JPH09505609A - アジスロマイシンの放出調節された剤形 - Google Patents

アジスロマイシンの放出調節された剤形

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Abstract

(57)【要約】 副作用プロフィールの改良されたアジスロマイシンの放出調節された剤形；該剤形を製造するための方法；および、細菌性感染症を治療するための方法であって、ヒト患者を含め、このような治療を必要とする哺乳類にこのような放出調節された剤形でアジスロマイシンを投与することを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】 アジスロマイシンの放出調節された剤形発明の分野 本発明は、副作用プロフィールを改良されたアジスロマイシンの放出調節され た剤形、その剤形を製造するための方法、および、微生物感染症を治療する方法 であって、このような治療を必要とされる哺乳類、例えば、ヒトにこのような放 出調節された剤形でアジスロマイシンを投与することを含む方法に関する。発明の背景 アジスロマイシンとは、エリスロマイシンＡより誘導される広範なスペクトル の抗微生物化合物９ａ−アザ−９ａ−メチル−９−デオキソ−９ａ−ホモエリス ロマイシンＡに対するＵ．Ｓ．Ａ．Ｎ．（一般名）である。アジスロマイシンは 、Brightの米国特許No．4,474,768およびKobrehel et al.,の米国特許No．4,517 ,359によって独立に発見された。これら特許は、アジスロマイシンおよびそのあ る種の誘導体が抗微生物特性を有し、したがって、抗生物質として有用であるこ とを開示している。 アジスロマイシンの経口投与が、患者によっては、胃腸（ＧＩ）に逆の副作用 、例えば、痙攣、下痢、吐気および嘔吐の発生をもたらすことが広く知られてい る。３，９９５人の患者を含むアジスロマイシンの合わせた臨床研究（全ての投 与レベルを合わせて）において、患者の９．６％に胃腸副作用が報告されている 。これら副作用の最も大きい頻度は、下痢（３．６％）、吐気（２．６％）およ び腹痛（２．５％）であった[Hopkins，Am．J．Med．91(suppl 3A)(1991)40S-45 S]。 胃腸副作用の発生率は、低い投与量よりも高い投与量で高い。例えば、アジス ロマイシン療法の普通の５日間のコースは、１日目の５００mg、続いて、２、３ 、４および５日目の２５０mgからなる。療法のこのコースに対して、種々の胃腸 副作用の報告されている発生率は、５％下痢／ゆるい便、３％腹痛、および、３ ％吐気であった［Pfizer Inc.の商標Zithromaxカプセル包装挿入］。１回１gの 経口投与の後、種々の胃腸副作用の報告されている発生率は、７％下痢／ゆるい 便、５％吐気および２％嘔吐であった［Zithromaxカプセル包装挿入］。 アジスロマイシンが、ヒト以外の哺乳類、例えば、犬においても胃腸副作用を もたらすことも知られている。 比較的少ない副作用で高用量のアジスロマイシン（例えば、２ｇ）の経口投与 を許容するアジスロマイシンの改良剤形は、１回投与のアジスロマイシン療法の 適用を広げ、したがって、投与のコンプライアンスおよび便宜性を著しく改良す る。同様に、低用量で胃腸副作用の発生率を抑えた改良剤形も、また、著しく貴 重である。発明の概要 本発明は、当量の投与量を供給する現在市販されている即放出アジスロマイシ ンカプセル剤形と比較して、胃腸副作用の発生率および／または重度の低いアジ スロマイシンの放出調節された剤形を提供する。本剤形は、副作用を改善するた めに十分に遅い速度でアジスロマイシンの放出を行うことによって作用させるこ とができる。本剤形は、また、十二指腸に遠い胃腸管(GI tract)の部分でその中 に含まれるアジスロマイシン物質を放出させることによって作用させることもで きる。特定の実施態様は、持続性放出の経口剤形の形であっても、または、遅延 性放出の経口剤形であっても、あるいは、持続性放出特性と遅延性放出特性との 組み合わせを示す経口剤形の形であってもよい。“調節された(controlled)”と いう用語は、一般に、“持続性の(sustained)”および“遅延性の(delayed)”と いう意味を有する。１／２時間以内にそれらの含有するアジスロマイシンの７０ ％より多くを放出する剤形は、“放出調節された(controlled release)”とは言 わず、本発明の一部を構成しない。 特定の態様において、本発明は、アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体 とを含み、このような治療を必要とする哺乳類による摂取に続いて、前記哺乳類 の胃腸管に、その中で放出されるアジスロマイシンの総量が： 摂取後、最初の１５分間に哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約４mg以 下、 摂取後、最初の１時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約１０mg以 下、 摂取後、最初の２時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約２０mg以 下、 摂取後、最初の４時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約３０mg以 下、および、 摂取後、最初の６時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約４０mg以 下となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する持続性放出剤形を提供する。上記判定基準は、本明 細書において、“体重判定基準(weight criteria)”と称する。 さらに特定の態様において、本発明は、アジスロマイシンの経口遅延性放出剤 形であって、アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含み、それが、そ の取り込まれたアジスロマイシンの約１０％以下を胃に放出し、剤形が十二指腸 に入って、最初の１５分間に追加の１０％以下を放出する剤形を提供する。一度 、十二指腸に入り、この賜セグメントを通り、それを越えて遠くに少なくとも１ ５分間移動すると、剤形がアジスロマイシンを放出する速度は、予想に反して、 その中の実質的に全てのアジスロマイシンが吸収のために放出される限り重要で はなくなる。 さらなる特定の態様において、本発明は、アジスロマイシンと薬学的に許容可 能な担体とを含み、それが、哺乳類による摂取に続き、以下の速度、すなわち、 摂取後、最初の１５分間のアジスロマイシンの総量約２００mg以下、摂取後、最 初の１時間のアジスロマイシンの総量約５００mg以下、摂取後、最初の２時間の 総量約１０００mg以下、摂取後、最初の４時間の総量約１５００mg以下、および 、摂取後、最初の６時間の総量約２０００mg以下を有する速度でアジスロマイシ ンの総量を放出する、持続性放出剤形を提供する。先の判定基準は、本明細書で は、“一時的な判定基準(temporal criteria)”と称する。直上記した速度より 遅いアジスロマイシンの放出速度は、また、本発明の範囲内であり、特に、体重 ５０kg未満の患者、例えば、子供に対して、より良好な副作用プロフィールを生 ずることもある。かくして、［放出された総量（すなわち、累積量）を表す各量 ］のアジスロマイシン放出速度、例えば、摂取後、最初の１５分間の２００mg未 満、 摂取後、最初の１時間の４００mg未満、摂取後、最初の２時間の７５０mg未満、 摂取後、最初の４時間の１２５０mg未満、および、摂取後、最初の６時間の１５ ００mg未満は、本発明の範囲内の放出プロフィールを表し、副作用を改善するた めにさらに有効でさえある。一度、摂取に続き６時間が経過すると、剤形がアジ スロマイシンを放出する速度（例えば、剤形が最初にアジスロマイシン２gより 多く含有する場合）は、重要ではなくなる。速度は、当然のことながら、治療の 効果を生ずるに十分な程高く、すなわち、治療に十分な量のアジスロマイシンが 、大便で剤形が排出される前に、剤形から供給される必要がある。 例えば、図１は、本発明の範囲内に入る剤形に対する仮説放出プロフィール３ および４を示す。肉太の階段状の工程プロフィール１は、事実、一時的な判定基 準の放出プロフィールを決定する。プロフィール２は、本発明の範囲外の仮説放 出プロフィールを表す。 一時的および体重判定基準は、６時間までも延長した放出プロフィールを定義 するものの、本発明に従う剤形は、それが定義された速度以内で供給される限り 、６時間以前に、そのアジスロマイシンの実質的に全てを放出することができる 。比較的少量のアジスロマイシン（例えば、１０００mg未満）を含有する本発明 に従う剤形は、数時間以内にそれらのアジスロマイシンの実質的に全てを十分に 放出することができる。 本明細書で使用する“摂取(ingestion)”という用語は、本質的に、“飲み込 む(swallowirmg)”と同義語である。 本発明は、患者に比較的多量のアジスロマイシンを投与するのに特に有効であ る。剤形の内部に含まれるアジスロマイシンの量は、好ましくは、少なくとも１ グラムであり、７グラム以上程の高さもありうる。剤形に含まれる量は、好まし くは、１．５〜４グラム、最も好ましくは、１．５〜３グラムである。剤形は、 巨丸剤の場合のように、一体であっても、例えば、同時またはほぼ同時に摂取す る２種以上の単位（例えば、カプセルまたは錠剤）によって構成される分割であ ってもよい。 アジスロマイシンは、その薬学的に許容可能な塩の形態、および、また、無水 および水和物の形で本発明の剤形に使用することができる。このような形態は、 全て、本発明の範囲内に入る。使用されるアジスロマイシンは、好ましくは、例 えば、公開されたヨーロッパ特許出願 0 298 650 A2に開示されている２水和物 である。請求の範囲の請求項の治療量または放出速度という点で“アジスロマイ シン”について言えば、活性アジスロマイシン、すなわち、分子量７４９を有す る塩ではなく、水和されていないマクロライド分子である。 本発明の主題を構成する剤形は、上記したように、放出調節された配合物であ る。 持続性放出実施態様の場合には、剤形は、錠剤、カプセル、多微粒子形態、ま たは、単位用量包み（場合によっては、当分野で“１袋(sachet)”と称する）の 形態であってもよい。 “錠剤(tablet)”という用語は、圧縮された錠剤、被覆された錠剤、マトリッ クス錠剤、浸透錠剤(osmotic tablets)、および、以下にさらに十分に開示する ように、当分野公知のその他の形態を包含することを意図するものである。“カ プセル(capsule)”という用語は、カプセル本体が、摂取後、崩壊して、所望さ れる持続性放出挙動を示す微粒子内容物を放出するカプセル、および、また、カ プセル本体が、その胃腸管に滞留する間、実質的に無傷のままであるためのカプ セルも包含することを意図するものである。 “多微粒子(multiparticulate)”という用語は、その全体がアジスロマイシン の意図する治療的に有効な用量を表す多数の粒子を含む剤形を包含することを意 図するものである。粒子は、一般に、径約５０ミクロン〜約０．３センチメート ルであり、好ましい範囲は、１００μm〜１mmである。これらおよびその他の用 語の使用は、以下に、さらに十分に記載する。多微粒子は、それらが、個々の動 物（例えば、馬）の体重に従い、先に記載した体重判定基準に従い、動物の体重 と適合する剤形で多数の粒子を単に計ることによって剤形を計るのに使用しやす いので、持続性放出のための好ましい実施態様を表す。 さらなる態様において、本発明は、アジスロマイシンの持続性放出剤形を製造 するための方法であって、アジスロマイシンバルク薬剤物質を結合剤で粗砕し、 その後、本質的に直ちに顆粒をアジスロマイシンに対して調節された透過性を有 するポリマーコーチングで被覆し、その後、さらに、アジスロマイシンに対して 調節された透過性を有する追加のポリマーで、所望される持続性放出速度または プロフィールを達成するために十分なポリマーが適用されるまで、前記顆粒を被 覆する各工程を含む方法を提供する。 さらなる態様において、本発明は、微生物感染症を治療するための方法であっ て、このような治療を必要とする哺乳類、例えば、ヒト患者に、上記した放出速 度に従いアジスロマイシンを放出する放出調節された経口剤形で、治療的に有効 量のアジスロマイシンを投与することを含む方法を提供する。 遅延性放出の実施態様の場合には、剤形がそのアジスロマイシンの大半を十二 指腸より遠い胃腸管領域に供給するならば、剤形は、錠剤、カプセル、多微粒子 、懸濁液または分包の形態であってもよい。以降にさらに詳細に説明するように 、多様な剤形の実施態様および／または構造物が、この目的を達成するために使 用することができる。多微粒子、ビーズまたはその他の粒子剤形をゼラチンカプ セルに多様に詰め込むことができ、または、錠剤に圧縮することができる。 本発明の目的は、アジスロマイシン誘導胃腸副作用の発生率および重度を低下 させることである。これは、特に、高い用量、例えば、２g以上で重要であり、 この高い用量では、胃腸副作用の発生率が比較的高くなりやすい。この目的は、 アジスロマイシン投与患者の少なくとも一部で十二指腸がアジスロマイシンに晒 されるのを最小とし、それによって、アジスロマイシン誘導胃腸副作用の全体の 発生率および重度を低下させることによって達成される。 本発明者らは、アジスロマイシンを、静脈、経口、（鼻腔挿管法を介して）十 二指腸、および、（鼻腔挿管法を介して）回腸投与した後、胃腸副作用の発生率 および重度を評価する一連の研究をヒトにおいて行った。この研究は、胃腸副作 用の発生率が、静脈投与の後、５．４gの経口投与に等しい用量においてさえ、 比較的低いことを示した。かくして、いずれかの特定の理論または機構によって 限定しようとするものではないが、経口投与されたアジスロマイシンの胃腸副作 用は、アジスロマイシンと腸壁との間の局部的な相互作用によってもたらされる ようである。さらに、鼻腔挿管法の研究は、アジスロマイシンの十二指腸投与が 回腸投与よりもさらに重度の胃腸副作用を生ずることを示した。したがって、本 発明者らは、十二指腸がこの薬剤の高濃度に晒されることを少なくするようにア ジスロマイシンを投与すると、胃腸副作用の低下をもたらすと決定づけた。 従来の放出調節しないカプセルでアジスロマイシンを経口投与すると、薬剤が 十二指腸に比較的長く晒されることとなる。薬剤の胃内での著しい溶解を防止す る従来の腸内剤形でのアジスロマイシンの投与は、また、十二指腸を高い量比の アジスロマイシン用量に晒すこともできる。したがって、本発明のさらなる目的 は、胃腸管(GI tract)全体、特に、十二指腸にアジスロマイシンを局部的に晒す ことが少なく、それによって、胃腸副作用を低下させつつ、治療的に有効な用量 のアジスロマイシンを供給する剤形を提供することである。 種々のタイプの放出調節剤形が、半減寿命の短い化合物に対して、投与回数を 減らし、血漿濃度の変動を低下させ、場合によっては、安全性／有効性プロフィ ールの改良を与えることが当分野で従来公知であり、使用されていることを指摘 して置く。しかし、アジスロマイシンのヒト体内からの除去は、約６９時間の長 い半減寿命を特徴とするので、放出調節（持続性または遅延性）剤形が利点を与 えることは驚きである。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の範囲内の幾つかの仮説アジスロマイシン放出プロフィール（ プロフィール３および４）と、本発明の範囲外の仮説放出プロフィール（プロフ ィール２）との一時的な判定基準（プロフィール１）によって広範に定義された 放出プロフィールのグラフ表示である。 詳細な考察 本出願の目的に対して、“アジスロマイシンの放出調節された剤形”の種々の 実施態様は、説明が容易なように、“持続性放出”実施態様または“遅延性放出 ”実施態様として説明する。限定する意図はないが、アジスロマイシンの持続性 放出剤形は、緩やかにアジスロマイシンを放出するものであり、アジスロマイシ ンの遅延性放出剤形は、予め決められた時間、アジスロマイシンを殆どまたは全 く放出せず、ついで、アジスロマイシンを迅速または持続的に放出するものであ る。当業者であれば、ある種の“持続性放出”実施態様は、また、“遅延性放出 ”実施態様の一般的な範疇に入り、その逆もあることが理解されるであろう。例 えば、持続性放出浸透ポンプデバイスは、概して、摂取後の“遅滞時間”を示し 、その間の時間、デバイス内の浸透圧は、上昇し、その時間の間、薬剤は、殆ど または全く放出されない。かくして、アジスロマイシン浸透ポンプデバイスは、 持続性放出デバイスとも遅延性放出デバイスとも考えることができる。本発明の 実施態様は、本明細書で記載するインビトロ試験の一方または双方に見合うアジ スロマイシンの放出調節された剤形の全てを含む（“持続性放出剤形”または“ 遅延性放出剤形”に対する“実施例”部分参照。）。持続性放出 本発明の持続性放出剤形は、広範に実施することができる。制限するためでは なく、考察するために、以下の多くの実施態様は、操作の設計および原理に従い 類別する。 第１の類は、アジスロマイシンがアジスロマイシンの水性環境（すなわち、胃 腸管の管腔液）への放出を遅らせる役割を果たすもう１つの物質のマトリックス 内に埋め込むかまたは分散されたマトリックスシステムを含む。アジスロマイシ ンがこの種のマトリックスに分散されている時、薬剤の放出は、基本的に、マト リックスの表面で起こる。かくして、薬剤は、それがマトリックスを介して分散 された後、マトリックスに組み込まれるデバイスの表面から放出されるか、また は、デバイスの表面が侵食される時、薬剤を露出する。幾つかの実施態様におい ては、両機構は、同時に機能することもある。マトリックスシステムは、巨大、 すなわち、錠剤寸法（約１cm）であっても、小さい寸法（＜０．３cm）であって もよい。システムは、一体のもの（例えば、巨丸）であってもよく、実質的に同 時に投与される数種のサブ単位（例えば、１回の用量を構成する数種のカプセル ）によって構成されることによって（先に考察したように）分割されていてもよ く、あるいは、本明細書で多微粒子(multiparticulate)と称する複数の粒子を含 んでもよい。多微粒子は、非常に多くの配合用途を有することができる。例えば 、多 微粒子は、カプセル殼を充填するための粉末として使用することができ、あるい は、それ自体、味(palatability)をよくするために食品（例えば、アイスクリー ム）と混合するために使用される。 マトリックスシステムの寸法は、アジスロマイシン放出の速度に影響を与え、 したがって、巨大マトリックスシステム、例えば、錠剤は、一般に、小さなもの 、例えば、多微粒子とは異なる組成を有する。アジスロマイシン放出の動力学に 及ぼすマトリックスシステムの寸法の影響は、拡散の研究で周知のスケーリング 挙動に従う。例として、以下の表は、種々の寸法のマトリックスシステムに対す る放出のための特性時間１０時間を達成するために必要とされるアジスロマイシ ンの拡散係数を示す。 上記表は、拡散係数がデバイスの所望される寸法が変化するにつれて甚だしく 変化することを示す。高い値および低い値は、本発明のマトリックスデバイスに 対するほぼ上限および下限を表す。すなわち、約１０-10未満の拡散係数を示す 物質は、それらが近づくにつれて、本発明に対して不適当であるようで、比較し ていえば、総じて、アジスロマイシンに対して不透過である。約７×１０-6より 高い拡散係数を特徴とする物質も、また、それらが近づくにつれ不適当であるよ うで、比較していえば、即放出または速い放出デバイスである。拡散係数スケー ルの低端の物質は、ポリマー類、例えば、セルロースアセテートである。逆に、 スケールの上端の物質は、例えば、ヒドロゲルのような物質である。したがって 、個々のデバイスについての拡散速度は、選択する物質に応じて合わせることが できる。 同様に言葉を換えれば、一般に、本発明の持続性放出デバイスは、６時間まで の時間およびそれより長い時間にわたって、その中に含まれるアジスロマイシン を放出する必要がある。したがって、本デバイスは、式：ＲＴ＝ｒ2／Ｄ［式中 、 ＲＴは、含まれる投薬の総放出時間であり、ｒは、デバイスの半径を表し、Ｄは 、マトリックス物質中のアジスロマイシンの拡散係数である。］に従い設計する ことができる。上記式は、また、適当な剤形がデバイスの寸法とマトリックス物 質の拡散係数との間の相殺として設計することができることを示す。球形の剤形 が使用されない場合には、ｒは、当然のことながら、当分野公知の他の適当なデ イメンジョン、例えば、立方体の半分の厚さ、楕円体の短軸等によって代替され る。 さらなる例示のために、径約５０μmの粒子の持続性放出マトリックスを得る には、ポリマー、例えば、セルロースアセテートのマトリックス物質または同様 の物質が必要とされ、遅い拡散マトリックス物質は、小さな粒子寸法が急速に拡 散しやすい傾向を埋め合わせするのに役立つ。対照的に、大きな（例えば、１cm の）デバイスの持続性放出を達成するためには、殆ど液状である物質（例えば、 ヒドロゲル、以下参照。）が、同様に、必要とされる。中間寸法、例えば、径約 １mmを有するデバイスに対しては、中間特性を有するマトリックス物質を使用す ることができる。 また、密な物質中のアジスロマイシンの有効拡散係数は、当分野で公知のよう に、可塑剤、ポアーズ(pores)、ポアー誘導添加剤の添加によって所望される値 にまで高めることができることを指摘して置く。緩やかに水和する物質は、また 、所望される中間の拡散速度を与えるために使用される。マトリックスデバイス からのアジスロマイシンの放出に影響を及ぼす多くの変数は、異なる物質、寸法 および放出時間を有するデバイスの設計において十分な柔軟性を許容する。本発 明の範囲内の実施例の特定の実施態様よりアジスロマイシン放出プロフィールを 改良する例は、以下に詳細に開示する。 好ましい実施態様、マトリックス多微粒子は、各粒子がアジスロマイシンとア ジスロマイシンの水性媒体への拡散速度を制限することのできるマトリックスを 形成するために選択される１種以上の賦形剤との混合物を含む複数のアジスロマ イシン含有粒子を含む。この実施態様に対して有効なマトリックス物質は、一般 に、水不溶性の物質、例えば、ワックス、セルロース、または、その他の水不溶 性ポリマー類である。必要とあらば、マトリックス物質は、場合によっては、結 合剤または透過性改良剤として使用することのできる水溶性物質と配合すること ができる。これら剤形の製造に有効なマトリックス物質としては、結合剤、例え ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが添加された微結晶セルロースの等級 を含む微結晶セルロース、例えば、Avicel(FMC Corp.，Philadelphia，PAの登録 商標)、ワックス、例えば、パラフィン、改質植物油、カマウバワックス(camaub a wax)、水素化されたヒマシ油、ビーワックス(beewax)等、および、合成ポリマ ー類、例えば、ポリ（ビニルクロライド）、ポリ（ビニルアセテート）、ビニル アセテートとエチレンとのコポリマー類、ポリスチレン等が挙げられる。場合に よっては、マトリックスに配合することのできる水溶性の結合剤または放出改良 剤としては、水溶性ポリマー類、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ Ｃ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、 ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）（ＰＶＰ）、ポリ（エチレンオキシド） （ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、キサンタンガム、カラギー ナン、および、その他のこのような天然および合成物質が挙げられる。また、放 出改良剤として機能する物質としては、水溶性物質、例えば、糖類または塩類が 挙げられる。好ましい水溶性物質としては、ラクトース、シュクロース、グルコ ースおよびマンニトール、ならびに、ＨＰＣ、ＨＰＭＣおよびＰＶＰが挙げられ る。 マトリックス多微粒子を製造するための好ましい方法は、押出／シェロナイゼ ーション法(extrusion/spheronization process)である。この方法に対し、アジ スロマイシンは、結合剤とウエットマス(wet-massed)され、穿孔されたプレート またはダイを通して押出され、回転デイスク上に置かれる。押出物は、理想的に は、小片に砕かれ、これは、回転板上で、球形、回転楕円体または丸いロッド状 に丸められる。好ましい方法およびこの方法のための組成物は、対応する約８０ 〜２５％のアジスロマイシンをブレンドされた約２０〜７５％の微結晶性セルロ ースを含むブレンドをウエットマスするために水を使用することを含む。 マトリックス多微粒子を製造するためのさらに好ましい方法は、ワックス顆粒 の製造である。この方法において、所望される量のアジスロマイシンは、液体ワ ッ クスとともに撹拌され、均一な混合物を形成し、冷却し、ついで、篩を通して、 顆粒を形成する。好ましいマトリックス物質は、ワックス状の物質である。水素 化されたヒマシ油およびカマウバワックスならびにステアリルアルコールが特に 好ましい。 マトリックス多微粒子を製造するためのさらに好ましい方法は、アジスロマイ シンのマトリックス物質との混合を補助するために有機溶剤を使用することを含 む。この技術は、物質を溶融状態で使用する場合、薬剤またはマトリックス物質 の分解を生ずるか、または、許容不能な溶融粘度を生ずる不当に高い融点を有す るマトリックス物質を使用することが望まれ、それによって、アジスロマイシン のマトリックス物質との混合を防止する時に使用することができる。アジスロマ イシンおよびマトリックス物質は、ほどよい量の溶剤で合わされて、ペーストを 形成し、ついで、篩を通して、顆粒を形成し、ついで、それより溶剤を除去する 。