JPH09504785A - 抗ｂ型肝炎ウイルス活性を有するヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ），（II）または（III）のヌクレオシド、または該化合物の薬学的に許容し得る塩のＨＢＶ処置量を場合により薬学的に許容し得る担体または希釈剤中において投与することを含む、ＨＢＶに感染した宿主、特にヒトの処置方法が提供される。 式中、Ｒ¹は水素、フッ素、臭素、塩素、沃素、メチルまたはエチルであり、Ｒ²はＯＨ，Ｃｌ，ＮＨ₂またはＨである。

Description

【発明の詳細な説明】 抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を有するヌクレオシド本発明の背景 本発明は、ここに開示した活性化合物の一つ以上、またはこれら化合物の一つ の薬学的に許容し得る誘導体もしくはプロドラッグの有効量の投与を含む、Ｂ型 肝炎ウイルス（ＨＢＶとも呼ばれる）の処置方法の分野にある。 ＨＢＶはダバコに次ぐ２番目のヒト癌の原因である。ＨＢＶが癌を誘発するメ カニズムは知られていないが、それは癌発生を直接引金するか、または感染に関 連した慢性炎症、硬変および細胞再生を通じて間接的に癌発生を引金するものと 推定されている。 Ｂ型肝炎は世界的に流行性レベルに達している。宿主が感染に気付かない２な いし６ケ月のインキュベーション後、ＨＢＶ感染は腹痛、黄疸およびある種の酵 素の上昇した血中レベルを発生する急性肝炎および肝臓損傷へ発展し得る。ＨＢ Ｖは肝臓の大量部分が破壊される急速に進行し、時には死に至る疾病の形である 、劇症肝炎を引き起こし得る。患者は典型的には急性ウイルス性肝炎からは回復 する。しかしながら患者の中には血中に高レベルのウイルス抗原が長期間または 永久に持続し、慢性肝炎を発生する。慢性感染は慢性持続性肝炎へ発展し得る。 慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は発展途上国において最も普通である。１９９ １年半ばまでに、アジアだけでも約２億２千５百万人、全世界では殆ど３億人の ＨＢＶキャリヤーが存在した。慢性持続的肝炎は疲労、肝硬変、および一次肝臓 癌である肝細胞カルチノーマを引き起こし得る。 西洋工業国においては、ＨＢＶ感染の高リスクグループはＨＢＶキャリヤーま たは彼等の血液サンプルと接触にある人々を含む。ＨＢＶの流行性は事実後天性 免疫不全症候群に非常に似ており、このことはＨＢＶが何故エイズまたはＨＩＶ 関連感染を有する患者間に普通であるかを説明する。しかしながらＨＢＶはＨＩ Ｖよりも伝染性である。 遺伝子工学でつくられたタンパクであるα−インターフェロンによる連日処置 は有望であることを示している。ヒト血清から得られたワクチンも患者をＨＢＶ に対し免疫するために開発されている。ワクチンは遺伝子工学によってつくられ ている。ワクチンは有効であることが発見されているが、ワクチンの製造は、慢 性キャリヤーからのヒト血清の供給が限られ、そして精製操作が長くそして高価 である故に厄介である。さらに異なる血清からつくられたワクチンのバッチ毎に その安全性を確かめるためにチンパンジーでテストしなければならない。加えて 、ワクチンはウイルスに既に感染した患者を助けない。 ヨーロッパ特許出願No.９２３０４５３０．６は、１，２−オキサチオランヌ クレオシドの一グループがＢ型肝炎感染の処置に有用であることを開示する。２ −ヒドロシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランが抗 Ｂ型肝炎活性を有することが報告されている。Ｄｏｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒ ｏｃ．ｏｆ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ，８８，８４９５−８４９９ （１９９１）；Ｃｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ ．，Ｖｏｌ．２６７（２０），１３９３８−１ ３９４２ ２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）− １，３−オキサチオランの（−）および（＋）エナンチオマーの抗Ｂ型肝炎活性 はＦｕｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ，Ｄｅｃ．１９９２，２６８６−２６９２に 発表されている。 Ｂ型肝炎ウイルスは全世界で流行レベルに達していること、および感染患者に 対して重篤な時には非劇的効果を有する事実に鑑み、このウイルスに感染したヒ トを処置するための、宿主に対し低い毒性を有する新しい効果的薬剤を提供する ことに強い必要性が依然存在する。 それ故、本発明の他の一目的はＨＢＶに感染したヒト患者または他の宿主の処 置のための方法および組成物を提供することである。本発明の概要 式： のヌクレオシドまたはその薬学的に許容し得る塩のＨＢＶ処置量を場合により薬 学的に許容し得る担体または希釈剤中において投与することを含むＨＢＶに感染 した宿主、特にヒトの処置方法が提供される。 式中、Ｒ¹は水素、フッ素、臭素、塩素、沃素、メチルまたはエチルであり、 そしてＲ²はＯＨ，Ｃｌ，ＮＨ₂またはＨである。好ましい具体例においては、該 ヌクレオシドは指示したエナンチオマーとしてそしてその対応するエナンチオマ ーが実質上存在しない形（すなわちエナンチオマー的にエンリッチされた形）で 提供される。 代替具体例においては、式： の化合物のβ−Ｌ−エナンチオマーがここにもっと完全に記載されるように宿主 へＨＢＶ処置量において投与される。式中Ｒ⁵は、アルキル化またはハロゲン化 プリンを含む、アデニン、キサンチン、ヒポキサンチンまたは他のプリンである 。 他の具体例においては、本発明は特定的に記載したヌクレオシドのプロドラッ グのＨＢＶ処置量を投与することを含むＨＢＶに感染したヒトの処置方法を含ん でいる。 ここでいうプロドラッグとは、生体内投与において該ヌクレオシドへ変換され る、またはそれ自身活性を持っている特定的に記載したヌクレオシドの薬学的に 許容し得る誘導体をいう。非限定な例は 活性化合物の５’およびＮ⁴−ピリミジンまたはＮ⁶−プリンアシル化もしくはア ルキル化誘導体である。 記載したヌクレオシド、またはそれらの薬学的に許容し得るプロドラッグもし くは塩、またはこれら化合物を含んでいる薬学的に許容し得る製剤はＨＢＶ感染 および抗ＨＢＶ抗体陽性およびＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶによって発症した慢性肝 炎、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎および疲労のような他の関連する状態 の予防および処置に有用である。これらの化合物または製剤は、抗ＨＢＶ抗体も しくはＨＢＶ抗原陽性である、またはＨＢＶへ曝露された個人の臨症病状の進行 を予防または阻止するため予防的に使用することもできる。 