JPH09505291A - 不安疾患および睡眠疾患治療用のイミダゾ［１，５‐ａ］キノリン - Google Patents
不安疾患および睡眠疾患治療用のイミダゾ［１，５‐ａ］キノリンInfo
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Abstract
(57)【要約】
不安症、睡眠障害、パニック状態、痙攣および筋肉疾患の治療に有用な医薬剤である式(Ｉ)で示されるイミダゾ[１,５-a]キノリン。
Description
【発明の詳細な説明】
不安疾患および睡眠疾患治療用のイミダゾ[１,５-a]キノリン
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、不安疾患、睡眠疾患、パニック状態、痙攣および筋肉疾患の治療に
有用な医薬製剤であるイミダゾ[１,５-a]キノリンに関する。
２．関連分野の説明
ＥＰ２８３，１６２号は、抗痙攣剤および抗不安剤として有用なイミダゾ-[１
,５-a]キノリンを開示しており、そこでは、フェニルのみがキノリンのＣ5-位に
結合している。これらの化合物は、その５-位のカルボニル基を欠いている。Ｅ
Ｐ２８３，１６２号中の本発明に最も酷似した化学構造の化合物は、ベンゾジア
ゼピン受容体に対する親和性を完全に欠いた３-(３-シクロプロピル-１,２,４-
オキサジアゾール-５-イル)-５-フェニルイミダゾ[１,５-a]キノリンである。
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Ｊ.Ｈet.Ｃhem.)第２
８巻、１７１５頁(１９９１年)は、３-位にエステル、酸またはアミドを含むイ
ミダゾ[１,５-a]キノリンを開示している。この５-位は、非置換(５-Ｈ)である
。
国際公開番号ＷＯ９２/２２５５２号は、不安疾患および睡眠疾患の治療用の
、５-位に窒素原子を要するイミダゾ[１,５-a]キノキサリンを開示している。本
発明の化合物は、５-位に窒素を有していない。
米国特許第４,８３８,９２５号は、５-位に窒素原子を要し、農薬として有用
なイミダゾ[１,５-a]キノキサリンを開示している。本発明の化合物は、５-位に
窒素を有していない。
また、イミダゾ[１,２-a]キノリンも知られている。しかしながら、これらの
化合物は、異なったコア構造の５-員イミダゾ環を示す。さらに、これらは、５-
位にカルボニルを有しているのである。それらのコア構造が異なるため、それら
は３-位にイミダゾール窒素を含むので、この部位に結合したエステル、アリー
ルまたはオキサジアゾール基をそれらは有することができない。
発明の概要
不安疾患、睡眠疾患、パニック状態、痙攣および筋肉疾患の治療に有用な、
式(Ｉ)：
{式中、
(Ｉ)Ｒ3は、
(Ａ)-ＣＯ-ＯＲ3-1で、ここにＲ3-1は、
(１)-Ｈ、
(２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(４)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(５)-(ＣＨ2)n-ＣＦ3、ここにｎは０〜４、
(６)-(ＣＨ2)n-ＣＨＦ2、ここにｎは前記定義に同じ、
(７)-(ＣＨ2)n-ＣＨ2Ｆ、ここにｎは前記定義に同じ、
(８)所望により、１または２個の
(ａ)-Ｆ、
(ｂ)-Ｃl、
(ｃ)-Ｂｒ、
(ｄ)-Ｉ、
(ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(ｆ)-ＮＲ3-2Ｒ3-3、ここに、Ｒ3-2およびＲ3-3は、同一または異なり
、
(ｉ)-Ｈ、
(ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(ｉｉｉ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(ｉｖ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル
よりなる群から選択され、Ｒ3-2およびＲ3-3が、結合する窒素原子と一
緒になった場合には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
およびピペリジニルよりなる群から選択される複素環基を形成する；
で置換されていてもよい-φ、
(Ｂ)-ＣＯ-Ｒ3-5、ここにＲ3-5は、
(１)-Ｈ、
(２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(３)所望により、１または２個の
(ａ)-Ｆ、
(ｂ)-Ｃl、
(ｃ)-Ｂｒ、
(ｄ)-Ｉ、
(ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(ｆ)-ＮＲ3-2Ｒ3-3、ここに、Ｒ3-2およびＲ3-3は前記定義に同じ、
で置換されていてもよいφ、
(Ｃ)アリール、ここにアリールは、
(１)フェニル
[式中、ｗは１または２であって、Ｒ3-6は、
(ａ)-Ｈ、
(ｂ)-Ｆ、
(ｃ)-Ｃl、
(ｄ)-Ｂｒ、
(ｅ)-Ｉ、
(ｆ)-ＣＮ、
(ｇ)-ＮＯ2、
(ｈ)-Ｏ-ＣＯ-Ｒ3-1、ここにＲ3-1は前記定義に同じ、
(ｉ)-(ＣＨ2)n-ＣＦ3、ここにｎは前記定義に同じ、
(ｊ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(ｋ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(ｌ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(ｍ)-ＮＲ3-2Ｒ3-3、ここにＲ3-2およびＲ3-3は前記定義に同じ、
(ｎ)-(ＣＨ2)n-Ｏ-Ｒ3-1、ここにＲ3-1およびｎは前記定義に同じ、
(ｏ)-(ＣＨ2)n-Ｓ-Ｒ3-1、ここにＲ3-1およびｎは前記定義に同じ、
(ｐ)-(ＣＨ2)n-ＣＯ-Ｏ-Ｒ3-1、ここにＲ3-1およびｎは前記定義に同じ
、
(ｑ)-ＮＲ3-1-ＣＯ-Ｒ3-1、ここに両方のＲ3-1は同一または異なり、
前記定義に同じ、
(ｒ)-ＳＯ2-ＮＲ3-2Ｒ3-3、ここにＲ3-2およびＲ3-3は前記定義に同じ
、
(ｓ)-ＣＯ-Ｒ3-5、ここにＲ3-5は前記定義に同じ、
(ｔ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、
(ｕ)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ3-4)2、ここにＲ3-4は同一または異なっていてもよく
、-ＨまたはＣ1-Ｃ3アルキル]、
(２)５-置換-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル
[式中、Ｒ3-6は前記定義に同じ]、
(３)３-置換-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル
[式中、Ｒ3-6は前記定義に同じ]、
(４)４-または５-置換イソキサゾール-３-イル
[式中、ｗおよびＲ3-6は前記定義に同じ]、
(５)３-または４-置換イソキサゾール-５-イル
[式中、ｗおよびＲ3-6は前記定義に同じ]；
(II)Ｒ4は、
(Ａ)-Ｈ、
(Ｂ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(Ｃ)-ＣＦ3；
(III)Ｒ5は、
(Ａ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(Ｂ)所望により、１または２個の
(１)-Ｆ、
(２)-Ｃl、
(３)-Ｂｒ、
(４)-Ｉ、
(５)-ＣＮ、
(６)-ＮＯ2、
(７)-Ｏ-ＣＯ-Ｒ5-1、ここにＲ5-1は、
(ａ)-Ｈ、
(ｂ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(ｃ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(ｄ)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(ｅ)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは０〜４、
(ｆ)-(ＣＨ2)b-ＣＨＦ2、ここにｂは前記定義に同じ、
(ｇ)-(ＣＨ2)b-ＣＨ2Ｆ、ここにｂは前記定義に同じ、
(８)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは前記定義に同じ、
(９)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(１０)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(１１)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(１２)-ＮＲ5-2Ｒ5-3、ここにＲ5-2およびＲ5-3は同一または異なり、
前記定義に同じ、
(１３)-(ＣＨ2)b-Ｏ-Ｒ5-1、ここにＲ5-1およびｂは前記定義に同じ、
(１４)-(ＣＨ2)b-Ｓ-Ｒ5-1、ここにＲ5-1およびｂは前記定義に同じ、
(１５)-(ＣＨ2)b-ＣＯ-Ｏ-Ｒ5-1、ここにＲ5-1およびｂは前記定義に同じ
、
(１６)-ＮＲ5-1-ＣＯ-Ｒ5-1、ここに双方のＲ5-1は同一または異なり、
前記定義に同じ、
(１７)-ＳＯ2-ＮＲ5-2Ｒ5-3、ここにＲ5-2およびＲ5-3は前記定義に同じ
、
(１８)-ＣＯ-Ｒ5-4、ここにＲ5-4は、
(ａ)-Ｈ、
(ｂ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(ｃ)-Ｎ(Ｒ5-1)2、ここにＲ5-1は同一または異なり、前記定義に同じ；
で置換されていてもよいφ、
(Ｃ)-Ｏ-Ｒ5-5、ここにＲ5-5は、
(１)-Ｈ、
(２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(４)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(５)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは前記定義に同じ、
(６)-(ＣＨ2)b-ＣＨＦ2、ここにｂは前記定義に同じ、
(７)-(ＣＨ2)b-ＣＨ2Ｆ、ここにｂは前記定義に同じ、
(８)所望により、１または２個の
(ａ)-Ｆ、
(ｂ)-Ｃl、
(ｃ)-Ｂｒ、
(ｄ)-Ｉ、
(ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(ｆ)-ＮＲ5-2Ｒ5-3、ここにＲ5-2およびＲ5-3は前記定義に同じ、
で置換されていてもよいφ、
(Ｄ)-ＮＲ5-6Ｒ5-7、ここにＲ5-6およびＲ5-7は同一または異なり、
(１)-Ｈ、
(２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(４)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル
よりなる群から選択され、Ｒ5-6およびＲ5-7が、結合する窒素原子と一緒に
なった場合には、
(ａ)
[式中、ｍは１〜４、ｐは０〜４であって、Ｒ5-8は
(ｉ)-Ｈ、
(ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(ｉｉｉ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(ｉｖ)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(ｖ)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは前記定義に同じ、
(ｖｉ)-(ＣＨ2)b-ＣＨＦ2、ここにｂは前記定義に同じ、
(ｖｉｉ)-(ＣＨ2)b-ＣＨ2Ｆ、ここにｂは前記定義に同じ、
(ｖｉｉｉ)所望により、１または２個の
(Ｉ)-Ｆ、
(II)-Ｃl、
(III)-Ｂｒ、
(IV)-Ｉ、
(Ｖ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(VI)-ＮＨ2、
(VII)-ＣＯ-ＮＨ2、
(VIII)-ＳＯ2-ＮＨ2、
(IX)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3
で置換されていてもよいφ、
よりなる群から選択される]、
(ｂ)
[式中、ｍおよびＲ5-8は前記定義に同じ]、
(ｃ)
[式中、ｑは１または２、ｐおよびＲ5-8は前記定義に同じであって、Ｒ5-9は、
(Ａ)-Ｈ、
(Ｂ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(Ｃ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(Ｄ)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(Ｅ)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは前記定義に同じ、
(Ｆ)-(ＣＨ2)b-ＣＨＦ2、ここにｂは前記定義に同じ、
(Ｇ)-(ＣＨ2)b-ＣＨ2Ｆ、ここにｂは前記定義に同じ、
(Ｈ)所望により、１または２個の
(１)-Ｆ、
(２)-Ｃl、
(３)-Ｂｒ、
(４)-Ｉ、
(５)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(６)-ＮＨ2
で置換されていてもよいφ]、
(ｄ)
[式中、ｍ、ｑ、Ｒ5-8およびＲ5-9は前記定義に同じ]、
(ｅ)
[式中、Ｒ5-8およびＲ5-9は前記定義に同じ]、
(ｆ)
[式中、ｍ、Ｒ5-8およびＲ5-9は前記定義に同じ]
よりなる群から選択される複素環基を形成し、
(IV)Ｒ6は、
(Ａ)-Ｈ、
(Ｂ)-Ｆ、
(Ｃ)-Ｂｒ、
(Ｄ)-Ｉ、
(Ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(Ｆ)-ＣＮ、
(Ｇ)-ＮＯ2、
(Ｈ)-(ＣＨ2)g-ＣＦ3、ここにｇは０〜４、
(Ｉ)-(ＣＨ2)g-ＯＲ6-1、ここにＲ6-1は、
(１)-Ｈ、
(２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(３)所望により、１または２個の
(ａ)-Ｆ、
(ｂ)-Ｃl、
(ｃ)-Ｂｒ、
(ｄ)-Ｉ、
(ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(ｆ)-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにＲ6-2およびＲ6-3は同一または異なり、
(ｉ)-Ｈ、
(ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(ｉｉｉ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(ｉｖ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル
よりなる群から選択され、Ｒ6-2およびＲ6-3が、結合する窒素原子と一
緒になった場合には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ルよりなる群から選択される複素環基を形成する
で置換されていてもよいφ]、
(Ｊ)-ＣＯ-Ｏ-Ｒ6-4、ここにＲ6-4は、
(１)-Ｈ、
(２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(４)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(５)-(ＣＨ2)g-ＣＦ3、ここにｇは前記定義に同じ、
(６)-(ＣＨ2)g-ＣＨＦ2、ここにｇは前記定義に同じ、
(７)-(ＣＨ2)g-ＣＨ2Ｆ、ここにｇは前記定義に同じ、
(８)所望により、１または２個の
(ａ)-Ｆ、
(ｂ)-Ｃl、
(ｃ)-Ｂｒ、
(ｄ)-Ｉ、
(ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(ｆ)-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにＲ6-2およびＲ6-3は前記定義に同じ、
で置換されていてもよいφ、
(Ｋ)-ＣＯ-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにＲ6-2およびＲ6-3は前記定義に同じ、
(Ｌ)-(ＣＨ2)g-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにｇ、Ｒ6-2およびＲ6-3は前記定義に同じ、
(Ｍ)-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ6-4、ここにＲ6-4は前記定義に同じ、
(Ｎ)-ＳＯ2-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにＲ6-2およびＲ6-3は前記定義に同じ、
(Ｏ)-Ｎ3；
(Ｖ)Ｒ7は、
(Ａ)-Ｈ、
(Ｂ)-Ｆ、
(Ｃ)-Ｂｒ、
(Ｄ)-Ｉ、
(Ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(Ｆ)-ＣＮ、
(Ｇ)-ＮＯ2、
(Ｈ)-(ＣＨ2)g-ＣＦ3、ここにｇは０〜４、
(Ｉ)-(ＣＨ2)g-ＯＲ7-1、ここにＲ7-1は、
(１)-Ｈ、
(２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(３)所望により、１または２個の
(ａ)-Ｆ、
(ｂ)-Ｃl、
(ｃ)-Ｂｒ、
(ｄ)-Ｉ、
(ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(ｆ)-ＮＲ7-2ＮＲ7-3、ここにＲ7-2およびＲ7-3は同一または異なり、
(ｉ)-Ｈ、
(ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(ｉｉｉ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(ｉｖ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル
よりなる群から選択され、結合している窒素原子と一緒になって、
ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルよりなる群
から選択される複素環基を形成する；
で置換されていてもよいφ
(Ｊ)-ＣＯ-Ｏ-Ｒ7-4、ここにＲ7-4は、
(１)-Ｈ、
(２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、
(３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(４)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、
(５)-(ＣＨ2)g-ＣＦ3、ここにｇは前記定義に同じ、
(６)-(ＣＨ2)g-ＣＨＦ2、ここにｇは前記定義に同じ、
(７)-(ＣＨ2)g-ＣＨ2Ｆ、ここにｇは前記定義に同じ、
(８)所望により、１または２個の
(ａ)-Ｆ、
(ｂ)-Ｃl、
(ｃ)-Ｂｒ、
(ｄ)-Ｉ、
(ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、
(ｆ)-ＮＲ7-2Ｒ7-3、ここにＲ7-2およびＲ7-3は前記定義に同じ、
で置換されていてもよい-φ、
(Ｋ)-ＣＯ-ＮＲ7-2Ｒ7-3、ここにＲ7-2およびＲ7-3は前記定義に同じ、
(Ｌ)-(ＣＨ2)g-ＮＲ7-2Ｒ7-3、ここにｇ、Ｒ7-2およびＲ7-3は前記定義に同じ、
(Ｍ)-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ7-4、ここにＲ7-4は前記定義に同じ、
(Ｎ)-ＳＯ2-ＮＲ7-2Ｒ7-3、ここにＲ7-2およびＲ7-3は前記定義に同じ、
(Ｏ)-Ｎ3'}
で示されるイミダゾ[１,５-a]キノリンおよびその医薬上許容される塩を開示す
る。
発明の詳細な説明
イミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)は、それに、特に３、４、５、６および７位
に含まれる変数置換基に応じて、数多くのプロセスによって製造する。全ての場
合において、イミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)の製法は、以下のより詳細に説明
する２段階プロセスとして概観することができる。第一のパートは、適当な置換
イサチン化合物の二環式アミドまたはケトン(VIまたはＸ)への変換である。第二
のパートは、イソシアニド試薬(IX)で縮合することによる適当な置換イミダゾ基
の付加である。イミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)は新規であるため、全体的な化
学プロセスも新規である。しかしながら、各工程が当業者に知られていることは
理解される。新規の方法で公知のプロセス化学を組み合わせて、新規なイミダゾ
[１,５-a]キノリンを製造する。
チャートＢは、イサチン(III)をアミドまたはケトン(VI)に変換し、続いてこ
の化合物をイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)に転化させる１つの一般的プロセス
を開示している。置換イサチン前駆体(III)は、販売されているか、当業者に知
られている。カンプ(Ｃamp)(アーカイブス・オブ・ファーマコロジー(Ａrch.Ｐh
arm.)第２３７巻、６８７頁(１８９９年))の常法に従い、適当な置換イサチン(I
II)を無水酢酸または無水プロピオン酸のいずれかでアシル化し、イサチンアミ
ド(IV)を得た。一般的に、これらの反応は、ジメチルアミノピリジン存在下のＴ
ＨＦのごとき溶媒中、２０-２５℃およびその溶媒系の還流温度の間で行う。イ
サチンアミド(IV)を、ＴＨＦの存在または不存在下にて、１Ｎ 水酸化ナトリウ
ムまたは１Ｎ 水酸化カリウムと還流温度にて反応させて、適当な置換２-ヒドロ
キシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)を得る。別法として、イサチン(III)を還流温
度にてＴＨＦ中のマロン酸と反応させ、次いで水中の粗製物質を加熱還流させつ
つ、減圧下にて溶媒を除去することによって、イサチン(III)から置換２-ヒドロ
キシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)を直接生成させることもできる。Ｒ4およびＲ6
が水素であって、Ｒ7が-Ｃlである場合には、これが好ましい方法である。酸(Ｖ
)を塩化チオニルと還流温度にて反応させて、濃縮途中に中間体酸塩化物(Ｖ-Ａ)
を得る。この粗製酸ハロゲン化物(Ｖ-Ａ)を、０→２５℃の間にてフニッヒ(Ｈun
ig)塩基またはトリエチルアミンのごとき酸中和剤存在下、塩化メチレンまたは
ＴＨＦのごとき不活性溶媒中の所望のアミンに暴して、所望のアミド中間体(VI)
を得る。
アミド(VI)から所望のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)を形成させることは、
２種類の方法のうちの１種によって達成することができた。低温(-７８℃〜０℃
)のＴＨＦまたはＤＭＦのごとき溶媒中にて、アミド(IV)をカリウム tert-ブト
キシド、続いてジエチルクロロホスフェートで処理し、中間体リン酸イミン(VII
)を得、これを、典型的には単離することなしに、[-７８℃〜室温(２０-２５℃)
の]付加当量のカリウム tert-ブトキシド存在下、適当なイソシアニド試薬(IX)
と反応させてイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)を得る。この一般的なイミダゾー
ル環形成法は公知である(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.
