JPH09510727A - イミダゾ（１，２−ａ）−インデノ（１，２−ｅ）ピラジン−４−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

イミダゾ（１，２−ａ）−インデノ（１，２−ｅ）ピラジン−４−オン誘導体およびそれを含む医薬組成物

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JPH09510727A JP7524995A JP52499595A JPH09510727A JP H09510727 A JPH09510727 A JP H09510727A JP 7524995 A JP7524995 A JP 7524995A JP 52499595 A JP52499595 A JP 52499595A JP H09510727 A JPH09510727 A JP H09510727A
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ジヨン−クロード アルー，
フランソワ オデイオ，
ミシエル バロ，
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アリエル ジユヌボワ−ボレラ，
パトリク ジモネ，
セルジユ ミニヤニ，
イブ リベイユ，
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ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
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Abstract

(57)【要約】 有効成分として式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2が明細書の記載のように定義される）の化合物、またはその塩を含む医薬組成物、式（Ｉ）の新規化合物、およびその製造が開示されている。式（Ｉ）の化合物は、価値ある医薬特性を有し、アルファ-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アンタゴニストであり、この受容体はキスカレート受容体としても知られている。さらに、式（Ｉ）の化合物は非−拮抗的N-メチル-D-アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストであり、そして特にＮＭＤＡグリシン調節部位リガンドである。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾ(1,2-A)-インデノ(1,2-E)ピラジン-4-オン誘導体 およびそれを含む医薬組成物 本発明は有効成分として少なくとも１つの式： の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物、式(Ｉ)の新規化合 物、その塩およびその製造に関する。 本発明によれば、医薬組成物は少なくとも１つの式(Ｉ)、式中、 −Ｒは基C=R3、C(R4)R5またはCH-R6を表し、 −Ｒ1およびＲ2は同一または異なっても良く、水素またはハロゲン原子、あるい はアルキル、アルコキシ、アミノ、-N=CH-N(alk)alk'、ニトロ、シアノ、フェニ ル、イミダゾリル、SO3H、ヒドロキシル、ポリフルオロアルキコキシ、-COOR7、 -NH-CO-NR8R9、-N(alk)-CO-NR8R9、-N(alk-Ar)-CO-NR8R9、-NH-CS-NR8R9、-N(al k)-CS-NR8R9、-NH-CO-R18、-NH-CS-R19、-NH-C(=NR20)-NR7R9、-N(alk)-C(=NR20 )-NR7R9、-NH-SO2-NR7R9、-N(alk)-SO2-NR7R9、-CO-NR7R9、-NH-SO2-CF3、-NH-S O2-alk、-NR9R11、-S(O)m-alk-Arまたは-SO2-NR7R9基、3位が場合によってはア ルキル基により置換されてもよい2-オキソ-1-イミダゾリジニル基、あるいは3位 が場合によってはアルキル基により置換されてもよい2-オキソペルヒドロ-1-ピ リミジニル基を表し、 −Ｒ3は基NO-alk、CHR10、NR7、C(COOR7)R16またはC(CONR7R15)R16を表し、 −Ｒ4はアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基、または場合によってはフェニ ル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ ル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の 置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、 −Ｒ5は基-NR12R13、-NH-CHO、-NH-COOR17、-NH-SO2R19、-COOR7、alk-COOR7、- alk-CONR7R15、-alk-NR7R15、-alk-OH、-alk-CNもしくは-alk-Het"基、場合によ ってはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ 、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される １つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基、場合によっては Arがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル 、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換 基により置換されてもよい基-NH-CO-Ar、基-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-a lk-Het、-NH-CO-alk-Het"、-NH-CO-alk-COOR7もしくは-NH-CO-alk-NR7R15、基-N H-CO-alk-Ar(場合によってはArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニ トロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基 から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい)、基-NH-CO-C(Ar)(CF3 )OCH3、場合によっては基-COOR7により置換されていよい1-ピロリル基、場合に よってはArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒド ロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ 以上の 置換基により置換されてもよい基-NH-CO-NH-alk-Ar、基-NH-CO-NH-Het、-NH-CO- NH-Het"、-NH-CO-NH-alk-Hetもしくは-NH-CO-NH-alk-Het"、場合によってはArが ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シ アノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基 により置換されてもよい基-NH-CO-NH-Ar、または基-NH-COalk、-NH-COシクロア ルキル、-NH-CO-NH-alkまたは-NH-CO-NH2を表し、 −Ｒ6は基-NH-CHO、-COOalk、-alk-COOR7または-alk-CO-NR7R15、フェニル環が ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、 ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される １つ以上の置換基により置換さるフェニルアルキル基、基R14-COOR7、-CO-COOR7 もしくは-NH-COOR17、Arがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選 択される１つ以上の置換基により置換される基-NH-CO-Ar、基-NH-CO-Het、-NH-C O-alk-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-Het"、-NH-CO-alk(2-6C)-COOR7、-NH-CO- alk(2-6C)-NH2、-NH-CO-alk-N(alk)2もしくは-NH-CO-alk-NHalk、基-NH-CO-alk- Ar(場合によってはArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、ア ミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択 される１つ以上の置換基により置換されてもよい)、基-NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH3も しくは-alk-Het"、場合によっては基-COOR7により置換されてもよい1-ピロリル 基、Arがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ シル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上 の置換基 により置換されてもよい基-NH-CO-NH-alk-Ar、基-NH-CO-NH-alk-Het、-NH-CO-NH -alk-Het"もしくは-NH-CO-NH-Het"、またはArがハロゲン原子およびアルキル、 アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7およ び-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換されている基-NH-CO -NH-Arを表し、 −Ｒ7は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ8は水素原子またはアルキル、-alk-COOR7、-alk-Het"、-alk-Hetもしくは-a lk-NR9R7基、場合によってはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコ キシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk- COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアル キル基、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、ア ミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選択 される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基、あるいは基-Hetま たは-Het"を表し、 −Ｒ9は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ10は基-alk-COOR7、-Het"もしくはalk-Het"、フェニル基(ハロゲン原子およ びアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7 、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換される )、あるいはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選 択される１つ以上の置換基により置換されるフェニルアルキル基を表し、 −Ｒ11はアルキル、-Het、-Het"またはアルコキシカルボニル基を表し、 −Ｒ12は水素原子またはアルキル、-alk-COOR7、-alk-NR7R15、-alk-Hetもしく は-alk-Het"基、または場合によってはフェニル環がハロゲン原子およびアルキ ル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、カルボキシル、 アルコキシカルボニル、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置 換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、 −Ｒ13は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ14は-CHOH-または-CHOH-alk(1-5C)-鎖を表し、 −Ｒ15は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ16は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ17はアルキルまたはフェニルアルキル基を表し、 −Ｒ18は水素原子またはアルキル(直鎖もしくは分枝鎖状態の1-9C)基、アルコキ シ、-alk-COOR7、-alk-Het"、-alk-Hetもしくは-alk-NR9R7基、場合によっては フェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒド ロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される１つ 以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基、場合によってはハロ ゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk− NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基によ り置換されてもよいフェニル基、または基-Hetもしくは-Het"を表し、 −Ｒ19はアルキルまたはフェニル基を表し、 −Ｒ20は水素原子またはアルキル基を表し、 −alkはアルキルまたはアルキレン基を表し、 −alk’はアルキル基を表し、 −Arはフェニル基を表し、 −ｍは０、１または２に等しく、 −Hetは、４−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含 む飽和もしくは不飽和の単−もしくは多環式複素環を表し、 −Het"は、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアル キル基により置換されてもよい、１−３個の炭素原子および１個以上のヘテロ原 子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む飽和もしくは不飽和の単−もしくは多環式複素環、ある いは場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基 により置換されてもよい、４−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ 、Ｓ、Ｎ）を含む飽和もしくは不飽和の単−もしくは多環式複素環を表し、 Ｒ1およびＲ2が水素原子を表し、そしてＲが基CHR6を表す時、Ｒ6は基-alk-Het" (ここでalkはアルキル(1C)基を表し、そしてHet"は2-イミダゾリル基ではない) を表すと理解される、 の化合物を含む。 特に言及しない限り、これまでの定義および以下の定義において、アルキル、 アルコキシおよびアルキレン基および部分は、直鎖または分枝鎖状態で１−６個 の炭素原子を含み、シクロアルキル基は３−６個の炭素原子を含み、そしてハロ ゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。 好ましくは、Hetはピロリル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピラ ジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、チエニルおよびフリル環か ら選択され、そしてHet"は１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアル キル基で置換されるピロリル環、１つ以上の アルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されるピリジル環、１つ 以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されるピリミジニ ル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル 基で置換されてもよいイミダゾリル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フ ェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいチアゾリル環、場合によ っては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されて もよいチアゾリニル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくは フェニルアルキル基で置換されてもよいピラジニル環、場合によっては１つ以上 のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいテトラゾ リル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキ ル基で置換されてもよいトリアゾリル環、場合によっては１つ以上のアルキル、 フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいオキサゾリル環、１つ 以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されるピロリジニ ル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル 基で置換されてもよいアゼチジニル環、１つ以上のアルキル、フェニルもしくは フェニルアルキル基で置換されるピペラジニル環、１つ以上のアルキル、フェニ ルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもいるピペリジル環、１つ以上のア ルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されるチエニル環、場合に よっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換され てもよいオキサゾリニル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもし くはフェニルアルキル基で置換されてもよいフリル環、または場合によっては１ つ以上のアルキル、フェニルも しくはフェニルアルキル基で置換されてもよいイミダゾリニル環から選択される 。これらの環の置換基は、好ましくはメチル、フェニルまたはベンジル基である 。 ポリフルオロアルコキシ基は好ましくはトリフルオロメトキシ基である。 基Ｒ1は好ましくは7位または8位である。 Ｒ3が基NO-alk、C(COOR7)R16、C(CONR7R15)R16またはCHR10を表す式(Ｉ)の化 合物は、異性体(ＥおよびＺ)を有する。これらの異性体およびその混合物は、本 発明の一部を構成する。 Ｒが基CH-R6を表し、R6が基-CO-COOR7を表す式(Ｉ)の化合物は、互変異性体( ＥおよびＺ)を有する。これらの互変異性体も、本発明の一部を構成する。 Ｒが基C(R4)R5またはCH-R6を表す式(Ｉ)の化合物の鏡像異性体およびジアステ レオマーも本発明の一部を構成する。 また本発明は、Ｒ、Ｒ1およびＲ2が上記定義の通りである式(Ｉ)の化合物に関 するが、ただし(ａ)Ｒ1およびＲ2が水素原子を表し、そしてＲが基CHR6を表し、 Ｒ6が基-alk-Het"(式中、alkはアルキル(1C)基を表し、そしてHet"は2-イミダゾ リル基を表す)を表す、(ｂ)Ｒ1およびＲ2が水素原子を表し、そしてＲが基CHR6( 式中、Ｒ6は基-NHCHOまたは-alk-COOR7を表し、式中Ｒ7は水素原子またはtert- ブチル基を表す)を表す、(ｃ)Ｒ1およびＲ2が水素原子を表し、そしてＲが基C=R3 (式中、Ｒ3は基CHR10を表し、そしてＲ10は2-イミダゾリル基を表す)を表す、( ｄ)Ｒ1が水素原子を表し、Ｒ2が7位の塩素原子を表し、Ｒが基CHR6を表し、そし てＲ6が基-NHCHOを表す、ものを除く。 これら化合物の中で、Ｒ1が7または8位のものが好ましい。 また本発明はこれら新規化合物の塩、それらの異性体、それらの鏡像異性体お よびジアステレオマーならび上述の互変異性体に関する。 Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基NO-alkを表す式(Ｉ)の化合物は、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は上記式(Ｉ)と同じ意味を有する、 の誘導体のアルキル化により製造できる。 このアルキル化は、好ましくは約-33℃の温度で、アンモニア中、アルカリ金 属アミド（ナトリウムアミド）のような塩基の存在下で、アルキルハライドを使 用することにより行われる。 式(II)の誘導体は、亜硝酸アルキルを式： 式中、Ｒ1およびＲ2は上記式(Ｉ)と同じ意味を有する、 の誘導体に作用させることにより得られる。 この反応は、一般的にジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中 で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下にて、約20℃の温 度で行われる。亜硝酸イソアミルが好ましく使用される。 式(III)の誘導体は、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)と同じ意味を有し、Ｒａはアルキル基を表し、そ してHalはハロゲン原子を表す、 の誘導体の脱アルキル化および脱塩により得られる。 この反応は好ましくは、イミダゾールの存在下で、100から200℃の間の温度で 行われる。 式(IV)の誘導体は、式： 式中、Ｒａは式(IV)と同じ意味を有する、 の誘導体を式： 式中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてHalはハロ ゲン原子を表す、 のハロインダノンに対して作用させることにより得ることができる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、50から 150℃の間の温度(好ましくは115℃)で行われる。 式(Ｖ)の誘導体は、D.D.Davey,J.Org.Chem.,52,4379(1987)により記載された 方法を応用または適合させることにより得られる。 式(VI)の2-ハロインダノンは、M.OLivierら、Bull.Soc.Chim.France,3092(197 3)により記載された方法を応用または適合することにより得られる。 式(III)の誘導体は、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)と同じ意味を有する、 の誘導体の環化により製造することもできる。 この環化は一般的に、塩酸または酢酸のような酸を水溶液で使用し、20℃から 反応媒質の沸点の間の温度で行われる。 式(VII)の誘導体は、アンモニアを式： 式中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)と同じ意味を有する、 の誘導体に対して作用させることにより得ることができる。 この反応は一般的に、アルコールのような不活性溶媒中で、20℃から反応媒質 の沸点の間の温度で行われる。 式(VIII)の誘導体は、イミダゾール-2-カルボン酸エチルの式(VI)の誘導体(式 中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてHalはハロゲン原子、そし て好ましくは臭素原子を表す)に対する縮合により得ることができる。 この反応は、低級脂肪族アルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、ト ルエンのような芳香族炭化水素またはジメチルフォルムアミドのような不活性溶 媒中で行われるか、あるいは溶媒無しで行われ、そして場合によっては水素化ナ トリウムの存在下で20℃から反応媒質の沸点または反応媒質の融合の間の温度で 行われるか、あるいはアセトン中で、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、20℃から 反応媒質の沸点の間の温度で行われる。 イミダゾール-2-カルボン酸エチルは、米国特許第3,600,399号明細書に記載さ れた方法に従い得ることもできる。 Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基CHR10を表す式(Ｉ)の化合物は、式(III)の 誘導体(式中、Ｒ1およびＲ2が式(Ｉ)と同じ意味を有する）を、式OHC-R10の誘導 体(式中、Ｒ10が式(Ｉ)と同じ意味を有する）に対して作用させることにより製 造できる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタン、アルコ ール（例えばメタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒中で、またはこ のような溶媒の混合物中で、水酸化ナトリウム、水酸化 カリウムのような塩基または1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エンのよう な強有機塩基の存在下で、20から100℃の間の温度で行われるか、あるいはジメ チルスルフォキシド中で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存 在下で、約20℃の温度で行われるか、あるいはテトラブチルアンモニウムブロミ ドおよびアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム ）のような塩基の存在下で、ジメチルスルフォキシド中、20から100℃の間の温 度で行われるか、あるいは酢酸または無水酢酸中で、酢酸アンモニウムの存在下 で、20℃から反応媒質の沸点の間の温度で行われる。 式OHC-R10の誘導体は市販されており、あるいは実施例に記載された方法の応 用または適合により得ることもできる。またそれらは、（ａ）対応するアルコー ルHOH2C-R10の酸化により(K2Cr2O7を硫酸媒質中で使用する；約20℃の温度でピ リジン中のCrO3、または塩化媒質中のMnO2(例えばジクロロメタン)を使用するか 、あるいはD.Swernら、J.Org.Chem.,44,4148(1979)に記載されている方法を適合 または応用することによりジメチルスルフォキシドおよびClCO-COClを使用する) ；(ｂ)対応するカルボン酸HOOC-R10の還元により（水素化リチウムアルミニウム またはAlH3をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で０から25℃の間の温度 で使用する）；(ｃ)対応するエステルalkOOC-R10の還元により（トルエンのよう な不活性溶媒中でジイソブチルアルミニウム水素化物を-70℃から25℃の間の温 度で使用するか、あるいはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で水素化リ チウムアルミニウムを0から25℃の間の温度で使用する）、得ることもできる。 Ｒ10が基-alk-Het"を表す誘導体OHC-R10も、G.T.Youndら、J.Chem.Soc.Perkin T rans I,1767(1985)に記 載されている方法を応用または適合させることにより得られる。 Ｒ10が基-alk-Het"または-alk-Ar(式中、Arは置換される)を表す対応するアル コールHOH2C-R10も市販されているか、あるいは対応する有機金属化合物からN.S .Narasimhanら、Tetrahedron Lett.,22(29),2797(1981);L.Estelら、J.Het.Chem .,26,105(1989);N.S.Narasimhanら、Synthesis,957(1983);F.Marsaisら、J.Hete rocyclic Chem.,25,81(1988)；H.W.Gshwendら、Organic Reactions,26,I(1979) およびV.S.Snieckus,Chem.Rev,90,879(1990)に記載された方法を応用または適合 させることにより得られる。好ましくはW.Greeneら、有機合成における保護基(P rotecting Groups in Organic Synthesis)、第２版、1991、ジョン ウィリーア ンドサンズ(John Wiley and sons)に記載された方法を応用または適合させるこ とにより、対応する複素環または対応する置換ベンゼンのオルガノリチウム試薬 またはオルガノマグネシウム試薬を、ホルムアルデヒド、エチレンオキシドまた はHal-alk-CH2OP誘導体(式中、Pは保護基(例えばメチルエーテル、テトラヒドロ ピラニルエーテル、ベンジルエーテルまたはトリエチルシリルエーテル)であり 、Halはハロゲン原子であり、そしてalkはアルキル基である)と反応させ、続い てアルコール官能基を遊離させる。 Ｒ10が基-alk-Het"または-alk-Ar(式中、Arは置換される)を表す対応するアル コールHOH2C-R10は、対応するカルボン酸または対応するエステルを、反応媒質 の沸点でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中に水 素化リチウムアルミニウムを使用して還元することによっても得られる。 Ｒ10が基-alk-Het"を表す対応するアルコールHOH2C-R10は、J.Th.Mey erら、Helv.Chem.Acta,65,1868(1982)により記載された方法を応用または適合さ せることにより、誘導体Hal-alk(0-5C)-Het"(これら自体はハロゲン化試薬（ハ ロゲン化リン誘導体または塩化チオニル）を対応する誘導体HOH2C-alk(0-5C)-He t"に、場合によってはジクロロメタンのような不活性溶媒中で、20から40℃の間 の温度で作用させることにより得られる)から出発しても得られる。 R10が基-Het"、-alk-Het"または-alk-Ar(式中、Arは置換される)を表す対応す るカルボン酸HOOC-R10は市販されているか、あるいは対応する複素環から、また は対応する置換ベンゼンからL.Estelら、J.Heterocyclic Chem.,26,105(1989);N .S.Narasimhanら、Synthesis,957(1983);A.Turckら、Synthesis,881(1988);A.J. Clarkeら、Tetrahedron Lett,27,2373(1974);A.R.Katritzkyら、Org.Prep.Proce dure Int.,20(6),585(1988);エヌ.フルカワら、Tetrahedron Lett.,28(47),5845 (1987);H.W.Gschwendら、Organic Reactions,26,1(1979)et V.Snieckus,Chem,Re v.,90,879(1990)に記載された方法を応用または適合させることにより得られる 。好ましくは、対応する複素環または対応する置換ベンゼンの有機金属誘導体( 例えばオルガノリチウム試薬またはオルガノマグネシウム試薬)を製造し、そし てCO2または誘導体Hal-alk-COOalk(式中、Halはハロゲン原子を表し、そしてalk はアルキル基を表す)と反応させ、続いてエステルを加水分解する。 誘導体Hal-alk-COOalkは市販されているか、あるいは０℃から反応媒質の沸点 の間の温度で、水−低級脂肪族アルコール混合物中のHal-alk-Hal（式中、Halは ハロゲン原子を表し、そしてalkはアルキル基を表す）を、アルカリ金属シアン 化物（シアン化ナトリウムまたはシアン化カリ ウムのような）に対して作用させ、続いて０℃から反応媒質の沸点の間の温度で 、直鎖−もしくは分枝−鎖C1-C6脂肪族アルコールの存在中で塩酸のような酸に 作用させることより製造される。 誘導体Hal-alk-Halは市販されているか、あるいは対応するジオールから、C.L arock"包括的な有機転換(Comprehensive Organic Transformations)"、VHC編集 、第353頁(1989)に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。 対応するエステルalkOOC-R10は市販されているか、あるいは反応媒質の沸点で エステル化試薬としても役立つアルコール中で、塩酸または硫酸のような有機酸 の作用により酸から得ることができる。 Ｒ10が基-alkCOOR7を表す誘導体OHC-R10は市販されているか、あるいはH.C.Br ownら、J.Am.Chem.Soc.,106,8001(1984)et J.Org.Chem.,52,5400(1987)に記載さ れた方法を応用または適合させることにより、対応するカルボン酸の還元により 得られる。対応する酸は市販されているか、あるいはH.Hunsdieckerら、Chem.Be r.,75,256(1942)およびR.F.Naylor,J.Chem.Soc.1108(1947)に記載された方法を 応用または適合させることにより得られる。 Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基NR7を表す式(Ｉ)の化合物は、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbは水素原子を表し、Rcは基 -NHR7を表し、そしてＲ7は式(Ｉ)と同じ意味を有する、 の誘導体をエチルトリフルオロ酢酸に対して作用させることにより製造できる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で約60℃の 温度で行われる。 Ｒ1およびＲ2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子を表し、そしてRcが基 -NHR7を表し、そしてＲ7が水素原子を表す式(IX)の誘導体は、Ｒ1およびＲ2は式 (Ｉ)と同じ意味を有し、Rbは水素原子を表し、そしてRcは基-NH-COalk（式中、a lkはアルキル基を表す）を表す式(IX)の誘導体の加水分解により得られる。 この加水分解は一般的に、反応媒質の沸点で水性媒質中で塩酸のような無機酸 を使用することにより行われる。 Ｒ1およびＲ2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子を表し、そしてRcが基 -NH-COalk(式中、alkはアルキル基を表す)を表す式(IX)の誘導体は、還元試薬を 、式(II)の誘導体(式中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)と同じ意味を有する)に対して作 用させ、続いて無水物(alk(1-5C)CO)2Oを用いた処理により得られる。 この反応は一般的に、50から100℃の間の温度で行われる。還元試薬として亜 鉛が好ましく使用される。 Ｒ1およびＲ2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子を表し、Rcが基-NHR7 を表し、そしてＲ7がアルキル基を表す式(IX)の誘導体は、対応する式(IX)の誘 導体（式中、Ｒ1およびＲ2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子を表し、Rc が基-NHR7を表し、そしてＲ7が水素原子を表す） を、誘導体Hal-Rd(式中、Rdはアルキル基をあらわし、そしてHalはハロゲン原子 を表す)に対して作用させることにより得られる。 この反応は好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジ メチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、四級アミン(例えばトリエチル アミン)または芳香族アミン(例えばピリジン）のような塩基、あるいはアルカリ 金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム)のような無機塩 基の存在下で、20℃から反応媒質の沸点の間の温度で行われる。 Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基C(COOR7)R16を表す式(Ｉ)の化合物は、式(I X)の誘導体(式中、R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子を表し 、そしてRcが基-C(OH)(R16)COOR7(式中、R7およびR16は式(Ｉ)と同じ意味を有す る)の脱水により製造できる。 この反応はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、約100℃の温度で 行われるか、あるいは触媒量の塩化亜鉛の存在下で無水酢酸中で、反応媒質の沸 点で行われる。 Rbが水素原子を表し、そしてRcが基-C(OH)(R16)COOR7(式中、R7およびR16は式 (Ｉ)と同じ意味を有する)を表す式(IX)の誘導体は、式(III)の誘導体(式中、Ｒ1 およびＲ2は式(Ｉ)と同じ意味を有する)の、誘導体R16-CO-COOR7(式中、Ｒ7およ びＲ16は式(Ｉ)と同じ意味を有する)に対する縮合により得られる。 この縮合は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、水素化 ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、約20℃の温度で行われる 。 R7およびR16が式(Ｉ)と同じ意味を有する式R16-CO-COOR7の誘導体は 市販されているか、あるいはN.Rabjohn,Organic Reactions V,331およびH.H.Was sermanら、J.Org.Chem,50,3573(1985)に記載された方法を応用または適合させる ことにより得られる。 Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基C(CONR7R15)R16を表す式(Ｉ)の化合物は、 対応する式(Ｉ)の化合物(式中、Rは基C=R3を表し、そしてＲ3は基C(COOR7)R16を 表す)を、アミンHNR7R15(式中、R7およびR15は式(Ｉ)と同じ意味を有する)に対 して作用させることにより製造できる。 酸を使用する時、この方法はカルボジイミド(例えばN,N'-ジシクロヘキシルカ ルボジイミド)またはN,N'-カルボニルジイミダゾールのようなペプチド化学に使 用されるカップリング試薬の存在下で、エーテル(例えばテトラヒドロフランま たはジオキサン)、アミド(ジメチルホルムアミド)、または塩素化溶媒(例えば塩 化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム)のような不活性溶媒中で 、0℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行われる。エステルを使用する時 、方法は場合によっては上記溶媒中またはこれら溶媒の混合物中で、窒素−含有 有機塩基(例えばトリアルキルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウ ンデセ-7-エンもしくは1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-エン)のような酸受容 体の存在中で、0℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行われるか、あるい はアルカリ金属もしくはアルカリ−土類金属塩基（水酸化ナトリウムもしくは水 酸化カリウム）、またはアルカリ金属もしくはアルカリ−土類金属の炭酸塩もし くは重炭酸塩の存在下で、２−相水性−有機媒質中で、0℃から40℃の間の温度 のいずれかで行われる。 Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基C(CONR7R15)R16(式中、R7およびR15は水素 原子を表す)を、表す式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の対応する化 合物(式中、Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基C(COOR7)R16(式中、R7は水素原子 を表す)を塩化オキサリルに対して作用させ、続いて水酸化アンモニウムに対し て作用させることにより得ることもできる。 塩化オキサリルの作用は一般的に、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒中で 、０から20℃の間の温度で起こり；水酸化アンモニウムの作用は反応媒質中にジ メチルホルムアミドを加えた後、約20℃の温度で起こる。 Ｒが基C(R4)R5(式中、R5は基-alk-COOR7、-NH-COalkまたは-NR12R13(式中、R1 2 およびR13は水素原子を表す)を表す)を表す式(Ｉ)の化合物は、ハライドHal-R4 (式中、Halはハロゲン原子を表し、そしてR4は式(Ｉ)と同じ意味を有する)を、 式(IX)の誘導体(式中、R1およびR2は式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbは水素原子を 表し、そしてRcが基-alk-COOR7または-NH-COal(式中、alkはアルキル基を表し、 そしてR7は式(Ｉ)と同じ意味を有する)を表す)に対して作用させることにより得 られ、場合によっては続いてアシルアミノ誘導体の加水分解を行う。 この反応は一般的に、ジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、水素 化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、約20℃の温度で行う。 加水分解は一般的に、塩酸のような無機酸を水性媒質中で使用して、反応媒質の 沸点で行う。 ハライドHal-R4は市販されているか、あるいは対応するアルコールをR.C.Laro ck,“包括的な有機転換(Comprehensive Organic Transformations)”、VCH編集 、第353頁(1989)に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。 Ｒが基C(R4)R5(式中、R5は基-NR12R13を表し、R13は水素原子または アルキル基を表し、そしてR12はアルキル基、基-alk-COOR7、-alk-NR7R15、-alk -Hetまたは-alk-Het"またはフェニルアルキル基(フェニル環が場合によっては置 換されてもよい)を表す)を表す式(Ｉ)の化合物は、対応する式(Ｉ)の化合物(式 中、Rは基C(R4)R5を表し、R5は基-NR12R13を表し、R12は水素子を表し、そしてR13 は水素原子またはアルキル基を表す)を、ハライドHal-R12(式中、R12は上記と 同じ意味を有する)に対して作用させることにより製造できる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、炭酸ナ トリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはトリエチル アミンもしくはピリジンのようなトリアルキルアミンの存在下で、０℃から反応 媒質の沸点の間の温度で行う。 ハライドHal-R12は市販されているか、あるいはR12が基-alk-NR7R15を表すも のは、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、窒素−含有塩基のような 酸受容体の存在下で、0から25℃の間の温度にてジハライドHal-alk-Hal(式中、H alはハロゲン原子を表し、そしてalkはアルキル基を表す)を、アミンHN-R7R15( 式中、R7およびR15は上記式(Ｉ)と同じ意味を有する)に対して作用させることに より製造できる。R12が基-alk-COOR7を表すものは、水−アルコール混合物中で 、０℃から反応媒質の沸点の間の温度で誘導体Hal-alk-Hal(式中、Halはハロゲ ン原子を表し、そしてalkはアルキル基を表す)を、アルカリ金属シアン化物（シ アン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）に対して作用させ、続いて場合によ っては低級アルコールの存在下で、０℃から反応媒質の沸点の間の温度でＨＣｌ のような強酸の作用により得られる。 Ｒが基C(R4)R5(式中、R5は基-NR12R13を表し、R12は式(Ｉ)と同じ意 味を有し、そしてR13はアルキル基を表す)を表す式(Ｉ)の化合物は、対応する式 (Ｉ)の化合物(式中、Rは基C(R4)R5を表し、R5は基-NR12R13を表し、R12は式(Ｉ) と同じ意味を有し、そしてR13は水素原子を表す)を、式Hal-alkの誘導体(式中、 Halはハロゲン原子を表し、そしてalkはアルキル基を表す)に対して作用させる ことにより製造できる。 この反応は、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、窒素−含有有機 塩基（ピリジンまたはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン）の存在下 で、０℃から反応媒質の沸点の間の温度で行う。 ハライドHal-alkは市販されているか、あるいは対応するアルコールをR.C.Lar ock,“包括的な有機転換(Comprehensive Organic Transformations)”、VCH編集 、第345および353頁(1989)に記載の方法を応用または適合させることにより得ら れる。 Ｒが基C(R4)R5(式中、R5は基-COOR7、-alk-CN、-alk-Het"、-alk-COOR7、-alk -CO-NR7R15もしくは-alk-NR7R15またはフェニルアルキル基(ここで、フェニル環 はハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、 シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基 で置換される)を表す)の式(Ｉ)の化合物は、式(IX)の誘導体(式中、R1およびR2 は式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてRcがアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het" 基またはフェニルアルキル基(ここで、フェニル環は場合によってはハロゲン原 子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk -NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換されて もよい)を表し、ここでalk、Het、Het"およびR7は式(Ｉ)と同じ意味を有し、そ してRbは水素原子を表す)を、ハライドHalRe(式中、Re は基-COOR7(式中、R7はアルキル、-alk-CN、-alk-Het"、-alk-COOR7、-alk-CO-N R7R15もしくは-alk-NR7R15基またはフェニルアルキル基(ここで、フェニル環は ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シ アノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基で 置換される)を表し、ここでalk、Het"、R15およびR7は式(Ｉ)と同じ意味を有す る)に対して作用させることにより製造でき、場合によっては続いてR5が基-COOR7 または-alk-COOR7(式中、R7はアルキル基を表す)を表す化合物の加水分解によ り対応するR7が水素原子である化合物を生成する。 この反応は一般的に、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのような不活性 溶媒中で、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化 物の存在下で、約20℃の温度で行う。加水分解は好ましくは、アルカリ金属水酸 化物(例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)を水−アルコール(例えば エタノール)混合物中で使用して、約20から30℃の温度で行う。 誘導体Hal-Reは市販されているか、あるいはReが基-alk-Het"またはフェニル アルキル基(ここでフェニルは置換される)を表すものは、対応するアルコールを R.C.Larock,“包括的な有機転換(Comprehensive Organic Transformations)"、V CH編集、第353頁(1989)に記載の方法を応用または適合させることにより得られ る。Reが基-alk-NR7R15を表すものは、ジメチルホルムアミドのような不活性溶 媒中で、有機塩基(トリエチルアミンまたはピリジン)の存在下で、０℃から反応 媒質の沸点の間の温度で、Hal-alk-Hal(式中、Halはハロゲン原子を表し、そし てalkはアルキル基を表す)を、アミンHNR7R15（式中、R7およびR15は式(Ｉ)と同 じ意 味を有する）に対して作用させることにより得られる。Reが基-alk-CO-NR7R15を 表すものは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶 媒中で、トリアルキルアミンまたはピリジンの存在下で、０℃から反応媒質の沸 点の間の温度で、アミンHNR7R15（式中、R7およびR15は式(Ｉ)と同じ意味を有す る）を、誘導体Hal-alk-CO-Hal(式中、Halはハロゲン原子を表し、そしてalkは アルキル基を表す)に対して作用させることにより得られる。誘導体Hal-alk-CO- Halは市販されているか、塩化チオニルのようなハロゲン化試薬を1,2-ジクロロ エタンのような不活性溶媒中で約60℃の温度で使用して、対応する酸をハロゲン 化することにより得られる。対応する酸Hal-alk-COOHは、水−アルコール混合物 中で０℃から反応媒質の沸点の間の温度で、アルカリ金属シアン化物を、誘導体 Hal-alk-Hal(式中、Halはハロゲン原子を表し、そしてalkはアルキル基を表す) に対して作用させ、続いて水性媒質中で０℃から反応媒質の沸点の間の温度で、 塩酸のような強酸を作用させることにより得られる。Reが基-COOR7を表すものは 、Houben-Weyl、第８巻、第102頁(1952)に記載されている方法を応用または適合 させることにより得られる。 R1およびR2は式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rcがアルキル(2-6C)、-alk-Hetもしく は-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、フェニル環は場合によっては ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シ アノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で 置換されてもよい)を表し、そしてRbは水素原子を表す式(IX)の誘導体は、式: 式中、R1およびR2は式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてRfはアルキル(1-5C)、-a lk(1-5C)-Het、Het、-alk(1-5C)-Het"もしくはHet"基、またはフェニルアルキル 基(ここでフェニル環は、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコ キシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-C OOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換される)、またはフェニル基（これ は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、 ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1 つ以上の置換基で置換される）を表し、ここでalk、Het、Het"およびR7は式(Ｉ) と同じ意味を有する、 の誘導体の水素添加により得られる。 この反応は水素を使用して１−20バールの圧力で、活性炭-担持-パラジウム、 水酸化パラジウムまたはパラジウムのような水素添加触媒の存在下で、ジメチル ホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノールもしくはエタ ノール）のような不活性溶媒またはこれら溶媒の混合中に20から60℃の間の温度 で行うか(N.Ricpら、Nouveau Journal de chimie,10,1,25(1986))、あるいは還 元すべき化合物を約10℃の温度でpH6から7の間で水中のヒドロキシアミン硫酸塩 およびH2NOSO3Hと反応させることから成る、L.M.Strawnら、J.Med.Chem.,32,210 4(1989) の方法を適合させることにより行う。 式(Ｘ)の誘導体は、式(III)の誘導体(式中、R1およびR2は式(Ｉ)と同じ意味を 有する)を、誘導体OHC-Rf(Rfは式(Ｘ)と同じ意味を有する)に対して作用させる ことにより得られる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタン、アルコ ール（例えばメタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒中で、またはこ のような溶媒の混合物中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような塩基ま たは1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エンのような強有機塩基の存在下で 、20から100℃の間の温度で行われるか、あるいはジメチルスルフォキシド中で 、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、約20℃の温度で 行われるか、あるいはテトラブチルアンモニウムブロミドおよびアルカリ金属水 酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のような塩基の存在下 で、ジメチルスルフォキシド中、20℃から反応媒質の沸点の間の温度で行われる 。 誘導体OHC-Rfは市販されているか、あるいは誘導体OHC-R10の製造について上 記に記載された方法により得ることができる。 