本発明の一具体例においては、前記活性化合物の一つ以上は、効果的な抗ＨＢ Ｖ処置を提供するため一つ以上の他の抗ＨＢＶ剤と交替にまたは併用して投与さ れる。交替または併用治療に使用できる交ＨＢＶ剤の例は、２−ヒドロキシメチ ル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴ Ｃ，ＷＯ９２／１４７４３を見よ）の（−）−エナンチオマーまたはラセミ混合 物またはその生理学的に許容し得る誘導体または生理学的に許容し得る塩、２− ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（Ｂ ＣＨ−１８９または３ＴＣとも呼ばれる。ＥＰＡ公報No.０３８２５２６を見よ ）の（−）−エナンチオマーもしくはラセミ混合物、その生理学的に許容し得る 誘導体または生理学的に許容し得る塩、２’−フルオロ−５−ヨードアラビノシ ルウラシル（ＦＩＡＵ）のエナンチオマーまたはラセミ混合物、２’−フルオロ −５−エチルアラビノシルウラシル（ＦＥＡＵ）のエナ ンチオマーまたはラセミ混合物、カルボビル、またはインターフェロンを含むが これらに限定されない。 患者へ処置を提供する任意の交替方法を使用できる。交替パターンの非限定例 は、一つの剤の有効量の１〜６週投与の後、第２の抗ＨＢＶ剤の有効量の１〜６ 週投与を含む。交替スケジュールは処置なしの期間を含む。併用療法は一般に二 つ以上の抗ＨＢＶ剤の有効投与量比の同時投与を含む。 ＨＢＶは抗ＨＩＶ抗体またはＨＩＶ抗原陽性の、またはＨＩＶに曝露された患 者にしばしば発見される事実に鑑み、ここに記載した活性抗ＨＢＶ化合物または それらの誘導体またはプロドラッグは、適切な状況においては、３’−アジド− ３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ），２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ ），２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ），２’，３’−ジデオキシ−２ ’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ），２−ヒドロキシメチル−５−（５− フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ），または２ −ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ ＢＣＨ−１８９）のラセミもしくはエナンチオマー形を含む抗ＨＩＶ剤投与との 併用または交替において投与することができる。化合物のＴｉｂｏクラス、ネビ ラピンまたはピリミジノンのような非ヌクレオシドＲＴ阻害剤もクレームした化 合物と併用して投与することができる。 この活性抗ＨＢＶ剤は抗生物質、他の抗ウイルス化合物、抗カビ剤、または二 次感染の処置のために投与される他の薬剤と併用して投与することができる。図面の簡単な説明 図１は、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン（β−Ｌ−ＦｄｄＣ），β −Ｄ−２’，３’−デオキシシチジン（β−Ｄ−ｄｄＣ），β−Ｌ−２’，３’ −ジデオキシ−５−フルオロシチジン（β−Ｌ−ｄｄＣ），（−）−β−Ｌ−２ −ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキ サチオラン（（−）−β−Ｌ−ＦＴＣ），（＋）−β−Ｄ−２−ヒドロキシメチ ル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（（＋） −β−Ｄ−ＦＤＯＣ），およびβ−Ｌ−２−アミノ−６−（Ｒ⁴）−９−〔（４ −ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−１−イル〕プリンの化学構造の図 である。 図２は、本明細書においてヌクレオシドのための化学命名法に使用される位置 番号づけスキームの図である。本発明の詳細な説明 ここで使用する「エナンチオマー的に純粋」なる用語は、少なくとも約９５％ ，そして好ましくは約９７％，９８％，９９％または１００％のヌクレオシドの 単一のエナンチオマーを含んでいるヌクレオシド組成物を意味する。 ここで使用する「アルキル」なる用語は、特にＣ₁ないしＣ₁₀のメチル、エチ ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅ ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミル、ｔ−ペンチル、シクロペンチ ルおよびシクロヘキシルを含むがそれらに限らない。 ここで使用する「アシル」なる用語は、特にアセチル、プロピオニル、ブチリ ル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、ヒドロゲンスクシネート、３−クロロ ベンゾエート、ベンゾイル、アセチル、 ピバロイル、メシレート、プロピオニル、バレリル、カプロニル、カプリロイル 、カプリニル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリルおよびオレイル を含むがそれらに限定されない。ここで使用する「天然アミノ酸」なる用語は、 アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラ ニル、トリプトファニル、メチオニル、グリシニル、セリニル、スレオニル、シ ステイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパラトイル、グ ルタオイル、リジニル、アルギニルおよびヒスチジニルを含むがそれに限らない 。 ここで使用し、そして他のように定義しない限り「アリール」なる用語は、フ ェニルを意味する。 ここに開示する発明は、一つ以上の上で同定した化合物、またはその生理学的 に許容し得る誘導体、または生理学的に許容し得る塩の有効量を場合により薬学 的に許容し得る担体中において投与することを含む、ヒトまたは他の宿主動物に おけるＨＢＶ感染および同様な態様で複製されるウイルスの処置のための方法お よび組成物である。本発明の化合物は、抗ＨＢＶ活性を有するか、または抗ＨＢ Ｖ活性を発揮する化合物へ代謝される。 Ｉ．活性ヌクレオシドの構成および製造立体化学 ここに開示する方法に使用される化合物は、２’，３’−ジデオキシシチジン 、２’，３’−ジデオキシ−５−（ハロもしくはメチル）シチジン、２−ヒドロ キシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−ジオキソラン 、または２−アミノ−６−（ＯＨ，Ｃｌ，ＮＨ₂，またはＨ）−９−〔（４−ヒ ドロキシメチ ル）−テトラヒドロフラン−１−イル〕プリンのエナンチオマーである。 糖またはジオキサラニル部分（以下一般的に糖部分という）の１’−および４ ’炭素はキラルであるため、それらの非水素置換基（それぞれＣＨ₂ＯＲおよび ピリミジンまたはプリン塩基）は、糖リング系に関してシス（同じ側）またはト ランス（反対側）であり得る。