Ｍed.Ｃhem.)第３２巻、２２８２頁(１９８９年)参照)。イミダゾ[１,５-a]キノ
リン(Ｉ)を得る別の方法は、ピリジンのごとき塩基存在下、ジクロロメタンのご
とき不活性溶媒中にてアミド(VI)と無水トリフルオロメタンスルホン酸とを反応
させることである。中間体トリフラート(VIII)は、フラッシュクロマトグラフィ
ーのごとき慣用的手段によって単離、精製することさえできた。カリウム tert-
ブトキシド存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦ中にてトリフラート(VIII)をイソシアニ
ド試薬(IX)と反応させ、イミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)を得る。Ｒ3が芳香族で
ある場合には双方のプロセスともよく作動するが、Ｒ3がエステル置換基である
場合には、トリフラート中間体(VIII)を介する反応が最良の方法である。
チャートＣは、イミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)の調製に有用な別の一連反応
を供している。触媒量のＤＭＦ存在下、還流温度にて酸(Ｖ)と塩化チオニルとお
反応させ、冷却および濃縮途中に、二塩化物中間体(ＶＢ)を得る。この中間体(
ＶＢ)は、一般に、さらに精製することなしに用いる。チャートＢに記載される
ように０→２５℃にて塩化メチレン中のフニッヒ(Ｈunig)塩基のごとき酸中和剤
存在下、粗製二塩化物中間体(ＸＢ)とアミンとを反応させて、所望のアミド(Ｘ)
を得る。チャートＢに記載されているように、ＴＨＦまたはＤＭＦ中のカリウム
tert-ブトキシド存在下、このアミド(Ｘ)をイソシアニド試薬(IX)と反応させて
、所望のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)を得る。Ｒ5基が反応性の水素を含んで
いる場合(ＯＨ、ＮＨ、ＳＨ)には、これが好ましいプロセスである。Ｒ3がエス
テル置換基である場合には、このプロセスはよく作動する。
ある場合においては、保護基がＲ5置換基に結合してもよい。チャートＤに示
すごとく、保護ピペラジン(ＸII ｎ＝１)は、酸(Ｖ)を塩化チオニルおよびＤＭ
Ｆと反応させることによって調製し、続いてチャートＣに報告されたのと同様の
様式で保護ピペラジン(ＸＩ)で処理することによって(ＸＩ-Ａ)を得、最終的に
イソシアニド(IX)で環化させて(ＸII)を得る。適当な保護基には、ＣＢＺおよび
ｔ-ＢＯＣ誘導体が含まれる。当業者に知られている、所望の保護基に適した慣
用的方法に従って脱保護し、イミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)を得る。この一連
反応は、これも保護基を含む他のＲ5基(ケトン、エステル)に適用できる。
チャートＥは、Ｒ5にポリメチル化ピペラジンを含むイミダゾ[１,５-a]キノリ
ン(Ｉ)を調製する別の一連反応を開示している。チャートＣに前記したごとき一
般法に従い、酸を塩化チオニルおよびＤＭＦと反応させ、続いて０→２５°にて
フニッヒ塩基存在下、塩化メチレン中の保護アミン(ＸIV)に暴してカルバメート
(ＸIII)を得る。適当な保護基には、ＣＢＺおよびｔ-ＢＯＣ誘導体が含まれる。
(ｔ-ＢＯＣには)塩化メチレンのごとき溶媒中、０℃にてトリフルオロ酢酸で処
理することによってカルバメート(ＸIII)を脱保護し、アミノアルコール(ＸＶ)
を得る。アミノアルコール(ＸＶ)を、トリフェニルホスフィン存在下、ＴＨＦ中
、アゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)で処理することによって、Ｒ5がポリメ
チル化ピペラジンであるアミノアルコール(ＸＶ)を環化してアミド(Ｘ)を得た。
この後者の方法は、ラセミ体またはエナンチオマー形態のトランス-３,５-ジメ
チルピペラジンアミドアナログの合成に特に有用である。アミド(Ｘ)は、チャー
トＢおよびＣに前記にしたように、イミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)に転化する
。
チャートＦは、チャートＥで用いた必須のアミン(ＸIV)をいかに調製するかを
開示している。ＴＨＦまたは塩化メチレンのごとき不活性溶媒中の縮合剤として
１,１'-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)とｔ-ＢＯＣ-アラニン(ＸVI、Ｒまた
はＳ)を反応させ、続いて２０-２５°にてアミノアルコール(ＸVII、ラセミ体、
またはＲもしくはＳエナンチオマー)で処理しアミド(ＸVIII)を得る。２０-２５
°
のＴＨＦ中のボラン-ジメチルスルフィド錯体のごとき還元剤を用いてアミド(Ｘ
VIII)を還元し、続いて水酸化カリウム水溶液を添加し、加熱還流してアミン(Ｘ
IX)を得、これをチャートＥに記載のように用いた。
チャートＧは、エナンチオマー形態の保護２-メチルピペラジン(ＸＸIII)の調
製を開示している。２-メチルピペラジンは解決している(ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第３３巻、１６４５頁(１９９０年)
)が、(カップリングを促進する)保護形態の化合物は、エンンチオマー純粋な物
質から直接的に調製するのが有利であることが見出された。ｔ-ＢＯＣ-アラニン
(ＸVI、ＲまたはＳ)を、２０-２５°にてＴＨＦまたは塩化メチレン中のＣＤＩ
で、続いてＮ-ベンジルエタノールアミンで活性化し、アミド(IXＸ)を得る。こ
のアミド(IXＸ)のｔ-ブチルカルバメート基を０℃の塩化メチレン中のトリフル
オロ酢酸で脱保護し、続いてチャートＥに前記したように２０-２５°のＴＨＦ
中のＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィンを用いて中間体アミノアルコールを
環化させ、ピペラジン-２-オン(ＸＸ)を得る。そのピペラジン-２-オン中間体(
ＸＸ)を２０-２５°および８０°の間のＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム
で還元して、１-ベンジル-３-メチルピペラジン(ＸＸI)を得る。２０-２５°の
ＴＨＦまたは塩化メチレン中のジ-tert-ブチル二炭酸と反応させることによって
このピペラジン(ＸＸI)をＢＯＣ保護して、ビス-保護ピペラジン(ＸＸII)を得る
。２０-２５°のエタノール中のパールマン(Ｐearlman)触媒を用いてビス-保護
ピペラジン(ＸＸII)を水素化し、エナンチオマー形態の所望の保護２-メチルピ
ペラジン(ＸＸIII)を得る。
Ｒ5がケトンまたはエステルであるイミダゾ[１,５-a]キノリンは、チャートＨ
に開示したごとく最も簡便に調製される。酸(Ｖ)を還流温度にて塩化チオニルお
よびＤＭＦと反応させ、続いて水酸化ナトリウム水溶液で中間体酸ハロゲン化物
を水解させて酸(ＸＸIV)を得る。チャートＢに前記したように、ＤＭＦ中の少な
くとも２.０当量のカリウム tert-ブトキシド存在下で、酸(ＸＸIV)をイソシア
ニド試薬(IX)で環化させて、イミダゾ[１,５-a]キノリン酸(ＸＸＶ)を得る。イ
ミダゾ[１,５-a]キノリン酸(ＸＸＶ)の酸ハロゲン化物の再形成を前記のよう
に塩化チオニルで行い、続いて、これを、要すれば適当な塩基存在下、ＴＨＦま
たは塩化メチレン中のアミンまたはアルコキシドのいずれかと反応させる。別法
として、粗製酸塩化物をアルキルまたは銅アリール、有機リチウムまたはグリニ
ャール試薬と反応させて、Ｒ5がアルキルまたはアリール基であるイミダゾ[１,
５-a]キノリン(Ｉ)を得ることもできる。また、酸ハロゲン化物を、ベンゼンま
たは適当な置換芳香族化合物中の三塩化アルミニウムのごときルイス酸と反応さ
せて、イミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)を得ることもできる。
チャートＩは、２,６,６-トリメチルピペラジン(ＸＸＸI)の両方のエナンチオ
マーの調製を開示している。トリエチルアミンのごとき酸中和剤の存在下、ジク
ロロメタンのごとき溶媒中の塩化トリチルで１,１-ジメチルエチレンジアミン(
ＸＸVI)を保護して、保護ジアミン(ＸＸVIII)を得る。ジクロロメタンのごとき
溶媒中の乳酸メチル(ＸＸVII)の所望のエナンチオマーのトリフラートでその保
護ジアミン(ＸＸVII)をアルキル化して、エステル(ＸＸIX)を得る。２５-１００
°の酢酸中でエステル(ＸＸIX)を環化させ、ラクタム(ＸＸＸ)を得る。２０-２
５°のＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムでそのラクタム(ＸＸＸ)を還元し
て、トリメチルピペラジン(ＸＸＸI)を得、これは(二塩酸)塩として最も簡便に
単離する。
イミダゾ[１,５-a]キノキサリン(Ｉ)はアミンである。ある種のものは塩を形
成するが、ほとんどのものは形成しない。塩を形成させることができる場合には
、それらの水溶性が上昇するため、そうするのが好ましい。イミダゾ[１,５-a]
キノキサリン(Ｉ)の塩を調製する場合、十分な強さの酸と反応させることによっ
てそれを調製する。医薬上許容される塩には、無機酸および有機酸の両方の塩が
含まれる。好ましい医薬上許容される塩には以下の酸：メタンスルホン酸、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、
マレイン酸、ＣＨ3-(ＣＨ2)n-ＣＯＯＨ(ｎは０〜４)、ＨＯＯＣ-(ＣＨ2)n-ＣＯ
ＯＨ(ｎは前記定義に同じ)の塩が含まれる。
本発明のイミダゾ[１,５-a]キノキサリン(Ｉ)は、ジアゼパンのごとき他の公
知の不安緩解剤よりも比較的高い不安緩解活性と低い鎮静活性を有しており、そ
れ故、低用量の不安緩解剤および高用量の鎮静剤として有用である。
イミダゾ[１,５-a]キノキサリン(Ｉ)は経口的または非経口的に活性である。
経口的には、該イミダゾ[１,５-a]キノキサリン(Ｉ)は、当業者に知られている
錠剤またはカプセルのごとき固形投与量形態で、あるいはエリクシル、シロップ
または懸濁剤のごとき液体投与量形態で投与することができる。該イミダゾ-[１
,５-a]キノキサリン(Ｉ)は固形投与量形態、すなわち錠剤で投与するのが好まし
い。
不安緩解効果には、該イミダゾ[１,５-a]キノキサリン(Ｉ)は、１日当たり１
〜３回、約０.１２５ｍｇ〜約１００ｍｇ/個人の量で投与されなければならない
。好ましくは、分割用量にて約０.２５〜約５０ｍｇ/日である。
鎮静/睡眠効果には、該イミダゾ[１,５-a]キノキサリン(Ｉ)は、約０.１２５
ｍｇ〜約５００ｍｇ/個人の量、好ましくは就寝時または鎮静が必要な場合に投
与しなければならない。鎮静/睡眠用量は、約０.２５ｍｇ〜約５０ｍｇ/個人と
するのが好ましい。
正確な投与量および投与の頻度は、用いる特定のイミダゾ[１,５-a]キノキサ
リン(Ｉ)、治療すべき特定の状態、治療すべき状態の程度、特定の患者の年令、
体重、一般身体状態、当業者によく知られているとして考慮し得る個人の他の薬
物療法に依存し、患者の血中のイミダゾ[１,５-a]キノキサリン(Ｉ)の血中レベ
ルまたは濃度、および/または治療すべき特定の状態に対する患者の応答性を測
定することによってより正確に決定できる。
定義および約束
以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を含む本書類全体を
通して用いる語句に関するものである。
１．式の約束および変数の定義
本明細書および請求の範囲中の種々の化合物および分子断片を表す化学式は、
定義して表した構造特徴に加えて変数置換基を含み得る。これらの変数置換基は
、
文字または文字に続く数字、例えば、「Ｚ1」または「Ｒi」によって同定され、
ここに「ｉ」は整数である。これらの変数置換基は一価または二価であり、すな
わち、それらは１または２本の化学結合によって式に結合する基を表している。
例えば、基Ｚ1は、式ＣＨ3-Ｃ(=Ｚ1)Ｈに結合する場合には二価変数を表すであ
ろう。基ＲiおよびＲjは、式ＣＨ3-ＣＨ2-Ｃ(Ｒi)(Ｒj)-Ｈに結合する場合には
、一価の変数置換基を表すであろう。前記のもののごとく、直線様式で化学式が
描かれている場合には、括弧に含まれる変数置換基が、括弧に入れられた変数置
換基のすぐ左側の原子に結合している。２またはそれを超える連続する変数置換
基が括弧内に入っている場合には、連続する各変数置換基は、括弧に入っていな
い左側のすぐ前の原子に結合している。かくして、前記の式において、Ｒiおよ
びＲjは両方とも前の炭素原子に結合している。また、ステロイドのごとき炭素
原子番号付け系が確立されている分子に関しては、これらの炭素原子はＣiとし
て示され、ここに「ｉ」は炭素原子番号に相当する整数である。例えば、Ｃ6は
、６-位、またはステロイド化学の当業者によって伝統的に示されたステロイド
核中の炭素原子番号を表している。同様にして、「Ｒ6」なる語は、Ｃ6位の変数
置換基(一価または二価)を表している。
直線様式で描かれている化学式またはその一部分は、直鎖中の原子を表してい
る。「-」なる記号は、一般に鎖中の２原子間の結合を表している。かくして、
ＣＨ3-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(Ｒi)-ＣＨ3は、２-置換-１-メトキシプロパン化合物を表
している。同様の様式において、「=」なる記号は、二重結合、例えば、ＣＨ2=
Ｃ(Ｒi)-Ｏ-ＣＨ3を表し、「≡」なる記号は三重結合、例えば、ＨＣ≡Ｃ-ＣＨ(
Ｒi)-ＣＨ2-ＣＨ3を表している。カルボニル基は、単純性により前者の方が好ま
しいが、２種の方法：-ＣＯ-または-Ｃ(=Ｏ)-のうちのいずれか１つで表される
。
環状(環)化合物または分子断片の化学式は、直線様式で表すことができる。従
って、化合物４-クロロ-２-メチルピリジンは、アスタリスク(＊)で印を付けた
原子が互いに結合して環を形成するという約束で、Ｎ*=Ｃ(ＣＨ3)-ＣＨ=ＣＣl-
ＣＨ=Ｃ*Ｈなる直線様式で表すことができる。同様
にして、環状分子断片、４-(エチル)-１-ピペラジニルは、-Ｎ*-(ＣＨ2)2-Ｎ(Ｃ2
Ｈ5)-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ2によって表すことができる。
本明細書中のいずれの化合物に関する剛直な環状(環)構造は、当該剛直な環式
化合物の各炭素原子に結合する置換基の環の平面に関して方向を決定する。環系
の一部である炭素原子に結合した２個の置換基を有する飽和化合物-Ｃ(Ｘ1)(Ｘ2
)-については、２個の置換基は当該環に対してアキシアルまたはエクアトリアル
位置のいずれであってもよく、アキシアル/エクアトリアルの間で変化できる。
しかしながら、該環に対する２個の置換基の位置および互いの位置は固定された
ままである。時として、いずれかの置換基が、面の上側または下側(アキシアル)
というよりむしろ環の面(エクアトリアル)に存在し得るが、１つの置換基は常に
もう１つの置換基の上にある。かかる化合物を図示する化学構造式において、も
う１つの置換基(Ｘ2)の「下側」にある置換基(Ｘ1)は、アルファ(α)立体構造に
あるとして同定され、炭素原子に結合した破線、ダッシュ線または点線、すなわ
ち、「---」または「...」なる記号によって同定される。対応する置換基が「上
側」(Ｘ2)に結合した場合、もう１つのもの(Ｘ1)はベータ(β)立体位置にあると
同定され、炭素原子に結合した途切れていない線によって示される。
変数置換基が二価である場合、結合価は変数の定義において一緒または別々に
することも、その両方とすることもできる。例えば、-Ｃ(=Ｒi)-として炭素原子
に結合する変数Ｒiは二価でもよく、オキソまたはケト(よってカルボニル(-ＣＯ
-)を形成する)、または２種の分離して結合した一価の変数置換基α-Ｒi-jおよ
びβ-Ｒi-kとしてとして定義される。二価変数Ｒiが２つの一価変数置換基より
なると定義される場合、二価置換基を定義するのに用いる約束は、「α-Ｒi-j：
β-Ｒi-k」の形態であるか、またはそのある種の変形である。かかる場合には、
α-Ｒi-jおよびβ-Ｒi-kの両方が炭素原子に結合して、-Ｃ(α-Ｒi-j)(β-Ｒi-k
)-となる。例えば、Ｒ6が二価変数である場合、-Ｃ(=Ｒ6)-は２個の一価の変数
置換基よりなると定義され、２個の一価変数置換基は、α-Ｒ6-1:β-Ｒ6-2、...
