【発明の詳細な説明】
７Ｈ−イミダゾ(１,２−ａ)ピラジン−８−オンＮＭＤＡレセプタ拮抗物質
本発明は、活性成分として少なくとも１種の式：
の化合物または該化合物の塩を含有する医薬品、式（Ｉ）の新規な化合物および
それらの製造に関する。
６−フェニル−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オンはD.D．DAVEY(
J．Org．Chem.，52，4379(1987))により記載されているが、この化合物に関する
薬理学的性質は述べられていない。
式（Ｉ）において、
Ｒ1は水素原子またはアルキルもしくはフェニル基を表し、そして
Ｒ2は（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ポ
リフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、フェニル、ニトロもしくはシア
ノ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、（
ｃ）ナフチル基、（ｄ）ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ポリフルオ
ロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、フェニル、ニトロもしくはシアノ基から
選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたナフチル基、（ｅ）２−
、３−もしくは４−ピリジル基、（ｆ）ハロゲン原子およびアルキル、アルコキ
シ、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、フェニル、ニトロもしく
はシアノ基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換された２−、３
−もしくは４−ピリジル基、（ｇ）２−もしくは３−フリル基、または（ｈ）ハ
ロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロ
アルコキシ、フェニル、ニトロもしくはシアノ基から選択される１個もしくはそ
れ以上の置換基で置換された２−もしくは３−フリル基を表す。
断らない限り、上記の定義および以下の定義において、アルキルおよびアルコ
キシ基並びに部分は非分枝鎖または分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有し、そ
してハロゲン原子は弗素、塩素、臭素およびヨウ素である。
６−フェニル−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オンを除く式（Ｉ
）の化合物は新規であり、そしてそれ自体で本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の新規な化合物は、式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を表し
そしてＨａｌはハロゲン原子、そして好適には臭素原子、を表す］
の誘導体の脱アルキル化および脱塩により、製造できる。
この反応は好適にはイミダゾールの存在下で、１００〜２００℃の間の温度に
おいて実施される。
式（II）の誘導体は、１−アルキル−２−イミダゾールカルボキサミドに対す
る式：
Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ(Ｒ2)−Ｈａｌ （III）
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原
子を表す］
の誘導体の作用により、得られる。
この反応は一般的には不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよびアセト
ニトリル中で、５０〜１５０℃の間の温度において実施される。
１−アルキル−２−イミダゾールカルボキサミドはD.D DAVEY，J．Org．Chem.
，52，4379（1987）により記載されている方法の応用または適用により得られる
。
式（III）の誘導体は商業的に入手できるかまたはK．SCHANK，Chem. Ber.，10
2，385(1969)，A．ARCORIA，J．Het．Chem.，12，385(1975)，R.M．LAIRDおよび
R.E．PARKER，J．Am．Chem．Soc.，83，4277(1961)，J.N．CHATTERJEA，J．Indi
an Chem．Soc.，32，265（1955）およびJ．Indian Chem．Soc.，34，347(1957)
，K．YAMAGUCHIおよびH.SHOJI，J．Pharm．Soc．Japan，74，20(1954)，M.I．SH
EVCHUKおよびA.V．DOMBROVSKII，Zh．Obshch．Khi.，33，1135(1963)，W.T．CAL
DWELLおよびG.C．SCHWEIKER，J．Am．Chem．Soc.，75，5884(1953)，およびR．F
UCHS，J．Am．Chem．Soc.，78，5612(1956)、特許ＷＯ ９１／０９,８５７およ
び実施例に記載されている方法の適用もしくは応用により得られる。
式（Ｉ）の化合物は一般的な既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラ
フィーまたは抽出により、精製できる。
式（Ｉ）の化合物は場合により、例えばアルコール、ケトン、エーテルまたは
塩素化された溶媒の如き有機溶媒中での無機または有機酸の作用により、該酸と
の付加塩に転化させることができる。
これらの塩も本発明の一部を形成する。
製剤的に許容可能な塩の例として、無機または有機酸との付加塩、例えば酢酸
塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュ
ウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル
酸塩、メチレンビス(β−ヒドロキシナフトエ酸塩)、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩お
よび燐酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を有する。それらはＤ−アスパラギン
酸−Ｎ−メチル（ＮＭＤＡ）レセプタの競合的拮抗物質であり、そしてより特に
それらはＮＭＤＡレセプタのグリシン−調節部位用の配位子である。
さらに、一部の式（Ｉ）の化合物、そして特にＲ1が水素原子またはフェニル
基を表し、そしてＲ2がフェニル、４−クロロフェニル、４−フェニルフェニル
、３,４−ジクロロフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジルまたは２−もし
くは３−フリル基を表すものもキスクアレート(quisqualate)レセプタという名
称によっても知られるα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−８−イソキサ
ゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプタの拮抗物質でもある。
これらの化合物は従って、脳血管偶発症候、心臓発作、低血圧症、脳性麻痺、
心臓もしくは肺の手術または重症の低血糖症後の全ての虚血（例えば病巣性また
は全身的虚血）を処置または予防するために有用である。それらはまた、周産期
のもしくは溺れた後の無酸素症、窒息、ＣＯ中毒
または脳脊髄損傷による影響の処置においても有用である。これらの化合物はま
た神経変性疾病、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病、老年痴呆、筋萎
縮性外側脊髄硬化症、オリーブ橋小脳萎縮およびパーキンソン病の進行を処置ま
たは予防するためにも有用である。これらの化合物はまた、脳または脊髄腫瘍の
処置用、グルタメートレセプタ作用物質である毒素による中毒の防除用、不安（
KEHNE他、Eur．J．Pharmacol.，193，283(1991)）、鬱病（TRULLAS他、Eur．J．
Pharmacol.，185, 1(1990)）および分裂病（REYNOLDS，TIPS，13，116(1992)）
用に、鎮痛薬（DICKENSON他、Neurosc．Letters，121，263(1991)）、抗食欲不
振薬（SORRELS他、Brain Res.，572，265(1992)）、抗偏頭痛薬および抗嘔吐薬
として、並びに神経毒素またはＮＭＤＡレセプタ作用物質である他の物質による
中毒、並びにウイルス性疾病、例えばエイズ（LIPTON他、Neuron，7，111(1991)
）、狂犬病、麻疹および破傷風（BAGETTA他、Br．J．Pharmacol.，101，776(199
0)）と関連する神経学的疾病の処置用にも有用である。これらの化合物はまた、
薬物およびアルコール禁断兆候の予防並びに阿片嗜好および依存の抑制にも有用
である。
ＮＭＤＡレセプタと結合するグリシン部位に対する式（Ｉ）の化合物の親和力
はT．CANTON他、J．Pharm．Pharmacol.，44，812（1992）により記載されている
方法に従いラットの大脳皮質膜に対する[3Ｈ]ＤＣＫＡの特異的結合の拮抗作用
を試験することにより測定された。[3Ｈ]ＤＣＫＡ（２０ｎＭ）を０.１ｍｇの蛋
白質の存在下で４℃において３０分間にわたり５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ
７.５の中で培養する。非−特異的結合は１ｍＭグリシンの存在下で測定される
。結合された放射能をホワットマンＧＦ／Ｂフィルター上での濾過により分離す
る。こ
れらの生成物の抑制活性は一般的に１００μＭより低いかまたは同等である。
ＡＭＰＡレセプタに対する式（Ｉ）の化合物の親和力はラットの大脳皮質膜に
対する[3Ｈ]ＡＭＰＡの特異的結合の拮抗作用を試験することにより測定された
（HONORE他、Neuroscience letters，54，27(1985)）。[3Ｈ]ＡＭＰＡを０.２ｍ
ｇの蛋白質の存在下で４℃において３０分間にわたり１０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１
００ｍＭ ＫＳＣＮ緩衝液、ｐＨ７.５の中で培養する。非−特異的結合は１ｍＭ
Ｌ−グルタメートの存在下で測定される。結合された放射能をPHARMACIAフィル
ター（Printed Filtermate A）上での濾過により分離する。これらの生成物の抑
制活性は一般的に１００μＭより低い。
式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのＬＤ50はハツカネズミにおけ
るＩＰ方式によると５０ｍｇ／ｋｇより大きい。
好適な式（Ｉ）の化合物は下記のものである：
−６−フェニル−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、
−６−(４−クロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン
、
−６−(２−ピリジル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、
−６−(２−フリル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、
−５−メチル−６−フェニル−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン
、
−６−(３,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−
オン、
−５,６−ジフェニル−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン。
下記の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１
窒素雰囲気下に保たれた、４.５ｇの臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェ
ニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの２４ｇのイミダゾー
ル中の撹拌された溶液を２０時間にわたり１７５℃に加熱し、１００℃に冷却し
そして次に１８０ｇの水および氷の（５０：５０重量）混合物中に注ぐ。固体を
濾過により分離し、合計６０ｃｍ3の蒸留水で２回洗浄しそして減圧下で乾燥す
る。得られた生成物（２.８ｇ）を１５０ｃｍ3の沸騰エタノール中に溶解させ、
そして脱色用木炭で処理したこの溶液を熱時に濾過し、冷却しそして５℃付近の
温度において１時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し、１０ｃｍ3の氷冷エタ
ノールで洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で５０℃において
乾燥する。１.６ｇの６−フェニル−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−
オン、融点２６４℃、がそれにより得られる。ＮＭＲスペクトル：[３００ＭＨ
ｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５２（ｍｔ、３Ｈ：フェニルの位置
３における−Ｈ、位置４における−Ｈおよび位置５における−Ｈ）；７.５４お
よび７.８６（２つの広いｓ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.７１（広い
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：フェニルの位置２における−Ｈおよび位置６における−Ｈ
）；７.９２（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；１１.５３（未決定の成分(unres．co
mp.)、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,
２−ａ]ピラジニウムは下記の方法で製造できる：３.９ｇの２
−ブロモアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾールカルボキサ
ミドの６０ｃｍ3のアセトニトリル中の撹拌された溶液を２０時間にわたり沸騰
させ続けそして１５℃に冷却する。結晶を濾過により分離し、エチルエーテルで
洗浄しそして減圧下で乾燥する。４.５ｇの臭化１−メチル−８−オキソ−６−
フェニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそれにより得ら
れる。
１−メチル−２−イミダゾールカルボキサミドはD.D．DAVEY，J．Org．Chem.
，52，4379（1987）により記載されている通りにして製造できる。
実施例２
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は４.５ｇの臭化６−(３−クロロフ
ェニル)−１−メチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラ
ジニウムおよび２０ｇのイミダゾールである。粗製生成物（２.８ｇ）を３５０
ｃｍ3の沸騰メタノール中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこの溶液を
熱時に濾過する。フィルターを合計１５０ｃｍ3の沸騰メタノールで２回洗浄し
、そして濾液および洗浄液を次に一緒にし、減圧（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）下
で４０℃において濃縮して、それらの量を５０ｃｍ3に下げそして５℃付近の温
度において１６時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し、合計２０ｃｍ3の氷冷
メタノールで２回洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で６０℃
において乾燥する。１.８ｇの６−(３−クロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,
２−ａ]ピラジン−８−オン、融点２９２℃（分解）、がそれにより得られる。
ＮＭＲスペクトル：[３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５２
（ｍｔ、２Ｈ：フェニルの
位置４における−Ｈおよび位置５における−Ｈ）；７.５４および７.８５（２つ
の広いｓ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.６８（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
１Ｈ：フェニルの位置６における−Ｈ）；７.８２（広いｓ、１Ｈ：フェニルの
位置２における−Ｈ）；８.０１（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；１１.６０（未決定
の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化６−(３−クロロフェニル)−１−メチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェ
ニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用の実施例１の
通りにして製造できるが、６０ｃｍ3のアセトニトリル中の５.２ｇの８５％２−
ブロモ−３′−クロロアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾー
ルカルボキサミドから出発する。４.５ｇの臭化６−(３−クロロフェニル)−１
−メチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそ
れにより得られる。
２−ブロモ−３′−クロロアセトフェノンはR.M．LAIRDおよびR.E. PARKER，J
．Am．Chem．Soc.，83，4277（1961）により記載されている通りにして製造でき
る。
実施例３
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は５ｇの臭化６−(４−クロロフェ
ニル)−１−メチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジ
ニウムおよび２４ｇのイミダゾールである。粗製生成物（４．４ｇ）を５００ｃ
ｍ3のメタノール中で再結晶化させ、そして１.７ｇの６−(４−クロロフェニル)
−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点３００℃（分解）、が
それにより得られる。ＮＭＲ
スペクトル：[２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５３および
７.８３（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.６０（ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：フェニルの位置３における−Ｈおよび位置５における−Ｈ）
；７.７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：フェニルの位置２における−Ｈおよび位置
６における−Ｈ）；７.９７（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；１１.６０（未決定の成
分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化６−(４−クロロフェニル)−１−メチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェ
ニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用の実施例１の
通りにして製造できるが、６０ｃｍ3のアセトニトリル中の４.５ｇの２−ブロモ
−４′−クロロアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾールカル
ボキサミドから出発する。４.６ｇの臭化６−(４−クロロフェニル)−１−メチ
ル−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそれによ
り得られる。
実施例４
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は３.３ｇの臭化１−メチル−６−(
２−メチルフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラ
ジニウムおよび１６ｇのイミダゾールである。粗製生成物（３.２ｇ）を２５ｃ
ｍ3のメタノール中で再結晶化させ、そして１.１５ｇの６−(２−メチルフェニ
ル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点２５２℃、がそれに
より得られる。ＮＭＲスペクトル：[２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐ
ｐｍ]：２.３３（ｓ
、３Ｈ：−ＣＨ3）；７.２５〜７.４５（ｍｔ、４Ｈ、芳香族−Ｈ）；７.５０（
ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；７.５２および７.８２（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、各々１Ｈ
：イミダゾールの−Ｈ）；１１.３９（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化１−メチル−６−(２−メチルフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェ
ニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用の実施例１の
通りにして製造できるが、６０ｃｍ3のアセトニトリル中の４.５ｇの２−ブロモ
−２′−メチルアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾールカル
ボキサミドから出発する。１.５ｇの臭化１−メチル−６−(２−メチルフェニル
)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそれによ
り得られる。
２−ブロモ−２′−メチルアセトフェノンはJ.N．CHATTERJEA，J．Indian Che
m．Soc.，32，265（1955）により記載されている通りにして製造できる。
実施例５
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は３.３ｇの臭化１−メチル−６−(
３−メチルフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラ
ジニウムおよび１５ｇのイミダゾールである。粗製生成物（２.１ｇ）を１３５
ｃｍ3のメタノール中で再結晶化させ、そして１.２ｇの６−(３−メチルフェニ
ル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点２８７℃（分解）、
がそれにより得られる。ＮＭＲスペクトル：[３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6
；δ、ｐｐｍ]
：２.３６（ｓ、３Ｈ：−ＣＨ 3）；７.２７（ｄＮ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ：フェニ
ルの位置４における−Ｈ）；７.３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：フェニルの位置