これとは別に、アジスロマイシンおよびマトリックス物質は、十分な量の溶剤 で合わされて、マトリックス物質を完全に溶解し、得られる溶液（固体の薬剤粒 子を含有することができる）を噴霧乾燥して粒状の剤形を形成する。この技術は 、マトリックス物質が高分子量の合成ポリマー、例えば、セルロースエーテルま たはセルロースエステルである時に好ましい。この方法のために使用される典型 的な溶剤としては、アセトン、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよ び２種以上の混合物が挙げられる。 一度形成されると、アジスロマイシンマトリックス多微粒子は、圧縮可能な賦 形剤、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、ジカルシウムホスフェート等 とブレンドされ、ブレンドは、圧縮して、錠剤を形成する。崩壊剤、例えば、ナ トリウムスターチグリコレートまたは架橋ポリ（ビニルピロリジノン）も、また 、使用して有効である。この方法によって製造された錠剤は、水性媒体（例えば 、胃腸管）に置かれる時、崩壊し、それによって、それよりアジスロマイシンを 放出する多微粒子マトリックスを露出する。 マトリックスシステムのさらなる実施態様は、アジスロマイシンと、アジスロ マイシンの溶解に有効な調節度を付与するに十分な量の親水性ポリマーとを含有 する親水性のマトリックス錠剤の形態を有する。マトリックスを形成するのに有 効な親水性ポリマー類としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ Ｃ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（エチレンオキシド）、 ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、カルボマー(carbomer)、カラギー ナンおよびズーグラン(zooglan)が挙げられる。好ましい物質は、ＨＰＭＣであ る。その他の同様な親水性ポリマー類も使用することができる。使用において、 親水性物質は、水によって膨潤し、結局、水に溶解する。アジスロマイシンは、 マトリックスからの拡散およびマトリックスの侵食によって放出される。これら 親水性マトリックス錠剤のアジスロマイシン溶解速度は、使用される親水性ポリ マーの量および分子量によって調節することができる。一般に、より多量の親水 性ポリマーを使用すると、より高い分子量のポリマーを使用するのと同様に、溶 解速度が低下する。より低い分子量ののポリマーを使用すると、溶解速度が速く なる。溶解速度は、また、水溶性の添加剤、例えば、糖類、塩類または可溶性の ポリマー類を使用することによって調節することができる。これら添加剤の例は 、糖類、例えば、ラクトース、シュクロースまたはマンニトール、塩類、例えば 、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨＣＯ3、および、水溶性ポリマー類、例えば、ＰＮ ＶＰまたはＰＶＰ、低分子量ＨＰＣもしくはＨＭＰＣまたはメチルセルロースで ある。一般に、配合物中の可溶性物質の比率が増大すると、放出速度が速くなる 。マトリックス錠剤は、典型的には、約２０〜９０重量％のアジスロマイシンと 、約８０〜１０重量％のポリマーとを含む。 好ましいマトリックス錠剤は、重量で、約５０％〜約８０％のアジスロマイシ ン、約１５％〜約３５％のＨＰＭＣ、０％〜約３５％のラクトース、０％〜約１ ５％のＰＶＰ、０％〜約２０％の微結晶性セルロース、および、約０．２５％〜 約２％のマグネシウムステアレートを含む。 類としてのマトリックスシステムは、マトリックスよりの一定でない薬剤の放 出を示すことが多い。この結果は、薬剤放出の拡散機構の帰結であり、剤形のジ オメトリーの改良は、以下に詳述するように、薬剤の放出速度をより一定とする ために使用して効果的である。 さらなる実施態様において、アジスロマイシンマトリックス錠剤は、不透過性 のコーチングで被覆され、オリフィス（例えば、円形の穴または長方形の開口） が設けられ、それによって、錠剤の内容物が水性胃腸管に晒される。これら実施 態様は、Ranadeに対する米国特許4,792,448に記載されている系統に沿い、この 特許は、本明細書で参考のために引用する。開口は、典型的には、露出される基 本的なアジスロマイシン組成物の部分がデバイスの表面積の約４０％未満、好ま しくは、約１５％未満を占めるような寸法である。 好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリックス錠剤は、その表面 、例えば、錠剤の一方もしくは両面、または、錠剤のラジアル表面の一部を不透 過性の物質で被覆されている。 好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリックス錠剤は、不透過性 の物質で被覆され、薬剤輸送のための開口は、コーチングに孔をあけることによ って生じさせる。孔は、コーチングを通るのみであってもよく、または、通路と して錠剤内に伸びてもよい。 さらに好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリックス錠剤は、不 透過性の物質で被覆され、薬剤輸送のための通路は、錠剤全体に通路をあけるこ とによって生じさせる。 さらに好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリックス錠剤は、不 透過性の物質で被覆され、薬剤輸送のための１個以上の通路は、不透過性のコー チングより１個以上のストリップを取り除くか、または、コーチングを介して、 好ましくは、錠剤のラジアル表面またはランド上に、１個以上のスリットをカッ トすることによって生じさせる。 好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリックス錠剤は、円錐形に 造形され、不透過性物質で完全に被覆される。薬剤輸送のための通路は、円錐の 先端を切ることによって生じさせる。 さらに好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリックス錠剤は、半 球形態に造形され、不透過性物質で完全に被覆される。薬剤輸送のための通路は 、半球の平坦な面の中心に孔をあけることによって生じさせる。 さらに好ましい実施態様において、アジスロマイシンマトリックス錠剤は、半 シリンダー形態に造形され、不透過性物質で完全に被覆される。薬剤輸送のため の通路は、半シリンダー形の平坦な面の中心線に沿って半シリンダー形の軸に沿 って不透過性のコーチングにスリットをカットする（または、それよりストリッ プを取り除く）ことによって生じさせる。 当業者であれば、上記実施態様に対するジオメトリックな改良は、等しく、２ つ以上の方法によって生じさせることができることが理解されるであろう。例え ば、薬剤輸送のための通路を形成するためのカッテイングまたは孔あけは、その 他の操作、例えば、直接、所望される部分コーチングを生じさせる技術によって 達成することができる。 “不透過性の物質(impermeable material)”とは、アジスロマイシンの有意な 輸送が意図する薬剤放出のタイムスケール（すなわち、数時間〜約１日）の間に 物質を通して起こることができないようなアジスロマイシンに対する厚さおよび 不透過性を有する物質を意味する。このようなコーチングは、アジスロマイシン に対して十分に低い拡散係数を有するコーチング物質を選択し、それを十分に厚 く適用することによって得ることができる。これら実施態様の不透過性コーチン グを形成するための物質としては、アジスロマイシンの拡散係数が約１０-7cm2/ 秒未満である実質的に全ての物質が挙げられる。先の拡散係数は、上記考察した ように、マトリックスデバイスに対して十分であることを指摘して置く。しかし 、さて、以下に考察するマクロスコピックな開口を備えたタイプのデバイスにお いて、この拡散係数を有する物質（および、液体ではない殆ど全ての膜物質）は 、含まれるアジスロマイシンに目を向ければ、輸送の大半が開口を通るので、そ れどころか、あたかもそれが不透過性であるように見える。好ましいコーチング 物質としては、フィルム形成ポリマー類およびワックス類が挙げられる。熱可塑 性ポリマー類、例えば、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリ（ビニ ルクロライド）、エチルセルロースおよびセルロースアセテートが特に好ましい 。これら物質は、厚さ約１００μmより大を有するコーチングとして適用される 時、アジスロマイシンの所望される低透過速度を示す。 さらなる持続性放出マトリックスシステムは、ヒドロゲルマトリックスに分散 されたアジスロマイシンを含む。この実施態様は、本実施態様のヒドロゲルが侵 食可能な顆粒状物質の圧縮された錠剤ではなく、むしろ、モノリシックなポリマ ー網状構造である点で、上記考察した親水性のマトリックス錠剤とは異なる。当 分野で公知の通り、ヒドロゲルは、水膨潤可能な網状構造ポリマーである。ヒド ロゲル類は、それらが大体積の水画分を吸収するか、または、含有することがで き、それによって、溶媒和された薬剤をマトリックス内に拡散することができる ので、マトリックスデバイスに対する好ましい物質である。薬剤のヒドロゲル類 中での拡散係数は、特徴的に高く、高度に水膨潤されたゲルに対しては、薬剤の ゲル中における拡散係数は、純粋な水中での値に近づく。この高い拡散係数は、 比較的大きなデバイスからの実際の放出速度を許容する（すなわち、微細粒子を 形成する必要がない。）。ヒドロゲルデバイスは、製造され、アジスロマイシン を負荷され、貯蔵され、計量分配され、十分に水和された状態で投与することが できるけれども、これらは、貯蔵され、計量分配され、乾燥状態で投与されるこ とが好ましい。安定性および便宜性以外に、ヒドロゲルデバイスの乾燥状態投与 は、良好なアジスロマイシン放出動力学を生ずる。ヒドロゲル類を形成するため の好ましい物質としては、親水性ビニルおよびアクリル系ポリマー類、ポリサッ カライド類、例えば、カルシウムアルギネート、および、ポリ（エチレンオキシ ド）が挙げられる。ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アク リル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）、ポ リ（ビニルアルコール）およびそれら相互のコポリマー類、および、疎水性モノ マー類、例えば、メチルメタクリレート、ビニルアセテート等が特に好ましい。 大量のポリ（エチレンオキシド）ブロックを含有する親水性ポリウレタン類も好 ましい。その他の好ましい物質としては、ポリマー類の相互貫入網状構造物を含 むヒドロゲル類が挙げられ、これは、付加または縮重合によって形成することが でき、その成分は、親水性および疎水性のモノマー類、例えば、上記列挙したも のを含む。 本発明のアジスロマイシン持続性放出剤形の第２の類としては、膜加減または 溜めシステムが挙げられる。この類において、アジスロマイシンの溜めは、速度 制限膜によって取り囲まれる。アジスロマイシンは、当分野で周知の物質移動機 構によって膜を横切り、膜への溶解を含むがこれには限定されず、続いて、膜を 横切って拡散するか、または、膜内の液体充填孔を通って拡散する。これら個々 の溜めシステム剤形は、単一の大きな溜めを含有する錠剤の場合のように大きい か、または、各々が膜で被覆された複数の溜め粒子を含有するカプセルの場合の ように多微粒子であってもよい。コーチングは、非多孔質であるが、なおアジス ロマイシンに対して透過性（例えば、アジスロマイシンは、膜を通して直接拡散 することができる。）であるか、または、それは、多孔質であってもよい。本発 明のその他の実施態様におけるように、輸送の個々の機構は、重要ではないと考 えられる。 当分野で公知のような持続性放出コーチングは、膜、特に、ポリマーコーチン グ、例えば、セルロースエステルもしくはエーテル、アクリル系ポリマー、また は、ポリマー類の混合物を製造するために使用することができる。好ましい物質 としては、エチルセルロース、セルロースアセテートおよびセルロースアセテー トブチレートが挙げられる。ポリマーは、有機溶媒中の溶液または水性分散液あ るいはラテックスとして適用することができる。コーチング操作は、標準装置、 例えば、流動床コータ、ウルスターコータ(Wurster coater)または回転床コータ で行うことができる。 所望される場合、コーチングの透過性は、２種以上の物質のブレンドによって 調節することができる。コーチングの多孔度を適応させるための特に有効な方法 は、予め決められた量の微細水溶性物質、例えば、糖類もしくは塩類または水溶 性のポリマー類を使用される膜形成ポリマーの溶液または分散液（例えば、水性 ラテックス）に添加することを含む。剤形が胃腸管の水性媒体中への摂取である 時、これら水溶性膜添加剤は、膜の外に浸出し、薬剤の放出を容易にする孔を残 す。膜コーチングは、また、当分野公知のように、可塑剤の添加によって改質す ることができる。 膜コーチングを適用するための方法の特に有効な変形例は、コーチングが乾燥 すると、適用したコーチング溶液中で転相が起こり、多孔質構造を有する膜を生 ずるように選択された溶剤混合物中にコーチングポリマーを溶解させることを含 む。このタイプのコーチングシステムの多くの例は、１９９０年３月７日に発行 されたヨーロッパ特許明細書0 357 369 B1に記載されており、本明細書では、参 考のためにこれを引用する。一般に、膜を機械的に強化するための支持体は、必 要ではない。 膜の形態学的特徴は、ここで列挙した透過特性に合致する限り特に重要ではな い。膜は、非晶質であっても、結晶質であってもよい。それは、特定の方法によ って生ずる形態学のカテゴリーを有し、例えば、界面重合された膜（多孔質支持 体上の薄い速度制限スキンを含む）、多孔質親水性膜、多孔質疎水性膜、ヒドロ ゲル膜、イオン性膜、および、アジスロマイシンに対して透過性を調節したこと を特徴とするその他のこのような物質であってもよい。 有効な溜めシステムの実施態様は、先に考察した膜物質の全てを含む速度制限 膜物質を含む殼を有し、アジスロマイシン薬剤組成物を充填したカプセルである 。この構成の特別な利点は、カプセルが薬剤組成物とは独立に製造され、かくし て、カプセルを製造するために、薬剤に悪影響を及ぼすプロセス条件を使用する ことができることである。好ましい実施態様は、熱形成法によって製造された多 孔質または透過性のポリマーからなる殻を有するカプセルである。特に好ましい 実施態様は、不整膜；すなわち、１つの表面上に薄いスキンを有し、その厚さの 大部分は、高度に透過性の多孔質物質によって構成されている膜の形態のカプセ ル殼である。不整膜カプセルを製造するための好ましい方法は、溶剤交換転相を 含み、カプセル形状の型に被覆されたポリマーの溶液が溶剤を混和性非溶剤と交 換することによって相分離することを誘発する方法である。本発明で有効な不整 膜の例は、前述のヨーロッパ特許明細書0 357 369 B1に開示されている。 溜めシステムの類の好ましい実施態様は、各粒子がアジスロマイシンの持続性 放出を生ずるように設計されたポリマーで被覆されている多微粒子を含む。多微 粒子は、各々、アジスロマイシンと、２次成形および効能に対して必要とされる １種以上の賦形剤とを含む。個々の粒子の寸法は、前述した通り、一般に、約５ ０μm〜約３mmであるが、この範囲外の寸法を有するビーズも、また、有効であ る。一般に、ビーズは、アジスロマイシンと１種以上の結合剤とを含む。一般に は、小さくて飲み込みやすい剤形を製造することが望ましいので、賦形剤に比較 して高い比率のアジスロマイシンを含有するビーズが好ましい。これらビーズの ２次成形に有効な結合剤としては、微結晶質セルロース(例えば、AvicelR，FMC Corp.)、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル セルロース（ＨＰＭＣ）、および、関連物質またはそれらの組み合わせが挙げら れる。一般に、顆粒化および錠剤化に有効な結合剤、例えば、スターチ、プレゼ ラチン化スターチ、および、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）（ＰＶＰ） は、また、多微粒子を形成するために使用することができる。 溜めシステムアジスロマイシン多微粒子は、当業者公知の技術、例えば、押出 およびシェロナイゼーション、湿式顆粒化(wet granulation)、流動床顆粒化、 および、回転床顆粒化技術を使用して製造することができるが、これらに限定さ れるものではない。また、ビーズは、薬剤積層技術、例えば、粉末コーチングに よってアジスロマイシン組成物（薬剤プラス賦形剤）をシードコア［seed core( 例えば、ノンパレイルシード(non-pareil seed)］上にまで構成するか、または 、適当な結合剤溶液中のアジスロマイシンの溶液または分散液を流動床、例えば 、Wursterコータまたは回転プロセッサー中のシードコアに噴霧することにより アジスロマイシン組成物を適用することによって製造することができる。適当な 組成物および方法の例は、アジスロマイシン／ヒドロキシプロピルセルロース組 成物の水分散液を噴霧することである。好ましくは、アジスロマイシンは、その 水への溶解限度を越えて水性組成物に課すことができる。 本実施態様の多微粒子コアを製造するための好ましい方法は、マトリックス多 微粒子に対して先に考察したように、押出／シェロナイゼーション法である。好 ましい方法およびこの方法のための組成物は、約５〜７５％の微結晶質セルロー スの対応する約９５〜２５％のアジスロマイシンとのブレンドをウエットマスす るために水を使用することを含む。約５〜３０％の微結晶性セルロースの対応す る約９５〜７０％のアジスロマイシンとの使用が特に好ましい。 当分野で公知の持続性放出コーチング、特に、ポリマーコーチングを、溜めシ ステムに対して先に考察したように、膜を製造するために使用することができる 。適当で好ましいポリマーコーチング物質、装置、および、コーチング法も、ま た、先に考察したものを含む。 被覆された多微粒子よりのアジスロマイシン放出の速度は、また、例えば、薬 剤含有コアの組成および結合剤含量、コーチングの厚さおよび透過性、および、 多微粒子の表面−体積比のようなファクタによって調節することもできる。当業 者であれば、コーチングの厚さの増大は、放出速度を低下させ、他方、コーチン グの透過性または多微粒子の表面−体積比の増大は、放出速度を速めることが理 解されるであろう。所望される場合には、コーチングの透過性は、２種以上の物 質をブレンドすることによって調節することができる。有効な一連のコーチング は、水不溶性のポリマーおよび水溶性のポリマーの混合物、例えば、それぞれ、 エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。コーチン グに対する特に有効な改良は、微粒子水溶性物質、例えば、糖類または塩類の添 加である。水性媒体中に置いた時、これら水溶性膜添加剤は、膜より浸出して、 薬剤の供給を促進する孔を残す。膜コーチングは、また、当業者公知のように、 可塑剤の添加によって改良される。膜コーチングの特に有効な変形例は、コーチ ングが乾燥すると、適用したコーチング溶液中で転相が起こり、多孔質構造を有 する膜を生ずるように選択された溶剤混合物を使用することである。 好ましい実施態様は、約９５％のアジスロマイシンを含み、個々の粒子がエチ ルセルロースの水性分散液で被覆され、これが乾燥して連続フィルムを形成する 多微粒子である。 さらに好ましい実施態様は、アジスロマイシンビーズが寸法約４００μm未満 であり、エチルセルロースまたはセルロースアセテートの転相膜で被覆されてい る時に、達成される。 特に好ましい実施態様は、アジスロマイシンビーズが寸法約４００μm未満で あり、エチルセルロースの水性分散液で被覆され、これが、乾燥して連続フィル ムを形成する時に達成される。 アジスロマイシン持続性放出剤形の第３の類は、それらが当分野で公知である ように、浸透供給デバイス(osmotic delivery device)または“浸透ポンプ”を 含む。浸透ポンプは、半透過性の膜によって取り囲まれた浸透的に有効な組成物 を含有するコアを含む。本コンテキスト中の“半透過性”という用語は、水が膜 を通過するが、水に溶解した溶質が通過できないことを意味する。使用において 、水性環境中に置いた時、コア組成物の浸透活性により、デバイスは水を吸収す る。周囲の膜の半透過性により、デバイスの内容物（薬剤および賦形剤を含む） は、膜の非多孔質部分を通過することができず、浸透圧が働き、予め製造された 開口または通路を介してデバイスを放れ、剤形になるか、あるいは、浸透圧の影 響下、コーチングの意図的に組み込まれた弱点の破裂によるように胃腸管内でin situに形成される。浸透的に有効な組成物としては、コロイド状の浸透圧を発 生する水溶性の種、および、水膨潤可能なポリマー類が挙げられる。薬剤それ自 体（高度に水溶性である場合）は、混合物の浸透的に有効な成分である。アジス ロマイシンフマレートは、ｐＨ７における溶解度約１００mg/mlを有し、浸透圧 約３気圧に匹敵し、若干の浸透ドライビングフォースに寄与するに十分である。 しかし、アジスロマイシン・２水和物のセルフバッファード溶液（ｐＨ＞８）へ の溶解度は、はるかに低い。したがって、アジスロマイシンの浸透効果は、配合 物における酸性バッファーの存在に依存する。薬剤組成物は、移動可能な隔壁ま たはピストンによって浸透的に有効な成分から分離することができる。 半透過性膜を形成するために有効な物質としては、ポリアミド類、ポリエステ ル類およびセルロース誘導体が挙げられる。セルロースエーテル類およびセルロ ースエステル類が好ましい。セルロースアセテート、セルロースアセテートブチ レートおよびエチルセルロースが特に好ましい。特に有用な物質としては、製造 の間または使用環境中に置いた時、自然に１個以上の出口を形成するものが挙げ られる。これら好ましい物質は、その孔が、上記したように、製造の間の転相に よるか、または、膜内に存在する水溶性成分の溶解により形成される多孔質ポリ マー類を含む。 浸透供給デバイスに使用される半透過性の膜を形成するために特別の有用性を 有する物質の類は、共通して譲渡された１９９３年７月２２日に出願された米国 同時継続出願出願番号No．08/096,144によって開示されているように、多孔質疎 水性ポリマー類のそれであり、この米国継続出願は、参考のために本明細書で引 用する。これら物質は、水に対して高度に透過性であるが、水に溶解した溶質に 対して高度に不透過性である。これら物質は、多数の微細な孔（すなわち、分子 のデイメンジョンよりはるかに大きい孔）の存在に対してそれらの高い水透過性 を負うている。それらの多孔性にもかかわらず、これら物質は、液体水が孔を湿 潤しないので、水性溶液中の分子に対して不透過性である。気相中の水は、これ ら物質製の膜を容易に横切ることができる。 浸透供給デバイスのこの類の好ましい実施態様は、被覆された２層の錠剤から なる。このような錠剤のコーチングは、水に対しては透過性であるが、その内部 に含まれるアジスロマイシンおよび賦形剤に対して実質的に不透過性である膜を 含む。コーチングは、薬剤組成物を供給するためにアジスロマイシン含有層と連 通する１個以上の出口通路を含有する。錠剤コアは、２層からなる：１層は、ア ジスロマイシン組成物を含有し、もう１つの層は、膨張可能なヒドロゲルからな り、追加の浸透剤を有しても、有しなくともよい。 水性媒体中に置かれた時、錠剤は、膜を介して水を吸収し、アジスロマイシン 組成物を計量分配可能な水性組成物とし、ヒドロゲル層を膨張させ、アジスロマ イシン組成物に逆らい、アジスロマイシン組成物を出口通路から押し出す。 アジスロマイシンの供給速度は、例えば、コーチングの透過性および厚さ、ヒ ドロゲル層の水活性(water activity)、および、デバイスの表面積のようなファ クタによって調節される。当業者であれば、コーチングの厚さの増大が放出速度 を低下させ、他方、コーチングの透過性もしくはヒドロゲル層の水活性またはデ バイスの表面積の増大が放出速度を速くすることが理解されるであろう。 アジスロマイシン組成物を形成するのに有効な物質の例としては、アジスロマ イシンそれ自体以外に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレン オキシド）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）またはＰＶＰ、および、そ の他の薬学的に許容可能な担体が挙げられる。また、オスマジェント(osmagents ) 、例えば、糖類または塩類、特に、シュクロース、マンニトールまたは塩化ナト リウムが添加される。ヒドロゲル層を形成するのに有効な物質としては、ナトリ ウムカルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アクリル 酸）、ナトリウム（ポリ−アクリレート）およびその他の高分子量親水性物質が 挙げられる。分子量約４，０００，０００〜約７，５００，０００を有するポリ （エチレンオキシド）および分子量約２００，０００〜約１，０００，０００を 有するナトリウムカルボキシメチルセルロースが特に有効である。 コーチングを形成するのに有効な物質は、セルロースエステル類、セルロース エーテル類およびセルロースエステル−エーテル類である。セルロースアセテー トおよびエチルセルロースが好ましい。 出口通路は、アジスロマイシン組成物を含有する錠剤の側に位置させる必要が ある。１個より多くのこのような出口通路が存在してもよい。出口通路は、機械 的もしくはレーザー孔あけによるか、または、錠剤圧縮の間に特殊な道具を使用 することにより錠剤のコーチング困難領域を生じさせることによって生成させる ことができる。