JPH09504553A - ５α−レダクターゼ阻害薬としての７−置換−４−アザ−ステロイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）の化合物は、５α−レダクターゼ阻害薬であり、単独または５α−レダクターゼ１阻害薬および／または５α−レダクターゼ２阻害薬との併用で、尋常性アクネ、脂漏症、女性多毛症、男性型禿頭症および良性前立腺過形成などのアンドロジェン過剰性疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５α−レダクターゼ阻害薬としての７−置換 −４−アザ−ステロイド誘導体 発明の属する技術分野 本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法ならびにそれらの製造 方法を提供するものである。それらの化合物は治療薬として薬理的に有用であり 、その作用機序は５α−レダクターゼの阻害、詳細には５α−レダクターゼ１お よび５α−レダクターゼ２のアイソザイムを二重阻害することによるものである 。発明の背景 尋常性アクネ、脂漏症、女性多毛症、女性および男性部分禿頭症を含めた男性 型脱毛症ならびに良性前立腺過形成などのある種の望ましくない生理的症状発現 は、代謝系におけるテストステロン（「Ｔ」）または類似の男性ホルモンの過剰 蓄積によって生じるアンドロジェン過剰刺激の結果である。そのアンドロジェン 過剰症の望ましくない結果に対処する化学療法薬を提供しようとするこれまでの 努力により、それ自体望ましくないホルモン活性を有するいくつかのステロイド 系抗アンドロジェ ンが発見された。例えばエストロゲンは、アンドロジェンの効果を打ち消すだけ でなく、女性化効果も有する。非ステロイド系抗アンドロジェンも開発され、そ れには例えば４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチル−イソブチルアニリドが ある。それについてはネリらの報告に記載されている（Nerlら，Endocrinol．19 72，91(2)）。しかしながら、これらの物質はホルモン効果を持たないものの、 受容部位においては全ての天然アンドロジェンと競合し、従って、男性患者また は女性患者の男子胎児を女性化する傾向および／または睾丸の過剰刺激を起こす と考えられるフィードバック効果をもたらす傾向を有する。 前立腺などのいくつかの標的臓器におけるアンドロジェン活性の主要な介在物 質は、５α−ジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」）であり、その物質はテスト ステロン−５α−レダクターゼ（または簡単に５α−レダクターゼと称される） の作用により標的臓器中で局所的に形成される。５α−レダクターゼの阻害薬は 、それら臓器におけるアンドロジェン過剰刺激の症状の防止または軽減に役立つ であろう。いずれも本出願人の１９８３年３月２２日発行の米国特許４３７７５ ８４号およ び１９８８年７月２６日発行の米国特許４７６００７１号に記載されている。現 在、第２の５α−レダクターゼアイソザイムが存在し、それが皮膚組織、特に頭 皮組織において相互作用することが知られている。例えば、ハリスらの報告に記 載されている（G．Harrisら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，Vol,89,pp.10787-1 0791（１９９２年１１月））。主として皮膚組織で相互作用を行うアイソザイム は５α−レダクターゼ１（または５α−レダクターゼ１型）と通称され、主とし て前立腺組織内で相互作用を行うアイソザイムは５α−レダクターゼ２（または ５α−レダクターゼ２型）と称される。 良性前立腺過形成（ＢＰＨ）などのアンドロジェン過剰疾患状態の治療および ／または前立腺癌の予防および治療、ならびに前立腺炎の治療においては、両方 のアイソザイムに対して活性でジヒドロテストステロン産生を大幅に阻害する１ つの薬剤を持つことが望ましいであろう。さらには、両方のアイソザイムの二重 阻害薬として、尋常性アクネ、脂漏症、女性多毛症および男性型脱毛症などの皮 膚および頭皮の状態の治療に対して有効な１つの薬剤を持つことも望ましいと考 えられる。さらに、そのような５α−レダクターゼ１および２の二重阻害 薬は、５α−レダクターゼ１阻害薬またはフィナステライド（finasteride）（ ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標））などの５α−レダクターゼ２阻害薬との併用で、 アンドロジェン過剰状態の治療における併用療法に使用することができると考え られる。その二重アイソザイム阻害薬はさらに、ミノキシジルなどのカリウムチ ャンネル開口薬との併用で、男性型禿頭症の治療に使用できると考えられる。本 発明は、５α−レダクターゼ１および２の二重阻害薬として有効な化合物を提供 することで、以上の点を解決せんとするものである。発明の要旨 本発明の新規化合物は、下記構造式Ｉのものあるいはそれの医薬的に許容され る塩またはエステルであり、５α−レダクターゼアイソザイム１および２の二重 阻害薬である。式Ｉの化合物は、経口、全身、非経口または局所投与による尋常 性アクネ、女性および男性部分禿頭症などの男性型脱毛症、良性前立腺過形成、 女性多毛症、前立腺炎の治療ならびに前立腺癌の予防および治療に有用である。 従って、本発明の目的は、両方の５α−レダクターゼアイソザイムを阻害する 活性を有する化合物を提供することにある。本発明の別の目的は、ＢＰＨ、女性 多毛症、男性部分禿頭症、尋常性アクネ、男性型脱毛症および前立腺癌などのア ンドロジェン過剰状態ならびに前立腺炎の治療および／または予防への、式Ｉの 化合物の使用方法を提供することにある。本発明のさらに別の目的は、式Ｉの化 合物の医薬組成物を提供することにある。本発明のさらに別の目的は、フィナス テライドなどの５α−レダクターゼ２阻害薬または５α−レダクターゼ１阻害薬 あるいはミノキシジルなどのカリウムチャンネル開口薬と式Ｉの化合物の併用物 であって、上記の治療方法または医薬組成物の１以上において有用と考えられる 併用物を提供することにある。発明の詳細な説明 本発明の新規化合物は下記構造式Ｉを持つものであるかあるいはそれの医薬的 に許容される塩またはエステルであり、 式中、実線と破線で示されるＣ₁−Ｃ₂の結合は単結合または二重結合を表し、 Ｒ¹は、以下の１）〜３）から選択され、 １）−Ｈ、 ２）−ＣＨ₃、および ３）−ＣＨ₂ＣＨ₃ Ｚは以下の１）〜４）から選択され、 １）オキソ； ２）α−Ｈおよび以下のａ）〜ｎ）から選択されるβ−置 換基、 ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）Ｃ_2-4アルケニル、 ｃ）−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、 ｄ）−ＯＨ、 ｅ）−ＣＯＯＨ、 ｆ）−ＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）、 ｇ）−ＯＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ その場合Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に以下のｉ）〜ｉv）から選択されるか、 ｉ）−Ｈ、 ii）−Ｃ_1-4アルキル、 iii）フェニル、および iv）ベンジル あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれらの結合する窒素と一つとなって−Ｏ−、−Ｎ Ｈ−および−Ｓ−から選択されるもう１個別のヘテロ原子を有していても良い５ 〜６員の飽和複素環を表し、 ｈ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｉ）Ｃ_3-6シクロアルコキシ、 ｊ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷（Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルまたはフェニルである）、 ｋ）ハロゲン、 ｌ）ハロ−Ｃ_1-2アルキル、 ｍ）−ＣＦ₃、および ｎ）Ｃ_3-6シクロアルキル； ３）＝ＣＨＲ⁶； ４）未置換またはＲ⁶で置換されたスピロシクロプロパン； Ｒ²は、−Ｈならびに未置換あるいは１以上のアリール、ヘテロアリール、− ＣＯＯＨまたは−ＯＨで置換されたＣ_1-6アルキルから選択され、 Ｒ³は、１以上のアリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＯＨまたはジア リールアミノで置換されたＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁶は−ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択される。 