５における−Ｈ）；７.５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：フェニルの位置６におけ
る−Ｈ）；７.５３および７.７８（２つの広いｓ、各々１Ｈ、イミダゾールの−Ｈ
）；７.５５（広いｓ、１Ｈ：フェニルの位置２′における−Ｈ）；７.９０（
ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；１１.６０（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化１−メチル−６−(３−メチルフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェ
ニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用の実施例１の
通りにして製造できるが、６０ｃｍ3のアセトニトリル中の４.３ｇの２−ブロモ
−３′−メチルアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾールカル
ボキサミドから出発する。４.３ｇの臭化１−メチル−６−(３−メチルフェニル
)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそれによ
り得られる。
２−ブロモ−３′−メチルアセトフェノンはJ.N．CHATTERJEA，J．Indian Che
m．Soc.，34，347（1957）により記載されている通りにして製造できる。
実施例６
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は３.９ｇの臭化１−メチル−６−(
４−メチルフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラ
ジニウムおよび１８ｇのイミダゾールである。粗製生成物（３ｇ）を７００ｃｍ3
の沸騰メタノール中に溶解させ、そして
脱色用木炭で処理したこの溶液を熱時に濾過する。フィルターを５０ｃｍ3の沸
騰メタノールで洗浄し、そして濾液および洗浄液を次に一緒にし、減圧（１５ｍ
ｍＨｇ、２ｋＰａ）下で４０℃において濃縮してそれらの量を５０ｃｍ3に下げ
そして５℃付近の温度において６０時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し、５
ｃｍ3の氷冷メタノールで洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で
６０℃において乾燥する。１.７５ｇの６−(４−メチルフェニル)−７Ｈ−イミ
ダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点３３０℃（昇華）、がそれにより得
られる。ＮＭＲスペクトル：[３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]
：２.３６（ｓ、３Ｈ：−ＣＨ 3）；７.３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：フェニル
の位置３における−Ｈおよび位置５における−Ｈ）；７.５４および７.８５（２
ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、２Ｈ：フェニルの位置２における−Ｈおよび位置６における−Ｈ）；７.８８
（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；１１.５０（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）
。
臭化１−メチル−６−(４−メチルフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェ
ニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用の実施例１の
通りにして製造できるが、６０ｃｍ3のアセトニトリル中の４.１ｇの２−ブロモ
−４′−メチルアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾールカル
ボキサミドから出発する。３.９ｇの臭化１−メチル−６−(４−メチルフェニル
)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそれによ
り得られる。
２−ブロモ−４′−メチルアセトフェノンはK．YAMAGUCHIおよびH. SHOJI，J
．Pharm．Soc．Japan，74，20（1954）により記載されている通りにして製造で
きる。
実施例７
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は５.１ｇの臭化１−メチル−６−(
３−ニトロフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラ
ジニウムおよび２４ｇのイミダゾールである。（得られた合計３.２ｇの中の）
１.４ｇの粗製生成物を直径が３.１ｃｍのカラム中に含有された８４ｇの中性シ
リカゲル（０．０２０−０．０４５ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、圧
力下で酢酸エチルおよびメタノールの（９０：１０容量）混合物を用いて溶離さ
せそして２０ｃｍ3の画分を集める。画分３５〜８５を減圧（１５ｍｍＨｇ、２
ｋＰａ）下で５０℃において濃縮乾固する。得られた生成物（０．６ｇ）を５ｃ
ｍ3の沸騰ジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこ
の溶液を熱時に濾過し、冷却しそして５℃付近の温度において１６時間貯蔵する
。結晶を濾過により分離し、氷冷ジメチルホルムアミドおよび氷冷エタノールで
洗浄しそして次に減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で６０℃において乾燥
する。０.１５ｇの６−(３−ニトロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラ
ジン−８−オン、融点３５０℃（昇華）、がそれにより得られる。ＮＭＲスペク
トル：[３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５７および７.８
９（２つの広いｓ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.８５（ｔ、Ｊ＝８.５
Ｈｚ、１Ｈ：フェニルの位置５における−Ｈ）：８.１３（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−
Ｎ）；８.１７（広いｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：フェニルの
位置６における−Ｈ）；８.３４（広いｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：フェニルの位
置４における−Ｈ）；８.６０（広いｓ、１Ｈ：フェニルの位置２における−Ｈ
）；１１.８０（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化１−メチル−６−(３−ニトロフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェ
ニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用の実施例１の
通りにして製造できるが、６０ｃｍ3のアセトニトリル中の４.５ｇの２−ブロモ
−３′−ニトロアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾールカル
ボキサミドから出発する。５.１ｇの臭化１−メチル−６−(３−ニトロフェニル
)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそれによ
り得られる。
２−ブロモ−３′−ニトロアセトフェノンはM.I．SHEVCHUKおよびA.V．DOMBRO
VSKII，Zh．Obshch．Khim.，33，1135（1963）により記載されている通りにして
製造できる。
実施例８
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は６ｇの臭化１−メチル−６−(４
−ニトロフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジ
ニウムおよび２４ｇのイミダゾールである。粗製生成物（４.５ｇ）を５０ｃｍ3
のジメチルホルムアミド中で再結晶化させ、そして０.９６ｇの６−(４−ニトロ
フェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点４００℃（分
解）、がそれにより得られる。ＮＭＲスペクトル：[３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2Ｓ
Ｏ−ｄ6；δ、
ｐｐｍ]：７.５８および７.９０（２つの広いｓ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ
）；８.０２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ：フェニルの位置２における−Ｈおよ
び位置６における−Ｈ）；８.１５（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；８.３８（ｄ、Ｊ
＝８.５Ｈｚ、２Ｈ：フェニルの位置３における−Ｈおよび位置５における−Ｈ
）；１１.８０（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化１−メチル−６−(４−ニトロフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェ
ニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用の実施例１の
通りにして製造できるが、６０ｃｍ3のアセトニトリル中の４.６ｇの２−ブロモ
−４′−ニトロアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾールカル
ボキサミドから出発する。６ｇの臭化１−メチル−６−(４−ニトロフェニル)−
８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそれにより得
られる。
２−ブロモ−４′−ニトロアセトフェノンはM.I．SHEVCHUKおよびA.V．DOMBRO
VSKII，Zh．Obshch．Khim.，33，1135（1963）により記載されている通りにして
製造できる。
実施例９
２.６ｇの臭素を５分間にわたり２５℃付近の温度において２.３ｇの３′−シ
アノアセトフェノンの４０ｃｍ3のクロロホルム中溶液に滴々添加する。混合物
を２０分間にわたり同じ温度において撹拌しそして次に減圧（１５ｍｍＨｇ、２
ｋＰａ）下で４０℃において濃縮乾固する。得られた生成物（５.６ｇ）を７５
ｃｍ3のアセトニトリルおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾールカルボキサ
ミドで処理し、そして混合物を
次に沸点において２４時間撹拌する。２０℃に冷却した後に、結晶を濾過により
分離し、１５ｃｍ3のアセトニトリルおよび１５ｃｍ3のエチルエーテルで連続的
に洗浄しそして減圧（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）下で６０℃において乾燥する。
得られた生成物（３.９ｇ）を２４ｇのイミダゾール中で２４時間にわたり１７
５℃に加熱し、そして１００℃に冷却したこの混合物を７５ｇの氷および７５ｇ
の蒸留水の混合物中に注ぐ。不溶性物質を濾過により分離し、５０ｃｍ3の蒸留
水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。得られた生成物（１.６５ｇ）を直径が３.