デバイスからのアジスロマイシン供給速度は、最適の治療効果の ために哺乳類にアジスロマイシンを供給する方法を提供するように最適化するこ とができる。 本発明のアジスロマイシン持続性放出剤形の第４の類は、共通して譲渡された １９８９年１月１２日に出願された米国特許同時継続出願出願番号No．07/296,4 64（１９９４年８月３１日にEP 378404 B1として発行された）に記載されている ように、被覆されたヒドロゲル錠剤と多微粒子とを含み、上記出願は、本明細書 で参考のために引用する。被覆されたヒドロゲル錠剤は、それを通して、水性使 用環境中、ヒドロゲルがアジスロマイシンを押出および搬出する穴または孔を含 有する膜で被覆された、アジスロマイシンと、膨潤物質、好ましくは、ヒドロゲ ルポリマーとを含む錠剤コアを含む。これとは別に、膜は、水性使用環境中で溶 解する高分子または低分子量の水溶性ポロシゲン(porosigens)を含有し、それを 通して、ヒドロゲルおよびアジスロマイシンが押出される孔を具備する。ポロシ ゲン類の例は、水溶性ポリマー類、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、および、低分子量化合物、例えば、グリセロール、シュクロース、グルコー スおよび塩化ナトリウムである。アジスロマイシン持続性放出剤形のこの第４の 類において、膜物質は、フィルム形成ポリマー、例えば、水透過性または不透過 性のポリマー類を含むが、ただし、錠剤コアに析出される膜は、多孔質であるか 、または、水溶性のポロシゲンを含有する。多微粒子（またはビーズ）は、多孔 質またはポロシゲン含有膜によって被覆されたアジスロマイシン／膨潤可能な物 質コアで同様に製造することができる。 本発明の目的が上方胃腸管(GI track)を高濃度のアジスロマイシンに晒すこと を少なくすることであるので、剤形の第５の特に好ましい類としては、アジスロ マイシンの持続性放出の開始前に遅延期間を組み込んだ剤形が挙げられる。実施 態様の例は、アジスロマイシンの持続性放出に有効なタイプの高分子物質の第１ のコーチングと、剤形が摂取される時に、薬剤の放出を遅らせるのに有効なタイ プの第２のコーチングとで被覆されたアジスロマイシンを含有するコアを含む錠 剤によって示される。第１のコーチングは、全体に適用され、錠剤を取り囲む。 第２のコーチングは、全体に適用され、第１のコーチングを取り囲む。 錠剤は、当分野周知の技術によって製造され、治療的に有効量のアジスロマイ シンプラスこのような技術によって錠剤を形成するために必要とされる賦形剤を 含有する。 第１のコーチングは、当分野公知の持続性放出コーチング、特に、ポリマーコ ーチングであり、溜めシステムに対して前述したように、膜を形成する。適当、 かつ、好ましいコーチング物質、装置およびコーチング方法も、また、先に考察 したものが挙げられる。 錠剤上に第２のコーチングを形成するために有効な物質としては、薬剤の放出 を遅らせるための溶腸性のコーチング(enteric coatings)として当分野公知のポ リマー類が挙げられる。これらは、大部分一般的に、“放出遅延(Delayed Relea se)”の下、以下にさらに十分に詳述するような、ｐＨ感応性物質、例えば、セ ルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリット、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ（ビニルアセテートフタレート） 、 よび、関連物質である。放出遅延コーチングの厚さは、所望される遅延性を付与 するために調節される。一般に、より厚いコーチングは、侵食に対してより抵抗 性であり、したがって、より長い遅延性を生ずる。好ましいコーチングは、厚さ 約３００μm〜厚さ約３mmの範囲である。 摂取された時、２回被覆された錠剤は、胃を通過し、胃においては、第２のコ ーチングが、そこで一般的な酸性条件下、アジスロマイシンの放出を防止する。 錠剤が胃を通過して小腸に入ると、そこでは、ｐＨが高くなり、第２のコーチン グは、選択された物質の物理学的および化学的性質に従い、侵食または溶解する 。第２のコーチングが侵食および溶解すると、第１のコーチングが、アジスロマ イシンの即または急速な放出を防止し、高濃度を生じないように、放出を調節し 、それによって、副作用を最小とする。 さらに好ましい実施態様は、各粒子が、最初に、アジスロマイシンの持続性放 出を生ずるように設計されたポリマーで、ついで、剤形を摂取する時、胃腸管の 環境中で放出の開始を遅らせるように設計されたポリマーで被覆され、上記した ように、錠剤を二重に被覆されている多微粒子を含む。ビーズは、アジスロマイ シンを含有し、２時成形および効能に対して必要とされる１種以上の賦形剤を含 有することができる。結合剤に比べて高い比率のアジスロマイシンを含有する多 微粒子が好ましい。多微粒子は、組成物であってもよく、溜めシステムを製造す るために使用される多微粒子に対して先に開示したいずれかの技術によって製造 することができる［例えば、押出およびシェロナイゼーション、湿式顆粒化、流 動床顆粒化、および、回転床顆粒化、シードビルデイング(seed building)等］ 。 持続性放出コーチングは、溜めシステムに対して先に考察したように、当分野 で、特に、膜を製造するためのポリマーコーチングとして公知である。適当で、 かつ、好ましいポリマーコーチング物質、装置およびコーチング方法としては、 また、先に考察したものが挙げられる。 持続性放出被覆された多微粒子からのアジスロマイシン放出の速度（すなわち 、それらが遅延性放出コーチングされる前の多微粒子）およびコーチングを改良 す る方法も、また、溜めシステムアジスロマイシン多微粒子に対して先に考察した ファクタによって調節される。 二重被覆多微粒子に対する第２の膜またはコーチングは、錠剤に対して前述し た通り、第１の持続性放出コーチング全体に適用された遅延性放出コーチングで あり、同一の物質より形成することができる。本実施態様を実施するためのいわ ゆる“溶腸性(enteric)”物質の使用は、従来の溶腸性剤形を製造するためのそ れらの使用とは著しく異なることを指摘して置く。従来の溶腸性の形態では、そ の目的は、剤形が胃を通過して、次いで、十二指腸に適用量を供給するまで、薬 剤の放出を遅延させることである。しかし、アジスロマイシンの直接および完全 な十二指腸内への投与は、本発明によって最小とするか回避しようとする副作用 ゆえに望ましくない。したがって、従来の溶腸性ポリマーが本実施態様を実施す るために使用される場合、剤形が下方の胃腸管に到達するまで、薬剤放出を遅延 させるために、従来の実施よりもそれらを著しくより厚く適用することが必要で ある。しかし、遅延性放出コーチングが溶解または侵食された後、アジスロマイ シンの持続性または調節された供給を行うことが好ましく、したがって、本実施 態様の利点は、遅延性放出特性の持続性放出特性との適当な組み合わせによって 実現され、遅延性放出部分単独では、ＵＳＰ溶腸性判定基準に適合させることが できることもあり、必ずしも適合させることができないこともある。遅延性放出 コーチングの厚さは、所望される遅延性を付与するように調節することができる 。一般に、より厚いコーチングは、侵食に対してより抵抗性であり、したがって 、より長い遅延を生ずる。遅延性放出 本発明に従う第１の遅延性放出の実施態様は、アジスロマイシン、崩壊剤、滑 剤、および、１種以上の薬学的担体を含む錠剤コアを含み、このようなコアが胃 のｐＨで実質的に不溶性、かつ、不透過性であり、小腸のｐＨでより溶解性、か つ、透過性である、“ｐＨ−依存性被覆錠剤”である。好ましくは、コーチング ポリマーは、ｐＨ＜５．０で実質的に不溶性で、かつ、不透過性であり、ｐＨ＞ ５．０で水溶性である。剤形が胃を出て、小腸に約１５分間以上、好ましくは、 ３０分間以上滞留するまで、剤形からのアジスロマイシンの放出が実質的に発生 せず、かくして、最小のアジスロマイシンが十二指腸内で放出されるに十分な量 のポリマーで、錠剤コアが被覆されているのも好ましい。ｐＨ感応性ポリマーの 水不溶性ポリマーとの混合物を使用することもできる。錠剤は、アジスロマイシ ン含有錠剤コアの重量の約１０％〜約８０％を占める量のポリマーで被覆される 。好ましい錠剤は、アジスロマイシン錠剤コアの重量の約１５％〜約５０％を占 める量のポリマーで被覆される。 胃のｐＨで比較的不溶性で、かつ、不透過性であるが、小腸および結腸のｐＨ でより可溶性で、かつ、透過性であるｐＨ感応性ポリマー類としては、ポリアク リルアミド類、フタレート誘導体、例えば、カルボハイドレート類の酸フタレー ト類、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、そ の他のセルロースエステルフタレート類、セルロースエーテルフタレート類、ヒ ドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロー スフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセテートハイド ロジェンフタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、スターチ酸 フタレート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン− マレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、スチレンおよびマレイ ン酸コポリマー類、ポリアクリル酸誘導体、例えば、アクリル酸およびアクリル 系エステルコポリマー類、ポリメタクリル酸およびそのエステル類、ポリアクリ ルメタクリル酸コポリマー類、セラック、および、ビニルアセテートおよびクロ トン酸コポリマー類が挙げられる。 好ましいｐＨ感応性ポリマー類としては、セラック；フタレート誘導体、特に 、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートおよびヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ポリアクリル酸誘導体、特に、 アクリル酸およびアクリル系エステルコポリマー類とブレンドしたポリメチルメ タクリレート；および、ビニルアセテートおよびクロトン酸コポリマー類が挙げ られる。 セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）は、アジスロマイシン錠剤に適用 することができ、アジスロマイシン含有錠剤が鋭敏な十二指腸領域を通過するま でのアジスロマイシンの遅延性放出を提供し、すなわち、アジスロマイシン含有 錠剤が胃から十二指腸まで通過した後、約１５分、好ましくは、約３０分まで、 胃腸管でのアジスロマイシンの放出を遅らせる。ＣＡＰコーチング溶液は、また 、１種以上の可塑剤、例えば、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール− ４００、トリアセチン、トリアセチンシトレート、プロピレングリコール、およ び、当分野公知のその他を含有することができる。好ましい可塑剤は、ジエチル フタレートおよびトリアセチンである。ＣＡＰコーチング配合物は、また、１種 以上の乳化剤、例えば、ポリソルベート−８０を含有することもできる。 メタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性アクリル系コポリマー類 も、また、アジスロマイシン含有錠剤からのアジスロマイシンの放出を、錠剤が 十二指腸から遠い小腸の位置に移動するまで、遅らせるための特に有効なコーチ 名Eudragit-LRおよびEudragit-SRの下に入手可能であり、Eudragit-LRおよびEud ragit-SRは、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン性コポリマー 類である。遊離のカルボキシル基のエステルに対する比は、Eudragit-LRでほぼ １：１であり、Eudragit-SRでほぼ１：２である。Eudragit-LRおよびEudragit-SR の混合物を使用することもできる。アジスロマイシン含有錠剤のコーチングの ためには、これらアクリル系コーチングポリマー類を有機溶剤または有機溶剤の 混合物中に溶解させる必要がある。この目的のための有効な溶剤は、アセトン、 イソプロピルアルコール、および、メチレンクロライドである。一般に、アクリ ル系コポリマー類のコーチング配合物中に、５〜２０％の可塑剤を含むことが望 ましい。有効な可塑剤は、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール類 、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ヒマシ油およびトリアセチンであ る。 “ｐＨ依存性被覆錠剤”剤形が胃を出た後、アジスロマイシンの放出前の遅延 時間は、コーチング中のEudragit-LRおよびEudragit-SRの相対量およびコーチン グ厚さの選択によって調節することができる。Eudragit-LRフィルムは、ｐＨ６ ． ０以上で溶解し、Eudragit-SRフィルムは、７．０以上で溶解し、混合物は、そ の中間のｐＨで溶解する。十二指腸のｐＨがほぼ６．０であり、結腸のｐＨがほ ぼ７．０であるので、Eudragit-LRおよびEudragit-SRの混合物によって構成され るコーチングは、十二指腸をアジスロマイシンより保護する。アジスロマイシン 含有“ｐＨ依存性被覆錠剤”が結腸に到達するまで、アジスロマイシンの放出を 遅らせることが所望される場合には、Dew et al[Br．J．Clin．Pharmac．14(198 2)405-408]によって記載されているように、コーチング物質としてEudragit-SR を使用することができる。剤形が胃から出た後、約１５分以上、好ましくは、３ ０分以上、アジスロマイシンの放出を遅らせるためには、好ましいコーチングは 、約９：１〜約１：９のEudragit-LR／Eudragit-SR、さらに好ましくは、約９： １〜約１：４のEudragit-LR／Eudragit-SRを含む。コーチングは、被覆されてい ない錠剤コアの重量の約３％〜約７０％を占めることができる。好ましくは、コ ーチングは、錠剤コアの重量の約５％〜約５０％を占める。 さらなる実施態様 “ｐＨ依存性被覆ビーズ”において、アジスロマイシンプラス担体を含むビーズ （径約０．５〜３．０mm）は、１種以上の前述のｐＨ感応性ポリマー類で被覆さ れる。被覆されたビーズは、カプセル内に入れることもでき、または、錠剤に圧 縮することもできるが、錠剤圧縮の間に、個々のビーズ上の高分子コートを損傷 しないように注意が払われる。好ましい被覆されたビーズは、ビーズが胃を出て 、小腸に約１５分以上、好ましくは、約３０分以上滞留するまで、剤形よりアジ スロマイシンを実質的に放出しないものであり、かくして、最小のアジスロマイ シンが十二指腸で放出される。ｐＨ感応性ポリマーの水溶性ポリマーとの混合物 もまた含まれる。上記したように、アジスロマイシン含有ビーズは、その溶解度 が異なるｐＨで変動するポリマーの混合物で被覆されていてもよい。例えば、好 ましいコーチングは、約９：１〜約１：９のEudragit-LR／Eudragit-SR、さらに 好ましくは、９：１〜１：４のEudragit-LR／Eudragit-SRを含む。コーチングは 、被覆されていないビーズコアの重量の約５％〜約２００％を占めることができ る。好ましくは、コーチングは、ビーズコアの重量の約１０％〜約１００％を占 める。 さらなる実施態様（“ｐＨ依存性被覆粒子”）において、小さなアジスロマイ シン含有粒子（径約０．０１〜０．５mm、好ましくは、径０．０５〜０．５mm） は、１種以上の前述のｐＨ感応性ポリマー類で被覆される。被覆された粒子は、 カプセル内に入れることもでき、または、錠剤に圧縮することもできるが、錠剤 圧縮の間に、個々の粒子上の高分子コートが損傷されないように注意が払われる 。好ましい被覆された粒子は、粒子が胃を出て、小腸に約１５分以上、好ましく は、約３０分以上滞留するまで、剤形よりアジスロマイシンを実質的に放出しな いものであり、かくして、最小のアジスロマイシンが十二指腸で放出される。ｐ Ｈ感応性ポリマーの水溶性ポリマーとの混合物もまた含まれる。好ましいアジス ロマイシン含有粒子は、被覆されていないアジスロマイシン含有粒子コアの重量 の約２５％〜約２００％を占める量のポリマーで被覆される。 さらなる実施態様は、ｐＨ依存性被覆錠剤、ｐＨ依存性被覆ビーズおよびｐＨ 依存性被覆粒子の実施態様の改良を構成する。アジスロマイシン含有コア錠剤、 ビーズまたは粒子は、最初に、バリヤーコートで被覆され、ついで、ｐＨ依存性 コートで被覆される。バリヤーコートの機能は、アジスロマイシンをｐＨ依存性 コートより分離することである。アジスロマイシンは塩基であるので、アジスロ マイシンのコアにおける水和は、ｐＨ依存性コーチングの微小環境でｐＨを上昇 させる機能を果たし、かくして、早期に、ｐＨ依存性コーチングの透過または溶 解を開始し、胃または十二指腸内のアジスロマイシン投与量の若干または全ての 早期の放出をもたらす。適当なバリヤーコーチングは、水溶性物質、例えば、糖 類、具体的には、シュクロース、または、水溶性ポリマー類、例えば、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等によって構成さ れる。ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー スが好ましい。バリヤーコートは、被覆されていないアジスロマイシン含有錠剤 、ビーズまたは粒子コアの重量の約１％〜約１５％、好ましくは、約２％〜約１ ０％を占める。 アジスロマイシン含有錠剤、ビーズおよび粒子のコーチングは、当分野公知の 装置を使用して行われる。例えば、アジスロマイシン含有錠剤コアは、パンコー タ(pan-coater)、例えば、ハイコータ[Hi-Coater(Freund Corp.)]、または、ア クセラ−コータ[Accela-Cota(Manesty Corp.，Liverpool)]によって被覆される 。アジスロマイシン含有ビーズおよび粒子は、好ましくは、流動床コータ、例え ば、Wursterコータを使用し、例えば、Glatt Corporation(Ramsey，NJ)より入手 可能な装置を用いて被覆される。ビーズは、また、回転グラニュレータ、例えば 、Freaund Corp.より入手可能なCF-グラニュレータを使用して被覆することもで きる。 さらなる実施態様（“破裂浸透コアデバイス(bursting osmotic core device) ”）において、アジスロマイシンは、アジスロマイシンと、場合によっては、１ 種以上のオスマジェントとを含有する錠剤コアまたはビーズコアを含む浸透破裂 デバイスに組み込まれる。このタイプのデバイスは、一般に、Bakerの米国特許3 ,952,741に開示されており、この特許は、参考のため、本明細書で引用する。オ スマジェントの例は、糖類、例えば、グルコース、シュクロース、マンニトール 、ラクトース等；および、塩類、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸 ナトリウム等；水溶性酸類、例えば、酒石酸、フマル酸等である。アジスロマイ シン含有錠剤コアまたはビーズコアは、半透過性の膜、すなわち、水に対して透 過性であるがアジスロマイシンに対して実質的に不透過性である膜を形成するポ リマーで被覆される。半透過性膜を生ずるポリマー類の例は、セルロースアセテ ート、セルロースアセテートブチレートおよびエチルセルロースであり、好まし くは、セルロースアセテートである。これとは別に、半透過性コーチング膜は、 １種以上のワックス、例えば、昆虫および動物ワックス、具体的には、ビーワッ クス、および、植物ワックス、具体的には、カルナバワックスおよび水素化され た植物油によって構成することもできる。ポリエチレングリコール、例えば、ポ リエチレングリコール−６０００、および、水素化された油、例えば、水素化さ れたヒマシ油の溶融混合物を、Yoshino(Casugel Symposia Serieis; Current St atus on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; pp.1 85-190)によってイソニアジド錠剤に対して記載されているように、コーチング として使用することもできる。好ましい半透過性コーチング物質は、セルロース エステル類およびセルロースエーテル類、ポリアクリル酸誘導体、例えば、ポリ ア クリレート類およびポリアクリレートエステル類、および、ポリビニルアルコー ル類およびポリアルケン類、例えば、エチレンビニルアルコールコポリマーであ る。特に好ましい半透過性コーチング物質類は、セルロースアセテートおよびセ ルロースアセテートブチレートである。 本発明の“破裂浸透コア”実施態様の被覆された錠剤またはビーズを水性の使 用環境に置くと、水は、半透過性膜を通過してコアに入り、アジスロマイシンと オスマジェントとの一部を溶解し、半透過性膜の破裂とアジスロマイシンの水性 環境への放出とをもたらすコロイド状の浸透圧を生ずる。ビーズまたは錠剤コア 寸法およびジオメトリー、オスマジェントの特定および量、および、半透過性膜 の厚さの選択によって、剤形の水性使用環境への配置と包み込まれたアジスロマ イシンの放出との間のタイムラグが選択される。当業者であれば、剤形の表面− 体積比が増大し、オスマジェントの浸透活性が増大すると、タイムラグを短くす る機能を果たし、他方、コーチングの厚さが増大すると、タイムラグを長くする ことが理解されるであろう。本発明の好ましい浸透破裂デバイスは、剤形が胃を 出て、小腸に、約１５分以上、好ましくは、約３０分以上、滞留するまで、剤形 よりアジスロマイシンを実質的に全く放出せず、かくして、最小のアジスロマイ シンが十二指腸で放出されるものである。破裂浸透コア錠剤またはビーズは、上 記のように、約２５〜９５％のアジスロマイシンと、約０〜６０％のオスマジェ ントと、約５〜２０％のその他の薬学的な助剤、例えば、結合剤および滑剤を含 有する錠剤またはビーズコアを有する。錠剤上の半透過性膜コーチング、好まし くは、セルロースアセテートコーチングは、錠剤コアの重量の約２％〜約３０％ 、好ましくは、約３％〜約１０％に匹敵する重量で存在する。ビーズ上の半透過 性膜コーチング、好ましくは、セルロースアセテートコーチングは、ビーズコア の重量の約２％〜約８０％、好ましくは、３％〜３０％に匹敵する重量で存在す る。 破裂浸透コアデバイスは、デバイスが胃を出て、十二指腸に入るのを“感知す る”ための機構を有しない。かくして、このタイプのデバイスは、水性環境に入 った後、すなわち、飲み込まれた後、予め決められた時間でアジスロマイシンを 放出する。速い状態においては、摂取可能な非崩壊性固体、例えば、本発明の“ 破 裂浸透コアデバイス”は、インターデイジェスチブマイグレーチングミオエレク トリックコンプレックス［Interdigestve Migrating Myoelecric Complex（ＩＭ ＭＣ）］の相ＩＩＩの間、胃から空になり、これは、ヒトでは、ほぼ２時間毎に 起こる。速い状態の投与の時間におけるＩＭＭＣの工程に依存して、破裂浸透コ アデバイスは、投与後、殆ど直ちに、胃を出るか、または、投与後、２時間限り で、胃を出る。供給された状態で、摂取可能な非崩壊性固体は、径＜１１mmであ り、食事の内容物とともに胃から緩やかに出る[Khosla and Davis，Int．J．Pha rmaceut．62(1990)R9-R11]。摂取可能な非崩壊性固体が径約１１mmより大きい場 合には、すなわち、典型的な錠剤の約寸法より大きい場合には、それは、食事の 消化の間、胃に保持され、食事全体が消化されて胃を出た後、ＩＭＭＣの相ＩＩ Ｉの間に、十二指腸を出る。剤形が胃を出た後、約１５分以上、好ましくは、３ ０分以上、アジスロマイシンの放出を遅らせることが好ましい。摂取後、約１． ５時間アジスロマイシンを放出する破裂浸透コアデバイスは、このようなデバイ スでアジスロマイシンを投与された患者のポピュレーションで胃腸副作用の発生 率および重度を低下させる。好ましい破裂浸透コアデバイスは、水性環境に入っ た後、すなわち、摂取後、約２．５時間でアジスロマイシンを放出し始め、速い 状態で投与される時、デバイスが、十二指腸より遠くで、そのアジスロマイシン を放出することをさらに容易にする。さらに好ましい“破裂浸透コアデバイス” は、水性環境に入った後、約４時間で、アジスロマイシンを放出開始する。この ４時間の遅れは、供給状態で投与することを許容し、供給された胃に約３．５時 間保持されることを可能とし、剤形が胃から出た後、ほぼ３０分遅延される。こ のように、アジスロマイシンの胃腸管の最も鋭敏な部分十二指腸への放出が最小 とされる。 さらなる実施態様“破裂被覆された膨潤コア”において、Milosovichの米国特 許3,247,066に記載されているように、また、２５〜７０％の膨潤可能な物質、 例えば、膨潤可能なコロイド（例えば、ゼラチン）を含むアジスロマイシン含有 錠剤またはビーズが製造され、この特許は、本明細書で、参考のために引用する 。好ましい膨潤コア物質は、ヒドロゲル類、すなわち、水を吸収して膨潤する親 水 性ポリマー類、例えば、ポリエチレンオキシド類、ポリアクリル酸誘導体、例え ば、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリルアミド類、ポリビニルアルコール 、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、カルボキシメチルセルロース、スターチ 等である。本実施態様に対する好ましい膨潤ヒドロゲル類は、ポリエチレンオキ シド類およびカルボキシメチルセルロースである。コロイド／ヒドロゲル含有ア ジスロマイシン含有コア錠剤またはビーズは、少なくとも一部、半透過性の膜に よって被覆される。