置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化 合物を与える場合に限り可能である。 本発明の１実施態様は、Ｒ¹が水素またはメチルであり； Ｒ²が水素、メチル、エチルまたはプロピルであり；Ｚがα水素およびＣ_1-4アル キル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルキル、−ＣＦ₃および Ｃ_3-6シクロアルキルから選択されるβ置換基であり；Ｒ³が２個のフェニル基で 置換されたＣ_1-4アルキルであって、その各フェニル環は互いに独立に未置換で あるかまたは置換されている式Ｉの化合物である。 その実施態様の１グループに、構造式IIの構造の式Ｉの化合物あるいはそれの 医薬的に許容される塩がある。 上記式中、Ｒ¹は水素またはメチルであり、Ｒ²は水素またはメチルであり、Ｚ はα水素およびβメチルである。 このグループに含まれる化合物のいくつかの例としては、 Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−ア ンドロスタン−１７β−カルボキサミド； Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド； Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−５ α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；および Ｎ−（メチル），Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−オキソ−４−アザ−４，７ β−ジメチル−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド などがある。 本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分 岐または直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものであり、例えばメチル（ Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソ ブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂ ｕ）などがある。「アルキロキシ」（または「アルコキシ」）は、酸素架橋を介 して結合した所定数の炭素原子を 有するアルキル基を表し、例えばメトキシ、エトキシ、プロピロキシ、イソプロ ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが ある。「アルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分 岐の構造の特定数の炭素原子を有する炭化水素基であって、その二重結合がその 炭素鎖の安定ないずれの位置にあるものも含み、例えばエテニル、アリル、１− プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブ テン−２−イル、ペンテニルなどがある。Ｅ体およびＺ体のジアステレオマーは 全て、本発明に含まれる。 本明細書で使用される場合の「Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル」という用語は、例え ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む ことを意味する。本明細書で使用される場合の「Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルコキシ」と いう用語は、例えばシクロプロピロキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチロキ シおよびシクロヘキシロキシを含む、酸素架橋を介して結合したシクロアルキル 基を含むものである。 Ｚの代表的な例としては、α−置換基（破線）が水素であり、β−置換基（楔 型）が例えばメチル、エチル、プロピル、アリ ル、カルボキシメチル、水酸基、メトキシ、エトキシ、シクロプロピロキシ、シ クロペンチロキシ、アセトキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ト リクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、カルボキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルカルバモイル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルなどのものである。Ｚがア ルケニル置換基すなわち＝ＣＨ−Ｒ⁶の場合の代表的な例には、＝ＣＨ₂、＝ＣＨ −ＣＨ₃、＝ＣＨ−ＣＨ₂ＣＨ₃などがある。 Ｚがスピロシクロプロパンの場合の代表的な例には以下のものがある。 そしてそれには およびそれらの立体異性体などがある。 他に別段の断りがない限り、１７位の置換基はβ配置であると仮定される。 本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、未置換あるいはモノ またはジ置換のフェニルあるいは１−ナフチルまたは２−ナフチルを含むもので ある。「ハロゲン（ハロ）」という用語には、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素 が含まれる。 「Ｒ⁴とＲ⁵がそれらの結合する窒素と一つとなって−Ｏ−、−ＮＨ−および− Ｓ−から選択されるもう１個別のヘテロ原子を有していても良い５〜６員の飽和 複素環を表す」という句は、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペラ ジニル、Ｎ−（４−メチル）ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル、Ｎ−ピロリ ジニル、Ｎ−イミダゾリジニルなどの環系を含むものである。 「ヘテロアリール」という用語は、ピリジル、フリル、ピリル、チエニル、イ ソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダ ゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベ ンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イ ソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキ サゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾリルなどの未置換あるいはモ ノまたはジ置換されたものを含むものである。安定構造をもたらす限り、これら のヘテロアリール基は環中のいずれのヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）あるいは炭 素原子においても、構造式Ｉと結合し、または置換されることができる。 