３ｃｍのカラム中に含有された９６ｇの中性シリカゲル（０.０２０−０.０４５
ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、圧力下でジクロロメタンおよびメタノ
ールの（９３：７容量）混合物を用いて溶離させそして１００ｃｍ3、１５０ｃ
ｍ3および１８５０ｃｍ3の３つの画分を連続的に集める。最後の画分を減圧（１
５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）下で５０℃において濃縮乾固する。得られた生成物（０
.９ｇ）を３０ｃｍ3の沸騰ジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして脱色用木
炭で処理したこの溶液を熱時に濾過し、冷却しそして５℃付近の温度において１
６時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し、５ｃｍ3の氷冷ジメチルホルムアミ
ド、合計２０ｃｍ3の蒸留水で２回そして１０ｃｍ3のエタノールで連続的に洗浄
し、そして次に減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で６０℃において乾燥す
る。０.６５ｇの６−(３−シアノフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジ
ン−８−オン、融点３３５℃（分解）、がそれにより得られる。ＮＭＲスペクト
ル：[２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５４および７.８３
（２つの広いｓ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.７２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ
、１Ｈ：フェニルの位置５に
おける−Ｈ）；７.９４および８.０３（２つの広いｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、各々１
Ｈ：フェニルの位置４における−Ｈおよび位置６における−Ｈ）；８.０５（ｓ
、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；８.２３（広いｓ、１Ｈ：フェニルの位置２における−Ｈ
）；１１.６０（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
実施例１０
４.３ｇの２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル
−２−イミダゾールカルボキサミドの６０ｃｍ3のアセトニトリル中の撹拌され
た溶液を６時間にわたり沸騰させ続けそして１５℃に冷却する。結晶を濾過によ
り分離し、１５ｃｍ3のアセトニトリルで洗浄しそして減圧下で乾燥する。得ら
れた生成物（４.９ｇ）を２５ｇのイミダゾール中で２０時間にわたり１７５℃
に加熱し、そして１００℃に冷却したこの混合物を１５０ｇの水および氷の（５
０：５０重量）混合物中に注ぐ。固体を濾過により分離し、１５ｃｍ3の蒸留水
で洗浄しそして減圧下で乾燥する。得られた生成物（４.２ｇ）を６０ｃｍ3の沸
騰ジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこの溶液を
熱時に濾過し、冷却しそして５℃付近の温度において１６時間貯蔵する。結晶を
濾過により分離し、１０ｃｍ3の氷冷ジメチルホルムアミド、合計２０ｃｍ3の蒸
留水で２回そして１０ｃｍ3の氷冷エタノールで連続的に洗浄し、そして次に減
圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で８０℃において乾燥する。１.４５ｇの６
−(４−シアノフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融
点３５６℃（分解）、がそれにより得られる。ＮＭＲスペクトル：[２００ＭＨ
ｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５４および７.８４（２ｄ、
Ｊ＝１Ｈｚ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.９０および８.００（２ｄ、
Ｊ＝８.５Ｈｚ、各々２Ｈ：芳香族−Ｈ）；８.０８（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；
１１.６７（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
実施例１１
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は８.９ｇの臭化１−メチル−８−
オキソ−６−(４−トリフルオロメチルフェニル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１
,２−ａ]ピラジニウムおよび４０ｇのイミダゾールである。粗製生成物（５ｇ）
を１７０ｃｍ3の沸騰メタノール中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこ
の溶液を熱時に濾過しそして５℃付近の温度において１６時間貯蔵する。結晶を
濾過により分離し、２５ｃｍ3の水およびメタノールの（５０：５０容量）混合
物で洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で７０℃において乾燥
する。３ｇの６−(４−トリフルオロメチルフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−
ａ]ピラジン−８−オン、融点２９０℃、がそれにより得られる。ＮＭＲスペク
トル：[２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５４および７.８
４（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.９０および８.０
０（２ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、各々２Ｈ：芳香族−Ｈ）；８.０８（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ
−Ｎ）；１１.６７（未決定の組成、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化１−メチル−８−オキソ−６−(４−トリフルオロメチルフェニル)−７,
８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキ
ソ−６−フェニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用
の実施例１の通りにして製造できるが、１００ｃｍ3のアセトニトリル中の１０.
２ｇの８０％２−ブロモ−４′−
トリフルオロメチルアセトフェノンおよび３.２ｇの１−メチル−２−イミダゾ
ールカルボキサミドから出発する。８.９ｇの臭化１−メチル−８−オキソ−６
−(４−トリフルオロメチルフェニル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピ
ラジニウムがそれにより得られる。
２−ブロモ−４′−トリフルオロメチルアセトフェノンはW.T．CALDWELLおよ
びG.C．SCHWEIKER，J．Am．Chem．Soc.，75，5884（1953）により記載されてい
る通りにして製造できる。
実施例１２
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は１.９ｇの臭化１−メチル−８−
オキソ−６−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[
１,２−ａ]ピラジニウムおよび９ｇのイミダゾールである。粗製生成物（１.１
５ｇ）を直径が２.９ｃｍのカラム中に含有された６０ｇの中性シリカゲル（０.