..α-Ｒ6-9:β-Ｒ6-10他であり、-Ｃ(α-Ｒ6-1)(β-Ｒ6-2)-、.....-Ｃ(α-Ｒ6- 9
)(β-Ｒ6-10)-他となる。同様にして、Ｒ11が二価変数である-Ｃ(=Ｒ11)につい
て
は、２個の一価変数置換基はα-Ｒ11-1:β-Ｒ11-2である。環置換基については
、αおよびβ向きを分離するものは存在しなく(例えば、環中に炭素-炭素二重結
合が存在することにより)、環の一部でない炭素原子に結合する置換基について
は、前記の約束をなお用いるが、αおよびβの指定は削除する。
二価の変数を２個の分離した一価の変数置換基として定義できるように、２個
の分離した一価変数置換基を一緒に定義付けして二価変数を形成することができ
る。例えば、式-Ｃ1(Ｒi)Ｈ-Ｃ2(Ｒj)Ｈ-(Ｃ1およびＣ2は、通常、各々、第一お
よび第二の炭素原子を定義する)において、ＲiおよびＲjは一緒になって、(１)
Ｃ1およびＣ2間の第二の結合、または(２)オキサ(-Ｏ-)のごとき二価基を形成す
ると定義でき、それによって該式はエポキシドを記載する。ＲiおよびＲjが一緒
になって、-Ｘ-Ｙ-のごときさらに複雑な物質を形成する場合には、該物質の向
きは、前記式中のＣ1がＸに結合し、Ｃ2がＹに結合するものである。よって、「
...ＲiおよびＲjは一緒になって-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＯ-を形成する」なる慣用句
は、その中でカルボニルがＣ2に結合したラクトンを意味している。しかしなが
ら、「...ＲiおよびＲjは一緒になって-ＣＯ-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-を形成する」と示
される場合には、その中でカルボニルがＣ1に結合したラクトンを意味している
。
変数置換基の炭素原子含量は、２種の方法のうちの１種で示される。第一の方
法は、「Ｃ1-Ｃ4」のごとき変数の全体の名称の接頭辞を用い、ここに「１」お
よび「４」は両方とも、変数中の炭素原子の最小数および最大数を表す整数であ
る。該接頭辞は、空欄によって変数から離されている。例えば、「Ｃ1-Ｃ4アル
キル」とは、１〜４個の炭素原子のアルキル(特に逆の指示が表されていなけれ
ばその異性体型も含む)を表す。この単一の接頭辞が付されている場合は、常に
、該接頭辞は定義する変数の全体の炭素原子含量を示す。従って、Ｃ2-Ｃ4アル
コキシカルボニルは、基ＣＨ3-(ＣＨ2)n-Ｏ-ＣＯ-と記載され、ここにｎは０、
１または２である。第二の方法によれば、定義の各部分のみの炭素原子含量が、
括弧に入れられた「Ｃi-Ｃj」記号によって離されて示され、それは、定義する
定義部分の直前(隔てる空欄なし)にそれが置かれる。この任意の約束により、
「Ｃ1-Ｃ3」はアルコキシ基の炭素原子含量のみを示すため、(Ｃ1-Ｃ3)アルコキ
シカルボニルは、Ｃ2-Ｃ4アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。同様に
、Ｃ2-Ｃ6アルコキシアルキルおよび(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシ(Ｃ1-Ｃ3)アルキルは
、両方とも、２〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を定義するが
、前者の定義ではアルコキシまたはアルキル部分のいずれかのみに４または５個
の炭素原子を含むことができるのに対して、後者の定義ではこれらの基のいずれ
かが３個の炭素原子を含むことに限定されるため、これら２つの定義は異なる。
請求の範囲がかなり複雑な(環状)置換基を含む場合には、句の最後に、特定の
置換基が、その特定の置換基の化学構造式も記載している１つのチャート中の同
一の名称/記号に対応する括弧中に表示されているであろう。
II．定義
全ての温度は℃である。
ＴＨＦとは、テトラヒドロフランである。
ＢＯＣとは、ｔ-ブチル カルバメート、(ＣＨ3)3Ｃ-Ｏ-ＣＯ-をいう。
ＤＭＦとは、ジメチルホルムアルデヒドをいう。
パールマン(Ｐearlman)触媒とは、炭素上水酸化パラジウムをいう。
フーニッヒ(Ｈunig)塩基とは、ジイソプロピルエチルアミン、(ＣＨ3)2ＣＨ-
Ｎ-ＣＨ2ＣＨ3をいう。
クロマトグラフィー(カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー)とは、(支
持体；溶出液)で表される化合物の精製/分離手段をいう。適当な画分が保存され
、濃縮されて所望の化合物(群)が得られることは理解されよう。
ＤＭＡＰとは、ジメチルアミノピリジン、(ＣＨ3)2Ｎ-ピリジン-１-イルをい
う。
ＴＦＡとは、トリフルオロ酢酸、ＣＦ3-ＣＯＯＨをいう。
ＣＤＩとは、１,１'-カルボニルジイミダゾールをいう。
食塩水とは、飽和塩化ナトリウム混合水溶液をいう。
ＩＲとは、赤外分析をいう。
ＮＭＲとは核(プロトン)磁気共鳴スペクトルをいい、化学シフトは、テトラメ
チルシランから低磁場ｐｐｍ(δ)で報告する。
-φとはフェニル(Ｃ6Ｈ5)をいう。
[α]D 25とは、ナトリウムＤ線(５８９Ａ)での２５°の平面偏光(特異的旋光)
の回転角度をいう。
ＭＳとは、ｍ/ｅまたは質量/電荷単位で表される質量分析をいう。[Ｍ＋Ｈ]+
とは親原子＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは電子衝突をいう。ＣＩとは化
学イオン化をいう。ＦＡＢとは、高速原子衝撃測定をいう。
エーテルとは、ジエチルエーテルをいう。
医薬上許容されるとは、組成物、処方、安定性、患者の許容性および生物学的
利用能に関して、薬理学的/毒素学的な観点から患者が許容でき、かつ物理学的/
化学的な観点より製薬化学者が許容できる特性および/または物質をいう。
対の溶媒を用いる場合、用いる溶媒の比率は容積/容積(ｖ/ｖ)である。
溶媒中の固形物の溶解度を用いる場合には、該溶媒に対する固形物の比率は重
量/溶液(ｗｔ/ｖ)である。
実施例
さらに詳述するまでもなく、当業者であれば、前記説明を用いて本発明をその
完全な程度に実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の
化合物をいかに調製し、および/または本発明の種々のプロセスをいかに行うか
を記載しており、単に説明目的であって、いかなる場合においても前記の開示を
限定するものではない。当業者であれば、反応物および反応条件として記載され
ている方法ならびに技術から適当な変形を簡単に認識するであろう。
調製例１ １-[(２Ｓ)-[Ｎ-[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]]プロピル
アミノ]アミノ-(２Ｒ)-プロパノール(ＸＩＶ)
工程Ｉ.１-[Ｎ-[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]-Ｌ-アラニル]アミノ-
(２Ｒ)-プロパノール
１,１'-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ、３.４４ｇ)をＢＯＣ-(Ｌ)-アラニ
ン(ＸVI、４.００ｇ)および塩化メチレン(６４ｍl)の混合物に添加する。この混
合物を２０-２５°にて１時間撹拌する。次いで、(Ｒ)-アミノ-２-プロパノール
(ＸVII、２.５ｍl)を添加する。この混合物を２０-２５°にて１６時間撹拌し、
濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル)によって精
製し、アミド(ＸVIII)を油性物として得る。
ＩＲ(ニート)3308,2978,1694,1659,1530,1368,1250,1170cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)6.45-6.6,4.85-5.0,4.13,3.9-4.0,3.35-3.5,3.05-3.2,1.45,
1.38,1.19δ；
ＭＳ(ＥＩ)202,173,144,102,88
工程II．１-[(２Ｓ)-[Ｎ-[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]]プロピル
アミノ]アミノ-(２Ｒ)-プロパノール(ＸIV)
ボラン-メチルスルフィド錯体(４.７０ｍl、１０.０Ｍ)をアミド(ＸVIII、４.５
４ｇ)およびＴＨＦ(１１０ｍl)の混合物に添加する。その混合物を２０-２５°
にて１６時間撹拌し、塩酸(１０％)で徐々にクエンチする。水(４０ｍl)および
水酸化カリウム(１０.０ｇ)を添加し、その混合物を２６時間加熱還流する。２
０-２５°に冷却した後、減圧下にてその有機物を除去する。その水層を塩化ナ
トリウムで飽和とし、これを塩化メチレンで数回抽出する。その有機相を乾燥(
硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して粗製物のままとしては十分に純粋な標
題化合物を得る。その少量部分を熱エーテル/ヘキサンから再結晶させ固形物を
得る。
融点７７-７８℃；
[α]25 D-２８°(ＣＨＣl3)；
ＩＲ(鉱油)3374,1683,1525,1177,1160,1093cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)4.45-4.65,3.65-3.9,2.5-2.85,2.40,2.05-2.5,1.45,1.15,1.
14δ；
ＭＳ(ＥＩ)214,187,159,141,131,115および88
調製例２ １-[(２Ｒ)-[Ｎ-[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]]プロピル
アミノ]アミノ-(２Ｓ)-プロパノール(ＸIV)
Ｒ,Ｓ-エナンチオマーは、同様の様式で調製し、同一のスペクトルデータ(融
点７２-７４°);[α]25 D＋２８°(ＣＨＣl3)を有する。
調製例３ tert-ブチル(２Ｒ)-メチル-１-ピペラジンカルボキシレート(ＸＸIII
)
工程Ｉ．１-Ｎ-ベンジル-１-[Ｎ-[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]-Ｄ-
アラニル]アミノ-２-エタノール(IXＸ)
ＣＤＩ(６.８８ｇ)をＢＯＣ-(Ｄ)-アラニン(ＸVI、８.００ｇ)およびＴＨＦ(
１２８ｍl)の混合物に添加する。その混合物を２０-２５°にて１時間撹拌する
。次いで、Ｎ-ベンジルエタノールアミン(６.６６ｇ)およびＴＨＦ(２０ｍl)の
混合物を添加する。その混合物を２０-２５°にて１６時間撹拌し、濃縮する。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン(１.５/１))
によって精製し、アミド(ＩＸＸ)を得る。
ＩＲ(ニート)1705,1638,1452,1367および1168cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.15-7.45,5.2-5.4,5.01,4.6-4.9,4.33,3.55-3.85,3.25-3.5
5,1.44,1.43,1.35および1.2-1.3δ；
ＭＳ(ＥＩ)322,292,266,249,178,150および120
工程II．１-ベンジル-(３Ｒ)-メチルピペラジン-２-オン(ＸＸ)
トリフルオロ酢酸(５０ｍl)を、０°のアミド(IXＸ、１１.１ｇ)および塩化メ
チレン(１００ｍl)の混合物に添加する。この混合物を０°にて１.７５時間撹拌
し、濃縮する。残渣を塩化メチレン(４×６０ｍl)および水酸化ナトリウム(２５
％)の間に分配させ、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して
粗製物のままの脱保護アミンを得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.15-7.4,4.68,4.65,3.95-4.1,3.45-3.9,3.15-3.3,2.8-2.9,
2.35,1.37および1.28δ
ジエチル アゾジカルボキシレート(ＤＥＡＤ、１７.０ｍl)を、粗製アミン、ト
リフェニルホスフィン(１２.１ｇ)およびＴＨＦ(２００ｍl)の混合物に添加する
。その混合物を２０-２５°にて１６時間撹拌し、濃縮する。フラッシュクロマ
ト
グラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/メタノール(４/１))によって精製し、１-
ベンジル-(３Ｒ)-メチルピペラジン-２-オン(ＸＸ)を得る。
ＩＲ(ニート)1637,1496,1453および702cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.2-7.4,4.60,3.62,3.3-3.45,3.1-3.25,2.95-3.1,1.66およ
び1.45δ；
ＭＳ(ＥＩ)204,161,113および91
工程III．１-ベンジル-(３Ｒ)-メチルピペラジン(ＸＸI)
１-ベンジル-３Ｒ-メチルピペラジン-２-オン(ＸＸ、４.３６ｇ)、水素化アル
ミニウムリチウム(ＬＡＨ、２.３３ｇ)およびＴＨＦ(１２５ｍl)の混合物を１６
時間加熱還流する。２０-２５°に冷却した後、その混合物を水(２.３ｍl)、水
酸化ナトリウム(１０％、３.５ｍl)および水(５.７ｍl)で徐々にクエンチする。
残渣をエーテル(１００ｍl)で希釈し、１時間撹拌する。その固形物を濾過し、
エーテル、塩化メチレンおよびエーテルで順次洗浄する。合わせた濾液を炭酸カ
リウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物のままとしては十分に純粋な１-
ベンジル-(３Ｒ)-メチルピペラジン(ＸＸＩ)を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.2-7.4,3.49,2.7-3.0,1.95-2.1,1.66,1.3-1.7および1.01δ
工程IV．tert-ブチル ４-ベンジル-(２Ｒ)-メチル-１-ピペラジンカルボキシ
レート(ＸＸII)
ジ-tert-ブチル ジカーボネート(４.６０ｇ)および塩化メチレン(１６ｍl)の
混合物を、１-ベンジル-(３Ｒ)-メチルピペラジン(ＸＸI、３.５６ｇ)および塩
化メチレン(５５ｍl)の混合物に１０分間にわたって滴下する。２０-２５°にて
１６時間撹拌した後、その残渣を塩化メチレン(３×４０ｍl)および重炭酸ナト
リウムの間に分配させ、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル、
(３/１))によって精製して、tert-ブチル４-ベンジル-(２Ｒ)-メチル-１-ピペラ
ジンカルボキシレート(ＸＸII)を得る；[α]D＋４５°(エタノール)；
ＩＲ(ニート)1695,1411,1365,1177および1161cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.2-7.4,4.1-4.25,3.80,3.47,3.05-3.2,2.77,2.59,2.12,
1.95-2.1,1.45および1.24δ；
ＭＳ(ＥＩ)290,233,160,146および134
工程Ｖ．tert-ブチル(２Ｒ)-メチル-１-ピペラジンカルボキシレート(ＸＸIII
)
tert-ブチル４-ベンジル-(２Ｒ)-メチル-１-ピペラジンカルボキシレート(Ｘ
ＸII、５.４０ｇ)、エタノール(２００ｍl)およびパールマン触媒(１.３６ｇ)の
混合物をパール(Ｐarr)フラスコ中、２０-２５°にて１６時間水素化(３６psi)
する。その混合物を濾過し、固形物をエタノール、塩化メチレンおよびメタノー
ルで順次洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、濾過し、濃
縮して標題化合物を得、これは放置すると固化する。融点３３-３６°；
[α]25 D-５９°(ＣＨＣl3)；
ＩＲ(鉱油)1695,1408,1363,1301,1226,1173および1095cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)4.1-4.3,3.7-3.85,2.6-3.05,1.84,1.46および1.22δ；
ＭＳ(ＥＩ)200,144,127,99,70および57
調製例４ tert-ブチル(２Ｓ)-メチル-１-ピペラジンカルボキシレート
(ＸＸIII)
(Ｓ)-エナンチオマーを、同一のスペクトルデータを有し、同一の様式で調製
する；[α]25 D＋６７°(ＣＨＣl3)
調製例５ ２,２,６(Ｒ)-トリメチルピペラジン(ＸＸＸI)
工程Ｉ．１-Ｎ-(トリフェニルメチル)-１,２-ジアミノ-２-メチルプロパン
(ＸＸVII) ２７６２２-ＪＷＭ-１５
塩化メチレン(４００ｍl)中の１,２-ジアミノ-２-メチルプロパン(ＸＸVI、１
０ｍl)およびトリエチルアミン(２０ｍl)の混合物を-４０°に冷却する。塩化メ
チレン(７５ｍl)中の塩化トリチル(２６ｇ)を滴下し、その反応物を放置して２
０-２５°に温め、４０時間撹拌する。標準的な塩基性仕上げ処理(塩化メチレン
、重炭酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム)をした後に、その残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/メタノール、９/１)に付し、所望の化合
物を得る。
融点９７-９８℃；
ＩＲ(鉱油)2956,2925,2869,2855,1487,1462,1449,747および708cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.51,7.27,7.17,1.94-2.01,1.71-1.82および1.12δ；
ＭＳ(ｍ/ｅ)273,258,243,165および58
工程II．メチルＮ-[2-メチル-３-(トリフェニルメチルアミン)-2-プロピル]-
(Ｒ)-アラニン(ＸＸIX)
塩化メチレン(１３０ｍl)中のメチル-(Ｓ)-(-)-ラクテート(ＸＸVIII、２.５
３ｍl)の混合物を０°に冷却する。無水トリフラート(４.９ｍl)を添加し、その
反応物を１０分間撹拌し、その時点で、２,６-ルチジン(３.５５ｍl)を添加する
。０°にてさらに１０分間撹拌し、塩化メチレン(５０ｍl)中の１-Ｎ-(トリフェ
ニルメチル)-１,２-ジアミノ-２-メチルプロパン(ＸＸVII、工程Ｉ、７ｇ)およ
びトリエチルアミン(４.２ｍl)の混合物を添加する。その反応物を０°にて１時
間、２０-２５°にて４時間撹拌させる。標準的な塩基処理(塩化メチレン、重炭
酸ナトリウム、食塩水および硫酸マグネシウム)した後、その残渣をクロマトグ
ラフィー(シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル、４/１)に付して所望の化合物を得
る。
融点７８-８０°；
ＩＲ(鉱油)2954,2924,2853,1734,1457,1451,1197および709cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.50,7.24-7.29,7.17,3.60,1.71-2.93,1.92-2.05,1.13,1.08
および1.00δ；
ＭＳ(ｍ/ｅ)243,165,144および84
工程III．３(Ｒ),５,５-トリメチルピペラジン-２-オン(ＸＸＸ)
Ｎ-[２-メチル-３-(トリフェニルメチルアミン)-２-プロピル]-(Ｒ)-アラニン
(ＸＸIX、工程II、４.３２ｇ)および酢酸(１５ｍl)の混合物を１時間撹拌する。
水(１５ｍl)を添加し、その反応物を１００°にて２時間加熱する。２０-２５°
に冷却した後、さらなる水(１０ｍl)を添加し、沈殿したトリフェニルカルビノ
ールを濾別する。減圧下にてその濾液から酢酸および水を除去して、所望の化合
物を固形物として得る。
融点１４５-１５０°；
ＩＲ(鉱油)2974,2962,2926,1670,1649,1492,1340,1060および864ｃｍ-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)6.45,3.60,3.26,3.08,1.38,1.30および1.19；
ＭＳ(ｍ/ｅ)142,127,99,84,70および58
工程IV．２,２,６(Ｒ)-トリメチルピペラジンニ塩酸塩(ＸＸＸＩ)
ＴＨＦ(４０ｍl)中の水素化アルミニウムリチウムの混合物に、３(Ｒ),５,５-
トリメチルピペラジン-２-オン(ＸＸＸ、工程III、０.９１ｇ)を滴下する。その
混合物を２０-２５°にて１時間、還流温度にてさらに２時間撹拌する。２０-２
５°に冷却した後、水(０.５ｍl)、水酸化ナトリウム(１５％、０.５ｍl)および
水(１.５ｍl)を順次添加することによってその反応物をクエンチする。０.５時
間撹拌した後、固形物を濾別し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥する。その混
合物を濾過し、メタノールを含む塩酸(５ｍl)を添加する。１時間撹拌した後、
減圧下にてメタノールを除去し、残った固形物をエーテルでトリチュレートして
標題化合物を得る。
融点＞２５０°；
ＩＲ(鉱油)2994,2986,2978,2923,1580,1390および990ｃｍ-1；
ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)3.80-3.93,3.52-3.65,3.15-3.30,1.59,1.56および1.45δ；
ＭＳ(ｍ/ｅ)128,113および84；
[α]25 D-９°(メタノール)
調製例６ ２,２,６(Ｓ)-トリメチルピペラジン(ＸＸＸI)
メチル-(Ｒ)-(-)-乳酸塩(ＸＸVIII)で出発する以外は重要でない変形を施し、
調製例５の常法に従って(同一のスペクトルデータを有する)標題化合物(調製例
５のＳ-エナンチオマー)を得る。
[α]25 D＋９°(メタノール)
実施例１ ピロリジノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-３-
イル)イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド(Ｉ)
工程Ｉ．２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸メチル(VI)
２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、５.５２ｇ)にアリコート５０ｍl
中の飽和メタノール/塩酸混合物を５日間にわたって添加する。次いで、メタノ
ール/塩酸を減圧下にて除去し、その残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く
処理する。水性相が塩基性と試験されたら、固形物を採取し、水で洗浄し、減圧
下にて乾燥して２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸メチル(IV)を得る。
融点２４０-２４１°
工程II．ピロリジノ ２-ヒドロキシキノリン-４-カルボキシアミド(VI)
ＴＨＦ(2ｍl)中の２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸メチル(VI、０.２８
６ｇ)およびピロリジン(１.５ｍl)の混合物を８０°にて３時間、次いで２０-２