上記で示したアリール基およびヘテロアリール基における置換基は、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素な どのハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキロキ シカルボニル、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニロキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルス ルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、ジ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキロキシカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルアミノおよびＣ₁〜 Ｃ₆アルキルア ミノスルホニルから独立に選択される。 「アルキル」、「アルケニル」、「アルキロキシ（またはアルコキシ）」、「 アリール」または「ヘテロアリール」あるいは接頭語根の１つが式Ｉの置換基の 名称で見られる場合（例えば、アラルコキシアリロキシ）、それらはそれぞれ「 アルキル」、「アルケニル」、「アルキロキシ（またはアルコキシ）」、「アリ ール」または「ヘテロアリール」について上記したものと同じ定義を有するもの とする。炭素原子について指定された数（例えば、Ｃ_1-10）は、アルキルまたは アルケニル部分、あるいはそれらが接頭語根に含む、より大きい置換基のアルキ ル部分またはアルケニル部分における炭素原子数を表すものとする。 さらに本発明の範囲には、塩基性基または酸性基がその構造に存在する式Ｉの 化合物の医薬的に許容される塩も含まれる。酸性置換基すなわち−ＣＯＯＨが存 在する場合、製剤としての使用には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム 塩、カルシウム塩などを形成し得る。塩基性基すなわちアミノ基あるいは４−ピ リジルなどの塩基性ヘテロアリール基が存在する場合、酸性塩すなわち塩酸塩、 臭化水素酸塩、酢酸塩、パモエートなどを製剤用に使用することができる。 さらに、−ＣＯＯＨ基が存在する場合には、酢酸エステル、マレイン酸エステ ル、ピバロイロキシメチル化合物など、ならびに徐放性製剤またはプロドラッグ 製剤として使用するために溶解度または加水分解特性を改良するための当業界で 公知のエステル等の医薬的に許容されるエステルを使用することもできる。 代表的な塩には、酢酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ベンゼンスルホ ン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重 硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル塩、臭 化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カムシレート、粘 液酸塩、炭酸塩、ナプシレート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチル グルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸 塩、シュウ酸塩、エジシレート、パモエート（エンボネート（embonate））、エ ストレート、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン 酸塩／二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サ リチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫 酸塩、ヘキシルレゾルシン塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、 コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフト エ酸塩、テオクレート（teoclate）、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、 トリエチオダイド（triethiodide）、乳酸塩および吉草酸塩などがある。 さらに、本発明の化合物の中には、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形 成することができるものもある。そのような溶媒和物は、本発明の範囲に包含さ れる。 本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々 のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして得られる場合があり、そのいず れの異性体ならびにそれらの混合物も本発明に含まれる。さらに、本発明の化合 物における結晶形の中には多形として存在し得るものもあり、そのようなものは その形態で本発明に含まれるものである。 「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師その他臨床家によっ て探求される組織、系、動物またはヒトの生体反応または医学的反応をもたらす 医薬品または薬剤の量を意味するものとする。 本発明は、式Ｉの新規化合物を単独または５α−レダクターゼ２阻害薬および ／または５α−レダクターゼ１阻害薬および／またはカリウムチャンネル開口薬 との併用で、経口投与、全 身投与、非経口投与または局所投与することによって、男性部分禿頭症などの男 性型脱毛症、尋常性アクネ、脂漏症および女性多毛症のアンドロジェン過剰状態 を治療する方法を提供するという目的を有するものである。「男性型脱毛症の治 療」という用語は、男性型脱毛症の進行停止および／または回復、ならびに毛髪 成長の促進を含むものである。本発明は、式Ｉの新規化合物を単独または５α− レダクターゼ２阻害薬および／または５α−レダクターゼ１阻害薬との併用で経 口投与、全身投与または非経口投与することにより、良性前立腺過形成、前立腺 炎を治療する方法、ならびに前立腺癌を治療および／または予防する方法を提供 することをさらに別の目的とするものである。 本発明はさらに、本発明の新規な治療方法において使用される好適な局所、経 口、全身および非経口用医薬製剤を提供することも目的としている。上記の状態 の治療に使用される有効成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身投与用 の従来のベヒクル中で非常に多様な治療用製剤で投与することができる。例えば 、本化合物は錠剤、カプセル（それぞれ遅延製剤および徐放性製剤など）、丸薬 、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ、溶液、懸濁液、シロップおよび乳剤など の経口用製剤で、あるいは注射によって投与することができる。同様にそれらは 、静 脈内投与（濃縮塊および注入の両方）、腹腔内投与、皮下投与、閉鎖または未閉 鎖の局所投与、あるいは筋肉内投与用製剤で投与することもでき、そのいずれも 製薬業界で通常の技術を有する者には周知の製剤法を用いるものである。有効で あるが無毒性の量の所望の化合物を抗アンドロジェン薬として用いることができ る。 その物質の１日用量は、成人１人当たり１日０．０１〜１０００ｍｇという非 常に広い範囲にわたって変動し得るものである。経口投与の場合、その組成物は 、治療を受ける患者に対して症状に応じた用量の調節のために、その有効成分を ０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１ ５．０、２５．０および５０．０ｍｇを含有する刻み目を施したまたは施さない 錠剤の形で提供することが好ましい。通常、その薬剤の有効量を１日当たり約０ ．０００２ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与する。より具体 的にはその範囲は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇである。 好ましくは、本発明の化合物は１日１回投与で投与するか、あるいは１日用量 の総量を１日に２回、３回または４回に分け て投与することができる。さらに、本発明の化合物は、好適な鼻孔内媒体の局所 使用を介して鼻孔内投与剤で、あるいは当業者には公知の経皮皮膚パッチの形態 のものを用いて経皮的経路を介して投与することができる。経皮的運搬システム の形で投与するときには、当然のことながら、投与はその投与期間を通じて連続 的に行われることになり、間欠的ではない。 