R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rcがアルキル(1C)基を表し、そしてRb は水素原子を表す式(IX)の誘導体は、R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、そ してRfがヒドロキシルまたはジアルキルアミノ基を表す式(Ｘ)の誘導体の還元に より得られる。 この還元は水素を使用して、１−20バールの圧力で、活性炭-担持-パラジウム 、水酸化パラジウムまたはパラジウムのような水素化触媒の存在下(N.Ricoら、N ouveau Journal de Chimie,10,1,25(1986))で、ジメ チルホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノールもしくは エタノール）のような不活性溶媒またはこれら溶媒の混合中で20から60℃の間の 温度で行うか、あるいは還元すべき化合物を約10℃の温度でpH6から7の間で、水 中のヒドロキシルアミン硫酸塩およびH2NOSO3Hと反応させることから成る、L.M. Strawnら、J.Med.Chem.,32,2104(1989)の方法を適合させることにより行う。 Rfがヒドロキシル基を表す式(Ｘ)の誘導体は、Rfがジアルキルアミノ基を表す 対応する式(Ｘ)の誘導体を加水分解することにより得られる。 この反応は好ましくは、20から40℃の間の温度で、水性媒質中の塩酸のような 酸を使用して行われる。 Rfがジアルキルアミノ基を表す式(Ｘ)の誘導体は、式(III)の誘導体を、誘導 体HC(Rg)(Rh)Ri（式中、RiおよびRhはジアルキルアミノ基を表し、そしてRgはte rt-ブトキシのようなアルコキシ基を表すか、またはRg、RhおよびRiはジアルキ ルアミノ基を表す）に対して作用させることにより得られる。 この反応は一般的に、20から40℃の間の温度で、ジメチルホルムアミドのよう な不活性溶媒中で行われる。 誘導体HC(Rg)(Rh)Riは、H.Bredereck,Liebigs Ann.Chem.,762,62(1972)に記載 された方法を応用または適合させることにより得られる。 Ｒが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5は基-alk-Het"(ここでHet"は1- イミダゾリル基を表す)を表すか、またはR5は基-alk-NR7R15のいずれかを表す) は、トリメチルクロロシランを式(IX)の誘導体(R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味 を有し、Rcがアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル 基(ここで、フェニル環は場合によって はハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、 シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基 で置換されてもよい)を表し、ここでalk、Het、Het"およびR7は式(Ｉ)と同じ意 味を有し、そしてRbは水素原子を表す)に作用させ、続いて誘導体Hal-alk-Hal( 式中、Halはハロゲン原子を表し、そしてalkはアルキル基を表す)を作用させ、 そしてイミダゾールまたはアミンHNR7R15(式中、R7およびR15は式(Ｉ)と同じ意 味を有する）を作用させることにより得られる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、水素化 ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、約 20℃の温度で行われる。アミンおよびイミダゾールの反応は一般的に、同じ媒質 中で、ヨウ化ナトリウムの存在下で約50℃の温度で行われる。 Rが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5は基-alk-COOR7(式中、R7は水素 原子を表す)を表す)は、Rが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の対応する化合物(式中、R5 は基-alk-CNを表す)の加水分解により得られる。 この加水分解は一般的に無機酸(例えばHClまたはHBr)を水性媒質中で使用して 、30℃から反応媒質の沸点の間の温度で行われる。 Rが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5は基-alk(2-6C)OHを表す)は、塩 化オキサリルをRが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の対応する化合物(式中、R5は基-alk- COOR7を表し、R7が水素原子を表す)に対して作用させ、続いて還元することによ り製造できる。 この反応は、ジオキサンのような不活性溶媒中で行われる。この還元は好まし くはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で硼水素化ナ トリウムを使用して、10から20℃の間の温度で行われる。 Ｒが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5は基-alk(1C)OHを表す)は、ト リメチルシランクロライドを式(IX)の誘導体(R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を 有し、Rbが水素原子を表し、そしてRcがアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het" 基またはフェニルアルキル基(ここで、フェニル環は場合によってはハロゲン原 子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk -NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換されて もよい)を表し、alk、Het、Het"およびR7は式(Ｉ)と同じ意味を有する)に対して 作用させ、続いてトリオキサンを作用させて得られる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で水素化ナ トリウムの存在下で行い、続いて0から25℃の間の温度でトリオキサンと反応さ せて行われる。 Ｒが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5は基-NH-CHOを表す)、またはＲ が基CH-R6を表し、そしてR6が基-NH-CHOを表す式(Ｉ)のいずれかの化合物は、式 (IX)の誘導体(式中、R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子また はアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、 フェニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選 択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)を表し、そしてRcがアミノ基を表 す)をCH3COOCHOに対して作用させることにより得られる。 この反応は好ましくは、ギ酸のような不活性溶媒中で酢酸ナトリウムの存在下 で、約20℃の温度で行われる。 Ｒが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5は基-NH-COOR17、-NH-CO-Het、 -NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-COOR7または-NH-CO-alk-NR7R15、基-NH-CO-Ar(式中、 Arは場合によっては置換されてもよい)、基-NH-CO-alk-Ar(式中、Arは場合によ っては置換されてもよい)、基-NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH3、-NH-CO-alk-Het、-NH-CO -alk-Het"、-NH-CO-alk、-NH-CO-シクロアルキルまたは-NH-SO2R19を表す)、あ るいはＲが基CH-R6を表し、そしてR6が基-NH-COOR17、基-NH-CO-Ar(式中Arは置 換されてもよい)、基-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-Het、-NH-CO-alk-H et"、-NH-CO-alk(2-6C)-NH2、-NH-CO-alk-N(alk)2、-NH-CO-alk-NH-alkもしくは -NH-CO-alk(2-6C)-COOR7、基-NH-CO-alk−Ar(式中、Arは場合によっては置換さ れてもよい）または基-NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH3を表す)を表す式(Ｉ)の化合物は、 式(IX)の誘導体(式中、R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子ま たはアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで 、フェニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニト ロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から 選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、R7、Het、Het"およびal kは式(Ｉ)と同じ意味を有し)、そしてRcはアミノ基を表す式(Ｉ)の化合物を、誘 導体Hal-Rj(式中、Halはハロゲン原子を表し、そしてRjは基-COOR17、-CO-Het、 -CO-Het"、-CO-alk-COOR7または-CO-alk-NR7R15、基-CO-Ar(場合によってはハロ ゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ 、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換 されてもよい)、基-CO-alk-Ar(式中、Arは場合によってはハロゲン原子およびア ルキル、アルコキシ、ニ トロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基か ら選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)、基-CO-C(Ar)(CF3)OCH3、-C O-alk-Het、-CO-alk-Het"、-CO-alk、-COシクロアルキル、-SO2R19、-CO-alk(2- 6C)-NH2-、-CO-alk-N(alk)2、-CO-alk-NH-alk-または-CO-alk(2-6C)-COOR7を表 し、式中R7、R15、R17、R19、Het、Het"、Arおよびalkは式(Ｉ)と同じ意味を有 する)に対して作用させることにより製造できる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルフォキシドの ような不活性溶媒中で、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）または アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）のような酸受容体の存在下で 、約20℃の間の温度で行われる。 誘導体Hal-Rjは市販されているか、あるいはRjが基-CO-Het、-CO-Het"、-CO-a lk-Het、-CO-alk-Het"、-COシクロアルキル、-CO-alk-COOR7または-CO-alk-NR7R15 、基-CO-alk-Ar(Arは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキ シ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COO R7基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)を表すものは、対応す るカルボン酸から、ハロゲン化リン(例えばPCl5またはPOCl3)の作用により、好 ましくはハロゲン化リン中で、場合によってはジクロロメタンのような不活性溶 媒の存在下で、20℃から反応媒質の沸点との間の温度で得られる。 Ｒが基C(R4)R5またはCH-R6を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5およびR6は基-NH-C OOR17を表し、そしてR17はtert-ブチル基を表す)は、式(IX)の誘導体(式中、R1 およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子またはアルキル、-alk-Hetも しくは-alk-Het"基またはフェニルアルキ ル基(ここで、フェニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アル コキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk -COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)を表し、式中、R7 、Het、Het"およびalkは式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてRcはアミノ基を表す) を、ジ-tert-ブチル-重炭酸塩に対して作用させることによっても製造できる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、約60℃ の間の温度で行われる。 Ｒが基C(R4)R5またはCH-R6のいずれかを表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5およびR6 は基-NH-CO-Ar(式中、Arは基-COOR7で置換され、そしてR7は水素原子を表す)を 表すか、あるいはR5およびR6は基-NH-CO-alk-COOR7(式中、alkは直鎖中に１−３ 個の炭素原子を含むアルキル基、または基-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2 -または-CH2-C(CH3)2を表す)を表し、そしてR7は水素原子を表す)は、式(IX)の 誘導体(式中、R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子またはアル キル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、フェニ ル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミ ノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択され る1つ以上の置換基で置換されてもく、式中、R7、Het、Het"およびalkは式(Ｉ) と同じ意味を有する)、そしてRcはアミノ基を表す)を、式： 式中、Aはアルキル基(直鎖中の1-3C)または基-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-CH2-C (CH3)2-または-CH2-C(CH3)2-を表す、 の無水物に対して作用させることによっても製造できる。 この反応は一般的に、酢酸のような不活性溶媒中で、約20℃の間の温度で行わ れる。 Ｒが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5は基-NH-CO-Het、-NH-CO-Het" 、-NH-CO-alk-COOR7または-NH-CO-alk-NR7R15、基-NH-CO-Ar(式中、Arは場合に よっては置換されてもよい)、基-NH-CO-alk-Ar(式中、Arは場合によっては置換 されてもよい)、基-NH-CO-alk-Het、-NH-CO-alk-Het"、-NH-CO-alkまたは-NH-CO -シクロアルキルを表す)は、Rが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の対応する化合物(式中 、R5は基-NR12R13を表し、R12およびR13は水素原子である)を、誘導体HOOC-Rk( 式中、RKは基-Het、-Het"、-alk-COOR7または-alk-NR7R15、フェニル基(場合に よってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ シル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の 置換基で置換されてもよい)、フェニルアルキル基（式中フェニルは場合によっ てはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル 、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換 基で置換されてもよい）、基-alk-Het、-alk-Het"、-アルキルまたは-シクロア ルキルを表し、式中、R7、R15、Het、Het"、Arおよびalkは式(Ｉ)と同じ意味を 有する）に対して作用させることにより製造できる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、ヒドロ キシベンズトリアゾール、1-(3-ジメチルアミノプロピル_-3-エ チルカルボジイミドおよびトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)のよう な有機塩基の存在下で、0から5℃の間の温度で行われる。 酸HOOC-Rkは市販されているか、またはRkがHetを表すものは対応する複素環か ら出発して、酸HOOC-Het"の製造について上記に記載された方法により得られる 。 Ｒが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5は場合によっては基-COOR7によ り置換されてもよい1-ピロリル基を表す)、あるいはRが基CH-R6を表す式(Ｉ)の 化合物(式中、R6は場合によっては基-COOR7により置換されてもよい1-ピロリル 基を表す)は、式(IX)の誘導体(R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素 原子またはアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基( ここで、フェニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ 、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7 基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)を表し、そしてRcがアミ ノ基を表す)を、式： 式中、alkはアルキル基を表し、RIは水素原子または基-COOR7を表し、 そしてR7は式(Ｉ)と同じ意味を有する、 の誘導体に対して作用させ、場合によっては続いてエステルを加水分解してR7が 水素原子を表す化合物を生成することにより製造することができる。 この反応は一般的に、酢酸のような不活性溶媒中で、反応媒質の沸点 で、場合によっては酢酸ナトリウムのような酸受容体の存在下で行われる。加水 分解は一般的に、反応媒質の沸点でプロパノールのような低級脂肪族アルコール 中でアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を 使用することにより行われる。 式(XI)の誘導体は、J.Fakstorら、J.Am.Chem.Soc.,72,869(1950)およびN.Clau son-Kaasら、Acta.Chem.Scan.,6,551(1952)、STIBORら、Collect.Czech.Chem.Co mmun.,47(12),3261(1992)に記載された方法を応用または適合させることにより 得られる。 Ｒが基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R5は基-NH-CO-NH-alk-Ar(式中、A rは場合によっては置換されてもよもい)、基-NH-CO-NH-Het、-NH-CO-NH-Het"、- NH-CO-NH-alk-Hetまたは-NH-CO-NH-alk-Het"、基-NH-CO-NH-Ar(式中、Arは場合 によっては置換されてもよい)、基-NH-CO-NH-alkまたは-NH-CO-NH2を表す)、あ るいはＲが基CH-R6を表す式(Ｉ)の化合物(式中、R6は基-NH-CO-NH-alk-Ar(式中 、Arは場合によっては置換されてもよい)、基-NH-CO-NH-Het"、-NH-CO-NH-alk-H etまたは-NH-CO-NH-alk-Het"または基-NH-CO-NH-Ar(式中、Arは置換される)は、 式(IX)の誘導体(R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rbが水素原子またはア ルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、フェ ニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、ア ミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択さ れる1つ以上の置換基で置換されてもよい)、そしてRcがアミノ基を表す)を、誘 導体O=C=N-Rm(式中、Rmはトリメチルシリル、アルキル、-Hetもしくは-Het"基、 フェニルアルキル基(ここで、フェニルは場合によってはハロゲン原子およびア ルキル、アルコキシ、 ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基 から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)、基-alk-Hetもしくは-alk -Het"、またはフェニル基(これは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、 アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および -alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)を表し、式中 、alk、Ar、Het、Het"およびR7は式(Ｉ)と同じ意味を有する)に対して作用させ ることにより製造できる。 この反応は一般的に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオ キサンのような不活性溶媒中で、20℃と反応媒質の沸点との間の温度で行われる 。R5が基-NH-CO-NH2を表す化合物には、この反応に続いて、すでに得たシリル誘 導体の加水分解を、水性媒質を使用して20から50℃の間の温度で行う。 誘導体O=C=N-Rmは市販されているか、あるいはホスゲンを対応する一級アミン に対して作用させることにより、R.L.Shrinerら、Organic Synth.,II,453;G.M.D yon,Organic Synth.,Ｉ,165;R.J.Slocompieら、J.Am.Chem.Soc.,72,1888(1950) およびS.Patai、“シアネートおよびそのチオ誘導体の化学(The chemistry of c yanates and their thio derivatives)”、ジョン ウィリー アンド サンズ 編集、第619頁、(1977)に記載された方法を適合させることにより得られる。対 応する一級アミンは市販されているか、あるいはRIが基HetもしくはHet"または フェニル基(これは場合によっては置換されてもよい)を表すものは、酢酸、(PhO )2PON3、NH2OCH3またはN3CH2Si(CH3)3の存在下で、複素環のオルガノリチウム試 薬もしくはオルガノマグネシウム試薬を反応させる、または場合に よっては問題のベンゼンをPhN3と反応させることから成る、B.A.Tertovら、Khim .Geterotskil.Soedin,II,1552(1972)およびR.C.Larock,“包括的な有機転移”、 VCH編集、第399頁に記載された方法を応用または適合させることにより得られる 。このオルガノリチウム試薬またはオルガノマグネシウム試薬は、D.L.Cominsら 、J.Org.Chem.,52,104(1987);N.Furukanaら、Tetrahedron Lett.,28(47),5845(1 987);A.R.Katritzkyら、Org.Prep,Procedure Int.,20(6),585(1988);A.J.Clarke ら、Tetrahedron Lett.,27,2373(1974)およびA.W.Gschwenら、Organic Reaction ,26,1(1979)により記載された方法を応用または適合させることにより得られる 。Rmが基-alk-Hetもしくは-alk-Het"または場合によってはフェニルが置換され てもよいフェニルアルキル基を表すアミンは市販されているか、または対応する ハライドから、NaN(SiCH3)3またはフタルイミドのカリウム塩の作用により、ジ メチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、トリアルキルアミンまたはピリジ ンのような有機塩基の存在下で、0℃から反応媒質の沸点との間の温度で、続い て20℃から反応媒質の沸点との間の温度で酸性媒質(例えばHClまたはHBr)中での 加水分解により、あるいは反応媒質の沸点で、脂肪族アルコール中のヒドラジン の作用により得ることができる。このアミンH2N-alk-Ar(式中、Arは場合によっ ては置換されてもよい)は、J.K.Kingら、J.Am.Chem.Soc.,114,3028(1992);B.M.A dgerら、Tetrahedron Lett.,25(45),5219(1984)およびR.Scarpatiら、Gazz.Chim .Ital.,97(5),654(1967)により記載された方法を応用または適合させることによ り得られる。 Rが基CH-R6を表し、そしてR6が基-COOalkを表す式(Ｉ)の化合物は、無機酸を 式： 式中、R1およびR2は式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてalkはアルキル基を表す 、 の誘導体に対して作用させることにより製造できる。 この反応は好ましくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約20℃の 温度で行われる。1N水溶液のような塩酸が、無機酸として好ましく使用される。 式(VII)の誘導体は、式(III)の誘導体をハライドHal-COOalk(式中、alkはアル キル基を表す)に対して作用させることにより得られる。 この反応は一般的に、ジオキサンのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウム のようなアルカリ金属水素化物の存在下で、20℃から反応媒質の沸点の間の温度 で行われる。 Rが基CH-R6を表し、そしてR6が基-alk-COOR7を表す式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ) の化合物(式中、R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、Rfが基-alk(1-5C)-COOR7 または-COOR7(ここでalkは式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてR7はアルキル基を 表す)の還元により、場合によっては続いてこのように得られたエステルのケン 化により得ることができる。 この還元は水素を使用して、１−20バールの圧力で、ジメチルホルムアミド、 酢酸、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノールもしくはエ タノール）のような不活性溶媒またはこれら溶媒の混合中に、活性炭-担持-パラ ジウム、水酸化パラジウムまたはパラジウムのような水素化触媒の存在下(N.Ric oら、Nouveau Journal de Chimie,10,1,25(1986))で、20から60℃の間の温度で 行うか、あるいは化合物を約10℃の温度でpH6から7の間で、水中のヒドロキシア ミン硫酸塩およびH2NOSO3Hと反応させることから成る、L.M.Strawnら、J.Med.Ch em.,32,2104(1989)の方法を適合させることにより行う。ケン化は既知の方法に より、そして好ましくは塩酸のような酸を使用して、ジメチルスルフォキシド中 で20-30℃の温度で、あるいはトリフルオロ酢酸を使用して約20-30℃の温度で行 われる。 R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてRfが基-COOR7(式中、R7は式(Ｉ )と同じ意味を有する)表す式(Ｘ)の誘導体は、式(III)を誘導体のアルキルグリ オキシレートに対して作用させ、続いてケン化により得ることができる。 この反応は、ジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、アルカリ金属 水素化物（例えば水素化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のの存在下で、約20 ℃の温度で行われる。ケン化は既知の方法により、そして好ましくは塩酸のよう な酸を使用して、ジメチルスルフォキシド中で20-30℃の温度で、あるいはトリ フルオロ酢酸を使用して約20-30℃の温度で行われる。 R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてRfが基-alk-COOR7を表す式(Ｘ) の誘導体は、Rfがアルキル基を表す式(Ｘ)の化合物について上記に記載した方法 に準じて得られるか、あるいはRfがカルボキシル基を表す式(Ｘ)の誘導体を鉄お よび塩酸を使用して、場合によっては低級 脂肪族アルコールの存在下で、20℃と反応媒質の沸点との間の温度で還元するこ とにより得られる。 Rが基C(R4)R5またはCH-R6を表し、そしてR5およびR6が基-alk-CO-NR7R15を表 す式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の対応する化合物(式中、Rが基C(R4)R5またはCH-R6 を表し、そしてR5およびR6が基-alk-COOR7を表す)を、アミンHNR7R15(R7およびR15 は式（Ｉ）と同じ意味を有する)に対して作用させることにより製造すること もできる。 酸を使用する時、この方法はカルボジイミド(例えばN,N'-ジシクロヘキシルカ ルボジイミド)またはN,N'-カルボニルジイミダゾールのようなペプチド化学に使 用されるカップリング試薬の存在下で、エーテル(例えばテトラヒドロフランま たはジオキサン)、アミド(ジメチルホルムアミド)、または塩素化溶媒(例えば塩 化メチレン、1,2-ジクロロエタンまたはクロロホルム)のような不活性溶媒中で 、0℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行われる。エステルを使用する時 、方法は場合によっては窒素−含有有機塩基(例えばトリアルキルアミン、ピリ ジンまたは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンもしくは1,5-ジアザビシ クロ[4.3.0]ノネ-5-エン)のような酸受容体の存在中、上記溶媒中またはこれら 溶媒の混合物中で、0℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行われるか、あ るいはこの方法はアルカリ金属もしくはアルカリ−土類金属塩基（水酸化ナトリ ウムもしくは水酸化カリウム）、またはアルカリ金属もしくはアルカリ−土類金 属の炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で、２−相水性−有機媒質中で、0℃から4 0℃の間の温度のいずれかで行われる。 Ｒが基CH-R6を表し、Ｒ6が基-alk(1C)-CO-NR7R15を表し、そしてR7お よびR15が水素原子を表す式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)の誘導体(式中、R1およびR2 は式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてRfが基-CONH2を表す)の水素添加により製造 できる。 この反応は一般的に水素を使用して、ジメチルホルムアミドのような不活性溶 媒中で、活性炭-担持-パラジウムまたはパラジウムのような水素添加触媒の存在 下で、約20-30℃の間の温度で行うか、あるいは化合物を10℃の温度でpH6から7 の間で水中のヒドロキシルアミン硫酸塩およびH2NOSO3Hと反応させることから成 る、L.M.Strawnら、J.Med.Chem.,32,2104(1989)の方法を適合させることにより 行う。 R1およびR2は式(Ｉ)と同じ意味を有し、そしてRfが基-CONH2を表す式(Ｘ)の誘 導体は、D.T.Mowryら、Organic Synth.IV,486またはJ.Kleinbergら、Organic Sy nth.III,516により記載された条件下で、アンモニアを式(Ｘ)の対応する誘導体( 式中、Rfは基-COOalkを表す)に対して作用させることにより得られる。 Ｒが基CH-R6を表し、R6が基-alk−Het"またはフェニル環が置換されるフェニ ルアルキル基を表す式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の対応する化合物(式中、Rが基C= R3を表し、R3が基CH-R10を表し、そしてR10が-Het"、-alk(1-5C)-Het"、フェニ ル基(これはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒド ロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以 上の置換基で置換される)、またはフェニルアルキル(1-5C)基(これはフェニル環 がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、 シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基 で置換される)を表し、式中、alkおよびR7は式(Ｉ)と同じ意味を有する) の水素添加により製造できる。 この還元は水素を使用して、１−20バールの圧力で、活性炭-担持-パラジウム 、水酸化パラジウムまたはパラジウムのような水素化触媒の存在下(N.Ricoら、N ouveau Journal de Chimie,10,1,25(1986))で、ジメチルホルムアミド、酢酸、 酢酸エチル、アルコール（例えばメタノールもしくはエタノール）のような不活 性溶媒またはこれら溶媒の混合中で20から60℃の間の温度で行うか、あるいは化 合物を約10℃の温度でpH6から7の間で、水中のヒドロキシルアミン硫酸塩および H2NOSO3Hと反応させることから成る、L.M.Strawnら、J.Med.Chem.,32,2104(1989 )の方法を適合させることにより行う。 Ｒが基CH-R6を表し、そしてＲ6が基-R14-COOR7を表す式(Ｉ)の化合物は、式(I II)の誘導体（式中、R1およびR2は式(Ｉ)と同じ意味を有する）を、式OHC-alk-( 0-5C)-COOR7の誘導体(式中、alkはアルキル基を表し、そしてR7が式(Ｉ)と同じ 意味を有する)に対して作用させることにより製造できる。 この反応は好ましくは、ジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、水 素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、約20℃の温度で行う 。 式OHC-alk(0-5C)-COOR7の誘導体は、L.A.Carpino,J.Org.Chem.,29,2820(1964) に記載された方法を応用または適合させることにより製造できる。 Ｒが基CH-R6を表し、そしてＲ6が基-CO-COOR7を表す式(Ｉ)の化合物は、対応 する式(Ｉ)の化合物（式中、Rが基CH-R6を表し、R6が基-R14-COOR7(式中、R7は 水素原子を表し、そしてR14は基-CHOH-を表す)の酸化 により、場合によっては続いてエステル化により製造できる。 この酸化は好ましくは、3N 水酸化ナトリウム溶液中の過マンガン酸カリウム を使用して、約-3℃の温度で行うか、あるいは活性炭-担持-白金を使用して、2N 水酸化ナトリウム溶液中で70℃の温度で行う。エステル化は任意の既知エステル 化法により行う。エステル化は好ましくはアルコールを使用して、塩酸または硫 酸のような酸の存在下で、反応媒質の沸点で行う。 Ｒが基CH-R6を表し、そしてR6が基-NH-CO-Ar(式中、Arは置換される)、基-NH- CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-Het、NH-CO-alk-Het"、-NH-CO-alk(2-6C)-NH2 、-NH-CO-alk-N(alk)2、-NH-CO-alk-NH-alk-もしくは-NH-CO-alk(2-6C)-COOR7 、または基-NH-CO-alk-Ar(式中、Arは場合によっては置換されてもよい)を表す 式(Ｉ)の化合物は、式(IX)の誘導体(式中、R1およびR2が式(Ｉ)と同じ意味を有 し、Rbが水素原子を表し、そしてRcがアミノ基を表す)を、誘導体HOOC-Rn(式中 、Rnはフェニル基(これはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシル、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1 つ以上の置換基で置換される)、基-Het、-Het"、-alk-Het、-alk-Het"、-alk(2- 6C)-COOR7、-alk(2-6C)-NH2、-alk-N(alk)2もしくは-alk-NH-alk、またはフェニ ルアルキル基(式中、フェニルは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、 アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COO R7基から選択される１つ以上の置換基で置換されても良い)を表し、ここで、alk 、Het、Het"、R7、R15およびArは式(Ｉ)と同じ意味を有する)に対して作用させ ることにより製造することもできる。 この反応は一般的にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、ヒドロキ シベンゾトリアゾール、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミ ド、およびトリアルキルアミン(例えばトリエチルアミン)のような有機塩基の存 在下で、０から５℃の間の温度で行う。 R1が水素原子を表し、そしてR2が8位にニトロ基を表す式(Ｉ)の化合物は、R1 およびR2が水素原子を表す式(Ｉ)の対応する化合物をニトロ化することによって も製造できる。 このニトロ化は好ましくは、濃硫酸媒質中でKNO3を使用して、０から25℃の間 の温度で行う。 R1が水素原子を表し、そしてR2がアミノ基を表す式(Ｉ)の化合物は、R1が水素 原子を表し、そしてR2がニトロ基を表す式(Ｉ)の対応する化合物を還元すること によっても製造できる。 この還元はニトロ基をアミノ基に還元するための任意の方法により行う。好ま しくは還元は水素を使用して、１−５バールの圧力で、活性炭-担持-パラジウム のような水素化触媒の存在下で、ジメチルホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、ア ルコールのような不活性溶媒またはこれら溶媒の混合中で行うか；あるいはSnCl2 を使用して、濃塩酸媒質中で20から60℃の間の温度で行う。 Ｒが水素原子を表し、そしてR2が基-NH-CO-NR8R9または-NH-CS-NR8R9を表し、 そしてR9が水素原子を表す式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の対応する化合物（式中、 R1が水素原子を表し、そしてR2がアミノ基を表す）を、誘導体Ro=C=N=Rp(式中、 Roは酸素または硫黄原子を表し、Rpはトリメチルシリル、アルキル、-alk-COOR7 、-alk-Het、-alk-Het"もしくは-alkNR9R7基、またはフェニルアルキル基(式中 、フェニルは場合によっ てはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル 、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換 基で置換されても良い)、フェニル基（これは場合によってはハロゲン原子およ びアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、 -COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基で置換されても良い ）、または基HetもしくはHet"を表し、ここで、alk、Het、Het"、R7およびR9は 式(Ｉ)と同じ意味を有する)に対して作用させることによっても製造することも できる。 この反応は一般的にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキ サンのような不活性溶媒中で、20℃から反応媒質の沸点との間の温度で行い、続 いてシリル誘導体の加水分解により、R8が水素原子を表す化合物を生成するため に、20から50℃の間の温度で水溶液により行われる。 Roが硫黄原子を表す誘導体Ro=C=N=Rpは市販されているか、あるいはチオホス ゲンを対応する一級アミンに対して作用させることにより、R.L.Shrinerら、Org anic Synth.,II,453;G.M.Dyon,Organic Synth.,Ｉ,165;R.J.Slocompieら、J.Am. Chem.Soc.,72,1888(1950)およびS.Patai、“シアネートおよびそのチオ誘導体の 化学(The chemistry of cyanates and their thio derivatives)"、ジョン ウ ィリー アンド サンズ編集、第619頁、(1977)に記載された方法を適合させるこ とにより得られる。 R6がフェニルアルキル基(フェニルがアミノ基で置換される)を表す式(Ｉ)の化 合物も、R6がフェニルアルキル基(フェニルがアセチルアミノ基で置換される)を 表す式(Ｉ)の対応する化合物を加水分解することにより製造できる。 この反応は一般的に、水性溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナ トリウムまたは水酸化カリウム）の存在下で、20℃から反応媒質の沸点の間の温 度で行われる。 R6がフェニルアルキル基(フェニルがアセチルアミノ基で置換される)を表す式 (Ｉ)の化合物も、R6がフェニルアルキル基（フェニルがアミノ基で置換される) を表す式(Ｉ)の対応する化合物をアセチル化することにより製造できる。 アセチル化は好ましくは、酢酸中の無水酢酸を使用して、約80℃の温度で行う 。 カルボキシル基を含む式(Ｉ)の化合物も、アルコキシカルボニル基を含む式( Ｉ)の対応する化合物を加水分解することにより製造できる。 この反応は一般的に、水性溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナ トリウムまたは水酸化カリウム）の存在下で、20℃から反応媒質の沸点の間の温 度で行われる。 当業者は上記に記載した本発明の方法を行うために、副反応を避けるためにア ミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル官能基のための保護基を導入する必要が あるかもしれないと考えるだろう。これらの基は、残りの分子に影響を及ぼすこ となく除去することができる。挙げることができるアミノ官能基用の保護基の例 は、tert-ブチルカルバメートまたはメチルカルバメートがあり、これらはヨウ ドトリメチルシランを使用して再生できる。挙げることができるヒドロキシル官 能基用の保護基の例は、トリエチルシリルおよびベンジル基である。挙げること ができるカルボキシル官能基用の保護基の例は、エステル(例えばメトキシメチ ルエステル、テトラヒドロピラニルエステルおよびベンジルエステル)、 オキサゾールおよび2-アルキル-1,3-オキサゾリンである。使用できる他の保護 基は、W.Greeneら、有機合成の保護基(Protecting Groups in Organic Synthesi s)、第２版、1991、ジョン ウィリー アンド サンズに記載されている。 式(Ｉ)の化合物は、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出のような既 知の方法により精製できる。 Ｒが基C(R4)R5またはCH-R6を表す式(Ｉ)の化合物の鏡像異性体は、例えばW.H. Pirckleら、非対称的合成(Asymmetric Synthesis)第1巻、アカデミック出版(198 3)に記載されているキラルカラムでのクロマトグラフィーによるラセミ体の分割 により、またはキラル前駆体から出発する合成により得られる。 １つ以上のキラル炭素を含むＲが基C(R4)R5またはCH-R6を表す式(Ｉ)の化合物 のジアステレオマー、および式(Ｉ)の化合物の様々なＥおよびＺ異性体は、例え ば結晶化またはクロマトグラフィーにより通常の既知の方法により分離できる。 塩基性残基を有する式(Ｉ)の化合物は、場合によってはアルコール、ケトン、 エーテルまたは塩化溶媒のような有機溶媒中で、無機または有機酸の作用により 、そのような無機または有機酸の付加塩に転換することができる。 酸性残基を有する式(Ｉ)の化合物は、場合によってはそれ自体は知られている 方法に従い、金属塩または窒素−含有塩基で付加塩に転換することができる。こ れらの塩は、溶媒中の金属塩基（例えばアルカリ金属またはアルカリ−土類金属 ）、アンモニア、アミンまたはアミン塩の式(Ｉ)の化合物に対する作用により得 られる。形成した塩を常法によ り分離する。 これらの塩も本発明の一部を構成する。 挙げることができる医薬的に許容できる塩の例には、無機または有機酸との付 加塩（例えばアセテート、プロピオネート、スクシネート、ベンゾエート、フマ レート、マレート、オキサレート、メタンスルホネート、イセチオネート、テオ フィリンアセテート、サリチレート、メチレンビス-β-オキシナフトエート、ヒ ドロクロライド、サルフェート、ニトレートおよびホスフェート）、アルカリ金 属との塩（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ−土類金属 との塩（カルシウムもしくはマグネシウム）、アンモニウム塩、窒素含有塩基と の塩（エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、 N-ベンジル-β-フェネチルアミン、クロリン、アルギニン、ロイシン、リシンも しくはN-メチルグルカミン）がある。 式(Ｉ)の化合物は有利な医薬的特性を表す。これらの化合物はα-アミノ-3-ヒ ドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)受容体のアンタゴニス トであり、キスカレート受容体としても知られている。 さらに式(Ｉ)の化合物は、N-メチル-D-アスパラギン酸塩(NMDA)受容体の非-拮 抗的アンタゴニストであり、さらに詳細にはそれらはNMDA受容体のグリシン調節 部位のリガンドである。 したがってこれらは、脳血管性の事故、心停止、低血圧症、心または肺の外科 的介入または重篤な低血糖症後のすべての虚血（病巣または全体的な虚血）を治 療または予防するために有用な化合物である。またこれらは、周産期または溺れ た後、または脳髄損傷のいずれかの無酸素症 による影響を治療するためにも有用である。またこれらの化合物は、神経変性疾 患、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー疾患、筋委縮性外側硬化症、オリ ーブ橋小脳萎縮およびパーキンソン病の発生を防止するためにも有用である。ま たこれらの化合物は、癲癇が原因のおよび／または痙攣の発現に関して、大脳ま たは脊髄の外傷、内耳(R.Pujolら、Neuroreport,3,299-302(1992))または網膜(J .L.Monsingerら、Exp.Neurol.,113,10-17(1991))の変性に付随する外傷を治療す るために、不安（Kehneら、Eur.J.Pharmacol.,193,283(1991))、鬱病(Trullasら 、Eur.J.Pharmacol.,185,1(1990))、精神分裂(Reynolds,Tips,13,116(1992))、T ourette症候群、または肝性脳障害の治療に、鎮痛薬として(Dickensonら、Neuro sci.Letters,121,263(1991))、抗−炎症剤として(Slutaら、Neurosc.Letters,14 9,99-102(1993))、抗−食欲抑制剤として(Sorrelsら、Brain Res.,572,265(1992 ))、抗-偏頭痛剤として、および抗−催吐薬として、ならびに神経毒または他の ＮＭＤＡ−受容体アゴニスト物質による毒性を処理するために、ならびにＡＩＤ Ｓ(Liptonら、Neuron,7,111(1991))、狂犬病、有鉤条虫および破傷風(Bagettaら 、Br.J.Pharmacol.,101,776(1990))のようなウイルス疾患に付随する神経不全を 治療するために有用である。またこれらの化合物は、薬剤およびアルコールの離 脱症状を防止するために、ならびにアヘン製剤への嗜癖および依存症を抑制する ためにも有用である。またこれらは、ミトコンドリア症ミオパシーのようなミト コンドリアの異常、Leber症候群、ヴェルニッケの脳障害、Rettの症候群、ホモ システイン血症、高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸アミン酸尿、鉛毒性脳障害（ 慢性は毒になる）、および亜硫酸オキシダーゼ不全症の治療にも有用である。 式(Ｉ)の化合物のAMPA受容体への親和性は、[3H]-AMPAのラット大脳皮質膜へ の特異的結合の拮抗性を研究することにより決定した(Honoreら、Neuroscience Letters,54,27(1985))。[3H]-AMPAを0.2mgのタンパク質の存在下で、４℃で30分 間、10mM KH2PO4緩衝液、100mM KSCN、pH7.5中でインキューベーションする。非 特異的結合を1mM L-グルタミン酸塩の存在中で決定する。結合放射活性は、PHAR MACIAフィルター(Printed Filtermate A)での濾過により分離する。これら生成 物の阻害活性は、100μM以下である。 式(Ｉ)の化合物のNMDA受容体に結合するグリシン部位への親和性は、T.Canton ら、J.Pharm.Pharmacol.,44,812(1992)に記載された方法に従い、[3H]-DCKAのラ ット大脳皮質膜への特異的結合の拮抗性を研究することにより決定した。[3H]-D CKA(20nM)を0.1mgのタンパク質の存在下で、４℃で30分間、50mM HEPES緩衝液、 pH7.5中でインキューベーションする。非特異的結合を1mM グリシンの存在中で 決定する。結合放射活性は、Whatman GF/Bフィルターでの濾過により分離する。 これら生成物の阻害活性は、100μM以下である。 式(Ｉ)の化合物は低毒性である。これらのLD50は、マウスを対象としてIP経由 で50mg/kgより高い。 特に有利な化合物は、（ａ）Ｒが基C=R3(式中、Ｒ3が基NO-alk、CHR10またはN R7を表す)を表し、Ｒ1が水素もしくはハロゲン原子または基-NH-CO-NR8R9を表し 、そしてＲ2が水素原子を表す、（ｂ）Ｒが基C(R4)R5を表し、Ｒ4がアルキル基 またはフェニルアルキル基（場合によってはフェニル環がハロゲン原子およびア ルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-CO OR7および-alk-COOR7基か ら選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）を表し、Ｒ5が基-NR12 R13、-NH-COOR17、-alk-COOR7、-alk-CONR7R15、-alk-NR7R15、-alk-OH、-alk-C Nもしくは-alk-Het"、フェニルアルキル基（フェニル環がハロゲン原子およびア ルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-CO OR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換される）、 基-NH-CO-Ar(Arは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニ トロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基 から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい)、基-NH-CO-alk-COOR7 、1-ピロリル基(これは場合によっては基-COOR7により置換されてもよい)また は基-NH-COalkを表す、（ｃ）Ｒが基CH-R6(式中、R6が-NH-CHO、-COOalk、-alk- COOR7、フェニルアルキル基（フェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アル コキシ、ニトロ、アミノ、アセチルルアミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2 、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換され る）、-R14-COOR7、-NH-COOR17、-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk(2-6C)- COOR7、-NH-CO-alk-N(alk)2、-NH-CO-alk-Ar(ここでArは場合によってはハロゲ ン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、 -alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により 置換されてもよい)、-NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH3、-alk-Het"または1-ピロリル(場合 によっては基-COOR7で置換されてもよい)を表すものである。