５°にて一晩加熱する。次いで、その混合物をジクロロメタンおよび水の間に分
配させる。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、ピロリジノ ２-
ヒドロキシキノリン-４-カルボキシアミド(VI)を得る。
融点２２１-２２２°；
ジクロロメタン-アセトンから結晶化したもの
融点２２７-２２９°
工程III．ピロリジノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イル)イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド(Ｉ)
０°に冷却した乾燥ＤＭＦ(２.５ｍl)中のピロリジノ ２-ヒドロキシキノリン
-４-カルボキシアミド(IV、０.３１３ｇ)に、ＴＨＦ(１Ｍ、１.４２ｍl)中のカ
リウム tert-ブトキシドを５分間にわたって添加する。氷浴を除去し、その混合
物を２５分間撹拌し、次いで再度０°に冷却する。ジエチルクロロホスフェート
(０.２０５ｍl)を添加して３０分間撹拌した後に、その混合物を放置して２０-
２５°に温める。２０-２５°にて３０分後に、その混合物(中間体VIIを含有す
る)を０°に再度冷却し、３-イソシアノメチル-５-シクロプロピル-１,２,４-オ
キサジアゾール(IX、０.２３１ｇ)、続いてＴＨＦ(１Ｍ、１.５５ｍl)中のカリ
ウム tert-ブトキシドを添加する。その混合物を５°にて一晩撹拌し、次いで酢
酸エチルおよび食塩水の間に分配させる。その有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥
し、濃縮する。その粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール(
２０％)/ジクロロメタン(８０％)/酢酸エチル(２/９８))に付し、標題化合物を
得る。ジクロロメタン/酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて標題化合物を得る
。
融点２３３-２３５°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)373；
ＩＲ(鉱油)1566,1638,1625,1476および3086cm-1
実施例２ ジメチルアミノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール
-３-イル)-イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド(Ｉ)
工程Ｉ．２-ヒドロキシキノリン-４-オイルクロリド(Ｖ-Ａ)
２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、２.８９ｇ)および塩化チオニル(
２５ｍl)の混合物を８０°にて１２時間撹拌し、次いで放置して冷却する。過剰
量の塩化チオニルを減圧下にて除去し、その残渣にジクロロメタンを添加する。
次いで、ジクロロメタンを除去し、この工程を反復して微量の塩化チオニルを除
去する。その残渣を減圧下にて乾燥して２-ヒドロキシキノリン(Ｖ-Ａ)を固形物
として得、これはさらに精製することなしに用いる。
融点：約２６０-２７５°より低下し、溶解した。
工程II．ジメチルアミノ ２-ヒドロキシキノリン-４-カルボキシアミド(VI)
ジクロロメタン(２０ｍl)中の２-ヒドロキシキノリン-４-オイル(Ｖ-Ａ、
０.９０ｇ)に、塩酸ジメチルアミン、続いてジイソプロピルエチルアミン(１.１
２ｍl)を添加する。５時間撹拌した後、重炭酸水溶液を添加し、その混合物をジ
クロロメタンで数回抽出する。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する
。その粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール/ジクロロメタ
ン(２/９８から４/９６))に付し、ジエチルアミノ ２−ヒドロキシキノリン-４-
カルボキシアミド(VI、０.７３ｇ)を得る。
融点２１９-２２０°
工程III．ジメチルアミノ ３-(5-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール
-３-イル)-イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド(Ｉ)
ジメチルアミノ ２-ヒドロキシキノリン-４-カルボキシアミド(VI、０.７３ｇ
)を用いる以外の重要でない変形は実施例１(工程III)に従い、標題化合物を得る
。
融点２３５.０-２３５.５°(ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化後)；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３４７；
ＩＲ(鉱油)1624,1568,758,1409および771ｃｍ-1
実施例３ tert-ブチル４-[(ピロリジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノ
リン-３-カルボン酸(Ｉ)
工程Ｉ．ピロリジノ ２-トリフルオロメタンスルホネートキノリン-４-カルボ
キシアミド(VIII)
０°のジクロロメタン(３５ｍl)中のピロリジノ ２−ヒドロキシキノリン-４-
カルボキシアミド(VI、実施例１-工程Ｉ、５.００ｇ)に、無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸(３.８２ｍl)を添加する。一晩撹拌させつつ、その混合物を放置し
て徐々に２０-２５°に温める。ジクロロメタン、水および食塩水の間に分配さ
せ、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥し、クロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸
エチル/ジクロロメタン(１５/８５))に付してガムを得、これをエーテルから結
晶化させてピロリジノ ２−トリフルオロメタンスルホネートキノリン-４-カル
ボキシアミド(VIII)を得る。
融点９４-９６°
工程II．tert-ブチル４-[(ピロリジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノ
リン-３-カルボン酸(Ｉ)
-７８°に冷却したＴＨＦ(１０ｍl)中のtert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、０.
６６２ｇ)に、ＴＨＦ(１Ｍ、４.６９ｍl)中のtert-ブトキシカリウムを添加する
。２０分間撹拌した後に、ＴＨＦ(５ｍl)中のピロリジノ ２-トリフルオロメタ
ンスルホネートキノリン-４-カルボキシアミド(VIII、工程Ｉ、１.５９６ｇ)を
添加する。この混合物を-７８°にて５時間撹拌し、次いで１時間放置して２０-
２５°に徐々に温める。次いで、その混合物を酢酸数滴でクエンチし、酢酸エチ
ルおよび食塩水の間に分配させる。その有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール/ジクロロメタン(
４/９６))に付す。ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させて標題化合物を得る
。
融点２１６.５-２１７.５°；
３６５にてＭＳ(ｍ/ｚ)；
ＩＲ(鉱油)1630,1688,1128,1454および1159ｃｍ-1
実施例４ ピロリジノ ３-[５-(１-メチルエチル)-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド(Ｉ)
重要でない変形を施し、実施例３(工程Ｉ)の常法に従い、ピロリジノ ２-トリ
フルオロメタンスルホネートキノリン-４-カルボキシアミド(VIII、実施例３-工
程Ｉ、１.４４６ｇ)および３-イソシアノメチル-５-(１-メチルエチル)-１,２,
４-オキサジアゾール(IX、０.６４２ｇ)を標題化合物に転化する。
融点２２５-２２７°；
ＭＳ(ｍ/ｚ)３７５；
ＩＲ(鉱油)1569,1637,1625,1455および1443ｃｍ-1
実施例５ ピロリジノ ３-[５-(１,１-ジメチルエチル)-１,２,４-オキサジア
ゾール-３-イル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド(I
)
重要でない変形を施し、実施例３(工程II)の常法に従ってピロリジノ ２-トリ
フルオロメタンスルホネートキノリン-４-カルボキシアミド(VIII、実施例３-工
程Ｉ、１.１０４ｇ)および５-(１,１-ジメチルエチル)-３-イソアシアノメチル-
１,２,４-オキサジアゾール(IX、０.４８７ｇ)を標題化合物に転化する。
融点２２８-２２９°；
３９０にてＭＳ(ＦＡＢ、ｍ＋Ｈ)；
ＩＲ(鉱油)1625,1584,1476,1606および1432ｃｍ-1
実施例６ ピロリジノ ３-フェニルイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキ
シアミド(Ｉ)
ＴＨＦ(４ｍl)中のピロリジノ ２−トリフルオロメタンスルホネートキノリン
-４-カルボキシアミド(VIII、実施例３-工程Ｉ、０.８８２ｇ)およびベンジルイ
ソシアニド(IX、０.０３１ｇ)の混合物を-７８°にて撹拌する。これに、ＴＨＦ
(１Ｍ、２.８３ｍl)中のカリウム tert-ブトキシドを１０分間にわたって滴下
する。-７８°にて４０分間撹拌した後、酢酸数滴でその混合物をクエンチする
。その混合物を、酢酸エチルおよび食塩水の間に分配し、その有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し濃縮する。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メ
タノール/ジクロロメタン(２/９８))に付して固形物を得、これをジクロロメタ
ン/エーテル/ヘキサンから再結晶化させて標題化合物を得る。
融点１８８-１９１°；
３４１にてＭＳ(ｍ/ｚ)；
ＩＲ(鉱油)1613,1440,1597,1482および1435ｃｍ-1
実施例７ モルホリノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-３
-イル)イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド(Ｉ)
工程Ｉ．モルホリノ ２-ヒドロキシキノリン-４-カルボキシアミド(VI)
重要でない変形を施し、実施例２(工程II)の常法に従い、２-ヒドロキシキノ
リン-４-オイルクロリド(Ｖ-Ａ、実施例２、工程Ｉ、０.９４７ｇ)およびモルホ
リン(２ｍl)から２-ヒドロキシキノリン-４-カルボキシアミド(VI)を得る。
融点１９３-１９４°
工程II．モルホリノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イル)イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド(Ｉ)
ＴＨＦ(１５ｍl)中のモルホリノ ２-ヒドロキシキノリン-４-カルボキシアミ
ド(VI、工程Ｉ、０.４７ｇ)および-１５°に冷却した乾燥ＤＭＦ(２ｍl)に、Ｔ
ＨＦ(１Ｍ、１.８２ｍl)中のカリウム tert-ブトキシドを添加する。その混合物
を１５分間撹拌し、その後に塩化ｐ-トルエンスルホニル(０.３４７ｇ)を添加す
る。４０分間撹拌した後、５-シクロプロピル-３-イソシアノメチル-１,２,４-
オキサジアゾール(IX、０.３００ｇ)を、続いてカリウム tert-ブトキシド(１
Ｍ、２.００ｍl)を添加する。その混合物をさらに２時間撹拌し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液数滴でクエンチし、減圧下にて乾固させる。その残渣をクロマトグラ
フィー(シリカゲル；メタノール/ジクロロメタン(２/９８))に付して生成物を得
、これをジクロロメタン/エーテル/ヘキサンから結晶化させて標題化合物を得る
。
融点２５０-２５２°；
３８９にてＭＳ(ｍ/ｚ)；
ＩＲ1628,1584,1115,1249および1274ｃｍ-1
実施例８ tert-ブチル４-メチル-５-[(ピロリジノ)カルボニル]イミダゾ
[１,５-a]キノリン-３-カルボレート酸塩(Ｉ)
工程Ｉ．イサチン プロピオンアミド(IV)
イサチン(III、１０.２０６ｇ)、無水プロピオン酸(１０.８３ｍl)およびＴＨ
Ｆ(２５ｍl)の混合物を８０°にて２４時間撹拌し、その後さらなる無水プロピ
オン酸(１ｍl)を添加する。その混合物を８０°にてさらに１２時間撹拌し、そ
の後に溶媒を減圧下にて除去し、その残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配
させる。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。エーテルおよびヘ
キサンから再結晶化させてイサチン プオピオンアミド(IV)を得る。
融点１３９-１４０°
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)1.28,3.15,7.34,7.72,7.78および8.45δ
工程II．２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)
水酸化カリウム(１Ｎ、１５０ｍl)中のイサチン プロピオンアミド(IV、工程
Ｉ、１０.１６ｇ)の混合物を１００°にて６.５時間撹拌する。次いで、その混
合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ５に調整する。塩化ナトリウムを添加してその混合
物を飽和とし、次いでこれを酢酸エチルで２回洗浄し、捨てる。その水層を約半
分の容積まで濃縮し、その固形物を収集し、乾燥させて、２-ヒドロキシ-３-メ
チルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)を得る。
融点＞３１０°；
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)1.96,7.05,7.21,7.33,7.52および11.42δ
工程III．ピロリジノ ２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボキシアミ
ド
(VI)
２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、工程II、５.１１ｇ)お
よび塩化チオニル(３５ｍl)の混合物を３.５時間還流温度にて撹拌する。冷却し
た後、過剰量の塩化チオニルを減圧下に除去する。その残渣をジクロロメタンに
採り、減圧下にて再度乾固させる。ジクロロメタンの添加/減圧下における除去
を２回繰り返す。次いで、その残渣を非常に減圧下にて１時間乾燥し、最後の微
量の塩化チオニルを除去し、２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-オイル塩化
物(Ｖ-Ａ)を得、これを３０〜４０ｍlのジクロロメタンに採り０°に冷却する。
トリエチルアミン(３.５０ｍl)、続いてピロリジン(４.１９ｍl)を添加する。５
-１０分後に氷浴を除去する。３時間撹拌した後、その混合物をジクロロメタン
および重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。その混合物を硫酸ナトリウム
を通して濾過し、残渣に濃縮する。その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル
；メタノール/ジクロロメタン(４/９６))に付して、ピロリジノ ２-ヒドロキシ-
３-メチルキノリン-４-カルボキシアミド(VI)を得る。
融点１７５-１７６°
これをアセトンから結晶化したもの
融点２２３-２２７°
工程IV．ピロリジノ ３-メチル-2-トリフルオロメタンスルホネートキノリン-
４-カルボキシアミド(VIII)
ピロリジノ ２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボキシアミド(VI、工
程III、４.６４ｇ)、ピリジン(１.６１ｍl)およびジクロロメタン(３５ｍl)の混
合物を０°にて撹拌する。無水トリフルオロメタンスルホン酸(３.３５ｍl)をこ
の混合物に添加する。その混合物を、一晩撹拌しつつ放置して徐々に２０-２５
°に温め、次いでジクロロメタンおよび水の間に分配させ、その有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。その粗製物質をクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸
エ
チル/ジクロロメタン(１０/９０))に付してピロリジノ ３-メチル-２−トリフル
オロメタンスルホネートキノリン-４-カルボキシアミド(VIII)をガムとして得、
これはエーテルを添加すると固化する。
融点１１１-１１２°
工程Ｖ．tert-ブチル４-メチル-５-[(ピロリジノ)カルボニル]イミダゾ
[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
カリウム tert-ブトキシド(ＴＨＦ中の１Ｍ、５.９６ｍl)を、-７８°に冷却
したＴＨＦ(１０ｍl)中のtert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、０.８４ｇ)の混合物
に添加する。３０分間撹拌した後に、ＴＨＦ(１０ｍl)中のピロリジノ ３-メチ
ル-２-トリフルオロメタンスルホネートキノリン-４-カルボキシアミド(VIII、
工程IV、１.９３ｇ)の混合物を添加する。-７８°にて５時間撹拌した後に、そ
の混合物を放置して２０-２５°に温める。週末にわたって冷蔵庫に保管した後
、その混合物をクロロホルムおよび食塩水の間に分配させる。その有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し濃縮する。その濃縮物をクロマトグラフィー(シリカゲル
；メタノール/ジクロロメタン(２/９８))に付し、ジクロロメタン/エチルエーテ
ル/ヘキサンから結晶化させた後に標題化合物を得る。
融点２０６.０-２０７.５°；
３７９にてＭＳ(ｍ/ｚ)；
ＩＲ(鉱油)1640,1128,1440,1714および1034cm-1
実施例９ ピロリジノ ４-メチル-３-[５-(１-メチルエチル)-１,２,４-オキサ
ジアゾール-３-イル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシ
アミド(Ｉ)
３-メチル-２-トリフルオロメタンスルホネートキノリン-４-(ピロリジノ)カ
ルボキシアミド(VIII、実施例８、工程IV)で出発する以外は重要でない変形を施
し、実施例８、工程Ｖの常法に従って、３-イソシアノメチル-５-(１-メチルエチ
ル)-１,２,４-オキサジアゾール(IX、０.８８ｇ)を生成物に転化し;ジクロロメ
タン/ヘキサンから結晶化させ、続いて酢酸エチルから再結晶化させて標題化合
物を得
る。
融点１７３-１７４°；
３８９にてＭＳ(ｍ/ｚ)；
ＩＲ(鉱油)1621,1580,759,1481および1445cm-1
実施例１０ ジメチルアミノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジア
ゾール-３-イル)-４-メチルイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-
カルボキシアミド(Ｉ)
工程Ｉ．ジメチルアミノ ２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボキシ
アミド(VI)
ジクロロメタン(４ｍl)中の２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-オイル塩化
物(Ｖ-Ａ、実施例８、工程III、０.５２１ｇ)および塩酸ジメチルアミン(０.３
８３ｇ)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(０.８２ｍl)を添加する。１.５
時間後に、その混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配させる。その有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エ
チル)に付してジメチルアミノ ２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボキ
シアミド(VI)を得る。ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させたアリコットは
融点１８７-１８８°である。
工程II．ジメチルアミノ 3-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イル)-４-メチルイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミ
ド(Ｉ)
-１０℃に冷却したＴＨＦ(１２ｍl)中のジメチルアミノ ２-ヒドロキシ-３-メ
チルキノリン-４-カルボキシアミド(VI、０.４８３ｇ)に、カリウム tert-ブト
キシド(ＴＨＦ中の１Ｍ、２.２０ｍl)を添加する。２５分間撹拌した後、クロロ
リン酸ジエチル(０.３２ｍl)を添加する。その混合物を-１０〜０°にて１時間
撹拌し、その後に５-シクロプロピル-３-イソシアノメチル-１,２,４-オキサジ
アゾール(IX、０.３４４ｇ)、続いてカリウム tert-ブトキシド(ＴＨＦ中の１Ｍ
、２.３１ｍl)を添加する。その混合物を０°にて４時間撹拌し、その後に減圧
下
にて溶媒を除去し、その残渣をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の
間に分配させる。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する。その残渣を
クロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール/ジクロロメタン(２/９８))に付し
、ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化してジメチルアミノ ３-(５-シクロプロ
ピル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-４-メチルイミダゾ[１,５-a]キノリ
ン-５-カルボキシアミドを得る。
融点１９０-１９２°；
３６１にてＭＳ(ｍ/ｚ)；
ＩＲ 1630,1564,755,1410および1449cm-1
実施例１１ ピロリジノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イル)-４-メチルイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシ
アミド(Ｉ)
ピロリジノ ２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボキシアミド(VI、０.