０２０−０.０４５ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、圧力下でジクロロ
メタンおよびメタノールの（９３：７容量）混合物を用いて溶離させそして１５
ｃｍ3の画分を集める。画分１２〜２４を減圧（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）下で
５０℃において濃縮乾固し、得られた生成物（０.５ｇ）を１５ｃｍ3の沸騰イソ
プロパノール中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこの溶液を熱時に濾過
する。フィルターを５ｃｍ3の沸騰イソプロパノールで洗浄し、そして濾液およ
び洗浄液を次に一緒にし、減圧（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）下で４０℃において
濃縮して量を５ｃｍ3に下げそして５℃付近の温度において１６時間貯蔵する。
結晶を濾過により分離し、２ｃｍ3の氷冷イソプロパノールで洗浄しそして減圧
（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で６０℃において乾燥する。０.４４ｇの６−
(４−トリフルオロ
メトキシフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点２３
５℃、がそれにより得られる。ＮＭＲスペクトル：[２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2Ｓ
Ｏ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：フェニルの位置３に
おける−Ｈおよび位置５における−Ｈ）；７.５２および７.８３（２ｄ、Ｊ＝１
Ｈｚ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：フ
ェニルの位置２における−Ｈおよび位置６における−Ｈ）；７.９２（ｓ、１Ｈ
：＝ＣＨ−Ｎ）；１１.６０（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化１−メチル−８−オキソ−６−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−７
,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキ
ソ−６−フェニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用
の実施例１の通りにして製造できるが、２５ｃｍ3のアセトニトリル中の２ｇの
２−ブロモ−４′−トリフルオロメトキシアセトフェノンおよび０.７５ｇの１
−メチル−２−イミダゾールカルボキサミドから出発する。１.９ｇの臭化１−
メチル−８−オキソ−６−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−７,８−ジヒ
ドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそれにより得られる。
実施例１３
工程は実施例１の通りであるが、出発物質は５.４ｇの臭化１−メチル−６−(
４−メトキシフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピ
ラジニウムおよび２４ｇのイミダゾールである。粗製生成物（３.９ｇ）を直径
が３.６ｃｍのカラム中に含有された１３５ｇの中性シリカゲル（０.０２０−０
.０４５ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、圧力下でジクロロメタンおよ
びメタノールの（９３：７容
量）混合物を用いて溶離させそして４０ｃｍ3の画分を集める。画分２５〜１５
０を減圧（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）下で５０℃において濃縮乾固し、得られた
生成物（０.５ｇ）を７５ｃｍ3のメタノール中に溶解させ、そして脱色用木炭で
処理したこの溶液を熱時に濾過する。フィルターを１０ｃｍ3の沸騰メタノール
で洗浄し、そして濾液および洗浄液を次に一緒にし、減圧（１５ｍｍＨｇ、２ｋ
Ｐａ）下で４０℃において濃縮して量を１０ｃｍ3に下げそして５℃付近の温度
において１６時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し、５ｃｍ3の氷冷メタノー
ルで洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で６０℃において乾燥
する。０.３８ｇの６−(４−メトキシフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピ
ラジン−８−オン、融点２８８℃（分解）、がそれにより得られる。ＮＭＲスペ
クトル：[２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：３.８０（ｓ、３Ｈ
：−ＯＣＨ 3）；７.０５（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ：フェニルの位置３におけ
る−Ｈおよび位置５における−Ｈ）；７.５２および７.８０（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ
、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.６２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ：フェ
ニルの位置２における−Ｈおよび位置６における−Ｈ）；７.７９（ｓ、１Ｈ：
＝ＣＨ−Ｎ）；１１.４０（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化１−メチル−６−(４−メトキシフェニル)−８−オキソ−７,８−ジヒド
ロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキソ−６−フ
ェニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用の実施例１
の通りにして製造できるが、６０ｃｍ3のアセトニトリル中の４.５ｇの２−ブロ
モ−４′−メトキシアセトフェノンおよび２ｇの１−メチル−２−イミダゾール
カルボキサミドから出発す
る。５.４ｇの臭化１−メチル−６−(４−メトキシフェニル)−８−オキソ−７,
８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそれにより得られる。
実施例１４
５.７ｇの９０％２−ブロモ−２′,４′−ジクロロアセトフェノンおよび２ｇ
の１−メチル−２−イミダゾールカルボキサミドの６０ｃｍ3のアセトニトリル
中の撹拌された溶液を２０時間にわたり沸騰させ続けそして１５℃に冷却する。
結晶を濾過により分離し、エチルエーテルで洗浄しそして減圧下で乾燥する。得
られた生成物（４.９ｇ）を２４ｇのイミダゾール中で２４時間にわたり１７５
℃に加熱し、そして１００℃に冷却したこの混合物を７５ｇの水および７５ｇの
蒸留水の混合物中に注ぐ。不溶性物質を濾過により分離し、合計２０ｃｍ3の蒸
留水で２回洗浄しそして減圧下で乾燥する。得られた生成物（３.８ｇ）を３０
０ｃｍ3の沸騰イソプロパノール中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこ
の溶液を熱時に濾過する。濾液を減圧（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）下で４０℃に
おいて濃縮して量を７５ｃｍ3に下げそして５℃付近の温度において１６時間貯
蔵する。結晶を濾過により分離し、５ｃｍ3の氷冷イソプロパノールで洗浄し、
そして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で６０℃において乾燥する。２ｇ
の６−(２,４−ジクロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−
オン、融点２５６℃、がそれにより得られる。ＮＭＲスペクトル：[３００ＭＨ
ｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５３および７.９０（２ｓ、各々１Ｈ
：イミダゾールの−Ｈ）；７.６０（ｄｄ、Ｊ＝８.５および１Ｈｚ：１Ｈ：フェ
ニルの位置５における−Ｈ）；７.６７（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈ
ｚ、１Ｈ：フェニルの位置６における−Ｈ）；７.６８（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ
）；７.８８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ：フェニルの位置３における−Ｈ）；１１.