置換基R1は好まし くは-7または-8位である。 これら化合物の中でも、以下の化合物が特に有利である： −エチル 5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ-[1,2-e]ピラジン-4-オン-1 0-カルボキシレート、 −10-イミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(2-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(4-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジリデン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(4-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(4-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2- e]ピラジン-4-オン、 −10-(カルボキシメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −5-(4-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イリデン)ペン タン酸、 −10-(1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル)-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-ニコチノイルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −メチル3-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジニル)アミノカルボニル]プロピオネート、 −10-(3-ジエチルアミノプロピオンアミド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-ホルムアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −(10R)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −(10S)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(4-フェニルブチルアミド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オン、 −10-フェニルアセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −tert-ブチルN-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1, 2-e]ピラジニル)］カルバメート、 −10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −メチル1-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジニル)]ピロール-2-カルボキシレート、 −10-メトキシイミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン 、 −10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-(4-イミダゾリルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-［3-(イミダゾリ−１−イル)プロピル]-10メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[4-(イミダゾリ-1-イル)ブチル]-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(カルボキシメチレン)-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-n-プロピルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-ベンジル-7-クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(3-アミノベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(3-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-メトキシカルボニルベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-フェネチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −10-アミノ-10-(3-フェニルプロピル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オン、 −10-アセトアミド-10-(4-フェニルブチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]ピラジン-4-オン、 −5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)吉草酸、 −10-(3-ジメチルアミノプロピル)-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ [1,2-e]ピラジン-4-オン、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)ブチロニトリル、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)酪酸、 −10-ヒドロキシメチル-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)ブチルアミド、 −(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-10-イル)酢酸、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオニトリル、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオン酸、 −10-(4-ヒドロキシブチル)-10-メチル--5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2- e]ピラジン-4-オン、 −10-メチル-10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a ]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、 −8-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-10-(カルボキシメチル)-5H,10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(+)-[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(-)-[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-トイミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10- イル)グリコール酸、 −10-メチル-10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −3-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]-2,2-ジメチルプロピオン酸、 −4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]-3,3-ジメチル酪酸、 −1-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)]-ピロール-2-カルボン酸、 −3-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)アミノカルボニル]-プロピオン酸、 −10-アミノ-10-エチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-アミノ-10-ベンジル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-アミノ-10-プロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −3-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]プロピオン酸、 −tert-ブチルN-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメート、 −4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]酪酸、 −10-アミノ-10-イソプロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-ブチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-メチル-10-メチルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-カルボキシメチレン-7-クロロ-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オンおよびその鏡像異性体、 −10-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-メチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 ならびにこれらの塩。 AMPA受容体に関して、特に有利な化合物は以下の化合物である： −エチル5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ-[1,2-e]ピラジン-4-オン-10-カルボ キシレート、 −10-イミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(2-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(4-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジリデン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(4-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(カルボキシメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −5-(4-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イリデン)ペン タン酸、 −10-(1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル)-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-ニコチノイルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −メチル3-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジニル)アミノカルボニル]プロピオネート、 −10-(3-ジエチルアミノプロピオンアミド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-ホルムアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −(10R)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −(10S)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-フェニルアセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オン、 −tert-ブチルN-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1, 2-e]ピラジニル)]カルバメート、 −10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −メチル1-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジニル)]ピロール-2-カルボキシレート、 −10-メトキシイミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン 、 −10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-(4-イミダゾリルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(カルボキシメチレン)-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-n-プロピルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(3-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(3-アミノベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-メトキシカルボニルベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-(3-フェニルプロピル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オン、 −5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)吉草酸、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)ブチロニトリル、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)酪酸、 −10-ヒドロキシメチル-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-10-イル)酢酸、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオニトリル、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオン酸、 −10-メチル-10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a ]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、 −8-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-10-(カルボキシメチル)-5H,10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(+)-[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(-)-[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10- イル)グリコール酸、 −10-メチル-10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −1-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)]-ピロール-2-カルボン酸、 −3-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)アミノカルボニル]-プロピオン酸、 −10-アミノ-10-エチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-アミノ-10-ベンジル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-アミノ-10-プロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −3-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]プロピオン酸、 −tert-ブチルN-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメート、 −4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]酪酸、 −10-アミノ-10-イソプロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-ブチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-メチル-10-メチルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オンおよびその鏡像異性体、 −10-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-メチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 ならびにこれらの塩。 NMDA受容体のグリシン調節部位に関して、特に有利な化合物は以下の化合物で ある： −エチル 5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ-[1,2-e]ピラジン-4-オン-10-カル ボキシレート、 −10-イミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(2-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オン、 −10-(4-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジリデン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(4-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(4-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2- e]ピラジン-4-オン、 −10-(カルボキシメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −10-ニコチノイルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-ホルムアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −(10R)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトア ミド]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −(10S)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(4-フェニルブチルアミド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オン、 −10-フェニルアセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −tert-ブチルN-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1, 2-e]ピラジニル)］カルバメート、 −10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-(4-イミダゾリルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-[4-(イミダゾール-1-イル)ブチル]-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-ベンジル-7-クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-フェネチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −10-アミノ-10-(3-フェニルプロピル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-(4-フェニルブチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オン、 −5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)吉草酸、 −10-(3-ジメチルアミノプロピル)-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ [1,2-e]ピラジン-4-オン、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)ブチロニトリル、 −10-ヒドロキシメチル-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)ブチルアミド、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオニトリル、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオン酸、 −10-(4-ヒドロキシブチル)-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オン、 −10-メチル-10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a ]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、 −8-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-10-(カルボキシメチル)-5H,10 H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10- イル)グリコール酸、 −10-メチル-10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −1-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)]-ピロール-2-カルボン酸、 −3-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)アミノカルボニル]-プロピオン酸、 −10-アミノ-10-ベンジル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-アミノ-10-プロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −tert-ブチル-N[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメート、 −4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]酪酸、 −10-アミノ-10-イソプロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-ブチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-メチル-10-メチルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オン、 −10-カルボキシメチレン-7-クロロ-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 ならびにこれらの塩。 以下の実施例で本発明をより具体的に説明する。 実施例１ 0.22gのエチル 4-エトキシカルボニルオキシ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]-ピラジン-10,10-ジカルボキシレート溶液(20mlのテトラヒドロフラン中) に、5.5mlの1N塩酸を約20℃の温度で加える。同温度で一晩反応させた後、テト ラヒドロフランを減圧下(15mmHg；2kPa)で蒸発除去し、そしてこのようにして得 た水溶液を5mlの蒸留水で希釈する。10mlの酢酸エチルを加えると、クリーム色 の沈殿が生じ、これを濾過し、洗浄および乾燥して0.15gのエチル 5H,10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン-10-カルボキシレート塩酸塩をク リーム色の固体状態で得る。 (NMR スペクトル:[200 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで]:1.23(t,J=7.5 Hz,3H:-CH 3 エチル); 4.00から4.40(mt，2H:-OCH 2-エチル);5.41(s,1H:-CH−10で);7.43およ び7.51(2つの広い t,J=8Hz，各々1H:-H 7および-H 8);7.75および7.97(2 広い d ，J=8 Hz，各々1H:-H 6および-H 9);7.82および8.14(2s，各々1H:イミダゾール の-H);12.95(mult.，1H:-CONH-))。 エチル 4-エトキシカルボニルオキシ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-10,10-ジカルボキシレートは以下のように得られる：3.35gの5H,10H-イ ミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン懸濁液(200mlの無水ジオキサン 中)に、1.3gの80％水素化ナトリウムを加える。 反応媒質を３時間還流維持し、次に約20℃の温度とし、そして8.6mlのクロロギ 酸エチルで処理する。同温度で一晩反応させた後、25mlの蒸留水をゆっくり加え 、そしてジオキサンを減圧下(15mmHg；2kPa)で蒸発除去する。有機相を酢酸エチ ルで抽出し、水で洗浄し、乾燥そして減圧下で濃縮乾固する。得られた残渣をジ クロロメタンおよびメタノール(容量で99/1)の混合物を溶出液として使用して、 シリカのカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。このようにし て1.2gの予想された生成物が182℃で融解する紫色の固体状態で得られる。 5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンは以下のように得ら れる：4.8gの3-メチル-4-オキソ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジニウムブロミド溶液(30gのイミダゾール中)を、160℃で24時間加熱し、100℃ に冷却し、そして次に75gの氷および75gの蒸留水の撹拌混合物中に注ぐ。不溶性 生成物を濾過し、全20mlの蒸留水で2回洗浄し、そして次に減圧下(10mmHg；1.3k Pa)、50℃で乾燥する。得られた生成物(4g)を80mlのジメチルホルムアミドに溶 解し、そして20gのシリカを加えた後、溶液を減圧下(15mmHg；2kPa)、100℃で濃 縮乾固する。混合物を240gのシリカを含む直径4.2cmのカラムに入れ、そしてジ クロロメタン／メタノール混合物(容量で97/3)を溶出液として使用して、60ml画 分を集める。画分10-70を合わせ、1.5gの脱色活性炭を加え、そして混合物を濾 過し、そして減圧下(15mmHg；2kPa)、55℃で濃縮乾固する。得られた生成物(1.7 g)を350mlの沸騰メタノールに溶解し、そして0.1gの脱色活性炭を加えた後、溶 液を熱いままで濾過し、約30mlの容量にするために減圧下(15mmHg；2kPa)、40℃ で乾燥し、そして次に５℃で60時間保存する。結晶を濾過により単離し、全20ml の冷メタノ ールで２回洗浄し、そして減圧下(1mmHg；0.13kPa)、60℃で乾燥する。このよう にして1.1gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが得られ 、350℃で融解せずに分解する［Rf=0.77、シリカゲルの薄層クロマトグラフィー 、溶媒：ジクロロメタン／メタノール（容量で８／２）］。 3-メチル-4-オキソ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニウムブ ロミドは以下のように得られる：５gの1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサ ミドおよび12gの85％ 2-ブロモインダノン溶液(100mlの無水ジメチルホルムアミ ド中)を、115℃で28時間撹拌し、そして次に約20℃に冷却する。不溶性生成物を 濾過により単離し、全20mlの冷ジメチルホルムアミドで2回洗浄し、そして次に 減圧下（10mmHg；1.3kPa）で乾燥する。このようにして4.8gの3-メチル-4-オキ ソ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニウムブロミドが得られる。 [NMR スペクトル:(200 MHz;DMSO-d6;δ ppmで):4.13(s,2H:-CH 2 10で);4.34(s,3 H:N+ -CH 3);7.47(mt，2H:-H7および-H8);7.68および7.96(2d,J=7.5 Hz，各々1H: -H6および-H9);8.32および8.45(2d,J=1Hz，各々1H:イミダゾールのH);13.60(mul t.，1H:NH)]。 1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミドは、D.D.Davey,J.Org.Chem.,52, 4379(1987)に記載された方法に従い製造できる。 実施例２ 0.5gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン 懸濁液(15mlのジメチルホルムアミド中)に、0.6mlのトリフルオロ酢酸エチルを 約20℃の温度で加える。反応媒質を60℃に５時間加熱し、そして次に冷却し、そ して減圧下(15mmHg；2kPa)で濃縮乾固する。残 渣をジクロロメタンに溶解し、そして不溶性生成物を濾過し、洗浄そして乾燥す る。溶出液として酢酸エチルおよびメタノール（容量で90/10）の混合物を使用 するフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、0.06gの10-イミノ-5H,10H-イ ミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンを赤味がかった粉末状態で得、 その融点は260℃よりも高い。(NMR スペクトル:[200 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで ]:7.20から7.50(mt,2H:-H 7および-H 8);7.57および8.33(2s，各々1H:イミダゾ ールの-H);7.65および7.86(2 広い d,J=8Hz,各々1H:-H 6各々-H 9);11.10から12 .10(広い mult.，1H:-CONH-))。 10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンは以下 のように得られる：12.9gの10-アセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]-ピラジン-4-オン溶液(650mlの2N 塩酸水溶液中)を、２時間沸騰加熱し、 冷却し、減圧下(15mmHg；2kPa)、80℃で濃縮乾固する。4g(全部で14.8g得られた 中の)を250mlの蒸留水に溶解し、そして溶液を約20℃の温度で16時間撹拌する。 生成した結晶を濾過により単離し、25mlの蒸留水および25mlのメタノールで連続 して洗浄し、そして次に約20℃で風乾する。得られた生成物（3.5g）を10分間、 100mlの沸騰メタノール中で懸濁状態で撹拌し、冷却し、そして５℃で１時間保 存した後、濾過により単離し、20mlの冷メタノールで洗浄し、そして減圧下(1mm Hg；0.13kPa)、100℃で乾燥する。2.1gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンヒドロクロライドがこのようにして得られ、約2 40℃で融解せずに分解する(NMR スペクトル:(200 MHz;DMSO-d6;δ ppmで):5.70( 広い s,1H:CH-N+-C1-);7.48および7.58(2t,J=7.5 Hz，各々1H:-H7および-H8);7. 72およ び8.76(2s,各々1H:イミダゾールの-H);7.98および8.09(2d，J=7.5 Hz,各々1H:-H 6 および-H9):9.47(mult.，3H:N +H3Cl-);12.80(mult.，1H:-NH-))。 10-アセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン は以下のように得られる：5.25gの10-(E-ヒドロキシイミノ)-5H,10H-イミダゾ[1 ,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンおよび2.9gの亜鉛末懸濁液(100mlの酢酸 中)を、温度80℃から90℃の間で2時間加熱する。100mlの酢酸を加えた後、混合 物を濾過し、濾液を減圧下(10mmHg；２kPa)、65℃で濃縮乾固する。得られた生 成物(3.8g)を100mlの蒸留水に溶解し、濾過し、10mlの蒸留水および10mlのアセ トンで洗浄し、そして次に減圧下(15mmHg；2kPa)、20℃で乾燥する。得られた生 成物(2g)を60mlの沸騰ジメチルホルムアミドに溶解し、そして0.1gの脱色活性炭 を加えた後、溶液を熱いままで濾過する。フィルターを10mlの沸騰ジメチルホル ムアミドで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を約20℃の温度で４時間保 存する。得られた結晶を濾過により単離し、10mlのジメチルホルムアミド、10ml の蒸留水および10mlのアセトンで連続して洗浄し、そして減圧下(1mmHg；0.13kP a)、100℃で乾燥する。このようにして0.43gの10-アセトアミド-5H,10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンが得られ、330℃で融解せずに分解 する(NMR スペクトル:(200 MHz;DMSO-d6；δ ppmで]:2.00(s,3H:-CO-CH 3);6.13( d,J=8.5 Hz,1H:CH-N);7.35および7.48(2t,J=7.5 Hz,各々1H:-H7および-H8);7.48 および7.85(2d,J=7.5 Hz,各々1H:-H6および-H9);7.58および7.65(2 広い s,各々 1H:イミダゾールの-H);8.58(d,J=8.5 Hz,1H:-NH-COCH3);12.50(mult.,1H:-NH-)) 。 10-(E-ヒドロキシイミノ)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン -4-オンは以下のように得られる：0.4gの80％水素化ナトリウムを1.1gの5H,10H- イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン懸濁液(10mlの無水ジメチル スルフォキシド中)に加える。約20℃の温度で10分間撹拌した後、0.7gの亜硝酸 イソアミル溶液(2mlの無水ジメチルスルフォキシド中)を5分間にわたって滴下し 、次に混合物を１時間、同温度で撹拌する。10mlの蒸留水をゆっくりと加えた後 、混合物を120gの水および氷上に注ぎ、1mlの酢酸で酸性化し、そして次に遠心 する。上清液を除去した後、固体を25mlの蒸留水に懸濁し、濾過し、10mlのアセ トンで洗浄し、そして次に減圧下(15mmHg；2kPa)、20℃で乾燥する。得られた生 成物(1.5g)を100mlの沸騰ジメチルホルムアミドに溶解し、そして0.1gの脱色活 性炭を加えた後、溶液を熱いままで濾過し、冷却し、800mlの蒸留水に注ぎ、そ して遠心する。固体を20mlの蒸留水に懸濁し、濾過し、20mlのアセトンで洗浄し 、そして次に減圧下(15mmHg；2kPa)、20℃で乾燥する。得られた生成物(0.9g)を 75mlのジメチルスルフォキシドに20℃で溶解し、そして0.1gの脱色活性炭を加え た後、溶液を濾過する。フィルターを全20mlのジメチルスルフォキシドで2回洗 浄し、そして濾液および洗浄液を合わせ、75mlの蒸留水を加え、混合物を遠心す る。固体を25mlの蒸留水に懸濁し、濾過し、全50mlのアセトンで2回洗浄し、そ して次に減圧下(1mmHg；0.13kPa)、60℃で乾燥する。このように0.63gの10-(E- ヒドロキシイミノ)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン が得られ、300℃より高い温度で融解せずに分解する(NMR スペクトル:(200 MHz; DMSO-d6;δ ppmで):7.40および7.48(2t,J=7 Ｈｚ，２Ｈ：−Ｈ７および−Ｈ８）；７.６０および８.００（２ 広い ｓ，各 々１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７．８２および８．２０（２ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ ，各々１Ｈ：−Ｈ６および−Ｈ９）；１２.７０および１３.００（２ ｍｕｌｔ ．，各々１Ｈ：−ＮＨ−および−ＯＨ））。 実施例３ ８ｇの１０−（２−カルボキシベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１ ，２−ａ］インデノ[１，２−ｅ］−ピラジン−４−オン懸濁液（３５０ｍｌの ジメチルホルムアミド中）および５０ｍｌのメタノールを、１ｇの１０％活性炭 −担持−パラジウムの存在下で、２０時間、１０バールおよび温度約２０℃で水 素添加する。反応混合物をクラルセル(clarcel)で濾過し、そして濾液を減圧下 で蒸発させる。得られたベージュ色の残渣を２００ｍｌの沸騰メタノールでトリ チュレートし、濾過および１００℃で真空下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で 乾燥する；２．２ｇの１０−（２−カルボキシ−ベンジル）−５Ｈ，１０Ｈ−イ ミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−４−オンがオフ−ホ ワイト色の固体状態で得られ、２６０℃より高い温度で融解する（分析、％理論 値Ｃ：７０.５８、Ｈ：４.２３、Ｎ：１１.７６、Ｏ：１３.４３、％測定値Ｃ： ７０.６、Ｈ：４.３、Ｎ：１２.１）。 １０−（２−カルボキシベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２− ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンは以下のように製造できる：窒 素のカバー下で、８ｇの５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１， ２−ｅ］ピラジン−４−オン（１２０ｍｌのジメチルスルフォキシド中）に２． ５６ｇの８０％水素化ナトリウムを数部に分けて加え、そして溶液を撹拌しなが ら１９℃に冷却する。この撹 拌を35分間続行し、６．４７ｇの２−メトキシカルボニルベンズアルデヒド（２ ０ｍｌのジメチルスルフォキシド中）を滴下する。撹拌を５時間続行する。反応 混合物を水および氷混合物（３００ｍｌ）中に注ぎ、そして７ｍｌの酢酸で中和 する。得られた懸濁液を濾過し、そしてこのように単離した固体を１５０ｍｌの アセトンでトリチュレートし、濾過し、そして風乾して、２６０℃より高い温度 で融解する１３ｇの１０−（２−カルボキシベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イ ミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンを、緑色の固 体状態で得、これはさらに精製せずに後の合成に使用する（マススペクトルｍ／ ｚ ３５５（Ｍ+）、３１０（Ｍ+−ＣＯＯＨ）、２２２（Ｃ15Ｈ10Ｏ2）、１９ ４（２２２−ＣＯ）、１３３（Ｃ6Ｈ3Ｎ3Ｏ）、１０５（ＰｈＣＯ））。 実施例４ １２．２ｇの１０−（４−メトキシカルボニルベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ −イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンおよび１ ０−（２−カルボキシベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−４−オン混合物(３５０ｍｌのジメチルホ ルムアミド中に懸濁)および５０ｍｌのメタノールを、１．５ｇの１０％活性炭- 担持-パラジウムの存在下で、２０時間、１０バールおよび温度約２０℃で水素 添加する。反応混合物をペーパーで濾過し、そしてフィルターに残る白色固体を 溶解するために３００ｍｌのジメチルスルフォキシドを加える。濾液を減圧下で 蒸発させ、得られた明るい黄色の固体を２００ｍｌのジメチルホルムアミドでト リチュレートし、濾過し、そして乾燥して１４ｇの１０−（４−カ ルボキシベンジル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２ −ｅ］−ピラジン−４−オンおよび１０−（４−メトキシカルボニルベンジル） −５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４ −オン混合物を得る。この混合物を２００ｍｌのジメチルホルムアミドでトリチ ュレートし、濾過して２画分を得る： １）不溶性画分を５０ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウムでトリチュレートし、濾 過し、そして得られた固体をシリカ（８０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーを 行い、ジクロロメタンおよびメタノール混合物（容量で２／１）で溶出する；５ ０ｍｌのエチルエーテルでトリチュレートした後、濾過し、そして真空下（２ｍ ｍＨｇ；０．２６ｋＰａ）、８０℃で乾燥して、２６０℃より高い温度で融解す る０．７ｇの１０−（４-メトキシカルボニルベンジル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミ ダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンを明るい黄色の 固体状態で得る（分析、％理論値Ｃ：７１.１５、Ｈ：４.６１、Ｎ：１１.３１ 、Ｏ：１２.９２、％測定値Ｃ：７０.７、Ｈ：４.２、Ｎ：１１.４）。 ２）可溶性画分を4mlの酢酸で酸性化し、そして生成した沈殿を濾過し、ジメチ ルホルムアミドで２回（２００ｍｌおよび７５ｍｌ）トリチュレートし、濾過し 、そして１４０ｍｌの熱ジメチルホルムアミドに溶解する；１００ｍｌのメタノ ールを加えると不溶性部分が沈殿し、この部分を濾過により分離し、そして可溶 性部分を減圧下で濃縮する。得られた固体を１５０ｍｌのアセトンでトリチュレ ートし、濾過し、そして真空下（２ｍｍＨｇ；０．２６ｋＰａ）、８０℃で乾燥 する。２６０℃より高い温度で融解する０．６５ｇの１０−（４−カルボキシベ ンジル）− ５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４− オンをベージュ色の固体状態で得る（分析、％理論値Ｃ：７０.５８、Ｈ：４.２ ３、Ｎ：１１.７６、Ｏ：１３.４３、％測定値Ｃ：７０.３、Ｈ：４.５、Ｎ：１ ２.２、Ｏ：１３.４）。 酸およびエステルの出発混合物を以下のように調製した；この方法は実施例３ のように行ったが、６．４７ｇの４−メトキシカルボニルベンズアルデヒドから 出発し、そして反応処理を変更した：７ｍｌの酢酸、そして次に１４０ｍｌの水 および２００ｍｌのメタノールを、２１から２６℃の間で反応混合物に滴下する 。得られた懸濁液を濾過そして乾燥し、２６０℃より高い温度で融解する１２． ２ｇの１０−（４−カルボキシベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１， ２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−４−オンおよび１０−（４−メト キシカルボニルベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデ ノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン混合物をオレンジ色の固体状態で得、この 混合物をさらに精製することなく後の合成に使用する（マススペクトルｍ／ｚ ３５６（ＭＨ+）および３７０（ＭＨ+））。 実施例５ この方法は１０−（２−カルボキシベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−４−オンを製造するための 実施例３のように行うが、５ｇの５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデ ノ［１，２−ｅ］−ピラジン−４−オン、１００ｍｌのジメチルスルフォキシド 、４．０４ｇの３−メトキシカルボニルベンズアルデヒドおよび１．６ｇの８０ ％水素化ナトリウムで出発する。反応混合物を１００ｍｌの水および１０ｍｌの 酢酸で処理した後、 得られた懸濁液を濾過する；不溶性生成物を水で洗浄し、風乾し、そして次に８ ０ｍｌのジメチルホルムアミドでトリチュレートし、濾過し、そして乾燥した。 得られた黄色固体（１ｇ）を１００ｍｌの水に懸濁し、そして２５ｍｌの０．１ Ｎ水酸化ナトリウムを加えた後、溶液を濾過し、そして２．５ｍｌの１Ｎ塩酸で 酸性化する。生成した沈殿を水で洗浄し、５０ｍｌのメタノールでトリチュレー トし、そして真空下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、６０℃で乾燥する。２６ ０℃より高い温度で融解する０．８ｇの１０−（３−カルボキシベンジリデン） −５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４ −オンを黄色の固体状態で得、この生成物を式Ｃ21Ｈ11Ｎ3Ｏ3Ｎａ2の二ナトリ ウム塩に転換する(分析、％理論値Ｃ：６３.１７、Ｈ：２.７８、Ｎ：１０.５２ 、Ｏ：１２.０２、Ｎａ：１１.５１、％測定値Ｃ：６２.９、Ｈ：２.６、Ｎ：１ ０.２）。 実施例６ この方法は実施例３のように行うが、６．９ｇの１０−（３−カルボキシベン ジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピ ラジン−４−オン、５０ｍｌのメタノール、２５０ｍｌのジメチルホルムアミド 、０．７ｇの10％活性炭−担持−パラジウムで出発する。溶媒を蒸発させ、得ら れた固体を１００ｍｌのメタノールでトリチュレートした後、２６０℃より高い 温度で融解する５．１ｇの１０−（３−カルボキシベンジル）−５Ｈ，１０Ｈ− イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンをオフ−ホ ワイト色の固体状態で得、この生成物を式Ｃ21Ｈ14Ｎ3Ｏ3Ｎａのナトリウム塩に 転換する(分析、％理論値Ｃ：６６.４９、Ｈ：３.７２、Ｎ：１１.０８、 Ｏ：１２.６５、Ｎａ：６.０６、％測定値Ｃ：６６.６、Ｈ：３.７、Ｎ：１０. ９）。 実施例７ この方法は実施例３のように行うが、４．７ｇの１０−（４−アセチルアミノ ベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ ］ピラジン−４−オン、２５０ｍｌのジメチルホルムアミド、５０ｍｌのメタノ ールおよび０．６ｇの１０％活性炭−担持−パラジウムで２６時間から出発する 。２６０℃より高い温度で融解する１．２ｇの１０−（４−アセチルアミノベン ジル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジ ン−４−オンをクリーム-ホワイト色の固体状態で得る(分析、％理論値Ｃ：７１ .３４、Ｈ：４.９０、Ｎ：１５.１３、Ｏ：８.６４、％測定値Ｃ：７１.３、Ｈ ：４.７、Ｎ：１５.３、Ｏ：８.３）。 １０−（４−アセチルアミノベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１， ２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンは以下のように製造できる ：この方法は１０−（２−カルボキシベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−４−オンを製造するための 実施例３のように行うが、４ｇの５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデ ノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、７０ｍｌのジメチルスルフォキシド、３ ．２ｇの４−アセチルアミノベンズアルデヒドおよび１．６ｇの６０％水素化ナ トリウムで出発する。反応混合物を７０ｍｌの水、３ｍｌの酢酸および１００ｍ ｌのメタノールで処理した後、懸濁液を濾過する；不溶性生成物を１００ｍｌの ジメチルホルムアミドでトリチュレートし、濾過し、そして風 乾し、２６０℃より高い温度で融解する４．７ｇの１０−（４−アセチルアミノ ベンジリデン）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ ］ピラジン−４−オンを黄色の固体状態で得、この生成物はさらに精製すること なく後の合成に使用する（マススペクトル ｍ／ｚ ３６９（ＭＨ+））。 実施例８ ０．１ｇの１０−（４−アセチルアミノベンジル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、５ｍｌの水酸化ナ トリウムおよび５ｍｌの水の混合物を９８℃で１６時間加熱する。約２０℃に冷 却した後、反応混合物を１ｍｌの酢酸で酸性化し、濾過し、そして生成した沈殿 を１ｍｌのメタノールで洗浄し、そして風乾する。２６０℃より高い温度で融解 する９０ｍｇの１０−（４−アミノベンジル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１， ２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンを黄色の固体状態で得る（ ＮＭＲスペクトル：［２００ ＭＨｚ；（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ ｐｐｍで］： ３．１９および３．４２（２ｄｄ，それぞれＪ＝１５および７ ＨｚおよびＪ＝ １５および５ Ｈｚ，各々１Ｈ：（Ａｒ−ＣＨ 2）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝７およ び５Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ 10）；４．８０（広い ｍｕｌｔ.，１Ｈ：−ＮＨ 2）；６ ．２２および６．４０（２ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，それぞれ２Ｈ：芳香族−Ｈ）； ７．３２（ｍ，２Ｈ：−Ｈ 7および−Ｈ8）；７．４５および７．７５（２ 広い ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，各々１Ｈ：−Ｈ 6および-Ｈ 9）；７．６４および８．１３ （２ 広い ｓ，各々１Ｈ：イミダゾール−Ｈ）：１２．２３（広い ｓ，１Ｈ： −ＣＯ−ＮＨ−））。 実施例９ この方法は10-(2-カルボキシベンジリデン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ [1,2-e]-ピラジン-4-オンを製造するための実施例３のように行うが、4.46gの5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン、80mlのジメチルスル フォキシド、2.6gの1-メチル-2-ホルミルイミダゾールおよび1.44gの80％水素化 ナトリウムで出発する。反応混合物を80mlの水および3mlの酢酸で処理した後、 懸濁液を濾過し、そして得られた赤い固体をメタノールで洗浄し、風乾し、5gの 10-[(1-メチルイミダゾり-2-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]-ピラジン-4-オンを得る。3mlの3N塩酸溶液(エチルエーテル中)を加えて ジヒドロクロライドを生成し、50mlのメタノール中に1.5gの粗塩基懸濁液を生成 する。生成した黄色の沈殿を濾過し、そして真空下(1mmHg；0.13kPa)、60℃で乾 燥する。260℃より高い温度で融解する1.75gの10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル )メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンジヒドロ クロライドを得る(分析、％理論値Ｃ：５５.６８、Ｈ：３.８９、Ｃｌ：１８.２ ６、Ｎ：１８.０４、Ｏ：４.１２、％測定値Ｃ：５５.８、Ｈ：３.９、Ｎ：１７ .９）。 1-メチル-2-ホルミルイミダゾールは、P.Fournariら、Bull.Soc.Chim.Fr.,(6) ,2438(1968)に記載された方法に従い製造できる。 実施例１０ この方法は実施例３のように行うが、3.5gの10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル )-メチレン-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、200mlの ジメチルホルムアミド、50mlのメタノールおよび0.35gの10％活性炭−担持−パ ラジウムで出発する。