男性部分禿頭症などの男性型脱毛症、尋常性アクネ、脂漏症および女性多毛症 を治療するためには、本発明の化合物を、局所投与用に適合する医薬的に許容さ れるキャリアと組み合わせてその活性化合物を含有する医薬組成物で投与するこ とができる。局所用医薬組成物は、例えば溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローシ ョン、シャンプーまたはエアロゾル製剤などの皮膚への塗布に適合したものの形 態とすることができる。それらの本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は 通常、医薬的に許容されるベヒクルとの併用で活性化合物を約０．００１重量％ 〜１５重量％で含有するものである。 尋常性アクネ、男性部分禿頭症などの男性型脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良 性前立腺過形成、前立腺炎の治療ならびに前立腺癌の予防および／または治療に は、単回の経口、全身または 非経口の医薬製剤にて、本発明の化合物を治療上有効な量の５α−レダクターゼ ２阻害薬（フィナステライドなど）または５α−レダクターゼ１阻害薬（４，７ β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンなど）と併用することが できる。別の方法として、式Ｉの化合物および５α−レダクターゼ１もしくは２ 阻害薬を別個の経口、全身または非経口用製剤で投与するような併用療法を行う ことができる。さらに、尋常性アクネ、男性部分禿頭症などの男性型脱毛症、脂 漏症および女性多毛症という皮膚および頭皮関連の疾患の場合、本発明の化合物 および５α−レダクターゼ１または２阻害薬を局所用製剤で投与するか、あるい は各有効成分を、例えば別個の経口用製剤などの別個の製剤で投与するか、ある いは式Ｉの化合物の局所用製剤とフィナステライドの経口用製剤との併用で投与 することができる。それについては、例えば米国特許４３７７５８４号および４ ７６００７１号に記載されており、そこには５α−レダクターゼ阻害薬の用量お よび製剤について記述されている。 さらに、本発明の化合物を、治療上有効な量のミノキシジル、クロマカリン、 ピナシジルなどのカリウムチャンネル開口薬；Ｓ−トリアジン、チアン−１−オ キサイド、ベンゾピランおよ びピリジノピラン誘導体あるいはそれらの医薬的に許容される塩の群から選択さ れる化合物との併用で投与することによって、男性部分禿頭症などの男性型脱毛 症の治療を行うことができる。有効成分は単回局所製剤で投与するか、あるいは 各有効成分を例えば別個の局所用製剤などの別個の製剤あるいはミノキシジルな どの局所用製剤との併用で式Ｉの化合物の経口用製剤で投与することができる。 それについては、例えば米国特許４５９６８１２号、４１３９６１９号および１ ９９２年２月２０日公開のＷＯ９２／０２２２５号に記載されており、それらに はカルシウムチャンネル開口薬の用量および製剤について記述されている。 有効成分が別個の製剤に含まれる複数の有効成分を併用投与する場合、その有 効成分は同時に投与するかあるいはそれぞれを別個に時間を隔てて投与すること ができる。 本発明の化合物を利用する投与法は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別 および医学的状態；治療する状態の重篤度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の 機能；ならびに使用される特定の化合物などの各種因子に従って選択される。通 常の技術を有する医師または獣医はその状態の進行を予防、防止または 停止するのに必要な医薬品の有効量を容易に決定および処方することができる。 毒性なく効力を発揮する範囲内の医薬品濃度設定を最も正確に行うには、標的部 位へのその医薬品の利用能の動態に基づいた投与法が要求される。それには、医 薬品の分配、平衡および排出の検討が関与する。 本発明の方法においては、本願明細書で詳細に記述される化合を有効成分とす ることができ、所定の投与剤形すなわち経口用錠剤、カプセル、エリキシル剤、 シロップ等に関して適切に選択される好適な医薬用の希釈剤、賦形剤またはキャ リア（本願ではこれらを総称して「キャリア」材料と称する）との混合で通常投 与され、従来の製薬上の実務と一致するものである。 例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、医薬有効成分を、エ タノール、グリセリン、水などの経口用で無毒性の医薬的に許容される不活性キ ャリアと併用することができる。さらに、望ましい場合あるいは必要な場合、そ の混合物中に好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み入れることがで きる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトース などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシアガム、トラガカントガムまたはア ルギン酸ナトリウム などの天然および合成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ コール、ワックスなどがあるが、それらに限定されるものではない。かかる製剤 に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ス テアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ ムなどがあるが、それらに限定されるものではない。崩壊剤には、デンプン、メ チルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに 限定されるものではない。 液剤は、例えばトラガカントガム、アカシアガム、メチルセルロースなどの合 成および天然ガム等の適切に芳香を施した懸濁剤または分散剤で製剤する。使用 できる他の分散剤には、グリセリンなどがある。非経口投与の場合には、無菌懸 濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、好適な保存剤を含有 する等張製剤を用いるのが普通である。 医薬有効成分を含有する局所用製剤は、例えばアルコール、アロエベラゲル、 アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油剤、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチ ルプロピオネートなどの当業界で公知の各種キャリア材料と混合して、例えばア ルコー ル溶液、局所用清浄剤、クレンジングクリーム、スキンゲル、スキンローション およびクリームもしくはゲル製剤のシャンプーを形成することができる。それに ついては、ＥＰ０２８５３８２に記載されている。 本発明の化合物はさらに、小さい単ラメラ小嚢、大きい単ラメラ小嚢および多 ラメラ小嚢などのリポソーム運搬系の形態で投与することもできる。リポソーム は、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの各種 リン脂質から形成することができる。 本発明の化合物はさらに、個々のキャリアとして、その化合物分子が結合する モノクローナル抗体を用いて運搬することもできる。本発明の化合物は、標的到 達可能な医薬品キャリアとしての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そ のようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキ シプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミ ドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジ ンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、医薬品の徐放性製剤を 得る上で有用な生分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、 ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラ ン、ポリシアノアクリル酸化合物ならびにヒドロゲルの架橋ブロック共重合体ま たは両親媒性ブロック共重合体と結合することができる。 