JPH09505580A - 鎮痛薬剤の調製のためのイノシトール三燐酸エステルの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、鎮痛剤として効果のある薬剤の調製にイノシトール三燐酸のエステルを使用することに関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛薬剤の調製のためのイノシトール三燐酸エステルの使用 この発明は、鎮痛剤として効果的な薬剤の調製に当たってイノシトールトリス ホスフェート（ｉｎｏｓｉｔｏｌｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ、以下イノシトー ル三燐酸という）のエステルを使用することに関するものである。 多くの病気や医学的手法は、患者に対して様々な状態において疼痛感を与える ことが特徴である。例えば、外科手術の間および外科手術後に疼痛を訴える度合 いは高い。同じことが外傷に係わる多くの病気にとって間違いがない。例えば、 火傷した患者は事故直後だけでなく、回復期間中も疼痛を被る。また、疼痛は最 も炎症性の状況下で、そして腫瘍に関した病気あるいはそれらの治療に関連して 主として起こる。 鎮静効果あるいは麻酔効果を達成するために様々な治療が行われている。種々 のタイプの局部麻酔がその応用の位置を全身体の限られた部位に対して痛みの感 覚を取り除くために利用されている。阿片類（ｏｐｉｏｉｄｓ）、例えばモルヒ ネのような他の薬剤が外科的手術に関して激痛を減じるために用いられている。 疼痛を減ずるために用いられる別のタイプの薬剤としては、バルビツール酸塩や ベンゾジアゼピンのような鎮静剤がある。これらの薬剤の多くのものは、呼吸や 循環に対して抑制作用のような副作用をもち、吐き気や嘔吐を催すので、多くの 種類の患者に対してこれらの薬剤の使用を制限している。さらに、使用した薬剤 の多くは患者にとって好ましくない催眠作用をもたらす。 非ステロイド系の抗炎症性薬剤は疼痛や炎症の治療に用いられている。この種 の化合物は、プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）の合成や、 しばしば見られる胃粘膜を損傷するような副作用の予防に効き目がある。 この発明によれば、鎮痛剤として効果のある薬剤の調製にイノシトール三燐酸 のエステルを用いることによって、驚くべきことに、鎮静作用なくして疼痛を和 らげることができるのである。 この発明の好ましい実施態様において、薬剤は疼痛を予防すること、緩和する こと、そして除去することのために用いようとするものである。 この薬剤は、例えば次のような所見の下で疼痛を和らげるために用いることが できる。即ち、 火傷のような機械的あるいは化学的に引き起こされる組織損傷、物理的損傷 によって引き起こされる外傷、即ち創傷あるいは傷害。 外科あるいは手術に続く傷害。 腫瘍に関する所見。 関節炎症のような炎症性所見。 また、この薬剤は、疼痛の緩和が望ましい他の病気あるいは所見に用いると効 果的である。 この薬剤は、何ら副作用を示すことなく、そして何ら鎮静作用を示すことなく してすぐれた鎮静効果の働きをするものであり、このことは患者にとって非常に 有益なことである。 ヨーロッパ特許第１７９４３９号によれば、少なくとも１種のイノシトール三 燐酸の異性体を、薬効成分として含んでいる薬剤組成物が周知である。この特許 では、薬剤組成物の効果が血小板凝集等の異なる分野に対して示されている。 イノシトール三燐酸エステル類の生成及びその異なる異性体の単離については 、ヨーロッパ特許出願第０２６９１０５号に開示されている。 イノシトール三燐酸エステル類の治療的プロフィール（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ ｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）は、多くの重要な点でイノシトール三燐酸のプロフィール と異なっている。脂肪親和性（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）、溶解度及びｐＫ_A 値等の化学的性質が異なっており、それが化合物の効力及び選択性に影響して いる。 更に、イノシトール三燐酸エステル類については、酵素分解に対する感受性が 非常に低減されており、それによって持続時間が長くなっている。 この発明により使用される薬剤は、単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏ ｒｍ）で存在することが適切である。このような単位剤形に適した投与形態は、 錠剤、顆粒剤あるいはカプセルである。また、錠剤及び顆粒剤に対しては、胃中 で制御できない加水分解が起こらないようにし、腸内で所望の吸収がなされるよ うに、エンテリックコーティング等の表面処理を容易に行うことができる。他の 適切な投与形態としては、緩速放出投与（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）及び経皮 吸収投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｄｍｌｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）がある。 この薬剤には、薬学的に許容できる通常の添加剤、賦形剤、及び／または、担体 が含まれていてもよい。また、錠剤または顆粒剤の腸内での分解を容易にする崩 壊剤が、錠剤または顆粒剤に含まれていてもよい。所定の場合、特に、急性の場 合には、静脈投与用として溶液の単位剤形を使用することが好ましい。他に、投 与形態としてこの化合物を含む懸濁液を用いることが好ましい場合もあり得る。 また、この薬剤は、添加剤、賦形剤、または担体を使用せずに、イノシトール 三燐酸エステル類等だけで構成されるようにすることもできる。 