それ故４種の光学異性体は以下の立体構造（糖部 分を“一次酵素”（Ｃｌ’とＣ４’原子の間にあるもの、図２を見よ）が後にな るように水平面内に配向する時）によって表わされる。シス（両方の基が上向、 これは天然ヌクレオシドの立体構造に相当する）、シス（両方の基が下向、これ は非天然立体構造である）、トランス（Ｃ２置換基が上向でＣ５置換基が下向） 、およびトランス（Ｃ２置換基が下向でＣ５置換基が上向）。図１に図示するよ うに、“Ｄ−ヌクレオシド”は天然立体構造にあるシスヌクレオシドであり、Ｌ −ヌクレオシド”は非天然立体構造にあるシスヌクレオシドである。 ＨＢＶ感染を処置するための開示した方法において有用なヌクレオシドは、Ｆ ＤＯＣのβ−Ｄ−エナンチオマーは驚くべきことにＦＤＯＣのβ−Ｌ−エナンチ オマーより毒性が少ないことが発見されたためＦＤＯＣを除いてβ−Ｌ−エナン チオマーである。プロドラッグ製剤 ここに開示するヌクレオシドは、受領者へ投与した時親活性化合物を直接また は間接に提供することができる、またはそれ自身活性を発揮する任意の誘導体と は投与することができる。活性化合物のプロドラッグ具体例の非限定例は以下の 構造のものを含むがそれら に限定されない。 式中、Ｒ¹は水素、フッ素、臭素、塩素、沃素、メチルまたはエチルである。 Ｒ²はＯＨ，Ｃｌ，ＮＨ₂またはＨである。 Ｒ³は水素、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル，エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分岐 もしくは環状Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、フェニル、またはベンジルから選ばれるアシ ル、天然もしくは非天然アミノ酸；メトキシメチルを含むアルコキシアルキル； ベンジルを含むアラルキル；ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₄アル コキシで場合によって置換されたフェニルを含むアリール；コハク酸のようなジ カルボン酸；メタンスルホニルを含むアルキルもしくはアラルキルスルホニルの ようなスルホン酸エステル；またはモノ，ジもしくはトリリン酸エステルである 。 Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル；エステル基の非カルボニル部 分が直鎖、分岐もしくは環状Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、フェニルまたはベンジルから 選ばれたアシル；メトキシメチルを含むアルコキシアルキル；ベンジルを含むア ラルキル；フェノキシメチルのようなアリールオキシメチル；ハロゲン、Ｃ₁− Ｃ₄アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシにより場合により置換されたフェニル を含むアリールである。 活性ヌクレオシドは、ここに参照として取入れられる以下の文献に開示されて いるような５’−エーテル脂質として提供することもできる。 Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍ ｏｄｅｓｔ Ｅ．Ｊ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．ａｎｄ Ｃ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，１９ ９０，感染性ＨＩＶ−１産生を阻止しそして欠陥ウイルス生成を誘発する新しい 膜−相互作用エーテル脂質類縁体：ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉ ｒｕｓｅｓ，６：４９１−５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａ ｓｃｏ Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙ ｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ． Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓ ｉ，ａｎｄ Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ １９９１，新しいエーテル脂質ヌクレオシ ド複合体の合成および抗ＨＩＶ活性についての評価：Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３ ４：１４０８−１４１４；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍ ａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｎ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ， Ｇ．Ｍ．Ｔ． ｖａｎ Ｗｉｊｋ，ａｎｄ Ｈ．ｖａｎｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，１９９２，３’ −デオキシチミジンの脂質プ ロドラッグである、３’−デオキシチミジンジリン酸ジミリストイルグリセロー ルによるＣＥＭおよびＨＴ４−６Ｃ細胞中のヒト免疫不全ウイルスタイプ１複製 の大きく増強された阻害，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔ ｈｅｒ．３６：２０２５−２０２９；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ． Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓ ｃｈ，ａｎｄ Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，１９９０，アジドチミジンおよび他の 抗ウイルス性ヌクレオシドのリン脂質アナログの合成および抗レトロウイルス活 性，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１２−７活性化合物の製造 本発明において宿主生物中のＨＢＶ感染を処置のために使用するヌクレオシド は発表された方法によって製造することができる。β−Ｌ−ヌクレオシド類は、 例えば以下の発表に開示された方法または該方法の標準的修飾によって製造する ことができる。Ｊｅｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３ ６：１８２−１９５（１９９３）；ヨーロッパ特許公報No.０２８５８８４；Ｇ ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇ．Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ａ．Ｍ．