本発明の化合物は、容易に入手できる原料、試薬および従来の合成手順を用い て、以下の実施例あるいはそれの変法に従って容易に製造することができる。そ れらの反応において、当業者に公知の変法を用いることもできるが、本明細書で はあまり詳細には記載していない。以下の実施例はいかなる形でも本発明の範囲 を限定するものではなく、そのように解釈すべきものではない。さらに、同実施 例に記載された化合物のみが、発明と構成すると解釈すべきではなく、その化合 物またはそれらの部分のいかなる組み合わせも属を形成することができる。当業 者であれば、以下の製造手順の条件および工程について公知の変法を行って、そ れらの化合物を製造することができることは容易に理解できよう。別段の断りが ない限り、温度は全て摂氏である。実施例１ Ｎ−ジフェニルメチル−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロ スタン−１７β−カルボキサミド Ｓ−２’−ピリジル−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロ スタン−１７β−チオカルボキシレート（６００ｍｇ、１．４０６ミリモル）の ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、アミノジフェニルメタン（５１２ｍｇ、２．７ ９ミリモル）を加えた。その反応混合物を８０℃で終夜撹拌した後、その反応混 合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機 層をブラインで洗浄し、脱水・濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（薄層クロマトグ ラフィー）で精製して、純粋な生成物を得た。融点２６１〜２６３℃。 質量分析（ＭＳ）Ｍ⁺計算値、４９８；実測値ｍ／ｅ４９９（ｍ＋１）（ＦＡ Ｂ） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、主要ピーク）δ（ｐｐｍ）０．６６ ６（ｓ）、０．８３５８（ｓ）、０．９９７５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．０ ５１（ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、Ｊ＝１１．８５Ｈｚ）。実施例２ Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチ ル−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド Ｎ−ジフェニルメチル−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンド ロスタン−１７β−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）のＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、 ５０％懸濁物）を加えた。その反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水で反応停 止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水・濃縮し、 分取ＴＬＣで精製して、純粋な生成物を得た。 質量分析（ＭＳ）Ｍ⁺計算値、５２６；実測値ｍ／ｅ５２７（ｍ＋１）（ＦＡ Ｂ） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、主要ピーク）δ（ｐｐｍ）０．８１ ４（ｓ）、０．８４０（ｓ）、１．０５６（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ）、３．０２ （ｄｄ、Ｊ＝３．２２Ｈｚ、Ｊ＝１２．４５Ｈｚ）。実施例３ Ｎ−ジフェニルメチル−３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−ア ンドロスタン−１７β−カルボキサミド Ｎ−ジフェニルメチル−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンド ロスタン−１７β−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）のテトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）１ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、５０％懸濁 物）を加えた。その反応混合物を１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２００μ ｌ）を加えた。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、 水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水 ・濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、純粋な生成物を得た。融点１１８〜１２０℃ 。 質量分析（ＭＳ）Ｍ⁺計算値、５１２；実測値ｍ／ｅ５１３（ｍ＋１）（ＦＡ Ｂ） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、主要ピーク）δ（ｐｐｍ）０．６５ ９（ｓ）、０．８１５（ｓ）、１．０２５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．０１（ ｄｄ、Ｊ＝３．３８Ｈｚ、Ｊ＝１２．７３Ｈｚ）。実施例４ Ｎ−ジフェニルメチル−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンドロ スト−１−エン−１７β−カルボキサミド Ｎ−ジフェニルメチル−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−アンド ロスタン−１７β−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０２ミリモル）のトル エン（１０ｍＬ）溶液に、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド （ＢＳＴＦＡ）（４５４ｍｇ、１．７６８ミリモル）、トリフリック酸（トリフ ルオロメタンスルホン酸）（４μＬ）およびジクロロジシアノベンゾキノン（Ｄ ＤＱ）（１２２ｍｇ、０．４４２ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で 終夜撹拌し、アセト酢酸メチル（９．３ｍＬ、０．０８ミリモル）を加え、反応 混合物を６時間還流した。その混合物を冷却して２３℃とし、酢酸エチルで希釈 し、炭酸ナトリウム水溶液、重亜硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱 水・濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、純粋な生成物を得た。融点１ ４２〜１４４℃。 質量分析（ＭＳ）Ｍ⁺計算値、４９６；実測値ｍ／ｅ４９７（ｍ＋１）（ＦＡ Ｂ） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ、主要ピーク）δ （ｐｐｍ）０．６８（ｓ）、０．８９（ｓ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、Ｊ＝１２．３６Ｈｚ）。実施例５ Ｓ−（２−ピリジル）−７β−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロ スタン−１７β−チオカルボキシレート ７β−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カル ボン酸（１．３ｇ、３．９ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、アルドリ チオール（aldrithiol）（１．