半透過性の膜を生ずるポリマー類の例は、セルロースアセテ ートおよびセルロースアセテートブチレートならびにエチルセルロースであり、 好ましくは、セルロースアセテートである。半透過性コーチング膜は、これとは 別に、１種以上のワックス、例えば、昆虫および動物のワックス、具体的には、 ビーワックス、および、植物ワックス、例えば、カルナウバワックスおよび水素 化された植物油によって構成されることもできる。ポリエチレングリコール、例 えば、ポリエチレングリコール−６０００、および、水素化された油、例えば、 水素化されたヒマシ油の溶融混合物も、Yoshino(Casugel Symposia Serieis; Cu rrent Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 19 93; pp.185-190)によってイソニアジド錠剤に対して記載されているように、コ ーチングとして使用することができる。好ましい半透過性コーチング物質は、セ ルロースエステル類およびセルロースエーテル類、ポリアクリル酸誘導体、例え ば、ポリアクリレート類およびポリアクリレートエステル類、および、ポリビニ ルアルコール類およびポリアルケン類、例えば、エチレンビニルアルコールコポ リマーである。特に好ましい半透過性コーチング物質は、セルロースアセテート およびセルロースアセテートブチレートである。 破裂被覆膨潤コアを有する被覆錠剤またはビーズを水性使用環境に置く時、水 は、半透過性膜を通過してコアに入り、コアを膨潤させ、半透過性膜の破裂とア ジスロマイシンの水性環境への放出とをもたらす。ビーズまたは錠剤コア寸法お よびジオメトリー、膨潤剤の特定および量、および、半透過性膜の厚さの選択に よって、剤形の水性使用環境への配置と包み込まれたアジスロマイシンの放出と の間のタイムラグが選択される。本発明の好ましい破裂被覆膨潤コアデバイスは 、 剤形が胃を出て、小腸に、約１５分以上、好ましくは、約３０分以上、滞留する まで、剤形よりアジスロマイシンを実質的に全く放出せず、かくして、最小のア ジスロマイシンが十二指腸で放出されるものである。 破裂被覆膨潤コア錠剤またはビーズは、約２５〜７５％のアジスロマイシン； 約１５〜６０％の膨潤物質、例えば、ヒドロゲル；約０〜１５％の任意のオスマ ジェント；および、約５〜２０％のその他の薬学的な助剤、例えば、結合剤およ び滑剤を含有することのできる錠剤またはビーズコアを有する。錠剤上の半透過 性膜コーチング、好ましくは、セルロースアセテートコーチングは、錠剤コアの 重量の約２％〜約３０％、好ましくは、３％〜１０％に匹敵する重量で存在する 。ビーズ上の半透過性膜コーチング、好ましくは、セルロースアセテートコーチ ングは、ビーズコアの重量の約２％〜約８０％、好ましくは、３％〜３０％に匹 敵する重量で存在する。 破裂被覆膨潤コアデバイスは、デバイスが胃を出て、十二指腸に入るのを感知 するための機構を有しない。かくして、このタイプのデバイスは、破裂浸透コア デバイスに対して前述したように、水性環境に入った後、すなわち、飲み込んだ 後、予め決められた時間にそれらのアジスロマイシン内容物を放出し、同様の考 察および選択が破裂被覆膨潤コアデバイスを製造するために適用される。 さらなる実施態様“ｐＨ作動浸透破裂デバイス”において、アジスロマイシン は、１９９４年１０月２５日に発行された許可され共通に譲渡された米国同時継 続特許5,358,502に記載されているタイプのデバイスに組み込まれ、この特許は 、本明細書で、参考のために引用する。本デバイスは、アジスロマイシンと、場 合によっては、半透過性の膜によって少なくとも一部を取り囲まれた、１種以上 のオスマジェントとを含む。半透過性膜は、水に対して透過性でありアジスロマ イシンおよびオスマジェントに対して実質的に不透過性である。有効なオスマジ ェント類は、破裂浸透コアデバイスに対して上記したものと同様である。有効な 半透過性膜物質は、破裂浸透コアデバイスに対して上記したものと同様である。 ｐＨ作動手段が、半透過性膜に結合されている。ｐＨ作動手段は、ｐＨ５．０以 上で作動し、アジスロマイシンの急激な供給を作動する。本実施態様において、 ｐ Ｈ作動手段は、半透過性コーチングを取り囲む膜またはポリマーコーチングを含 む。ｐＨ作動コーチングは、胃のｐＨ範囲で実質的に不透過性および不溶性であ るが、十二指腸のおおよそのｐＨ、ｐＨ６．０で透過性および可溶性となる。 ｐＨ感応性ポリマー類の例は、ポリアクリルアミド類、フタレート誘導体、例 えば、カルボハイドレート類の酸フタレート類、アミロースアセテートフタレー ト、セルロースアセテートフタレート、その他のセルロースエステルフタレート 類、セルロースエーテルフタレート類、ヒドロキシプロピルセルロースフタレー ト、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテート フタレート、ポリビニルアセテートハイドロジェンフタレート、ナトリウムセル ロースアセテートフタレート、スターチ酸フタレート、スチレン−マレイン酸ジ ブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸ポリビニルアセテートフタ レートコポリマー、スチレンおよびマレイン酸コポリマー類、ポリアクリル酸誘 導体、例えば、アクリル酸およびアクリル系エステルコポリマー類、ポリメタク リル酸およびそのエステル類、ポリアクリルメタクリル酸コポリマー類、セラッ ク、および、ビニルアセテートおよびクロトン酸コポリマー類である。 好ましいｐＨ感応性ポリマー類としては、セラック；フタレート誘導体、特に 、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートおよびヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ポリアクリル酸誘導体、特に、 アクリル酸およびアクリル系エステルコポリマー類とブレンドしたポリメチルメ タクリレート；および、ビニルアセテートおよびクロトン酸コポリマー類が挙げ られる。上記したように、セルロースアセテートフタレートは、商標名Aquateri cR(FMC Corp．Philadelphia，PAの登録商標)の下にラテックスとして入手可能で あり、アクリル系コポリマー類は、商標名Eudragit-RRおよびEudragit-LRの下に 入手可能である。本実施態様への適当な適用に対して、これらポリマー類は、上 記可塑剤を使用して可塑化される必要がある。ｐＨ作動コーチングは、また、ポ リマー類の混合物、例えば、セルロースアセテートおよびセルロースアセテート フタレートを含むこともできる。もう１つの適当な混合物は、Eudragit-LRおよ びEudragit-SRを含み；この２つの比およびコーチング厚さは、“作動(trigger) ”の鋭敏性、すなわち、外側のｐＨ作動コーチングが弱くなるかまたは溶解する ｐＨを決定する。 ｐＨ作動浸透破裂デバイス(pH-triggered osmotic bursting device)は、一般 に、以下のように作動する。経口摂取の後、ｐＨ作動コーチングは、半透過性コ ーチングを取り囲み、ひいては、アジスロマイシン含有コア錠剤またはビーズを 取り囲み、胃において、溶解しないまま無傷である。胃において、水は、ｐＨ作 動コーチングおよび半透過性コーチングを介して貫入し始めてもよく、または、 し始めなくともよく、かくして、アジスロマイシンと任意のオスマジェントとを 含有するコアの水和を開始する。デバイスが胃を出て、小腸に入った後、ｐＨ作 動コーチングは、急速に崩壊および溶解し、水は、半透過性コーチングを通過し 、コア内のアジスロマイシンと任意のオスマジェントとを溶解する。半透過性コ ーチングを横切るコロイド状の浸透圧が限界値を越えると、半透過性コーチング が作用しなくなり、デバイスが破裂し、アジスロマイシンを放出する。アジスロ マイシンのこの破裂および放出は、ｐＨ作動浸透破裂デバイスが胃を出て、十二 指腸に入った後、約１５分以上、好ましくは、３０分以上で発生するのが好まし く、かくして、鋭敏な十二指腸がアジスロマイシンに晒されるのを最小とする。 ｐＨ作動浸透破裂デバイスに関しては、ラグタイムまたは遅延時間は、コア内 のオスマジェントおよびその量を選択し、半透過性コーチングを選択し、半透過 性コーチングの厚さを選択することによって調節される。当業者であれば、例え ば、半透過性コーチングがより厚くなると、デバイスが胃を出た後の遅れを長く することが理解されるであろう。好ましいｐＨ作動浸透破裂デバイスは、アジス ロマイシンの任意のオスマジェントとのビーズまたは錠剤コアであり、３〜２０ 重量％のセルロースアセテート膜で被覆され、約１：１のセルロースアセテート ／セルロースアセテートフタレートによって構成される膜３〜２０重量％で被覆 される。もう１つの好ましいｐＨ作動浸透破裂デバイスは、アジスロマイシンの 任意のオスマジェントとのビーズまたは錠剤コアであり、３〜２０重量％のセル ロースアセテート膜で被覆され、約９：１〜約１：１のEudragit-LR/Eudragit-S R を含む膜３〜２０重量％で被覆される。 有利なことに、ｐＨ作動浸透破裂デバイスは、デバイスが胃を出たことを感知 するための機構を有するので、胃が空になる患者間の変動は、有意ではない。 さらなる実施態様“ｐＨ作動破裂被覆膨潤コア”において、アジスロマイシン と膨潤物質とを含有する錠剤コアまたはビーズは、半透過性コーチングで被覆さ れ、これは、さらに、ｐＨ感応性コーチングで被覆される。膨潤物質の選択を含 めて、コア組成物は、破裂被覆膨潤コア実施態様に対して上述した通りである。 半透過性コーチング物質およびｐＨ感応性コーチング物質の選択は、“ｐＨ作動 浸透コア”実施態様に対して上述した通りである。本デバイスは、１９９３年２ 月２５日に出願した共通して譲渡された米国特許同時継続出願出願番号No．08/0 23,227に詳細に記載されており、本明細書では、参考のためにこれを引用する。 ｐＨ作動破裂膨潤コア実施態様は、一般に、以下のように作動する。経口摂取 の後、半透過性コーチングを取り囲み、ひいては、アジスロマイシン含有コア錠 剤またはビーズを取り囲むｐＨ作動コーチングは、胃内で溶解されず、無傷なま まである。胃において、水は、ｐＨ作動コーチングおよび半透過性コーチングを 貫入し始めてもよく、または、貫入し始めないでもよく、かくして、アジスロマ イシンと水膨潤可能な物質、好ましくは、ヒドロゲルを含有するコアの水和を開 始する。ｐＨ作動破裂膨潤コアデバイスが胃を出て、小腸に入る時、ｐＨ作動コ ーチングは、急速に崩壊および溶解し、水は、半透過性コーチングを通過し、ア ジスロマイシンを溶解し、水膨潤可能な物質をコア内で膨潤させる。半透過性コ ーチングを横切る膨潤圧が限界値を越えると、半透過性コーチングは作用しなく なり、デバイスは、破裂し、アジスロマイシンを放出する。アジスロマイシンの この破裂および放出は、ｐＨ作動破裂膨潤コアデバイスが胃を出て、十二指腸に 入った後、約１５分以上、好ましくは、約３０分で、発生することが好ましく、 かくして、鋭敏な十二指腸がアジスロマイシンに晒されるのを最小とする。 “ｐＨ作動破裂膨潤コア”デバイスに関しては、ラグタイムまたは遅延時間は 、コア内の膨潤物質の選択および量、半透過性コーチングの選択および半透過性 コーチングの厚さによって調節することができる。当業者であれば、例えば、半 透 過性コーチングがより厚くなると、デバイスが胃を出た後のより長い遅れをもた らすことが理解されるであろう。好ましいｐＨ作動破裂膨潤コアデバイスは、合 成ヒドロゲル、好ましくは、カルボキシメチルセルロースを有し、３〜２０重量 ％のセルロースアセテート膜で被覆され、約１：１のセルロースアセテート／セ ルロースアセテートフタレートによって構成される３〜２０重量％の膜で被覆さ れた、アジスロマイシンのビーズまたは錠剤コアを含有する。もう１つの好まし いｐＨ作動破裂膨潤コアデバイスは、合成ヒドロゲル、好ましくは、カルボキシ メチルセルロースを有し、３〜２０重量％のセルロースアセテート膜で被覆され 、約９：１〜約１：１のEudragit-LR/Eudragit-SRによって構成される３〜２０ 重量％の膜で被覆された、アジスロマイシンのビーズまたは錠剤コアを含有する 。 有利なことに、ｐＨ作動破裂膨潤コアデバイスは、デバイスが胃を出たことを 感知するための機構を有するので、胃が空になる患者間の変動は、有意ではない 。 さらなる実施態様において、“酵素作動支持液体膜デバイス”は、１９９４年 ６月９日にWO94/12159として発行された国際出願PCT/US93/07463に記載されてい るタイプの剤形で配合されたアジスロマイシンを含み、この出願は、本明細書で 、参考のために引用する。本実施態様は、一般に、アジスロマイシンと賦形剤、 有効な薬剤を少なくとも一部取り囲む微孔質疎水性支持膜、および、支持膜の孔 内に搬入された疎水性液体を含有する錠剤またはビーズの形態を有する。これと は別に、アジスロマイシンと賦形剤とは、カプセル殼の孔内に搬入される疎水性 液体とともに、微孔質の疎水性膜を含むカプセル殼に組み込むこともできる。疎 水性液体は、水性環境およびアジスロマイシン錠剤またはビーズコア配合物の双 方に対して実質的に不透過性である。疎水性液体は、それが水性環境またはアジ スロマイシン配合物に対して実質的に透過性となるように変化することができる 。ヒトを含め、哺乳類による本実施態様の摂取後、胃腸システムへのアジスロマ イシンの放出は、本剤形が胃を出て、十二指腸に移動した後、約１５分以上、好 ましくは、約３０分、遅延される。 アジスロマイシン酵素作動支持液体膜デバイス(enzyme-triggered supported liquid membrane device)において、支持された疎水性液体は、好ましくは、小 腸の管腔で酵素的に触媒されるが、胃では触媒されない変化を受ける液体である 。疎水性液体の例は、トリグリセリド、脂肪無水物、コレステロールの脂肪酸エ ステル類、疎水性アミノ酸エステル類等である。好ましいトリグリセリド類とし ては、トリオレイン、トリカプリリン、トリラウリン、オリーブ油、パーム油、 ココナッツ油、ゴマの種子油、コーン油、ピーナッツ油、大豆油等が挙げられる 。好ましい脂肪酸無水物としては、カプリル酸無水物、ラウリル酸無水物、ミリ スチン酸無水物等が挙げられる。疎水性液体の混合物も使用することができる。 微孔質疎水性支持膜に対する物質の例としては、セルロースエステル類、ポリカ ーボネート類、ポリアルケン類、ポリスチレン類、ポリビニルエステル類、ポリ シロキサン類、ポリアクリレート類およびポリエーテル類が挙げられる。好まし くは、搬入された疎水性液体を有する疎水性微孔質膜は、以下に記載するように 、胃腸酵素が疎水性油の変化を触媒するまで、アジスロマイシンに対して不透過 性である。 使用環境、すなわち、小腸の管腔において、リパーゼおよびエステラーゼが前 述の疎水性油を分解し、本実施態様の微孔質膜の孔に界面活性剤生成物を放出し 、かくして、デバイスコア内のアジスロマイシンが微孔質疎水性支持膜を介して 出ることのできる水性チャネル(aqueous channels)を生成する。アジスロマイシ ンの放出は、単純な拡散、浸透ポンプ、浸透破裂、または、膨潤可能な物質、例 えば、ヒドロゲルのデバイスのアジスロマイシン含有コアにおける存在による破 裂によって生ずる。 アジスロマイシン酵素作動支持液体膜デバイスにおいて、小腸プロテアーゼ、 例えば、カルボキシペプチダーゼおよびキモトリプシン用の基質である疎水性油 を使用することができる。油の例は、アミノ酸誘導体の疎水性エステル類である 。 さらなる実施態様“細菌により分解可能なコーチングデバイス”において、ア ジスロマイシン含有錠剤またはビーズは、胃および小腸において、アジスロマイ シンに対して実質的に不透過性である物質で被覆され、コーチング物質は、結腸 内の細菌または細菌性放出酵素（例えば、アゾレダクターゼ）によって分解を受 け、かくして、アジスロマイシンを放出する。コーチング物質の結腸における分 解の際に、アジスロマイシンが放出される。この設計の実施態様は、小腸の鋭敏 な上方（十二指腸）領域がアジスロマイシンに晒されるのを最小とする。本実施 態様のコーチング物質の例は、米国特許4,663,308および5,032,572に記載されて いるように、置換または非置換ジビニルアゾベンゼンによって架橋されたエチレ ン性不飽和モノマー類よりのポリマー類であり、各特許は、本明細書で、参考の ために引用する。本実施態様のコーチング物質のその他の例は、分解可能なポリ サッカライド類、例えば、ペクチンおよびアルギニン、および、これら分解可能 なポリサッカライド類のフィルム形成ポリマー類、例えば、エチルセルロース、 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等との混合物である。 このタイプのポリサッカライドコーチングは、Depascali et al，EP-485840; Ro ehr and Steinicke，DD-296840; および、Ashford and Fell，Capsugel Symposi a Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestin al Tract;1993; pp．133-142に開示されている。 細菌により分解可能なコーチングデバイスの例としては、追加の錠剤化補助剤 、例えば、結合剤および滑剤を有する約２５〜９０％のアジスロマイシンを含有 し、その重量が錠剤またはビーズコアの重量の約５〜８０％、好ましくは、１０ 〜５０％に匹敵するアゾポリマーまたはポリサッカライド膜で被覆されたビーズ または錠剤コアが挙げられる。 さらなる実施態様、“膨潤プラグデバイス”において、アジスロマイシンおよ び適当な賦形剤ならびに担体は、ヒドロゲルプラグによって一端でシールされる 非溶解性カプセルハーフに組み込まれる。このヒドロゲルプラグは、水性環境で 膨潤し、予め決められた時間膨潤後、カプセルを出て、かくして、それを介して 、アジスロマイシンが、カプセルを放れ、水性環境に供給されることのできる口 を開く。好ましいヒドロゲルプラグドカプセルは、剤形が胃を出て、小腸に約１ ５分以上、好ましくは、約３０分以上、滞留するまで、剤形よりアジスロマイシ ンの放出を実質的に示さないものであり、かくして、最小のアジスロマイシンが 十二指腸内で放出される。このタイプのヒドロゲルプラグドカプセルは、特許出 願WO-90/19168に記載されており、この特許は、本明細書で、参考のために引用 す る。アジスロマイシン膨潤プラグデバイスは、広範な物質によって形成すること のできる非溶解性ハーフカプセル殻にアジスロマイシンを負荷することによって 製造することができ、これら物質としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポ リ（メチルメタクリレート）、ポリビニルクロライド、ポリスチレン、ポリウレ タン類、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン類、ポリホルムアルデヒド類、 ポリエステル類、セルロースアセテートおよびニトロセルロースが挙げられるが 、これらに限定されるものではない。カプセル殻の開放端は、ついで、PCT出願W O90/09168に記載されているように、ヒドロゲル形成物質、例えば、限定するわ けではないが、イソシアネートまたは不飽和環状エーテル基との反応によって架 橋されるホモ−またはコ−ポリ（アルキレンオキシド）より形成されるシリンダ ー状のプラグで“プラグド”される。ヒドロゲル“プラグ(plug)”の組成および 長さは、アジスロマイシンの胃および十二指腸への放出を最小とし、胃腸副作用 の発生率および／または重度を低下させるように選択される。プラグドカプセル ハーフは、最後に、水溶性、例えば、ゼラチンでシールされ、カプセルハーフは 、アジスロマイシン含有非溶解性カプセルハーフのヒドロゲルプラグド端を越え て配置される。“膨潤プラグデバイス”の好ましい実施態様において、シールさ れたデバイスは、“ｐＨ感応溶腸性ポリマーまたはポリマー混合物”、例えば、 セルロースアセテートフタレートまたはメタクリル酸とメチルメタクリレートと のコポリマー類で被覆される。溶腸性ポリマーコートの重量は、一般に、被覆さ れていないシールされたカプセルの重量の２〜２０％、好ましくは、４〜１５％ である。この好ましい“溶腸性被覆膨潤プラグデバイス”が、経口的に摂取され る時、溶腸性コートは、アジスロマイシンの胃での放出を防止する。溶腸性コー トは、急速に、例えば、約１５分以内に、十二指腸で溶解し、ヒドロゲルプラグ の膨潤を開始させ、ヒドロゲルプラグを出て、剤形が胃より十二指腸に通過した 後、約１５分より長い時間、好ましくは、その後約３０分より長い時間、胃腸管 に、組み込まれたアジスロマイシンを放出する。プロトタイプの非充填“膨潤プ ラグデバイス”は、Scherer DDS Limited，Clydebank，Scotlandより名称“Puls incapTM”の下に得ることができる。 当業者であれば、上記した種々の被覆アジスロマイシン錠剤、ビーズおよび粒 子実施態様が標準コーチング装置、例えば、パンコータ(例えば、Freund Corp. より入手可能なHi-Coater; Manesty Liverpoolより入手可能なAccela-Cota)、流 動床コータ、例えば、Wursterコータ(Glatt Corp，Ramsey，NJ and Aeromatic C orp.，Columbia，MDより入手可能)、および、回転グラニュレータ、例えば、CF- グラニュレータ(Freund Corpより入手可能)を使用して被覆されることが理解さ れるであろう。コア錠剤は、標準錠剤プレス、例えば、Killanプレス上で製造さ れる。アジスロマイシン含有ビーズおよび粒子は、流動床グラニュレータ、回転 グラニュレータおよび押出機／シェロナイザーで製造される。 本発明の遅延性放出実施態様は、経口投与のための固体剤形であって、アジス ロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含み、それが、それらの組み込まれた アジスロマイシンの１０％以下を哺乳類の胃に放出し、それが、前記哺乳類の十 二指腸に入った後、最初の１５分の間に追加の１０％以下を放出する剤形である 。アジスロマイシンの胃または十二指腸における放出のタイミングは、種々のア プローチ、例えば、Ｘ線評価、核磁気共鳴イメージング、γ−シンチグラフィー 、または、胃および十二指腸の内容物の挿管による直接サンプリングを使用して 試験することができるが、これらに限定されるものではない。これら試験は、可 能であるものの、ヒトで実施することは非常に困難である。本発明の遅延性放出 実施態様に対するより便宜的な試験は、２工程インビトロ溶解試験であり、シミ ュレートされる胃液へのアジスロマイシン放出の１５分試験と、シミュレートさ れる腸液へのアジスロマイシン放出の１５分試験とを含む。遅延性放出剤形に対 するこの２工程インビトロ試験は、以下に、さらに詳述する。本開示に記載した ある種の遅延性放出実施態様に対して、アジスロマイシンの放出は、十二指腸に おけるすい臓リパーゼの存在によって“作動される”。リパーゼ作動遅延性放出 剤形のインビトロ評価に対して、５mg/mlの豚すい臓リパーゼ(Sigma Chem.，St ．Louis，MO)が、溶解試験の第２の工程に対する溶解媒体に含まれる。 さて、本発明を以下の実施例によって例示するが、実施例は、本発明を制限す るものと受け取るべきではない。一般に、実施例は、アジスロマイシンを経口、 静脈、十二指腸および回盲投与する際の胃腸副作用の発生および本発明の範囲内 のアジスロマイシンの放出調節された剤形の製造を示す。 以下の実施例において、以下の定義および試験を使用した： １． “Ｑ”は、示したmgまたは％のアジスロマイシンの量を示すために使用 する。Ｑは、示されたアリコート溶液がアジスロマイシンの分析のために取り出 された時間または“プルポイント(pull point)”に付随し、取り出しの時間また はプルポイントは、下つきとして時間で示す。かくして、１５mgの“Ｑ0.25”は 、１５mgのアジスロマイシンが１／４時間に溶解したことを意味する。 ２． パーセント（％）での量の記載は、特に断らない限り、総重量基準での 重量％を意味する。 GmbH，Germnanyの登録商標である。 ４． “OpadryR”は、可塑化されたセルロースエーテル類、例えば、水で復 元するための粉末として供給される、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースに対するColorcon Inc.，W est Point，PAの登録商標である。 ５． “SureleaseR”は、エチルセルロースの水性で、十分に可塑化された高 分子分散液に対するColorcon Inc.，West Point，PAの登録商標である。 ６． “mgA”は、“ミリグラム・オブ・アクチブ・アジスロマイシン”に対 する略号である。例えば、“２５０mgA”は、２５０mgの活性アジスロマイシン を意味する。 ７． “多微粒子ＸmgA”（式中、Ｘは数である）とは、ＸmgAを含有する多微 粒子の量を意味する。例えば、“多粒子２５０mgA”とは、２５０mgAを含有する 多微粒子の重量を意味する。 ８． “mgAm”は、ミリグラム・エイ・オブ・マルチパーテイキュレード”に 対する略号である。 ９． “使用環境”とは、胃腸管の水性環境を意味する。 １０． インビトロ溶解試験： 以下の２つのインビトロ試験は、インビトロ 適性に対する本発明の持続性放出と遅延性放出との実施態様をスクリーンするた めに使用することができる。特定の剤形が両試験に対して以下に開示する判定基 準を満足する場合、それは、本発明の範囲内である。 持続性放出投薬試験：United States Pharmacopoeia XXIII(USP)Dissolution Test Chapter 711，Apparatus 2に開示された標準ＵＳＰ回転パドル装置でアジ スロマイシンの持続性放出剤形を試験する。