Ａｕｂｅｒｔ ｉｎ， Ｇ．Ｏｂｅｒｔ，Ａ．Ｋｉｒｎ，ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ，潜在 性抗ウイルス剤として３−置換チミジンα−Ｌ−ヌクレオシド誘導体：合成およ び生物学的評価，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２： ８３−９２（１９９１）；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｋ．Ｎ．，Ｂ．Ｇ．Ｌｉｎｄｂ ｏｒｇ，ａｎｄ Ｒ．Ｎｏｒｅｅｎ，ヨーロッパ特許出願３５２２４８；Ｍａｎ ｓｕｒｉ，Ｍ．Ｍ．，Ｖ．Ｆａｒｉｎａ，Ｊ．Ｅ．Ｓｔａ ｒｒｅｔｔ，Ｄ．Ａ．Ｂｅｎｉｇｎｉ，Ｖ．Ｂｒａｎｋｏｖａｎ，ａｎｄ Ｊ． Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ，潜在性抗ＨＩＶ剤としてのＤＤＣ，ＤＤＡ，Ｄ４ＣおよびＤ ４Ｃの幾何異性体の製造，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１：６ ５−６８（１９９１）；Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｓ．，Ｎ．Ｉｗａｎａｍｉ，Ｙ．Ｈ ａｓｈｉｍｏｔｏ，ａｎｄ Ｋ．Ｓｈｕｄｏ，２’−デオキシ−β−Ｌ−リボヌ クレオシドの便利なそして立体選択性合成，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕ ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１１：３４１−３４９（１９９２）；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌ ｌａｃ，Ｃ．Ｇ．Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ａ．Ｍ．Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ｅ．Ｏｂｅｒ ｔ，Ａ．Ｋｉｒｎ，ａｎｄＪ．Ｌ．Ｉｍｂａｃｈ，潜在性抗ウイルス剤としての ３−置換チミジンα−Ｌ−ヌクレオシド誘導体；合成および生物学的評価；Ａｎ ｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｔｈｅｒ．２：８３−９２（１９９１）； Ｈｏｌｙ，Ａ，２’−デオキシ−Ｌ−ウリジンの合成，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２：１８９−１９２（１９９２）；Ｈｏｌｙ，Ａ．核酸成分および それらの類縁体，ＣＬＩＩＩ，ピリミジンシリーズの２’−デオキシ−Ｌ−リボ ヌクレオシドの製造，Ｃｏｌｌｅｃｔ Ｃｚｅｃｈ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ． ３７：４０７２−４０８７（１９９２）；Ｈｏｌｙ，Ａ．２’−デオキシ−Ｌ− ウリジン：糖２−アミノオキサゾリンから２，２’−アンヒドロヌクレオシド中 間体を経てウラシル２’−デオキシヌクレオシドの全合成，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ＬＢ，Ｔｉｐｓｏｎ ＲＳ，Ｅｄ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍ．Ｎｅ ｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９２：３４７−３５３，ｖｏｌｌ），（１９９ ２）；Ｏｋａｂｅ，Ｍ．，Ｒ，Ｃ．Ｓｕｎ，Ｓ．Ｔａｎ，Ｌ．Ｔ ｏｄａｒｏ，ａｎｄ Ｄ．Ｌ．Ｃｏｆｆｅｎ，グルタミン酸、リボノラクトンお よびピリミジン塩基からジデオキシヌクレオシドｄｄＣおよびＣＮＴの合成，Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３：４７８０−４７８６（１９８８）；Ｒｏｂｉｎｓ ，Ｍ．Ｊ．，Ｔ．Ａ．Ｋｈｗｊａ，ａｎｄ Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，プリンヌク レオシドＸＸＩＸ，２１−デオキシ−Ｌ−アデノシンおよび２１−デオキシ−Ｌ −グアノシンおよびそれらのαアノマーの合成，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｊｅｍ．，３ ５：３６３−３６９（１９９２）；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇｏｓｓ ｅｌｉｎ Ｇ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ Ａ．Ｍ．，Ｏｂｅｒｔ Ｇ．，Ｋｉｒｎ Ａ．，ａｎｄ Ｉｎｂａｃｈ Ｊ．Ｌ．，潜在性抗ウイルス剤としての３’−置 換チミジンα−Ｌ−ヌクレオシド誘導体：合成および生物学的評価，Ａｎｔｉｖ ｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２（３）：８３−９２（１９９１） ；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇｏｓｓｅｌｉｎ Ｇ．，Ｉｍｂａｃｈ Ｊ．Ｌ．，潜在的抗ウイルス剤としてのチミジンの新しい２’−デオキシ−３’ −置換−α−Ｌ−トレオペントフラノヌクレオシド類，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３２ （１）：７９−８１（１９９１）；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇｏｓｓ ｌｉｎ Ｇ．，Ｉｍｂａｃｈ Ｊ．Ｌ．，１−ペントフラノシルヌクレオシドの 合成の前駆体としてＬ−アラビノフラノースおよび２−デオキシ−１−エリトロ ペニトフラノースの新しいアシル化誘導体，２１６：２４０−２５５（１９９１ ）；Ｇ’ｅｎｕ−Ｄｅｌｌａｃ，Ｃ．，Ｇｏｓｓｌｉｎ Ｇ．，Ｐｕｅｃｈ Ｆ ，ｅｔ ａｌ．，５種の天然に存在する核酸塩基のα−Ｌ−アラビノフラノシル および２’−デオキシ−α−Ｌ−エリトロペントフラノシルヌクレ オシドの系統的合成および抗ウイルス性評価，１０（ｂ）：１３４５−１３７６ （１９９１） ２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）は既知化合物である。ＤＤＣのＤ −エナンチオマーはホフマン、ラロシュによってＨＩＶに感染した人々の処置に 使用のため現在ＺＡＬＣＩＴＡＢＩＮＥの名称で市販されている。米国特許Ｎｏ ｓ．４，８７９，２７７および４，９００，８２８を見よ。 β−Ｄ−ＦＤＯＣのようなエナンチオマー的に純粋なβ−Ｄ−ジオキソランヌ クレオシドはＰＣＴ／ＵＳ９１／０９１２４に詳細に開示されているようにして 製造することができる。