５２（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
２−ブロモ−２′,４′−ジクロロアセトフェノンは特許 ＷＯ ９１／０９,８
５７に記載されている通りにして製造できる。
実施例１５
５.３ｇの９５％２−ブロモ−３′,４′−ジクロロアセトフェノンおよび２ｇ
の１−メチル−２−イミダゾールカルボキサミドの６０ｃｍ3のアセトニトリル
中の撹拌された溶液を２０時間にわたり沸騰させ続けそして１５℃に冷却する。
結晶を濾過により分離し、エチルエーテルで洗浄しそして減圧下で乾燥する。得
られた生成物（４.３ｇ）を２４ｇのイミダゾール中で２４時間にわたり１７５
℃に加熱し、そして１００℃に冷却したこの混合物を７５ｇの水および７５ｇの
蒸留水の混合物中に注ぐ。出現した不溶性物質を濾過により分離し、合計２０ｃ
ｍ3の蒸留水で２回洗浄しそして減圧下で乾燥する。得られた生成物（２.８ｇ）
を２５０ｃｍ3の沸騰メタノール中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこ
の溶液を熱時に濾過しそして５℃付近の温度において１６時間貯蔵する。結晶を
濾過により分離し、５ｃｍ3の氷冷メタノールで洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ
、０.１３ｋＰａ）下で６０℃において乾燥する。０.９７ｇの６−(３,４−ジク
ロロフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点３１５℃
、がそれにより得られる。ＮＭＲスペクトル：[３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−
ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.５５および７.８２（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、各々１Ｈ：イミ
ダゾールの−Ｈ）；７.７０（ｄｄ、Ｊ＝８.５および２.５Ｈｚ：１Ｈ：フェニ
ルの位置６における−Ｈ）；７.７７（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：フェニルの位
置５における−Ｈ）；７.９９（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；８.０１（ｄ、Ｊ＝２
.５Ｈｚ、１Ｈ：フェニルの位置２における−Ｈ）；１１.５２（未決定の成分、
１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
２−ブロモ−３′,４′−ジクロロアセトフェノンはR．FUCHS，J．Am. Chem．
Soc.，78，5612（1956）に記載されている通りにして製造できる。
実施例１６
４.７５ｇの２−ブロモ−２′−アセトナフトンおよび２ｇの１−メチル−２
−イミダゾールカルボキサミドの６０ｃｍ3のアセトニトリル中の撹拌された溶
液を４８時間にわたり沸騰させ続けそして１５℃に冷却する。結晶を濾過により
分離し、エチルエーテルで洗浄しそして減圧下で乾燥する。得られた生成物（５
.４５ｇ）を２４ｇのイミダゾール中で２４時間にわたり１７５℃に加熱し、そ
して１００℃に冷却したこの混合物を７５ｇの水および７５ｇの蒸留水の混合物
中に注ぐ。不溶性物質を濾過により分離し、５０ｃｍ3の蒸留水で洗浄しそして
減圧下で乾燥する。得られた生成物（５ｇ）を２５ｃｍ3の沸騰ジメチルホルム
アミド中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこの溶液を熱時に濾過する。
フィルターを合計２０ｃｍ3の沸騰ジメチルホルムアミドで２回洗浄し、そして
濾液および洗浄液を次に一緒にしそして５℃付近の温度において１６時間貯蔵す
る。結晶を濾過により分離し、１０ｃｍ3の氷冷ジメチルホルムアミド、１０ｃ
ｍ3の蒸留水および１０ｃｍ3の氷冷エタノールで連続的に洗浄し、そして減圧（
１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で６０℃において乾燥する。２.４ｇの６−(２
−ナフチル)−７Ｈ−
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点２９７℃（分解）、がそれによ
り得られる。ＮＭＲスペクトル：[３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐ
ｍ]：７.５５および７.９０（２つの広いs、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；
７.６０および８.００（２ｍｔ、各々２Ｈ：ナフチルの位置５における−Ｈ、位
置６における−Ｈ、位置７における−Ｈおよび位置８における−Ｈ）；７.８２
（ｄｄ、Ｊ＝８.５および１Ｈｚ、１Ｈ：ナフチルの位置３における−Ｈ）；８.
０５（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：ナフチルの位置４における−Ｈ）；８.０９（
ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；８.３２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ：ナフチルの位置１
における−Ｈ）；１１.６５（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
実施例１７
窒素雰囲気下に保たれた、１１.６ｇの臭化１−メチル−８−オキソ−６−(２
−ピリジル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの５５ｇのイ
ミダゾール中の撹拌された溶液を６時間にわたり１７５℃に加熱し、９５℃に冷
却し、５０ｃｍ3のエタノールで処理し、２０℃付近の温度に冷却しそして次に
５０ｃｍ3のアセトンで処理する。固体を濾過により分離し、アセトンで洗浄し
そして減圧下で乾燥する。得られた生成物（５.６ｇ）を１２００ｃｍ3の沸騰蒸
留水中に懸濁させ、脱色用木炭で処理したこの混合物を熱時に濾過しそしてフィ
ルターを合計５００ｃｍ3の沸騰蒸留水で２回洗浄する。濾液および洗浄液を一
緒にしそして５℃付近の温度において３０分間貯蔵する。結晶を濾過により分離
しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で８０℃において乾燥する。１.
１ｇの６−(２−ピリジル)−７Ｈ−イミダゾ[１,２−
ａ]ピラジン−８−オン、融点３０５℃、がそれにより得られる。ＮＭＲスペク
トル：[３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.４８（ｄｄ、Ｊ＝
９および６.５Ｈｚ、１Ｈ：ピリジンの−Ｈ 5）；７.５５および７.９３（２つの
広いｓ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）、８.００（ｄｔ、Ｊ＝９および３Ｈ
ｚ、１Ｈ：ピリジンの−Ｈ 4）；８.０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ：ピリジンの−Ｈ 3
）；８.４８（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；８.７０（ｄｄ、Ｊ＝６.５および３
Ｈｚ、１Ｈ：ピリジンの−Ｈ 6）：１１.００（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ
−）。
臭化１−メチル−８−オキソ−６−(２−ピリジル)−７,８−ジヒドロイミダ
ゾ[１,２−ａ]ピラジニウムは下記の方法で製造できる：窒素雰囲気下に保たれ
た、２９ｇの２−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩および１０ｇの１−メチ
ル−２−イミダゾールカルボキサミドの３００ｃｍ3のジメチルホルムアミド中
の撹拌された溶液を３０時間にわたり１２０℃に加熱し、２０℃付近の温度に冷
却しそして６０ｃｍ3のエチルエーテルで処理する。５℃に冷却した後に、結晶
を濾過により分離し、２０ｃｍ3のアセトンで洗浄しそして減圧下で乾燥する。
１１.５ｇの臭化１−メチル−８−オキソ−６−(２−ピリジル)−７,８−ジヒド
ロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウム臭化水素酸塩がそれにより得られる。
２−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩はK．SCHANK，Chem．Ber.，102，38
5（1969）により記載されている通りにして製造できる。
実施例１８
窒素雰囲気下に保たれた、４.５ｇの臭化６−(２−フリル)−１−メチル−８
−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウム
の２０ｇのイミダゾール中の撹拌された溶液を６時間にわたり１７５℃に加熱し
、９０℃に冷却し、５０ｃｍ3の蒸留水で処理し、そして次に１００ｃｍ3の蒸留
水中に注ぐ。２０℃付近の温度に冷却した後に、固体を濾過により分離し、蒸留
水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。得られた生成物（２.５ｇ）を２００ｃｍ3
の沸騰エタノール中に溶解させ、脱色用木炭で処理したこの溶液を熱時に濾過し
、冷却し、そして５℃付近の温度において１時間貯蔵する。結晶を濾過により分
離し、１０ｃｍ3の氷冷エタノールで洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋ
Ｐａ）下で５０℃において乾燥する。１.１ｇの６−(２−フリル)−７Ｈ−イミ
ダゾ[１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点２７０℃、がそれにより得られる。
ＮＭＲスペクトル：[２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：６.６５
（ｄｄ、Ｊ＝３.５および２Ｈｚ、１Ｈ：フランの−Ｈ 4）；７.２３（ｄ、Ｊ＝
３.５Ｈｚ、１Ｈ：フランの−Ｈ 3）；７.４９および７.８７（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ
、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ：フラン
の−Ｈ 5）；７.９５（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；１１.５７（未決定の成分、１
Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化６−(２−フリル)−１−メチル−８−オキソ−７,８−ジヒドロイミダゾ[
１,２−ａ]ピラジニウムは、臭化１−メチル−８−オキソ−６−フェニル−７,
８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの製造用の実施例１の通りにし
て製造できるが、１００ｃｍ3のアセトニトリル中の４.５ｇの２−ブロモアセチ
ルフランおよび３ｇの１−メチル−２−イミダゾールカルボキサミドから出発す
る。５.６ｇの臭化６−(２−フリル)−１−メチル−８−オキソ−７,８−ジヒド
ロイミダゾ[１,２
−ａ]ピラジニウムがそれにより得られる。
２−ブロモアセチルフランはA．ARCORIA，J．Het．Chem.，12，385（1975）に
より記載されている通りにして製造できる。
実施例１９
窒素雰囲気下に保たれた、１１.２ｇの臭化１,５−ジメチル−８−オキソ−６
−フェニル−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムの５０ｇのイミ
ダゾール中の撹拌された溶液を２０時間にわたり１６０℃にそして４時間にわた
り１７５℃に加熱し、１００℃に冷却しそして次に１５０ｇの水および氷の（５
０：５０重量）混合物中に注ぐ。混合物を合計７００ｃｍ3のクロロホルムで６
回抽出し、そして有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減
圧（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）下で３５℃において濃縮乾固する。得られた生成
物（１４.７ｇ）を１１０ｃｍ3の沸騰イソプロパノール中に溶解させ、そして脱
色用木炭で処理したこの混合物を熱時に濾過する。フィルターを２０ｃｍ3の沸
騰イソプロパノールで洗浄し、そして濾液および洗浄液を次に一緒にし、冷却し
そして５℃付近の温度において１６時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し、合
計５０ｃｍ3の氷冷イソプロパノールで２回洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.