溶媒を蒸発させた後、 粗生成物を30mlのメタノールに溶解し、そして100mlのエチルエーテルおよび8ml の3.2N 塩酸(エチルエーテル中)を加える。生成した沈殿を濾過し、30mlのエタ ノールでトリチュレートし、そして濾過する。得られた固体を75mlのエタノール および75mlのメタノールに高温条件で溶解し、0.5gの活性炭を加えた後、溶液を 濾過そして１／３容量に濃縮する；得られた固体を濾過そして20℃で真空下(1mm Hg；0.13kPa)で乾燥する。260℃より高い温度で融解する2.3gの10-[(1-メチルイ ミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン ジヒドロクロライドを茶色の固体状態で得る(分析、％理論値Ｃ：５５.４ ０、Ｈ：４.３９、Ｃｌ：１８.１７、Ｎ：１７.９４、Ｏ：４.１０、％測定値Ｃ ：５５.１、Ｈ：４.０、Ｎ：１７.７)。 実施例１１ この方法は10-(2-カルボキシベンジリデン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ [1,2-e]-ピラジン-4-オンを製造するための実施例３のように行うが、3gの5H,10 H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン、60mlのジメチルスルフォ キシド、2.6gのtert-ブチルグリオキシレートおよび0.96gの80％水素化ナトリウ ムで出発する。反応混合物を酢酸(3ml)および水(60ml)で処理した後、得られた 懸濁液を濾過する。不溶性生成物を水(3x50ml)、およびアセトン(3x30ml)で洗浄 し、風乾し、そして80℃で50mlのジメチルホルムアミドに溶解する。この溶液を 濾過し、そして50mlのメタノールを加えた後、約５℃の温度で一晩静置する。生 成した結晶を濾過し、そして得られた固体(1.4g)をジメチルホルムアミドに溶解 し、そして4gのシリカにロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させることによ り結合させる。蒸発残渣をジクロロメタンおよびメ タノール(容量で95/5)の混合物で洗浄し、そして次に300mlのジメチルホルムア ミドで洗浄する。このジメチルホルムアミド抽出物を減圧下で蒸発させ、そして 得られた灰色の固体を水(5ml)およびメタノール(20ml)の混合物でトリチュレー トし、濾過し、アセトンで洗浄して風乾する。260℃より高い温度で融解する0.8 gの10-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-ヒドロキシメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2 -a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンを明るい灰色固体状態で得る(ＮＭＲスペ クトル:(200 MHz;DMSO-d6:δ ppmで):0.80[s,9H:-O-C(CH 3)3];5.55(d,J=6.5 Hz, 1H:-CO-CH-O-);5.58(s,1H:-CH- 10);6.34(d,J=6.5Hz,1H;-OH);7.16および7.93(2 広い d，J=8 Hz,各々1H:-H 6および-H 9);7.32および7.48(2 広い t,J=8 Hz,そ れぞれ1H:-H 7 および-H 8);7.72および8.67(2s,各々1H:イミダゾールの-H);9.7 3(mult.,1H:-OH);12．68(広いs,1H:-CONH-))。 tert-ブチルグリオキシレートは、L.A.Carpino、J.Org.Chem.29,2820(1964)に 記載された方法に従い製造できる。 実施例１２ 5.85gの10-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-ヒドロキシメチル)-5H,10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを90-100℃で300mlのジメチルホルム アミド中で加熱し、直ちに濾過し、そして150mlのメタノールおよび200mlの水を 濾液に加え、これを一晩、約5℃の温度で静置する。生成した結晶を濾過し、20m lの水で洗浄し、そして真空下(2mmHg；0.26kPa)、80℃で乾燥して260℃より高い 温度で融解する3.4gの10-(tert-ブトキシカルボニルメチレン)-5H,10H-イミダゾ [1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを赤色固体状態で得る(分析、％理論値 Ｃ：６８.０５、Ｈ：５.１１、Ｎ：１２.５３、Ｏ：１４.３１、％測定値Ｃ ：６８.０、Ｈ：５.６、Ｎ：１２.５、Ｏ：１４.３)。 実施例１３ この方法は実施例３のように行うが、1.78gの10-(tert-ブトキシカルボニルメ チレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、280mlのジ メチルホルムアミド、20mlのメタノールおよび0.18gの10％活性炭−担持−パラ ジウムで出発する。溶媒を蒸発させた後、得られたベージュ色の固体をシリカ(1 80g、部分的に２％水で不活性化されている)のカラムでクロマトグラフィーによ り精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物(容量で95/5)で溶出する。白色固 体が得られ、これを10mlのメチル-tert-ブチルエーテルでトリチュレートし、濾 過そして80℃で真空下(2mmHg；0.26kPa)で乾燥して、0.35gの10-(tert-ブトキシ カルボニルメチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを 得る(分析、％理論値Ｃ：６７.６４、Ｈ：５.６８、Ｎ：１２.４５、Ｏ：１４. ２３、％測定値Ｃ：６７.２、Ｈ：６.０,，Ｎ：１２.４、Ｏ：１４.５）。 実施例１４ 1gの10-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、5mlのジメチルスルフォキシドおよび25mlの3N 塩酸(エ チルエーテル中)混合物を、アルゴンカバー下で107時間、約20℃で撹拌する。減 圧下で濃縮した後、残渣を30mlのアセトンから結晶化する。得られた固体を50ml の水および7mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートする；この混合 物についてジクロロメタンで3回(3x50ml)抽出を行い、水性相を濾過し、そして 水溶液を8mlの1N 塩酸で酸性化する。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、そし て80℃ で真空下(１mmHg；0.13kPa)で乾燥して、260℃より高い温度で融解する0.35gの1 0-(カルボキシルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オンを緑がかった固体状態で得る(分析、％理論値Ｃ：６４.０５、Ｈ：３.９４ 、Ｎ：１４.９４、Ｏ：１７.０６、％測定値Ｃ：６３.７、Ｈ：３.２、Ｎ：１４ .９)。 実施例１５ 2,4gの10-(1-カルボキシ-1-ヒドロキメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、20mlの無水酢酸および20mgの塩化亜鉛を、アルゴン のカバー下で4時間加熱還流する。反応混合物を25mlの水で処理し、そして生成 した沈殿を濾過し、25mlの水、そして次に2x25mlのアセトンで洗浄し、そして80 ℃で真空下(１mmHg；0.13kPa)で乾燥して、0.52gの10-(カルボキシルメチレン)- 5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンをオレンジ−黄色の固 体状態で得、これを式C15H8N3O3Naのナトリウム塩に転換する(分析、％理論値Ｃ ：５９.８１、Ｈ：２.６８、Ｎ：１３.９５、Ｏ：１５.９３、Ｎａ：７.６３、 ％測定値Ｃ：５９.５、Ｈ：２.１、Ｎ：１３.６)。 10-(1-カルボキシ-1-ヒドロキメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2- e]ピラジン-4-オンは以下のように製造できる：この方法は実施例３のように行 うが、6.7gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン、140ml のジメチルホルムアミド、4.15gのグリコール酸および4.95gの80％水素化ナトリ ウムで出発する。反応混合物を11mlの酢酸で処理した後、懸濁液を80℃に2時間 加熱する。懸濁液を次に濾過し、そして得られた固体をアセトン(3x75ml)で、メ タノール（75ml）で、再度アセトン(2x75ml)で洗浄し、そして次に500mlの水に 溶解する。 水性相を酢酸エチルで抽出(2x100ml)し、そして水溶液を濾過し、そして45mlの1 N 塩酸で酸性化する。生成した沈殿を濾過し、50mlの水、そして次にアセトン(3 x75ml)で洗浄し、そして70℃で真空下(１mmHg；0.13kPa)で乾燥する。260℃より 高い温度で融解する5.7gの10-(1-カルボキシ-1-ヒドロキメチル)-5H,10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを淡い黄色の固体状態で得る(ＮＭＲ スペクトル：[200 MHz;(CD3)2SO-d6数滴のCD3COOD-d4を含む;δ ppmで]:4.60(d, J=3.5 Hz,1H:-H 10);5.09(d,J=3.5 Hz,1H:CH-O-);7.30から7.45(m,2H:-H 7および-H 8 );7.45および7.85(2 広い d,J=7.5 Hz,各々1H:-H 6および-H 9);7.57および8.23 (2 広い s,各々1H:イミダゾールの-H)、(CD3)2SO-d6でさらに2つのシグナルが観 察される:5.60(mult.，1H:-OH);12.35(広い s，1H:-CO-NH-))。 実施例１６ 19.95gの10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オン(1N の水酸化ナトリウム720ml中)および200mlの水の溶液を、1. 7バールおよび温度約23℃で、2gの10％活性炭-担持-パラジウムの存在下で、22 時間水素添加する。反応混合物を濾過し、そして濾液を95mlの1N 塩酸で酸性化 する。生成した沈殿を濾過し、水(200ml)で、次にアセトン(5x200ml)で洗浄し、 そして80℃で真空下（１mmHg；0.13kPa)で乾燥する。17.65gの10-(カルボキシメ チル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンを明るい灰色 固体状で得、この生成物をC15H10N3O3Naのナトリウム塩に転換する(分析、％理 論値Ｃ：５９.４１、Ｈ：３.３２、Ｎ：１３.８６、Ｏ：１５.８３、Ｎａ：７. ５８、％測定値Ｃ：５９.３、Ｈ：２.９、Ｎ：１３.７）。 実施例１７ この方法は10-(2-カルボキシベンジリデン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ [1,2-e]-ピラジン-4-オンを製造するための実施例３のように行うが、3.3gの5H, 10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン、66mlのジメチルスルフ ォキシド、2.35gのエチル5-オキソペンタノエートおよび1.06gの水素化ナトリウ ムで出発する。反応混合物を水(66ml)および酢酸(6.6ml)で処理した後、得られ た懸濁液を濾過し、不溶性生成物を水(50ml)で、メタノール(25ml)で、そして次 にエチルエーテルで(2x25ml)洗浄し、減圧下、60℃で乾燥する。得られた固体を 70mlのエタノールおよび6mlの10N 水酸化ナトリウム混合物に懸濁し、濾過し、 エタノールで洗浄し、そして15mlの水に溶解し、そして15mlの1N 塩酸での沈殿 により精製する。沈殿を濾過し、水(2x10ml)で洗浄し、メタノールの還流(200ml )でトリチュレートし、濾過そして乾燥する。0.4gの5-(4-ヒドロキシイミダゾ[1 ,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-10-イリデン)ペンタン酸を得、この生成物をC1 8 H13N3O3Na2の二ナトリウム塩に転換する(分析、％理論値Ｃ：５９.１８、Ｈ： ３.５９、Ｎ：１１.５０、Ｏ：１３.１４、Ｎａ：１２.５９、％測定値Ｃ：５８ .８、Ｈ：３.４、Ｎ：１１.５)。 エチル 5-オキソペンタノエートは、O.P.Vigら、J.Indian Chem.Soc.,49,163( 1972)に記載の方法に従い製造できる。 実施例１８ この方法は10-(1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンを製造するための実施例１５のように行うが 、2gの8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン、32mlのジメチルスルフォキシド、0.93gのグ リオキシル酸１水和物および1.11gの水素化ナトリウムで出発する。反応混合物 を酢酸(2.4ml)で処理した後、懸濁液を濾過し、100mlのアセトンを濾液に加える 。生成する灰色がかった沈殿を濾過し、エタノール(2x50ml)でトリチュレートし 、濾過そして真空下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。得られた固体(2.29g)を 24mlの水および12mlの1N 塩酸で処理する。生成する茶色い沈殿を濾過し、水(2x 5ml)で、そして次にアセトン(2x5ml)で洗浄し、そして真空下(1mmHg;0.13kPa)、 60℃で乾燥する。260℃より高い温度で融解する1gの10-(1-カルボキシ-1-ヒドロ キシメチル)-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オンを暗い黄色固体状態で得る(分析、％理論値Ｃ：５５.２８、Ｈ： ４.０９、Ｎ：１８.９６、Ｏ：２１.６６、％測定値Ｃ：５５.１、Ｈ：３.６、 Ｎ：１８.９)。 8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オンは以下のように製造できる：1.5gの8-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライド(50mlのジメチルホルムアミド中 に懸濁)に、2.3mlのトリエチルアミン、その後、溶解した後に10mlのジメチルホ ルムアミドに溶解した0.65mlのメチルイソシアネートを加える。反応は15時間、 約20℃で続ける。さらに10mlのジメチルホルムアミドに溶解した0.65mlのメチル イソシアネートを加え、そしてさらに4時間、同温度で撹拌し続ける。不溶性生 成物を濾過し、水で洗浄し、そしてジメチルホルムアミドそして次にジメチルス ルフォキシドから再結晶化した。水およびアセトンで洗浄した後、生成物を減圧 下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。260℃より高い温度で融解す る0.3gの8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オンをベージュ色の固体状態で得る(分析、Ｃ15Ｈ13Ｎ5Ｏ2・１.２６Ｈ2Ｏ ％理論値Ｃ：６１.０１；Ｈ：４.４４；Ｎ：２３.７２；％測定値Ｃ：６１.４ ；Ｈ：４.８；Ｎ：２４.１)。 8-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンは以下の ように製造できる：9.7gの5H,10H-8-ニトロイミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、370mlの0.1N 水酸化ナトリウム水溶液および0.3gの10％活性炭- 担持-パラジウム混合物を、温度約20℃および1.2バール圧で23時間水素添加する 。懸濁液を80mlの1N 塩酸で酸性化し、そして次に濾過する。得られた固体を600 mlの沸騰水に溶解する。アニマルブラックを加え、そして混合物を熱いままでセ ライトで濾過する。濾液は氷浴中で冷却した後、結晶化する。結晶を濾過により 単離し、50mlのエチルエーテルで2回洗浄する。260℃より高い温度で融解する4. 7gの5H,10H-8-アミノ-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン１塩酸 塩をベージュ色固体状態で得る[ＮＭＲスペクトル：（300 MHz;DMSO-d6;δ ppm で):4.02(s,2H:-CH 2−10の);7.00(広い d，J=8 Hz,1H:-H7);7.20(広い s,1H:-H9 );7.74(d,J=8Hz,1H:-H6);7.77および8.07(2 広い s,各々1H:イミダゾールの-H); 12.65(mult.,1H:-CO-NH-)]。 5H,10H-8-ニトロイミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンは以下のよ うに製造できる：1gの硝酸カリウムを10分間にわたって約5℃の温度で、2.6gの5 H,10H-8-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライド(20 mlの濃硫酸中、d=1.83)に加える。混合物を同温度で30分間撹拌し、そして3時間 25℃で撹拌し、次に150mlの氷水に注ぐ。生成する結晶を濾過により単離し、蒸 留水で、そして次にア セトンで洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、80℃で乾燥する。300℃より高 い温度で融解せずに分解する2.1gの8-ニトロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オンをこのように得る[ＮＭＲ スペクトル：(200 MHz;DMSO- d6;δ ppmで):4.23(s,2H:-CH2- 10の);7.68および8.12(2 広い s，各々1H:イミ ダゾールの-H);8.07(dd,J=8.5 Hz,1H:-H6);8.38(dd,J=8.5および1.5Hz,1H:-H7;8 .50(d,J=1.5Hz,1H:-H9);12.64(mult.,1H:-CONH-)]。 実施例１９ 0.6gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒ ドロクロライド懸濁液(30mlの無水ジメチルホルムアミド中)に、連続して約20℃ の温度で0.6gのトリエチルアミンおよび0.42gのニコチノイルクロライドヒドロ クロライドを加える。混合物を2時間、同温度で撹拌し、生成した不溶性生成物 を濾過により除去し、そして濾液を減圧下(15mmHg;2kPa)、80℃で濃縮乾固する 。得られた生成物(1.04g)を10分間、20mlの沸騰イソプロパノールに懸濁し、冷 却し、５℃で１時間保存した後、濾過により単離し、1mlの冷イソプロパノール で洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。得られた生成物(0. 43g)を5mlのメタノールに懸濁し、濾過により単離し、2mlのメタノールで洗浄し 、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。260℃より高い温度で融解 せずに分解する0.24gの10-ニコチノイルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オンをこのように得る[ＮＭＲ スペクトル：[200 MHz;(C D3)2SO-d6;δ ppmで]:6.42(d,J=8.5 Hz,1H:-CH- 10);7.40および7.51(2 広い t ，J=8 Hz,各々1H:-H7および-H8);7.58および7.92(2 広い d,J=8Hz,各々1H:-H6お よび-H9);7.62およ び7.74(2s,各々1H:イミダゾールの-H);7.62(dd,J=8.5および5 Hz,1H:ピリジンの 5位の-H);8.33(広い d,J=8.5 Hz,1H:ピリジンの4位の-H);8.79(広い d,J=5 Hz,1 H:ピリジンの6位の-H);9.11(mt,1H:ピリジンの2位の-H);9.38(d,J=8.5 Hz,1H:10 での-NHCO-);12.63(広い s，1H:環の-CONH)。 実施例２０ 1.4gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒ ドロクロライド懸濁液(40mlの無水ジメチルホルムアミド中)に、連続して5分間 にわたって約5℃の温度で、1.7gの3-カルボメトキシプロピオニルクロライド、 および5分間にわたって1.1gのトリエチルアミン(3mlの無水ジメチルホルムアミ ド中)を加える。混合物を30分間、同温度で撹拌し、そして約20℃で２時間撹拌 する。生成した不溶性生成物を濾過により単離し、そして10mlのジメチルホルム アミドで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を減圧下(2mmHg;0.26kPa)、6 0℃で濃縮乾固する。得られた生成物(3g)を30mlのメタノールに懸濁し、濾過に より単離し、5mlのメタノールで洗浄し、そして風乾する。得られた0.4gの全生 成物のうちの0.3gを、10分間、3mlの沸騰メタノールに懸濁し、そして20℃に冷 却した後、濾過により単離し、0.5mlのメタノールで洗浄し、減圧下(1mmHg;0.13 kPa)、１００℃で乾燥する。260℃より高い温度で融解せずに分解する0.25gのメ チル3-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジニル)アミノカルボニル]プロピオン酸をこのように得る[ＮＭＲ スペクトル ：[300 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで]:2.50から2.70(mt,4H:-CO-CH 2-CH 2-CO-);3.6 4(s,3H:-COOCH 3);6.18(d,J=8.5 Hz,1H:-CH- 10);7.38および7.48(2 広い t,J=7. 5 Hz,各々1H:-H 7および-H 8);7.50および7.87(2 広い d,J=7.5 Hz,各々1H:-H 6および-H 9);7.60(s,2H:イミダゾールの-H);8.65(d,J=8.5 Hz,1H:10での-NHCO- );12.51(広い s，1H:環の-CONH-))。 実施例２１ 2.75gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン ヒドロクロライド懸濁液(80mlの無水ジメチルホルムアミド中)に、約5℃の温度 で、8gの3-(ジエチルアミノ)プロピオニルクロライドヒドロクロライド、および 10分間にわたって4gのトリエチルアミン(10mlの無水ジメチルホルムアミド中)を 加える。混合物を30分間、同温度で撹拌し、そして約20℃で16時間撹拌する。生 成した不溶性生成物を濾過により単離し、そして10mlのジメチルホルムアミドで 洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下(2mmHg;0.26kPa)、60℃で濃縮乾固 する。得られた生成物(12g)を、直径2.6cmのカラムに含まれる120gの中性シリカ ゲル(0.020-0.045mm)でクロマトグラフィーを行い、圧力下でクロロホルム/メタ ノール/28％アンモニア水溶液混合物(容量で82/15/3)で溶出し、そして50mlの画 分を集める。画分13-35を合わせ、減圧下(15mmHg;2kPa)、40℃で濃縮乾固する。 得られた生成物(1.44g)を直径5.4cmのカラムに含まれる500gの中性シリカゲル(0 .020-0.045mm)でクロマトグラフィーを行い、クロロホルム/メタノール/28％ア ンモニア水溶液混合物(容量で82/15/3)で溶出し、そして30mlの画分を集める。 画分5-35を合わせ、減圧下(15mmHg;2kPa)、40℃で濃縮乾固する。得られた全生 成物1.15gのうちの0.88gを直径3cmのカラムに含まれる90gの中性シリカゲル(0.0 20-0.045mm)でクロマトグラフィーを行い、クロロホルム/メタノール/28％アン モニア水溶液混合物(容量で70/26/4)で溶出し、そして30mlの画分を集める。画 分7および8を合わせ、減圧下(15mmHg;2kPa)、40℃で濃縮 乾固する。得られた生成物(0.28g)を10mlのエチルエーテルに懸濁し、濾過によ り単離し、１mlのエチルエーテルで洗浄し、減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾 燥する。約260℃より高い温度で融解せずに分解する0.22gの10-(3-ジエチルアミ ノプロピオンアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン をこのように得る[ＮＭＲ スペクトル：[300 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで]:0.90 (t,J=7.5 Hz，3H:-CH 3);2.20から2.55[mt,6H:-CH2-N(CH2)2];2.70非カップルab ，Jab=14 Hz，2H:-CO-CH2-);6.17(d,J=8.5 Hz,1H:-CH- 10);7.34および7.45((2 広いt,J=8 Hz,各々1H:-H 7および-H 8);7.47および7.84(2 広い d,J=8 Hz,各々1 H:-H 6および-H 9);7.55および7.68(2s,各々1H:イミダゾールの-H);8.60(d,J=8. 5 Hz,1H:10での-NHCO-);12.45(広い s，1H:環の-CONH-))。 実施例２２ 21.4gの無水酢酸および11.5gのギ酸混合物を、50℃から600℃の間の温度で２ 時間加熱し、そして20℃に冷却する。0.9gの無水酢酸ナトリウムを次に加えて、 続いて溶解した後に2.75gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンヒドロクロライドを加える。混合物を１時間、20℃で撹拌し、 そして減圧下(15mmHg;2kPa)、50℃で濃縮乾固する。得られた生成物(4.3g)を50m lのジメチルホルムアミドに溶解し、脱色活性炭を加えた後、溶液を濾過する。2 00mlの蒸留水を次に濾液に加え、そして濾液および混合物を１時間、約5℃に保 存する。生成した不溶性の生成物を濾過により単離し、10mlの蒸留水で洗浄し、 減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。280℃で融解する1.2gの10-ホルムア ミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンをこのように得 る(分解)[ＮＭＲ スペクトル:[200 MHz;(CD3)2SO-d6; δ ppmで]:6.22(d,J=8.5 Hz,1H:-CH- 10);7.36各々7.45(2 広いt,J=8Hz,2H:-H 7 各々-H 8);7.51各々7.87(2 広い d,J=8 Hz,2H:-H 6および-H 9);7.58および7.64 (2s,各々1H:イミダゾールの-H);8.44(s,1H:-CH=0);8.78(d,J=8.5 Hz,1H:10での- CONH);12.50(広い s,1H:環の-CONH-))。 実施例２３ 0.55gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン ヒドロクロライド懸濁液(15mlの無水ジメチルホルムアミド中)に、約5℃の温度 で連続的に、1gのR(-)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセチルク ロライド、および5分間にわたって0.4gのトリエチルアミン(1.5mlの無水ジメチ ルホルムアミド中)を加える。30分間、同温度で撹拌した後、生成した不溶性生 成物を濾過により単離し、そして全3mlのジメチルホルムアミドで2回洗浄し、次 に合わせた濾液および洗浄液を減圧下(2mmHg;0.26kPa)、60℃で濃縮乾固する。 得られた生成物(2g)を、25mlのメタノールに懸濁し、25mlの蒸留水を加え、30分 解撹拌した後、不溶性生成物を濾過により単離し、そして全10mlの蒸留水2回洗 浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。0.44gの以下の2つのジ アステレオマーの50/50混合物をこのように得る：(10R)-10[(R)-α-メトキシ-α -トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オンおよび(10S)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチ ルフェニルアセトアミド]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン（ＮＭＲ スペクトル：[200 MHz;(CD3)2SO-d6;ppmでのδ]:2つのジアステ レオマーの50/50混合物:3.39および3.43(2s,3H:-OCH 3);6.19および6.20(2d,J=8. 5 Hz,1H:-CH- 10);7.10から7.70および7.84[それぞれmtおよびd(J=8 Hz)、10H および1H:-H 6 -H 7 -H 8および-H 9 フエニルの芳香族-Hおよびイミダゾー ルの-H;];9.14および9.19(2d,J=8.5 Hz,1H:10での-NHCO-);12.45および12.47(2 広い s,1H:環の-CONH-))。 実施例２４ 0.55gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン ヒドロクロライド懸濁液(30mlの無水ジメチルホルムアミド中)に、約5℃の温度 で連続的に、0.73gの4-フェニルブチリルクロライド、および5分間にわたって0. 4gのトリエチルアミン(2mlの無水ジメチルホルムアミド中)を加える。1時間30分 間、同温度で、そして１時間、20℃で撹拌し後、生成した不溶性生成物を濾過に より単離し、そして全3mlのジメチルホルムアミドで2回洗浄する。濾液および洗 浄液を合わせ、80mlの蒸留水を加え、生成した不溶性生成物を濾過により単離し 、全2mlの蒸留水で2回洗浄し、そして3mlのアセトンで洗浄し、そして次に風乾 する。得られた生成物(0.27g)を5分間、3mlの沸騰メタノールに懸濁し、5℃に冷 却し、そして１時間保存した後、生成した固体を濾過により単離物し、0.5mlの メタノールで洗浄し、そして減圧下(5mmHg;0.65kPa)、60℃で乾燥する。260℃よ り高い温度で融解せずに分解する0.15gの10-(4-フェニルブチルアミド)-5H,10H- イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンをこのように得る[ＮＭＲ ス ペクトル ：[200 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで];2.92(mt,2H:-CH 2-);2.28(t,J=7. 5 Hz，2H:-CH2-Ar);2.62(t,J=7.5 Hz,2:-CO-CH2-);6.18(d,J=8.5 Hz,1H:-CH- 10 );7.10から7.55(mt,7H:フエニルの-H -H7および-H8);7.50および7.87((2 広い d,J=8 Hz,各々1H:-H6および-H9);7.55および7.60(2s,各々1H;イミダゾールの-H );8.53(d,J=8.5 Hz,1H:10での-NHCO-);12.47(広い s,1H:環の-CO NH-))。 実施例２５ 0.55gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン ヒドロクロライド懸濁液(30mlの無水ジメチルホルムアミド中)に、約5℃の温度 で連続的に、0.63gのフェニルアセチルクロライド、および5分間にわたって0.4g のトリエチルアミン(2mlの無水ジメチルホルムアミド中)を加える。1時間、同温 度で、そして30分間、20℃で撹拌し後、生成した不溶性生成物を濾過により単離 し、そして全3mlのジメチルホルムアミドで2回洗浄する。濾液および洗浄液を合 わせ、80mlの蒸留水を加え、生成した不溶性生成物を濾過により単離し、全2ml の蒸留水で2回洗浄し、そして次に風乾する。得られた生成物(0.27g)を5分間、3 mlの沸騰メタノールに懸濁し、5℃に冷却し、そして１時間保存した後、生成し た固体を濾過により単離物し、全1mlのメタノールで2回洗浄し、そして減圧下(5 mmHg;0.65kPa)、60℃で乾燥する。260℃より高い温度で融解せずに分解する0.16 gの10-フェニルアセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン -4-オンをこのように得る[ＮＭＲ スペクトル：[300 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppm で]:3.56(s,2H:Ar-CH2-CO-);6.12(d,J=8.5 Hz,1H:-CH- 10);7.25から7.60(mt,7H :フエニルの-H -H 7および-H 8);7.38および7.48(2s,各々1H:イミダゾールの-H) ;7.45および7.86(2 広い d,J=8 Hz,各々1H:-H 6および-H 9);8.83(d,J=8.5 Hz， 1H:10での-NHCO-);12.50(広い s，1H:環の-CONH-))。 実施例２６ 1.62gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン ヒドロクロライド懸濁液(45mlの無水ジメチルホルムアミド中) に、約5℃の温度で連続的に、1.98gのジ-tert-ブチルジカーボネート、そして5 分間にわたって0.87gのトリエチルアミン溶液(3mlの無水ジメチルホルムアミド 中)を加える。30分間、同温度で、そして16時間、20℃で撹拌し後、生成した不 溶性生成物を濾過により単離し、そして10mlの蒸留水に懸濁し、再度、濾過によ り単離し、全15mlの蒸留水で3回洗浄し、そして減圧下(１mmHg;0.13kPa)、100℃ で乾燥する。240℃で融解せずに分解する0.64gのtert-ブチルN-[10-(4,5-ジヒド ロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)カルバメートを このように得る[ＮＭＲ スペクトル：[300 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで]:1.40[s ,9H:-C(CH 3)3];5.83(d,J=9 Hz,1H:-CH- 10);7.35から7.45(2 広い t,J=8 Hz,各 々1H:-H 7および-H 8);7.51および7.83(2 広い d,J=8 Hz,各々1H:-H 6および-H 9);7.55から7.65(mt,3H:イミダゾールの-Hおよび10での-NHCO-);12.48(広い s,1 H:環の-CONH-))。 実施例２７ 1.4gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒ ドロクロライド懸濁液(25mlの酢酸中)に、0.41gの無水酢酸ナトリウムおよび0.6 6gの2,5-ジメトキシテトラヒドロフランを加える。混合物を沸点で1時間30分間 撹拌し、そして20℃に冷却した後、生成した固体を濾過により単離し、そして全 30mlの蒸留水で2回洗浄し、そして風乾する。得られた生成物(2.45g)を直径2.4c mのカラムに含まれる25gの中性シリカゲル(0.06-0.20mm)でクロマトグラフィー を行い、ジクロロメタン/メタノール混合物(容量で90/10)で溶出し、そして18ml の画分および540ml画分を集める。脱色活性炭を加えた後、後者の画分を濾過し 、そして濾液を減圧下(15mmHg;2kPa)、40℃で濃縮乾固する。得ら れた生成物を10分間、5mlのメタノール中に懸濁し、そして次に濾過により単離 し、1mlのメタノールで洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥す る。260℃より高い温度で融解せずに分解する0.6gの10-(1-ピロリル)-5H,10H-イ ミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンをこのように得る(ＮＭＲ スペ クトル：[200 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで]:6.12(t,J=2 Hz,2H:ピロリルの-H 3お よび-H 4);6.61(s,1H:-CH- 10);6.91(t,J=2 Hz,2H:ピロリルの-H 2および-H 5); 7.08および7.34(2 広い s,各々1H:イミダゾールの);7.30から7.55および7.93[そ れぞれmtおよびd(J=7.5 Hz)、3Hおよび1H:-H 6,-H 7,-H 8および-H 9];12.60(広 い s,1H:-CONH-))。 実施例２８ 1.3gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒ ドロクロライド懸濁液(25mlの酢酸中)に、0.39gの無水酢酸ナトリウムおよび1g のメチル2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-カルボキシレートを加える。混 合物を沸点で1時間、そして約20℃で16時間撹拌する。生成した固体を濾過によ り除去し、そして濾液を減圧下(15mmHg;2kPa)、40℃で濃縮乾固する。得られた 生成物(1.63g)を、10mlの1N 塩酸に懸濁し、濾過により単離し、2.5mlの1N 塩酸 で、そして2.5mlのメタノールで洗浄し、そして次に減圧下(1mmHg;0.13kPa)、10 0℃で乾燥する。245℃で融解(分解)する1.1gのメチル-1-[10-(4,5-ジヒドロ-4- オキソ-10H-イミダ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]-ピロール-2-カルボキ シレートをこのように得る(ＮＭＲ スペクトル:[200 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppm で]:3.91(s,3H:-COOCH 3);6.10(dd,J=3および2 Hz,1H:ピロールの-H 4),6.85(dd, J=2および1.5 Hz,1H:ピロールの-H3),7.09(dd, J=3および1.5 Hz,1H:ピロールの-H 5);7.19(s,1H:-CH- 10);7.29および7.56(2s, 各々1H:イミダゾールの-H);7.20から7.60および7.97[それぞれおよびd(J=7.5 Hz ),3Hおよび1H:-H 6,-H 7,-H 8および-H 9];12.78(広い s,1H:-CONH-))。 実施例２９ 0.1gのナトリウムを3mlの液体アンモニアに-33℃で溶解し、続いて0.3gの10- ヒドロキシイミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを 数部に分けて加える。30分間撹拌した後、0.3gのヨウ化メチルを滴下し、そして 4時間、同温度で撹拌を続け、そして次に温度をゆっくりと20℃に戻しながら16 時間続ける。得られた固体を0.25gの塩化アンモニウム溶液(20mlの蒸留水中)に 懸濁し、15分間撹拌した後、濾過し、そして蒸留水で洗浄する。得られた固体を 50mlの沸騰エタノールに懸濁し、20℃で濾過し、そして全10mlのエチルエーテル で2回洗浄し、減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。310℃がサブリミット である0.2gの10-メトキシイミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オンをこのようにEおよびZ形の95/5混合物で得る（ＮＭＲ スペクトル ：[200 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで]:4.22(s,3H:=NOCH 3);7.37および7.50(2 広い t,J=8 Hz,各々1H:-H 7および-H 8);7.57および8.01(2s,各々1H:イミダゾールの -H);7.76各々8.00(2 広い d，J=8 Hz,各々1H:-H 6および-H 9));12.50から13.00 (広い mult.,1H:-CONH-))。 実施例３０ 窒素雰囲気下で20℃に維持しながら、3.54gの10-アセトアミド-5H,10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(80mlの無水ジメチルスルフォ キシド中)に、0.86gの80％水素化ナトリウムを加え、 そして混合物を20分間撹拌する。1.7gのヨウ化メチル溶液(8mlの無水ジメチルス ルフォキシド中)を次に5分間にわたって同温度で滴下し、混合物を1時間撹拌し 、そして40mlの蒸留水をゆっくりと加える。16時間撹拌した後、混合物を200gの 氷および560mlの蒸留水の混合物上に注ぎ、次にｐＨを4mlの酢酸を加えて4に調 整する。留まる部分を除去し、そして上清懸濁液を回収するように遠心し、これ を減圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で濃縮乾固する。得られた生成物(10g)を、200m lの蒸留水に懸濁し、濾過により単離し、全80mlの蒸留水で2回洗浄し、そして減 圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。得られた生成物(1.6g)を、10分間、20 mlの沸騰エタノールに懸濁し、１時間5℃で保存した後、次に濾過により単離し 、全４mlの冷エタノールで2回洗浄し、そして減圧下(15mmHg;2kPa)、20℃で乾燥 する。得られた生成物(1.4g)を、10分間、20mlの沸騰エタノールに懸濁し、１時 間5℃で保存した後、次に濾過により単離し、全４mlの冷エタノールで2回洗浄し 、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、40℃で乾燥する。260℃より高い温度で融解せ ずに分解する1.28gの10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オンをこのように得る(ＮＭＲ スペクトル：[200 MHz; (CD3)2SO-d6;δ ppm]:1.61および1.79(2s,各々3H:10での-CH 3および10での-NHCO CH 3);7.28および7.36(2t,J=7.5Hz,各々1H:-H 7および-H 8);7.43および7.80(2d, J=7.5 Hz,各々1H:-H 6および-H 9);7.63および7.91(2s,各々1H:イミダゾールの-H );8.63(s,1H:10での-NHCO-);12.41(s,1H:-NHCO-))。 実施例３１ 1gの10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン懸濁液(50mlの2N 塩酸中)を、１時間45分間沸騰 させ、そして得られた溶液を減圧下(1mmHg;0.13kPa)、70℃で濃縮乾固する。得 られた生成物(1.15g)を、100mlのメタノールに懸濁し、そして脱色活性炭を加え た後、溶液を濾過する。300mlのアセトンを加え、5℃で１時間保存した後、生成 した固体を濾過により単離し、全10mlの冷アセトンでで2回洗浄し、そして減圧 下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。260℃より高い温度で融解せずに分解す る0.39gの10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オンヒドロクロライドをこのように得る(ＮＭＲ スペクトル：[200 MHz;( CD3)2SO-d6;δ ppm]:1.97(s,3H:10での-CH 3);7.48および7.55(2t,J=7.5 Hz,各々 1H:-H 7および-H 8);7.70および8.75(2 広い s,各々1H:イミダゾールの-H);7.95 および8.08(2d,J=7.5 Hz,各々1H:-H 6および-H 9);9.39(mult.,3H:10での-NH 3 +C l-);12.64(mult.,1H:-NHCO-))。 実施例３２ この方法は実施例３のように行うが、1.1gの10-(4-イミダゾリルメチレン)-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、250mlのジメチルホル ムアミド、5mlの酢酸、0.1gの10％活性炭−担持−パラジウムで出発する。溶媒 を蒸発させ、粗生成物をシリカ(100g、3％水で一部不活性化)のカラムでクロマ トグラフィーを行うことにより精製し、クロロホルム、メタノールおよび28％ア ンモニア水(容量で24/6/1)の混合物で溶出する。淡い黄色の固体を得、これを20 mlの水でトリチュレートし、濾過し、20mlのエチルエーテルで洗浄し、そして真 空下(2mmHg;0.26kPa)、80℃で乾燥して、260℃より高い温度で融解する0.16gの1 0-(4-イミダゾリルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4 -オンをオフ-ホワイト色の固体状態で得る(分析、％理論値Ｃ： ６７.３２、Ｈ：４.３２、Ｎ：２３.０９、０：５.２７、％測定値Ｃ：６７.７ 、Ｈ：４.２、Ｎ：２２.６)。 10-(4-イミダゾリルメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オンは以下のように製造できる：この方法は実施例３のように行うが、3 gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オン、70mlのジメチル スルフォキシド、1.44gの4-イミダゾールカルボキサルデヒドおよび1.8gの80％ 水素化ナトリウムで出発する。反応混合物を300mlの氷-水、および4mlの酢酸で 処理した後、懸濁液を濾過する；不溶性生成物を50mlのジメチルスルフォキシド でトリチュレートし、続いて100mlの水を加える。得られた沈殿を連続して50ml の水、50mlのジクロロメタンおよび50mlのメタノールで処理する。風乾後、3gの 10-(4-イミダゾリルメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オンを黒色の固体状態で得、この生成物はさらに精製することなく後の合 成に使用する(MS s/z 302(MH+))。 4-イミダゾールカルボキサルデヒドは、E.P.Papadopoulosら、J.Org.Chem.,31 ,615(1966)に記載された方法に従い製造できる。 実施例３３ 約20℃の温度で撹拌した0.96gの10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、50mlのジメチルホルムアミドおよび0.66gの80％水素化 ナトリウム混合物に、アルゴンのカバー下で、0.56mlのトリメチルクロロシラン を加える。撹拌を30分間続行し、続いて0.44mlの1-ブロモ3-クロロプロパンを加 え、そして撹拌を25分間続行する。触媒量のヨウ化ナトリウムおよび0.35gのイ ミダゾールを次に加える。撹拌を１時間30分間続行し、次に50℃で18時間続行す る。反応混合物を 20mlの水および2mlの酢酸に注ぎ、そして得られた茶色い溶液をロータリーエバ ポレーターで蒸発させ、20mlの水を加え、そして再度溶液を蒸発させる。蒸発残 渣を酢酸エチルで3回(3x25ml)トリチュレートし、各回で濾過し、そして次に25m lの熱イソプロパノールで処理し、そして直ぐに濾過する。イソプロパノール濾 液を蒸発させて、泡沫の赤い固体を得、これをシリカ(50g)のカラムでクロマト グラフィーにより精製し、ジクロロメタンおよびメタノール(容量で95/5)混合物 で溶出する。60℃の真空下(1mmHg;0.26kPa)で乾燥した後、約210℃で融解する0. 35gの10-[3-(イミダゾリ-1-イル)プロピル]-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンを白色固体状態で得る（分析、％理論値Ｃ： ６９.５５、Ｈ：５.５４、Ｎ：２０.２８、０：４.６３、％測定値Ｃ：６９.８ 、Ｈ：５.９、Ｎ：２０.１）。 10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンは以下の ように得られる：1gの10-ヒドロキシメチレン-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ [1,2-e]ピラジン-4-オン、80mlのジメチルホルムアミドおよび20mlのメタノール を、約20℃の温度で、常圧で４時間、10％活性炭−担持−パラジウムの存在下で 水素添加する。触媒を不活性雰囲気下で濾過した後、溶媒を蒸発除去し、そして 得られたベージュ色の固体(1.25g)をシリカ(100g)のカラムでクロマトグラフィ ーにより精製し、ジクロロメタンおよびメタノール(容量で95/5)混合物で溶出す る。90℃で乾燥した後、約260℃より高い温度で融解する0.35gの10-メチル-5H,1 0H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンをクリーム色固体状態で 得る（分析、％理論値Ｃ：７０.８７、Ｈ：４.６７、Ｎ：１７.７１、０：６.７ ４、％測定値Ｃ：７０.５、Ｈ：４.４、Ｎ：１７.４）。 10-ヒドロキシメチレン-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オンは以下のように得られる：1.4gの10-ジメチルアミノメチレン-5H,10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン溶液(35mlの5N 塩酸中)を、30分間 、約25℃の温度で撹拌する。60mlの水を加え、そして120mlの飽和炭酸水素ナト リウムで中和した後、生成した固体を濾過により単離し、全60mlの水で2回洗浄 し、風乾する。得られた生成物(1.1g)を120mlのジメチルスルフォキシドに溶解 し、120mlの水を加えた後、生成した固体を濾過により単離し、全10mlの蒸留水 で2回、そして全10mlのアセトンで2回洗浄し、100℃の減圧下(1mmHg;0.13kPa)で 乾燥する。290℃で融解せずに分解する1gの10-ヒドロキシ-メチレン-5H,10H-イ ミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]-ピラジン-4-オンを、ＺおよびＥ形の60/40混合 物で得る[ＮＭＲスペクトル：(200 MHz;DMSO-d6;ppmでδ):異性体の60/40混合物 が観察される:7.20から7.40(mt,2H:-H7および-H8);7.56および7.64-8.29および8 .79(4 広い s,再度1H:イミダゾールの-H);7.80から8.15(mt,2H:-H6および-H9);8 .21および8.24(全部で2s,1H:=CH-O-);12．43(mult.,1H:-NH-)]。 10-ジメチルアミノメチレン-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オンは以下のように製造できる：6.3gのt-ブトキシビス(ジメチルアミノ) メタンを5分間にわたって、約25℃の温度で、5.5gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(100mlのジメチルホルムアミド中)に滴下 する。30分間、同温度で撹拌した後、混合物を500mlの蒸留水に注ぎ、そして全1 .5リットルのクロロホルムで５回抽出する。有機抽出物を合わせ、250mlの蒸留 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下(15mmHg;2kPa)、60℃ で濃縮乾固す る。得られた生成物（４．５ｇ）を25mlのメタノールに懸濁し、濾過し、全20ml のメタノールで2回洗浄し、そして減圧下(15mmHg：2kPa)、20℃で乾燥する。得 られた生成物(4.5g)を45mlの沸騰ジメチル12ホルムアミドに溶解し、そして冷却 した後、溶液を４時間、約5℃で保存する。結晶を濾過により単離し、連続して1 0mlのジメチルホルムアミドおよび10mlのアセトンで洗浄し、そして減圧下(1mmH g；0.13kPa)、100℃で濃縮乾固する。293℃より高い温度で融解する4gの10-(E- ジメチルアミノメチレン-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オンをこのように得る(ＮＭＲスペクトル:(200 MHz;DMSO-d6;δ ppmで):3.35[s ，6H:-N(CH 3)2];7.18および7.28(2t,J=7.5 Hz,2H:-H7および-H8);7.48および7.9 2(2d,J=7.5 Hz,各々1H:-H6および-H9);7.63および8.50(2 広い s,各々1H:イミダ ゾールの-H);8.09(s,1H:=CH-N);12.30(mult.,1H:-NH-)]。 実施例３４ この方法は実施例３３のように行うが、0.48gの10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1 ,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、25mlのジメチルホルムアミド、0.33gの 80％水素化ナトリウム、0.30mlのトリメチルクロロシラン、0.25mlの1-ブロモ-3 -クロロブタンおよび0.15gのイミダゾールを使用する。シリカ(20g)のカラムで のクロマトグラフィー後、クロロホルム、メタノールおよび28％アンモニア水混 合物(容量で90/7/3)で溶出し、約160℃で融解する0.26gの10-[4-(イミダゾリ-1- イル)ブチル]-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オンをクリーム色の固体状態で得る(分析、％理論値Ｃ：７０.１８、Ｈ：５.８ ９、Ｎ：１９.４８、Ｏ：４.４５、％測定値Ｃ：７０.３、Ｈ：６.０、Ｎ：１９ .６)。 実施例３５ 7gの8-アミノ-10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン(約20℃の温度で130mlのジメチルホルムアミドに溶解)に 、4.7mlのメチルイソシアネートを滴下する。同温度で撹拌を15時間続行する。 反応媒質を減圧下(15mmHg；2kPa)で濃縮乾固し、残渣を水および酢酸エチルに溶 解する。