このプロセスは、糖の１位（これは後で生成したヌクレ オシドの４’−位になる）について正しいジアストレオマー構造を含む、エナン チオマー的に純粋な最終生成物のための必要な主体化学のすべてを含んでいる糖 である、（２Ｒ，４Ｒ）−および（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（保護 したオキシメチル）−ジオキソランを１，６−アンヒドロマンノースを最初に合 成することを含んでいる。（２Ｒ，４Ｒ）−および（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセト キシ−２−（保護したオキシメチル）−ジオキソランは、立体化学的に純粋なジ オキソランヌクレオシドを提供するため、ジクロロエタン、アセトニトリル、ま たは塩化メチレンのような有機溶媒中ＳｎＣｌ₂，他のルイス酸またはトリメチ ルシリルトリフレートの存在下所望の複素環塩基と縮合される。 シス−メクレオシドのＤおよびＬエナンチオマーの分離のための酵素的方法は、 例えばＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１２（２） ：２２５−２３６（１９９３）； ヨーロッパ特許出願Ｎｏｓ．９２３０４５５．２および９２３０４５５２．０（ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ），およびＰＣＴ公報ＷＯ９１／１１１ ８６，ＷＯ９２／１４７２９およびＷＯ９２／１４７４３（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉ ｖｅｒｓｉｔｙ）に開示されている。 シス−ヌクレオシドのＤおよびＬエナンチオマーのアシル化ラセミ混合物の分 離は、ＰＣＴ公報ＷＯ９２／１４７２９に開示されているように、キラル静止相 を使って高速液体クロマトグラフィーによって達成することができる。 活性ヌクレオシドのモノ，ジおよびトリリン酸誘導体は発表された方法によっ て製造することができる。モノリン酸エステルはＩｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３４（６）：１５４７−１５５０（１９６９）の方法によっ て製造することができる。ジリン酸エステルはＤａｖｉｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２（９）：１７９４−１８０１（１９８７）の方 法によって製造することができる。トリリン酸エステルはＨｏａｒｄ ｅｔ ａ ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７（８）：１７８５−１７８８（１９ ６５）の方法によって製造することができる。 II．ジオキソランヌクレオシドの抗ＨＢＶ活性 活性化合物がＨＢＶを阻害する能力は種々の実験技術によって測定することが できる。開示した化合物がＨＢＶの複製を阻止する能力を評価するためここで使 用したアッセイは、Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒ ｅｓ．，１９：５５−７０（１９９２）に詳細に記載されている。例証のみの目 的のため、そ して本発明を限定することなく、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン（β −Ｌ−ｄｄＣ），および（＋）−β−Ｄ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フ ルオロシトシン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（（＋）−β−Ｄ−ＦＤＯ Ｃ）の毒性および抗ＨＢＶ活性の評価結果が以下に与えられる。（−）−β−Ｌ −２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３− ジオキソラン（Ｃ−）−β−Ｌ−ＦＴＣ）およびβ−Ｄ−２’，３’−ジデオキ シシチジン（β−Ｄ−ｄｄＣ）の毒性および抗ＨＢＶ活性は対照として含まれて いる。ここに記載した他の化合物も同様にして評価することができる。 抗ＨＢＶアッセイに使用したβ−Ｌ−ｄｄＣおよびβ−Ｌ−５−ＦｄｄＣのサ ンプルは以下のとおり特徴化された。 抗ウイルス性評価は、１回の実験あたり２培養で細胞の２回の別々の実験（全 部で４培養）で実験した。すべてのプレート中のすべてのウエルは同じ密度でそ して同時に接種された。 細胞内および細胞外ＨＢＶ ＤＮＡのレベルの本来の変動のため、３．０倍（ ＨＢＶビリオンＤＮＡについて）または２．５倍（ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体に ついて）より大きい未処理細胞中のこれらのＨＢＶ ＤＮＡ形の平均レベルより 大きい低下だけを一般に統計的に有意である（Ｐ＜０．０５）と考えた（Ｋｏｒ ｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１９：５５−７０， １９９２）。各細胞ＤＮＡ調製物中の統合したＨＢＶ ＤＮＡのレベル（これら 実験においては細胞あたりベースにおいてそれらはコンスタントに保たれる）が 細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ形のレベルを計算するために使用され、それによってブロ ットハイブリダイゼーションアッセイにつきものの技術的変動を排除した。 未処理細胞中の細胞外ＨＢＶビリオンＤＮＡについての典型的値は５０ないし １５０ｐｇ／ml培地（平均約７６ｐｇ／ml）である。未処理細胞中のＨＢＶ Ｄ ＮＡ複製中間体は５０ないし１００ｐｇ／μｇ細胞ＤＮＡ（平均約７４ｐｇ／μ ｇ細胞ＤＮＡ）範囲である。一般に抗ウイルス性化合物の処理による細胞内ＨＢ Ｖ ＤＮＡレベルの低下は、ＨＢＶビリオンＤＮＡのレベルの低下よりもより顕 著ではなく、そしてより遅く発生する。 参照のため、ハイブリダイゼーション分析がこれらけの実験のために実施され た態様は、２〜３ゲノムコピー／細胞に対して約１．０ｐｇ細胞内ＨＢＶ ＤＮ Ａ／μｇ細胞ＤＮＡおよび３×１０⁵ウイルス粒子／mlに対し１．０ｐｇ細胞外 ＨＢＶ ＤＮＡ／ml培地の 当量を与える。 どんな観察された抗ウイルス効果も細胞生存性に対する一般的効果かどうかを 評価するために毒性分析が実施された。使用した方法は、ＨＳＶ（ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ウイルス）およびＨＩＶを含む種々のウイルス／宿主系にお ける細胞生存性のための標準的な広く使用されるアッセイである、中性赤色染料 の摂取に基いていた。 テスト化合物はＤＭＳＯ中４０ｍＭストック溶液の形（ドライアイス上で凍結 ）で使用された。 テストサンプルの日常部分標本は、めいめいの個々の部分標本が１回だけの凍 結解凍サイクルを受けるように−２０℃にされ、凍結された。日常部分標本は解 凍され、室温で媒地中に懸濁され、そして直ちに細胞培養物へ添加された。化合 物は抗ウイルス活性については０．０１ないし１０μＭにおいてテストされた。 化合物は１ないし３０μＭの濃度において毒性のためにテストされた。結果は表 １に与えられている。 