５５５ｇ)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８の常法に従って標
題化合物を得る。
融点２０６-２０９°；
３８７にてＭＳ(ｍ/ｚ)；
ＩＲ(鉱油)1634,1557,1623,1447および1476cm-1
実施例１２ モルホリノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イル)-７-フルオロイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシ
アミド(Ｉ)
工程Ｉ．５-フルオロイサチン アセトアミド(IV)
５-フルオロイサチン(III、０.８０３ｇ)、無水酢酸(０.５４６ｇ)、ジメチル
アミノピリジン(０.００５９ｇ)およびＴＨＦ(２５ｍl)の混合物を２０-２５°
にて１.２５時間撹拌する。次いで、ＴＨＦを除去し、ジクロロメタンを添加す
る。放置した後、結晶を採取し乾燥して５-フルオロイサチン アセトアミド(IV)
を得る。
工程II．モルホリノ ６-フルオロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボキシアミ
ド(VI)
５-フルオロイサチン アセトアミド(IV)、ＴＨＦ(２ｍl)および１Ｎ 水酸化カ
リウム(７.９ｍl)の混合物を、ＴＨＦを留去しつつ９５°にて撹拌する。１.５
時間後に、その混合物を加温浴から除去し、減圧下にて濃縮する。塩酸(４Ｎ、
１.９ｍl)を添加し、その混合物を減圧下にて再度濃縮して乾固させる。次いで
、その残渣(Ｖ)を塩化チオニル(１０ｍl)中還流温度にて３〜５時間撹拌し、そ
の後それを冷却し、減圧下にて過剰量の塩化チオニルを除去する。ジクロロメタ
ンを添加し、再度その混合物を減圧下にて乾固させて、いずれの残渣塩化チオニ
ルをも除去する。次いで、その固形物にジクロロメタン(１.０ｍl)を添加し、そ
の混合物を氷浴温度にて撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン(０.５５ｍl)、
続いてモルホリン(０.５５ｍl)を添加する。次いで、氷浴を除去し、その混合物
を２０-２５°にて３０分間撹拌し、その時点でその混合物をジクロロメタンお
よび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させる。その有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール/ジ
クロロメタン(２/９８〜４/９６))に付して、モルホリノ ６-フルオロ-２-ヒド
ロキシキノリン-４-カルボキシアミド(VI)を得る。
融点２６０-２６１°
２７６にてＭＳ(ｍ/ｚ)；
ＩＲ(鉱油)1665,1633,1424,1253,1119,1450cm-1
工程III．モルホリノ ６-フルオロ-２−トリフルオロメタンスルホネートキン
リン-４-カルボキシアミド(VIII)
モルホリノ ６-フルオロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボキシアミド(VI)で
出発する以外は重要でない変形を施し、実施例３工程Ｉの常法に従って、モルホ
リノ ６-フルオロ-２-トリフルオロメタンスルホネートキノリン-４-カルボキシ
アミド(VIII)を得る。
工程IV．モルホリノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-３-
イル)-７-フルオロイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド(Ｉ)
モルホリノ ６-フルオロ-２-トリフルオロメタンスルホネートキノリン-４-カ
ルボキシアミド(VIII、工程III)で出発する以外は重要でない変形を施した実施
例３工程IIの常法に従って、標題化合物を得る。
融点２４５-２４６.５°；
ＩＲ(鉱油)1630,1476,1583,1203および1104cm-1
実施例１３ tert-ブチル５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)カルボニル]
イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
工程Ｉ．シス-３,５-ジメチルピペラジノ ２-クロロキノリン-４-カルボキシ
アミド(Ｘ)
２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、１.２５ｇ)、塩化チオニル(８.３
ｍl)およびＤＭＦ(１滴)の混合物を１時間加熱還流する。得られた混合物を放置
して２０-２５°まで冷却し、濃縮する。トルエン(２５ｍl)を添加し、その混合
物を濃縮する。０°の粗製酸塩化物、塩化メチレン(３５ｍl)およびジイソプロ
ピルエチルアミン(１.６６ｍl)の混合物に、シス-２,６-ジメチルピペラジン(９
０６ｍｇ)をその混合物に添加する。その混合物を０°にて１時間、２０-２５°
にて１６時間撹拌する。塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウムの間に分配させ、
合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、エーテル/ヘ
キサンから結晶化させて３,５-ジメチルピペラジノ ２-クロロキノリン-４-カル
ボキシアミド(Ｘ)を得る。
融点３０５°（分解）；
ＩＲ(鉱油)1646,1639,1556,1445,1098,774cm-1；
ＭＭＲ(ＣＤＣl3)8.08,7.55-7.95,7.2-7,4,4.7-4.9,2.4-3.2,1.5-1.9,1.15-1.
35,0.93および0.87δ；
ＭＳ(ＥＩ、m/e)303,259,207,190,162,127,113,101および84
工程II．tert-ブチル５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)カルボニル]
イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
-７８°のシス-３,５-ジメチルピペラジノ ２-クロロキノリン-４-カルボキシ
アミド(Ｘ、７０４ｍｇ)、tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、３９０ｍｇ)および
ＤＭＦ(１０ｍl)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(２.６ｍl、ＴＨＦ中の
１.０Ｍ)を添加する。その混合物を-７８°にて１時間撹拌し、数時間にわたっ
て放置して２０-２５°に温める。２０-２５°にて１６時間撹拌した後に、水を
添加してその混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物および出発物質の混合物を得、これ
を上記の条件(ＤＭＦの代わりにＴＨＦを用いる)に付す。得られた粗製物質をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/メタノール(４/１))によ
って精製して、生成物を得る。熱酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させて所望
の標題化合物を得る。
融点２３３-２３４°；
ＩＲ(鉱油)1719,1615,1607,1388,1270,1128cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.67,7.95-8.15,7.65-7.9,7.54,4.7-4.85,3.35-3.55,2.4-3.
1,1.68,1.22および0.85-1.05δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)408,351,335,307,239,195および113
実施例１４ tert-ブチル７-フルオロ-５-[(３,５-ジメチルピペラジノ)カルボ
ニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
工程Ｉ．５-フルオロイサチン アセトアミド(IV)
５-フルオロイサチン(III、１０.０ｇ)、無水酢酸(６.２９ｇ)およびＴＨＦ(
９０.０ｍl)の混合物に４-ジメチルアミノピリジン(０.２９６ｇ)を添加する。
その反応混合物を２０-２５°にて１.２５時間撹拌する。濃縮しトリチュレート
(エーテル、塩化メチレン/ヘキサン(１/１))して５-フルオロイサチン アセトア
ミド(IV)を得る。
融点１４２-１４４°；
ＩＲ(鉱油)1781,1753,1713,170,1478,1325,1299,1234,1164および852cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.45-8.55,7.35-7.5および2.74δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)207,165,164,108および43
工程II．６-フルオロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)
５-フルオロイサチン アセトアミド(IV、８.４４ｇ)およびＴＨＦ(３３ｍl)の
混合物に、水酸化カリウム(１Ｎ、１００.０ｍl)を添加する。ＴＨＦを留去しつ
つ、その混合物を１時間加熱還流する。次いで、その混合物を５°に冷却し、塩
化メチレン(３×５０ｍl)で抽出する。その塩基性層を塩酸(４Ｎ、１６.３ｍl)
で中和し、生じた固形物を採取し、水(２００ｍl)および塩化メチレン(１００ｍ
l)で洗浄し、６-フルオロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)を得る。
融点＞２９３°；
ＩＲ(鉱油)1714,1648,1623,1508,1436,1261,1255,1244,1234および1222cm-1；
ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)12.20,8.04,7.35-7.60および7.00δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)207,162,135および107
工程III．シス-３,５-ジメチルピペラジノ ２-クロロ-６-フルオロキノリン-
４-カルボキシアミド(Ｘ)
６-フルオロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、１.２５ｇ)および塩
化チオニル(７.６ｍl)の懸濁液にＤＭＦ(２滴)を添加し、その混合物を１時間加
熱還流する。２０-２５°に冷却した後、その混合物を濃縮し、トルエンで希釈
し、数回濃縮して過剰量の塩化チオニルを除去する。その粗製物はさらに精製す
ることなしに用いる。酸塩化物、塩化メチレン(３０ｍl)およびジイソプロピル
エチルアミン(１.４４ｍl)の混合物に、シス-２,６-ジメチルピペラジン(０.７
６ｇ)を添加する。その混合物を０°にて１時間、２０-２５°にて１７時間撹拌
する。残渣を重炭酸ナトリウムおよび塩化メチレンの間に分配させ、合わせた有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル；メタノール/酢酸エチル(５/９５))によって精製してシス-３,
５-ジメチルピペラジノ ２-クロロ-６-フルオロキノリン-４-カルボキシアミド(
Ｘ)を得る。
融点１３３-１３４°；
ＩＲ(鉱油)1631,1560,1445,1320,1295,1264,1226,1140,1096および830cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.07,7.2-7.65,4.65-4.85,2.5-3.2,1.58,1.20,0.94および0.
89δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)321,277,208,180,145,113,84および70
工程IV．tert-ブチル７-フルオロ-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
-７８°のシス-３,５-ジメチルピペラジノ-２-クロロ-６-フルオロキノリン-
４-カルボキシアミド(Ｘ、１.５０ｇ)、tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、０.８２
ｇ)およびＴＨＦ(１９ｍl)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(ＴＨＦ中の
１.０Ｍ、５.３ｍl)を徐々に添加する。その混合物を-７８°にて１時間撹拌し
、放置して２０-２５°に温める。２０-２５°にて２６時間撹拌した後、その反
応物を水(２０ｍl)でクエンチする。その混合物を塩化メチレンで数回抽出し、
合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、結晶化(酢酸エ
チル/ヘキサン)させることによって精製して標題化合物を得る。
融点１９８-１９９°；
ＩＲ(鉱油)1718,1618,1568,1480,1441,1394,1271,1152,1140および1128cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.62,8.0-8.15,7.3-7.6,4.7-4.85,3.35-3.55,2.4-3.1,1.68,
1.20および0.85-1.0δ；
ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ)426,369,353,325,213,113,72および70
実施例１５ tert-ブチル ７-クロロ-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
工程Ｉ．５-クロロイサチン アセトアミド(IV)
２０-２５°の５-クロロイサチン(III、３.８０ｇ)、無水酢酸(２.２ｍl)およ
びＴＨＦ(３０ｍl)の撹拌混合物に、固形の４-ジメチルアミノピリジン(１０２
ｍｇ)を添加する。得られた混合物を１時間撹拌する。その混合物を濃縮し、塩
化メチレン(３０ｍl)を添加し、その混合物を再度濃縮する。その固形物を塩化
メチレン(３０ｍl)中にて３０分間トリチュレートし、塩化メチレン/ヘキサン(
１/１)で洗浄し、乾燥して５-クロロイサチン アセトアミド(IV)を得る。融点１
６２-
１６４°。その濾液を濃縮し、固形物を塩化メチレン(１５ｍl)中でトリチュレ
ートし、濾過し、塩化メチレン/ヘキサン(１/１)で洗浄してさらなる生成物を得
る。
ＩＲ(鉱油)1765,1749,1721,1599,1308,1290,1260および1163cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.42,7.75,7.69および2.75δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)223,180,153および124
工程II．６-クロロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)
ＴＨＦを精錬しつつ、５-クロロイサチン アセトアミド(IV、５.００ｇ)、水
酸化カリウム(１Ｎ、５６ｍl)およびＴＨＦ(１８ｍl)の混合物を１時間加熱還流
し、放置して２０-２５°に冷却する。その塩基性混合物を０°に冷却し、塩酸(
４Ｎ)でｐＨ５.５(ｐＨ試験紙)に酸性化する。生じた固形物を濾過し、水および
塩化メチレンで洗浄し、乾燥し、塩化メチレン(２００ｍl、少量の５-クロロイ
サチン副産物を除去するためのもの)中で一晩トリチュレートする。これらの固
形物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して６-クロロ-２-ヒドロキシキノ
リン-４-カルボン酸(Ｖ)を得る。
融点＞３００°
ＩＲ(鉱油)1711,1645,1430,1221,1179,887および881cm-1；
ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)12.25,8.30,7.62,7.38および7.00δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)223,178および151
工程II(別法)６-クロロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)
５-クロロイサチン(III、１.００ｇ)、マロン酸(０.８６０ｇ)およびＴＨＦ(
１５ｍl)の混合物を１６時間加熱還流する。得られた混合物を放置して２０-２
５°に冷却し、濃縮して粗製物のままの固形物を得る。
ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)7.41,7.24,6.79,6.20,2.96δ
その残渣を水(２０ｍl)と合わせ、放置して２０-２５°に冷却する前に、その混
合物を６時間加熱還流する。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥して、前記(工程II)に
報告したものと同一のスペクトルデータを有する標題化合物を得る。
工程III．シス-３,５-ジメチルピペラジノ ２,６-ジクロロキノリン-４-カル
ボキシアミド(Ｘ)
微粉砕６-クロロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、２.４４ｇ)、塩
化チオニル(４０ｍl)およびＤＭ(２滴)の混合物を１時間加熱還流し、放置して
２０-２５°に冷却する。トルエン(５０ｍl)を添加し、その混合物を濃縮し；さ
らに２回トルエン(５０ｍl)を添加し、その混合物を濃縮する。その酸塩化物を
塩化メチレン(２５ｍl)中でスラリー化し、０°のシス-２,６-ジメチルピペラジ
ン(１.６２ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(２.９ｍl)および塩化メチレン(５
０ｍl)の撹拌混合物に滴下する。その混合物を放置して徐々に温めて、２０-２
５°にて一晩撹拌する。水(５ｍl)を添加し、その混合物を濃縮する。その残渣
を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの間に分配させ、合わせた有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(０.５
％水酸化アンモニウムを入れたメタノール/塩化メチレン(５/９５))に付して固
形物を得る。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させてシス-３,５-ジメチルピペ
ラジノ ２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)を得る。
融点１６９-１７０°；
ＩＲ(鉱油)1644,1431,1100,888および826cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.01,7.6-7.9,7.2-7.4,4.65-4.85,2.4-3.2,1.56,1.1-1.35お
よび0.8-1.05δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)337,293,224,196,161,127,113,99,84,70および41
工程IV．tert-ブチル７-クロロ-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
シス-３,５-ジメチルピペラジノ ２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキシアミ
ド(Ｘ、１.２０ｇ)およびＴＨＦ(１８ｍl)の混合物を-７８°に冷却する。tert-
ブチル イソシアノ酢酸(IX、０.６５ｍl)、続いてカリウム tert-ブトキシド(Ｔ
ＨＦ中の１.０Ｎ、４.４ｍl)を添加し、これを数分間にわたって滴下する。その
混合物を放置して徐々に温め、２０-２５°にて４日間撹拌する。その混合物を
水(５ｍl)でクエンチし、その混合物を濃縮する。その残渣を酢酸エチルおよび
重炭酸ナトリウムの間に分配させ、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノー
ル/酢酸エチル(１５/８５))によって精製して固形物を得る。酢酸エチル/ヘキサ
ンから再結晶化させて標題化合物を得る。
融点２０８-２１０°
ＩＲ(鉱油)1689,1638,1262,1256,1158,1136および814cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.63,8.09,8.0-8.1,7.81,7.6-7.7,4.65-4.85,3.35-3.55,2.4
-3.1,1.68,1.21および0.9-1.05δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/e)442,385,369,341,315,303,273,229,174,113,84および72
実施例１６ tert-ブチル７-クロロ-５-[(３,３,５,５-テトラメチルピペラ
ジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシ
レート(Ｉ)
工程Ｉ．３,３,５,５-テトラメチルピペラジノ ２,６-ジクロロキノリン-４-
カルボキシアミド(Ｘ)
微粉砕６-クロロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、４０８ｍｇ)、
塩化チオニル(１５ml)およびＤＭＦ(２滴)の混合物を２時間加熱還流し、放置し
て２０-２５°に冷却する。トルエン(１５ｍl)を添加し、その混合物を濃縮して
固形物を得、これをトルエン(１５ｍl)からさらに２回濃縮する。その酸塩化物
を塩化メチレン(１５ｍl)に溶解し、０°の２,２,６,６-テトラメチルピペラジ
ン(ブレチン・オブ・ケミカル・ソサイエティー・イン・ジャパン(Ｂull.Ｃhem.