この薬剤は、各々が実質的に純粋な形態で存在する１以上の特定のイノシトー ル三燐酸エステル類の異性体から構成されるか、又はこれを含むものとすること ができる。すなわち、異なる異性体を実質的に純粋な形態で互いに分離すること ができる。この実質的に純粋な形態とは、異性体が、例えば、８２〜１００％や ８５〜１００％、好ましくは９０〜１００％というような８０〜１００％の純度 を有していることを意味するものである。異性体を純粋な形態で生成することが できるため、当然、これらの異性体をどの様な比率ででも混合することができる 。 大抵の場合において、この発明による薬剤の調製に使用されるイノシトール三 燐酸エステルは、無機物のバランス（ｍｉｎｅｒａｌ ｂａｌａｎｃｅ）に悪影 響を及ぼさないように塩の形態で存在することが適切である。この塩は、ナトリ ウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムの塩か、これらの塩の２種類以上 を混合したものからなるものであることが好ましい。 また、上記した理由により、この薬剤に、カルシウム、亜鉛又はマグネシウム と鉱酸又は有機酸との塩のうち少なくとも１種類の薬学的に許容できる塩を余分 に添加するとよい。このことは、特に、上記の鉱物が不足しがちな高齢者に有益 である。 人間の患者に薬剤投与する場合には、薬剤を様々な量で動物に投与した結果に 基づいて、当業者により適切な服用量が常套的に決められる。人間に対する推奨 服用量は、０．１〜１０００ｍｇ化合物／日／ｋｇ体重の範囲内であり、特に、 ０．１〜２００ｍｇ化合物／日／ｋｇ体重である。 動物実験では、マウスに静脈注射で３００ｍｇ／ｋｇ体重の高投薬量のイノシ トール三燐酸エステル類を投与した後でも、何ら毒性作用は見られなかった。 通常、この薬剤は、１回の投薬量当たり、例えば、０．０５〜１．３ｇ、好ま しくは、０．１〜１ｇというように、０．０１〜１．５ｇの上記化合物を含んで いる。 この発明により使用される組成物は、次の構造式を持つイノシトール三燐酸エ ステル類に対応する以下の化合物の少なくとも１つ、場合によっては、２以上の 化合物を含んでいる。即ち、 ここでＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃は隣位であり、全て、 このときＡは、 （１） １〜２４個の炭素原子を含む直鎖または枝分かれ（分枝）鎖アルキル （２） ３〜１６個の炭素原子を含むシクロアルキル （３） ２〜２４個の炭素原子を含むアルケニル （４） ５〜１６個の炭素原子を含むシクロアルケニル （５） ６〜２４個の炭素原子を含むアリール （６） ７〜４８個の炭素原子を含むアラルキル （７） ７〜４８個の炭素原子を含むアルカリール （８） ８〜４８個の炭素原子を含むアラルケニル （９） ８〜４８個の炭素原子を含むアルケニルアリール （１０） 酸素、窒素または硫黄のうち少なくとも１つの原子を含むヘテロ環 なお、上記物質（１）〜（１０）は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリ ールオキシ、ハロ、シアノ、イソシアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、 アミノ、置換アミノ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルフ ィニル、スルホニル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホニル、メルカプト、ア ルキルチオ、アリールチオ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、ニトロ、また は、アジドで置換されることもあれば、置換されないこともある。 （１１） カルボキシ （１２） エステル化カルボキシ （１３） アミノ、または、 （１４） 置換アミノ である。 また、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は隣位であり、全て、 このときＲ₇及びＲ₈は同じであるか、または、異なるものであり、 （１） 水素 （２） １価、２価または３価のカチオン である。 更に、Ｘはミオーイノシトール又はその立体配置異性体（ｃｏｎｆｉｇｕｒａ ｔｉｏｎ ｉｓｏｍｅｒ）のラジカルである。 置換基Ａは、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃の全てについて同じであってもよいし、上記定 義に従ったそれぞれ異なる構造を有するものであってもよい。 この発明の別の推奨実施例においては、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は隣位であって、全 てが、 ここでｎは１〜１０の整数であり、好ましくは、２〜４である。 ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分 枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルカリールである。好ましく は、ｎは２〜４であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキル である。 ここでｎ及びｍは１〜１０の整数であって、Ｙは酸素または硫黄である。好ま しくは、ｎは１であり、ｍは２〜４である。 ここでｎ及びｍは１〜１０の整数であって、Ｙは酸素または硫黄であり、また 、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリ ールまたはアルカリールである。好ましくは、ｎは１でｍは２〜４であり、Ｒ₉ はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルである。 ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分 枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。好ましくは 、ｎは１又は２であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキル で ある。 ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₁₀は水素、または、置換または未置換 の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであ る。好ましくは、ｎは２又は３であり、Ｒ₁₀は水素、または、メチル、エチルま たはプロピル等の低級アルキルである。 ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分 枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。好ましくは 、ｎは１であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルである 。 ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分 枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₀は水素 、または、置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ア リールまたはアラルキルである。好ましくは、ｎは１であり、Ｒ₉はメチル、エ チルまたはプロピル等の低級アルキルであり、Ｒ₁₀は水素である。 ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分 枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₀は水素 、または、置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ア リールまたはアラルキルである。好ましくは、ｎは１であり、Ｒ₉はメチル、エ チ ルまたはプロピル等の低級アルキルであり、Ｒ₁₀は水素である。 ここでｎは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖又は分 枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである。好ましくは 、ｎは１であり、Ｒ₉はメチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキルである 。 ここでＺ¹は、置換または未置換の、ＣＨ（ＣＨ₂）₂、ＣＨ（ＣＨ₂）₃、ＣＨ （ＣＨ₂）₄、ＣＨ（ＣＨ₂）₅、ＣＨ（ＣＨ₂）₆、又は、ＣＨ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ）₂ 等のシクロアルキルである。 ここでＺ¹は、置換または未置換の、ＣＨ（ＣＨ₂）₂、ＣＨ（ＣＨ₂）₃、ＣＨ （ＣＨ₂）₄、ＣＨ（ＣＨ₂）₅、ＣＨ（ＣＨ₂）₆、又は、ＣＨ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ）₂ 等のシクロアルキルであり、ｎは１〜１０の整数である。好ましくは、ｎは１ である。 ここでＺ²は、置換または未置換の、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アン トラセニル又はフェナントレニルである。 ここでＺ²は、置換または未置換の、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アン トラセニル又はフェナントレニルであり、ｎは１〜１０の整数である。好ましく は、ｎは１である。 ここでＺ³は、置換または未置換の、以下のようなヘテロ環式化合物である。 ここでＺ³は、置換または未置換の、以下のようなヘテロ環式化合物である。 ここでｎ及びｍは１〜１０の整数であって、Ｒ₉は置換または未置換の、直鎖 又は分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリールであり、Ｒ₁₀及 びＲ₁₁は水素、または、置換または未置換の、直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ アルキル、アリール、アルカリールである。好ましくは、ｎは１または２であり 、ｍは２または３であり、Ｒ₉は低級アルキルであり、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は水素であ る。 （１８） −Ｏ−アセチル、−Ｏ−プロピオニル、−Ｏ−ブチリル、−Ｏ−イソ ブチリル、−Ｏ−（４−アセトキシ）ブチリル、−Ｏ−バレリル、−Ｏ−イソバ レリル、−Ｏ−（４−プロピオニルオキシ）バレリル、−Ｏ−ピバロイル、−Ｏ −ヘキサノイル、−Ｏ−オクタノイル、−Ｏ−デカノイル、−Ｏ−ドデカノイル 、−Ｏ−テトラデカノイル、−Ｏ−ヘキサデカノイル、または、−Ｏ−オクタデ カノイル （１９） −Ｏ−メチルカルバモイル、−Ｏ−エチルカルバモイル、−Ｏ−プロ ピルカルバモイル、−Ｏ−ブチルカルバモイル、−Ｏ−フェニルカルバモイル、 ーＯ−ベンゾイルカルバモイル、−Ｏ−（２−アセトキシ）ベンゾイルカルバモ イル、−Ｏ−（２−プロピオニルオキシ）ベンゾイルカルバモイル、または、ク ロロスルホニルカルバモイル である。 上記に開示した式は、イノシトール部分が、ミオ−イノシトール、シス−イノ シトール、エピ−イノシトール、アロ−イノシトール、ネオ−イノシトール、ム コ−イノシトール、カイロ−イノシトール及びシロ−イノシトールからなる群か ら選択されているイノシトール三燐酸の特定のエステル類を示している。 