実施例２ 化合物の毒性 ２．２．１５細胞培養物（肝炎ビリオンで形質転換したＨｅｐＧ２細胞）中の ウイルスの成育を阻止する活性化合物の能力を評価した。表１に示すように、１ ００μＭの濃度ではテスト化合物のどれについても有意な毒性（未処理細胞中で 見られる染料摂取レベルの５０％以上の低下）が見られなかった。化合物は３０ ０μＭにおいて中程度毒性であったが、すべての３化合物はβ−Ｄ−ｄｄＣより もこの濃度において少ない毒性を示した。β−Ｌ−ｄｄＣおよびβ−Ｌ−Ｆｄｄ ＣのＩＣ₅₀はβ−Ｄ−ｄｄＣのそれの約２倍であることが見える。 毒性分析は９６ウエル平底組織培養プレートで実施された。毒性分析のための 細胞が培養され、そして抗ウイルス性評価に使用したのと同じスケジュールでテ スト化合物で処理された。各化合物は各自３培養について４種の濃度においてテ ストされた。中性赤色染料の摂取が毒性の相対的レベルを決定するために使用さ れた。５１０ｎＭ（Ａ₅₁₀）において内部化された染料の吸収を定量分析に使用 した。値は、テスト化合物と同じ９６ウエルプレート上に維持した未処理細胞の ９個の別の培養物中の平均Ａ₅₁₀値（±標準偏差）のパーセントとして提供され る。プレート４０上の９対照培養物中の染料摂取のパーセントは１００±３であ った。１５０−１９０μＭβ−Ｄ−ｄｄＣにおいては染料摂取の２倍の減少（未 処理培養物に見られるレベルに対して）がこれらのアッセイにおいて典型的に観 察される（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１ ９：５５−７０，１９９２）。 実施例３ 抗Ｂ型肝炎ウイルス活性 陽性処理対照、β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシシトシン（β−Ｄ−ｄｄＣ） は、使用した濃度においてＨＢＶ ＤＮＡ複製の有意な低下を誘発した。以前の 研究は、β−Ｄ−ｄｄＣの９〜１２μＭにおいてＨＢＶ ＲＩの９０％低下（未 処理細胞中の平均レベルに関して）がこのアッセイシステムにおいて観察される ことを示している（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒ ｅｓ．１９、５５−７０，１９９２）。これは表１に提示したデータと一致する 。 表１に提示したデータは、すべての３化合物（β−Ｌ−ＦｄｄＣ，β−Ｌ−ｄ ｄＣおよびβ−Ｄ−ＦＤＯＣ）はＨＢＶ複製の強力な阻害剤であり、ＨＢＶビリ オンＤＮＡ複製をβ−Ｄ−ｄｄＣ処理後に観察されるそれと匹敵する、またはそ れよりも大きく低下させる。 III．薬剤組成物の製造 ここに開示した化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、 および誘導体は、ＨＢＶ感染、および抗ＨＢＶ抗体陽性およびＨＢＶ陽性状態、 ＨＢＶによって発生した慢性肝臓炎症、黄疸、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性 肝炎および疲労のような他の関連する状態の予防および処置に有用である。これ ら化合物または製剤は、抗ＨＢＶ抗体またはＨＢＶ抗原陽性である、またはＨＢ Ｖへ曝露された個人の臨床的疾病の進行を予防もしくはおくらせるために予防的 に使用することもできる。 これら症状に罹っているヒトは、ここに記載した活性化合物の一つまたは混合 物、またはそれらの薬学的に許容し得る誘導体もしくは塩のＨＢＶ処置量を場合 により薬学的に許容し得る担体もしくは 希釈剤中において患者へ投与することによって処置することができる。活性化合 物は任意の適切なルートにより、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下また は局所的に液体または固体形で投与することができる。 活性化合物は、処置される患者に重大な毒性効果を生ずることなく治療的に有 効な量を患者へ放出するのに十分な量において薬学的に許容し得る担体または希 釈剤に含められる。 前述した状態のすべてのための活性化合物の好ましい投与量は、１日あたり約 １ないし６０mg／kg体重，好ましくは１ないし２０mg／kg，さらに一般的には１ 日あたり０．１ないし約１００mg／kg体重の範囲であろう。薬学的に許容し得る 誘導体の有効投与量範囲は放出すべき親ヌクレオシドの重量に基いて計算するこ とができる。もし誘導体自身が活性を示すならば、有効投与量は誘導体の重量を 使用して上のようにして、または当業者に既知の他の手段によって推計すること ができる。一具体例において、活性化合物は、ＨＩＶ効能についての３’−アジ ド−３’−デオキシチミジ（ＡＺＴ），２’−３’−ジデオキイノシン（ＤＤＩ ），２’−３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ），または２’，３’−ジデヒド ロチミジン（Ｄ４Ｔ）のための製品能書または医師デスク参考文献に記載されて いるように投与される。 化合物は、単位投与形あたり活性成分７ないし３０００mg，好ましくは７０な いし１４００mgを含んでいる任意の適当な単位投与形で便利に投与される。 理想的には、活性成分は活性化合物のピーク血漿濃度約０．２ないし７０μＭ ，好ましくは約１．０ないし１０μＭを得るように投 与すべきである。これは、例えば場合により食塩水中の活性成分の０．１ないし ５％溶液の静注により、または活性成分のボーラスとして投与により達成するこ とができる。 活性化合物は薬学的に許容し得る塩の形で提供することができる。ここで使用 する薬学的に許容し得る塩または複塩なる用語は、親化合物の所望の生物学的活 性を保持し、そしてもしあっても最低の望ましくない毒性効果を発揮する塩また は複塩をいう。そのような塩の非限定例は、（ａ）無機酸（例えば塩酸、臭化水 素酸、リン酸、硝酸等）で形成した酸付加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、 コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモエ酸、アル ギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、 およびポリガラクツロン酸のような有機酸で形成した酸付加塩、（ｂ）ナトリウ ム、カリウム、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミ ニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム等のカチオンで、またはＮ，Ｎ− ジベンジルエチレンジアミン、アンモニウムまたはエチレンジアミンから形成し た有機カチオンで形成した塩基付加塩、または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組合せ例 えばタンニン酸亜鉛塩等である。 活性化合物の修飾、特にＮ⁶またはＮ⁴および５’−０位における修飾は活性種 のバイオアベイラビリティおよび代謝速度に影響し、活性種の放出の制御を提供 することができる。 薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化、および排泄速度 、それに当業者に既知の他のファクターに依存するであろう。投与量値は緩和す べき状態の重篤度によっても変化することを留意すべきである。どの特定の対象 についても、特定の投与量 計画は個人の必要性および組成物を投与する人またはそれを監督する人の職業的 判定に従って時間的に調節すべきこと、そしてここに述べた濃度範囲は例示であ って特許請求した組成物の範囲もしくは実際を限定することを意図しないことを 理解すべきである。活性成分は一度に投与するか、または種々の時間間隔で投与 すべきより少量の投与に分割することができる。 活性化合物の好ましい投与モードは経口である。経口組成物は一般に不活性希 釈剤または食し得る担体を含んでいる。それらはゼラチンカプセル中に包むかま たは錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のため、活性化合物は賦 形薬と混合され、そして錠剤、トローチまたはカプセルの形で使用される。薬学 的に許容し得る結合剤および／またはアジュバンド材料を組成物の一部として含 めることができる。 錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は以下の成分または同様な性格の化合物を 含むことができる。微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチンのよう なバインダー；デンプンまたは乳糖のような賦形剤；アルギン酸、プリモゲルま たはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロー トのような滑沢剤、ショ糖またはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント，サ リチル酸メチル、またはオレンジ香料のような香料。投与単位形態がカプセルの 時、それは上のタイプの材料に加え、脂肪油のような液状担体を含むことができ る。加えて投与単位形態は投与単位の物理的形態を修飾する種々の他の材料、例 えば糖衣、シエラックまたは他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。 活性化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは誘導体は、 エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガム等の成分として投与 することができる。シロップは活性成分に加え、甘味剤としてショ糖およびある 種の防腐剤、染料および着色料、および香料を含んでもよい。 活性化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体もしくは塩は所望の作用を 損なわない他の活性物質、または所望の作用を補完する物質、例えば抗生物質、 抗カビ剤、抗炎症剤、または抗ＨＢＶ、抗サイトメガロウイルスもしくは抗ＨＩ Ｖ剤を含む他の抗ウイルス剤と混合することもできる。 非経口、皮内、皮下または局所適用のために使用される溶液または懸濁液は以 下の成分を含むことができる。注射用蒸留水、食塩水、固定化油、ポリエチレン グリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような無 菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗バクテリア剤； アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン テトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩 衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような等張化剤。非経口製剤 はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多数投与 バイアルに包装することができる。 もし静脈投与するならば、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝化食塩 水（ＰＢＳ）である。好ましい具体例において、活性化合物は、インプラントお よびマイクロカプセル化放出システムを含む制御された放出製剤のような、体内 からの急速な排除に対して化合物を保護する担体と製剤化される。エチレン−酢 酸ビニル、ポ リ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステルおよびポリ乳酸 のような生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製 剤の製造方法は当業者には明らかであろう。このような材料はＡｌｚａ Ｃｏｒ ｐｏｒａｔｉｏｎ およびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ から商業的に得ることもできる。 リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体をもって感染細 胞へ標的するリポソームを含む）も薬学的に許容し得る担体として好ましい。こ れらは、例えば米国特許No.４，５２２，８１１（これはその全体を参照として ここに取入れる）に記載されている、当業者に既知の方法によって製造すること ができる。例えば、リポソーム製剤は適切な脂質（ステアロイルフォスファチジ ルエタノールアミン、ステアロイルフォスファチジルコリン、アラカドイルフォ スファチジルコリン、およびコレステロールのような）を無機溶媒に溶解し、次 に溶媒を蒸発し、容器表面上に乾燥した脂質の薄いフィルムを残すことによって 製造することができる。活性化合物、またはそのモノリン酸エステル、ジリン酸 エステルおよび／またはトリリン酸エステル誘導体の水溶液を次に容器へ導入す る。容器は容器の側部から脂質材料を遊離し、そして脂質凝塊を分散するために 手で渦巻し、それによってリポソーム懸濁液を形成させる。 本発明はその好ましい具体例を参照して記載された。本発明の改変および修飾 は以上の本発明の詳細な説明から当業者には自明であろう。これらの改変および 修飾のすべては請求の範囲に含まれることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 ザ、ユーエイビー、リサーチ、ファウンデ イション アメリカ合衆国35294―2010アラバマ、バ ーミンガム、ユニバーシティブールバード 1825エムジェイエイチ、ルーム113 (72)発明者 シナジ，レイモンド エフ アメリカ合衆国30033ジョージア、デケイ ター、リージェンシーウォークドライブ 1524 (72)発明者 ソマドッシ，ジャンピエール アメリカ合衆国35242アラバマ、バーミン ガム、グレイストーンウェイ5075 (72)発明者 アンバッシュ，ジャンルイ フランス国エフ34000モンペリエ、アンパ ス・デ・リュッケ、リュー・ラ・ソルベ 1108 (72)発明者 ジレ，ゴスラン フランス国エフ34080モンペリエ、アブニ ュポールランボー、リュー・カルバン400、 82