７ｇ、７．８ミリモル）およびトリフェニルホス フィン（２．０４ｇ、７．８ミリモル）を加えた。室温で終夜撹拌した後、その 反応混合物をシリカゲル２００ｍＬを用い、１０％アセトンの塩化メチレン溶液 で溶離を行って、結晶生成物を得 た。酢酸エチルからの再結晶によって、標題化合物を得た。実施例６ ７β−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボ ン酸 以下に示したフローシートＡおよびＢに示すように、最初にプレグネノルオン −３−アセテートＰをエタノール中−１０〜０℃でホウ水素化ナトリウムによっ てアルコールIIに還元する。次にそのアルコールIIを、ＤＭＦ中、塩化ジメチル −ｔ−−ブチルシリル（ＴＢＳ）と塩基としてのイミダゾールを用いて室温でＴ ＢＳ保護する。次にその保護アルコールを、例えばアセトニトリル中で還流しな がら、水素化ｔ−ブチルペルオキシドとクロム六カルボニルで処理することによ って酸化し、相当する５−エン−７−オンIIIとする。その時点で、例えば乾燥 ＴＨＦ中で０〜−１０℃にて例えば塩化メチルマグネシウムを用いるグリニャル 反応によって７−メチル基を導入して、７−メチル−７−ヒドロキシ付加体IVを 得ることができる。次にそれを、例えばトルエン溶媒の還流下にアルミニウムイ ソプロポキシドおよびシクロヘキサノンによって酸化する（オッペンアウアー酸 化条件）ことで、７−メチル−４，６−ジエン−３−オンＶ を得る。次にそれを、例えば−７８℃で金属−アンモニア、ＴＨＦおよびトルエ ンによって還元して、選択的に７β−メチル−５−エン−３−オンVIを得る。次 の段階では、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）還流下にＤＢＵ（１，８−ジ アザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）を用いて、δ−５二重結合を異性 化して４−エンとして、７−メチル−４−エン−３−オンVIIを生成する。次に 、例えばｔ−ブチルアルコール中８０℃で過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナ トリウムなどで処理することでＡ環を開裂させて、相当するセコ酸VIIIを生成す る。 そのセコ酸を１２０℃で氷酢酸中酢酸アンモニウムで処理することで、例えば ７−メチル−４−アザ−プレグン−５−エン−３−オンIXを生成する。次にそれ を例えばＰｔＯ₂によって選択的に還元して、５位の二重結合をなくして、５α −水素化合物Ｘを生成する。次に、室温にてアセトニトリル中フッ化水素酸によ ってＴＢＳ保護基を外し、次に室温にて塩化メチレン中でテトラプロピルアンモ ニウム過ルテニウム酸塩／４−メチルモルホリンＮ−オキサイドによって酸化し て、１７−アセチル化合物XIを生成する。それを、１０〜１５℃にて次亜臭素 酸ナトリウム／水酸化ナトリウムのジオキサン溶液で処理して、融点３１１〜３ １２℃の標題の１７−カルボン酸XIIを生成する。次にそれを上記のように用い て、２−チオピリジルエステルおよび生じたアザステロイドアミドを得る。 Ａ環の１，２−二重結合をＤＤＱ酸化（米国特許５０８４５７４号の手順参照 ）によってXIIに導入して、融点３２８〜３３０℃のXIIIを生成する。上記と同 様の２−チオピリジル中間体XIVの生成および上記のようなベンズヒドリルアミ ンとの反応によって、相当するアミドを製造する。以下の図において、「Ａｃ」 はアセチル基を表し、「Ａｒ」はアリール基を表す。 生物学的アッセイ ヒト前立腺および頭皮５α−レダクターゼの調製 ヒト組織のサンプルを、フリーザーミルを用いて粉砕し、ｐＨ６．５の４０ｍ Ｍリン酸カルシウム、５ｍＭの硫酸マグネシウム、２５ｍＭの塩化カリウム、１ ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル、０．２５Ｍのショ糖を含む１ｍＭのジ チオトレイトール（ＤＴＴ）の溶液中で、ポッター−エルベージェム（Potter-E lvehjem )ホモジナイザーを用いて均質化を行った。得られたホモジネートを１ ５００×ｇで１５分間遠心することで、粗核ペレットを得た。その粗核ペレット を２回洗浄し、２倍容量の緩衝液中で再懸濁させた。グリセリンをその再懸濁ペ レットに、最終濃度が２０％となるまで加えた。その酵素懸濁液を部分サンプル に分けて−８０℃で冷凍した。前立腺および頭皮のレダクターゼは、このように すると最低４カ月は安定であった。５α−レダクターゼアッセイ １型５α−レダクターゼ用反応混合物には、ｐＨ６．５の４０ｍＭリン酸カリ ウム、５ｍＭの［７−³Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオトレイトールおよ び５００μＭの ＮＡＤＰＨを加えて最終容量を１００μＬとした。２型５α−レダクターゼ用反 応混合物には、ｐＨ５．５の４０ｍＭクエン酸ナトリウム、０．３ｍＭの［７−³ Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオトレイトールおよび５００μＭのＮＡＤ ＰＨを加えて最終容量を１００μＬとした。代表的な場合、前立腺ホモジネート ５０〜１００μｇまたは頭皮ホモジネート７５〜２００μｇを加えてアッセイを 開始し、３７℃でインキュベーションを行った。１０〜５０分後、その反応をＤ ＨＴおよびＴをそれぞれ１０μｇ含有する７０％シクロヘキセン：３０％酢酸エ チルの混合液２５０μＬで抽出することで停止した。エッペンドルフ（Eppendor f）微量遠心機で１４０００ｒｐｍにて遠心することで水層と有機層を分離した 。有機層について順相ＨＰＬＣ（シクロヘキセン７０％：酢酸エチル３０％の液 １ｍｌ／分で平衡とした１０ｃｍのワットマン社のパーティジル（partisil）５ シリカカラム；保持時間：ＤＨＴ、６．８〜７．２分；アンドロスタンジオール 、７．６〜８．０分；Ｔ，９．１〜９．７分）を行った。ＨＰＬＣシステムは、 日立の６５５α型自動サンプリング装置、アプライド・バイオシステ ムズ（Applied Biosystems）７５７型可変紫外検出装置およびラジオマチック（ Radiomatic）社Ａ１２０型放射能分析装置を搭載したウォーターズ社６８０型グ ラディエント・システム（Gradient System）から構成されたものである。ＨＰ ＬＣ溶出液と１倍容量のフロ・シント１（Flo Scint １）（ラジオマチック社） を混合し、放射能流検出器を用いてＴからＤＨＴへの変換を監視した。このよう な条件下で、ＤＨＴの生成は少なくとも２５分間直線的であった。ヒト前立腺お よび頭皮の調製品には、Ｔ、ＤＨＴおよびアンドロスタンジオール以外のステロ イドは認められなかった。阻害試験 化合物を１００％エタノールに溶かした。ＩＣ₅₀値は酵素活性を５０％抑制す るのに必要な阻害薬の濃度を表す。阻害薬の濃度を０．１〜１０００ｎＭで変化 させる６点測定を行ってＩＣ₅₀を決定した。本発明の代表的化合物を、５α−レ ダクターゼ１型および２型の阻害に関して上述のアッセイで調べた。 ここで５α−レダクターゼ２阻害薬と称する化合物は、上述のアッセイで５α −レダクターゼ２アイソザイムの阻害を示し、 約１００ｎＭまたはそれ以下のＩＣ₅₀値を有する化合物である。 ここで５α−レダクターゼ１阻害薬と称する化合物は、上述のアッセイで５α −レダクターゼ１アイソザイムの阻害を示し、約１００ｎＭまたはそれ以下のＩ Ｃ₅₀値を有する化合物である。ヒト皮膚乳頭細胞アッセイ 皮膚乳頭は、各毛包の基部にある小さい細胞群であり、現在、その細胞は毛髪 成長の基礎となる幹細胞であると考えられている。その細胞が５α−レダクター ゼ阻害活性を有することが明らかになっていることから、その細胞培養系で５α −レダクターゼの阻害を調べることが可能である。 単離および培養を行った皮膚乳頭細胞について、メッセンジャーの方法（Mess enger，A.G.，“The Culture of Dermal Papilla Cells From Human Hair Folli cles”，Br．J．Dermatol．110:685-689，1984）およびイタミらの方法（Itami ，S.ら，“5 α-Reductase Activity In Cultured Human Dermal Papilla Cells From Beard Compared With Reticular Dermal Fibroblasts”，J．