Ｓoc.Ｊpn.)第４５巻、１８５５頁(１９７２年)、３００ｍｇ)、ジイソプロピル
エチルアミン(０.４５ｍl)および塩化メチレン(１５ｍl)の撹拌混合物に滴下す
る。その混合物を放置して徐々に温め、２０-２５°にて一晩撹拌する。水(２ｍ
l)を添加し、その混合物を濃縮する。その残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリ
ウムの間に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル、(１０/９０))
によって精製して３,３,５,５-テトラメチルピペラジノ ２,６-ジクロロキノリ
ン-４-カルボキシアミド(Ｘ)を得る。
融点１７１-１７２°；
ＩＲ(鉱油)3312,1630,1451,1431,1265,886,877および827cm-1；
ＭＭＲ(ＣＤＣl3)8.01,7.7-7.8,7.36,3.64,2.94,1.31,1.30,1.12および0.95δ
；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)365,307,224,196,161,98,84,58および41
工程II．tert-ブチル ７-クロロ-５-[(３,３,５,５-テトラメチルピペラジノ)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
３,３,５,５-テトラメチルピペラジノ ２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキ
シアミド(Ｘ、３１０ｍｇ)およびＴＨＦ(５ｍl)の混合物を-７８°に冷却する。
tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、０.１４８ｍl)、続いてカリウム tert-ブトキ
シド(ＴＨＦ中の１.０Ｍ、１ｍl)を数分間にわたって滴下する。その混合物を放
置して徐々に温め、２０-２５°にて３日間撹拌する。その残渣を酢酸エチルお
よび重炭酸ナトリウムの間に分配させ、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮し、エーテルでトリチュレートして固形物を得、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；メタノール/酢酸エチル(５/９５))に
よって精製する。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させて標題化合物を得る。
トリチュレートおよび再結晶化の母液を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー
(同一系)によって精製し、エーテル/ヘキサンから再結晶化させてさらなる生成
物を得る。
融点２４１-２４２°；
ＩＲ(鉱油)1694,1642,1421,1393,11722および1159および1133cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.63,8.07,8.03,7.74,7.66,3.5-3.75,3.15,1.66,1.31,1.17
および0.99δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)470,413,397,369,356,338,312,273,229,201,174,155,98,84
および58
実施例１７ tert-ブチル ７-クロロ-５-[(ピペラジノ)カルボニル]イミダゾ
[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
工程Ｉ．[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジノ]２,６-ジクロロキノリン-
４-カルボキシアミド(Ｘ)
微粉砕６-クロロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、２.００ｇ)、塩
化チオニル(４０ｍl)およびＤＭＦ(２滴)の混合物を２時間加熱還流する。２０-
２５°に冷却した後、残った固形物を濾過によって除去する。トルエン(４０ｍl
)をその濾液に添加し、それを濃縮して黄色固形物を得る(これをトルエン４０ｍ
lからさらに２回濃縮する)。酸塩化物、ジイソプロピルエチルアミン(２.３ｍl)
および塩化メチレン(６０ｍl)の混合物を０°に冷却する。tert-ブチル１-ピペ
ラジンカルボキシレート(２.００ｇ)を数分間にわたって少量づつ添加する。そ
の混合物を放置して徐々に温め、２０-２５°にて一晩撹拌する。水(５ｍl)を添
加し、その混合物を濃縮する。その残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの
間に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
、熱酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させて[４-(tert-ブチルオキシカルボニ
ル)ピペラジノ]２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)を得る。
融点１８０-１８１°；
ＩＲ(鉱油)1695,1638,1406,1365,1242,1175,1126および886cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.01,7.7-7.8,7.34,3.8-4.0,3.62,3.3-3.45,3.1-3.3および1
.47δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)409,353,336,309,279,266,254,224,196,161,135,85,69,57
および40
工程II．tert-ブチル ７-クロロ-５-[４-(tert-ブチロキシカルボニル)
ピペラジノ]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(ＸII)
[４-(tert-ブチロキシカルボニル)ピペラジノ]２,６-ジクロロキノリン-４-カ
ルボキシアミド(Ｘ、１.４０ｇ)およびＴＨＦ(１５ｍl)の混合物を-７８°に冷
却する。tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、０.６０ｍl)、続いてカリウム tert-
ブトキシド(４.１ｍl、ＴＨＦ中の１.０Ｍ)を添加し、これを数分間にわたって
滴下する。その混合物を放置して徐々に温め、２０-２５°にて３日間撹拌する
。その混合物を水(２５ｍl)で希釈し、ＴＨＦを減圧下にて蒸発させる。生じた
固形物を濾過し、水で洗浄し、メタノール/塩化メチレン(５/９５)中に溶解し、
硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、濃縮して、粗製tert-ブチル ７-クロ
ロ-
５-[４-(tert-ブチロキシカルボニル)ピペラジノ]イミダゾ[１,５-a]キノリン-
３-カルボキシレート(ＸII)を得、これはさらに精製することなく次工程に用い
る。
ＩＲ(鉱油)1698,1699,1641,1419,1392,1367,1257,1243,1163および1136cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.63,8.07,8.04,7.75,7.66,3.8-4.0,3.3-3.7,1.68および1.4
8δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)514,273,246,229および85
工程III．tert-ブチル７-クロロ-５-[(ピペラジノ)カルボニル]イミダゾ
[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
２０-２５°の塩化メチレン１０ｍl中のtert-ブチル ７-クロロ-５-[４-(tert
-ブチロキシカルボニル)ピペラジノ]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシ
レート(ＸII、１.７６ｇ)の混合物に、トリフルオロ酢酸(１０ｍl)を滴下する。
この混合物を２０分間撹拌し、濃縮する。この混合物を酢酸エチル(５０ｍl)お
よび重炭酸ナトリウム水溶液(３０ｍl)の間に分配させて固形副産物を生成し、
これを濾過によって除去する。有機層は捨てて、水層に水酸化ナトリウム(５０
％、５ｍl)を添加し、これを塩化メチレン、次いで酢酸エチルで数回抽出する。
合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して固形物を得る。
メタノール/塩化メチレン/酢酸エチルから再結晶化させて標題化合物を得る。濃
縮濾液をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル(５/９５))によ
って精製してさらなる生成物を得る。酢酸エチル/ヘキサンからの合わせたロッ
トを再結晶化させて標題化合物を得る。
融点２３９-２４０°；
ＩＲ(鉱油)1674,1623,1442,1394,1304,1168,1163および1144cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.63,8.0-8.1,7.77,7.65,3.8-4.05,3.3-3.55,3.0-3.1,2.7-2
.95および1.68δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)414,341,303,290,274,246,229,202,85,56および44
実施例１８ tert-ブチル ７-クロロ-５-[(４-シクロプロピルピペラジノ)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
工程Ｉ．４-シクロプロピルピペラジノ ２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキ
シアミド(Ｘ)
６-クロロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、１.２５ｇ)、塩化チオ
ニル(７.０ｍl)およびＤＭＦ(１滴)の混合物を１時間加熱還流する。得られた混
合物を放置して２０-２５°に冷却し、濃縮する。トルエン(２０ｍl)を添加し、
その混合物を濃縮する。０°の粗製酸塩化物、塩化メチレン(２８ｍl)およびジ
イソプロピルエチルアミン(２.７０ｍl)の混合物に、１-シクロプロピルピペラ
ジン二塩酸(１.４５ｇ)を添加する。その混合物を０°にて１時間、２０-２５°
にて１６時間撹拌する。残渣を塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウムの間に分配
させ、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。その
残渣をエーテル/ヘキサンでトリチュレートして、４-シクロプロピルピペラジノ
２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)を得る；
融点２００-２０２°；
ＩＲ(鉱油)1639,1432,1361,884および824cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.00,7.78,7.72,7.34,3.75-4.0,3.0-3.3,2.7-2.9,2.4-2.65,
1.4-1.8および0.3-0.6δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)349,224,196,161,135,125および96
工程II．tert-ブチル ６-クロロ-５-[(４-シクロプロピルピペラジノ)カルボ
ニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
-７８°の４-シクロプロピルピペラジノ-２,６-ジクロロキノリン-４-カルボ
キシアミド(Ｘ、１.２４ｇ)、tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、６００ｍｇ)お
よびＴＨＦ(１２ｍl)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(ＴＨＦ中の１.０
Ｍ、３.７ｍl)を添加する。その混合物を-７８°にて１時間撹拌し、数時間にわ
たって放置し２０-２５°に温める。２０-２５°にて１６時間撹拌した後、残渣
を水および塩化メチレンの間に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸
エチル/ヘキサン(２/１))によって精製して、標題化合物を固形物として得る。
出発物質および生成物のさらなる量の混合物を単離し、これを前記のごとく再循
環し、クロマトグラフィー後にさらなる量の生成物を得る。熱酢酸エチル/ヘキ
サンからの合わせたロットを再結晶化させて標題化合物を得る。
融点２２９-２３３°；
ＩＲ(鉱油)1694,1643,1473,1441,1423,1391,1367,1253,1159および1139cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.62,8.06,8.03,7.77,7.65,3.8-3.95,3.25-3.5,2.7-2.85,2.
4-2.7,1.68,1.5-1.8および0.35-0.55δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)454,273,229,124および96
実施例１９ tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｒ)-メチルピペラジノ)カルボニ
ル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
工程Ｉ．[４-(tert-ブチロキシカルボニル)-(3Ｒ)-メチルピペラジノ]-２,６-
ジクロロキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)
６-クロロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、１.２５ｇ)、塩化チオ
ニル(７.０ｍl)およびＤＭＦ(１滴)の混合物を１時間加熱還流する。得られた混
合物を放置して２０-２５°に冷却し、濃縮する。トルエン(２０ｍl)を添加し、
その混合物を濃縮する。０°の粗製酸塩化物、塩化メチレン(３０ｍl)およびジ
イソプロピルエチルアミン(１.３５ｍl)の混合物に、tert-ブチル(２Ｒ)-メチル
-１-ピペラジンカルボキシレート(ＸＸIII、調製例３、１.２３ｇ)および塩化メ
チレン(２.０ｍl)の混合物を添加する。その混合物を０°にて１時間、２０-２
５°にて１６時間撹拌する。その残渣を塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウムの
間に分配させ、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
、エーテル/ヘキサンから結晶化させて[４-(tert-ブチロキシカルボニル)-(３Ｒ
)-メチルピペラジノ]２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)を得る
。
融点２０９-２１０°；
ＩＲ(鉱油)1689,1643,1422,1287および1228cm-1；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)424,423,367,322,266,224,196および161
工程II．tert-ブチル ７-クロロ-5-[4-(tert-ブチロキシカルボニル)-(３Ｒ)-
メチルピペラジノ]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレー
ト(ＸII)
-７８°の[４-(tert-ブチロキシカルボニル)-(３Ｒ)-メチルピペラジノ]２,６
-ジクロロキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ、１.４８ｇ)、tert-ブチル イソシ
アノ酢酸(IX、６１５ｍｇ)、ＴＨＦ(１４ｍl)およびＤＭＦ(１.０ｍl)の混合物
にカリウム tert-ブトキシド(ＴＨＦ中の１.０Ｍ、４.０ｍl)を添加する。その
混合物を-７８°にて１時間撹拌し、数時間にわたって放置して２０-２５°に温
める。２０-２５°にて１６時間撹拌した後、残渣を水および塩化メチレンの間
に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する
。その濃縮物を熱酢酸エチル/メタノールから結晶化させてtert-ブチル ７-クロ
ロ-５-[４-(tert-ブチロキシカルボニル)-(３Ｒ)-メチルピペラジノ]イミダゾ[
１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(ＸII)(融点２４６-２４７°)を得る。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/ヘキサン(１/１))によ
って濾液を精製して、さらなる生成物を得る。
ＩＲ(鉱油)1686,1646,1419,1412,1389,1365,1157および1138cm-1；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)529,528,399,371,273および229
工程III．tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｒ)-メチルピペラジノ)カルボニル
]
イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
０°のtert-ブチル ７-クロロ-５-[４-(tert-ブチロキシカルボニル)-(３Ｒ)-
メチルピペラジノ]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(ＸII、１.
３３ｇ)および塩化メチレン(２０ｍl)の混合物に、トリフルオロ酢酸(１５ｍl)
を添加する。その混合物を０°にて１時間撹拌し、濃縮する。残渣を塩化メチレ
ンおよび重炭酸ナトリウムの間に分配し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮する。その濃縮物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化さ
せて標題化合物を得る。
融点１６６°(分解)；
[α]25 D＋１１°(ＣＨＣl3)；
ＩＲ(鉱油)1684,1645,1443,1420,1392,1304,1273,1246,1159,1138および1060c
m-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.64,7.95-8.15,7.6-7.9,4.65-4.85,2.6-3.65,1.68,1.23お
よび0.9-1.05δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)428,371,355,327,315,273および229
実施例２０ tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｓ)-メチルピペラジノ)カルボニ
ル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
tert-ブチル(２Ｓ)-メチル-１-ピペラジンカルボキシレート(ＸＸIII、調製例
３)および６-クロロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、実施例１５、
工程II)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１９の常法に従って標
題化合物を得る。融点１６３-１６８°；
[α]25 D-１１°(ＣＨＣl3)
実施例２１ tert-ブチル ７-クロロ-５-[(トランス-(３Ｓ),(５Ｓ)-ジメチル
ピペラジノ)カルボニル]-イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボ
キシレート(Ｉ)
工程Ｉ．[１-[(２Ｓ)-[Ｎ-[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]]プロピル
アミノ]-１-((２R)-プロパノール)アミノ]-２,６-ジクロロキノリン-
４-カルボキシアミド(ＸIII)
６-クロロ-２-ヒドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、１.５７ｇ)、塩化チオ
ニル(９.０ｍl)およびＤＭＦ(１滴)の混合物を１時間加熱還流する。得られた混
合物を放置して２０-２５°に冷却し、濃縮する。トルエン(２５ｍl)を添加し、
混合物を濃縮する。０°の粗製酸塩化物、塩化メチレン(３０ｍl)およびジイソ
プロピルエチルアミン(１.６５ｍl)の混合物に、アミノアルコール(ＸIV、調製
例１、１.７３ｇ)を添加する。混合物を０°にて１時間、２０-２５°にて１６
時間撹拌する。その残渣を塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウムの間に分配させ
、
合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン/酢酸エチル(１/１))によって精製して
粗製物のままのカルバメート(ＸIII)を得る。
融点８１°(分解)；
ＩＲ(鉱油)1710,1693,1627,1555,1367,1247,1166および885cm-1；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)455,312,255,196,113および88
工程II．[１-[(２Ｓ)-プロピルアミノ]-１-((２Ｒ)-プロパノール)アミノ]-
２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキシアミド(ＸＶ)
カルバメート(ＸIII、工程Ｉ、１.８２ｇ)、塩化メチレン(２０ｍl)およびＴＦ
Ａ(２０ｍl)の混合物を０°にて１時間撹拌し、濃縮する。その残渣を塩化メチ
レンおよび重炭酸ナトリウムの間に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、濃縮してアミノアルコール(ＸＶ)を得る。
融点７５-８０°(分解)；
ＩＲ(鉱油)1633,1555,1377,1080および884cm-1；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)356,355,338,312,292,225,197,88および70
工程III．トランス-(３Ｓ),(５Ｓ)-ジメチルピペラジノ ２,６-ジクロロキノ
リン-４-カルボキシアミド(Ｘ)
粗製アミノアルコール(ＸＶ、工程II、１.２６ｇ)、トリフェニルホスフィン(
１.２４ｇ)およびＴＨＦ(３１ｍl)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト(ＤＥＡＤ、０.７１ｍl)を添加する。その混合物を２０-２５°にて１６時間
撹拌し、濃縮する。その濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；
酢酸エチル/メタノール(4/1))によって精製し、粗製物のままのトランス-(３Ｓ)
,(５Ｓ)-ジメチルピペラジノ ２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ
)を得る。
ＩＲ(鉱油)1629,1433および885cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.01,7.65-7.85,7.32,3.85-4.1,3.05-3.7,2.89,1.45-1.85,1
.15-1.35,1.06および0.94;
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)338,337,293,224,196および113
工程IV．tert-ブチル ７-クロロ-５-[(トランス-(３Ｓ),(５Ｓ)-ジメチルピペ
ラジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレー
ト(Ｉ)
０°のトランス-(３Ｓ),(５Ｓ)-ジメチルピペラジノ ２,６-ジクロロキノリン
-４-カルボキシアミド(Ｘ、工程III、４４１ｍｇ)、tert-ブチル イソシアノ酢