パドルは、５０rpmで回転し、試験 媒体として、３７℃におけるｐＨ６．０のナトリウムジハイドロジエンホスフェ ートバッファー９００ml中で、溶解試験を行う。カプセルが使用される場合、０ ．１mg/mlの酵素トリプシンをバッファーに添加する必要がある。試験開始（す なわち、剤形の装置への挿入）に続き、指示された時間に、試験媒体よりの濾過 されたアリコート（典型的には、５または１０ml）を、アジスロマイシンについ て以下に開示するように、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって 分析する。溶解結果は、溶解したmgアジスロマイシン対時間として報告する。以 下の判定基準に合致する持続性放出剤形が本発明の範囲内である：（１）Ｑ0.25 ≦２００mg溶解アジスロマイシン；（２）Ｑ1≦５００mg溶解アジスロマイシン ；（３）Ｑ2≦１０００mg溶解アジスロマイシン；（４）Ｑ4≦１，５００mg溶解 アジスロマイシン；および、（５）Ｑ6≦２０００mg溶解アジスロマイシン［式 中、Ｑは、上記定義した通りである。］。 遅延性放出投薬試験：上記特記したように、標準ＵＳＰ回転パドル装置でアジ スロマイシンの遅延性放出剤形もまた試験する。本試験は、上記したものより改 良されている。パドルを５０rpmで回転し、３７℃において、２工程で溶解を行 う。第１の酸工程は、遅延性放出剤形を７５０mlの０．１ＮのＨＣｌ酸媒体に挿 入することによって行う。１５分で、試験酸媒体の濾過したアリコートを、アジ スロマイシン含量について、ＨＰＬＣによって分析する。第２の工程は、第１の 工程に続き、即座に行い、２５０mlの０．２Ｍ三塩基性ナトリウムホスフェート バッファーを添加し、それによって、第１の工程よりの酸媒体をｐＨ約６．８を 有するバッファーに変換する。測定されるｐＨが６．８より０．０５ｐＨ単位よ りプラスかまたはよりマイナスである場合、アルカリ金属水酸化物または塩酸（ 各 々、典型的には、２Ｎ）を適当に添加することによって適当に調節する必要があ る。ホスフェートバッファー添加後１５分で、試験媒体の第２の濾過されたアリ コートを、アジスロマイシン含量について、ＨＰＬＣによって分析する。溶解結 果は、溶解した％アジスロマイシン対時間として報告する。以下の判定基準に合 致する遅延性放出剤形が本発明の範囲内である：（１）Ｑ0・25＜１０％溶解アジ スロマイシン；および、（２）Ｑ0.5＜Ｑ0.25＋１０％溶解アジスロマイシン。 試験は、７，０００mgA以下を含有する剤形に対して信頼できる。 各試験における判定基準は、また、実施例において、“溶解判定基準”と称す る。 １１． ＨＰＬＣ定量：上記両インビトロ溶解試験を行う時、アジスロマイシ ンは、逆相高性能液体クロマトグラフィーと、以下のような電気化学的な検出と によって定量される。試験溶液のアリコートを濾過して粒子を除き、ほぼ３μg ／mlの目標濃度に希釈する。５ミクロンの球形アルミナ（８０Å径孔）基体ハイ ドロカルボナシス固定相(Gamma RP-1，ES Industries，Berlin，NJ)プレカラム （５cm×４．６mm径）を有するプレカラム（５cm×４．６mm径）に一定体積５０ μlを注入する。プレカラムには、同一の固定相を含有する１５cm×４．６mm径 のカラムが続く。クロマトグラフィーシステムは、Shepard et al.，J．Chromat ography，565: 321-337(1991)に実質的に記載された通りである。７２％の０． ０２Ｍカリウムホスフェート一塩基性バッファーと２８％のアセトニトリルとか らなるイソクラチック(isocratic)移動相(v/v，最終ｐＨ１１)を流速１．５ml／ 分で使用する。電気化学的な検出器は、二重のガラス炭素電極(Model LC-4B amp erometric detector，Bioanalytical Systems，West Lafayette，IN)を使用し、 約＋０．７Ｖに設定された参照電極と約＋０．８Ｖに設定された作用電極とで酸 化的なスクリーンモードで作動する。持続性試験媒体において、アジスロマイシ ンの実際の定量は、ジフェニルヒドラミン内部標準に対する試料クロマトグラム ピーク高さの比の同内部標準に対するアジスロマイシン標準クロマトグラムピー ク高さに対する比の比較によって行われる。遅延性放出（酸）試験媒体において 、アジスロマイシンは酸媒体中でデソスアミニルアジスロマイシンに加水分解す る ことができるので、加水分解された溶解アジスロマイシンの量が決定され、アジ スロマイシンとしてのその等価体に変換される（変換ファクタ１．２６）。遅延 性放出試験媒体において、ジフェンヒドラミンが、試料およびアジスロマイシン ／デソスアミニルアジスロマイシン標準クロマトグラムに対して、内部ピーク高 さ参照標準として使用される。 １２． 表に値が記載されていない場合、それは、測定されなかった。実施例 １ 本実施例は、アジスロマイシンの２g経口投与が、２gを１回の経口投与で与え ても、半時間ごとに２５０mgずつ、３．５時間にわたって８回２５０mgずつ投与 しても同様の胃腸副作用の発生率を与えることを示す。 二重盲任意抽出プラシーボ調節並列群調査(double-blind，randomized，place bo-controlled parallel group study)において、健康な男性対象を３つの群に 分けた。群Ａは、アジスロマイシン２５０mgずつの８個のカプセルとして１回で ２gのアジスロマイシン投与を受けた（“巨丸投与”群）。群Ｂは、同一の全投 与量を受けたが、１回２５０mgのカプセル比率で各々３０分ごとに３．５時間、 ２５０mgのカプセルを８回投与した（“分割投与”群）。群Ｃは、プラシーボカ プセルに合わせて受けた。全ての対象とも、薬剤８カプセルもしくは時間０での プラシーボ、および、半時間ごとに１カプセルの薬剤またはプラシーボを受けた 。全ての対象とも、一晩絶食した後、投与された。血液試料は、投与前、および 、投与後、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、６、８、１２、 １６、２４、４８、７２、９６、１４４、１９２および２４０時間に採取された 。血清アジスロマイシン濃度は、Shepard et al.，J．Chromatography，565;321 -337(1991)に記載された高性能液体クロマトグラフィー分析法を使用して決定し た。アジスロマイシンに対してのシステマチックな暴露の合計は、所定の群の各 対象に対する、血清アジスロマイシン濃度対時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積を測 定し、ついで、その群に対する平均ＡＵＣを計算することによって決定した。Ｃmax は、対象において達成される最高の血清アジスロマイシン濃度である。Ｔmax は、Ｃmaxが達成される時間である。本実施例に対する血清薬物動力学のデータ は、表Ｉに示す。 投与および各血液サンプリング時間前に、各対象は、ある種の潜在的な副作用 の重度を０〜１０のスケールに等級づけることを対象に要求する一連の“ビジュ アル・アナログ・スケール(Visual Analog Scale)”からなるアンケートに記入 した。対象は、“０”が作用のないことを示し、“１０”が最も悪い可能性のあ る作用を示すことを指示された。対象は、中間の副作用について、０〜１０に挿 入するように指示された。 合計４５名の対象がこの調査を完了した：プラシーボ１６名、２g１回投与１ ５名、半時間ごとに３．５時間２５０mg分割投与１４名。２０のタイムポイント で評価された４つの副作用に対して、全部で３６００の個々のビジュアルアナロ グスケール評価が得られた。 副作用ビジュアルアナログスケールデータの分析は、２つのフォーマットで行 った。第１のフォーマット（表ＩＩ）において、分析は、個々のタイプの副作用 の一般的な発生率に集中した。各副作用のタイプ（例えば、腹痛）に対して、表 ＩＩは、投与後２４０時間までの間のいずれかの時間でスコア＞１を報告した対 象の数、および、投与後２４０時間までの間のいずれかの時間でスコア＞４を報 告した対象の数を報告する。この分析は、スコア＞１が、軽重によらず、実際の 副作用の発生率を表すと考える。スコア＞４は、中〜重度の副作用の発生率を反 映すると推定する。 第２のフォーマット（表ＩＩＩ）において、分析は、副作用の一般的な重度お よび時間を反映する。個々の対象における個々の副作用（例えば、腹痛）に対し て、全ビジュアルアナログスケールスコアが、（投与後２４０時間にわたって） 合計され、評価の全期間にわたる“累積スコア”を与える。治療群の全員に対す る“累積スコア”が合計され、その群の対象の数で割ると、平均累積スコアを与 える。この平均累積スコアのスケールは、それが全評価時間にわたるゼロでない 全てのスコアの合計を反映するので、本来の０〜１０のスケールとは一致しない 。表ＩＩＩは、腹痛、吐気、吐出および腹の痙攣についての平均累積スコアを示 す。 表Ｉは、２つの投与群のシステマチックアジスロマイシンの合計暴露がＡＵＣ に反映され、同一であったことを示す。分割投与群に対しては、予想される通り 、Ｃmaxが低くなり、Ｔmaxが長くなった。何故ならば、投与が、１回の巨丸投与 ではなく、３．５時間にわたって行われたからである。 表ＩＩは、腹痛、吐気および腹の痙攣が２gの巨丸投与について多い副作用で あり、他方、吐出は多くないことを示す。３．５時間にわたる分割投与は、同様 の副作用発生率プロフィールを与える。表ＩＩＩは、アジスロマイシン誘発副作 用の全体の重度が巨丸投与および分割投与治療に対して同様であることを示す。 表ＩＩおよび表ＩＩＩに示したデータは、５００mg／時の速度での２g投与の 供給が、１回での２g巨丸投与と比較して、副作用発生率の有意な改良をもたら さないことを示す。分割投与が本実施例で行われる様式は、上方胃腸管、すなわ ち、胃および十二指腸が分割された投与量全体に晒されることをもたらす。 実施例 ２ 本実施例は、２gのアジスロマイシンの直接ヒト十二指腸への投与が、アジス ロマイシン（２ｇ）を直接小腸の回盲領域に投与する時に観測されるよりも、胃 腸副作用のより高い発生率および重度をもたらすことを示す。本実施例は、十二 指腸が経口投与されたアジスロマイシンに晒されるのが減少することによって、 アジスロマイシン胃腸副作用の発生率および重度を低下させることができるとい う結論を支持する。本実施例は、また、アジスロマイシンの十二指腸または小腸 の回盲領域への直接供給が、経口投与に比較して、システマチックな生物学的利 用能の損失を生じないことを示す。 健康な男性対象を２つの群に分けた。群Ａは、鼻孔と腸とを結ぶチューブを介 して溶液として十二指腸に直接投与される２gのアジスロマイシン投与を受けた 。群Ｂは、鼻孔と腸を結ぶチューブを介して小腸の回盲領域に直接投与される同 様のアジスロマイシン溶液投与を受けた。鼻孔と腸とを結ぶチューブは、薬剤供 給のための側口を備えた４．５メートルチューブの単一の管腔であった。十二指 腸および回盲供給用のチューブの配置は、フルオロスコピー(fluoroscopy)によ っ て確認された。十二指腸または回盲領域への注入は、濃度４０mg/mlで５分以内 に投与された。全ての対象は、一晩絶食後投与された。対象は、任意抽出されて 、鼻孔と腸とを結ぶチューブを介して、アジスロマイシンとプラシーボとを受け 、二重盲プラシーボ調節されて静脈内注入された。２週間後、対象は、活性薬剤 投与の別のルートに変えた。 血液試料は、投与前、および、投与後０．０８、０．１７、０．３３、０．６ ６、１、２、４、８、１２、２４、４８、７２および９６時間に採取した。血清 アジスロマイシン濃度は、Shepard et al.，J．Chromatography，565;321-337(1 991)に記載された高性能液体クロマトグラフィー分析法を使用して決定した。ア ジスロマイシンに対してのシステマチックな暴露の合計は、所定の群の各対象に 対して、血清アジスロマイシン濃度対時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積を測定し、 ついで、その群に対する平均ＡＵＣを計算することによって決定した。Ｃmaxは 、対象において達成される最高の血清アジスロマイシン濃度である。Ｔmaxは、 Ｃmaxが達成される時間である。本実施例についての血清薬物動力学データは、 表ＩＶに示す。本研究の１つの延長において、対象は、全て、静脈内２gのアジ スロマイシン投与を受けた。静脈内ＡＵＣは、以下に記載するように、絶対的な 十二指腸および回盲生物学的利用能を計算するために決定した。 投与および各血液サンプリング時間前に、各対象は、ある種の潜在的な副作用 の重度を０〜１０のスケールに等級づけることを対象に要求する一連の“ビジュ アル・アナログ・スケール”からなるアンケートに記入した。対象は、“０”が 作用のないことを示し、“１０”が最も悪い可能性のある作用を示すことを指示 された。対象は、中間の副作用について、０〜１０に挿入するように指示された 。 合計１１名の対象がこの調査を完了した：十二指腸投与について５名および回 盲投与について６名。１４のタイムポイントで評価された４つの副作用に対して 、合計６１６の個々のビジュアルアナログスケール評価が得られた。 副作用ビジュアルアナログスケールデータの分析は、２つのフォーマットで行 った。第１のフォーマット（表Ｖ）において、分析は、個々のタイプの副作用の 一般的な発生率に集中した。各副作用のタイプ（例えば、腹痛）に対して、表Ｖ は、 投与後９６時間の間のいずれかの時間でスコア＞１を報告した対象の数、および 、投与後９６時間までの間のいずれかの時間でスコア＞４を報告した対象の数を 報告する。この分析は、スコア＞１が、軽重によらず、実際の副作用発生率を表 すと考える。スコア＞４は、中〜重度の副作用の発生率を反映すると推定する。 第２のフォーマット（表ＶＩ）において、分析は、副作用の一般的な重度およ び時間を反映する。特定の対象における個々の副作用（例えば、腹痛）に対して 、全ビジュアルアナログスケールスコアが、（投与後９６時間にわたって）合計 され、評価の全期間にわたる“累積スコア”を与える。治療群の全員に対する“ 累積スコア”が合計され、その群の対象の数で割ると、平均累積スコアを与える 。この平均累積スコアのスケールは、それが全評価時間にわたるゼロでない全て のスコアの合計を反映するので、本来の０〜１０のスケールとは一致しない。表 ＶＩは、腹痛、吐気、吐出および腹の痙攣についての平均累積スコアを示す。 表ＩＶは、短いＴmax０．３時間と高いＣmsxとによって立証されるように、十 二指腸投与されたアジスロマイシンの溶液投与の吸収が速く、回盲投与が、実施 例１の経口カプセル投与に対して観測されるＴmax（表Ｉにおいて１．３時間） と同等な測定Ｔmaxを有し、より遅い吸収をもたらすことを示す。薬剤に対する システマチックな暴露（ＡＵＣ）の合計は、十二指腸投与と比較して、回盲投与 について１５％低かった。同一対象における静脈内投与と比較する時、十二指腸 投与についての生物学的利用能は、４３．８％であり、回盲投与についての生物 学的利用能は、３９．１％であった；ここで、生物学的利用能、例えば、十二指 腸生物学的利用能は、ＡＵＣ十二指腸／ＡＵＣIV×１００として定義される。 十二指腸アジスロマイシン溶液の生物学的利用能は、アジスロマイシンカプセ ルの経口生物学的利用能より幾分大きく、これは、典型的には、約３８％である 。回盲アジスロマイシン溶液の生物学的利用能は、経口投与されるカプセルのそ れと同等であった。 表Ｖ（表ＩＩと同じフォーマット）は、胃腸副作用の発生率が、回盲投与に対 するよりも十二指腸投与に対して、一般に、高いことを示す。表ＶＩは、胃腸副 作用の全体の重度が回盲投与に対するよりも十二指腸投与に対して高かったこと を示す。 実施例 ３ 本実施例は、アジスロマイシンを静脈内投与する時、胃腸副作用の発生率およ び重度が、等価な用量での経口投与によって生ずる胃腸副作用の発生率および重 度と比較して低いことを示す。これら観測は、経口投与されたアジスロマイシン の胃腸副作用が経口投与された薬剤と腸壁との間の直接接触によって胃腸管に局 所的に作用を及ぼし、おおむね、システマチックな循環におけるアジスロマイシ ンの存在に関連した作用によっては生じないという結論を支持する。 健康な男性対象を４つの群に分けた。群Ａは、プラシーボ溶液（０gアジスロ マイシン）の２時間の静脈内注入を受けた。群Ｂは、１g用量のアジスロマイシ ンの２時間の静脈内注入を受けた。群Ｃは、２g用量のアジスロマイシンの２時 間の静脈内注入を受けた。群Ｄは、４g用量のアジスロマイシンの２時間の静脈 内注入を受けた。経口生物学的利用能３７％に基づいて、これら静脈内投与０、 １、２および４gは、それぞれ、経口投与０、２．７、５．４および１０．８gに 等価である。全ての対象は、一晩絶食した後に投与された。 血液試料は、投与前、および、投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１． ５、２、４、８、１２、１８、２４、７２、９６、１４４、１９２および２４０ 時間に採取した。血清アジスロマイシン濃度は、Shepard et al.，J．Chromatog raphy，565;321-337(1991)に記載された高性能液体クロマトグラフィー分析法を 使用して決定した。アジスロマイシンに対してのシステマチックな暴露の合計は 、所定の群の各対象に対して、血清アジスロマイシン濃度対時間曲線（ＡＵＣ） の下の面積を測定し、ついで、その群についての平均ＡＵＣを計算することによ って決定した。Ｃmaxは、対象において達成される最高の血清アジスロマイシン 濃度である。Ｔmaxは、Ｃmaxが達成される時間である。本実施例に対する血清薬 物動力学データは、表ＶＩＩに示す。 投与および各血液サンプリング時間前に、各対象は、ある種の潜在的な副作用 の重度を０〜１０のスケールに等級づけることを対象に要求する一連の“ビジュ アル・アナログ・スケール”からなるアンケートに記入した。対象は、“０”が 作用のないことを示し、“１０”が最も悪い可能性のある作用を示すことを指示 された。対象は、中間の副作用について、０〜１０に挿入するように指示された 。 合計２２名の対象がこの調査を完了した：プラシーボについて５名、１gアジ スロマイシン合計投与で６名、２gアジスロマイシン合計投与で６名、４gアジス ロマイシン合計投与で５名。１８のタイムポイントで評価された４つの副作用に 対して、合計１，５８４の個々のビジュアルアナログスケール評価が得られた。 副作用ビジュアルアナログスケールデータの分析は、２つのフォーマットで行 った。第１のフォーマット（表ＶＩＩＩ）において、分析は、個々のタイプの副 作用の一般的な発生率に集中した。各副作用のタイプ（例えば、腹痛）に対して 、表ＶＩＩＩは、投与後２４０時間の間のいずれかの時間でスコア＞１を報告し た対象の数、および、投与後２４０時間の間のいずれかの時間でスコア＞４を報 告した対象の数を報告する。この分析は、全てのスコア＞１が、軽重によらず、 実際の副作用発生率を表すと考える。スコア＞４は、中〜重度の副作用の発生率 を反映すると推定する。 第２のフォーマット（表ＩＸ）において、分析は、副作用の一般的な重度およ び時間を反映する。個々の対象における個々の副作用（例えば、腹痛）に対して 、全ビジュアルアナログスケールスコアが、（投与後２４０時間にわたって）合 計され、評価の全期間にわたる“累積スコア”を与える。治療群の全員に対する “ 累積スコア”が合計され、その群の対象の数で割ると、平均累積スコアを与える 。この平均累積スコアのスケールは、それが全評価時間にわたるゼロでない全て のスコアの合計を反映するので、本来の０〜１０のスケールとは一致しない。表 ＩＸは、腹痛、吐気、吐出および腹の痙攣に対する平均累積スコアを示す。 表ＶＩＩは、本実施例の静脈内アジスロマイシン投与についての薬物動力学デ ータを示す。実施例１の表１と比較すると、アジスロマイシンの静脈内投与が経 口投与よりもより高度のシステマチックな暴露を生ずることを示す。例えば、２ gの静脈内投与は、ＡＵＣ４５．６μg-時間／ml（表ＶＩＩ）を与え、他方、２g の経口投与は、ＡＵＣ１８．８μg-時間／ml（表１）を与える。かくして、経口 および静脈内投与されたアジスロマイシンの胃腸副作用を比較するためには、一 般に、２gの経口投与と１gの静脈内投与とを比較することが適当である。事実、 １gの静脈内投与（ＡＵＣ＝２３．４μｇ-時間／ml）によって達成されるシステ マチックな薬剤暴露は、２gの経口投与（ＡＵＣ＝１８．８μg-時間／ml）によ って生ずるシステマチックな薬剤暴露より多い。 表ＶＩＩＩ（表ＩＩと同等のフォーマット）は、腹痛、吐気、吐出および腹の 痙攣の発生率が１．０gのアジスロマイシンの２時間静脈内注入後低いことを示 す。このデータを２gの経口アジスロマイシン投与（これは、ほぼ同等のシステ マチックなアジスロマイシン暴露を与える）（表ＩＩ参照）と比較すると、ほぼ 同程度のシステマチックな薬剤暴露に対して、経口投与がはるかに高い副作用の 発生率を生ずることが示される。これら観測は、経口投与されたアジスロマイシ ンが、おおむね、薬剤に対するシステマチックな循環暴露によって生ずるのでは なく、代わりに、腸壁が薬剤に直接暴露されることにより生ずるようであること を示す。 表ＶＩＩＩは、また、より高い静脈内アジスロマイシン投与、例えば、２．０ gの投与において、胃腸副作用が発生することを示す。２．０gの静脈内アジスロ マイシン投与は、等価なシステマチックな薬剤暴露の観点より、５．４gの経口 アジスロマイシン投与と等価である。さらに高い静脈内投与においては、より高 い副作用発生率が観測される。胃腸副作用は、高度の静脈内投与によって誘発さ れるものの、これらの観測は、以下の追加研究に基づいて、アジスロマイシン胃 腸副作用が薬剤の管腔における腸壁との直接接触によってもたらされるという記 述と一致する。１２名の回腸造瘻した対象に５００mgのアジスロマイシンを１時 間にわたって静脈内注入で投与した。プレ投与、および、注入開始に続き、０． １７、０．３３、０．５、１、２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６、１ ２０および１４４時間後、血清を収集した。また、対象の回腸造瘻バッグの内容 物を以下の間隔に対して収集した：１２時間プレ投与、０〜６時間ポスト投与、 ６〜１２時間ポスト投与および１２〜２４時間ポスト投与。血清およびアジスロ マイシンの回腸造瘻流体濃度を分析した。静脈内アジスロマイシン投与に続き２ ４時間で、投与量の１３％が回腸造瘻流体中に無傷で回収され、これは、静脈内 投与されたアジスロマイシンが、恐らくは、胆汁排泄物および／または輸腸管除 去(transintestinal elimination)を介して、小腸の管腔に入ることを示す。か くして、静脈内投与の一部が小腸の管腔に分配されるので、アジスロマイシンの 高い静脈内投与が胃腸副作用を生ずることは驚くべきことではない。 表ＩＸは、１．０gの静脈内投与によって生ずる胃腸副作用の全体の重度が低 く、２gの経口投与についての観測されるそれよりも低いことを示す（表ＩＩＩ と比較）。経口生物学的利用能３７％に基づいて、これら静脈内投与は、それぞ れ、経口投与０、２．７、５．４および１０．８gに等価である。より高い静脈 内投与（例えば、４ｇ）においては、胃腸副作用が観測される。しかし、これら 胃腸副作用は、回腸造瘻研究において明確に上記したように、静脈内投与の小腸 管腔への分配によるようである。 実施例 ４ 本実施例は、拡散バリヤーコーチングのコーチング厚さに応じて、種々の速度 でアジスロマイシンを放出する持続性放出アジスロマイシン多微粒子膜加減溜め システムを製造するための方法を例示する。本方法は、（１）被覆されていない アジスロマイシン多微粒子コアを用意し；（２）前記コアに拡散バリヤーコーチ ングを適用することを含んでいた。本実施例は、さらに、剤形よりのアジスロマ イシンの拡散および放出を評価するためのインビトロ持続性放出投薬試験処理法 を例示する。 アジスロマイシン含有多微粒子コアは、アジスロマイシンを微結晶質のセルロ ース(AvicelRPH101，FMC Corp.，Philadelphia，PA)と、相対量９５：５(w/w)で ブレンドし、ブレンドの重量のほぼ２７％に等しい水でHobartミキサー中でブ レンドをウエットマス(wet massing)し、穿孔板(Luwa EXKS-1押出機，Fuji Paud al Co.，Osaka Japan)を介してウエットマスを押出し、押出物をシェロナイズ化 し(sheronizing)(Luwa QJ-230 marumerizer，Fuji Paudal Co)、約１mm径である 最終コアを乾燥することによって製造される。最終の持続性放出ビーズは、粒子 コア全体を可塑化されたエチルセルロース分散液（SureleaseR，Colorcon，West Point，PA，典型的には、１５％固体濃度で適用される）で被覆することによっ て製造される。実施例４Ａ（約１００gバッチサイズ）に対しては、最終コーチ ングは、ボトムスプレーWurster流動床コータ(Aeromatic Strea-1，Niro Inc.， Bubendorf，Switzerland)で行った。実施例４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄ（約１kgバッ チサイズ）に対しては、最終コーチングは、回転グラニュレータ(CF-360 グラニ ュレータ，Freund Indust.，Tokyo，Japan)で行った。適用したコーチングの量 は、種々の溶解速度挙動を得るために変化させた。実施例４Ａは、１３％のSure leaseRコート全体に２％OpadryRの追加のコーチングを有した。 完成持続性放出多微粒子は、前述したインビトロ持続性放出投薬試験操作法を 使用して試験し、その結果は、表４−１に示す。実施例４Ｄは、１，５００mgA 多微粒子として試験し、実施例４Ａ〜４Ｃは、カプセル内の２５０mgA多微粒子 として試験した。