Invest．Der matol．94:150-152，1990）に従って調製を行う。試験を通じて、２名の異なる 被験者の髭皮膚細胞および後頭頭皮毛髪を用いる。実験は全て、４〜６回 目の継代培養後に集密的に行う。集密的単層細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回 洗浄し、ゴム製ポリスマンによって皿から掻き取り、遠心管中に集める。その細 胞懸濁液を４℃で１５００ｒｐｍにて１０分間遠心する。２５０ｍＭショ糖、１ ｍＭＭｇＣｌ₂および２ｍＭ ＣａＣｌ₂を含むｐＨ７．５の２０ｍＭトリス−Ｈ Ｃｌ緩衝液中に、４℃で渦撹拌と口径２５ゲージの針を１０回通すことで、ペレ ットを再懸濁する。その粗ホモジネートをさらに、テフロン（商品名）−ガラス ホモジナイザーによって均質化し、それを細胞ホモジネートとして用いる。５α −レダクターゼの亜細胞性局在化の試験の場合、その細胞ホモジネートを８００ ×ｇで１０分間遠心して、粗核ペレットを得る。得られた上清を１００００×ｇ で１５分間遠心して、粗ミトコンドリアペレットを得る。その上清を１００００ ０×ｇで６０分間遠心して、ミクロソームペレットと細胞ゾルを得る。各粒子状 分画を２回洗浄し、緩衝液に再懸濁する。 標準インキュベーション混合物は、５０ｎＭの［³Ｈ］−テストステロン、１ ｍＭのＮＡＤＰＨ、ｐＨ５．５の１００ｍＭクエン酸ナトリウムまたはｐＨ７． ５の１００ｍＭトリス−ＨＣｌおよび細胞ホモジネート５０ｍＬからなり、最終 容量 １００ｍＬとしたものである。各試験管には細胞蛋白５０〜１００ｍｇを含有さ せる。インキュベーションは３７℃で３０分間行う。インキュベーション中、反 応は時間に比例している。最適ｐＨの試験の場合は、クエン酸緩衝液をｐＨ４． ５〜６．５で用い、トリスＨＣｌ緩衝液はｐＨ７．０〜９．０で使用する。蛋白 含有量はローリーらの方法（Lowryら，“Protein Measurement With The Folin Phenol Reagent”，J．Biol．Chem．193:265-275，1951）によって測定する。 インキュベーション後、キャリアステロイドをそれぞれ１１０ｍｇ含有するク ロロホルム−メタノール（体積比２／１）４倍量を加えることで反応を停止する 。抽出したステロイドを、ゴメスら記述の方法（Gomez ら，“In Vitro Metabol ism Of Testosterone-4-¹⁴C and D-androstene-3,17-dione-4-¹⁴C In Human Ski n”Biochem.，7:24-32，1968）に従って薄層クロマトグラフィーによって分析し 、各ステロイドの純度を再結晶法によって測定する。５α−レダクターゼの活性 は、生成したジヒドロテストステロン、アンドロスタンジオールおよびアンドロ スタンジオンの合計で表す。［１，２−³Ｈ］−テストステロン（５５．２Ｃｉ ／ミリモル）はNew England Nuclear Corporation（マサチューセッツ州ボストン）から入手可能であり、未標識ステ ロイドは、Sigma Chemical Company（ミズーリ州セントルイス）から購入できる 。ウシ胎児血清は、Hazelton（カンザス州Lenaxa）から入手可能である。他の全 ての化学薬品は試薬級である。ちぢれ毛ラットアクネモデル 成体ちぢれ毛ラットとは、毛がちぢれて成長し、背中の皮膚全体を褐色の脂漏 が覆い、思春期後の皮脂産生が異常に多く、それが循環するアンドロジェンによ るものであるとされている種類のラットである。選択した着目５α−レダクター ゼ阻害薬の０．１％、０．０５％および０．０２５％溶液を、プロピレングリコ ール、イソプロパノール、ミリスチン酸イソプロピルおよび水（５０／３０／２ ／１８％）を媒体として調製し、成体雄ちぢれ毛ラットの背中に、１匹当たり１ 日０．２ｍＬで４週間にわたって局所塗布する。対照には媒体のみを塗布し、そ のうちの５匹を去勢する。２週間後、脂漏は用量依存的に消失し、４週間後、ブ ロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ、２００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、２時間 後に屠殺する。皮膚組織をＥＤＴＡ（２０ｍＭ）のリン酸緩衝溶液中、３７℃で １．５ 時間インキュベートする。上皮に付着した毛嚢脂腺単位を皮膚からはぎ取り、ホ ルマリンで固定してＢｒｄＵの免疫染色を行う。ＢｒｄＵ陽性核を示すＤＮＡ合 成細胞は外側の腺境界部にある。葉部当たりのＳ相細胞数を小型画像解析装置で 測定する。ホルマリン固定皮膚を用い、冷凍の連続切片を１％オスミウムで染色 し、葉部の大きさを測定する。皮膚５α−レダクターゼの陽性阻害薬は腺細胞の 代謝速度を低下させ、葉部の大きさを低下させることで、皮脂産生の抑制を誘発 する。 以下に、毛髪成長の検出に用いることができる方法の例について説明する。毛髪成長についての拡大写真法および全体写真法 Ａ．拡大写真法 場所：ＩＤカード 毛髪計数標的部分 備品：フィルム：それぞれ同じ乳剤ロット番号のコダック−Ｔ−ｍａｘ２４枚 どりフィルム カメラ：ニコンＮ−６０００ レンズ：ニッコール６０ｍｍ ｆ２．８ フラッシュ：ニコンＳＢ−２１Ｂマクロフラッシュ 装置：登録装置撮影手順 これらの臨床写真では、許容される唯一の条件変動は毛髪数である。フィルム 乳剤、照明、視野、露光および再現比は一定とする。 １．患者の毛髪計数領域を以下のように準備する。市販の入れ墨装置を用いる かまたは手で（針およびインク）渦状の脱毛スポット中心のすぐ内側の脱毛領域 の前縁に、試験開始時に小さい（約１ｍｍ）のドット状目印を設ける。脱毛領域 の前縁の目印を中心として約１インチ四方の領域を刈り込む（〜２ｍｍ）。刈っ た毛髪をその撮影領域から除き、テープを用いて取り去る。圧縮空気および／ま たはエタノールによる拭き取りによって刈り取った毛髪を除去しやすくすること もできる。 ２．拡大：提供される各レンズは再現比を１：１．２に固定する。 絞り：各写真はｆ／２２で撮影する。 フィルム：Ｔ−Ｍａｘ１００（２４枚どり）を用いる。 ３．患者の毛髪計数標的領域。３種類の露光（−２／３、０および＋２／３絞 り目盛）。 Ｂ．全体写真法 場所：カラーカード／患者ＩＤ 全体写真 備品：フィルム：それぞれ同じ乳剤ロット番号のコダクロームＫＲ−６４ ２ ４枚どりフィルム カメラ：ニコンＮ−６０００ レンズ：ニッコール６０ｍｍ ｆ２．８ フラッシュ：ニコンＳＢ−２３ カラーカード／患者ＩＤ撮影手順 これらの臨床写真では、許容される唯一の条件変動は領域全体の概観である。 その領域とは無関係のもの（衣類、家具、壁など）は、撮影視野から除去する。 １．患者の全体写真を撮影してから、所定の位置の頭部の毛髪を刈る（提供の 定位装置によって測定）。患者頭部の毛髪は、常に脱毛領域がかくれないような 位置とする。 ２．拡大：提供される各レンズは再現比を１：６に固定する。 絞り：各写真はｆ／１１で撮影する。 フィルム：コダクローム（２４枚どり）を用いる。 ３．患者の全体写真。ゼロ補償で３種類の露光。 熟練技術者が写真上に透明板を置き、フェルトペンを用いて、肉眼で見える各 毛髪の上に黒点を書き込む。そのドットマップの透明板をコンピュータ支援の画 像解析を行って計数する。 写真には、試験施設、訪問番号、患者割付番号に相当する無作為番号でコード 付けして、時間に関する予断を避ける。６カ月目に、基底状態写真および６カ月 目の写真の計数を行い、データ解析を行って中間解析を行う。１２カ月目に、基 底状態写真、６カ月目の写真および１２カ月目の写真の計数を行って、データ解 析を行って一次試験を終了する。 毛髪成長の検出方法については、オルセンらの報告にも記述されている（Olse n，E.A．and Delong，E.，J．American Academy of Dermatology，Vol．23，p.4 70(1990)）。 以上、本発明をその特定の実施態様を参照しながら説明および図示したが、本 発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置 換えを行うことができることは、当業者であれば理解できるものである。例えば 、上記で示した本発明の化合物のいずれかの適応症で治療を受ける 哺乳動物の感受性からして、上記で記載した特定の用量以外に有効な用量を設定 することができる。同様に、認められた具体的な薬理的反応は、選択される特定 の有効化合物あるいは医薬キャリアが存在するか否か、さらには使用する製剤の 種類および投与形態の種類に応じて変わり得るものであり、その結果の効果の変 動または差異は、本発明の目的および実施の範囲内にあるものとする。従って、 本発明は以下に記載する請求の範囲によって定義され、しかもそのような請求の 範囲は妥当な限りにおいて広く解釈されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 パテル，グール・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07830、カリフオン、ローレル・マウンテ ン・ウエイ・24 (72)発明者 ラズムソン，ゲイリー・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07060、ウオツチヤング、パーク・プレイ ス・155