約20℃に冷却した後、生成した不溶性生成物を濾過し、水および酢酸エ チルで洗浄し、20mlの6N 塩酸に溶解し、そして２時間還流する。得られた沈殿 を濾過し、そしてアセトンで洗浄して、0.6gの10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチ ルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンジヒドロ クロライド水和物を淡い黄色の粉末状態で得、この融点は260℃より高い(分析、 Ｃ16Ｈ16Ｎ6Ｏ2・１.０ Ｈ2Ｏ・２.３８ ＨＣｌ，％理論値Ｃ：５９.２５；Ｈ ：４.９７；Ｎ：２５.９１；％測定値Ｃ：５９.３；Ｈ：４.７；Ｎ：２５.６)。 8-アミノ-10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2- e]ピラジン-4-オンは以下の方法に従い得られる：12gの8-ニトロ-10-アセトアミ ド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを大気 圧で、200mlのジメチルホルムアミド中、1.5gの10％活性炭-担持-パラジウムの 存在下で温度約20℃で水素添加する。触媒をセライトの床上で濾過し、そしてジ メチルスルフォキシドで洗浄した後、濾液を減圧下(15mmHg；2kPa)で濃縮乾固し 、残渣を水性エタノール(25％の水を含有)から再結晶し、融点が260℃より高い 、予想された生成物を7.7gのた赤さび色の結晶末状態で得る。 8-ニトロ-10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オンは以下の方法に従い製造できる：5℃に冷却した150 mlの濃硫酸に、13.6gの10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンをゆっくりと加え、続いて30分間、10℃で撹拌し た後、4.67gの硝酸カリウムを一回で加える。反応を同温度で90分間続行する。 反応媒質を１リットルの氷−水に注ぎ、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄して乾 燥する。予想された12gの生成物が黄色固体状で得られ、その融点は260℃より高 い。 実施例３６ 11gの8-アミノ-10-(カルボキシメチレン）-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オンジヒドロクロライド(約20℃の温度で110mlのジメチルホ ルムアミドおよび110mlのジオキサンに溶解)に、12.42gの炭酸カリウム、続いて 5.3mlのメチルイソシアネートを滴下する。同温度で撹拌を30時間続行する。次 に反応媒質を濾過する。回収した固体を減圧下(15mmHg；2kPa)で乾燥する。残渣 を50mlの水に溶解し、そして沈殿を濾過する。固体を2mlの濃塩酸(50mlの水中) で酸性化し、そして濾過、そして減圧下(15mmHg;2kPa)で乾燥する。このように 生成した不溶性生成物を700mlのジメチルホルムアミドに溶解し、そして1gのア ニマルブラックの存在下で50℃にする。溶液をセライト上で濾過し、濾液をロー タリーエバポレーターで40℃にて減圧下(15mmHg；2kPa)で濃縮する(１mmHg；0.1 3kPa)。残渣を200mlのエチルエーテルに溶解し、そして次に濾過し、そして減圧 下(1mmHg；0.13kPa)、50℃で8時間乾燥する。3.67gの10-(カルボキシメチレン)- 8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ンをオレンジ色の粉末状態で得、この融点は260℃より高い(分析、Ｃ17Ｈ13Ｎ5 Ｏ4・０.９Ｄ ＭＦ・０.９Ｈ2Ｏ、％理論値Ｃ：５８.１２；Ｈ：３.７３；Ｎ：１９.９３、％ 測定値Ｃ：５８.１；Ｈ：３.４；Ｎ：１９.６)。 8-アミノ-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンジヒドロクロライドは以下の方法に従い製造できる：35.5gの8- ニトロ-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オンを、550mlの濃塩酸中の74.5gの塩化第一スズ二水和物に加え、続い て40℃で４時間加熱する。25℃に冷却した後、混合物を濾過し、そして200mlの 蒸留水で3回洗浄し、そして100mlのアセトンで2回洗浄する。固体を減圧下(1mmH g；0.13kPa)、60℃で乾燥する。37.45gの8-アミノ-10-(カルボキシメチレン)-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンジヒドロクロライドを黄 色の固体状態で得、この融点は260℃より高い。 8-ニトロ-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンは以下の方法に従い製造できる：5℃に冷却した450mlの濃硫酸 に、ゆっくりと35.9gの10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを加え、続いて30分間10℃で撹拌した後、13gの硝 酸カリウムを一回で加える。反応を同温度で90分間続行する。反応媒質を１リッ トルの氷−水に注ぎ、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄して乾燥する。予想され た35.5gの生成物が黄色固体状で得られ、その融点は260℃より高い。 実施例３７ 2gの8-アミノ-10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン(約20℃の温度で15mlのジメチルホルムアミドに懸濁)に 、1.8mlのn-プロピルイソシアネートを滴下する。3 0時間撹拌した後、反応媒質が透明になり、そして不溶性生成物が反応2時間後に 生成する。反応を同温度で15時間続行する。生成した沈殿を濾過し、次にジメチ ルスルフォキシドに溶解し、そしてシリカ床で濾過する。溶媒を減圧下で蒸発さ せ、茶色い結晶固体を20mlの6N 塩酸に溶解し、そして２時間還流する。約20℃ に冷却した後、得られた沈殿を濾過し、そしてアセトンで洗浄して、約220℃で 融解せずに分解する0.65gの10-アミノ-10-メチル--8-(3-n-プロピルウレイド)-5 H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライド三水 和物を淡い黄色の粉末状態で得る(分析、Ｃ18Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ5・０.７８ＨＣｌ、 ％理論値Ｃ：４８.８１；Ｈ：６.１４；Ｃｌ：８.００；Ｎ：１８.９７；％測定 値Ｃ：４８.６；Ｈ：６.１；Ｃｌ：８.０；Ｎ：１９.２)。 実施例３８ 20℃で窒素雰囲気下に維持している2gの10-アセトアミド-7-クロロ-5H,10H-イ ミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン(40mlの無水ジメチルスルフォキ シド中)に、0.61gの60％水素化ナトリウムを加え、そして混合物を90分間撹拌す る。0.8mlのベンジルクロライドを次に滴下し、そして撹拌を24時間続行する。 反応媒質を次に50mlの氷−水に注ぎ、次に1N 塩酸(12ml)を使用して酸性化する 。生成した沈殿を濾過し、水で、そして次にアセトンで洗浄し、そして乾燥する 。このように得られた粗生成物(1.8g)を20mlの6N 塩酸に溶解し、そして2時間還 流を保つ。不溶性生成物を濾過し、水で洗浄し、そして45mlのエタノールおよび 水の混合物(容量で１／２)から再結晶して、0.31gの10-アミノ-10-ベンジル-7- クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン二水和物を241 ℃で融解する白色粉末状で得る（分析：Ｃ20Ｈ19ＣｌＮ4 Ｏ3・０.８２ＨＣｌ、％理論値Ｃ：６０.２３；Ｈ：４.８０；Ｃｌ：８.８９； Ｎ：１４.０５；％測定値Ｃ：６０.２；Ｈ：４.４；Ｃｌ：８.９；Ｎ：１３.４ ）。 10-アセトアミド-7-クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン -4-オンは以下の方法に従い製造できる：8.5gの10-ヒドロキシイミノ-7-クロロ- 5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン(150mlの酢酸中)に、4.43g の亜鉛末をゆっくり加える。反応媒質を90℃に１時間維持する。約20℃に冷却し た後、3mlの無水酢酸を反応媒質に加え、そして反応を72時間、同温度で続行す る。200mlの蒸留水を媒質に入れ、そして20℃で２時間撹拌した後、不溶性生成 物を濾過し、アセトンで、そして次にメタノールで洗浄し、そして減圧下(1mmHg ；0.13kPa)、45℃で乾燥する。7.5gの予想された生成物がベージュ色の固体で得 られ、これをさらに精製せずに後の合成に使用する。 7-クロロ-10-ヒドロキシイミノ-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン -4-オンは以下の方法に従い得られる：0.97gの60％水素化ナトリウムを、2.5gの 7-クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(30ml の無水ジメチルスルフォキシド中)に加える。約20℃の温度で30分間撹拌した後 、1.3mlの硝酸イソアミル溶液(10mlのジメチルスルフォキシド中)を滴下し、そ して混合物を次に３時間、同温度で撹拌する。20mlの蒸留水をゆっくりと加え、 そして混合物を氷−水に注ぎ、酢酸で酸性化し、そして遠心する。上清溶液を除 去した後、固体を20mlのアセトンに溶解し、そして不溶性生成物を濾過し、メタ ノールで洗浄し、そして乾燥する。得られた生成物(1.3g)を30mlのジメチルスル フォキシドに懸濁し、そして不溶性生成物を濾過し、水で洗浄 し、そして乾燥する。濾液を100mlの水で処理し、そして生成した沈殿を濾過し 、水で洗浄し、そして乾燥する。このようにして単離された２つの不溶性生成物 を合わせ、水で洗浄し、そして減圧下(1mmHg；0.13kPa)、50℃で乾燥する。1.05 gの予想された生成物が黄色の粉末状で得られ、その融点は260℃より高い。 7-クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンは、国際 公開第94/07893号明細書に記載された方法に従い得られる。 実施例３９ 10gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンおよび27.1gの 3-ニトロベンズアルデヒドを、13.79gの酢酸アンモニウム(600mlの酢酸中)の存 在下で15時間、還流する。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下(1 mmHg；0.13kPa)、45℃で乾燥する。10gの10-(3-ニトロベンジリデン)-5H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを黄色がかった粉末状で得、その融 点は260℃より高い(分析、Ｃ20H12Ｎ4Ｏ3；％理論値Ｃ：６７.４２；Ｈ：３.３ ９；Ｎ：１５.５７；Ｏ：１３.４７；％測定値Ｃ：６７.４；Ｈ：３.２；Ｎ：１ ５.６；Ｏ：１３.５)。 実施例４０ 3gの10-(3-ニトロベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オンを、大気圧下および50℃で、10％の活性炭−担持−パラジウム(100ml のジメチルホルムアミド中)の存在下で水素添加する。反応の20時間後、反応媒 質をセライトで濾過する。不溶性生成物を１リットルのジメチルスルフォキシド で洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮乾固する。このように得た粉末を減圧下(5 mmHg;0.65kPa)、65℃で乾燥後、 2.5gの10-(3-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オンを得、その融点は260℃より高い(分析、Ｃ20Ｈ16Ｎ4Ｏ・０.５２Ｈ2Ｏ ・０.３０ＤＭＳＯ；％理論値Ｃ：７３.１６Ｈ：４.９１;Ｎ：１７.０６；％測 定値Ｃ：７３.２；Ｈ：５.１；Ｎ：１７.２)。 実施例４１ 0.5gの10-(3-ニトロベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オン(15mlの無水エタノールに懸濁)に、1.57gの塩化スズ二水和物を加え る。反応媒質を6時間還流し、そして次に約20℃の温度に72時間静置する。反応 媒質を30mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し、そして不溶性物質を濾過し、水 で洗浄し、乾燥し、そして次に80mlのジメチルホルムアミドに溶解する。新たな 不溶性物質を濾過し、そして捨てる。濾液を減圧下(5mmHg；0.65kPa)、55℃で濃 縮乾固する。0.28gの10-(3-アミノベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オンがこのようにオレンジ色の粉末で得られ、その融点は260 ℃より高い（分析、Ｃ20Ｈ14Ｎ4Ｏ・０.３９Ｈ2Ｏ・０.４８ＤＭＦ；％理論値Ｃ ：７３.６１；Ｈ：４.３２；Ｎ：１７.１７；％測定値Ｃ：７３.６；Ｈ：３.９ ；Ｎ：１６.９）。 実施例４２ １gの10-(3-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン懸濁液(10mlの酢酸中)を、0.34mlの無水酢酸の存在下で、80℃に2時間 加熱する。約20℃に冷却した後、反応媒質を濾過し、水および次にアセトンで洗 浄し、そして乾燥して0.61gの10-(3-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ [1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを、約200℃で融解せずに分解する黄色 の粉末状で得る（分析、 Ｃ22Ｈ18Ｎ4Ｏ2・１.６０Ｈ2Ｏ；％理論値Ｃ：７１.３３；Ｈ：４.９０；Ｎ：１ ５.１３；％測定値Ｃ：７１.３；Ｈ：４.７；Ｎ：１５.３）。 実施例４３ 0.5gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンおよび1.47g の3-メトキシカルボニルベンズアルデヒドを、48時間、0.7gの酢酸アンモニウム (30mlの無水酢酸中)の存在下で還流する。約20℃の温度に冷却した後、生成した 沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして次に減圧下(1mmHg；0.13kPa)、50℃で乾燥す る。0.53gの10-(3-メトキシカルボニルベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン酢酸塩を黄色の粉末状で得、この融点は260℃より も高い(分析、Ｃ24Ｈ19Ｎ3Ｏ5・０.１９Ｈ2Ｏ；％理論値Ｃ：６７.１３；Ｈ：４ .４６；Ｎ：９.７９；Ｏ：１８.６３；％測定値Ｃ：６６.９；Ｈ：４.４；Ｎ： ９.９；Ｏ：１８.６）。 実施例４４ 窒素下に維持した1.8gの(10RS)-10-アセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(45mlのジメチルスルフォキシド中)に、油 中の960mgの80％水素化ナトリウム懸濁液を数部に分けて加える。混合物を15分 間、約20℃の温度で撹拌し、続いて0.95mlの(2-クロロエチル)ベンゼン(2mlのジ メチルスルフォキシド中)を加える。室温で15時間後、さらに0.45mlの(2-クロロ エチル)ベンゼン(1mlのジメチルスルフォキシドに溶解)を加える。反応媒質を６ 時間約20℃に置き、そして次に150gの氷、260mlの蒸留水および3.5mlの酢酸混合 物に注ぐ。150mlの酢酸エチルを得られた懸濁液に加え、そして混合物を撹拌し 、続いて一旦静置したときに相分離が起こった後、酢酸エチルを除去する。 この操作を２回繰り返す。沈殿を焼結漏斗で濾過する。固体を7mlのジメチルホ ルムアミドから結晶化し、そして次に30mlのメタノールから再結晶する。100mg の(10RS)-10-アセトアミド-10-フェネチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1, 2-e]ピラジン-4-オンが、260℃より高い温度で融解する灰色固体状で得られる( 分析、％理論値Ｃ：７１.９、Ｈ：５.２、Ｎ：１４.６、％測定値Ｃ：７１.９、 Ｈ：５.０、Ｎ：１４.６)。 実施例４５ 250mgの(10RS)-10-アセトアミド-10-フェネチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(15mlの6N 塩酸中)を、3時間還流する。反応 媒質を焼結漏斗で漏斗する。濾液を蒸発させ、得られた固体残渣を2mlのエタノ ールから結晶化する。結晶固体の濾過およびすすいだ後、60mgの(10RS)-10-アミ ノ-10-フェネチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが 、260℃より高い温度で融解する白色固体状で得られる[1Ｈ ＮＭＲスペクトル( 200MHz、数滴のCD3COOD-d4を加えた(CD3)2SO-d6；ppmでδ):1.90から2.30(mt,2H :CH2);2.75から3.15(mt,2H:ArCH2);6.70から7.10(mt,5H:フエニルの);7.50から7 .70(mt,2H:H 7およびH 8);7.68および8.67(2 広い s,各々1H:イミダゾールのH); 7.98および8.07(2 広い d,J=8Hz,各々1H:H6およびH 9)]。 実施例４６ この方法は実施例４４のように行うが、3gの(10RS)-10-アセトアミド-5H,10H- イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、70mlのジメチルスルフォキ シド、1.2gの80％水素化ナトリウム懸濁液（油中）および2.6mlの1-ブロモ-3-フ ェニルプロパンで出発する。反応媒質を250gの氷、435mlの蒸留水および6mlの酢 酸混合物に注ぐ。200mlの酢酸エチ ルを得られた懸濁液に加え、そして混合物を撹拌し、続いていったん静置して相 の分離が起こった後、酢酸エチルを除去する。この操作をもう１回繰り返す。沈 殿を焼結漏斗で濾過する。固体を200mlのメタノールから結晶化する。390mlの(1 0RS)-10-アセトアミド-10-(3-フェニルプロピル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが、260℃より高い温度で融解する緑色の固体状で 得られる（分析、％理論値Ｃ：７２.３、Ｈ：５.６、Ｎ：１４.０；％測定値Ｃ ：７２.２、Ｈ：５.５、Ｎ：１４．２）。 実施例４７ 550mgの(10RS)-10-アセトアミド-10-(3-フェニルプロピル)-5H,10H-イミダゾ[ 1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(30mlの4N 塩酸中)を、2時間還流 する。反応媒質を冷却し、そして焼結漏斗で濾過する。得られた固体を40mlのエ タノールから再結晶化する。130mgの(10RS)-10-アミノ-10-(3-フェニルプロピル )-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライドが 、260℃より高い温度で融解する灰色の固体状で得られる(分析、％理論値Ｃ：６ ７.３、Ｈ：５.４、Ｃｌ：９.０、Ｎ：１４.３、Ｏ：４.１；％測定値Ｃ：６７. １、Ｈ：５.３、Ｃｌ：９.０、Ｎ：１４.１、Ｏ：４.１)。 実施例４８ この方法は実施例４４のように行うが、3gの(10RS)-10-アセトアミド-5H,10H- イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、70mlのジメチルスルフォキ シド、1.2gの80％水素化ナトリウム懸濁液（油中）および2.7gの1-クロロ-4-フ ェニルブタンで出発する。反応媒質を250gの氷、435mlの蒸留水および6mlの酢酸 混合物に注ぐ。200mlの酢酸エチル を得られた懸濁液に加え、そして混合物を撹拌し、続いていったん静置して相の 分離が起こった後、酢酸エチルを除去する。この操作をもう１回繰り返す。沈殿 を焼結漏斗で濾過する。固体をメタノールから結晶化する。80mgの(10RS)-10-ア セトアミド-10-(4-フェニルブチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オンが、260℃より高い温度で融解する緑色の固体状で得られる(分析 、％理論値Ｃ：７２.８、Ｈ：５.９、Ｎ：１６.６、Ｏ：７.８、％測定値Ｃ：７ ２.８、Ｈ：６.０、Ｎ：１４.１、Ｏ：７.９)。 実施例４９ 200mgの(10RS)-10-アセトアミド-10-(4-フェニルブチル)-5H,10H-イミダゾ[1, 2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(15mlの6N 塩酸中)を、2時間還流す る。反応媒質を冷却し、そして焼結漏斗で濾過する。得られた固体を5mlのエタ ノールから結晶化する。85mgの(10RS)-10-アミノ-10-(4-フェニルブチル)-5H,10 H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライドがこのよ うに得られる[1Ｈ ＮＭＲ スペクトル(300MHz、(CD3)2SO-d6；ppmでδ):0.65(m t,2H:CH2);1.38(mt,2H:CH2);2.35(mt,2H:ヘテロ-CH2);2.50から2.80(mt,2H:ArCH2 );6.95(d,J=7.5 Hz,2H:フエニルの芳香族オルトH);7.00から7.20(mt,3H:フエニ ルノ芳香族メタおよびパラH);7.52および7.58(2 t,J=8 Hz,各々1H:H 7およびH 8 );7.72および8.68(2 広い s,各々1H:イミダゾールのH);7.92および8.02(2 広い d,J=8 Hz)、各々1H:H 6およびH 9);9.48(mult.,3H:NH2 +Cl-);12.72(広い s,1H:N H 5)]。 実施例５０ 0.52gのエチル5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダ[1, 2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)吉草酸塩溶液(3mlの1N 水酸化ナトリウ ム中)を一晩、約20℃で撹拌する。混合物を次に3mLの1N 塩酸で処理し、生成し た沈殿を濾過する。得られた固体を蒸留水(2x10ml)で、そしてエチルエーテル(3 x10ml)で洗浄し、そして60℃で真空下(1mmHg;0.13kPa)で乾燥する。0.4gの5-(10 -メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン -10-イル)吉草酸が、260℃より高い温度で融解する黄土色の固体状で得られる( 分析、％理論値Ｃ：６７.６４、Ｈ：５.６８、Ｎ：１２.４５、Ｏ：１４.２３、 ％測定値Ｃ：６７.６、Ｈ：５.８、Ｎ：１２.５)。 エチル5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]ピラジン-10-イル)吉草酸塩は以下の方法に従い製造できる：0.33gの80％ 水素化ナトリウムをアルゴン流の下で、0.48gの10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2 -a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン(25mlのジメチルホルムアミド中)撹拌溶液 に数部に分けて加える。撹拌を20分間続行し、0.3mlのトリメチルシリルクロラ イドを加え、そして混合物を15分間撹拌しておく。0.35mlのエチル5-ブロモバレ レートを次に１回で加え、そして撹拌を一晩続行する。反応混合物を10mlの水お よび1mlの酢酸で処理し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。蒸留残 渣を10mlの蒸留水でトリチュレートし、そして濾過する。得られた固体を蒸留水 および石油エーテルで洗浄し（40-65℃）、そして減圧下(1mmHg；0.13kPa)、60 ℃で乾燥する。0.52gのエチル5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)吉草酸塩が黄土色の固体状で得ら れる（Rf＝0.42、シリカゲルの薄層クロマトグラフィー、溶出液：クロロホルム ／メタノール／28％ア ンモニア水(容量で24/6/1);出発物質(10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オンのRf＝0.60)。 10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンは以下の 方法に従い製造できる：１gの10-ヒドロキシメチレン-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、80mlのジメチルホルムアミドおよび20mlのメ タノールを、約20℃の温度で常圧で4時間、10％活性炭−担持−パラジウムの存 在下で水素添加する。触媒を不活性雰囲気下で濾過した後、溶媒を蒸発除去し、 そして得られたベージュ色の固体(1.25g)をシリカ(100g)のカラムでクロマトグ ラフィーにより精製し、ジクロロメタンおよびメタノール（容量で95/5）混合物 で溶出する。90℃で乾燥した後、0.35gの10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを260℃以上の温度で融解するクリーム色の固体 状で得る（分析、％理論値Ｃ：７０.８７、Ｈ：４.６７、Ｎ：１７.７１、Ｏ： ６.７４、％測定値Ｃ：７０.５、Ｈ：４.４、Ｎ：１７.４）。 実施例５１ 0.66gの80％水素化ナトリウムを、アルゴン雰囲気下で、0.96gの10-メチル-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン(50mlのジメチルホルム アミド中)撹拌溶液に加える。撹拌を15分間、約20℃の温度で続行し、続いて0.5 6mlのトリメチルシリルクロライドを加え、そして混合物を30分間撹拌しておく 。0.44mlの1-ブロモ-3-クロロプロパンを加え、そして撹拌を25分離続行する。7 .2mlの2.78N ジメチルアミン溶液（エチルエーテル中）を次に加えて、最終混合 物を約20℃の温度で１週間反応させておく。この反応混合物を10mlの水および0. 5mlの酢 酸で処理し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。蒸留残渣を60mlのイ ソプロパノールでトリチュレートし、そして濾過する。濾液をロータリーエバポ レーターで濃縮し、そして粗生成物を初めにシリカ(100g)のカラムでクロマトグ ラフィーにより精製し、0.5バールの圧力下でクロロホルム、メタノール、28％ アンモニア水(容量で48/6/1)混合物で溶出する。;得られた生成物(0.7g)を0.07N の塩酸(27ml)で処理することにより精製し、水性相をジクロロメタン(2x20ml)で 洗浄し、水性相を濃水炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、そしてアルカリ相 をジクロロメタン(3x25ml)で、そしてクロロホルム(50ml)で抽出する。有機相を 合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレー ターで蒸発させる。蒸留残渣を30mlのイソプロピルエーテルでトリチュレートし 、濾過し、そして得られた固体を真空下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。0.2 8gの10-(3-ジメチルアミノプロピル)-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを約195℃で融解する白色の固体状で得る（分析、％ 理論値Ｃ：７０.７８、Ｈ：６.８８、Ｎ：１７.３８、Ｏ：４.９６、％測定値Ｃ ：７０.５、Ｈ：７.３、Ｎ：１６.８）。 実施例５２ この方法はエチル5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)吉草酸塩を製造するための実施例５０に記載 された方法のように行うが、1.42gの10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、75mlのジメチルホルムアミド、1gの水素化ナトリウ ム、0.84mlのトリメチルシリルクロライドおよび0.76mlの4-ブロモブチロニトリ ルで出発する。生成物を 始めにアセトニトリルからの結晶化により精製し、次に結晶を酢酸エチル／メタ ノール混合物（容量で９／１）中で加熱還流する。約20℃で２時間静置させ、懸 濁液を濾過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄し、そして真空下((1mmHg;0.13kP a)、60℃で乾燥する。0.83gの4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)-ブチロニトリルが260℃より高い 温度で融解するオフ-ホワイト色の固体状で得られる（分析、％理論値Ｃ：７１. ０４、Ｈ：５.３０、Ｎ：１８.４１、Ｏ：５.２６、％測定値Ｃ：７０.７、Ｈ： ５.５、Ｎ：１８.６）。 実施例５３ 3gの4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジン-10-イル)-ブチロニトリル、8mlの水および43mlの濃塩酸の混合物を 、約80℃の温度で44時間加熱する。反応混合物を約20℃の温度に冷却し、そして 濾過する。固体を蒸留水で洗浄し、そして0.1N 水酸化ナトリウム(55ml)を加え る。この混合物を15分間撹拌し、そして水性相をジクロロメタン(2x35ml)で洗浄 し、0.2gのアニマルブラックを加え、混合物を濾過する。濾液を酢酸でｐＨ４に 酸性化し、約20℃の温度で一晩撹拌した後、懸濁液を濾過する。得られた固体を 蒸留水で、そしてイソプロピルエーテル洗浄し、そして真空下((1mmHg;0.13kPa) 、60℃で乾燥する。得られた淡いピンク色の固体の一部(0.32g)を10mlの0.1N 水 酸化ナトリウムで超音波処理し、次に溶液を濾過し、そして凍結乾燥する。0.28 gの4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)-酪酸が260℃より高い温度で融解するナトリウム塩の状態で 得られる（分析、％理論値Ｃ：６２. ６１、Ｈ：４.６７、Ｎ：１２.１７、Ｎａ：６.６６、Ｏ：１３.９０、％測定値 Ｃ：６２.８、Ｈ：４.３、Ｎ：１２.２）。 実施例５４ この方法はエチル5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)吉草酸塩を製造するための実施例５０に記載 された方法のように行うが、0.48gの10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、25mlのジメチルホルムアミド、0.33gの水素化ナト リウム、0.28mlのトリメチルシリルクロライドおよび0.1gのトリオキサンで出発 する。0.27gの10-ヒドロキシメチル-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが260℃より高い温度で融解する淡い黄色の固体状で 得られる（分析、％理論値Ｃ：６７.４１、Ｈ：４.９０、Ｎ：１５.７２、Ｏ： １１.９７、％測定値Ｃ：６７.４、Ｈ：４.９、Ｎ：１５.７）。 実施例５５ 0.4gの4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]ピラジン-10-イル)-酪酸の大変細かい懸濁液(20mlのクロロホルム中)に、 約20℃の温度で、0.13gの塩化オキサリルを、続いて0.5mlのジメチルホルムアミ ド(5mlのクロロホルム中)を加え、そして撹拌を３時間続行する。2mlの5.6N ア ンモニア(メタノール中)溶液を、次に加え、そして撹拌を18時間続行する。反応 混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして蒸留残渣を２時間、30mlの 蒸留水で撹拌する。固体を濾過し、そしてシリカ(25g)のカラムでクロマトグラ フィーにより精製し、0.5バールの圧力下でジクロロメタンおよびメタノール(容 量で9/1)の混合物で溶出する。0.045gの4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4- オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)ブチルアミドが 260℃より高い温度で融解する明るいベージュ色の固体状で得られる(1Ｈ ＮＭ Ｒ スペクトル:(300 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで):0.65(mt,2H:CH2);1.53(s,3H: CH3);1.80(t,J=7.5 Hz,2H:CH2CON);2.10および2.28(2 mts,各々1H:ヘテロ-CH2); 6.58および7.10(2 広い s，各々1H:(CONH2);7.27および7.33(2t,J=7.5Hz,各々1H :H 7およびH 8);7.42および7.92(2 広い s,各々1H:イミダゾールのH);7.50およ び7.68(2 広い d,J=7.5 Hz,各々1H:H 6およびH 8)。 実施例５６ この方法は実施例５３に記載された方法のように行うが、0.84gの(10-メチル- 4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル )-アセトニトリル、7.6mlの濃塩酸および1.5mlの蒸留水で出発する。反応混合物 を約20℃の温度に冷却し、7mlの濃水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして濾過 する。蒸留水(50ml容量)を加え、そして濾液を酢酸でｐＨ４に酸性化する。生成 した沈殿を濾過し、蒸留水で、そして次にエチルエーテル(2x15ml)で洗浄し、そ して真空下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。0.14gの(10-メチル-4,5-ジヒド ロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)酢酸がベ ージュ色の固体状で得られる(1Ｈ ＮＭＲ スペクトル(200 MHz;(CD3)2SO-d6; δ ppmで):1.62(s,3H:CH3);3.22(制限AB,J=15.5Hz,1H:CH2COO);7.35(mt,2H:H 7 およびH 8);7.60および8.28(2 広い s,各々1H:イミダゾールのH);7.65および7.8 5(2 広い d,J=7.5 Hz,各々1H:H 6およびH 8);11.80から12.80(広い mult.,1H:NH 5))。 (10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1, 2-e]ピラジン-10-イル)-アセトニトリルは以下のように得られる：この方法はエ チル5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-10-イル)吉草酸塩を製造するための実施例５１に記載された方法のよ うに行うが、4.74gの10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、250mlのジメチルホルムアミド、3.3gの水素化ナトリウム、2.78mlの トリメチルシリルクロライドおよび1.55mlのブロモアセトニトリルで出発する。 得られた生成物(5.3g)をシリカ(525g)のカラムでクロマトグラフィーにより精製 し、圧力下でジクロロメタンおよびメタノール(容量で19/1)の混合物で溶出する 。0.8gの(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジン-10-イル)アセトニトリルがベージュ色の固体状で得られ、これをさ らに精製することなく後の合成に使用する（Rf＝0.46、シリカゲルでの薄層クロ マトグラフィー、溶出液：クロロホルム／メタノール／28％アンモニア水(容量 で２４／６／１)。 実施例５７ この方法はエチル5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)吉草酸塩を製造するための実施例５０に記載 された方法のように行うが、3.56gの10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、200mlのジメチルホルムアミド、2.5gの水素化ナト リウム、2.1mlのトリメチルシリルクロライドおよび1.4mlの3-ブロモ-プロピオ ニトリルで出発する。得られた生成物の一部(2.77g)をシリカ(140g)のカラムで クロマトグラフィーにより精製し、0.5バールの圧力下でジクロロメタンおよび メタノール(容量で9/1)の混合物で溶出する。0.7gの3-(10-メチル-4,5-ジヒド ロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)プロピオ ニトリルを約240℃で融解する固体状で得る(分析、％理論値C:70.33、H:4.86、N:1 9.30、O:5.51、％測定値C:70.3、H5.3、N:19.7)。 実施例５８ この方法は実施例５３のように行うが、0.5gの(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オ キソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)-プロピオニトリ ル、7.6mlの濃塩酸および1.5mlの蒸留水で出発する。反応混合物を約20℃の温度 に冷却し、40mlの蒸留水を加え、そして混合物を濃水酸化ナトリウムで塩基性化 する。得られた茶色い溶液を濾過し、酢酸でｐＨ４に酸性化する。生成した沈殿 を濾過し、蒸留水(20ml)で、そして次にイソプロピルエーテル(2x20ml)で洗浄し 、そして真空下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。12.9mlの0.1N 水酸化ナトリ ウムおよび蒸留水(40ml量)を得られた固体(0.4g)に加え、これを次に濾過し、そ して凍結乾燥する。0.36gの3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ [1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)プロピオン酸が、260℃高い温度で融 解するナトリウム塩の状態で得られる(分析、％理論値、Ｃ：６１.６３、Ｈ：４ .２６、Ｎ：１２.６８、Ｎａ：６.９４、Ｏ：１４.４９、％測定値Ｃ：６１.４ 、Ｈ：３.８、Ｎ：１２.５)。 実施例５９ 0.6gの(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジン-10-イル)酪酸の撹拌懸濁液(20mlのジオキサン中)を、約10℃の温度 に冷却し、アルゴン雰囲気下で、0.19mlの塩化オキサリルを加える。0.5mlのジ メチルホルムアミド溶液(5mlのジオキサン中)を次に滴下する。添加後、混合物 を４時間約20℃で撹拌しておく。さら に0.38mlの塩化オキサリルおよび次に6mlのジメチルホルムアミドを滴下し、そ して撹拌を１時間続行する。0.38gの水素化テトラホウ酸ナトリウム(10mlのジメ チルホルムアミド中)を滴下し、そして撹拌を一晩続行する。反応混合物を10ml のメタノールで処理し、１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、そしてロータリーエバポ レーターで濃縮する。蒸留残渣をシリカ(100g)のカラムでクロマトグラフィーに より精製し、0.5バールの圧力下でジクロロメタン／メタノール(容量で95/5)の 混合物で溶出し、次にジクロロメタン／メタノール／28％アンモニア（容量で90 /10/0.5）混合物で溶出する。70mgの10-(4-ヒドロキシブチル)-10-メチル-5H,10 H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが白色固体状で得られる(1 Ｈ ＮＭＲスペクトル［300 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで:0.52(mt,2H:CH2);1.29( 四重項,J=7.5 Hz,2H:CH2);1.57(s,3H:CH3);2.17および2.36(2 mts,各々1H:ヘテ ロ-CH2);3.14(t,J=7.5 Hz,1H:CH2O);4.19(広い s，1H:OH);7.38(mt,2H:H 7およ びH 8);7.67および8.24(2 広い s,各々1H:イミダゾールのH);7.60および7.87(2 広い d,J=7.5 Hz,各々1H:H 6およびH 8))。 実施例６０ 0.4gの80％水素化ナトリウムを、５分間にわたってアルゴン雰囲気下で、0.6g の10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン(30mlの ジメチルホルムアミド中)撹拌溶液に加える。撹拌を10分間、約20℃の温度で続 行し、そして次に0.35mlのトリメチルクロロシランを加え、そして撹拌を10分間 続行する。82mgの水素化ナトリウムを次に加え、そして撹拌を１時間続行する。 0.5gの2-クロロメチル-1-メチルイミダゾールヒドロクロライドを次に加え、そ して撹拌を２時間 続行する。反応混合物を6mlの酢酸および200mlの水で処理する。得られた溶液を 酢酸エチル(2x200ml)で洗浄し、そして水性相をロータリーエバポレーターで濃 縮する。蒸留残渣を20mlのイソプロパノールでトリチュレートし、そして濾過し 、そして濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。ペースト状の残渣が得ら れ、これをシリカ(80g)のカラムでクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロ メタン／メタノール(容量で85/15)の混合物で溶出する。0.28gの10-メチル-10-[ (1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンが260℃より高い温度で融解するクリーム色の固体状で得られる (分析、％理論値Ｃ：６８.８７、Ｈ：５.１７、Ｎ：２１.１３、Ｏ：４.８３、 ％測定値Ｃ：６８.８、Ｈ：５.２、Ｎ：２１.２)。 2-クロロメチル-1-メチルイミタドゾールヒドロクロライドは以下の方法に従 い製造できる：2gの2-ヒドロキシメチル-１−メチルイミダゾールを10mlの塩化 チオニルに加え、そして混合物を約80℃の温度で２時間加熱する。反応混合物を ロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてペースト状の残渣を50mlのエチルエ ーテルでトリチュレートする。得られた固体を素早く濾過し、そして真空下(15m mHg;2kPa)、水酸化カリウムの存在下で乾燥する。2.3gの2-クロロメチル-1-メチ ルイミダゾールヒドロクロライドが明るい黄色の固体状で得られ、これを後の合 成に使用する。 2-ヒドロキシメチル-1-メチルイミダゾールは、P.Fournariら、Bull.Soc.Chim .Fr.,(6)、2438(1968)に記載された方法に従い製造できる。 実施例６１ 4gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンおよび 2gの1-メチル-5-イミダゾールカルボキサルデヒド(40mlのジメチルスルフォキシ ド中)の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で、1.35gの80％水素化ナトリウムを、反応 媒質の温度を約20℃に維持しながら数部に分けて加える。撹拌を3時間続行し、 そして反応混合物を40mlの水および6mlの酢酸で処理する。生成した沈殿を濾過 し、メタノールで洗浄し、そして風乾する。得られた赤色固体の一部(2g)を50ml のメタノール中に細かい懸濁液とし、そして2.5mlの4.5N 塩酸(エチルエーテル 中)を加える。得られた塩酸塩を濾過し、メタノールで洗浄し、そして30℃で真 空下(1mmHg;0.13kPa)、乾燥する。1.3gの10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチ レン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライ ドが260℃より高い温度で融解するオレンジ-黄-色の固体状で得られる(分析、％ 理論値Ｃ：５５.６８、Ｈ：３.８９、Ｃｌ：１８.２６、Ｎ：１８.０４、Ｏ：４ .１２、％測定値Ｃ：５５.７、Ｈ：３.６、Ｎ：１８.０)。 1-メチル-5-イミダゾールカルボキサルデヒドは、R.Kirchlechnerら、Synthes is,247(1994)に記載された方法に従い製造できる。 実施例６２ 3.2gの10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、60mlの1N 塩酸および30mlの水を、約20℃の 温度で1.7バールの水素圧下で、6時間、10％活性炭-担持パラジウムの存在下で 水素添加する。触媒を不活性雰囲気下で濾過により除去し、そして濾液を濃水酸 化ナトリウムでｐＨ＝６にする。生成した白色沈殿を濾過し、蒸留水で洗浄し、 そして35℃で真空下(1mmHg;0.13kPa)で乾燥する。2.1gの10-[(1-メチルイミダゾ リ-5-イル)メチル]-5 H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが260℃より高い温度で 融解する白色の固体状で得られる(分析、％理論値Ｃ：６８.１３、Ｈ：４.７６ 、Ｎ：２２.０７、Ｏ：５.０４、％測定値Ｃ：６７.８、Ｈ：４.９、Ｎ：２２. ５)。 実施例６３ この方法は実施例６２のように行うが、0.3gの8-[3-(3-フルオロフェニル)ウ レイド]-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オンヒドロクロライド、15mlの水および1mlの1N 水酸化ナトリウムで 出発する。触媒を除去し、濾液を2mlの1N 塩酸で酸性化し、そして生成した沈殿 を濾過し、蒸留水で洗浄し、そして真空下(1mmHg;0.13kPa)で乾燥する。0.14gの 8-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-10-(カルボキシメチル)-5H,10H-イミダゾ [1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライドが、260℃より高い温 度で融解する明るい茶色の固体状で得られる（1H NMR スペクトル[300 MHz；(CD3 )2SO-d6:δ ppmで]:2.60および3.27(2 dd,それぞれJ=16.5および9HzおよびJ=16 .5および3.5 Hz,各々1H:CH2);4.47(dd,J=9 Hzおよび3.5 Hz,1H:CH 10);6.80(dt, J=8.5および2 Hz,1H:Fに対して芳香族HのオルトからFおよびウレイドに対してパ ラ);7.13(広い d,J=8.5 Hz,1H:Fに対して芳香族HのパラFおよびウレイドに対し てオルト);7.32(dt,J=8.5および8 Hz,1H:Fに対して芳香族のHメタおよびウレイ ドに対してメタ);7.44(dd,J=8.5および1.5 Hz,1H:H 7);7.53(d mt,J=12 Hz,1H:F に対して芳香族Hオルトおよびウレイドに対してオルト);7.75および8.26(2 広い s,各々1H:イミダゾールのH);7.79(d,J=8.5 Hz,1H:H6)、7.87(広い s,1H:H9);9. 18および9.23(2 広い s，各々1H:NHCONH);12.65(s 1H:NH5))。 8-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライドは以下のように 製造できる：0.6gの8-アミノ-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a ]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライド、および0.66gの炭酸カリウ ムの撹拌溶液(10mlのジメチルホルムアミド中)に、0.55mlの3-フルオロフェニル イソシアネートを加え、そして撹拌を48時間続行する。25mlのエチルエーテルを 反応混合物に加え、そして生成した沈殿を濾過し、10mlの蒸留水でトリチュレー トし、そして濾過する。得られた赤茶色の固体を10mlの蒸留水中で細かい懸濁液 で置き、1mlの1N 塩酸を加え、そして生成した生成物を濾過し、そして蒸留水で 洗浄し、そして真空下(1mmHg;0.13kPa)で乾燥する。0.3gの8-[3-(3-フルオロフ ェニル)ウレイド]-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e］ピラジン-4-オンヒドロクロライドが、260℃より高い温度で融解する明 るい茶色の固体状で得られ、この生成物を後の合成に使用する。 8-アミノ-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンヒドロクロライドは以下のように製造できる：15.3mlの濃塩酸 および2.08gの塩化第一スズ二水和物の撹拌混合物に、1gの8-ニトロ-10-(カルボ キシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを加え 、そして混合物を45℃で４時間加熱する。反応混合物を約20℃に冷却し、そして 濾過する。得られた固体を蒸留水で洗浄し、そして真空下(1mmHg;0.13kPa)、40 ℃で乾燥する。0.69gの8-アミノ-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1, 2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライドが、260℃より高い温度 で融解する黄色の固体状で得られ、この生成物を後の合成に使用する。 8-ニトロ-10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンは以下のように製造できる：23.2gの10-(カルボキシメチレン)- 5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン溶液(280mlの濃硫酸中 )を、約2℃の温度で撹拌し、そして8.38gの硝酸カリウムを15分間にわたって数 部に分けて加え、この間温度を５℃未満に維持する。反応媒質の温度を約20℃に 戻し、そして撹拌を４時間続行する。反応混合物を１リットルの水および氷に注 ぐ。生成した沈殿を濾過し、蒸留水、そして次にアセトンで洗浄し、そして真空 下(5mmHg;0.65kPa)、60℃で乾燥する。24.5gの8-ニトロ-10-(カルボキシメチレ ン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが、260℃より高 い温度で融解するオレンジ色の固体状で得られ、この生成物を後の合成に使用す る。 実施例６４ 0.75gのメチル[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[ 1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]アセテートおよび4mlの1N 水酸化ナト リウムを約35℃に２時間加熱する。混合物を1N 塩酸で酸性化し、そして生成し た沈殿を濾過し、蒸留水で洗浄し、そして真空下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥 する。0.33gの[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1, 2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸が、260℃より高い温度で融解する 黄色の固体状で得られる(分析、％理論値Ｃ：５７.７９、Ｈ：４.２８、Ｎ：１ ９.８２、Ｏ：１８.１１、％測定値Ｃ：５７.８、Ｈ：４.３、Ｎ：１９.８)。 メチル[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ [1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]アセテートは以下のように製造でき る：7.72gのメチル(8-アミノ-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)アセテートおよび2.76gの炭酸カリウムの撹拌懸 濁液(90mlのジメチルホルムアミド中)に、1.95mlのメチルイソシアネート(6mlの ジメチルホルムアミド中)を滴下し、そして撹拌を約20の温度で６時間続行する 。反応混合物を濾過し、そして濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。蒸 留残渣を48時間、200mlの酢酸エチルの存在下で撹拌し、そして濾過する。得ら れた茶色の残渣をシリカ(200g)のカラムでクロマトグラフィーにより精製し、ク ロロホルム／メタノール／28％アンモニア水(容量で24/6/1)の混合物で溶出する 。0.3gのメチル[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1 ,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]アセテートが、260℃より高い温度で融 解するオフ−ホワイト色の固体状で得られる（Rf＝0.33、シリカゲルの薄層クロ マトグラフィー、溶出液：クロロホルム／メタノール／28％アンモニア水(容量 で24/6/1)。 メチル8-アミノ-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-10-イル)アセテートは以下のように製造できる：14gの8-ニトロ-10-( カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン (230mlのメタノール中)の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、185mlの濃塩酸を 加え、続いて7.75gの鉄粉末を加え、撹拌を約20℃の温度で２時間続行する。