実施例４Ａ〜４Ｄは、インビトロ持続性放出溶解判定基準を満 足し、本発明の範囲内の持続性放出実施態様である。 実施例 ５ 本実施例は、所望される溶解プロフィールを示す剤形、例えば、分包を設計す るためのインビトロ溶解試験結果に関して一時的な判定基準を使用することを例 示する。 実施例４Ｂからのインビトロ溶解試験結果を使用すると、持続性放出剤形を製 造することが望まれる。実施例４Ｂの一時的な判定基準および対応するデータを 使用すると、多微粒子の最高スケールmgAが、各個々の一時的な判定基準に対し て計算され、表５−１に記載する。 各最高スケール値は、実施例４Ｂの結果をスケールアップすることによって計 算し、対応する一時的な判定基準と一致する最高値を得た。例えば、１５分にお ける最高スケール値（１２，５００mgAm）は、２００mgA×（２５０mgAm÷４mgA ）（式中、２５０mgAは、試験された初期投与に対応する）として計算された。 ２時間における最高スケール値（２，２１２mgAm）は、同様に、１０００mgA× （２５０mgAm÷１１３mgAm）として計算した。 表５−１は、本発明の範囲内の剤形を製造するために使用する必要のある実施 例４Ｂの多微粒子の最高スケール投与量が、計算した最高スケール値の最小、２ ，２１２mgAmである。 最高スケール投与量は、また、上記同様に、実施例４Ａ、４Ｃおよび４Ｄのデ ータとともに一時的な判定基準を使用して計算した。表５−２は、実施例４Ａ〜 ４Ｄに対する最高スケール投与量をまとめたものである。 実施例 ６ 本実施例は、所定の体重の動物に適合した剤形を特注するためのインビトロ溶 解試験結果に関して体重判定基準を使用することを例示する。実施例４Ｂのデー タは、各重量判定基準に対して最小体重を計算するために使用される。 各最高スケール値は、実施例４Ｂの結果を１００kg動物体重にスケールアップ することによって計算して、対応する体重判定基準と一致する最高値を得た。例 えば、１５分における最高スケール値（２５，０００mgA）は、４mg/kg×１００ kg×（２５０mgAm÷４mgA）（式中、２５０mgAmは、試験した初期投与量に相 当する）として計算した。２時間における最高スケール値は、同様に、２０mg/k g×１００kg×（２５０mgAm÷１１３mgA）であった。 表６−１は、本発明の範囲内の剤形を製造するために使用するのに必要とされ る多微粒子の最高スケール投与量が計算されたスケール値の最小４，４２５mgAm であることを示す。 上記同様に、表６−２は、本発明の範囲内の剤形を製造するために所定の体重 １００kgに対して使用されるべき実施例４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄについての 持続性放出多微粒子の計算された最高量を掲示する。 実施例 ７ 本実施例は、持続性放出剤形が使用されるべき最小動物体重を決定するための インビトロ溶解試験結果に関して体重判定基準を使用することを例示する。 ２０００mgAmを含有する持続性放出分包を実施例４Ｂの多微粒子で製造する。 最小動物体重は、各体重判定基準に従いこの分包で使用するために計算した。 各最小スケール体重は、実施例４Ｂのデータを使用し、２０００mgAmと考える ことによって計算し、各個々の対応する体重判定基準に一致する最小体重を計算 した。例えば、１５分におけるスケール値（８kg）は、２０００mgAm×（４mgA/ ２５０mgAm）÷（４mgA／kg）として計算した。２時間における最高スケール値( ４５．２kg)は、同様に、２０００mgAm×（１１３mgA/２５０mgAm）÷(２０mgA/ kg)として計算した。 表７−１は、実施例４Ｂの２０００mgAmを含有する分包が投与されるべき最小 体重が、計算されたスケール体重の最高、４５．２kgであることを示す。 最小スケール体重は、また、上記同様にして、実施例４Ａ、４Ｃおよび４Ｄの 溶解データとともに、体重判定基準を使用して計算した。表７−２は、本発明の 範囲内の剤形を製造するために、実施例４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄの２５０mg Amおよび２０００mgAmの総投与量に対する最小体重をまとめたものである。 実施例 ８ 本実施例は、拡散バリヤーコーチングのコーチング厚さに応じ種々の速度でア ジスロマイシンを放出する持続性放出アジスロマイシン多微粒子膜加減溜めシス テムを製造するための方法を例示する。本方法は、拡散バリヤーコーチングを直 接アジスロマイシン多微粒子に適用することを含んでいた。本実施例は、さらに 、インビトロ持続性放出投薬試験により、放出プロフィールを評価する。 アジスロマイシン含有多微粒子は、１，０００gのアジスロマイシン配合物を 直接回転グラニュレータ／コータ(Freund CF-360グラニュレータ)に負荷するこ とによって製造した。ついで、１５％固体に希釈した可塑化されたエチルセルロ ース(SureleaseR)コーチング懸濁液をアジスロマイシン粒子の回転床に噴霧した 。噴霧塗布の間、アジスロマイシン粒子のより大きな粒子への凝集とこれら凝集 物の拡散バリヤー膜によるコーチングとが生じた。実施例によっては、OpadryR の水溶性コーチング（典型的には、噴霧用に１０％固体に希釈した）を追加の保 護としてバリヤー膜全体に適用した。 完成した持続性放出多微粒子は、前述したインビトロ持続性放出投薬試験処理 法を使用して試験し、その結果は、表８−１に示す。実施例８Ａ〜８Ｇは、イン ビトロ持続性放出溶解判定基準を満足し、本発明の持続性放出実施態様である。 実施例 ９ 本実施例は、拡散バリヤーコーチングの厚さに応じて種々の速度でアジスロマ イシンを放出する持続性放出アジスロマイシン多微粒子を製造するための方法を 例示する。本方法は、（１）被覆されていないアジスロマイシン多微粒子コアを 用意し；（２）コア全体にわたって拡散バリヤーコーチングを適用することを含 んでいた。本実施例は、さらに、多微粒子の放出プロフィールを評価する。 アジスロマイシン含有多微粒子コアは、ロータインサートを備えた流動床プロ セッサ(Glatt GPCG-5 by Glatt Air Techniques，Ramsey，N.J.)を使用して製造 した。ロータボールに、最初、２，５００gのアジスロマイシン薬剤を充填し、 平均コア顆粒寸法約２５０μmが達成されるまで、回転床に可塑化されたヒドロ キシプロピルメチルセルロース(OpadryR)結合剤溶液（１０％固体濃度）を接線 噴霧した。ついで、１５％固体に希釈した可塑化したエチルセルロース(Surelea seR)コーチング懸濁液をコア粒子に噴霧した。被覆された粒子の第１のバッチは 、４０％コートで製造した。ついで、第２のバッチは、５０％コートで製造した 。 完成した持続性放出ビーズは、前述したインビトロ持続性放出投薬試験処理法 を使用して試験し、その結果は、表９−１に示す。実施例９Ａおよび９Ｂは、本 発明の持続性放出実施態様である。 実施例 １０ 本実施例は、所望される放出プロフィールを示す剤形を設計するためのインビ トロ溶解試験結果に関して持続性放出溶解判定基準を使用することを例示する。 実施例５におけるように、実施例９のデータは、本発明に従う剤形を製造する ために使用する必要のある実施例９Ａおよび９Ｂの両者に対応する最高スケール mgAmを計算するために一時的な判定基準に関して使用した。表１０−１は、実施 例９Ａおよび９Ｂに対する最高スケール投与量をまとめたものである。 実施例 １１ 本実施例は、所定の体重を有する動物に適合した剤形を特注するためのインビ トロ試験結果に関して体重判定基準を使用することを例示する。 実施例９Ａおよび９Ｂよりのデータは、実施例６におけるように、１００kgの 動物に投与する必要のある最高投与量を計算するために使用した。表１１−１は 、本発明の範囲内の多微粒子剤形を製造するための溶解判定基準および体重判定 基準に従う所定の体重１００kgに対して使用する必要のある実施例９Ａおよび９ Ｂに対する持続性放出多微粒子の最高量を掲示する。 実施例 １２ 本実施例は、持続性放出剤形が使用されるべき最小動物体重を決定するための インビトロ溶解試験結果に関して体重判定基準を使用することを例示する。 最小体重は、実施例７についてと同様に計算した。表１２−１は、実施例９Ａ および９Ｄの２５０mgAmおよび１，０００mgAm総投与量に対する最小体重をまと めたものである。 実施例 １３ 本実施例は、転相膜加減溜めシステムの形態の持続性放出アジスロマイシン多 微粒子を製造するための方法を例示する。本方法は、アジスロマイシン含有多微 粒子に直接転相膜コーチングを塗布することを含んでいた。本実施例は、さらに 、持続性放出多微粒子の放出プロフィールを評価する。 アジスロマイシン含有多微粒子は、１，０００gのアジスロマイシン含有粒子 を回転グラニュレータ／コータ(Freund CF-360グラニュレータ)に直接負荷する ことによって製造した。回転粒子床には、７．５％のエチルセルロース(Dow Eth ocel S-10，Dow Chemiical，Midland，MI)、２．５％のポリエチレングリコール (PEG3350)、１０％のイソプロパノール、２２％のエタノール、５４％のアセト ンおよび４％の水を含有する溶液を噴霧した。３００gのコーチング溶液固体を １，０００gの初期充填に適用した時、平均粒子寸法約４５０μmを有する持続性 放出多微粒子が形成された。 完成した持続性放出多微粒子は、インビトロ持続性放出投薬試験処理法を使用 して試験した。その結果は、表１３−１に示す。実施例１３Ａは、インビトロ放 出判定基準を満足し、本発明の持続性放出実施態様である。 実施例 １４ 本実施例は、それらの組成に応じて種々の速度でアジスロマイシンを放出する 持続性放出アジスロマイシン親水性マトリックス錠剤を製造するための方法を例 示する。本方法は、（１）ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分をブレン ドし；（２）同成分をスクリーニングおよび再ブレンドし；（３）ステアリン酸 マグネシウムを添加およびブレンドし；（４）最終ブレンドを錠剤に圧縮するこ とを含んでいた。 バッチサイズ１５０グラムにおいて、アジスロマイシンは、Turbula shaker s ystem(Basel，Switzerland)を使用して、ステアリン酸マグネシウムを除く他の 全ての成分を入れた適当に大きいジャー中で約１５分間震盪した。ついで、ブレ ンドは、４０メッシュの篩を通し、再度、１０分間振盪した。ついで、マグネシ ウムステアレートを添加し、ブレンドを５分間振盪した。Manesty type F press (Manesty Machines，Liverpool，England)を使用し、最終ブレンドは、実施例１ ４Ａ〜１４Ｉに対して１３／３２インチの標準丸型凹（ＳＲＣ）パンチか、また は、実施例１４Ｊおよび１４Ｋに対して３／４インチ標準丸型平坦面パンチを用 いて、錠剤に圧縮した。実施例１４Ａ〜１４Ｋの組成物の要約は、表１４−１に 示す。 完成した持続性放出錠剤は、インビトロ持続性放出投薬試験処理法を使用して 試験し、表１４−２に示す。実施例１４Ａ〜１４Ｋは、溶解判定基準を満足し、 本発明の持続性放出実施態様である。 実施例 １５ 本実施例は、十二指腸以下で主としてアジスロマイシンを放出するように設計 された遅延性放出剤形を製造するのに使用される多微粒子を製造するための方法 を例示する。本方法は、（１）被覆されていないアジスロマイシン多微粒子コア を用意し；（２）コア全体にわたって第１の持続性放出コーチングを適用し；（ ３）第１のコート全体にわたって第２のｐＨ感応性遅延性放出コーチングを適用 することを含んでいた。本実施例は、さらに、剤形の溶解およびアジスロマイシ ンの放出を評価するためのインビトロ遅延性放出投薬試験処理法を例示する。 多微粒子コア含有薬剤は、ロータインサートを備えた流動床プロセッサ(Mode l GPCG-5)を使用して製造した。ロータボールに、最初、２，５００gのアジスロ マイシンを充填し、平均コア顆粒寸法約２５０μmが達成されるまで、回転床に 可塑化したヒドロキシプロピルメチルセルロース(OpadryR)結合剤溶液（１０％ 固体濃度）を噴霧した。ついで、１５％固体に希釈した可塑化されたエチルセル ロース(SureleaseR)コーチング懸濁液をコア粒子に噴霧した。被覆された粒子の 第１のバッチは、合計３０％コートで製造した。ついで、第２のバッチは、４０ ％コートで製造した。最後に、所望される終点（表１５−１に％で示した）が達 成されるまで、両バッチの多微粒子を流動床ロータプロセッサ(Glatt Model GPC G-1)中で遅延性放出コーチングで被覆した。遅延性放出コーチングは、１２．３ ％のメタクリル酸コポリマー類(EudragitRL-30 D-55)、６．２％のタルク、１． ５％のトリエチルシトレートおよび８０％の水を含有する懸濁液であった。４０ ％SureleaseRコートで被覆された第１のバッチに対しては、２０％の遅延性放出 保護被膜を塗布した。３０％SureleaseRコートで被覆された第２のバッチに対し ては、３３．７％の遅延性放出保護被膜を塗布した。最終生成物は、平均寸法約 ３００μmを有する粒子を有する遅延性放出多微粒子であった。 インビトロ遅延性放出溶解結果は、表１５−１に示し、溶解試験判定基準を含 む。実施例１５Ａは、判定基準および本発明の範囲外の中間放出カプセルの比較 実施例である。実施例１５Ｂおよび１５Ｃは、これら実施例の多微粒子で製造し た遅延性放出実施態様である。 実施例 １６ 本実施例は、水性不溶高分子バリヤー物質による表面コーチング被覆の度合い および親水性マトリックス錠剤コアの組成に応じて種々の速度でアジスロマイシ ンを放出する持続性放出アジスロマイシン親水性マトリックス錠剤を製造するた めの方法を例示する。 錠剤コアは、最初に、適当なサイズのジャーで、以下のもの：１０５gのアジ スロマイシン、１５gのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC，Dow Methoc elRE4M-CR)および２７．７５gの微結晶質セルロース(Avicel PH-102，FMC Corp. )を約１５分間振盪する(Turbula System)ことによって製造した。ついで、得ら れたブレンドを４０メッシュの篩に通し、さらに、１０分間振盪した。ついで、 ２．２５gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を５分間振盪した。１３ ／３２インチの標準丸型凹（ＳＲＣ）パンチを備えたマネスチータイプＦ（Mane sty type F）プレスを使用して、最終ブレンドを錠剤コアに圧縮した。 ついで、１５９gのＨＰＭＣ(Dow MethocelRK100LV premium CR)をホーバルト ミキサー(Hobart mixer)に添加することによって不溶性の高分子バリヤー物質を 製造した。中程度の速度で混合しつつ、２７gのヒマシ油を緩やかに加え、混合 を１５分継続した。１９０gのエタノールに、撹拌しつつ、１０gのエチルセルロ ース(Dow EthocelRS10)を緩やかに添加することによって、別の容器に、エチル セルロース溶液を製造した。エチルセルロースが溶液になった後、２００gのエ チルセルロース溶液をホーバルトに緩やかに添加し、内容物を１５分間混合した 。得られたウエットマスをポリエチレンライニングされたトレーに広げ、強制高 温空気ドライヤー中、５０℃で４時間乾燥した。乾燥後、７８gの乾燥物質(drie dmass)を２５メッシュの篩に強制的に通し、ジャーに収集した。ステアリン酸マ グネシウム(２g)およびコロイド状の二酸化ケイ素(１g)をジャーに加え、ジャー を５分間振盪した。 マネスチータイプＦのプレスと１３／３２インチ標準丸型凹（ＳＲＣ）パンチ とを使用し、高分子バリヤー物質をマトリックス錠剤コア全体にわたって種々の 形状に圧縮した。１つの形状において、コアは、パンチ内に置かれ、種々の量の 高分子バリヤー物質をマトリックス錠剤コアの頂部に圧縮した。このようにして 製造した完成錠剤は、マトリックス錠剤コアの頂部に高分子バリヤーコートを有 した。第２の形状において、種々の量の高分子バリヤー物質は、マトリックスコ アの底面およびマトリックスコアの頂部のパンチダイに置かれ、複合体が最終錠 剤に圧縮された。第２の方法で製造した完成錠剤は、マトリックス錠剤コアの頂 部および底部表面の両方に高分子バリヤーコートを有した。 高分子バリヤー被覆された親水性マトリックス錠剤を製造するためのもう１つ の方法において、高分子バリヤー物質として、接着剤ポリマー(Epoxi-Patch，Hy sol Corp.，Olean，NY)を使用し、マトリックス錠剤の種々の表面に適用した。 高分子バリヤーコーチングは、マトリックス錠剤コアの頂部および／または底部 表面ばかりでなく、錠剤の側面の周りにも適用した。実施例 １７ 本実施例は、十二指腸以下で主としてアジスロマイシンを放出するように設計 された遅延性放出アジスロマイシン親水性マトリックス錠剤を製造するための方 法を例示する。 錠剤コアは、最初に、ジャー中で、１０５gのアジスロマイシン、１５gのヒド ロキシプロピルメチルセルロース(HPMC，Dow MethocelRE4M-CR)および２７．７ ５gの微結晶質セルロース(Avicel PH-102，FMC Corp.)を約１５分間振盪する(Tu rbula System)ことによって製造した。ついで、このブレンドを４０メッシュの 篩に通し、１０分間振盪した。ついで、２．２５gのステアリン酸マグネシウム を加え、混合物を５分間振盪した。１３／３２インチの標準丸型凹（ＳＲＣ）パ ンチを備えたマネスチータイプＦ（Manesty type F）プレスを使用して、最終ブ レンドを錠剤コアに圧縮した。 １２．３％のメタクリル酸コポリマー(EudragitRL30 D-55)、６．２％のタル ク、１．５％のトリエチルシトレートおよび８０％の水を含有する遅延性放出コ ーチング懸濁液を調製し、ＨＣＴ−３０ハイコータ(Vector-Freund)を使用して 、１０％コーチングとして適用し、この溶液をマトリックス錠剤コア上に噴霧し た。コーチングは、ｐＨが５．５より大きい環境で可溶性であるので、かくして 製造 された錠剤は、ｐＨが５．５より大である胃以下で親水性マトリックス錠剤コア よりアジスロマイシンを放出し、コアは、持続性放出におけると同様に、十二指 腸以下で主としてアジスロマイシンを供給する。実施例 １８ 本実施例は、その表面を通る通路を有する半透過性膜によって取り囲まれた２ 層（２区画）コアを有する浸透アジスロマイシン持続性放出錠剤を製造するため の方法を例示する。１つの錠剤コア層は、アジスロマイシンを含有する浸透的に 有効な組成物を有し、第２の錠剤コア層は、膨張ヒドロゲルを含有する。 第１の錠剤コア層物質は、分子量５，０００，０００を有する７０gのポリエ チレンオキシド(PolyoxRCoagulant)、２３gの塩化ナトリウムおよび５gのヒドロ キシプロピルメチルセルロース(Dow MethocelRE4M)をジャー中で約１５分間ター ビュラブレンドする(Turbula blending)ことによって製造した。内容物は、６０ メッシュの篩を通し、ジャーに収集した。ついで、２gのステアリン酸マグネシ ウムを加え、混合物を５分間タービュラブレンドした。 アジスロマイシンを含有する第２の錠剤コア層物質は、５０gのアジスロマイ シン、分子量１００，０００を有する１５０gのポリエチレンオキシド(PolyoxRN -20，Union Carbide Corp.，Danbury，CT)および１０gのヒドロキシプロピルメ チルセルロース(Dow MethocelRE4M)をジャー中で約１５分間タービュラブレンド することによって製造した。内容物は、６０メッシュの篩を通し、ジャーに収集 した。ついで、４gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を５分間タービ ュラブレンドした。 ２層の錠剤コアを製造するために、１３／３２インチの標準丸型凹（ＳＲＣ） パンチを備えたマネスチータイプＦ（Manesty type F）プレスを使用した。最初 に、第１の錠剤コア層物質をパンチで部分的に圧縮した。ついで、アジスロマイ シンを含有する第２の錠剤コア層物質を第１の層の頂部に充填し、２層錠剤コア を形成するために、十分な圧縮を加えた。 コーチング溶液は、６８％のメチレンクロライド、２８．５％のメタノール、 ３．３％のセルロースアセテート(Eastman CA-398-10)および１．７％のポリエ チレングリコール３３５０で製造した。コーチング溶液を２層錠剤コアに噴霧す るために、ＨＣＴ３０ハイコータ(Vector-Freund)を使用した。錠剤コア約０． ００６インチ厚さの周りに壁を形成するために、十分なコーチングを適用した。 コーチング後、コータの回転は、減少し、コアは、５分間で乾燥した。コーチン グは、水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびその他の錠剤コア賦形剤 に対して不透過性である錠剤コアの周りに半透過性バリヤー壁を形成する。 アジスロマイシン含有層を使用環境に晒すために、コーチングを通る０．５mm の穴を機械的に穿孔した。実施例 １９ 本実施例は、その表面を通る通路を有する半透過性の膜によって取り囲まれた 浸透的に有効な組成物を含有するコアで設計された浸透的なアジスロマイシン持 続性放出錠剤を製造するための方法を例示する。 錠剤コアは、最初に、３０gのアジスロマイシンフマレートを７０gのラクトー スとジャー中で約１０分間タービュラブレンドすることによって製造した。内容 物は、４０メッシュの篩を通し、ジャー中に収集した。ついで、２gのステアリ ン酸マグネシウムを加え、混合物を５分間タービュラブレンドした。マネスチー タイプＦのプレスを使用して、１３／３２インチの標準丸型凹（ＳＲＣ）パンチ を用い、最終ブレンドを錠剤コアに圧縮した。 コーチング溶液は、６８％のメチレンクロライド、２８．５％のメタノール、 ３．３％のセルロースアセテート(Eastman CA-398-10)および０．２％のポリエ チレングリコール３３５０で製造した。コーチング溶液を錠剤コアに噴霧するた めに、ＨＣＴ３０ハイコータ(Vector-Freund)を使用した。錠剤コア約０．００ ６インチ厚さの周りに壁を形成するために、十分なコーチングを適用した。コー チング後、コータの回転は、減少し、コアは、５分間で乾燥した。コーチングは 、水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびその他の錠剤コア賦形剤に対 して不透過性である錠剤コアの周りに半透過性バリヤー壁を形成する。 ついで、錠剤の外部をアジスロマイシンを含有する錠剤コアと接続する半透過 性の壁の頂部を通る０．００８インチ〜０．０２０インチ径の種々の径を有する 通路を機械的に穿孔した。実施例 ２０ 本実施例は、十二指腸以下で主としてアジスロマイシンを放出するように設計 された遅延性放出剤形を製造するのに使用される多微粒子を製造するための方法 を例示する。本方法は、（１）被覆されていないアジスロマイシン多微粒子コア を用意し；（２）コア全体にわたって第１の持続性放出拡散バリヤーコーチング を塗布し；（３）第１のコート全体にわたって第２のｐＨ感応性遅延性放出コー チングを塗布することを含む。 アジスロマイシン含有多微粒子コアは、アジスロマイシン化合物を微結晶質セ ルロース(AvicelR PH101，FMC Corp.，Philadelphia，PA)と、相対量９５：５(w /w)でブレンドし、ブレンドの重量のほぼ２７％に等しい水と前記ブレンドとを ホーバルトミキサー中でウエットマスし、このウエットマスを穿孔板(Luwa EXKS -1 extruder，Fuji Paudal Co.，Osaka Japan)を通して押出し、押出物をシェロ ナイズ化し(Luwa QJ-230 marumerizer，Fuji Paudal Co.)、約１mm径である最終 コアを乾燥することによって製造される。 ついで、Wursterボトム噴霧流動床プロセッサ(Glatt GPCG-1)を使用して、拡 散バリヤーコーチングで被覆されていないアジスロマイシン含有多微粒子を被覆 する。１５％固体に希釈した可塑化されたエチルセルロース(SureleaseR)コーチ ング懸濁液をコア粒子に噴霧する。典型的には、５％〜２０％拡散バリヤーコー チングが適用される。適用されたバリヤーコーチングの量は、被覆されていない コアよりのアジスロマイシン放出の速度を決定する。 最後に、Wursterボトム噴霧流動床プロセッサ(Glatt GPCG-1)を使用して、拡 散バリヤー被覆粒子全体に遅延性放出コーチングを適用する。典型的な遅延性放 出コーチングレベルは、遅延性放出溶解判定基準に合致するように、２５％〜５ ０％である。遅延性放出コーチングは、１２．３％のメタクリル酸コポリマー類 (EudragitRL30 D-55)、６．２％のタルク、１．５％のトリエチルシトレートお よび８０％の水を含有する懸濁液である。 遅延性放出コーチングは、ｐＨが５．５より大きい環境中で可溶性であるので 、 かくして製造された多微粒子は、ｐＨが５．５より大きい胃以下でバリヤー被覆 粒子コアよりアジスロマイシンを放出し、粒子コアは、持続的に、十二指腸以下 で主としてアジスロマイシンを供給する。実施例 ２１ 本実施例は、十二指腸以下で主としてアジスロマイシンを放出するように設計 された遅延性放出剤形を製造するのに使用される多微粒子を製造するための方法 を例示する。本方法は、（１）被覆されていないアジスロマイシン多微粒子コア を用意し；（２）コア粒子全体にわたって保護コートを適用し；（３）第１のコ ート全体にわたって第２のｐＨ感応性遅延性放出コーチングを適用することを含 む。 薬剤を含有する多微粒子コアは、ロータインサートを備えた流動床プロセッサ (Model GPCG-1)を使用して製造される。ロータボールに、最初に、４００gのア ジスロマイシン薬剤を充填し、５％のポリ（エチルアクリレート、メチルアクリ レート）(Eudragit NE-30-D)、５％の可塑化されたヒドロキシプロピルメチルセ ルロース(OpadryR)および９０％の水を含有する結合剤溶液を、平均コア顆粒寸 法約２５０μmが達成されるまで、回転床に噴霧する。 