１３ｋＰａ）下で６０℃において乾燥する。得られた生成物（６.５ｇ）を１０
０ｃｍ3の沸騰イソプロパノール中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこ
の溶液を熱時に濾過する。フィルターを合計５０ｃｍ3の沸騰イソプロパノール
で２回洗浄し、そして濾液および洗浄液を次に一緒にし、冷却しそして５℃付近
の温度において１６時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し、合計３０ｃｍ3の
氷冷イソプロパノールで２回洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、
０.１３ｋＰａ）下で６０℃において乾燥する。得られた合計４.６ｇの生成物の
中の４ｇを直径が４.４ｃｍのカラム中に含有された２５０ｇの中性シリカゲル
（０.０２０−０.０４５ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけて、圧力下でジク
ロロメタンおよびメタノールの（９５：５容量）混合物を用いて溶離させそして
６０ｃｍ3の画分を集める。画分３４〜５９をまとめそして減圧（１５ｍｍＨｇ
、２ｋＰａ）下で４０℃において濃縮乾固する。得られた生成物（３.２ｇ）を
９０ｃｍ3の沸騰イソプロパノール中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理した
この溶液を熱時に濾過する。フィルターを２０ｃｍ3の沸騰イソプロパノールで
洗浄し、そして濾液および洗浄液を次に一緒にし、冷却しそして５℃付近の温度
において１６時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し、１０ｃｍ3の氷冷イソプ
ロパノールで洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で６０℃にお
いて乾燥する。２.４ｇの５−メチル−６−フェニル−７Ｈ−イミダゾ[１,２−
ａ]ピラジン−８−オン、融点２３２℃、がそれにより得られる。ＮＭＲスペク
トル：[３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：２.２７（ｓ、３Ｈ：
−ＣＨ 3）；７.５０（ｓ、５Ｈ：フェニルの−Ｈ）；７.５７および７.９０（２
つの広いＳ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；１１.３５（未決定の成分、１
Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
臭化１,５−ジメチル−８−オキソ−６−フェニル−７,８−ジヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピラジニウムは下記の方法で製造できる：窒素雰囲気下に保たれた
、２２.５ｇの２−ブロモプロピオフェノンおよび１０ｇの１−メチル−２−イ
ミダゾールカルボキサミドの３００ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の撹拌され
た溶液を１０時間にわたり１１５℃
に加熱しそして次に減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で７０℃において濃
縮乾固する。得られた生成物（３８.４ｇ）を６５０ｃｍ3のイソプロパノール中
に溶解させ、そして３リットルの酢酸エチルで処理したこの溶液を５℃付近の温
度において３０分間撹拌する。結晶を濾過により分離し、５０ｃｍ3の酢酸エチ
ルで洗浄しそして減圧下で乾燥する。１１.５ｇの臭化１,５−ジメチル−８−オ
キソ−６−(フェニル)−７,８−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジニウムがそ
れにより得られる。
実施例２０
８ｇの２−ブロモ−２−フェニルアセトフェノンおよび３ｇの１−メチル−２
−イミダゾールカルボキサミドの９０ｃｍ3のアセトニトリル中の撹拌された溶
液を２０時間にわたり沸騰させ続けそして２０℃付近の温度に冷却する。結晶を
濾過により分離し、アセトニトリルおよび次にエチルエーテルで洗浄しそして減
圧下で乾燥する。得られた生成物（３.３ｇ）を１７ｇの融解イミダゾール中に
溶解させ、そして窒素雰囲気下に保たれたこの溶液を２０時間にわたり１７５℃
に加熱し、１００℃に冷却しそして次に１００ｃｍ3の蒸留水中に注ぐ。固体を
濾過により分離し、合計２０ｃｍ3の蒸留水で２回洗浄しそして減圧下で乾燥す
る。得られた生成物（２ｇ）を１００ｃｍ3の沸騰エタノール中に溶解させ、そ
して脱色用木炭で処理したこの溶液を熱時に濾過し、冷却しそして５℃付近の温
度において１時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し、１０ｃｍ3の氷冷エタノ
ールで洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下で５０℃において乾
燥する。１.１ｇの５,６−ジフェニル−７Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−
８−オン、融点３０５℃、がそれにより得られる。ＮＭＲスペクトル：[２００
ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6
；δ、ｐｐｍ]：７.１８および７.５０（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、各々１Ｈ：イミダ
ゾールの−Ｈ）；７.３１および７.４２（２ｍｔ、各々５Ｈ：フェニルの−Ｈ）
；１１.６５（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
実施例２１
５.２２ｇの２−ブロモ−４−フェニルアセトフェノンおよび２ｇの１−メチ
ル−２−イミダゾールカルボキサミドの６０ｃｍ3のアセトニトリル中の撹拌さ
れた溶液を２９時間にわたり沸騰させ続けそして１５℃付近の温度に冷却する。
結晶を濾過により分離し、２０ｃｍ3のアセトニトリルおよび次に３０ｃｍ3のエ
チルエーテルで洗浄しそして減圧下で乾燥する。それにより得られた生成物（５
.６３ｇ）を２１ｇのイミダゾール中で２０時間にわたり１７５℃に加熱し、そ
して１００℃に冷却されたこの混合物を１２０ｇの水および氷の（５０：５０重
量）混合物中に注ぐ。固体を濾過により分離し、３０ｃｍ3の蒸留水で洗浄しそ
して減圧下で乾燥する。生成物（４.３６ｇ）を７５ｃｍ3の沸騰ジメチルホルム
アミド中に溶解させ、そして脱色用木炭で処理したこの溶液を熱時に濾過し、冷
却しそして５℃付近の温度において１６時間貯蔵する。結晶を濾過により分離し
、３０ｃｍ3の蒸留水で２回洗浄しそして減圧（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）下
で４５℃において乾燥する。１.６ｇの６−(４−ビフェニル)−７Ｈ−イミダゾ[
１,２−ａ]ピラジン−８−オン、融点２６０℃以上、がそれにより得られる。Ｎ
ＭＲスペクトル：[２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ−ｄ6；δ、ｐｐｍ]：７.４２（
広いｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ：モノ置換されたフェニルの位置４における−Ｈ）；
７.５２（広いｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：モノ置換されたフェニルの位置３におけ
る−Ｈおよび位置５における−Ｈ）；７.５４および７.８６
（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、各々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７.７６（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、２Ｈ：モノ置換されたフェニルの位置２における−Ｈおよび位置６におけ
る−Ｈ）；７.８２（ｓ、４Ｈ：芳香族−Ｈ）；７.９６（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ
）；１１.５８（未決定の成分、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）。
本発明に従う医薬品は少なくとも１種の遊離形または塩形の式（Ｉ）の化合物