酸(IX、０.２９ｍl)およびＴＨＦ(７.０ｍl)の混合物に、カリウム tert-ブトキ
シド(ＴＨＦ中の１.０Ｍ、１.９５ｍl)を添加する。その混合物を０°にて１時
間撹拌し、数時間にわたって放置して２０-２５°に温める。２０-２５°にて１
６時間撹拌した後、残渣を水および酢酸エチルの間に分配させ、合わせた有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカゲル；塩化メチレン/メタノール(２０/１))によって精製して所望の生
成物を得る。熱酢酸エチル/メタノール/ヘキサン/エーテルから再結晶化させて
、標題化合物を得る。
融点１７１-１７４°；
[α]25 D-１６°(ＣＨＣl3)；
ＩＲ(鉱油)1685,1642,1421,1390,1159および1137cm-1；
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣl3)8.63,7.95-8.15,7.7-7.85,7.67,3.9-4.1,3.3-
3.65,3.0-3.3,1.67,1.2-1.35および0.9-1.2δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)442,341,273,229および113
実施例２２ tert-ブチル ７-クロロ-５-[(トランス-(３Ｒ),(５Ｒ)-ジメチル
ピペラジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキ
シレート(Ｉ)
１-[(２Ｒ)-[Ｎ-[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]]プロピルアミノ]-ア
ミノ-(２Ｓ)-プロパノール(ＸIV、調製例２)および６-クロロ-２-ヒドロキシキ
ノリン-４-カルボン酸(Ｖ、実施例１５、工程II)で出発する以外は重要でない変
形を施し、実施例２１(Ｓ,Ｓ-エナンチオマー)の常法に従って標題化合物(Ｒ,Ｒ
-エナンチオマー)を得る。
融点１７５-１８０°；
[α]25 D＋１６°(ＣＨＣl3)
実施例２３ tert-ブチル ７-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート
(Ｉ)
工程Ｉ．５-メチルイサチン アセトアミド(IV)
２０-２５°の５-メチルイサチン(III、５.００ｇ)、無水酢酸(３.２ｍl)およ
びＴＨＦ(４４ｍl)の撹拌混合物に、固形の４-ジメチルアミノピリジン(１５１
ｍｇ)を添加する。得られた混合物を７５分間撹拌する。その混合物を濃縮し、
塩化メチレン５０ｍlを添加し、その混合物を再度濃縮する。その固形物を塩化
メチレン/ヘキサン(３/１、１００ｍl)中で３０分間トリチュレートし、濾過し
、塩化メチレン/ヘキサン(３/１)で洗浄し、乾燥して５-メチルイサチン アセト
アミド(IV)を得る。
融点１７１-１７２°；
ＩＲ(鉱油)1770,1738,1720,1586,1487,1308,1269および1164cm-1；
ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)8.15,7.55-7.6,2.58および2.35δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)203,160,133,104,77および43
工程II．２-ヒドロキシ-６-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)
５-メチルイサチン アセトアミド(IV、工程Ｉ、２.００ｇ)、水酸化カリウム(
１Ｎ、２５ｍl)およびＴＨＦ(８ｍl)の混合物を、ＴＨＦを精錬しつつ７５分間
加熱還流する。その混合物を放置して２０-２５°に冷却し、塩化メチレン(２×
３０ｍl)、続いて酢酸エチル(２×３０ｍl)で洗浄する。その塩基性層を塩酸(４
Ｎ)でｐＨ５.５(ｐＨ試験紙)に酸性化する。生じた固形物を濾過し、水、ヘキサ
ンで洗浄し、乾燥して２-ヒドロキシ-６-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)を
得る。
融点＞３００°
ＩＲ(鉱油)3001,1714,1645,1620,1538,1435,1217および887cm-1；
ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)12.02,7.93,7.40,7.28,6.84および2.36δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)203,158,130,103,77および44
工程III．シス-３,５-ジメチルピペラジノ-２-クロロ-６-メチルキノリン-４-
カルボキシアミド(Ｘ)
２-ヒドロキシ-６-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、工程II、７００ｍｇ)
、塩化チオニル(２０ｍl)およびＤＭＦ(２滴)の混合物を１時間加熱還流し、放
置して２０-２５°に冷却する。トルエン(２０ｍl)を添加し、その混合物を濃縮
する。その濃縮物をトルエン(２０ｍl)からさらに２回濃縮する。その酸塩化物
を塩化メチレン(２０ｍl)中に溶解し、０°のシス-２,６-ジメチルピペラジン(
５１１ｍｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０.９０ｍl)および塩化メチレン(２
０ｍl)の撹拌混合物に滴下する。その混合物を放置して徐々に温め、２０-２５
°にて一晩撹拌する。水(２ｍl)を添加し、その混合物を濃縮する。残渣を酢酸
エチルおよび重炭酸ナトリウムの間に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
；メタノール/酢酸エチル(１/９))によって精製してシス-３,５-ジメチルピペラ
ジノ ２-クロロ-６-メチルキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)を得る。
融点７５-８５°；
ＩＲ(鉱油)1639,1559,1432,1318,1296,1293および1099cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.96,7.55-7.65,7.43,7.2-7.3,4.7-4.85,2.4-3.2,2.53,1.55
,1.15-1.25,0.93および0.88δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)317,273,204,176,140,113,84および70
工程IV．tert-ブチル ７-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
シス-３,５-ジエメルピペラジノ-２-クロロ-６-メチルキノリン-４-カルボキ
シアミド(Ｘ、工程III、１.０４ｇ)およびＴＨＦ(１５ｍl)の混合物を-７８°に
冷却する。tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、０.５８ｍl)、続いてカリウム tert
-ブトキシド(ＴＨＦ中の１.０Ｎ、４.０ｍl)を添加し、これを数分間にわたって
滴下する。その混合物を放置して徐々に温め、２０-２５°にて３日間撹拌する
。
その混合物を水(２５ｍl)で希釈し、ＴＨＦを減圧下にて蒸発させる。固形物を
濾過し、水で洗浄し、メタノール/エタノール(５/９５)中に溶解し、乾燥(硫酸
マグネシウム)し、濾過し、濃縮して固形物を得る。酢酸エチルから再結晶化さ
せて標題化合物を得る。
融点２４４-２４５°；
ＩＲ(鉱油)1719,1708,1621,1389,1269,1160,1141および1134cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.62,7.95-8.05,7.60,7.51,7.43,4.7-4.85,3.45-3.55,2.4-3
.1,2.50,1.68,1.21,0.96および0.92δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)422,365,349,321,295,253,226,209,179,154,113,70および4
2
実施例２４ tert-ブチル ４-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)
カルボニル]-イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート
(Ｉ)
工程Ｉ．シス-３,５-ジメチルピペラジノ ２-クロロ-３-メチルキノリン-４-
カルボキシアミド(Ｘ)
２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、１.６２ｇ)、塩化チオ
ニル(１０.０ｍl)およびＤＭＦ(１滴)の混合物を１時間加熱還流する。得られた
混合物を放置して２０-２５°に冷却し、濃縮する。トルエン(３５ｍl)を添加し
、その混合物を濃縮する。０°の粗製酸塩化物、塩化メチレン(４０ｍl)および
ジイソプロピルエチルアミン(１.９０ｍl)の混合物に、シス-２,６-ジメチルピ
ペラジン(１.１９ｇ)を添加する。その混合物を０°にて１時間、２０-２５°に
て１６時間撹拌する。その残渣を塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウムの間に分
配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸
エチル/ヘキサンでトリチュレートし、濾過してシス-３,５-ジメチルピペラジノ
２-クロロ-３-メチルキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)を得る。
融点１９８-２００°
ＩＲ(鉱油)1628,1440,1321,1275および769cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.03,7.65-7.8,7.5-7.65,4.75-4.9,2.9-3.1,2.4-2.9,2.52,2
.44,1.3-1.8,1.15-1.25,0.92および0.85δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)317,204,140,127および113
工程II．tert-ブチル ４-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)カル
ボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
-７８°のシス-３,５-ジメチルピペラジノ-２-クロロ-３-メチルキノリン-カ
ルボキシアミド(Ｘ、工程Ｉ、１.００ｇ)、tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、５
２０ｍｇ)およびＴＨＦ(１０.３ｍl)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(Ｔ
ＨＦ中の１.０Ｍ、３.３ｍl)を添加する。その混合物を-７８°にて１時間撹拌
し、数時間にわたって放置して２０-２５°に温める。２０-２５°にて１６時間
撹拌した後、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させ、合わせた有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル；酢酸エチル/メタノール(４/１))によって精製して標題化合物を得、
これをエーテル/ヘキサンから結晶化させる。
融点２２８-２３２°；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.67,8.05,7.55-7.7,7.4-7.55,4.87,3.25-3.4,2.95-3.1,2.4
5-2.8,2.73,2.64,1.68,1.22およ0.89δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)422,351,307,227,209,113および70
実施例２５ tert-ブチル ７-フルオロ-４-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチル
ピペラジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキ
シレート(Ｉ)
工程Ｉ．５-フルオロイサチン プロピオンアミド(IV)
５-フルオロイサチン(III、１０.４ｇ)、無水プロピオン酸(１２.０ｍl)、ＴＨＦ
(２０ｍl)およびＤＭＡＰ(２０ｍl)の混合物を６時間加熱還流し、放置して２０
-２５°に冷却する。その混合物を濃縮し、エーテル/ヘキサン(１/１)でトリチ
ュレートし、濾過し、乾燥して５-フルオロイサチン プロピオンアミド(IV)を得
る。
融点１４２-１４５°
ＩＲ(鉱油)1781,1752,1711,1708,1482,1290,1133および850cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.45-8.55,7.4-7.5,3.14および1.27δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)221,164,108および57
工程II．６-フルオロ-２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)
５-フルオロイサチン プロピオンアミド(IV、工程Ｉ、８.２５ｇ)および水酸
化カリウム(１Ｎ、１０８ｍl)の混合物を６.５時間加熱還流し、放置して２０-
２５°に冷却する。その混合物を酢酸エチル(１５０ｍl)で抽出して５-フルオロ
イサチン(III)を除去する。その塩基性層をｐＨ３に酸性化(濃塩酸)し、その混
合物を氷浴中にて１時間冷却する。固形物を濾過し、洗浄(２０ｍl)し、乾燥し
て６-フルオロ-２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)を得る。
融点＞３０５°
ＩＲ(鉱油)1681,1506,1263および1192cm-1；
ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)12.10,7.3-7.5,7.15および2.09δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)221,177および148
工程III．シス-３,５-ジメチルピペラジノ ２-クロロ-６-フルオロ-３-メチル
キノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)
６-フルオロ-２-ヒドロキシ-３-メチル-４-キノリンカルボン酸(Ｖ、２.５０
ｇ)、塩化チオニル(１７.０ｍl)およびＤＭＦ(２滴)の混合物を２時間加熱還流
する。得られた混合物を放置して２０-２５°に冷却し、濃縮する。トルエン(２
５ｍl)を添加し、その混合物を濃縮する。０°の粗製酸塩化物、塩化メチレン(
５０ｍl)およびジイソプロピルエチルアミン(２.７０ｍl)の混合物に、シス-２,
６-ジメチルピペラジン(１.５５ｇ)を添加する。その混合物を０°にて１時間、
２０-２５°にて１６時間撹拌する。残渣を塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウ
ムの間に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/メタノール(４/
１))によって精製して、粗製物のままのシス-３,５-ジメチルピペラジノ２-クロ
ロ-６-フルオロ-３-メチルキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)を得る。
融点１８９-１９１°；
ＩＲ(鉱油)1629,1315,1213,1029および825cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.03,7.45-7.55,7.34,7.18,4.75-4.9,2.9-3.1,2.4-2.9,2.52
,2.44,1.4-1.8,1.22,1.21,0.93および0.87δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)335,320,291,277,222,158,127,113および70
工程IV．tert-ブチル ７-フルオロ-４-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペ
ラジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレー
ト(Ｉ)
０°のシス-３,５-ジメチルピペラジノ ２-クロロ-６-フルオロ-３-メチルキ
ノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ、１.００ｇ)、tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX
、０.６７ｍl)およびＴＨＦ(１６ｍl)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(
ＴＨＦ中の１.０Ｍ、４.５ｍl)を添加する。その混合物を０°にて２時間、２０
-２５°にて１６時間撹拌する。次いで、その混合物を０°に冷却し、さらなる
イソシアニド(IX、０.６７ｍl)およびカリウム tert-ブトキシド(４.５０ｍl)を
添加する。その混合物を０°にて１時間、２０-２５°にて１６時間撹拌する。
残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させ、合わせた有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；塩
化メチレン/メタノール(２０/１))によって精製して標題化合物を得、これを熱
酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶化させる。
融点２５４-２５６°
ＩＲ(鉱油)1717,1628,1479,1280,1255および1156cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.62,8.02,7.25-7.4,7.13,4.83,3.25-3.4,2.9-3.1,2.45-2.8
5,2.73,2.64,1.67,1.22,1.15-1.3,0.95および0.90δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)440,369,325,253および70
実施例２６ tert-ブチル ７-クロロ-４-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチル
ピペラジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキ
シレート(Ｉ)
工程Ｉ．５-クロロイサチン プロピオンアミド(IV)
５-クロロイサチン(III、１０.０ｇ)、無水プロピオン酸(１０.０ｍl)、ＴＨ
Ｆ(２０ｍl)およびＤＭＡＰ(２０ｍｇ)の混合物を１６時間加熱還流し、放置し
て２０-２５°に冷却する。その混合物を濃縮し、エーテル/ヘキサン(１/１)で
トリチュレートし、乾燥して５-クロロイサチンプロピオンアミド(IV)を得る。
融点１１２°(分解)；
ＩＲ(鉱油)1790,1743,1737,1706,1301,1286,1167および1137cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.44,7.75,7.68,3.14および1.27δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)237,180および124
工程II．６-クロロ-２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)
５-クロロイサチン プロピオンアミド(IV、工程Ｉ、８.８９ｇ)および水酸化
カリウム(１Ｎ、１２０ｍl)の混合物を６.５時間加熱還流し、放置して２０-２５
°に冷却する。その混合物を酢酸エチルで数回抽出し、５-クロロイサチンを除
去する。その塩基性層をｐＨ３に酸性化(１０％塩酸)し、その混合物を氷浴中に
て１時間冷却する。生じた固形物を濾過し、洗浄(２０ｍl)し、乾燥して６-クロ
ロ-２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ)を得る。
融点２７８°(分解)；
ＩＲ(鉱油)1709,1678および1620cm-1；
ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)12.15,7.57,7.3-7.45,3.38および2.09δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)237,207,193,181,164,153および126
工程III．シス-３,５-ジメチルピペラジノ ２,６-ジクロロ-３-メチルキノリ
ン-４-カルボキシアミド(Ｘ)
６-クロロ-２-ヒドロキシ-３-メチルキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、工程II、１
.４４ｇ)、塩化チオニル(９.０ｍl)およびＤＭＦ(１滴)の混合物を２時間加熱還
流する。得られた混合物を放置して２０-２５°に冷却し、濃縮する。トルエン(
２５ｍl)を添加し、その混合物を濃縮する。０°の粗製酸塩化物、塩化メチレン
(３０ｍl)およびジイソプロピルエチルアミン(１.４６ｍl)の混合物に、シス-２
,６-ジメチルピペラジン(８３１ｍｇ)を添加する。その混合物を０°にて１時間
、２０-２５°にて１６時間撹拌する。残渣を塩化メチレンおよび重炭酸
ナトリウムの間に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル/メタノー
ル(６/１))によって精製してシス-３,５-ジメチルピペラジノ ２,６-ジクロロ-
３-メチルキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)を得る。
融点１７７-１８０°；
ＩＲ(鉱油)1635,1317,1268および1002cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)7.97,7.6-7.75,7.53,4.83,2.4-3.1,2.51,2.43,1.4-1.7,1.22
,1.21,0.94および0.88δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)352,351,307,238,127および113
工程IV．tert-ブチル ７-クロロ-４-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラ
ジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート
(Ｉ)
０°のシス-３,５-ジメチルピペラジノ ２,６-ジクロロ-３-メチルキノリン-
４-カルボキシアミド(Ｘ、９１１ｍｇ)、tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、０.
５８ｍl)およびＴＨＦ(１４ｍl)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド(ＴＨＦ
中の１.０Ｍ、３.９ｍl)を添加する。その混合物を０°にて１時間撹拌し、数時
間にわたって放置して２０-２５°に温める。２０-２５°にて１６時間撹拌した
後、その混合物を放置して０°に冷却し、さらなるイソシアニド(IX、０.５８ｍ
l)およびtert-ブトキシド(３.９ｍl)を添加する。その混合物を放置して徐々に
２０-２５°まで温め、さらに３日間撹拌する。残渣を水および塩化メチレンの
間に分配させ、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；塩化メチレン/メタノール(２０/
１))によって精製して生成物を得る。熱酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再
結晶化させて標題化合物を得る。
融点２６４-２６７°；
ＩＲ(鉱油)1716,1626,1479,1462,1160および1142cm-1；
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.63,7.98,7.55-7.65,7.42,4.85,3.2-3.35,2.8-3.1,2.45-2.