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記構造式Ｉを持つ化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩また はエステル。 ［式中、実線と破線で示されるＣ₁−Ｃ₂の結合は単結合または二重結合を表し 、 Ｒ¹は、以下の１）〜３）から選択され、 １）−Ｈ、 ２）−ＣＨ₃、および ３）−ＣＨ₂ＣＨ₃ Ｚは以下の１）〜４）から選択され、 １）オキソ； ２）α−Ｈおよび以下のａ）〜ｎ）から選択されるβ−置 換基 ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）Ｃ_2-4アルケニル、 ｃ）−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、 ｄ）−ＯＨ、 ｅ）−ＣＯＯＨ、 ｆ）−ＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）、 ｇ）−ＯＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ その場合Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に以下のｉ）〜iv）から選択されるか、 ｉ）−Ｈ、 ii）−Ｃ_1-4アルキル、 iii）フェニル、および iv）ベンジル あるいはＲ⁴とＲ⁵がそれらの結合する窒素と一つとなって−Ｏ−、−Ｎ Ｈ−および−Ｓ−から選択されるもう１個の別のヘテロ原子を有していても良い ５〜６員の飽和複素環を表し、 ｈ）Ｃ_1-4アルコキシ、 ｉ）Ｃ_3-6シクロアルコキシ、 ｊ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁷（Ｒ⁷はＣ_1-6アルキルまたはフェニルである）、 ｋ）ハロゲン、 ｌ）ハロ−Ｃ_1-2アルキル、 ｍ）−ＣＦ₃、および ｎ）Ｃ_3-6シクロアルキル； ３）＝ＣＨＲ⁶； ４）未置換またはＲ⁶で置換されたスピロシクロプロパン； Ｒ²は、−Ｈならびに未置換あるいは１以上のアリール、ヘテロアリール、− ＣＯＯＨまたは−ＯＨで置換されたＣ_1-6アルキルから選択され； Ｒ³は、１以上のアリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＨ、−ＯＨまたはジア リールアミノで置換されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁶は−ＨおよびＣ_1-4アルキルから選択される。］ ２． Ｒ¹が水素またはメチルであり；Ｒ²が水素、メチル、エチルまたはプロピ ルであり；Ｚがα水素およびＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_1-4アルコキ シ、ハロＣ_1-4アルキ ル、−ＣＦ₃およびＣ_3-6シクロアルキルから選択されるβ置換基であり；Ｒ³が ２個のフェニル基で置換されたＣ_1-4アルキルであって、その各フェニル環は互 いに独立に未置換であるかまたは置換されている請求項１に記載の化合物。 ３． 下記構造式IIの構造を持つ請求項２に記載の化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩。 ［上記式中、Ｒ¹は水素またはメチルであり；Ｒ²は水素またはメチルであり； Ｚはα水素およびβメチルである。］ ４． Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−ア ンドロスタン−１７β−カルボキサミド； Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサ ミド； Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−５ α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド；および Ｎ−（メチル），Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−オキソ−４−アザ−４，７ β−ジメチル−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミド から成る群から選択される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的 に許容される塩。 ５． ５α−レダクターゼまたはそのアイソザイムの阻害剤の調製に有用な、請 求項１に記載の薬剤。 ６． 尋常性アクネ、男性型脱毛症、女性多毛症、良性前立腺過形成症、前立腺 炎の治療ならびに前立腺癌の治療および／または予防剤の調製に有用な、請求項 １に記載の薬剤。 ７． 男性型脱毛症が男性部分禿頭症である請求項６に記載の薬剤。 ８． 男性型脱毛症の停止および回復ならびに毛髪成長の促進剤の調製に有用な 、請求項１に記載の薬剤。。 ９． 男性型脱毛症が男性部分禿頭症である請求項８に記載の 薬剤。 １０． ５α−レダクターゼまたはそのアイソザイムの阻害剤の調製に有用な請 求項１に記載の化合物を、５α−レダクターゼ１阻害薬および／または５α−レ ダクターゼ２阻害薬と併用した薬剤。 １１． 尋常性アクネ、男性型脱毛症、女性多毛症、良性前立腺過形成症、前立 腺炎の治療ならびに前立腺癌の治療および／または予防剤の調製に有用な請求項 １に記載の化合物を、５α−レダクターゼ１阻害薬および／または５α−レダク ターゼ２阻害薬と併用した薬剤。 １２． ５α−レダクターゼ２阻害薬がフィナステリドである請求項１１に記載 の薬剤。 １３． 男性型脱毛症の停止および回復ならびに毛髪成長の促進剤の調製に有用 な請求項１に記載の化合物を、５α−レダクターゼ１阻害薬および／または５α −レダクターゼ２阻害薬と併用した薬剤。 １４． 男性型脱毛症の治療剤の調製に有用な請求項１に記載の化合物を、カリ ウムチャンネル開口薬と併用した薬剤。 １５． 男性型脱毛症が男性部分禿頭症である請求項１４に記 載の薬剤。 １６． カリウムチャンネル開口薬がミノキシジルまたはそれの医薬的に許容さ れる塩である請求項１４に記載の薬剤。 １７． 男性型脱毛症の停止および回復ならびに毛髪成長の促進剤の調製に有用 な請求項１に記載の化合物を、カリウムチャンネル開口薬と併用した薬剤。 １８． 医薬的に許容されるキャリアおよび治療上有効な量の請求項１に記載の 化合物を含有する医薬組成物。 １９． 医薬的に許容されるキャリア、治療上有効な量の請求項１に記載の化合 物およびフィナステリドもしくはミノキシジルから選択される化合物あるいはそ れらの医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。 ２０． 局所塗布に適合する医薬的に許容されるキャリア、治療上有効な量の請 求項１に記載の化合物およびフィナステリドもしくはミノキシジルから選択され る化合物あるいはそれらの医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。 ２１． 経口投与に適合する医薬的に許容されるキャリア、治療上有効な量の請 求項１に記載の化合物およびフィナステリドあるいはそれらの医薬的に許容され る塩を含有する医薬組成物。