さ らに7.75gの鉄粉末を加え、そして混合物を約65℃に６時間加熱する。反応混合 物を濾過し、得られた固体をメタノール(2x100ml)で洗浄し、そして真空下(1mmH g;0.13kPa)で乾燥する。11.2gのメチル-8-アミノ-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10 H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)アセテートが、260℃より 高い温度で融解する黄色の固体状で得られる（Rf＝0.47、シリカゲルの薄層クロ マトグラフィー、溶出液：クロロホルム／メタノール／28％アンモニア水(容量 で24/6/1)。 実施例６５ 1.4gのメチル[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1 ,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]アセテートである鏡像異性体Ａ、13ml の8N 塩酸および65mlのジオキサンを約40℃で33時間加熱する。反応混合物を濾 過し、そして固体をエチルエーテルで洗浄し、そして真空下(1mmHg;0.13kPa)で 乾燥する。0.9gの(+)-[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル）酢酸ヒドロクロライドが、260 ℃より高い温度で融解する黄色の固体状で得られる（分析、％理論値Ｃ：５２. ３８、Ｈ：４.１４、Ｃｌ：９.１０、Ｎ：１７.９７、Ｏ：１６.４２、％測定値 Ｃ：５２.４、Ｈ：３.７、Ｎ：１７.８：[α]20 D＝＋９４.２°）。 鏡像異性体Ａ、メチル[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イ ミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]アセテートは、セルロース t ris(3,5-ジメチルフェニルカルバメート)で被覆したシリカから成る固定相を含 むカラムで、ラセミ混合物を圧力下でクロマトグラフィーを行い、0.1％のトリ フルオロ酢酸を含有するヘプタン／エタノール混合物(容量で30/70)で溶出する ことにより製造できる。14x0.5gのメチル(±)-[8-(3-メチルウレイド)-4-オキソ -5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]アセテートから出 発して、1.8gの鏡像異性体Ａ(これはメチル[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒド ロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]アセテー トである)、および1.9gの鏡像異性体Ｂ（これはメチル[8-(3-メチルウレイド)-4 ,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル] アセテートである）を得る。鏡像異性体ＡおよびＢはさらに精製することなく、 後の合成に使用する。 実施例６６ この方法は実施例６５のように行うが、1.8gの鏡像異性体Ｂ、メチル[8-(3-メ チルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-10-イル]アセテートから出発する。1.1gの(-)-[8-(3-メチルウレイド)-4 ,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル ）酢酸ヒドロクロライドが260℃より高い温度で融解する黄色の固体状で得られ る（分析、％理論値Ｃ：５２.３８、Ｈ：４.１４、Ｃｌ：９.１０、Ｎ：１７.９ ７、Ｏ：１６.４２、％測定値Ｃ：５２.５、Ｈ：４.１、Ｎ：１７.８、[α]20 D ＝−８３.８°）。 実施例６７ 6.7gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、140mlのジ メチルスルフォキシドおよび4.15gのグリオキシル酸１水和物の撹拌混合物に、 アルゴン雰囲気下で、4.95gの80％水素化ナトリウムを数部に分けて加え、この 間温度を約20℃に維持する。撹拌を18時間続行し、そして反応媒質を酢酸(11ml) を使用して酸性化し、そして約80℃に２時間加熱する。反応混合物を濾過し、そ して固体をアセトン(3x75ml)で、メタノール(75ml)で、再度アセトン(2x75ml)で 洗浄し、そして真空下(1mmHg;0.13kPa)で乾燥する。得られた明るいベージュ色 の固体(10. 1g)を、500mlの蒸留水に溶解し、そして水溶液を酢酸エチル(2x100ml)で洗浄し 、次に0.5gのアニマルブラックで処理し、濾過する。濾液を45mlの1N 塩酸で酸 性化し、そして生成した沈殿を濾過し、蒸留水(50ml)で、そしてアセトン(3x75m l)で洗浄し、真空下(1mmHg;0.13kPa)、70℃で乾燥する。5.7gの(4,5-ジヒドロ-4 -オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル)グリコール酸 が、260℃より高い温度で融解する淡い黄色の固体状で得られる(1H NMR スペク トル(200 MHz;(CD3)2SO-d6;δ ppmで):4.60(d,J=3 Hz,1H:H 10);5.09(d,J=3 Hz, 1H:CHO);5.60(広い mult.,1H:OH);7.25から7.50(mt,2H:H 7およびH 8);7.45およ び7.85(2 広い d,J=7.5 Hz,各々1H:H 6およびH 8);7.57および8.23(2 広い s,各 々1H:イミダゾールのH);12.35(広い s,1H:NH 5))。 実施例６８ 1.3gの10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン溶液(25mlの酢酸中)に、0.66gの2,5-ジメトキシテトラヒドロフランを 加える。混合物を１時間沸騰撹拌し、20℃に冷却し、そして減圧下(15mmHg;2kPa )、60℃で濃縮乾固する。得られた生成物を100mlの蒸留水に懸濁し、そして生成 した不溶性生成物を濾過により単離し、連続的に４回、全40mlの蒸留水で洗浄し 、全30mlのメタノールで3回洗浄し、そして全30mlのアセトンで3回洗浄し、そし て次に減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。このように320℃で融解する( 分解)0.82gの10-メチル-10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジン-4-オンが得られる（分析、％理論値Ｃ：７１.５１、Ｈ：４.６７、 Ｎ：１８.５３、Ｏ：５.２９、％測定値Ｃ：７１.７、Ｈ：４.５、Ｎ：１８.３ ）。 実施例６９ 0.86gの10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン溶液(75mlの酢酸中)に、0.6gの無水フタル酸を加え、混合物を15時間 、約20℃で撹拌する。生成した不溶性生成物を濾過により単離し、5mlの酢酸で 、中性になるまで蒸留水で、そして全15mlのアセトンで3回洗浄し、そして減圧 下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。このように250℃より高い温度でで融解す ることなく分解する1.06gの2-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)アミノカルボニル]-安息香酸が得られ る(分析、％理論値Ｃ：６６.００、Ｈ：４.０３、Ｎ：１３.９９、Ｏ：１５.９ ８、％測定値Ｃ：６６.０、Ｈ：３.９、Ｎ：１３.８、Ｏ：１５.８)。 実施例７０ 0.86gの10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン溶液(75mlの酢酸中)に、0.54gの2,2-ジメチル琥珀酸無水物を加え、混 合物を20時間、約20℃で撹拌し、そして8時間、80℃で撹拌する。約20℃の温度 に冷却した後、生成した不溶性生成物を濾過により単離し、全10mlの酢酸で2回 、全30mlのアセトンで3回洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、80℃で乾燥す る。このように250℃より高い温度で融解することなく分解する0.46gの3-[10-(1 0-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)アミノカルボニル]-2,2-ジメチルプロピオン酸が得られる(分析、％理論値 Ｃ：６３.１５、Ｈ：５.３０、Ｎ：１４.７３、Ｏ：１６.８２、％測定値Ｃ：６ ３.２、Ｈ：４.５、Ｎ：１４.８、Ｏ：１７.４)。 実施例７１ 0.86gの10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン溶液(75mlの酢酸中)に、0.59gの3,3-ジメチルグルタル酸無水物を加え 、混合物を16時間、約80℃で撹拌する。約20℃の温度に冷却し、減圧下(15mmHg; 2kPa)で濃縮乾固した後、得られた生成物を50mlのアセトンに懸濁する。生成し た不溶性生成物を濾過により単離し、全15mlのアセトンで3回洗浄し、そして減 圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。このように250℃で融解する(分解)1gの 4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジニル)アミノカルボニル]-3,3-ジメチル酪酸が得られる(分析、％理論値 Ｃ：６３.９５、Ｈ：５.６２、Ｎ：１４.２０、Ｏ：１６.２３、％測定値Ｃ：６ ３.９、Ｈ：５.９、Ｎ：１４.４)。 実施例７２ 0.86gの10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン溶液(75mlの酢酸中)に、0.59gの2,2-ジメチルグルタル酸無水物を加え 、そして混合物を16時間、80℃で撹拌する。約20℃の温度に冷却し、減圧下(15m mHg;2kPa)で濃縮乾固した後、得られた生成物を80mlのアセトンに懸濁する。生 成した不溶性生成物を濾過により単離し、全20mlのアセトンで4回洗浄し、そし て風乾する。得られた生成物(1g)を50℃で30mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 に溶解し、そして約20℃の温度に冷却した溶液を濾過し、そして次に酢酸で酸性 化する。生成した不溶性生成物を、濾過により単離し、全20mlの蒸留水で4回洗 浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。このように250℃より高 い温度で融解することなく分解する0.8gの4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒ ドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニ ル)アミノカルボニル]-2,2-ジメチル酪酸が得られる(分析、％理論値Ｃ：６３. ９５、Ｈ：５.６２、Ｎ：１４.２０、Ｏ：１６.２３、％測定値Ｃ：６３.９、Ｈ ：５.５、Ｎ：１４.４)。 実施例７３ 0.8gのメチル1-[10-(4-オキソ)-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジニル)]-ピロール-2-カルボキシレート懸濁液(4.4mlの1-プロパノー ルおよび0.26mlの30％水酸化ナトリウム水溶液の混合物中）を、2時間沸騰撹拌 する。約20℃に冷却した後、20mlの蒸留水を加え、そして2Nの塩酸で酸性化した 後、得られた不溶性生成物を濾過により単離し、全20mlの蒸留水で4回洗浄し、 そして約20℃の温度で風乾する。このように265℃で融解する0.8gの1-[10-(4-オ キソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]-ピロー ル-2-カルボン酸が得られる(分析、％理論値Ｃ：６５.０６、Ｈ：３.６４、Ｎ： １６.８６、Ｏ：１４.４４、％測定値Ｃ：６５.００、Ｈ：３.３、Ｎ：１７.０) 。 実施例７４ 0.31gの10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン溶液(20mlの酢酸中)に、0.11gのコハク酸無水 物を加え、そして混合物を16時間、20℃で撹拌する。生成した不溶性生成物を濾 過により単離し、連続的に2mlの酢酸で、全10mlの蒸留水で5回、そして3mlのア セトンで洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。このように2 50℃より高い温度で融解することなく分解する0.27gの3-{10-[10-メチル-8-(3- メチルウレイド)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジニ ル]アミノカルボニル}-プロピオンが得られる(分析、％理論値Ｃ：５６.６０、 Ｈ：４.７５、Ｎ：１９.８０、Ｏ：１８.８５、％測定値Ｃ：５６.３、Ｈ：４. ３、Ｎ：２０.０)。 実施例７５ 窒素雰囲気および約20℃の温度に維持した2.2gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(45mlの無水ジメチルスルフォキシド中)に、 1.34gの3-フルオロベンズアルデヒドを加え、そして次に５分間にわたって、0.7 2gの80％水素化ナトリウムを加える。この混合物を15時間同温度で撹拌し、続い て45mlの蒸留水および12mlの酢酸をゆっくりと加える。生成した不溶性生成物を 濾過により単離し、蒸留水で洗浄し、風乾する。得られた生成物(2.6g)を中性シ リカゲルのカラムでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン／メタノール( 容量で90/10)の混合物で溶出する。予想される生成物を含む画分を濃縮乾固し、 そして得られた生成物(1.6g)を100mlのジメチルホルムアミドに100℃で溶解する 。30mlの蒸留水を次に加え、そして溶液を約20℃の温度に冷却する。生成した不 溶性生成物を濾過により単離し、全15mlの蒸留水で3回洗浄し、風乾する。得ら れた生成物(0.86g)を20mlの沸騰メタノール中で懸濁撹拌し、そして冷却後、濾 過により単離し、5mlのメタノールで洗浄し、そして風乾する。得られた生成物( 0.56g)を30mlの酢酸および40mlのジメチルホルムアミドの沸騰混合物に溶解し、 そして約５℃に冷却後、生成した不溶性生成物を濾過により単離し、全10mlの酢 酸で２回、そして全10mlのイソプロピルエーテルで2回洗浄し、そして減圧下(1m mHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。このように360℃で融解する(分解)0.39gの10-( 3-フルオロベンジリデン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]ピラジン-4-オンが得られる(分析、％理論値Ｃ：７２.９４、Ｈ：３.６７ 、Ｆ：５.７７、Ｎ：１２.７６、Ｏ：４.８６、％測定値Ｃ：７３.１、Ｈ：３. ０、Ｎ：１２.５)。 実施例７６ 窒素雰囲気および約20℃の温度に維持した2.2gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(45mlの無水ジメチルスルフォキシド中)に、 2gの3-ブロモベンズアルデヒドを加え、そして次に５分間にわたって、0.72gの8 0％水素化ナトリウムを加える。この混合物を15時間同温度で撹拌し、続いて45m lの蒸留水および12mlの酢酸をゆっくりと加える。生成した不溶性生成物を濾過 により単離し、蒸留水で洗浄し、風乾する。得られた生成物(3.1g)を中性シリカ ゲルのカラムでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン／メタノール(容量 で90/10)の混合物で溶出する。予想される生成物を含む画分を濃縮乾固し、そし て得られた生成物(1.9g)を40mlの酢酸および50mlのジメチルホルムアミドの沸騰 混合物に溶解し、冷却し、そして15時間約5℃に保存した後、生成した不溶性生 成物を濾過により単離し、全10mlの酢酸で2回、そして全10mlのイソプロピルエ ーテルで2回洗浄し、そして次に減圧下(1mmHg;0.13kPa)、80℃で乾燥する。この ように340℃で融解する(分解)0.65gの10-(3-ブロモベンジリデン)-5H,10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが得られる(分析、％理論値Ｃ：６ １.５６、Ｈ：３.１０、Ｂｒ：２０.４８、Ｎ：１０.７７、Ｏ：４.１０)％測定 値Ｃ：６１.４、Ｈ：３.２、Ｎ：１１.０)。 実施例７７ 1.23gの10-アミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン -4-オン溶液(20mlの酢酸中)に、0.6gの無水コハク酸を加え、そして混合物を3時 間、約20℃の温度で撹拌する。生成した不溶性生成物を濾過により単離し、全20 mlの酢酸で2回、そして10mlのアセトンで洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa) 、100℃で乾燥する。このように250℃より高い温度で融解することなく分解する 1.12gの3-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジニル)アミノカルボニル]-プロピオン酸が得られる（分析、％理論値Ｃ：６ ０.３５、Ｈ：４.１７、Ｎ：１６.５６、Ｏ：１８.９２、％測定値Ｃ：６０.０ 、Ｈ：４.０、Ｎ：１６.４）。 実施例７８ 窒素雰囲気で約20℃の温度に維持した1.4gの10-アセトアミド-5H,10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液(35mlの無水ジメチルスルフォ キシド中)に、0.36gの80％水素化ナトリウムを加え、そして混合物を20分間撹拌 する。0.7gのベンジルクロライド溶液(1mlの無水ジメチルスルフォキシド中)を 、次に5分間にわたって同温度で滴下し、そして3時間撹拌した後、反応混合物を 200mlの蒸留水、80gの氷および6mlの酢酸に注ぐ。生成した不溶性生成物を遠心 により除去し、そして上清溶液を15時間、約20℃の温度で保存する。生成した不 溶性生成物を濾過により単離し、全10mlの蒸留水で2回、そして5mlのアセトンで 洗浄し、そして次に減圧下(1mmHg;0.13kPa)、80℃で乾燥する。このように325℃ で融解する(分解)0.52gの10-アセトアミド-10-ベンジル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a ]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが得られる(分析、％理論値Ｃ：７１.３４、 Ｈ：４.９０、Ｎ：１５.１３、Ｏ：８.６４、％測定値Ｃ：７１.２、Ｈ：４.５ 、Ｎ：１５.０)。 実施例７９ 0.46gの10-アセトアミド-10-エチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンを、25mlの沸騰2N 塩酸に溶解し、そして溶液を１時間沸騰で撹 拌し、冷却および減圧下(15mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固する。得られた生成物 を15mlのエタノールに懸濁し、そして不溶性生成物を濾過により単離し、全10ml のエタノールで2回洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。 このように250℃より高い温度で融解せずに分解する0.28gの10-アミノ-10-エチ ル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンセスキヒドロクロ ライドが得られる(分析、％理論値Ｃ：５６.１３、Ｈ：４.８７、Ｃｌ：１６.５ ７、Ｎ：１７.４５、Ｏ：４.９８、％測定値Ｃ：５６.２、Ｈ：４.５、Ｃｌ：１ ６.５、Ｎ：１７.２)。 10-アセトアミド-10-エチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オンは以下のように製造できる：窒素雰囲気で約20℃の温度に維持した1.4 gの10-アセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン 懸濁液(35mlの無水ジメチルスルフォキシド中)に、0.36gの80％水素化ナトリウ ムを加え、そして混合物を20分間撹拌する。0.86gのヨウ化エチル溶液(1mlの無 水ジメチルスルフォキシド中)を、次に5分間にわたって同温度で滴下し、そして 1時間撹拌した後、反応混合物を220mlの蒸留水、130gの氷および3mlの酢酸に注 ぐ。混合物を15時間、約20℃で撹拌し、そして全600mlのジクロロメタンで4回抽 出し、そして水性相を減圧下(1mmHg;0.13kPa)、70℃で濃縮乾固する。得られた 生成物(5.6g)を10mlの蒸留水に懸濁し、そして約５℃に30分間保存した後、不溶 性生成物を濾過により単離し、全10mlの蒸留水で2回洗浄し、 そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、80℃で濃縮乾固する。このように0.36gの10-ア セトアミド-10-エチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ンを得る。 実施例８０ 0.3gの10-アセトアミド-10-ベンジル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オンを、15mlの沸騰2N 塩酸に溶解し、そして溶液を１時間沸騰で 撹拌し、冷却および減圧下(15mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固する。得られた生成 物を3mlのエタノールに懸濁し、そして不溶性生成物を濾過により単離し、2mlの エタノールで洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。このよ うにして250℃で融解せずに分解する0.18gの10-アミノ-10-ベンジル-5H,10H-イ ミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンセスキヒドロクロライドが得ら れる(分析、％理論値Ｃ：６２.７１、Ｈ：４.６０、Ｃｌ：１３.８８、Ｎ：１４ .６３、Ｏ：４.１８、％測定値Ｃ：６２.６、Ｈ：４.６、Ｃｌ：１４.１、Ｎ： １４.５)。 実施例８１ 1.5gの10-アセトアミド-10-プロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オンを、80mlの沸騰2N塩酸に溶解し、そして溶液を2時間沸騰で撹 拌し、冷却および減圧下(15mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固する。得られた生成物 を35mlのエタノールに懸濁し、そして不溶性生成物を濾過により単離し、全20ml のエタノールで2回洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。 このようにして250℃で融解せずに分解する0.87gの10-アミノ-10-プロピル-5H,1 0H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンセスキヒドロクロライドが 得られ る(分析、％理論値Ｃ：５７.３６、Ｈ：５.２７、Ｃｌ：１５.８７、Ｎ：１６. ７２、Ｏ：４.７８、％測定値Ｃ：５６.９、Ｈ：５.３、Ｃｌ：１６.４、Ｎ：１ ６.４)。 10-アセトアミド-10-プロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オンは以下のように製造できる：窒素雰囲気で約20℃の温度に維持した2 .4gの10-アセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン懸濁液(85mlの無水ジメチルスルフォキシド中)に、0.6gの80％水素化ナトリウ ムを加え、そして混合物を30分間撹拌する。1.7gのヨウ化プロピル溶液(2mlの無 水ジメチルスルフォキシド中)を、次に5分間にわたって同温度で滴下し、そして 1時間撹拌した後、反応混合物を370mlの蒸留水、220gの氷および5mlの酢酸混合 物に注ぐ。混合物を15時間、約20℃で撹拌し、そして全600mlの酢酸エチルで3回 抽出し、そして水性相を減圧下(15mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固する。得られた 生成物(8.1g)を30mlの蒸留水に懸濁し、そして約20℃で30分間撹拌した後、不溶 性生成物を濾過により単離し、全30mlの蒸留水で2回洗浄し、減圧下(2mmHg;0.26 kPa)、80℃で乾燥する。このように1.5gの10-アセトアミド-10-プロピル-5H,10H -イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを得る。 実施例８２ 0.5gの10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン溶液(20mlの酢酸中)に、0.24gの無水コハク酸を加え、そして混合物を 20時間、約20℃の温度で撹拌する。さらに0.06gの無水コハク酸を加え、混合物 をさらに20時間、約20℃の温度で撹拌する。生成した不溶性生成物を濾過により 単離し、濾液を減圧下(15mmHg;2kPa)、 60℃で濃縮乾固する。得られた生成物を懸濁液で15mlのエタノール中で30分間撹 拌し、そして生成した不溶性生成物を濾過により単離し、全10mlのエタノールで 2回洗浄し、そして次に減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥する。このように2 50℃より高い温度で融解することなく分解する0.45gの3-[10-(10-メチル-4-オキ ソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)アミノカル ボニル]-プロピオン酸が得られる(分析、％理論値Ｃ：６１.３６、Ｈ：４.５８ 、Ｎ：１５.９０、Ｏ：１８.１６、％測定値Ｃ：６１.８、Ｈ：５.２、Ｎ：１５ .５)。 実施例８３ 1gの10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン溶液(15mlの無水ジメチルホルムアミド中)に、1.05gジ−tert-ブチル-重 炭酸塩溶液(5mlの無水ジメチルホルムアミド中)を、約20℃で２分間にわたって 滴下する。混合物を３時間、約20℃の温度で撹拌し、そして60℃で20時間撹拌し 、そして次に減圧下(5mmHg;0.65kPa)、60℃で濃縮乾固する。得られた生成物(1. 3g)を懸濁液で15mlのエタノール中で30分間撹拌し、そして生成した不溶性生成 物を濾過により単離し、5mlのエタノールで洗浄し、そして次に減圧下(1mmHg;0. 13kPa)、50℃で乾燥する。このように250℃より高い温度で融解することなく分 解する0.72gのtert-ブチル-N-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメートが得られる(分析、％理 論値Ｃ：６４.７６、Ｈ：５.７２、Ｎ：１５.９０、Ｏ：１３.６２、％測定値Ｃ ：６４.４、Ｈ：５.４、Ｎ：１５.９)。 実施例８４ 0.5gの10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オン溶液(20mlの酢酸中)に、0.35g無水グルタル酸を加え、そして混 合物を20時間、約20℃の温度で撹拌し、そして減圧下(15mmHg;2kPa)、50℃で濃 縮乾固する。得られた生成物(1.64g)を懸濁液で15mlの酢酸エチル中で1時間撹拌 し、そして生成した不溶性生成物を濾過により単離し、10mlの酢酸エチル洗浄し 、そして風乾する。得られた生成物(0.55g)を懸濁液で10mlの沸騰蒸留水中で5分 間、そして約20℃の温度で30分間撹拌する。不溶性生成物を濾過により単離し、 5mlの蒸留水そして5mlのエタノールで洗浄し、そして風乾する。得られた生成物 (0.34g)を中性シリカゲルでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム／メタノ ール／28％アンモニア水(容量で65/30/5)の混合物で溶出する。予想される生成 物を含む画分を濃縮乾固し、そして得られた生成物(0.27g)を5mlのイソプロピル エーテル中に懸濁して撹拌する。不溶性生成物を濾過により単離し、5mlのイソ プロピルエーテルで洗浄し、そして次に減圧下(1mmHg;0.13kPa)、100℃で乾燥す る。このようにして部分的に造塩された(25％)、196℃で融解する0.21gの4[10-( 10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)-アミノカルボニル]酪酸がアンモニウム塩の状態で得られる（分析、％理 論値Ｃ：６１.５７、Ｈ：５.１０、Ｎ：１６.０６、Ｏ：１７.２７、％測定値Ｃ ：６１.５、Ｈ：５.１、Ｎ：１６.１）。 実施例８５ 1.18gの10-アセトアミド-10-イソプロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オンを25mlの沸騰2N 塩酸に溶解し、そして溶液を１時間、沸 騰撹拌し、冷却して減圧下(15mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固する。得られた生成 物を20mlのエタノールに溶解し、脱色活性 炭を加えた後、溶液を濾過する。フィルターを20mlのエタノールで洗浄し、そし て濾液および洗浄液を合わせ、200mlのアセトンを加え、そして溶液を45分間、 約5℃の温度で保存する。生成した不溶性生成物を濾過により単離し、全10mlの アセトンで洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。得られた 生成物(0.6g)を20mlの沸騰イソプロピルエーテルに15分間懸濁撹拌し、そして約 20℃の温度に冷却した後、不溶性生成物を濾過により単離し、全20mlのイソプロ ピルエーテルで2回洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。こ のようにして250℃より高い温度で融解せずに分解する0.46gの10-アミノ-10-イ ソプロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロク ロライドが得られる（分析、％理論値Ｃ：５８.９７、Ｈ：５.３４、Ｃｌ：１３ .６０、Ｎ：１７.１９、Ｏ：４.９１、％測定値Ｃ：５９.０、Ｈ：５.４、Ｃｌ ：１３.６、Ｎ：１６.８、Ｏ：４.９）。 10-アセトアミド-10-イソプロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンは以下のように製造できる:窒素雰囲気下、20℃に維持した2.4g の10-アセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸 濁液(85mlの無水ジメチルスルフォキシド中)に、0.6g80％水素化ナトリウムを加 え、混合物を30分間撹拌する。1.7gのヨウ化イソプロピル溶液(2mlの無水ジメチ ルスルフォキシド中)を5分間にわたって同温度で滴下し、１時間撹拌した後、反 応混合物を370mlの蒸留水、220gの氷および5mlの酢酸混合物に注ぐ。混合物を15 時間、約20℃の温度で撹拌し、そして全600mlの酢酸エチルで3回抽出し、そして 水性相を減圧下(15mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固する。得られた生成物(7.9g)を3 0mlの蒸留水に懸濁し、そして約20℃で30分間撹拌した後、 不溶性生成物を濾過により単離し、全30mlの蒸留水で2回洗浄し、そして全20ml のイソプロパノールで2回洗浄し、そして次に減圧下(2mmHg;0.26kPa)、100℃で 乾燥する。このようにして0.9gの10-アセトアミド-10-イソプロピル-5H,10H-イ ミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが得られる。 実施例８６ 1.3gの10-アセトアミド-10-ブチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンを25mlの沸騰2N 塩酸に溶解し、そして溶液を１時間30分間、沸 騰で撹拌し、冷却して減圧下(15mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固する。得られた生 成物を30mlのメタノールに溶解し、脱色活性炭を加えた後、溶液を濾過する。フ ィルターを10mlのメタノールで洗浄し、そして濾液および洗浄液を合わせ、400m lのアセトンを加え、そして溶液を1時間、約20℃の温度で保存する。生成した不 溶性生成物を濾過により単離し、全100mlのアセトンで2回洗浄し、そして減圧下 (1mmHg;0.13kPa)、20℃で乾燥する。このようにして250℃より高い温度で融解せ ずに分解する0.83gの10-アミノ-10-ブチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1, 2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライド(1モル塩基あたり1.8モルの酸)が得られ る（分析、％理論値Ｃ：５７.０１、Ｈ：５.５６、Ｃｌ：１７.３２、Ｎ：１５. ６４、Ｏ：４.４７、％測定値Ｃ：５６.９、Ｈ：５.４、Ｃｌ：１７.５、Ｎ：１ ５.７）。 10-アセトアミド-10-ブチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オンは以下のように製造できる:窒素雰囲気下、20℃に維持した2.4gの10- アセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン懸濁液( 85mlの無水ジメチルスルフォキシド中)懸濁液 に、0.6gの80％水素化ナトリウムを加え、そして混合物を30分間撹拌する。1.8g のヨウ化ブチル溶液(2mlの無水ジメチルスルフォキシド中)を5分間にわたって同 温度で滴下し、2時間撹拌した後、反応混合物を370mlの蒸留水、220gの氷および 5mlの酢酸に注ぐ。混合物を15時間、約20℃の温度で撹拌し、そして全600mlの酢 酸エチルで3回抽出し、そして水性相を減圧下(15mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固す る。得られた生成物(7.9g)を30mlの蒸留水に懸濁し、そして約20℃で30分間撹拌 した後、不溶性生成物を濾過により単離し、全20mlの蒸留水で2回洗浄し、そし て次に減圧下(2mmHg;0.26kPa)、100℃で乾燥する。このようにして1.3gの10-ア セトアミド-10-ブチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ンが得られる。 実施例８７ 0.71gのtert-ブチルN-ベンジル-N-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10 H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメートを10mlのトリフル オロ酢酸に溶解し、そして溶液を１時間、約20℃に保存し、そして次に減圧下(1 5mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固する。50mlの蒸留水および10mlの飽和炭酸水素ナ トリウム溶液を次に加える。約20℃で１時間撹拌した後、生成した不溶性生成物 を濾過により単離し、全50mlの蒸留水で2回洗浄し、そして風乾する;このように して0.33gの第一バッチが得られる。濾液および水性洗浄液を合わせ、全150mlの ジクロロメタンで3回洗浄する。抽出物を合わせ、25mlの蒸留水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下(15mmHg;2kPa)、40℃で濃縮乾固す る；このようにして0.085gの第二バッチが得られる。２つのバッチを合わせ、そ して40mlのジクロロメタンに溶解し、そして溶液 を全30mlの蒸留水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧 下(15mmHg;2kPa)、30℃で濃縮乾固する。得られた生成物(0.3g)を10mlのイソプ ロピルエーテルに懸濁し、そして不溶性生成物を濾過により単離し、全10mlのイ ソプロピルエーテルで2回洗浄し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥す る。このようにして136℃で融解する(分解)0.25gの10-ベンジルアミノ-10-メチ ル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが得られる（分析 、％理論値Ｃ：７３.６７、Ｈ：５.３０、Ｎ：１６.３６、Ｏ：４.６７、％測定 値Ｃ：７４.０、Ｈ：５.５、Ｎ：１５.９）。 tert-ブチル N-ベンジル-N-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメートは以下のように製造でき る:窒素雰囲気下、20℃に維持した1.8gのtert-ブチルN-[10-(10-メチル-4-オキ ソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメー ト懸濁液(35mlの無水ジメチルホルムアミド中)に、0.6g80％水素化ナトリウムを 加え、混合物を30分間撹拌する。0.7gのベンジルクロライド溶液(1.5mlの無水ジ メチルホルムアミド中)を5分間にわたって同温度で滴下し、混合物を3時間撹拌 した後、0.1gのベンジルクロライドを加え、そして反応混合物を30分間撹拌し、 そして160mlの蒸留水、100gの氷および2.5mlの酢酸混合物に注ぐ。生成した不溶 性生成物を濾過により単離し、全50mlの蒸留水で2回洗浄し、風乾する。得られ た生成物(1.1g)を中性シリカゲルでクロマトグラフィーを行い、初めに酢酸エチ ルで、そして次に酢酸エチル／メタノール／(容量で95/5)の混合物で溶出する。 予想される生成物を含む画分を濃縮乾固する。0.71gのtert-ブチル N-ベンジル- N-[10-(10-メチル-4-オ キソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメ ートをこのように得る。 実施例８８ 1.96gのtert-ブチル N-メチル-N-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H -イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメートを25mlのトリフル オロ酢酸に溶解し、そして溶液を１時間30分間、約20℃に保存し、そして次に減 圧下(15mmHg;2kPa)、60℃で濃縮乾固する。3.85g(全部で4.5g得られた中の)を37 0mlのメタノールに溶解し、脱色活性炭を加えた後、溶液を濾過する。50mlの1.3 N 塩酸性メタノールを濾液に加え、続いて溶液を減圧下(15mmHg;2kPa)、40℃で 濃縮乾固する。得られた生成物(1.9g)を20mlのメタノールに懸濁し、そして不溶 性生成物を濾過により単離し、全20mlのメタノールで2回洗浄し、そして減圧下( 1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。このようにして250℃で融解せずに分解する0 .89gの10-メチル-10-メチルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オンジヒドロクロライドが得られる（分析、％理論値Ｃ：５３.１１、 Ｈ：４.７５、Ｃｌ：２０.９０、Ｎ：１６.５２、Ｏ：４.７２、％測定値Ｃ：５ ３.３、Ｈ：４.７、Ｃｌ：２０.７、Ｎ：１６.４、Ｏ：４.６）。 tert-ブチル N-メチル-N-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメートは以下のように製造できる :窒素雰囲気下、20℃に維持した6.3gのtert-ブチル N-[10-(10-メチル-4-オキソ -4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメート 懸濁液(125mlの無水ジメチルホルムアミド中)に、2.2gの80％水素化ナトリウム を加え、混合物を30分間 撹拌する。2.8gのヨウ化メチル溶液(6mlの無水ジメチルホルムアミド中)を5分間 にわたって同温度で滴下し、反応混合物を2時間撹拌した後、580mlの蒸留水、36 0gの氷および10mlの酢酸混合物に注ぐ。得られた溶液を全3リットルの酢酸エチ ルで4回抽出し、そして有機抽出物を合わせ、750mlの蒸留水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下(5mmHg;2kPa)、40℃で濃縮乾固する。得 られた生成物(4.2g)を10mlのアセトンに懸濁し、そして不溶性生成物を濾過によ り単離し、全10mlのアセトンで2回洗浄し、そして風乾する。このようにして２g のtert-ブチル N-メチル-N-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメートを得る。 実施例８９ 15mlの無水ジメチルスルフォキシドに約20℃の温度で溶解した0.9gの7-クロロ -5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンに、0.48gのグリオキ シル酸1水和物を加え、続いて0.77gの60％水素化ナトリウムを数部に分けて加え る。反応を18時間、同温度で続行する。反応媒質を次に酢酸(9ml)を使用して酸 性化し、そして次に80℃で４時間加熱する。20℃に冷却した後、100mlの蒸留水 を加え、そして生成した茶色い沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥する。固 体をアセトンに溶解し、濾過し、そしてアセトンおよびメタノールで数回洗浄す る。減圧下(1mmHg;0.13kPa)、45℃で乾燥した後、0.72gの10-カルボキシメチレ ン-7-クロロ-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンのナトリウム 塩が緑色の固体状で得られ、その融点は260℃より高い（分析、C15H7ClN3NaO3； ％理論値Ｃ：５３.６７；Ｈ：２.１０；Ｃｌ：１０.５６；Ｎ：１２.５２；Ｎａ ：６.８５；％測定値Ｃ：５３.３；Ｈ：２.５ ；Ｃｌ：１０.６；Ｎ：１２.５；Ｎａ：５.４）。 7-クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンは以下の ように製造できる：1gの1-[2-(6-クロロ-1-オキソインダニル)]イミダゾール-2- カルボキサミドを50mlの沸騰メタノールに溶解し、そして0.1gの脱色活性炭を加 えた後、溶液を濾過する。フィルターを25mlの沸騰メタノールで洗浄し、濾液お よび洗浄液を合わせ、15mlの12N塩酸水溶液を加え、そして混合物を3時間5℃に 保存する。結晶を濾過により単離し、全20mlの冷メタノールで2回洗浄し、そし て減圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。このようにして300℃より高い温度 で融解せずに分解する0.4gの7-クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-4-オンヒドロクロライドが得られる[ＮＭＲ、スペクトル：(300)MHz;D MSO-d6;δ ppmで):4.12(s,2H:10での-CH 2-):7.44(dd,J=8および1 Hz 1H:-H8);7. 66(d,J=8 Hz,1H:-H9):7.95および8.25(2 広い s,各々1H:イミダゾールの-H);8.0 5(d,J=1 Hz,1H:-H6);12.97(mult.,1H:-CONH-)]。 1-[2-(6-クロロ-1-オキソインダニル)]イミダゾール-2-カルボキサミドは以下 のように製造できる：1.2gのエチル 1-[2-(6-クロロ-1-オキソインダニル)]イミ ダゾール-2-カルボキシレートを45mlの2.5N アンモニア性メタノール溶液に溶解 し、そして溶液を20時間約20℃に保存し、そして減圧下(15mmHg;2kPa)、35℃で 濃縮乾固する。このようにして得られた生成物を50mlのイソプロピルエーテルに 懸濁し、濾過し、全2mlのイソプロピルエーテルで2回洗浄し、そして次に減圧下 (15mmHg;2kPa)、20℃で乾燥する。このように1gの1-[2-(6-クロロ-1-オキソイン ダニル)]イミダゾール-2-カルボキサミドが190℃で融解する固体状で得られる。 エチル1-[2-(5-フルオロ-1-オキソインダニル)]イミダゾール-2-カルボキシレ ートは以下のように製造できる：2.5gのエチルイミダゾール-2-カルボキシレー ト溶液(70mlの無水ジメチルホルムアミド中)を、約20℃から25℃の間の温度で、 20分間にわたって、0.7gの80％水素化ナトリウム懸濁液（10mlの無水ジメチルホ ルムアミド中)に滴下し、窒素雰囲気下に維持する。15分間撹拌した後、5.4gの2 -ブロモ-6-クロロ-1-インダノン溶液(20mlの無水ジメチルホルムアミド中)を10 分間にわたって同温度で滴下する。混合物を1時間30分間撹拌し、そして次にク ロロホルムで抽出する。ジクロロメタン／酢酸エチル混合物(容量で70/30)で溶 出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後、180℃で融解する1gのエチル1-[2- (6-クロロ-1-オキソインダニル)]-イミダゾール-2-カルボキシレートが得られる 。 2-ブロモ-6-クロロ-1-インダノンは、独国特許出願公開第2,640,358号明細書 に記載されているように製造できる。 実施例９０ 0.4gの10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンヒドロクロライド(トリエチルアミンを含む25m lのメタノールに溶解)を、セルロース Tris(3,5-ジメチルフェニルカルバメート )で被覆した400gのシリカ(Chiralcel OD型)を充填した直径6cmの23cmカラムでク ロマトグラフィーを行う。溶出は0.05％のトリエチルアミンを含むヘプタン/エ タノール混合物(容量で20/80)を使用して行う。流速は1分あたり35mlであり、そ してＵＶ検出は254nmで行う。得られた画分を減圧下で濃縮乾固した後に、２つ の鏡像異性体、10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1 ,2 -a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンを得るために、この操作を15回繰り返す： このようにして約200℃で融解せずに分解する白色粉末状の1.79gの左旋性鏡像異 性体([α]20 D＝-90.3°±1.2°)が始めに単離される（分析、Ｃ16Ｈ16Ｎ6Ｏ2・ ０.２１Ｈ2Ｏ・１.０ＥｔＯＨ ％理論値Ｃ：５９.２５；Ｈ：４.９７；Ｎ：２ ５.９１、％測定値Ｃ：５９.５；Ｈ：４.９；Ｎ：２５.７）；このようにして約 200℃で融解せずに分解する淡い黄色粉末状の1.47gの右旋性鏡像異性体([α]20 D ＝89.0°±1°)が次に単離される(分析、Ｃ16Ｈ16Ｎ6Ｏ2・０.２１Ｈ2Ｏ・１.０ ＥｔＯＨ ％理論値Ｃ：５９.２５；Ｈ：４.９７；Ｎ：２５.９１；％測定値Ｃ ：５９.６；Ｈ：５.０；Ｎ：２６.１)。 この２つの鏡像異性体の純度は、同条件下(カラム:25cm/4.6mm;Chiralcel OD型 相;溶出液:EtOH/ヘプタン:80/20;流速:1ml/分、254nmでUV検出)のクロマトグラ フィーにより確認し、その純度は最初の鏡像異性体については98％より高く、そ して２番目のものは90％よりも高い。 実施例９１ この方法は実施例９のように行うが、1.6gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ [1,2-e]ピラジン-4-オン、29mlのジメチルスルフォキシド、1.2gの1,3-ジメチル -1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒドおよび0.43gの80％水素化ナトリウムから 出発する。反応混合物を加水分解そして濾過した後、得られた緑色の固体(2.2g) を50mlのジメチルホルムアミドから結晶化する。結晶を濾過し、アセトンで洗浄 し、そして減圧下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。このようにして約260℃よ り高い温度で融解する1.5gの緑色がかった固体状の10-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾ ール-4-メチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン が得られる(分析、％理論値Ｃ：６９.２９、Ｈ：４.５９、Ｎ：２１.２６、Ｏ： ４.８６、％測定値Ｃ：６９.３、Ｈ：４.５、Ｎ：２１.２)。 1.3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒドは、以下のように製造で きる：約-65℃に冷却した1.8mlの塩化オキサリル溶液(44mlのジクロロメタン)に 、撹拌しながら3mlのジメチルスルフォキシドを、続いて2.3gの1,3-ジメチル-1H -ピラゾール-4-メタノール(18mlのジクロロメタン中)を滴下し、この添加中およ び添加終了後15分間、冷却浴を-70℃に維持する。12.7mlのトリエチルアミンを 次に10分間にわたって加え、そして反応媒質を約20℃に戻す。この撹拌を22時間 続行し、そして反応混合物を100mlの蒸留水で処理する。有機相を連続して飽和 塩化ナトリウム溶液(30ml)、1％塩酸溶液(44ml)、5％炭酸ナトリウム溶液(60ml) および蒸留水(30ml)で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、有機相をロ ータリーエバポレーターで蒸留する。1.3gの1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カ ルボキサルデヒドが暗黄色の油状で得られ、これをさらに精製することなく後の 合成に使用する(Rf＝0.86、シリカゲルでの薄層クロマトグラフィー、溶媒：ク ロロホルム／メタノール／28％アンモニア水(容量で24/6/1))。 1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-メタノールは以下のように製造できる：約-15 ℃に冷却した3.4gの水素化リチウムアルミニウム懸濁液(65mlのエチルエーテル 中)に、20分間にわたって、アルゴン流下で、9.7gのエチル1,3-ジメチル-1H-ピ ラゾール-4-カルボキシレート(130mlのエチルエーテル中)を加える。反応媒質を 、次に約25℃の温度に戻し、撹拌を2時間30分間続行する。反応混合物を60mlの 酢酸エチルで処理し、そして濾過する。得られた固体を、数部にわけて撹拌しな がら84mlの10％ 硫酸に加える。混合物を濾過し、そして23mlの濃水酸化ナトリウムを濾液に加え る。酢酸エチル(3x200ml)で3回抽出を行い、そして有機相を合わせ、そしてロー タリーエバポレーターで蒸留する。5.1gの1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-メタ ノールが無色の油状で得られ、これをさらに精製することなく後の合成に使用す る(Rf＝0.17、シリカゲルでの薄層クロマトグラフィー、溶媒：ジクロロメタン ／メタノール／(容量で95/5))。 エチル1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートは、G.Menozziら、J. Het.Chem.,24,1669(1987)に記載された方法に従い製造できる。 実施例９２ 3.7gの5-オキサゾールカルボキサルデヒド、2.8gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンおよび0.62gの酢酸アンモニウム混合物(40mlの無 水酢酸中)を、48時間還流する。反応混合物を70mlの蒸留水に加え、そして沈殿 を濾過し、そして風乾する。得られた粗生成物(2g)をシリカ(200g)のカラムでク ロマトグラフイーにより精製し、クロロホルム／メタノール／28％アンモニア水 混合物(容量で24/6/1)で溶出する。このように精製した生成物(0.67g)を、15ml のジメチルホルムアミドでトリチュレートし、濾過し、メタノールで洗浄し、そ して真空下(1mmHg;0.13kPa)、60℃で乾燥する。このようにして260℃より高い温 度で融解する0.3gの10-(5-オキサゾリル-メチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンがオレンジ−赤色の固体状で得られる(分析、％ 理論値Ｃ：６７.５５、Ｈ：３.３３、Ｎ：１８.５３、Ｏ：１０.５９、％測定値 Ｃ：６７.５、Ｈ：３.０、Ｎ：１８.５)。 5-オキサゾールカルボキサルデヒドは以下のように製造できる：4.3g の5-ジエトキシメチルオキサゾール、50mlのテトラヒドロフランおよび1.7mlの0 .1N塩酸混合物を、約20℃で18時間撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレ ーターで濃縮し、エチルエーテルを蒸留残渣に加え、そして混合物をもう１度蒸 留する。3.7gの5-オキサゾールカルボキサルデヒドが明るい赤色の油状で得られ 、これを直ぐに後の合成に使用する。 5-ジエトキシメチルオキサゾールは、A.S.Kendeら、J.Am.Chem.Soc.,112,4070 (1990)に記載された方法に従い製造できる。 実施例９３ この方法は実施例９２のように行うが、0.45gの5-チアゾールカルボキサルデ ヒド、0.45gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、0.2g の酢酸アンモニウムおよび4mlの無水酢酸で出発する。約260℃より高い温度で融 解する10-(5-チアゾリルメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オンが暗赤色の固体状で得られる(分析、％理論値Ｃ：６４.