この発明の１つの推奨実施例では、鎮痛剤として効果のある薬剤の調製に使用 される化合物は以下の構造式を有している。 ここでＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃は隣位であり、全て、 このときＡは、 （１） １〜２４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル （２） ３〜１６個の炭素原子を含むシクロアルキル （３） ２〜２４個の炭素原子を含むアルケニル （４） ５〜１６個の炭素原子を含むシクロアルケニル （５） ６〜２４個の炭素原子を含むアリール （６） ７〜４８個の炭素原子を含むアラルキル （７） ７〜４８個の炭素原子を含むアルカリール （８） ８〜４８個の炭素原子を含むアラルケニル （９） ８〜４８個の炭素原子を含むアルケニルアリール （１０） 酸素、窒素または硫黄のうち少なくとも１つの原子を含むヘテロ環 なお、上記物質（１）〜（１０）は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アリ ールオキシ、ハロ、シアノ、イソシアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、 アミノ、置換アミノ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、スルフ ィニル、スルホニル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホニル、メルカプト、ア ルキルチオ、アリールチオ、シリル、シリルオキシ、シリルチオ、ニトロ、また は、アジドで置換されることもあれば、置換されないこともある。 （１１） カルボキシ （１２） エステル化カルボキシ （１３） アミノ、または、 （１４） 置換アミノ である。 また、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は全て、 このときＲ₇及びＲ₈は同じであるか、または、異なるものであり、 （１） 水素 （２） １価、２価または３価のカチオン である。 この発明のこの実施例で予期される化合物は、ミオ−イノシトール三燐酸のエ ステル類であり、推奨される化合物は、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６− 三燐酸のエステル類である。 この発明は、次の実施例によってさらに説明される。実施例１は、静脈投与用 のミオ−イノシトール三燐酸エステルの溶液の生成について示したものであり、 実施例２〜６は、ミオ−イノシトール三燐酸の種々のエステルの生成について示 したものであり、実施例７と８は、疼痛を和らげるためにミオ−イノシトール三 燐酸エステルの果たす効果を示したものである。実施例１ Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６ −三燐酸（ＰＰ１０−２０２）のナトリウム塩の注射溶液 ＰＰ１０−２０２のナトリウム塩０．５ｇと塩化ナトリウム０．７７ｇを９８ ．７３ｍｌの注射用の水に溶解させて、人間又は動物への注射に適した溶液を生 成した。実施例２ １．９２ｍｍｏｌの酸の形態のＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸 （ＩＰ₃）を、残留する水を除去するために蒸発させた後、２５ｍｌのジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた。１．２４ｇのトリエチルアミンを添加し た後、蒸発させて１．１５ｇの４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを加えた。こ の溶液に、１００ｍｌの塩化ジメチレン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒ ｉｄｅ）に溶解させた５．３０ｇの４−アセトキシ酪酸無水物を３０分間にわた って加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、蒸発させて乾燥した。 この残留物を１００ｍｌのメタノールに溶解させ、３×２０ｍｌのヘプタンで （２０ｍｌのヘプタンを３回使用して）抽出した。メタノール部分（ｍｅｔｈａ ｎｏｌ−ｆｒａｃｔｉｏｎ）を蒸発させて、残った生成物をＮＭＲで分析した。 構造決定及びＮＭＲにより、この化合物はＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−（４−ア セトキシブチリル）−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸であることがわ かった。実施例３ 実施例２で述べた手順と同様の実験において、以下のＤ−ミオ−イノシトール −１，２，６−三燐酸のエステルを良好な収率で合成した。 Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロピオニル−ミオ−イノシトール−１，２，６ −三燐酸 Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブチリル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三 燐酸 Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブチリル−ミオ−イノシトール−１，２，６ −三燐酸 Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（４−ヒドロキシ）ペンタノイル−ミオ−イノシ トール−１，２，６−三燐酸 Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ドデカノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６ −三燐酸実施例４ １．４ｇのＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（Ｎ−エチルジイソ プロピルアンモニウムハイドロゲンホスフェート）（Ｄ−ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔ ｏｌ−１，２，６−ｔｒｉｓ（Ｎ−ｅｔｈｙｌｄｉｌｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｍｍ ｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ））を１５ｍｌの塩化メチレ ンに溶解させた。１．５９ｇの無水ヘキサン酸、１．４ｍｌのＮ−エチルジイソ プロピルアミン及び４０３ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えて反応 混合物を４０℃で１６時間攪拌した。蒸発により溶媒を除去し、残留物に１５ｍ ｌのテトラヒドロフランと２０ｍｌの水を加えた。 生成した懸濁液を、溶離剤として水を用いてイオン交換クロマトグラフィ（Ｄ ｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８）で精製した。この溶出液を炭酸水素ナトリウムで中和 し、水を除去した。残留物をＮＭＲで同定したところ、Ｄ−３，４，５−トリ− Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸であることがわか った。実施例５ ５ｇのＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸のＮ−エチルジイソプロ ピルアミン塩を、１００ｍｌの塩化ジメチレンに溶解させた。１．４４ｇの４− （ジメチルアミノ）ピリジンと５ｍｌのエチルジイソプロピルアミンを加えた後 、５．７５ｍｌのフェニルイソシアネートを６０分かけて滴下して加えた。この 反応混合物を室温で６時間攪拌した後、蒸発させて乾燥した。残留物を３０ｍｌ のテトラヒドロフランと６ｍｌの水に溶解させた後、Ｈ⁺の形態のカチオン交換 樹脂で処理した。生成物を２００ｍｌの水で溶離して、ｐＨが５．８になるまで 炭酸水素ナトリウムで処理した。濾過後、上澄みを蒸発させて乾燥し、ＮＭＲで 分析した。この化合物はＤ−３，４，５−トリ−０−フェニルカルバモイル−ミ オ−イノシトール−１，２，６−三燐酸であると同定された。実施例６ 実施例５で述べた手順と同様の実験において、以下のＤ−ミオ−イノシトール −１，２，６−三燐酸のカルバメート類を良好な収率で合成した。 Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（２−アセトキシ）ベンゾイルカルバモイル−１ ，２，６−三燐酸 Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブチルカルバモイル−１，２，６−三燐酸 Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−メチルカルバモイル−１，２，６−三燐酸実施例７ Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６ −三燐酸（ＰＰ １０−２０２）の鎮痛効果を調べるために、グループ当り１０ 匹の動物のうち、２つのグループの鼠を用いた。 対照実験グループには１回の服用量の塩類（ｓａｌｉｎｅ）を静脈内に投与し、 一方他のグループにはＰＰ １０−２０２のナトリウム塩の１回の服用量である ８０ｍｇ／ｋｇを投与した。静脈内投与後、直ちに各鼠に酢酸の１％（ｗ／ｗ） 溶液１ｍｌを腹膜腔内注射した。この処置の直後に各動物を個々の観察室内に置 き、２５分の期間の間に結果として引き出される苦悩の数を記録した。観察期間 後、動物は頚部の脱臼によって殺した。観察期間中の苦悩の数値は動物（鼠）が 経験した苦悩の表現である。対照実験グループはその期間中に平均４８の苦悩の 数値を示したが、ＰＰ １０−２０２の投与を受けたグループは期間中に平均６ の苦悩の数値であった。 この結果は、ＰＰ １０−２０２を投与すると、苦痛が十分に和らげられるこ とを示している。実施例８ 実施例７で述べた手順と同様の実験において、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プ ロピオニル−ミオ−イノシトール−１，２，６−三燐酸（ＰＰ１０−３０５）の 鎮痛効果を決定した。 ＰＰ １０−３０５を受けた動物の苦悩の数値は２３％に減少し、この化合物が 鎮痛効果のあることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 鎮痛剤として効果のある薬剤を調製するためのイノシトール三燐酸エステ ルの使用。 ２． 疼痛を予防し、緩和し、あるいは除去することのための薬剤の調製にイノ シトール三燐酸エステルの使用。 ３． 前記イノシトール三燐酸エステルが塩の形態をとっている、請求項１及び ２のいずれか１つに記載の使用。 ４． 前記イノシトール三燐酸エステルが、ナトリウム、カリウム、カルシウム 、あるいは亜鉛の塩である、請求項３に記載の使用。 ５． 前記イノシトール三燐酸エステルが、ミオ−イノシトール三燐酸のエステ ルである、請求項１及び２のいずれか１つに記載の使用。 ６． 前記イノシトール三燐酸エステルが、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２， ６−三燐酸のエステルである、請求項１及び２のいずれか１つに記載の使用。 ７． 前記薬剤が、錠剤、顆粒剤、カプセル、溶液又は懸濁液を含む単位剤形を とっている、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の使用。