8,2.73,2.63,1.67,1.22,1.21,0.95および0.90δ；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)456,385,341,269,243,127,113および70
実施例２７ ピロリジノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-
３-イル)-７-クロロイミダゾール[１,５-a]キノリン-５-カルボキ
シアミド(Ｉ)
工程Ｉの５-クロロイサチン(III)を用い、かつ工程IIのモルホリンの代わりに
ピロリジンを用いる以外は重要でない変形を施し、実施例１２の常法に従って標
題化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)8.72,8.12,8.01,7.84,7.63,3.79,3.39,2.30,2.06,1.95,1.40
および1.28δ
実施例２８ tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｒ),５,５-トリメチルピペラジノ)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
工程Ｉ．[(４-tert-ブチロキシカルボニル)-(３Ｒ),５,５-トリメチルピペラ
ジノ]-２,６-ジクロロキノリン-４-カルボキシアミド(Ｘ)
(２Ｒ),６,６-トリメチルピペラジン二塩酸(ＸＸＸI、２５８ｍｇ)および 塩
化メチレン(５ｍl)を０°にて撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン(０.７４ｍl
)を添加する。その混合物を０°にて１５分間、２０-２５°にて３０分間撹拌す
る。その混合物を０°に冷却し、酸塩化物(ＶＢ、実施例１５、工程IIIのごとく
調製、３１８ｍｇ)を添加する。その混合物を放置して徐々に温め、２０-２５°
にて１２-２４時間撹拌する。塩基性仕上げ処理(酢酸エチル、重炭酸ナトリウム
および硫酸マグネシウム)を行い、フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/
酢酸エチル １０/９０)によって精製して、標題化合物(Ｘ)を固形物として得る
。
融点８６-８７°
ＩＲ(鉱油)1636,1629,1555,1432,1295および885cm-1；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)351,293,196,161,141,127および84
工程II．tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｒ),５,５-トリメチルピペラジノ)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
アミド(Ｘ、３６９ｍｇ)、tert-ブチル イソシアノ酢酸(IX、０.１８ｍＬ)お
よびＴＨＦ(４ｍl)の溶液を０°に冷却する。カリウム tert-ブトキシド(ＴＨＦ
中の１.０Ｍ、１.３ｍl)を添加し、その混合物を放置して温め、２０-２５°に
て４時間撹拌する。塩基性仕上げ処理(酢酸エチル、重炭酸ナトリウムおよび硫
酸マグネシウム)を行い、フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチ
ル、１０/９０)に付し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて標題化合物(Ｉ)
を固形物として得る。
融点２２５-２２６°；
[α]25 D-３°(クロロホルム)；
ＩＲ(鉱油)1719,1627,1616,1388,1154および1132cm-1；
ＭＳ(ＥＩ、ｍ/ｅ)456,399,383,355,273,229,174,141,127および84
実施例２９ tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｓ),５,５-トリメチルピペラジノ
)
カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート(Ｉ)
(２Ｓ),６,６-トリメチルピペラジン(ＸＸＸI)二塩酸および６-クロロ-２-ヒ
ドロキシキノリン-４-カルボン酸(Ｖ、実施例１５、工程II)で出発する以外は重
要でない変形を施し、実施例２８の常法に従って標題化合物を得る。
融点２２５-２２６°；
[α]25 D＋３°(クロロホルム)
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ
，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，
ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ
Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： {式中、 (Ｉ)Ｒ3は、 (Ａ)-ＣＯ-ＯＲ3-1で、ここにＲ3-1は、 (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (４)-(Ｃ1−Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (５)-(ＣＨ2)n-ＣＦ3、ここにｎは０〜４、 (６)-(ＣＨ2)n-ＣＨＦ2、ここにｎは前記定義に同じ、 (７)-(ＣＨ2)n-ＣＨ2Ｆ、ここにｎは前記定義に同じ、 (８)所望により、１または２個の (ａ)-Ｆ、 (ｂ)-Ｃl、 (ｃ)-Ｂｒ、 (ｄ)-Ｉ、 (ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (ｆ)-ＮＲ3-2Ｒ3-3、ここに、Ｒ3-2およびＲ3-3は、同一または異なり 、 (ｉ)-Ｈ、 (ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｉｉｉ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (ｉｖ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル よりなる群から選択され、Ｒ3-2およびＲ3-3が、結合する窒素原子と一 緒になった場合には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル およびピペリジニルよりなる群から選択される複素環基を形成する； で置換されていてもよい-φ、 (Ｂ)-ＣＯ-Ｒ3-5、ここにＲ3-5は、 (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (３)所望により、１または２個の (ａ)-Ｆ、 (ｂ)-Ｃl、 (ｃ)-Ｂｒ、 (ｄ)-Ｉ、 (ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (ｆ)-ＮＲ3-2Ｒ3-3、ここに、Ｒ3-2およびＲ3-3は前記定義に同じ、 で置換されていてもよいφ、 (Ｃ)アリール、ここにアリールは、 (１)フェニル [式中、ｗは１または２であって、Ｒ3-6は、 (ａ)-Ｈ、 (ｂ)-Ｆ、 (ｃ)-Ｃl、 (ｄ)-Ｂｒ、 (ｅ)-Ｉ、 (ｆ)-ＣＮ、 (ｇ)-ＮＯ2、 (ｈ)-Ｏ-ＣＯ-Ｒ3-1、ここにＲ3-1は前記定義に同じ、 (ｉ)-(ＣＨ2)n-ＣＦ3、ここにｎは前記定義に同じ、 (ｊ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｋ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (ｌ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (ｍ)-ＮＲ3-2Ｒ3-3、ここにＲ3-2およびＲ3-3は前記定義に同じ、 (ｎ)-(ＣＨ2)n-Ｏ-Ｒ3-1、ここにＲ3-1およびｎは前記定義に同じ、 (ｏ)-(ＣＨ2)n-Ｓ-Ｒ3-1、ここにＲ3-1およびｎは前記定義に同じ、 (ｐ)-(ＣＨ2)n-ＣＯ-Ｏ-Ｒ3-1、ここにＲ3-1およびｎは前記定義に同じ 、 (ｑ)-ＮＲ3-1-ＣＯ-Ｒ3-1、ここに両方のＲ3-1は同一または異なり、 前記定義に同じ、 (ｒ)-ＳＯ2-ＮＲ3-2Ｒ3-3、ここにＲ3-2およびＲ3-3は前記定義に同じ 、 (ｓ)-ＣＯ-Ｒ3-5、ここにＲ3-5は前記定義に同じ、 (ｔ)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3、 (ｕ)-ＣＯ-Ｎ(Ｒ3-4)2、ここにＲ3-4は同一または異なっていてもよく 、-ＨまたはＣ1-Ｃ3アルキル]、 (２)５-置換-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル [式中、Ｒ3-6は前記定義に同じ]、 (３)３-置換-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル [式中、Ｒ3-6は前記定義に同じ]、 (４)４-または５-置換イソキサゾール-３-イル [式中、ｗおよびＲ3-6は前記定義に同じ]、 (５)３-または４-置換イソキサゾール-５-イル [式中、ｗおよびＲ3-6は前記定義に同じ]； (II)Ｒ4は、 (Ａ)-Ｈ、 (Ｂ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (Ｃ)-ＣＦ3； (III)Ｒ5は、 (Ａ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (Ｂ)所望により、１または２個の (１)-Ｆ、 (２)-Ｃl、 (３)-Ｂｒ、 (４)-Ｉ、 (５)-ＣＮ、 (６)-ＮＯ2、 (７)-Ｏ-ＣＯ-Ｒ5-1、ここにＲ5-1は、 (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｃ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (ｄ)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (ｅ)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは０〜４、 (ｆ)-(ＣＨ2)b-ＣＨＦ2、ここにｂは前記定義に同じ、 (ｇ)-(ＣＨ2)b-ＣＨ2Ｆ、ここにｂは前記定義に同じ、 (８)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは前記定義に同じ、 (９)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (１０)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (１１)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (１２)-ＮＲ5-2Ｒ5-3、ここにＲ5-2およびＲ5-3は同一または異なり、 前記定義に同じ、 (１３)-(ＣＨ2)b-Ｏ-Ｒ5-1、ここにＲ5-1およびｂは前記定義に同じ、 (１４)-(ＣＨ2)b-Ｓ-Ｒ5-1、ここにＲ5-1およびｂは前記定義に同じ、 (１５)-(ＣＨ2)b-ＣＯ-Ｏ-Ｒ5-1、ここにＲ5-1およびｂは前記定義に同じ 、 (１６)-ＮＲ5-1-ＣＯ-Ｒ5-1、ここに双方のＲ5-1は同一または異なり、 前記定義に同じ、 (１７)-ＳＯ2-ＮＲ5-2Ｒ5-3、ここにＲ5-2およびＲ5-3は前記定義に同じ 、 (１８)-ＣＯ-Ｒ5-4、ここにＲ5-4は、 (ａ)-Ｈ、 (ｂ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｃ)-Ｎ(Ｒ5-1)2、ここにＲ5-1は同一または異なり、前記定義に同じ、 で置換されていてもよいφ、 (Ｃ)-Ｏ-Ｒ5-5、ここにＲ5-5は、 (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (４)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (５)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは前記定義に同じ、 (６)-(ＣＨ2)b-ＣＨＦ2、ここにｂは前記定義に同じ、 (７)-(ＣＨ2)b-ＣＨ2Ｆ、ここにｂは前記定義に同じ、 (８)所望により、１または２個の (ａ)-Ｆ、 (ｂ)-Ｃl、 (ｃ)-Ｂｒ、 (ｄ)-Ｉ、 (ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (ｆ)-ＮＲ5-2Ｒ5-3、ここにＲ5-2およびＲ5-3は前記定義に同じ、 で置換されていてもよいφ、 (Ｄ)-ＮＲ5-6Ｒ5-7、ここにＲ5-6およびＲ5-7は同一または異なり、 (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (４)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル よりなる群から選択され、Ｒ5-6およびＲ5-7が、結合する窒素原子と一緒に なった場合には、 (ａ) [式中、ｍは１〜４、ｐは０〜４であって、Ｒ5-8は (ｉ)-Ｈ、 (ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｉｉｉ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (ｉｖ)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (ｖ)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは前記定義に同じ、 (ｖｉ)-(ＣＨ2)b-ＣＨＦ2、ここにｂは前記定義に同じ、 (ｖｉｉ)-(ＣＨ2)b-ＣＨ2Ｆ、ここにｂは前記定義に同じ、 (ｖｉｉｉ)所望により、１または２個の (Ｉ)-Ｆ、 (II)-Ｃl、 (III)-Ｂｒ、 (IV)-Ｉ、 (Ｖ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (VI)-ＮＨ2、 (VII)-ＣＯ-ＮＨ2、 (VIII)-ＳＯ2-ＮＨ2、 (IX)-ＮＨ-ＳＯ2-ＣＨ3 で置換されていてもよいφ、 よりなる群から選択される]、 (ｂ) [式中、ｍおよびＲ5-8は前記定義に同じ]、 (ｃ) [式中、ｑは１または２、ｐおよびＲ5-8は前記定義に同じであって、Ｒ5-9は、 (Ａ)-Ｈ、 (Ｂ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (Ｃ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (Ｄ)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (Ｅ)-(ＣＨ2)b-ＣＦ3、ここにｂは前記定義に同じ、 (Ｆ)-(ＣＨ2)b-ＣＨＦ2、ここにｂは前記定義に同じ、 (Ｇ)-(ＣＨ2)b-ＣＨ2Ｆ、ここにｂは前記定義に同じ、 (Ｈ)所望により、１または２個の (１)-Ｆ、 (２)-Ｃl、 (３)-Ｂｒ、 (４)-Ｉ、 (５)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (６)-ＮＨ2、 で置換されていてもよいφ]、 (ｄ) [式中、ｍ、ｑ、Ｒ5-8およびＲ5-9は前記定義に同じ]、 (ｅ) [式中、Ｒ5-8およびＲ5-9は前記定義に同じ]、 (ｆ) [式中、ｍ、Ｒ5-8およびＲ5-9は前記定義に同じ] よりなる群から選択される複素環基を形成し、 (IV)Ｒ6は、 (Ａ)-Ｈ、 (Ｂ)-Ｆ、 (Ｃ)-Ｂｒ、 (Ｄ)-Ｉ、 (Ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (Ｆ)-ＣＮ、 (Ｇ)-ＮＯ2、 (Ｈ)-(ＣＨ2)g-ＣＦ3、ここにｇは０〜４、 (Ｉ)-(ＣＨ2)g-ＯＲ6-1、ここにＲ6-1は、 (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (３)所望により、１または２個の (ａ)-Ｆ、 (ｂ)-Ｃl、 (ｃ)-Ｂｒ、 (ｄ)-Ｉ、 (ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (ｆ)-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにＲ6-2およびＲ6-3は同一または異なり、 (ｉ)-Ｈ、 (ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｉｉｉ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (ｉｖ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル よりなる群から選択され、Ｒ6-2およびＲ6-3が、結合する窒素原子と一 緒になった場合には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニ ルよりなる群から選択される複素環基を形成する； で置換されていてもよいφ]、 (Ｊ)-ＣＯ-Ｏ-Ｒ6-4、ここにＲ6-4は、 (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (４)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (５)-(ＣＨ2)g-ＣＦ3、ここにｇは前記定義に同じ、 (６)-(ＣＨ2)g-ＣＨＦ2、ここにｇは前記定義に同じ、 (７)-(ＣＨ2)g-ＣＨ2Ｆ、ここにｇは前記定義に同じ、 (８)所望により、１または２個の (ａ)-Ｆ、 (ｂ)-Ｃl、 (ｃ)-Ｂｒ、 (ｄ)-Ｉ、 (ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (ｆ)-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにＲ6-2およびＲ6-3は前記定義に同じ、 で置換されていてもよいφ、 (Ｋ)-ＣＯ-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにＲ6-2およびＲ6-3は前記定義に同じ、 (Ｌ)-(ＣＨ2)g-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにｇ、Ｒ6-2およびＲ6-3は前記定義に同じ、 (Ｍ)-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ6-4、ここにＲ6-4は前記定義に同じ、 (Ｎ)-ＳＯ2-ＮＲ6-2Ｒ6-3、ここにＲ6-2およびＲ6-3は前記定義に同じ、 (Ｏ)-Ｎ3； (Ｖ)Ｒ7は、 (Ａ)-Ｈ、 (Ｂ)-Ｆ、 (Ｃ)-Ｂｒ、 (Ｄ)-Ｉ、 (Ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (Ｆ)-ＣＮ、 (Ｇ)-ＮＯ2、 (Ｈ)-(ＣＨ2)g-ＣＦ3、ここにｇは０〜４、 (Ｉ)-(ＣＨ2)g-ＯＲ7-1、ここにＲ7-1は、 (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (３)所望により、１または２個の (ａ)-Ｆ、 (ｂ)-Ｃl、 (ｃ)-Ｂｒ、 (ｄ)-Ｉ、 (ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (ｆ)-ＮＲ7-2ＮＲ7-3、ここにＲ7-2およびＲ7-3は同一または異なり、 (ｉ)-Ｈ、 (ｉｉ)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (ｉｉｉ)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (ｉｖ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル よりなる群から選択され、結合している窒素原子と一緒になって、ピロ リジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルよりなる群から選択され る複素環基を形成する； で置換されていてもよいφ (Ｊ)-ＣＯ-Ｏ-Ｒ7-4、ここにＲ7-4は、 (１)-Ｈ、 (２)Ｃ1-Ｃ6アルキル、 (３)Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (４)-(Ｃ1-Ｃ6アルキル)-Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 (５)-(ＣＨ2)g-ＣＦ3、ここにｇは前記定義に同じ、 (６)-(ＣＨ2)g-ＣＨＦ2、ここにｇは前記定義に同じ、 (７)-(ＣＨ2)g-ＣＨ2Ｆ、ここにｇは前記定義に同じ、 (８)所望により、１または２個の (ａ)-Ｆ、 (ｂ)-Ｃl、 (ｃ)-Ｂｒ、 (ｄ)-Ｉ、 (ｅ)Ｃ1-Ｃ4アルキル、 (ｆ)-ＮＲ7-2Ｒ7-3、ここにＲ7-2およびＲ7-3は前記定義に同じ、 で置換されていてもよい-φ、 (Ｋ)-ＣＯ-ＮＲ7-2Ｒ7-3、ここにＲ7-2およびＲ7-3は前記定義に同じ、 (Ｌ)-(ＣＨ2)g-ＮＲ7-2Ｒ7-3、ここにｇ、Ｒ7-2およびＲ7-3は前記定義に同じ、 (Ｍ)-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ7-4、ここにＲ7-4は前記定義に同じ、 (Ｎ)-ＳＯ2-ＮＲ7-2Ｒ7-3、ここにＲ7-2およびＲ7-3は前記定義に同じ、 (Ｏ)-Ｎ3'} で示されるイミダゾ[１,５-a]キノリンおよびその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ3が (１)５-置換-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル (２)-ＣＯ-ＯＲ3-1 である請求項１記載のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)。 ３．Ｒ3-6がＣ3シクロアルキルである請求項２記載のイミダゾ[１,５-a]キノ リン(Ｉ)。 ４．Ｒ3-1がＣ1-Ｃ6アルキルであって、Ｒ3-6がＣ3-Ｃ7シクロアルキルである 請求項２記載のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)。 ５．Ｒ4が-ＨおよびＣ1アルキルである請求項１記載のイミダゾ[１,５-a]キノ リン(Ｉ)。 ６．Ｒ4が-Ｈである請求項５記載のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)。 ７．Ｒ5が-ＮＲ5-6Ｒ5-7である請求項１記載のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ )。 ８．Ｒ5-6およびＲ5-7が環化して、 (ａ) (ｂ) および (ｃ) よりなる群から選択される複素環基を形成する請求項７記載のイミダゾ[１,５-a ]キノリン(Ｉ)。 ９．ｑが１、Ｒ5-8が-ＨまたはＣ1アルキルであって、Ｒ5-9が-ＨまたはＣ1ア ルキルである請求項８記載のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)。 １０．Ｒ6が-Ｈおよび-Ｆである請求項１記載のイミダゾ[１,５-a]キノリン( Ｉ)。 １１．Ｒ6が-Ｈである請求項１０記載のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)。 １２．Ｒ7が-Ｈ、-Ｆ、-Ｃl、-ＣＦ3およびＣ1-Ｃ4アルキルである請求項１記 載のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)。 １３．Ｒ7が-Ｈおよび-Ｃlである請求項１２記載のイミダゾ[１,５-a]キノリ ン(Ｉ)。 １４． ピロリジノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)イ ミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 ジメチルアミノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 tert-ブチル ４-[(ピロリジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カ ルボキシレート、 ピロリジノ ３-[５-(１-メチルエチル)-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル] イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 ピロリジノ ３-[５-(１,１-ジメチルエチル)-１,２,４-オキサジアゾール-３- イル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 ピロリジノ ３-フェニルイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 モルホリノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)イ ミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 tert-ブチル ４-メチル-５-[(ピロリジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノ リン-３-カルボキシレート、 ピロリジノ ４-メチル-３-[５-(１-メチルエチル)-１,２,４-オキサジアゾー ル-３-イル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 ジメチルアミノ 3-(5-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)- ４-メチルイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 ピロリジノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-４ -メチルイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 tert-ブチル ５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)カルボニル]イミダゾ[１, ５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-フルオロ-５-[(３,５-ジメチルピペラジノ)カルボニル]イミ ダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)カルボニル]イ ミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[(３,３,５,５-テトラメチルピペラジノ)カルボニ ル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[(ピペラジノ)カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノ リン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[(４-シクロプロピルピペラジノ)カルボニル]イミ ダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｒ)-メチルピペラジノ)カルボニル]イミダゾ [１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｓ)-メチルピペラジノ)カルボニル]イミダゾ [１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[(トランス-(３Ｓ),(５Ｓ)-ジメチルピペラジノ) カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[(トランス-(３Ｒ),(５Ｒ)-ジメチルピペラジノ) カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)カルボニル]イ ミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ４-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)カルボニル]イ ミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-フルオロ-４-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ) カルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-４-メチル-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)カ ルボニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 ピロリジノ ３-(５-シクロプロピル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-７ -クロロイミダゾ[１,５-a]キノリン-５-カルボキシアミド、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｒ),５,５-トリメチルピペラジノ)カルボニ ル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート、 tert-ブチル ７-クロロ-５-[((３Ｓ),５,５-トリメチルピペラジノ)カルボニ ル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレート よりなる群から選択される請求項１記載のイミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)。 １５．tert-ブチル ７-クロロ-５-[(シス-３,５-ジメチルピペラジノ)カルボ ニル]イミダゾ[１,５-a]キノリン-３-カルボキシレートである請求項１４記載の イミダゾ[１,５-a]キノリン(Ｉ)。
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