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式： （式中、Ｒ¹は水素、フッ素、臭素、塩素、沃素またはメチルであり、Ｒ²はＯ Ｈ，Ｃｌ，ＮＨ₂またはＨである。）のヌクレオシド、またはその薬学的に許容 し得る塩であって、その反対のβ−（ＤまたはＬ）エナンチオマーを含まない９ ５％以上純度の化合物のＨＢＶ処置量を投与することよりなる、ヒトまたは他の 宿主動物におけるＨＢＶ感染の処置方法。 ２．構造式： （式中、Ｒ¹は水素、フッ素、臭素、塩素またはメチルであり、Ｒ²は水素；Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル；エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分岐もしくは環状Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルキル、フェニルもしくはベンジルから選ばれたアシル；天然に存在す るまたは非天然存在アミノ酸；メトキシメチルを含むアルコキシアルキル；ベン ジルを含むアラルキル；フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル；場 合によりハロゲン，Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されたフ ェニルを含むアリール；コハク酸のようなジカルボン酸；メタンスルホニルを含 むアルキルもしくはアラルキルスルホニル；またはモノ、ジもしくはトリリン酸 エステルであり、 Ｒ⁴は水素；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル；エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分 岐もしくは環状Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル；フェニルもしくはベンジルから選ばれたア シル；メトキシメチルを含むアルコキシアルキル；ベンジルを含むアラルキル； フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル；場合によりハロゲン，Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されたフェニルを含むアリール である。）のヌクレオシドであって、その反対のβ−（ＤまたはＬ）エナンチオ マーを含まない９５％以上純度のヌクレオシドのＨＢＶ処置量を投与することよ りなる、ヒトまたは他の宿主動物におけるＨＢＶ感染の処置方法。 ３．担体が経口放出に適している請求項１または２の方法。 ４．担体はカプセルよりなる請求項１または２の方法。 ５．担体は錠剤の形である請求項１または２の方法。 ６．投与は非経口である請求項１または２の方法。 ７．アルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イ ソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミル 、ｔ−ペンチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルよりなる群から選ばれる 請求項２の方法。 ８．アシル基はアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチル ブチリル、ヒドロゲンスクシネート、３−クロロベンゾエート、ベンゾイル、ア セチル、ピバロイル、メシレート、プロピオニル、バレリル、カプロニル、カプ リロイル、カプリニル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリルおよび オレイルよりなる群から選ばれる請求項２の方法。 ９．請求項１または２のヌクレオシドのＨＢＶ処置量を、２−ヒドロキシメチル −５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランの（−） −エナンチオマーまたはラセミ混合物、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン −１−イル）−１，３−オキサチオランの（−）−エナンチオマーまたはラセミ 混合物、２’−フルオロ−５−ヨードアラビノシルウラシル（ＦＩＡＵ）のエナ ンチオマーまたはラセミ混合物、２’−フルオロ−５−エチルアラビノシルウラ シル（ＦＥＡＵ）のエナンチオマーまたはラセミ混合物、カルボビル、またはイ ンターフェロンよりなる群から選ばれた化合物と交替投与において投与すること よりなる、ヒトまたは他の宿主動物におけるＨＢＶ感染の処置方法。 10．請求項１または２のヌクレオシドのＨＢＶ処置量を、２−ヒドロキシメチル −５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオランの（−） −エナンチオマーまたはラセミ混合物、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン −１−イル）−１， ３−オキサチオランの（−）−エナンチオマーまたはラセミ混合物、２’−フル オロ−５−ヨードアラビノシルウラシル（ＦＩＡＵ）のエナンチオマーまたはラ セミ混合物、２’−フルオロ−５−エチルアラビノシルウラシル（ＦＥＡＵ）の エナンチオマーまたはラセミ混合物、カルボビル、またはインターフェロンより なる群から選はれた化合物と併用して投与することよりなる、ヒトまたは他の宿 主動物におけるＨＢＶ感染の処置方法。 11．ヌクレオシドはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン（β−Ｌ−ｄｄＣ ），β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（β−Ｌ−Ｆｄｄ Ｃ）、および（＋）−β−Ｄ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシト シン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（（＋）−β−Ｄ−ＦＤＯＣ）よりな る群から選ばれる請求項１の方法。 12．ヌクレオシドはβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン（β−Ｌ−ｄｄＣ ），β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン（β−Ｌ−Ｆｄｄ Ｃ）、および（＋）−β−Ｄ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシト シン−１−イル）−１，３−ジオキソラン（（＋）−β−Ｄ−ＦＤＯＣ）よりな る群から選ばれる請求項２の方法。