を純粋な形態でまたはそれを不活性もしくは生理学的に活性な他の製剤的に相容
性のある生成物と組み合わせた組成物の形態で含んでいる。本発明に従う医薬品
は経口的に、非経口的に、直腸にまたは局所的に使用できる。
経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル、
ウエファーカプセル）または顆粒剤を使用できる。これらの組成物中では、本発
明に従う活性成分をアルゴン流下で１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤、例え
ば澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカと混合する。これら
の組成物は希釈剤以外の物質、例えば１種もしくはそれ以上の潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムもしくは滑石、着色剤、コーテイング（糖衣丸）または
ワニスを含んでなることもできる。
経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノール、グリセロール、
植物油または液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有する製剤的に許容可能な
溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを使用できる。これらの組成
物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、濃稠化剤、香味剤または安定
化用生成物を含んでなることもできる。
非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には、水性もしくは非水性の溶液、懸濁
液および乳化液であってよい。溶媒または賦形剤として、水、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用の有機エステ
ル類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用することがで
きる。これらの組成物は、添加剤、特に湿潤剤、張度剤、乳化剤、分散剤および
安定剤を含有することもできる。殺菌は数種の方法で、例えば無菌濾過により、
組成物中への殺菌剤の添加により、照射によりまたは加熱により、実施すること
ができる。それらは殺菌性固体組成物の形態に製造してもよく、それを使用時に
殺菌水または他の殺菌性の注射用媒体の中に溶解させることができる。
直腸投与用の組成物は、活性生成物の他に、賦形剤、例えばココアバター、半
−合成グリセリド類またはポリエチレングリコール類を含有する坐薬または直腸
カプセルである。
局所的投与用の組成物は、例えば、クリーム、ローション、眼洗浄剤、口洗浄
剤、鼻滴下剤またはアエロゾルであることができる。
人間の治療では、本発明に従う化合物はＡＭＰＡレセプタ拮抗物質またはＮＭ
ＤＡレセプタ拮抗物質の投与を必要とする症状の処置および／または予防のため
に特に有用である。従ってこれらの化合物は、脳血管偶発症候、心臓発作、低血
圧症、脳性麻痺、心臓もしくは肺の手術または重症の低血糖症後の全ての虚血（
例えば病巣性または全身的虚血）を処置または予防するために有用である。それ
らはまた、周産期のもしくは溺れた後の無酸素症、窒息、ＣＯ中毒または脳脊髄
損傷による影響の処置においても有用である。これらの化合物はまた、神経変性
疾病、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病、老年痴呆、筋萎縮性外側脊
髄硬化症、オリーブ橋小脳萎縮およびパーキンソン病の進行を処置または予防す
るためにも有用である。これらの化合物はまた、脳または脊髄腫瘍の処置用、グ
ルタメートレセプタ作用物質である毒素による中毒の防除用、不安、鬱病および
分裂病用に、鎮痛薬、抗食欲不振薬、抗偏頭痛薬および抗嘔吐薬として、並びに
神経毒素またはＮＭＤＡレセプタ作用物質である他の物質による中毒、並びにウ
イルス性疾病、例えばエイズ、狂犬病、麻疹および破傷風と関連する神経学的疾
病の処置用にも有用である。これらの化合物はまた、薬物およびアルコール禁断
兆候の予防並びに阿片嗜好および依存の抑制にも有用である。
薬用量は求められる効果、処置の期間および使用される投与方式に依存してお
り、それらは一般的には成人に関しては経口的方式によると１日当たり１０〜１
００ｍｇの間であり、１回の薬用量は５ｍｇ〜５０ｍｇの活性物質の範囲である
。
一般的に述べると、処置しようとする患者に固有の年令および体重並びに全て
の他の因子に応じて医師が適切な薬用量を決めるであろう。
下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものである。実施例Ａ
一般的技術に従い、５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有しそして下記の組成を
有する硬質ゼラチンカプセルを製造する：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・５０ｍｇ
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ
−コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・ １ｍｇ
−ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・１０ｍｇ
−滑石・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ
一般的技術に従い、５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有しそして下記の組成を
有する錠剤を製造する：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・・４０ｍｇ
−ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ
−ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・ ２２ｍｇ
−滑石・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・ ２ｍｇ
−コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール
および酸化チタンの（７２：３.５：２４.５）
混合物
２４５ｍｇの重量の１個の仕上げられたフィルム−
コーテイング錠剤にするのに十分な量実施例Ｃ
１０ｍｇの活性生成物を含有しそして下記の組成を有する注射溶液を製造する
：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・１０ｍｇ
−安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ
−ベンジルアルコール・・・・・・・・・・０.０６ｃｍ3
−安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・８０ｍｇ
−エタノール、９５％・・・・・・・・・・０.４ｃｍ3
−水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・２４ｍｇ
−プロピレングリコール・・・・・・・・・１.６ｃｍ3
−水・・・・・・・・・・・・・・・４ｃｍ3にするのに十分な量
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，
ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ
Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ
Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ダムール，ドミニク
フランス・エフ―75014パリ・リユアンリ
―レグノル18
(72)発明者 ジユネボワ−ボレラ，アリエル
フランス・エフ―94600シヨワシ―ル―ロ
ワ・リユドランシユレクシヨン―パリジエ
ヌ15
(72)発明者 ジモネ，パトリク
フランス・エフ―78450ビルプルー・アベ
ニユード ノルマンデイ13
(72)発明者 ミニヤニ，セルジユ
フランス・エフ―92290シヤトネ―マラブ
リ・アベニユードロバンソン14