１４、Ｈ ：３.１７、Ｎ：１７.６０、Ｏ：５.０３、Ｓ：１０.０７、％測定値Ｃ：６４. ２、Ｎ：１７.２、Ｓ：９.７)。 5-チアゾールカルボキサルデヒドは、独国特許出願公開第1,182,234号明細書 に記載の方法に従い製造できる。 実施例９４ この方法は実施例９１のように行うが、0.43gの5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、8mlのジメチルスルフォキシド、0.32gの1,5-ジメ チル-1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒドおよび0.14gの80％水素化ナトリウム で出発する。約260℃より高い温度で融解する0.25gの10-(1,5-ジメチル-1H-ピラ ゾール-4-メチレン)-5H,10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オンが緑−黄色の固体状で得られる(分析 、％理論値Ｃ：６９.２９、Ｈ：４.５９、Ｎ：２１.２６、Ｏ：４.８６、％測定 値Ｃ：６９.３、Ｈ：４.６、Ｎ：２１.２)。 1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒドは、1,3-ジメチル-1H-ピ ラゾール-4-カルボキサルデヒド製造用の実施例９１に記載のように製造できる が、0.7mlの塩化オキサリル、1.2mlのジメチルスルフォキシド、0.9gの1,5-ジメ チル-1H-ピラゾール-4-メタノール、5mlのトリエチルアミンおよび28mlのジクロ ロメタンで出発する。0.32gの1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒ ドが明るい黄色の油状で得られ、これをさらに精製することなく後の合成に使用 する（Rf＝0.49、シリカゲルの薄層クロマトグラフィー、溶媒:ジクロロメタン/ メタノール(容量で95/5)）。 1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-メタノールは、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール- 4-メタノール製造用の実施例９１に記載のように製造できるが、1.7gの水素化リ チウムアルミニウム、4.8gのエチル1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシ レートおよび100mlのエチルエーテルで出発する。結晶する無色の油状の0.7gの1 ,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-メタノールが得られる（融点＝83℃）。 エチル 1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートは、G.Menozziら、J .Het、Chem.,24,1669(1987)に記載の方法に従い製造できる。本発明の医薬品は 、純粋な状態で、または他の任意の医薬的に許容できる不活性または生理学的に 活性な生成物と組み合わされた組成物の状態の式(Ｉ)の化合物、またはその塩か ら成る。本発明の医薬品は経口、非経口、直腸または局所を介して使用できる。 経口投与用の固体組成物として、錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセルまたは カシュ剤カプセル）、あるいは粒末を使用できる。これらの組成物において、本 発明の有効成分は澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカのよ うな１つ以上の不活性希釈剤と、アルゴン流下で混合される。これらの組成物は 希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、色素、被覆 剤（ドラジェ）またはワニスのような１つ以上の潤滑剤を含んでもよい。 経口投与用の液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油また はパラフィン油のような不活性希釈剤を含む医薬的に許容できる溶液、懸濁液、 乳剤、シロップおよびエリクシルを使用できる。これらの組成物は、湿潤剤、甘 味剤、増粘剤、芳香剤または安定化生成物のような希釈剤以外の物質を含むこと ができる。 非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは水性または非−水性溶液、懸濁液ま たは乳剤であることができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、植物油、特にオリーブ油、注入用の有機エステル、例えばオレイン酸エチ ル、あるいは他の適当な有機溶媒を溶剤または賦形剤として使用できる。これら の組成物は助剤、特に湿潤剤、強壮剤、乳化剤、分散剤および安定化剤を含んで もよい。安定化は幾つかの様式でなされることができ、例えば無菌濾過により、 安定化剤の組成物中への導入により、照射により、または加熱による。それらは 使用時に滅菌水または他の注入用滅菌媒質に溶解できる滅菌固体組成物であって もよい。 直腸投与用組成物は、坐剤または直腸用カプセルであり、これらは有効生成物 の外にカカオバター、半−合成グリセリドまたはポリエチレン グリコールのような賦形剤を含む。 局所投与用の組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼薬、口中清浄剤、 点鼻薬またはエアゾールを含むことができる。 ヒトを治療において、本発明の組成物は、AMPA-受容体アンタゴニストまたはN MDA-受容体アンタゴニストの投与が必要な症状を処置および/または予防するた めに特に有用である。これらの化合物は、すべての虚血、特に大脳の虚血、無酸 素症による影響、神経変性疾患、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー疾患 、筋委縮性外側硬化症、オリーブ橋小脳萎縮およびパーキンソン病の発生を防止 するためにも有用であり、そして癲癇が原因の、および／または痙攣の発現に関 して、大脳または脊髄の外傷、内耳または網膜の変性に付随する外傷を治療する ために、不安、鬱病、精神分裂、Tourettte症候群、肝性脳障害の治療に、鎮痛 薬として、抗−炎症剤として、抗−食欲抑制剤として、抗-偏頭痛剤として、お よび抗−催吐薬として、ならびに神経毒または他のＮＭＤＡ−受容体アゴニスト 物質による毒性を処理するために、ならびにＡＩＤＳ、狂犬病、有鉤条虫および 破傷風のようなウイルス疾患に付随する神経不全を治療するためにも有用である 。またこれらの化合物は、薬剤およびアルコールの離脱症状を防止するために、 ならびにアヘン製剤への嗜癖および依存症を抑制するためにも有用である。また これらは、ミトコンドリア症ミオパシーのようなミトコンドリアの異常、Leber 症候群、ヴェルニッケの脳障害、Rettの症候群、ホモシステイン血症、高プロリ ン血症、ヒドロキシ酪酸アミン酸尿、鉛毒性脳障害（慢性は毒になる）、および 亜硫酸オキシダーゼ不全症の治療にも有用である。 投与量は、考えられる効果、治療期間および使用する投与経路に依存 する；一般的にそれらは成人に関して、経口経路を介して１日あたり10mgから10 0mgの間であり、有効物質の単位投与量は5mgから50mgの範囲である。 一般的に、医師が治療を行う患者の年齢、体重および患者に特別なすべての他 の因子に応じて決定する。 以下の実施例は本発明の組成物を説明する。実施例Ａ 50mgの有効生成物を含み、そして以下の組成を有するゼラチンカプセルを、常 法に従い調製する： −式（Ｉ）の化合物 50mg −セルロース 18mg −ラクトース 55mg −コロイドシリカ 1mg −カルボキシメチル澱粉ナトリウム 10mg −タルク 10mg −ステアリン酸マグネシウム 1mg実施例Ｂ 50mgの有効生成物を含み、そして以下の組成を有する錠剤を、常法に従い調製す る： −式（Ｉ）の化合物 50mg −ラクトース 104mg −セルロース 40mg −ポリビドン 10mg −カルボキシメチル澱粉ナトリウム 22mg −タルク 10mg −ステアリン酸マグネシウム 2mg −コロイドシリカ 2mg −ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール、 および酸化チタン混合物(72/3.5/24.5)を処方して245mgの１錠の完成フィルム− 被覆錠剤を完成する。実施例Ｃ 10mgの有効生成物を含み、そして以下の組成を有する輸液を調製する： −式（Ｉ）の化合物 10mg −安息香酸 80mg −ベンジルアルコール 0.06ml −安息香酸ナトリウム 80mg −95％エタノール 0.4ml −水酸化ナトリウム 24mg −プロピレングリコール 1.6ml −水 加えて 4ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＡＭ ＡＡＮ 9454−4Ｃ ＡＡＮ ＡＢＥ 9454−4Ｃ ＡＢＥ ＡＢＮ 9454−4Ｃ ＡＢＮ ＡＤＱ 9454−4Ｃ ＡＤＱ ＡＤＹ 9454−4Ｃ ＡＤＹ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バロ， ミシエル フランス・エフ−91230モンジエロン・リ ユマルセル−シエフエール11 (72)発明者 ダムール， ドミニク フランス・エフ−94310オルリー・リユポ ールバイヤン クーテユリエ65ビス (72)発明者 ジユヌボワ−ボレラ， アリエル フランス・エフ−94320テイエ・アベニユ ーオシユ28 (72)発明者 ジモネ， パトリク フランス・エフ−78450ビルプルー・アベ ニユードノルマンデイ13 (72)発明者 ミニヤニ， セルジユ フランス・エフ−92290シヤトネ−マラブ リ・アベニユードロビンソン14 (72)発明者 リベイユ， イブ フランス・エフ−91360ビルモアソン−シ ユール−オルジユ・プラスデアルエツト７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．有効成分として少なくとも１つの式： 式中、 −Ｒは基C=R3、C(R4)R5またはCH-R6を表し、 −Ｒ1およびＲ2は同一または異なっても良く、水素またはハロゲン原子、ある いはアルキル、アルコキシ、アミノ、-N=CH-N(alk)alk'、ニトロ、シアノ、フェ ニル、イミダゾリル、SO3H、ヒドロキシル、ポリフルオロアルキコキシ、-COOR7 、-NH-CO-NR8R9、-N(alk)-CO-NR8R9、-N(alk-Ar)-CO-NR8R9、-NHCS-NR8R9、-N(a lk)-CS-NR8R9、-NH-CO-R18、-NH-CS-R19、-NH-C(=NR20-NR7R9、-N(alk)-C(=NR20 )-NR7R9、-NH-SO2-NR7R9、-N(alk)-SO2-NR7R9、-CO-NR7R9、-NH-SO2-CF3、-NH-S O2-alk、-NR9R11、-S(O)m-alk-Arまたは-SO2-NR7R9基、3位が場合によってはア ルキル基により置換されてもよい2-オキソ-1-イミダゾリジニル基、あるいは3位 が場合によってはアルキル基により置換されてもよい2-オキソペルヒドロ-1-ピ リミジニル基を表し、 −Ｒ3は基NO-alk、CHR10、NR7、C(COOR7)R16またはC(CONR7R15)R16を表し、 −Ｒ4はアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基、またはフェニルアルキル基 (場合によってはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、 アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7およ び-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい)を表 し、 −Ｒ5は基-NR12R13、-NH-CHO、-NH-COOR17、-NH-SO2R19、-COOR7、alk-COOR7 、-alk-CONR7R15、-alk-NR7R15、-alk-OH、-alk-CNもしくは-alk-Het"基、フェ ニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ シル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上 の置換基により置換されるフェニルアルキル基、場合によってはArがハロゲン原 子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk −NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換 されてもよい基-NH-CO-Ar、基-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-Het、-NH- CO-alk-Het"、-NH-CO-alk-COOR7もしくは-NH-CO-alk-NR7R15、基-NH-CO-alk-Ar （場合によってはArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミ ノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択さ れる１つ以上の置換基により置換されてもよい）、基-NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH3、 場合によっては基-COOR7により置換されていよい1-ピロリル基、場合によっては Arがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル 、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置 換基により置換されてもよい基-NH-CO-NH-alk-Ar、基-NH-CO-NH-Het、-NH-CO-NH -Het"、-NH-CO-NH-alk-Het-もしくは-NH-CO-NH-alk-Het"-、場合によってはArが ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シ アノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される １つ以上の置換基により置換されてもよい基-NH-CO-NH-Ar、または基-NH-COalk 、-NH-COシクロアルキル、-NH-CO-NH-alkまたは-NH-CO-NH2を表し、 −Ｒ6は基-NH-CHO、-COOalk、-alk-COOR7または-alk-CO-NR7R15、フェニル環 がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ 、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択され る１つ以上の置換基により置換されるフェニルアルキル基、基R14-COOR7、-CO-C OOR7もしくは-NH-COOR17、Arがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニト ロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基か ら選択される１つ以上の置換基により置換される基-NH-CO-Ar、基-NH-CO-Het、- NH-CO-alk-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-Het"、-NH-CO-alk(2-6C)-COOR7、-NH -CO-alk(2-6C)-NH2、-NH-CO-alk-N(alk)2もしくは-NH-CO-alk-NHalk)基-NH-CO-a lk-Ar（場合によってはArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から 選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、基-NH-CO-C(Ar)(CF3)O CH3もしくは-alk-Het"、場合によっては基-COOR7により置換されてもよい1-ピロ リル基、場合によってはArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から 選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい基-NH-CO-NH-alk-Ar、基-N H-CO-NH-alk-Het、-NH-CO-NH-alk-Het"もしくは-NH-CO-NH-Het"、またはArがハ ロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シア ノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択さ れる１つ以上の置換基により置換される基-NH-CO-NH-Arを表し、 −Ｒ7は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ8は水素原子またはアルキル、-alk-COOR7、-alk-Het"、-alk-Hetもしくは -alk-NR9R7基、場合によってはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アル コキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、COOR7、シアノおよび-alk -COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアル キル基、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、ア ミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選択 される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基、あるいは基-Hetま たは-Het"を表し、 −Ｒ9は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ10は基-alk-COOR7、-Het"もしくはalk-Het"、フェニル基(ハロゲン原子お よびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7 、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換され る)、あるいはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から 選択される１つ以上の置換基により置換されるフェニルアルキル基を表し、 −Ｒ11はアルキル、-Het、-Het"またはアルコキシカルボニル基を表し、 −Ｒ12は水素原子またはアルキル、-alk-COOR7、-alk-NR7R15、-alk-Hetもし くは-alk-Het"基、または場合によってはフェニル環がハロゲン原子およびアル キル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、 -alk-NH2、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび-alk-COOR7基か ら選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表 し、 −Ｒ13は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ14は-CHOH-または-CHOH-alk(1-5C)-鎖を表し、 −Ｒ15は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ16は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ17はアルキルまたはフェニルアルキル基を表し、 −Ｒ18は水素原子またはアルキル（直鎖もしくは分枝鎖状態の1-9C）基、アル コキシ、-alk-COOR7、-alk-Het"、-alk-Hetもしくは-alk-NR9R7基、場合によっ てはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、 ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される １つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基、場合によっては ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-a lk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基 により置換されてもよいフェニル基、または基Hetもしくは-Het"を表し、 −Ｒ19はアルキルまたはフェニル基を表し、 −Ｒ20は水素原子またはアルキル基を表し、 −alkはアルキルまたはアルキレン基を表し、 −alk’はアルキル基を表し、 −Arはフェニル基を表し、 −ｍは０、１または２に等しく、 −Hetは、４−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、 Ｎ）を含む飽和もしくは不飽和の単−もしくは多環式複素環を表し、 −Het"は、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルア ルキル基により置換されてもよい、１−３個の炭素原子および１個以上のヘテロ 原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む飽和もしくは不飽和の単−もしくは多環式複素環、あ るいは１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基により置換さ れる、４−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む飽 和もしくは不飽和の単−もしくは多環式複素環を表し、 Ｒ1およびＲ2が水素原子を表し、そしてＲが基CHR6を表す時、Ｒ6は基-alk-He t"(ここでalkはアルキル(1C)基を表し、そしてHet"は2-イミダゾリル基ではない )を表すと理解され、 アルキル、アルコキシおよびアルキレン基ならびに部分は、直鎖または分枝鎖 状態で１−６個の炭素原子を含み、そして３シクロアルキル基は３−６個の炭素 原子を含むと理解される、 の化合物、ならびにＲ3が基NO-alk、C(COOR7)R16、C(CONR7R15)R16またはCHR10 を表す化合物の異性体、ＲがCH-R6を表し、Ｒ6がイソラジカル−CO-COOR7を表す 化合物の互変異性体、Ｒが基C(R4)R5またはCH-R6を表す化合物の鏡像異性体およ びジアステレオマー、ならびにその塩を含む医薬組成物。 ２．Hetがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピラジニル、ピ ロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、チエニルおよびフリル環から選択され 、そしてHet"は１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置 換されるピロリル環、１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル 基で置換されるピリジル環、１つ以 上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されるピリミジニル 環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基 で置換されてもよいイミダゾリル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェ ニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいチアゾリル環、場合によっ ては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されても よいチアゾリニル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフ ェニルアルキル基で置換されてもよいピラジニル環、場合によっては１つ以上の アルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいテトラゾリ ル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル 基で置換されてもよいトリアゾリル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フ ェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいオキサゾリル環、１つ以 上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されるピロリジニル 環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基 で置換されてもよいアゼチジニル環、１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフ ェニルアルキル基で置換されるピペラジニル環、１つ以上のアルキル、フェニル もしくはフェニルアルキル基で置換されてもいるピペリジル環、１つ以上のアル キル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されるチエニル環、場合によ っては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されて もよいオキサゾリニル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしく はフェニルアルキル基で置換されてもよいフリル環、または場合によっては１つ 以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいイミ ダゾリニル環から選択される、請求 の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。 ３．ポリフルオロアルコキシ基がトリフルオロメトキシ基である、請求の範囲第 １項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。 ４．Ｒは、Ｒ3が基NO-alk、CHR10またはNR7を表すC=R3を表し、Ｒ1が水素もしく はハロゲン原子または基NH-CO-NR8R9を表し、そしてＲ2が水素原子を表す、請求 の範囲第１項に記載の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物。 ５．Ｒが基C(R4)R5を表し、Ｒ4がアルキル基もしくは場合によってはフェニル環 がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、 シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換 基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、Ｒ5が基-NR12R13、-NH-C OOR17、alk-COOR7、-alk-CONR7R15、-alk-NR7R15、-alk-OH、-alk-CNもしくは-a lk-Het"基、フェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選 択される１つ以上の置換基により置換されるフェニルアルキル基、場合によって はArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ ル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の 置換基により置換されてもよい基-NH-CO-Ar、基-NH-CO-alk-COOR7、場合によっ ては基-COOR7により置換されてよい1-ピロリル基または基-NH-COalkを表す、請 求範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。 ６．Ｒが基CH-R6を表し、式中Ｒ6が-NH-CHO、-COOalk、-alk-COOR7、フェニル環 がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ 、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-al k-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換されるフェニルアルキル 基、R14-COOR7、-NH-COOR17、-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk(2-6C)-COO R7、-NH-CO-alk-N(alk)2、基-NH-CO-alk-Ar（場合によってはArがハロゲン原子 およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk− NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換さ れてもよい）、-NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH3、-alk-Het"または場合によっては基-COO R7により置換されてもよい1-ピロリル基を表す、請求範囲第１項に記載の式（Ｉ ）の化合物を含む医薬組成物。 ７．置換基Ｒ1が7位または8位にある、請求範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合 物を含む医薬組成物。 ８．少なくとも1つの以下の化合物： −エチル5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ-[1,2-e]ピラジン-4-オン-10-カルボ キシレート、 −10-イミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(2-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(4-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジリデン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(4-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1, 2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(4-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2- e]ピラジン-4-オン、 −10-(カルボキシメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −5-(4-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イリデン)ペン タン酸、 −10-(1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル)-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-ニコチノイルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −メチル3-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジニル)アミノカルボニル]プロピオネート、 −10-(3-ジエチルアミノプロピオンアミド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-ホルムアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −(10R)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −(10S)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(4-フェニルブチルアミド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オン、 −10-フェニルアセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −tert-ブチルN-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1, 2-e]ピラジニル)］カルバメート、 −10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −メチル1-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジニル)]ピロール-2-カルボキシレート、 −10-メトキシイミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン 、 −10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-(4-イミダゾリルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-［3-(イミダゾリ−１−イル)プロピル]-10メチル-5H,10H-イミダゾ[1, 2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[4-(イミダゾリ−１−イル)ブチル]-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(カルボキシメチレン)-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-n-プロピルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-ベンジル-7-クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(3-アミノベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(3-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-メトキシカルボニルベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-1-フェネチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4 -オン、 −10-アミノ-10-(3-フェニルプロピル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オン、 −10-アセトアミド-10-(4-フェニルブチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)吉草酸、 −10-(3-ジメチルアミノプロピル)-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ [1,2-e]ピラジン-4-オン、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)ブチロニトリル、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)酪酸、 −10-ヒドロキシメチル-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)ブチルアミド、 −(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-10-イル)酢酸、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオニトリル、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオン酸、 −10-(4-ヒドロキシブチル)-10-メチル--5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2- e]ピラジン-4-オン、 −10-メチル-10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a ]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、 −8-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-10-(カルボキシメチル)-5H,10H-イミダ ゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −［8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(+)-[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(-)-[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10- イル)グリコール酸、 −10-メチル-10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −3-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]-2,2-ジメチルプロピオン酸、 −4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]-3,3-ジメチル酪酸、 −1-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)]-ピロール-2-カルボン酸、 −3-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)アミノカルボニル]-プロピオン酸、 −10-アミノ-10-エチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オン、 −10-アミノ-10-ベンジル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-アミノ-10-プロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −3-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]プロピオン酸、 −tert-ブチル N-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメート、 −4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]酪酸、 −10-アミノ-10-イソプロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-ブチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-メチル-10-メチルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-カルボキシメチレン-7-クロロ-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オンおよびその鏡像異性体、 −10-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-メチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 ならびにこれらの塩、 を含む請求の範囲第１項に記載の化合物を含む医薬組成物。 ９．式： 式中、 −Ｒは基C=R3、C(R4)R5またはCH-R6を表し、 −Ｒ1およびＲ2は同一または異なっても良く、水素またはハロゲン原子、ある いはアルキル、アルコキシ、アミノ、-N=CH-N(alk)alk'、ニトロ、シアノ、フェ ニル、イミダゾリル、SO3H、ヒドロキシル、ポリフルオロアルキコキシ、-COOR7 、-NH-CO-NR8R9、-N(alk)-CO-NR8R9、-N(alk-Ar)-CO-NR8R9、-NH-CS-NR8R9、-N( alk)-CS-NR8R9、-NH-CO-R18、-NH-CS-R19、-NH-C(=NR20)-NR7R9、-N(alk)-C(=NR20 )-NR7R9、-NH-SO2-NR7R9、-N(alk)-SO2-NR7R9、-CO-NR7R9、-NH-SO2-CF3、-NH -SO2-alk、-NR9R11、-S(O)m-alk-Arまたは-SO2-NR7R9基、3位が場合によっては アルキル基により置換されてもよい2-オキソ-1-イミダゾリジニル基、あるいは3 位が場合によってはアルキル基により置換されてもよい2-オキソペルヒドロ-1- ピリミジニル基を表し、 −Ｒ3は基NO-alk、CHR10、NR7、C(COOR7)R16またはC(CONR7R15)R16を表し、 −Ｒ4はアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基、または場合によってはフェ ニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選 択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、 −Ｒ5は基-NR12R13、-NH-CHO、-NH-COOR17、-NH-SO2R19、-COOR7、alk-COOR7 、-alk-CONR7R15、-alk-NR7R15、-alk-OH、-alk-CNもしくは-alk-Het"基、フェ ニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ シル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上 の置換基により置換されるフェニルアルキル基、場合によってはArがハロゲン原 子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk −NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換 されてもよい基-NH-CO-Ar、基-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-Het、-NH- CO-alk-Het"、-NH-CO-alk-COOR7もしくは-NH-CO-alk-NR7R15、基-NH-CO-alk-Ar （場合によってはArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミ ノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択さ れる１つ以上の置換基により置換されてもよい）、基-NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH3、 場合によっては基-COOR7により置換されていよい1-ピロリル基、場合によっては Arがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル 、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置 換基により置換されてもよい基-NH-CO-NH-alk-Ar、基-NH-CO-NH-Het、-NH-CO-NH -Het"、-NH-CO-NH-alk-Het-もしくは-NH-CO-NH-alk-Het"-、場合によってはArが ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シ アノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される １つ以上の置換基により置換されてもよい基-NH-CO-NH-Ar、または基-NH-COalk 、-NH-COシクロアルキル、-NH-CO-NH-alkまたは-NH-CO-NH2を表し、 −Ｒ6は基-NH-CHO、-COOalk、-alk-COOR7または-alk-CO-NR7R15、フェニル環 がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ 、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択され る１つ以上の置換基により置換されるフェニルアルキル基、基R14-COOR7、-CO-C OOR7もしくは-NH-COOR17、Arがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニト ロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基か ら選択される１つ以上の置換基により置換される基-NH-CO-Ar、基-NH-CO-Het、- NH-CO-alk-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-Het"、-NH-CO-alk(2-6C)-COOR7、-NH -CO-alk(2-6C)-NH2、-NH-CO-alk-N(alk)2もしくは-NH-CO-alk-NHalk、基-NH-CO- alk-Ar（場合によってはArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から 選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、基-NH-CO-C(Ar)(CF3)O CH3もしくは-alk-Het"、場合によっては基-COOR7により置換されてもよい1-ピロ リル基、場合によってはArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から 選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい基-NH-CO-NH-alk-Ar、基-N H-CO-NH-alk-Het、-NH-CO-NH-alk-Het"もしくは-NH-CO-NH-Het"、またはArがハ ロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シア ノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択さ れる１つ以上の置換基により置換される基-NH-CO-NH-Arを表し、 −Ｒ7は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ8は水素原子またはアルキル、-alk-COOR7、-alk-Het"、-alk-Hetもしくは -alk-NR9R7基、場合によってはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アル コキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、COOR7、シアノおよび-alk -COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアル キル基、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、ア ミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選択 される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基、あるいは基-Hetま たは-Het"を表し、 −Ｒ9は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ10は基-alk-COOR7、-Het"もしくはalk-Het"、フェニル基(ハロゲン原子お よびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7 、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換され る)、あるいフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選 択される１つ以上の置換基により置換されるフェニルアルキル基を表し、 −Ｒ11はアルキル、-Het、-Het"またはアルコキシカルボニル基を表し、 −Ｒ12は水素原子またはアルキル、-alk-COOR7、-alk-NR7R15、-alk-Hetもし くは-alk-Het"基、または場合によってはフェニル環がハロゲン原子およびアル キル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、 -alk-NH2、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび-alk-COOR7基か ら選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表 し、 −Ｒ13は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ14は-CHOH-または-CHOH-alk(1-5C)-鎖を表し、 −Ｒ15は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ16は水素原子またはアルキル基を表し、 −Ｒ17はアルキルまたはフェニルアルキル基を表し、 −Ｒ18は水素原子またはアルキル（直鎖もしくは分枝鎖状態の1-9C）基、アル コキシ、-alk-COOR7、-alk-Het"、-alk-Hetもしくは-alk-NR9R7基、場合によっ てはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、 ヒドロキシル、-alk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される １つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基、場合によっては ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-a lk−NH2、-COOR7、シアノおよび-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基 により置換されてもよいフェニル基、または基Hetもしくは-Het"を表し、 −Ｒ19はアルキルまたはフェニル基を表し、 −Ｒ20は水素原子またはアルキル基を表し、 −alkはアルキルまたはアルキレン基を表し、 −alk’はアルキル基を表し、 −Arはフェニル基を表し、 −ｍは０、１または２に等しく、 −Hetは、４−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、 Ｎ）を含む飽和もしくは不飽和の単−もしくは多環式複素環を表し、 −Het"は、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルア ルキル基により置換されてもよい、１−３個の炭素原子および１個以上のヘテロ 原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む飽和もしくは不飽和の単−もしくは多環式複素環、あ るいは１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基により置換さ れる、４−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む飽 和もしくは不飽和の単−もしくは多環式複素環を表し、 ただし、(ａ)Ｒ1およびＲ2が水素原子を表し、Ｒが基CHR6を表し、Ｒ6が基-al k-Het"(式中、alkはアルキル(1C)基を表し、そしてHet"は2-イミダゾリル基を表 す)を表す、(ｂ)Ｒ1およびＲ2が水素原子を表し、Ｒが基CHR6(式中、Ｒ6は基-NH CHOまたは-alk-COOR7を表し、式中Ｒ7は水素原子またはtert-ブチル基を表す)を 表す、(ｃ)Ｒ1およびＲ2が水素原子を表し、Ｒが基C=R3(式中、Ｒ3は基CHR10を 表し、そしてＲ10は2-イミダゾリル基を表す)を表す、および(ｄ)Ｒ1が水素原子 を表し、Ｒ2が-7位の塩素原子を表し、Ｒが基CHR6を表し、そしてＲ6が基-NHCHO を表すものを除き、 アルキル、アルコキシおよびアルキレン基ならびに部分は、直鎖または分枝鎖 状態で１−６個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキル基は３−６個の炭素原 子を含むと理解される、 の化合物、ならびにＲ3が基NO-alk、C(COOR7)R16、C(CONR7R15)R16またはCHR10 を表す化合物の異性体、ＲがCH-R6を表し、Ｒ6が基-CO-COOR7を表す化合物の互 変異性体、Ｒが基C(R4)R5またはCH-R6を表す化合物の鏡像異性体およびジアステ レオマー、ならびにその塩。 １０．Hetがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピラジニル、 ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、チエニルおよびフリル環から選択さ れ、そしてHet"は１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で 置換されるピロリル環、１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキ ル基で置換されるピリジル環、１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニル アルキル基で置換されるピリミジニル環、場合によっては１つ以上のアルキル、 フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいイミダゾリル環、場合 によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換さ れてもよいチアゾリル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしく はフェニルアルキル基で置換されてもよいチアゾリニル環、場合によっては１つ 以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいピラ ジニル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアル キル基で置換されてもよいテトラゾリル環、場合によっては１つ以上のアルキル 、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいトリアゾリル環、場 合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換 されてもよいオキサゾリル環、１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニル アルキル基で置換されるピロリジニル環、場合によっては１つ以上のアルキル、 フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいアゼチジニル環、１つ 以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されるピペラジニ ル環、１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換される ピペリジル環、１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置 換されるチエニル環、場合によっ ては１つ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されても よいオキサゾリニル環、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルもしくは フェニルアルキル基で置換されてもよいフリル環、または場合によっては１つ以 上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されてもよいイミダ ゾリニル環から選択される、請求の範囲第９項に記載の式（Ｉ）の化合物。 １１．ポリフルオロアルコキシ基がトリフルオロメトキシ基である、請求の範囲 第９項に記載の式（Ｉ）の化合物。 １２．Ｒは、Ｒ3が基NO-alk、CHR10またはNR7を表すC=R3を表し、Ｒ1が水素もし くはハロゲン原子または基NH-CO-NR8R9を表し、そしてＲ2が水素原子を表す、請 求範囲第９項に記載の式（Ｉ）の化合物。 １３．Ｒが基C(R4)R5を表し、Ｒ4がアルキル基もしくは場合によってはフェニル 環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル 、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置 換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、Ｒ5が基-NR12R13、-NH -COOR17、alk-COOR7、-alk-CONR7R15、-alk-NR7R15、-alk-OH、-alk-CNもしくは -alk-Het"、フェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、 アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選 択される１つ以上の置換基により置換されるフェニルアルキル基、場合によって はArがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ ル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の 置換基により置換されてもよい基-NH-CO-Ar、基-NH-CO-alk-COOR7、場合によっ ては基-COOR7により置換されてもよい1-ピ ロリル基または基-NH-COalkを表す、請求範囲第９項に記載の式（Ｉ）の化合物 。 １４．Ｒが基CH-R6を表し、式中Ｒ6が-NH-CHO、-COOalk、-alk-COOR7、フェニル 環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミ ノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択さ れる１つ以上の置換基により置換されるフェニルアルキル基、R14-COOR7、-NH-C OOR17、-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk(2-6C)-COOR7、-NH-CO-alk-N(alk )2、基-NH-CO-alk-Ar（場合によってはArがハロゲン原子およびアルキル、アル コキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk−NH2、-COOR7および-al k-COOR7基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、-NH-CO- C(Ar)(CF3)OCH3、-alk-Het"、または場合によっては基-COOR7により置換されて もよい1-ピロリル基を表す、請求範囲第９項に記載の式（Ｉ）の化合物。 １５．置換基R1が7位または8位にある、範囲第９ないし１４項のいずれか１項に 記載の式（Ｉ）の化合物。 １６．以下の化合物： −エチル5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ-[1,2-e]ピラジン-4-オン-10-カルボ キシレート、 −10-イミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(2-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(4-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジリデン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-カルボキシベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-(4-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(4-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2- e]ピラジン-4-オン、 −10-(カルボキシメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(カルボキシメチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −5-(4-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10-イリデン)ペン タン酸、 −10-(1-カルボキシ-1-ヒドロキシメチル)-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-ニコチノイルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −メチル3-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジニル)アミノカルボニル]プロピオネート、 −10-(3-ジエチルアミノプロピオンアミド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-ホルムアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −(10R)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −(10S)-10[(R)-α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセトアミド]-5H ,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(4-フェニルブチルアミド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラ ジン-4-オン、 −10-フェニルアセトアミド-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン- 4-オン、 −tert-ブチルN-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1, 2-e]ピラジニル)］カルバメート、 −10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −メチル1-[10-(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジニル)]ピロール-2-カルボキシレート、 −10-メトキシイミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン 、 −10-アセトアミド-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-(4-イミダゾリルメチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-[3-(イミダゾリ-1-イル)プロピル]-10メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[4-(イミダゾリ-1-イル)ブチル]-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-(カルボキシメチレン)-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-n-プロピルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-10-ベンジル-7-クロロ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-アミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(3-アミノベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-(3-アセチルアミノベンジル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −10-(3-メトキシカルボニルベンジリデン)-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オン、 −10-アミノ-1-フェネチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4 -オン、 −10-アミノ-10-(3-フェニルプロピル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e ]ピラジン-4-オン、 −10-アセトアミド-10-(4-フェニルブチル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1 ,2-e]ピラジン-4-オン、 −5-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)吉草酸、 −10-(3-ジメチルアミノプロピル)-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ [1,2-e]ピラジン-4-オン、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)ブチロニトリル、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)酪酸、 −10-ヒドロキシメチル-10-メチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-4-オン、 −4-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)ブチルアミド、 −(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピ ラジン-10-イル)酢酸、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオニトリル、 −3-(10-メチル-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-ィミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e] ピラジン-10-イル)プロピオン酸、 −10-(4-ヒドロキシブチル)-10-メチル--5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2- e]ピラジン-4-オン、 −10-メチル-10-[(1-メチルイミダゾリ-2-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a ]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチレン]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −10-[(1-メチルイミダゾリ-5-イル)メチル]-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[ 1,2-e]ピラジン-4-オン、 −8-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-10-(カルボキシメチル）-5H,10H-イミ ダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 −［8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(+)-[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(-)-[8-(3-メチルウレイド)-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]イ ンデノ[1,2-e]ピラジン-10-イル]酢酸、 −(4,5-ジヒドロ-4-オキソ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-10- イル)グリコール酸、 −10-メチル-10-(1-ピロリル)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −3-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]-2,2-ジメチルプロピオン酸、 −4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]-3,3-ジメチル酪酸、 −1-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)]-ピロール-2-カルボン酸、 −3-[10-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ニル)アミノカルボニル]-プロピオン酸、 −10-アミノ-10-エチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-アミノ-10-ベンジル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −10-アミノ-10-プロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4- オン、 −3-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]プロピオン酸、 −tert-ブチル N-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a] インデノ[1,2-e]ピラジニル)]カルバメート、 −4-[10-(10-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2 -e]ピラジニル)アミノカルボニル]酪酸、 −10-アミノ-10-イソプロピル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-ブチル-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジン-4-オ ン、 −10-メチル-10-メチルアミノ-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-カルボキシメチレン-7-クロロ-5H-イミダゾ[1,2-a]インデノ[1,2-e]ピラジ ン-4-オン、 −10-アミノ-10-メチル-8-(3-メチルウレイド)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]インデ ノ[1,2-e]ピラジン-4-オンおよびその鏡像異性体、 −10-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-メチレン)-5H,10H-イミダゾ[1,2-a]イン デノ[1,2-e]ピラジン-4-オン、 ならびにこれらの塩。 １７．Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基NO-alkを表す請求の範囲第９項に記載 の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有する、 の誘導体をアルキル化し、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転 換することを特徴とする、上記製造法。 １８．Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基CHR10を表す請求の範囲第９項に記載の 式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有する、 の誘導体を、Ｒ10が請求の範囲第９項と同じ意味を有する式OHC-R10の 誘導体と反応させ、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換する ことを特徴とする、上記製造法。 １９．Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基NR7を表す請求の範囲第９項に記載の式 （Ｉ）の化合物の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbは水素原子を表 し、Rcは基-NHR7を表し、そしてＲ7は請求の範囲第９項と同じ意味を有する、 の誘導体を、トリフルオロ酢酸エチルと反応させ、そして生成物を単離し、そし て場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ２０．Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基C(COOR7)R16を表す請求の範囲第９項に 記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbは水素原子を表 し、そしてRcはＲ7およびＲ16が請求の範囲第９項と同じ意味を有する基-C(OH)( R16)COOR7を表す、 の誘導体を脱水し、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換する ことを特徴とする、上記製造法。 ２１．Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が基C(CONR7R15)R16を表す請求の範囲第９ 項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3が 基C(COOR7)R16を表す対応する式(Ｉ)の化合物を、Ｒ7およびＲ15が請求の範囲第 ９項と同じ意味を有するアミンHNR7R15と反応させ、そして生成物を単離し、そ して場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ２２．Ｒが基C=R3を表し、そしてＲ3はR7およびR15が水素原子を表す基C(CONR7R15 )R16を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、Ｒが 基C=R3を表し、そしてＲ3はＲ7が水素原子を表す基C(COOR7)R16の対応する式（ Ｉ）の化合物を塩化オキサリルと反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応さ せ、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とす る、上記製造法。 ２３．Ｒが基C(R4)R5(式中、Ｒ5は基-alk-COOR7、-NH-COalkまたは-NR12R13(式 中、R12およびR13は水素原子を表す)を表す)を表す請求の範囲第９項に記載の式 (Ｉ)の化合物の製造法であって、ハライドHal-R4(式中、Halはハロゲン原子を表 し、そしてＲ4は請求の範囲第９項と同じ意味を有する)を、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbは水素原子を表 し、そしてRcは基-alk-COOR7または-NH-COalk(式中、alkはアルキル基を表し、 そしてＲ7は式(Ｉ)と同じ意味を有する、 の誘導体と反応させ、場合によっては続いてアシルアミノ誘導体の加水分解を行 い、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とす る、上記製造法。 ２４．Ｒが基C(R4)R5(式中、Ｒ5は基-NR12R13を表し、Ｒ13は水素原子またはア ルキル基を表し、そしてＲ12はアルキル基、基-alk-COOR7、-alk-NR7R15、-alk- Hetまたは-alk-Het"またはフェニルアルキル基(フェニル環が場合によっては置 換されてもよい)を表す)を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造 法であって、対応する式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒは基C(R4)R5を表し、Ｒ5は基-NR12 R13を表し、R12は水素子を表し、そしてR13は水素原子またはアルキル基を表 す)を、ハライドHal-R12（式中、Ｒ12は上記と同じ意味を有する）と反応させ、 そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする、 上記製造法。 ２５．Ｒが基C(R4)R5(式中、Ｒ5は基-NR12R13を表し、Ｒ12は請求の範囲第９項 と同じ意味を有し、そしてＲ13はアルキル基を表す)を表す請求の範囲第９項に 記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、対応する式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒは 基C(R4)R5を表し、Ｒ5は基-NR12R13を表し、Ｒ12は請求の範囲第９項と同じ意味 を有し、そしてR13は水素原子を表す)を、式Hal-alkの誘導体(式中、Halはハロ ゲン原子を表し、そしてalkはアルキル基を表す)と反応させ、そして生成物を単 離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ２６．Ｒが基C(R4)R5(式中、Ｒ5は基-COOR7、-alk-CN、-alk-Het"、-alk-COOR7 、-alk-CO-NR7R15もしくは-alk-NR7R15またはフェニルアルキル基(ここで、フェ ニル環はハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ シル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の 置換基で置換される)を表す)を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の 製造法であって、式： 式中、R1およびR2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rcがアルキル、-alk -Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基（ここで、フェニル環は場 合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒド ロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以 上の置換基で置換されてもよい）を表し、ここでalk、Het、Het"およびR7は請求 の範囲第９項と同じ意味を有し、そしてRbは水素原子を表す)、 の誘導体を、ハライドHalRe(式中、Reは基-COOR7(式中、R7はアルキル、-alk-CN 、-alk-Het"、-alk-COOR7、-alk-CO-NR7R15もしくは-alk-NR7R15基またはフェニ ルアルキル基(ここで、フェニル環はハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ 、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7 基から選択される1つ以上の置換基で置換される)を表し、ここでalk、Het"、R15 およびR7は式(Ｉ)と同じ 意味を有する)と反応させ、場合によっては続いてＲ5が基-COOR7または-alk-COO R7(式中、Ｒ7はアルキル基を表す)を表す化合物の加水分解により対応するＲ7が 水素原子である化合物を生成し、そして生成物を単離し、そして場合によっては 塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ２７．Ｒが基C(R4)R5を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ 5は基-alk-Het"(ここでHeｔ"は1-イミダゾリル基を表す)を表すか、またはＲ5は 基-alk-NR7R15のいずれかを表す)の製造法であって、トリメチルクロロシランを 式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rcはアルキル、-a lk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、フェニル環は場 合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒド ロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以 上の置換基で置換されてもよく、ここでalk、Het、Het"およびR7は請求の範囲第 ９項と同じ意味を有し、そしてRbは水素原子を表す、 の誘導体と反応させ、続いて誘導体Hal-alk-Hal(式中、Halはハロゲン原子を表 し、そしてalkはアルキル基を表す)と反応させ、続いてイミダゾールまたはアミ ンHNR7R15(式中、Ｒ7およびＲ15は請求の範囲第９項 と同じ意味を有する)と反応させ、そして生成物を単離し、そして場合によって は塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ２８．Ｒが基C(R4)R5を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ5 は基-alk-COOR7(式中、Ｒ7は水素原子を表す)を表す)の製造法であって、Ｒが 基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の対応する化合物(式中、Ｒ5は基-alk-CNを表す)を加水 分解し、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴 とする、上記製造法。 ２９．Ｒが基C(R4)R5を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ5 は基-alk(2-6C)OHを表す)の製造法であって、塩化オキサリルをＲが基C(R4)R5 を表す式(Ｉ)の対応する化合物(式中、Ｒ5は基-alk-COOR7を表し、Ｒ7は水素原 子を表す)と反応させ、続いて得られた生成物を還元し、そして生成物を単離し 、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ３０．Ｒが基C(R4)R5を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ5 は基-alk(1C)OHを表す)の製造法であって、トリメチルシランクロライドを式： 式中、Ｒ1およびＲ2が請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbが水素原子を表 し、そしてRcがアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキ ル基(ここで、フェニル環は場合によってはハロ ゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ 、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換 されてもよく、alk、Het、Het"およびR7は請求のを範囲第９項と同じ意味を有す る、 の誘導体と反応させ、続いてトリオキサンと反応させ、そして生成物を単離し、 そして場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ３１．Ｒが基C(R4)R5を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ5 が基-NH-CHOを表す）、またはＲが基CH-R6を表し、そしてR6が基-NH-CHOを表す 請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物のいずれかの製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2が請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbが水素原子また はアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、 フェニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選 択される1つ以上の置換基で置換されてもよい）を表し、そしてRcがアミノ基を 表す、 の誘導体をCH3COOCHOと反応させ、そして生成物を単離し、そして場合によって は塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ３１．Ｒが基C(R4)R5を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ5 は基-NH-COOR17、-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-COOR7または-NH-CO-a lk-NR7R15、基-NH-CO-Ar(式中、Arは場合によっては置換されてもよい)、基-NH- CO-alk-Ar(式中、Arは場合によっては置換されてもよい)、基-NH-CO-C(Ar)(CF3) OCH3、-NH-CO-alk-Het、-NH-CO-alk-Het"、-NH-CO-alk、-NH-CO-シクロアルキル または-NH-SO2R19を表す)、あるいはＲが基CH-R6を表し、そしてR6が基-NH-COOR17 、基-NH-CO-Ar(式中Arは置換される)、基-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-a lk−Het、-NH-CO-alk−Het"、-NH-CO-alk(2-6C)-NH2、-NH-CO-alk-N(alk)2、-NH -CO-alk−NH-alkもしくは-NH-CO-alk(2-6C)-COOR7、基-NH-CO-alk−Ar(式中、Ar は場合によっては置換されてもよい)または基-NH-CO-C(Ar)(CF3)OCH3を表す請求 の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2が請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbが水素原子また はアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、 フェニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選 択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)を表し、式中、R7、Het、Het"お よびalkは請求 の範囲第９項と同じ意味を有し、そしてRcはアミノ基を表す、 の誘導体を、誘導体Hal-Rj(式中、Halはハロゲン原子を表し、そしてRjは基-COO R17、-CO-Het、-CO-Het"、-CO-alk-COOR7または-CO-alk-NR7R15、基-CO-Ar(場合 によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロ キシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上 の置換基で置換されてもよい)、基-CO-alk-Ar(式中、Arは場合によってはハロゲ ン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、 -alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換さ れてもよい)、基-CO-C(Ar)(CF3)OCH3、-CO-alk-Het、-CO-alk-Het"、-CO-alk、- COシクロアルキル、-SO2R19、-CO-alk(2-6C)-NH2、-CO-alk-N(alk)2、-CO-alk-N H-alkまたは-CO-alk(2-6C)-COOR7を表し、式中R7、R15、R17、R19、Het、Het"、 Arおよびalkは請求の範囲第９項と同じ意味を有する)と反応させ、そして生成物 を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ３３．Ｒが基C(R4)R5またはCH-R6を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合 物(式中、Ｒ5およびＲ6は基-NH-COOR17を表し、そしてR17はtert-ブチル基を表 す)の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2が請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbが水素原子また はアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、 フェニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選 択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)を表し、式中、Ｒ7、Het、Het"お よびalkは請求の範囲第９項と同じ意味を有し、そしてRcはアミノ基を表す、 の誘導体を、ジ-tert-ブチル-重炭酸塩と反応させ、そして生成物を単離し、そ して場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ３４．Ｒが基C(R4)R5を表すか、または基CH-R6のいずれかを表す請求の範囲第９ 項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ5およびＲ6は基-NH-CO-Ar(式中、Arは基−C OOR7で置換され、そしてＲ7は水素原子を表す)を表すか、あるいはＲ5およびＲ6 は基-NH-CO-alk-COOR7(式中、alkは直鎖中に１−３個の炭素原子を含むアルキル 基、または基-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-または-CH2-C(CH3)2を表し 、そしてＲ7は水素原子のいずれかを表す)の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2が請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbが水素原子また はアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニル アルキル基(ここで、フェニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル 、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7およ び-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)を表し、式 中、R7、Het、Het"およびalkは請求の範囲第９項と同じ意味を有し、そしてRcは アミノ基を表す の誘導体を、式： 式中、Ａはアルキル基(直鎖中の1-3C)または基-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH2-CH2- C(CH3)2-または-CH2-C(CH3)2-を表す、 の無水物と反応させ、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換す ることを特徴とする、上記製造法。 ３５．Ｒが基C(R4)R5を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ5 は基-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-COOR7または-NH-CO-alk-NR7R15、 基-NH-CO-Ar(式中、Arは場合によっては置換されてもよい)、基-NH-CO-alk-Ar( 式中、Arは場合によっては置換されてもよい)、基-NH-CO-alk-Het、-NH-CO-alk- Het"、-NH-CO-alkまたは-NH-CO-シクロアルキルを表す)の製造法であって、Ｒが 基C(R4)R5を表す式(Ｉ)の対応する化合物(式中、Ｒ5は基-NR12R13を表し、R12お よびR13は水素原子である)を、誘導体HOOC-Rk(式中、RKは基-Het、-Het"、-alk- COOR7また は-alk-NR7R15、フェニル基(場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アル コキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk -COOR7基から選択される1つ以上の置換基て置換されてもよい)、フェニルアルキ ル基（式中フェニルは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ 、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7 基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい）、基-alk-Het、-alk-He t"、-アルキルまたは-シクロアルキルを表し、式中、R7、R15、Het、Het"、Arお よびalkは請求の範囲第９項と同じ意味を有する）と反応させ、そして生成物を 単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ３６．Ｒが基C(R4)R5を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ5 は場合によっては基-COOR7により置換されてもよい1-ピロリル基を表す)、ある いはＲが基CH-R6を表し、R6は場合によっては基-COOR7により置換されてもよい1 -ピロリル基を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって 、式： Ｒ1およびＲ2が請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbが水素原子またはアル キル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、フェニ ル環は場合によってはハロゲン原子およびアル キル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7 および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)を表し 、そしてRcがアミノ基を表す、 の誘導体を、式： 式中、alkはアルキル基を表し、RIは水素原子または基-COOR7を表し、そして Ｒ7は請求の範囲第９項と同じ意味を有する、 の誘導体と反応させ、場合によっては続いてエステルを加水分解してＲ7が水素 原子を表す化合物を生成し、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に 転換することを特徴とする、上記製造法。 ３７．Ｒが基C(R4)R5を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ5 は基-NH-CO-NH-alk-Ar(式中、Arは場合によっては置換されてもよい)、基-NH-C O-NH-Het、-NH-CO-NH-Het"、-NH-CO-NH-alk-Hetもしくは-NH-CO-NH-alk-Het"、 基-NH-CO-NH-Ar(式中、Arは場合によっては置換されてもよい)、基-NH-CO-NH-al kもしくは-NH-CO-NH2を表す)、あるいはＲが基CH-R6を表し、Ｒ6は基-NH-CO-NH- alk-Ar(式中、Arは場合によっては置換されてもよい)、基-NH-CO-NH-Het"、-NH- CO-NH-alk-Hetまたは-NH-CO-NH-alk-Het"または基-NH-CO-NH-Ar(式中、Arは置換 される)を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式 ： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbは水素原子また はアルキル、-alk-Hetもしくは-alk-Het"基またはフェニルアルキル基(ここで、 フェニル環は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ 、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選 択される1つ以上の置換基で置換されてもよい)、そしてRcはアミノ基を表す、 の誘導体を、誘導体O=C=N-Rm(式中、Rmはトリメチルシリル、アルキル、-Hetも しくは-Het"基、フェニルアルキル基(ここで、フェニルは場合によってはハロゲ ン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、 -alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換さ れてもよい)、基-alk-Hetもしくは-alk-Het"、またはフェニル基(これは場合に よってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ シル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の 置換基で置換されてもよい)を表し、式中、alk、Ar、Het、Het"およびR7は請求 の範囲第９項と同じ意味を有する)と反応させ、そして生成物を単離し、そして 場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ３８．Ｒが基CH-R6を表し、そしてR6が基-COOalkを表す請求の範囲第９項に記載 の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、無機酸を式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、そしてalkはアル キル基を表す、 の誘導体と反応させ、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換す ることを特徴とする、上記製造法。 ３９．Ｒが基CH-R6を表し、そしてＲ6が基-alk-COOR7を表す請求の範囲第９項に 記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rfは基-alk(1-5C) -COOR7または-COOR7(ここでalkは請求の範囲第９項と同じ意味を有し、そしてＲ7 はアルキル基を表す)を表す、 の化合物を還元し、場合によっては続いてこのように得られたエステルをケン化 し、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とす る、上記製造法。 ４０．Ｒが基C(R4)R5またはCH-R6を表し、そしてR5およびR6が基-alk-CO-NR7R15 を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であっ て、Ｒが基C(R4)R5またはCH-R6を表し、そしてＲ5およびＲ6が基-alk-COOR7を表 す式(Ｉ)の対応する化合物を、アミンHNR7R15(式中、Ｒ7およびＲ15は請求の範 囲第９項と同じ意味を有する)と反応させ、そして生成物を単離し、そして場合 によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ４１．Ｒが基CH-R6を表し、Ｒ6が基-alk(1C)-CO-NR7R15を表し、そしてＲ7およ びＲ15が水素原子を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であ って、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、そしてRfは基-CON H2を表す、 の誘導体を水素添加し、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換 することを特徴とする、上記製造法。 ４２．Ｒが基CH-R6を表し、Ｒ6が基-alk−Het"またはフェニル環が置換されるフ ェニルアルキル基を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であ って、式(Ｉ)の対応する化合物(式中、Ｒは基C=R3を表し、Ｒ3は基CH-R10を表し 、そしてＲ10は-Het"、-alk(1-5C)-Het"、フェニル基(これはハロゲン原子およ びアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、 -COOR7および-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換される)、また はフェニルアルキ ル(1-5C)基(これはフェニル環がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニ トロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基か ら選択される1つ以上の置換基で置換される)を表し、式中、alkおよびＲ7は請求 の範囲第９項と同じ意味を有する)を水素添加し、そして生成物を単離し、そし て場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ４３．Ｒが基CH-R6を表し、そしてＲ6が基-R14-COOR7を表す請求の範囲第９項に 記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有する、の誘導体を、式 OHC-alk-(0-5C)-COOR7の誘導体(式中、alkはアルキル基を表し、そしてＲ7が請 求の範囲第９項と同じ意味を有する)と反応させ、そして生成物を単離し、そし て場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ４４．Ｒが基CH-R6を表し、そしてＲ6が基-CO-COOR7を表す請求の範囲第９項に 記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、対応する式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒは 基CH-R6を表し、Ｒ6は基-R14-COOR7(式中、Ｒ7は水素原子を表し、そしてＲ14は 基-CHOH-を表す)を酸化し、得られた生成物をエステル化し、そして生成物を単 離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ４５．Ｒが基CH-R6を表し、そしてＲ6が基-NH-CO-Ar(式中、Arは置換される)、 基-NH-CO-Het、-NH-CO-Het"、-NH-CO-alk-Het、NH-CO-alk-Het"、-NH-CO-alk(2- 6C)-NH2、-NH-CO-alk-N(alk)2、-NH-CO-alk-NH-alk-もしくは-NH-CO-alk(2-6C)- COOR7、または基-NH-CO-alk-Ar(式中、Arは場合によっては置換されてもよい)を 表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式： 式中、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第９項と同じ意味を有し、Rbが水素原子を表 し、そしてRcがアミノ基を表す、 の誘導体を、誘導体HOOC-Rn(式中、Rnはフェニル基(これはハロゲン原子および アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-alk-NH2、-COOR7およ び-alk-COOR7基から選択される1つ以上の置換基で置換される)、基-Het、-Het" 、-alk-Het、-alk-Het"、-alk(2-6C)-COOR7、-alk(2-6C)-NH2、-alk-N(alk)2も しくは-alk-NH-alk、またはフェニルアルキル基(式中、フェニルは場合によって はハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、 -alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基で置換さ れてもよい)を表し、ここで、alk、Het、Het"、R7、R15およびArは請求の範囲第 ９項と同じ意味を有する)と反応させ、そして生成物を単離し、そして場合によ っては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ４６．Ｒ1が水素原子を表し、そしてＲ2が-8位にニトロ基を表す請求の範囲第９ 項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、Ｒ1およびＲ2が水素原子を表す式 (Ｉ)の対応する化合物をニトロ化し、そして生成物を単離し、そして場合によっ ては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ４７．Ｒ1が水素原子を表し、そしてＲ2がアミノ基を表す請求の範囲第９項に記 載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、Ｒ1が水素原子を表し、そしてＲ2がニト ロ基を表す式(Ｉ)の対応する化合物を還元し、そして生成物を単離し、そして場 合によっては塩に転換することを特徴とする、上記製造法。 ４８．Ｒ1が水素原子を表し、そしてＲ2が基-NH-CO-NR8R9または-NH-CS-NR8R9を 表し、そしてＲ9が水素原子を表す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の 製造法であって、Ｒ1が水素原子を表し、そしてＲ2がアミノ基を表す式(Ｉ)の対 応する化合物を、誘導体Ro=C=N=Rp(式中、Ｒoは酸素または硫黄原子を表し、そ してＲpはトリメチルシリル、アルキル、-alk-COOR7、-alk-Het、-alk-Het"もし くは-alkNR9R7基、またはフェニルアルキル基(式中、フェニルは場合によっては ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シ アノ、-alk-NH2、-COOR7および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基で 置換されてもよい)、フェニル基(これは場合によってはハロゲン原子およびアル キル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、-alk-NH2、-COOR7 および-alk-COOR7基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい)、ま たは基HetもしくはHet"を表し、ここで、alk、Het、Het"、Ｒ7およびＲ9は請求 の範囲第９項と同じ意味を有する) と反応させ、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを 特徴とする、上記製造法。 ４９．Ｒ6はフェニルがアミノ基で置換されるフェニルアルキル基を表す請求の 範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、Ｒ6はフェニルがアセチ ルアミノ基で置換されるフェニルアルキル基を表す式(Ｉ)の対応する化合物を加 水分解し、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特 徴とする、上記製造法。 ５０．Ｒ6はフェニルがアセチルアミノ基で置換されるフェニルアルキル基を表 す請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法であって、Ｒ6はフェニル がアミノ基で置換されるフェニルアルキル基を表す式(Ｉ)の対応する化合物をア セチル化し、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを 特徴とする、上記製造法。 ５１．カルボキシル基を含む請求の範囲第９項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造法 であって、アルコキシカルボニル基を含む式(Ｉ)の対応する化合物を加水分解し 、そして生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする 、上記製造法。
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