ロータインサートを備えた同流動床プロセッサ中の被覆されていないコア粒子 に、５％の可塑化されたヒドロキシプロピルメチルセルロース(OpadryR)溶液を 含有する結合剤溶液を、コーチング１０％が適用されるまで、噴霧する。この中 間のコーチングは、最終遅延性放出コーチングのコア粒子への付着を高める。 遅延性放出コーチング（典型的には、遅延性放出判定基準に見合うためには１ ５％〜５０％が必要とされる。）は、上記と同一の流動床プロセッサを使用して 適用される。遅延性放出コーチングは、１２．３％のメタクリル酸コポリマー類 (EudragitRL30 D-55)、６．２％のタルク、１．５％のトリエチルシトレートお よび８０％の水を含有する懸濁液である。最終製品は、平均寸法約３００μmを 有する粒子を有する遅延性放出多微粒子である。実施例 ２２ 本実施例は、アジスロマイシンビーズコアの製造と放出調節コーチングでそれ らをコーチングすることとを例示する。コーチングは、従来の装置で適用するこ とができる。被覆されたビーズよりの薬剤の放出速度は、適用されたコーチング の量に依存する。 薬剤含有ビーズは、アジスロマイシンフマレートを微結晶質セルロース(Avice lRCL611，FMC)と相対量９５：５でブレンドし、ドウが得られるまで、ホーバル トミキサー内でブレンドを水でウエットマスし、ウエットマスを穿孔板(Luwa ex truder)を介して押出し、押出物をシェロナイズ化する(Luwa spheronizer)こと によって製造される。このようにして製造されたビーズは、乾燥し、Aeromatic Strea-1 Benchtop Wurster coater（バッチサイズ１００g）中で被覆する。コー チング溶液は、３６gのセルロースアセテート(Eastman CA 398-10)、７．９gの ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ４００）、および、ポリマー濃度を約２％ にするのに十分なメチレンクロライド、メタノールおよび水の混合物（１５：１ ０：１）中のソルビトールに要求される量を溶解することによって調製される。 コーチングは、所望される厚さが得られるまで、流動床で適用する。以下の組成 物は、アジスロマイシンの持続性放出を与える。 実施例 ２３ 本実施例は、アジスロマイシンの持続性放出のための使用環境に置いた時、孔 を拡げる膜で被覆された錠剤の製造を例示する。 ７５０mgのアジスロマイシンフマレート、１００mgのソルビトールおよび１０ mgのステアリン酸マグネシウムを含有する卵形錠剤は、カールバープレス(Carve r Press)上で粉末混合物を圧縮することによって製造される。錠剤をパンコータ (pan coater)内に置き、アセトン中にセルロースアセテート(Eastman CA 383-40 )とポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ４００）とを含有し、それに微粉末ラ クトースを加え、ＣＡ：ＰＥＧ：ラクトースの比４０：４０：２０と合計固体含 量５０g/lとを与えるポリマー溶液で被覆する。コーチングプロセスは、錠剤が 所望される量のコーチングを受けるまで継続する。錠剤重量の１０％、１５％、 ２０％、２５％および３０％に等しいコーチングは、アジスロマイシン放出の速 度における逐次減少を生ずる。実施例 ２４ 本実施例は、中央の穴よりアジスロマイシンを供給するエチルセルロースのコ ーチングを有する穿孔された被覆錠剤の製造を例示する。 ７５０mgのアジスロマイシンフマレートと１００mgのヒドロキシプロピルメチ ルセルロース(Dow Methocel K100LV)とを含有する錠剤は、標準丸型ダイと径１ ．３cmの丸型平坦面パンチとを使用して、カーバープレス(Carver press)上で粉 末混合物を圧縮することによって製造される。錠剤は、適用されるコーチングが 錠剤重量の２０％に到達するまで、パンコータ内で、アセトンおよびエタノール 中１０％のエチルセルロース(Dow EC S-10)を含有する溶液で被覆する。被覆さ れた錠剤は、コータより取り出され、さらに、５０℃で一晩乾燥する。ついで、 各錠剤の中心に２mmの穴を穿孔して、持続性放出剤形を得る。実施例 ２５ 本実施例は、中央の穴よりアジスロマイシンを供給するセルロースアセテート コーチングを有する穿孔された被覆錠剤の製造を例示する。 ７５０mgのアジスロマイシンフマレートと１００mgのヒドロキシプロピルメチ ルセルロース(Dow Methocel K100LV)とを含有する錠剤は、標準丸型ダイと径１ ．３cmの丸型平坦面パンチとを使用して、カーバープレス(Carver press)上で粉 末混合物を圧縮することによって製造される。錠剤は、適用されるコーチングが 錠剤重量の２０％に到達するまで、パンコータ内で、アセトン中１０％のセルロ ースアセテート(Eastman 398-10)を含有する溶液で被覆する。被覆された錠剤は 、コータより取り出され、さらに、５０℃で一晩乾燥する。ついで、各錠剤の中 心に２mmの穴を穿孔して、持続性放出剤形を得る。実施例 ２６ 本実施例は、中央の穴よりアジスロマイシンを供給する共重合エチレン／ビニ ルアセテートコーチングを有する穿孔された被覆錠剤の製造を例示する。 ７５０mgのアジスロマイシンフマレートと１００mgのヒドロキシプロピルメチ ルセルロース(Dow Methocel K100LV)とを含有する錠剤は、標準丸型ダイと径１ ．３cmの丸型平坦面パンチとを使用して、カーバープレス(Carver press)上で粉 末混合物を圧縮することによって製造される。錠剤は、１０％のエチレンビニル アセテート(Aldrich Chemical Co.)をメチレンクロライド中に含有する溶液に浸 漬することによって被覆される。被覆された錠剤は、さらに、５０℃で一晩乾燥 する。ついで、各錠剤の中心に２mmの穴を穿孔して、持続性放出剤形を得る。実施例 ２７ 本実施例は、アジスロマイシンの放出を線形にするためのジオメトリックなア プローチを使用する穿孔された被覆錠剤の製造を例示する。 中央から外側へと角度３０°で厚さが増大する錠剤を得るために円錐状のパン チを使用する以外は、実施例２６におけるようにして、錠剤を製造する。これら 錠剤は、２０％のセルロースアセテート(Eastman CA 398-10)のアセトン溶液に 浸漬することによって完全に被覆する。錠剤は、空気乾燥し、ついで、５０°で 一晩乾燥する。先のようにして、錠剤の中心に１mmの穴を穿孔して、持続性放出 剤形を得る。実施例 ２８ 本実施例は、平坦な面の中央に穴を有する半球形のペレットの製造を例示する 。 アジスロマイシン２水和物とポリエチレン(PEP-315，Union Carbide)粉末とを 、使用前に、各々、６０メッシュの篩に通す。以下のブレンドが製造される： 各ブレンドは、粉末をタービュラミキサー中で５分間混合することによって製 造される。ついで、各ブレンドのアリコートを丸底を有する中空シリンダー形状 の金型に入れる。型の底の曲率半径は、シリンダー状の部分のそれに等しい（型 は、シリンダーの軸に沿って２半分に分割され、圧縮粉を取り出すことが可能で ある）。異なる投与量を得るためには、２つの異なる寸法の型を使用する：半径 ０．５cmを有する型に、２５０mgのブレンドを充填し、上記ブレンド用に、薬剤 ７８、１０４、１３０、１５６および１８２mgを含有するペレットを得る。半径 １．０cmを有する型に、２１００mgのブレンドを充填し、上記ブレンド用に、薬 剤６３０、８４０、１０５０、１２６０および１４７０mgを含有するペレットを 得る。負荷した型は、１５０℃のオーブン中に３０分間入れる。加熱後、密着金 属プランジャーを挿入することによって、ブレンドを型内で圧縮する。プランジ ャーを取り出し、型を室温で２０分間冷却する。型を分解し、半球形の薬剤含有 ペレットを取り出し、外科用メスでばりを取り、不規則なエッジを取り除く。半 球形のペレットを皿にうつ伏せに置き、溶融パラフィンで覆う。得られたパラフ ィンブロックを取り出し、各断片が１つのペレットを含有する断片にカットする 。各ペレットの露出面は、さらに、溶融パラフィンで被覆する。パラフィンコー チングが凝固した後、半球形の平坦な面の中心のコーチングに穴を穿孔する。得 られる半球形のペレットは、アジスロマイシンの持続性放出を示す。これらペレ ットは、そのまま使用可能であるか、または、数個のペレットをゼラチンカプセ ル 内に入れ、ヒトまたは動物に投与するためのより高い用量単位を形成することが できる。本実施例の１cm半径ペレットの４つは、各々、１４７０mgのアジスロマ イシンを含有し、内径２cmおよび長さ４cmのカプセル内に入れ、５８８０mgのア ジスロマイシンを含有するカプセルを製造する。実施例 ２９ 本実施例は、コーチングの周辺にカットされたスリットを介してアジスロマイ シンを供給する被覆されたシリンダー状の錠剤または巨丸の製造を例示する。１ ０％のＨＰＭＣおよび２％のステアリン酸マグネシウムでアジスロマイシンのブ レンドを製造し、１cmおよび２cm径のシリンダー内で圧縮成形する。シリンダー の長さは、以下の表に示すように、型に充填されるブレンドの量に依存する。 このようにして製造されたシリンダーは、２０％ＥＣのアセトン溶液に浸漬し 、５０℃で一晩乾燥することによってエチルセルロース(Dow EC S-100)で完全に 被覆される。ついで、鋭い刃物を使用して、各シリンダーの周辺に沿って、ほぼ ０．５mm幅の４つの等距離の細長いスリットをカットし、持続性放出剤形を得る 。これらより大きな剤形は、動物、特に、反すう動物の治療に特に有効であり、 反すう動物は、剤形を長い時間第１胃に保持することができる。実施例 ３０ 本実施例は、計量分配可能なアジスロマイシン薬剤組成物にピストンを駆動さ せるための浸透“プッシュ”区画を有する多孔質疎水性膜カプセルからなる供給 システムの製造を例示する。 多孔質疎水性膜カプセルは、以下の処理法によって製造される： 最初に、グルコースを２３０メッシュ篩寸法に微粉砕する。ついで、微粉砕し たグルコース（１５ｇ）をポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）（３５g，200,000平均分子 量）と混合し、混合物をブレンドおよび微粉砕する。ついで、粒子が開放端で膜 カップの形態に成形されるトランスファー成形用の型に、得られた粒子の量（１ ．１５g）を入れる。膜カップの寸法は、長さ２．６cm、内径０．４５７cmおよ び壁の厚さ０．０６〜０．０８cmである。膜カップを水中に入れ、３７℃に１４ 日間置く。３、７および１０日後、水を変える。ついで、膜カップを７０％エタ ノール／３０％水で洗浄し、続いて、水で洗浄し、減圧下、乾燥する。 ついで、塩化ナトリウムを２３０メッシュに微粉砕する。微粉砕した塩化ナト リウム(６g)に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（４g）を加え、混合物 をブレンドして、均一な浸透的に有効な組成物を製造する。この組成物を圧力１ ０００lbで浸透的に有効な錠剤にプレスして、一方が平坦で、一方が凸端で、径 約０．４５７cmを有する１００mgのシリンダー状錠剤を製造し、膜カップの内部 形状に合致させる。 ウルトラテン(ultrathene)(０．５g)とビナテン(vynathene)(０．５g)とを合 わせることによって不活性スペーサまたはピストンを形成し、混合物を造形され たトランスファー成形型に入れ、ピストンを膜カップに密着させる。 塩化ナトリウム錠剤は、疎水性膜カプセル内に入れる。塩化ナトリウム錠剤の 頂部のカプセルにピストンを挿入する。ついで、計量分配可能なアジスロマイシ ン組成物［例えば、アジスロマイシンのポリ（エチレングリコール）スラリーま たはもう１つの懸濁剤］をピストンの頂部に充填する。最後に、薬剤を計量分配 するための穴を備えたキャップでデバイスをシールする。水性環境中に置いた時 、デバイスは、浸透現象によって水を吸収する。この浸透吸収は、ピストンを駆 動し、ひいては、アジスロマイシン組成物に作用し、それを調節された速度でキ ャップの穴から押出する。実施例 ３１ 本実施例は、セルロースアセテートフタレートコートを有するｐＨ依存性被覆 錠剤の製造を例示する。 アジスロマイシン錠剤コアは、表３１−１に記載した配合に従い製造される。 錠剤コアは、全錠剤成分（ステアリン酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウム を除く。）の湿式顆粒化によって製造される。乾燥した顆粒は、滑剤混合物ステ アリン酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウムとブレンドし、続いて、錠剤プ レス上で錠剤化する。ついで、錠剤コアに、HCT-60 Hi-CoaterR噴霧コーチング 装置(Freund Ind．Corp.，Tokyo)で、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ ）のアセトン溶液を噴霧塗装する。ＣＡＰは、２５（重量）％のジエチルフタレ ート（ＤＥＰ）で可塑化する。十分なＣＡＰを錠剤上に噴霧して、被覆されてい ない錠剤床の重量に対して、乾燥後、２０重量％の最終コーチングポリマー重量 を生ずる。 実施例 ３２ 本実施例は、バリヤーコートを有するｐＨ依存性ＣＡＰ−被覆錠剤の製造を例 示する。 アジスロマイシン錠剤は、実施例３１に記載したようにして製造される。錠剤 は、HCT-60 Hi-Coaterを使用して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ ＭＣ；Colorcon，Inc)の水溶液を噴霧塗装される。このようにして、錠剤は、初 期錠剤重量と比較して、ＨＰＭＣの５重量％バリヤーコートで被覆される。つい で、錠剤は、HCT-60 Hi-Coater中で、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ ）およびＤＥＰ可塑剤で（実施例３１に記載されたように）、さらに、噴霧塗装 される。十分なＣＡＰが錠剤上に噴霧されると、被覆されていない錠剤の重量に 比較して、乾燥後、２０重量％の最終コーチングポリマー重量を生ずる。ＨＰＭ Ｃコートは、アジスロマイシンとｐＨ感応性ＣＡＰコートとの間のバリヤーとし て機能する。このバリヤーコートは、例えば、胃の低ｐＨ環境中でアジスロマイ シンの存在による錠剤内部の局所的に高いｐＨによって潜在的に生ずる、ＣＡＰ コートの早期溶解を防止する。実施例 ３３ 本実施例は、アクリル系樹脂コートを有するｐＨ依存性被覆錠剤の製造を例示 する。 アジスロマイシン錠剤は、実施例３１に従い製造される。ついで、錠剤は、HC T-60 Hi-Coater噴霧塗装装置(Freund Ind．Corp.，Tokyo)で、アクリル系樹脂を 噴霧塗装される。樹脂は、Eudragit-LRとEudragit-SRとの１：１(w/w)混合物か なメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーである。噴霧塗装溶液用の配 合は、表３３−１に示す。Eudragit-L/S下塗り層コーチング配合物は、錠剤にHi -Coaterで噴霧され、続いて、被覆層配合物を噴霧塗装する。適用した合計コー チングポリマー重量は、被覆されていない錠剤床の重量の１５％である。 実施例 ３４ 本実施例は、バリヤーコートを有するｐＨ依存性アクリル系樹脂被覆錠剤の製 造を例示する。 アジスロマイシン錠剤は、実施例３１に従い製造される。錠剤は、HCT-60 Hi- Coaterを使用して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）(Colorco n，Inc.)の水溶液を噴霧塗装する。このようにして、錠剤は、初期錠剤重量と比 較して、ＨＰＭＣの５重量％バリヤーコートで被覆される。ついで、錠剤は、HC T-60 Hi-Coater噴霧塗装装置(Freund Industries Corp.，Tokyo)で、アクリル系 樹脂を噴霧塗装される。樹脂は、Eudragit-LRとEudragit-SRとの１：１(w/w) て提供されるメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーである。噴霧塗装 溶液用の配合は、表３３−１に示す。Eudragit-L/S下塗り層コーチング配合物は 、錠剤にHi-Coaterで噴霧し、続いて、被覆層配合物を噴霧塗装する。適用した 合計アクリル系樹脂ポリマーの重量は、被覆されていない錠剤床の重量の１５％ である。ＨＰＭＣ下塗りは、アジスロマイシンとｐＨ感応性アクリル系樹脂コー トとの間のバリヤーとして機能する。このバリヤーコートは、例えば、胃の低ｐ Ｈ環境中で、アジスロマイシンの存在による錠剤内部の局所的に高いｐＨによっ て潜在的に生ずる、アクリル系樹脂コートの早期溶解（または脆化）を防止する 。実施例 ３５ 本実施例は、二重遅延性放出コートを有するアジスロマイシン錠剤の製造を例 示する。 アジスロマイシン錠剤は、実施例３１に従い製造される。錠剤は、HCT-60 Hi- CoaterRを使用して、エチルセルロース（ＥＣ）(Surelease;Colorcon Inc.)とヒ ドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）(OpadryR;Colorcon Inc.)との ７０／３０ＥＣ／ＨＰＭＣでの水性混合物を噴霧塗装される。このようにして、 錠剤は、初期錠剤重量と比較して、ＥＣ／ＨＰＭＣの５重量％を被覆される。つ いで、錠剤は、HCT-60 Hi-CoaterR噴霧塗装装置(Freund Industries Corp.，Tok yo)で、アクリル系樹脂を噴霧塗装される。樹脂は、Eudragit-LRとEudragit-SR t，Germany)より入手可能なメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーで ある。噴霧塗装溶液用の配合は、表３３−１に示す。Eudragit-L/S下塗り層コー チング配合物は、錠剤にHi-Coaterで噴霧され、続いて、被覆層配合物を噴霧塗 装される。適用した合計アクリル系樹脂コーチングポリマーの重量は、被覆され ていない錠剤床の重量の１０％である。実施例 ３６ 本実施例は、ｐＨ依存性被覆ビーズの製造を例示する。 アジスロマイシンビーズは、以下のように、製造される。アジスロマイシン、 微結晶質セルロースおよび水を（表３６−１の配合に従い）ホーバルトミキサー 中で混合し、ペーストを形成する。ペーストは、Fuji-Paudal extruder/spheron izerを使用して、ストランドに押出し、シェロナイズ化し、小さなビーズ（径約 １mm）を形成し、続いて、これを乾燥する。ビーズは、続いて、Glatt GPCG-1流 動床プロセッサ中、アクリル系樹脂を噴霧塗装される。樹脂は、Eudragit-LR tion(Darmstadt，Germany)によって提供されているメタクリル酸／メチルメタク リレートコポリマーである。塗装溶液用の配合は、表３３−１に示す。Eudragit -L/S下塗り層コーチング配合物は、ビーズに流動床プロセッサで噴霧し、続いて 、被覆層配合物を噴霧塗装される。適用した合計コーチングポリマーの重量は、 被覆されていないビーズ床の重量の２５％である。 実施例 ３７ 本実施例は、ＨＰＭＣバリヤーコートを有するｐＨ依存性被覆ビーズの製造を 例示する。 アジスロマイシン／微結晶質セルロースビーズを実施例３６におけるように製 造した。Glatt GPCG-1流動床プロセッサ中、これらビーズは、ＨＰＭＣ(OpadryR Colorcon，Inc.)の水溶液で被覆される。最終乾燥ＨＰＭＣバリヤーコートは、 被覆されていないビーズの重量の５％を占める。ついで、ＨＰＭＣ被覆アジスロ マイシンビーズは、実施例３６に記載したように、２５（重量）％のアクリル系 樹脂のコートで被覆される。ＨＰＭＣ下塗りコートは、アジスロマイシンとｐＨ 感応性アクリル系樹脂コートとの間のバリヤーとして機能する。このバリヤーコ ートは、例えば、胃の低ｐＨ環境中で、アジスロマイシンの存在による錠剤内部 の局所的に高いｐＨによって潜在的に生ずる、アクリル系樹脂コートの早期溶解 （または脆化）を防止する。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年５月１６日 【補正内容】 ３４条補正 請求の範囲 １． アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含み、それを必要とする 哺乳類による摂取に続いて、前記哺乳類の胃腸管に、その中で放出されるアジス ロマイシンの総量が： 摂取後、最初の１５分間に哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約４mg以 下、 摂取後、最初の１時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約１０mg以 下、 摂取後、最初の２時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約２０mg以 下、 摂取後、最初の４時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約３０mg以 下、および、 摂取後、最初の６時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約４０mg以 下となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する放出調節された剤形。 ２． アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含み、それを必要とする 哺乳類による摂取に続いて、前記哺乳類の胃腸管に、その中で放出されるアジス ロマイシンの総量が： 摂取後、最初の１５分間でアジスロマイシン約２００mg以下、 摂取後、最初の１時間でアジスロマイシン約５００mg以下、 摂取後、最初の２時間で約１０００mg以下、 摂取後、最初の４時間で約１５００mg以下、および、 摂取後、最初の６時間で約２０００mg以下で、 となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する放出調節された剤形。 ３． 前記アジスロマイシンが、マトリックスに埋め込まれ、それが、拡散によ って、前記アジスロマイシンを放出する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ４． 前記マトリックスが、薬剤放出の間、実質的に無傷なままである、請求の 範囲第３項に記載の剤形。 ５． 前記アジスロマイシンが、侵食によって前記アジスロマイシンを放出する マトリックスに埋め込まれている、請求の範囲第３項に記載の剤形。 ６． 前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求 の範囲第５項に記載の剤形。 ７． 前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求の範囲 第５項に記載の剤形。 ８． 前記マトリックスが、ポリ（エチレンオキシド）を含む、請求の範囲第５ 項に記載の剤形。 ９． 前記マトリックスが、ポリアクリル酸を含む、請求の範囲第５項に記載の 剤形。 １０． アジスロマイシンの前記胃腸管への拡散による放出速度を制限する膜に すっぽり包まれたアジスロマイシンの溜めを含む、請求の範囲第２項に記載の剤 形。 １１． 膜で被覆された錠剤の形態の、請求の範囲第１０項に記載の剤形。 １２． その各々が拡散による前記アジスロマイシンの放出速度を制限する膜で 被覆されている粒子を含む多微粒子形態の、請求の範囲第２項に記載の剤形。 １３． 前記マトリックスの外部表面の一部が、不透過性のコーチングによって 覆われ、前記外部表面の残りが、覆われていない、請求の範囲第３項に記載の剤 形。 １４． 前記不透過性のコーチングが、その対向する平坦な表面の一方または双 方を覆う、実質的にシリンダー形状の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １５． 前記不透過性のコーチングが、そのラジアル表面のみを覆う、実質的に シリンダー形状の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １６． 前記覆われていない部分が、前記不透過性のコーチングを通る開口の形 態である、錠剤の形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １７． 前記覆われていない部分が、デバイス全体を貫通する通路の形態である 、 錠剤の形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １８． 前記覆われていない部分が、前記不透過性のコーチングを通る１個以上 のスリットの形態であるか、または、それより取り除かれた１個以上のストリッ プの形態である、錠剤の形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １９． 前記覆われていない部分が、円錐の頂点またはその近傍の薬剤輸送のた めの開口である、実質的に円錐形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 ２０． 前記覆われていない部分が、半球の平坦な面の中心またはその近傍の薬 剤輸送のための開口の形態である、実質的に半球形状の、請求の範囲第１３項に 記載の剤形。 ２１． 前記覆われていない部分が、半シリンダーの平坦な面の中心線またはそ の近傍の１個以上のスリットの形態である、実質的に半シリンダー形状の、請求 の範囲第１３項に記載の剤形。 ２２． このような治療を必要とするヒトにアジスロマイシンを投与するための 方法であり、その中で放出されるアジスロマイシンの総量が： 摂取に続き、最初の１５分間に約２００mg未満、 摂取に続き、最初の１時間で約５００mg未満、 摂取に続き、最初の２時間で約１０００mg未満、 摂取に続き、最初の４時間で約１５００mg未満、および、 摂取後、最初の６時間で約２０００mg未満、 となるような速度で、胃腸管に前記アジスロマイシンの放出を行う剤形で、ヒト に前記アジスロマイシンを経口投与することを含む方法。 ２３． 請求の範囲第１項または第２項に記載のアジスロマイシンの多微粒子剤 形を製造するための方法であって、 （ａ）アジスロマイシンバルク薬剤物質を結合剤で粗砕し、平均粒子寸法約５ ０〜約３００μmを有する顆粒を得； （ｂ）その後実質的に直ちに、粗砕されたアジスロマイシンを、被覆された生 成物の総重量の約５〜３０％の量の持続性放出膜形成物質で被覆し； （ｃ）その後さらに、ポリマーコーチングの総量が被覆される生成物の総重量 の約２５％〜約７０％となるまで、前記工程（ｂ）の生成物を追加のポリマーで 被覆する； 各工程を含む方法。 ２４． ｐＨ＞６で可溶性であるが、ｐＨ＜４で不溶性であるｐＨ感応性ポリマ ーで、工程（ｃ）の生成物をコーチングする追加の工程を含む、請求の範囲第２ ３項に記載の方法。 ２５． 持続性放出ポリマーが、エチルセルロースであり、ｐＨ感応性ポリマー が、メタクリル酸とメチルメタクリレートまたはセルロースアセテートフタレー トとのコポリマーである、請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２６． アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含む経口投与のための 剤形であり、それが、哺乳類の胃にその取り込まれたアジスロマイシンの１０％ 以下を放出し、それが、前記哺乳類の十二指腸に入った後最初の１５分間に追加 の１０％以下を放出する剤形。 ２７． 前記哺乳類が、ヒトである、請求の範囲第２６項に記載の剤形。 ２８． 錠剤の形態の、請求の範囲第２６項に記載の剤形。 ２９． 径約０．５mm〜約３mmを有する多微粒子を含む、請求の範囲第２６項に 記載の剤形。 ３０． 径約０．１〜約０．５mmを有する多微粒子を含む、請求の範囲第２６項 に記載の剤形。 ３１． 胃のｐＨでアジスロマイシンに対して実質的に不溶性および／または不 透過性であり、小腸および結腸のｐＨでアジスロマイシンに対して可溶性および ／または透過性であるポリマーを含む膜で被覆された、請求の範囲第２８項に記 載の剤形。 ３２． 前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコポリマー類から選択 される、請求の範囲第３１項に記載の剤形。 ３３． 前記多微粒子が、胃のｐＨでアジスロマイシンに対して実質的に不溶性 および／または不透過性であり、小腸および結腸のｐＨでアジスロマイシンに対 して可溶性および／または透過性であるポリマーを含む膜で被覆されている、請 求の範囲第２９項に記載の剤形。 ３４． 前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコポリマー類から選択 される、請求の範囲第３３項に記載の剤形。 ３５． 前記粒子が、胃のｐＨでアジスロマイシンに対して実質的に不溶性およ び／または不透過性であり、小腸および結腸のｐＨでアジスロマイシンに対して 可溶性および／または透過性であるポリマーを含む膜で被覆されている、請求の 範囲第３０項に記載の剤形。 ３６． 前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコポリマー類から選択 される、請求の範囲第３５項に記載の剤形。 ３７． 前記錠剤が、場合によっては、さらに、１種以上のオスマジェントを含 み、前記錠剤が、水に対して透過性であり前記アジスロマイシンおよび前記オス マジェントに対して実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれてい る、請求の範囲第２８項に記載の剤形。 ３８． 前記多微粒子が、さらに１種以上のオスマジェントを含み、前記多微粒 子が、水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェントに対して 実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請求の範囲第２ ９項に記載の剤形。 ３９． さらに少なくとも１種の膨潤可能な物質を含み、前記錠剤が、水に対し て透過性でありアジスロマイシンおよび前記膨潤可能な物質に対して実質的に不 透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請求の範囲第２８項に記載 の剤形。 ４０． さらに少なくとも１種の膨潤可能な物質を含み、前記多微粒子の各々が 、 水に対して透過性でありアジスロマイシンおよび前記膨潤可能な物質に対して実 質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請求の範囲第２９ 項に記載の剤形。 ４１． アジスロマイシンと少なくとも１種のオスマジェントとを含むコア； 水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェントに対して実質 的に不透過性である半透過性膜を含む前記錠剤を取り囲む壁；および、 錠剤の破裂を作動させるための前記半透過性膜に結合し、ｐＨ３〜９で作動す るｐＨ感応性作動手段； を含む、請求の範囲第２８項に記載の剤形。 ４２． 前記多微粒子が、各々、さらに、 各多微粒子が水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェント に対して実質的に不透過性である半透過性膜を含む壁によって取り囲まれている １種以上のオスマジェント；および、 多微粒子の破裂を作動させるための前記半透過性膜に結合し、ｐＨ３〜９で作 動するｐＨ感応性作動手段； を含む、請求の範囲第２９項に記載の剤形。 ４３． 前記コアが、さらに、少なくとも１種の膨潤物質を含む、請求の範囲第 ４１項に記載のアジスロマイシン剤形。 ４４． 前記多微粒子が、さらに、各々、少なくとも１種の膨潤物質を含む、請 求の範囲第４２項に記載のアジスロマイシン剤形。 ４５． アジスロマイシンと少なくとも１種のオスマジェントとを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２８項に記載の剤形。 ４６． アジスロマイシンと少なくとも１種のオスマジェントとを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２９項に記載の剤形。 ４７． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質とを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２８項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ４８． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質とを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２９項に記載の剤形。 ４９． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質および／または少なくと も１種のオスマジェントを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性であり 、結腸に生息する細菌によって生成される酵素に対して不安定な膜； を含む、請求の範囲第２８項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５０． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質および／または少なくと も１種のオスマジェントを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性で あり、結腸に生息する細菌によって生成される酵素に対して不安定な膜； を含む、請求の範囲第２９項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５１． 前記膜が、置換または非置換ジビニルアゾベンゼンによって架橋された 少なくとも１種のエチレン性不飽和モノマーを含むポリマーを含む、請求の範囲 第４９項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５２． 前記膜が、置換または非置換ジビニルアゾベンゼンによって架橋された 少なくとも１種のエチレン性不飽和モノマーを含むポリマーを含む、請求の範囲 第５０項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５３． 前記膜が、少なくとも１種のポリサッカライドを含む、請求の範囲第４ ９項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５４． 前記膜が、少なくとも１種のポリサッカライドを含む、請求の範囲第５ ０項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５５． ２つの相互貫入片を含み、第１の雄片が水膨潤可能な物質を含み、それ が、膨潤して、前記哺乳類に投与の際に、第２の雌片の解放を行うカプセルの形 態の、請求の範囲第２６項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５６． 巨丸経口投与に比較して胃腸副作用の発生率が少ない、哺乳類をアジス ロマイシンで治療する方法であって、該方法が、前記哺乳類に請求の範囲第２項 に記載のアジスロマイシン含有剤形を投与することを含む方法。 ５７． アジスロマイシンと膨潤物質とを含む錠剤、 前記錠剤の周りの膜であり、該膜が前記アジスロマイシンと膨潤物質とがそれ を通して出る孔を有するか、または、該膜が、水性使用環境において、前記膜か ら浸出する水溶性のポロシゲン類を含有し、前記アジスロマイシンと膨潤物質と がそれを通して出ることのできる孔を提供する膜、 を含む請求の範囲第１項または第２項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５８． アジスロマイシンと膨潤物質とを含むコア多微粒子、 前記各コア多微粒子の周りの膜であり、該膜が、前記アジスロマイシンと膨潤 物質とがそれを通して出る孔を有するか、または、該膜が、水性使用環境におい て、前記膜から浸出する水溶性のポロシゲン類を含有し、前記アジスロマイシン と膨潤物質とがそれを通して出ることのできる孔を提供する膜、 を含む請求の範囲第１項または第２項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５９． 被覆された２層錠剤の形態であり、錠剤の１つの層が、水膨潤可能な組 成物を含み、錠剤の第２の層が、計量分配可能なアジスロマイシン組成物を含み 、 錠剤が、実質的にアジスロマイシンに対して不透過性である水透過性膜で被覆さ れ、それが、アジスロマイシン含有組成物を使用環境に晒す１個以上の穿孔また は通路を含有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６０． アジスロマイシンの水溶性塩を含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤 が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性であり、実質的に非多孔質であ る水透過性のコーチングを有し、コーチングが、錠剤の内部を使用環境に晒すた めの１個以上の穿孔または通路を含有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６１． アジスロマイシンを含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤が、水とア ジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる多孔質コーチン グを有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６２． 被覆された多微粒子配合物の形態であり、各粒子が、アジスロマイシン を含み、水とアジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる 多孔質コーチングを有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６３． 前記アジスロマイシンが、マトリックスに埋め込まれ、それが、拡散に よって前記アジスロマイシンを放出する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６４． 拡散によるアジスロマイシンの前記胃腸管に対する放出速度を制限する 膜にすっぽり包まれたアジスロマイシンの溜めを含む、請求の範囲第１項に記載 の剤形。 ６５． 各粒子が、拡散によるアジスロマイシンの放出速度を制限する膜で被覆 された粒子を含む、多微粒子の形態の、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６６． 巨丸経口投与に比較して胃腸副作用の発生率が少ない、哺乳類をアジス ロマイシンで治療する方法であって、該方法が、請求の範囲第１項に記載のアジ スロマイシン含有剤形を投与することを含む方法。 ６７． 巨丸経口投与に比較して胃腸副作用の発生率が少ない、哺乳類をアジス ロマイシンで治療する方法であって、該方法が、請求の範囲第２６項に記載のア ジスロマイシン含有剤形を投与することを含む方法。 ６８． 被覆された２層錠剤の形態であり、錠剤の１つの層が、水膨潤可能な組 成物を含み、錠剤の第２の層が、計量分配可能なアジスロマイシン組成物を含み 、 錠剤が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性である水透過性膜で被覆さ れ、それが、アジスロマイシン含有組成物を使用環境に晒すための１個以上の穿 孔を含有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６９． アジスロマイシンの水溶性塩を含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤 が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性であり、実質的に非多孔質であ る水透過性のコーチングを有し、コーチングが、錠剤の内部を使用環境に晒すた めの１個以上の穿孔または通路を含有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ７０． アジスロマイシンを含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤が、水とア ジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる多孔質コーチン グを有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ７１． 被覆された多微粒子配合物の形態であり、各粒子が、アジスロマイシン を含み、水とアジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる 多孔質コーチングを有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 【手続補正書】 【提出日】１９９６年１１月５日 【補正内容】 請求の範囲を次のように補正する。 『１． アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含み、それを必要とす る哺乳類による摂取に続いて、前記哺乳類の胃腸管に、その中で放出されるアジ スロマイシンの総量が： 摂取後、最初の１５分間に哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約４mg以 下、 摂取後、最初の１時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約１０mg以 下、 摂取後、最初の２時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約２０mg以 下、 摂取後、最初の４時間で啼乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約３０mg以 下、および、 摂取後、最初の６時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約４０mg以 下となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する放出調節された剤形。 ２． アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含み、それを必要とする 哺乳類による摂取に続いて、前記哺乳類の胃腸管に、その中で放出されるアジス ロマイシンの総量が： 摂取後、最初の１５分間でアジスロマイシン約２００mg以下、 摂取後、最初の１時間でアジスロマイシン約５００mg以下、 摂取後、最初の２時間で約１０００mg以下、 摂取後、最初の４時間で約１５００mg以下、および、 摂取後、最初の６時間で約２０００mg以下で、 となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する放出調節された剤形。 ３． 前記アジスロマイシンが、マトリックスに埋め込まれ、それが、拡散によ って、前記アジスロマイシンを放出する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ４． 前記マトリックスが、薬剤放出の間、実質的に無傷なままである、請求の 範囲第３項に記載の剤形。 ５． 前記アジスロマイシンが、侵食によって前記アジスロマイシンを放出する マトリックスに埋め込まれている、請求の範囲第３項に記載の剤形。 ６． 前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求 の範囲第５項に記載の剤形。 ７． 前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求の範囲 第５項に記載の剤形。 ８． 前記マトリックスが、ポリ（エチレンオキシド）を含む、請求の範囲第５ 項に記載の剤形。 ９． 前記マトリックスが、ポリアクリル酸を含む、請求の範囲第５項に記載の 剤形。 １０． アジスロマイシンの前記胃腸管への拡散による放出速度を制限する膜に すっぽり包まれたアジスロマイシンの溜めを含む、請求の範囲第２項に記載の剤 形。 １１． 膜で被覆された錠剤の形態の、請求の範囲第１０項に記載の剤形。 １２． その各々が拡散による前記アジスロマイシンの放出速度を制限する膜で 被覆されている粒子を含む多微粒子形態の、請求の範囲第２項に記載の剤形。 １３． 前記マトリックスの外部表面の一部が、不透過性のコーチングによって 覆われ、前記外部表面の残りが、覆われていない、請求の範囲第３項に記載の剤 形。 １４． 前記不透過性のコーチングが、その対向する平坦な表面の一方または双 方を覆う、実質的にシリンダー形状の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １５． 前記不透過性のコーチングが、そのラジアル表面のみを覆う、実質的に シリンダー形状の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １６． 前記覆われていない部分が、前記不透過性のコーチングを通る開口の形 態である、錠剤の形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １７． 前記覆われていない部分が、デバイス全体を貫通する通路の形態である 、錠剤の形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １８． 前記覆われていない部分が、前記不透過性のコーチングを通る１個以上 のスリットの形態であるか、または、それより取り除かれた１個以上のストリッ プの形態である、錠剤の形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １９． 前記覆われていない部分が、円錐の頂点またはその近傍の薬剤輸送のた めの開口である、実質的に円錐形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 ２０． 前記覆われていない部分が、半球の平坦な面の中心またはその近傍の薬 剤輸送のための開口の形態である、実質的に半球形状の、請求の範囲第１３項に 記載の剤形。 ２１． 前記覆われていない部分が、半シリンダーの平坦な面の中心線またはそ の近傍の１個以上のスリットの形態である、実質的に半シリンダー形状の、請求 の範囲第１３項に記載の剤形。 ２２． 請求の範囲第１項または第２項に記載のアジスロマイシンの多微粒子剤 形を製造するための方法であって、 （ａ）アジスロマイシンバルク薬剤物質を結合剤で粗砕し、平均粒子寸法約５ ０〜約３００μmを有する顆粒を得； （ｂ）その後実質的に直ちに、粗砕されたアジスロマイシンを、被覆された生 成物の総重量の約５〜３０％の量の持続性放出膜形成物質で被覆し； （ｃ）その後さらに、ポリマーコーチングの総量が被覆される生成物の総重量 の約２５％〜約７０％となるまで、前記工程（ｂ）の生成物を追加のポリマーで 被覆する； 各工程を含む方法。 ２３． ｐＨ＞６で可溶性であるが、ｐＨ＜４で不溶性であるｐＨ感応性ポリマ ーで、工程（ｃ）の生成物をコーチングする追加の工程を含む、請求の範囲第２ ２項に記載の方法。 ２４． 持続性放出ポリマーが、エチルセルロースであり、ｐＨ感応性ポリマー が、メタクリル酸とメチルメタクリレートまたはセルロースアセテートフタレー トとのコポリマーである、請求の範囲第２３項に記載の方法。 ２５． アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含む経口投与のための 剤形であり、それが、哺乳類の胃にその取り込まれたアジスロマイシンの１０％ 以下を放出し、それが、前記哺乳類の十二指腸に入った後最初の１５分間に追加 の１０％以下を放出する剤形。 ２６． 前記哺乳類が、ヒトである、請求の範囲第２５項に記載の剤形。 ２７． 錠剤の形態の、請求の範囲第２５項に記載の剤形。 ２８． 径約０．５mm〜約３mmを有する多微粒子を含む、請求の範囲第２５項に 記載の剤形。 ２９． 径約０．１〜約０．５mmを有する多微粒子を含む、請求の範囲第２５項 に記載の剤形。 ３０． 胃のｐＨでアジスロマイシンに対して実質的に不溶性および／または不 透過性であり、小腸および結腸のｐＨでアジスロマイシンに対して可溶性および ／または透過性であるポリマーを含む膜で被覆された、請求の範囲第２７項に記 載の剤形。 ３１． 前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコポリマー類から選択 される、請求の範囲第３０項に記載の剤形。 ３２． 前記多微粒子が、胃のｐＨでアジスロマイシンに対して実質的に不溶性 および／または不透過性であり、小腸および結腸のｐＨでアジスロマイシンに対 して可溶性および／または透過性であるポリマーを含む膜で被覆されている、請 求の範囲第２８項に記載の剤形。 ３３． 前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコポリマー類から選択 される、請求の範囲第３２項に記載の剤形。 ３４． 前記粒子が、胃のｐＨでアジスロマイシンに対して実質的に不溶性およ び／または不透過性であり、小腸および結腸のｐＨでアジスロマイシンに対して 可溶性および／または透過性であるポリマーを含む膜で被覆されている、請求の 範囲第２９項に記載の剤形。 ３５． 前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコポリマー類から選択 される、請求の範囲第３４項に記載の剤形。 ３６． 前記錠剤が、場合によっては、さらに、１種以上のオスマジェントを含 み、前記錠剤が、水に対して透過性であり前記アジスロマイシンおよび前記オス マジェントに対して実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれてい る、請求の範囲第２７項に記載の剤形。 ３７． 前記多微粒子が、さらに１種以上のオスマジェントを含み、前記多微粒 子が、水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェントに対して 実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請求の範囲第２ ８項に記載の剤形。 ３８． さらに少なくとも１種の膨潤可能な物質を含み、前記錠剤が、水に対し て透過性でありアジスロマイシンおよび前記膨潤可能な物質に対して実質的に不 透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請求の範囲第２７項に記載 の剤形。 ３９． さらに少なくとも１種の膨潤可能な物質を含み、前記多微粒子の各々が 、水に対して透過性でありアジスロマイシンおよび前記膨潤可能な物質に対して 実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請求の範囲第２ ８項に記載の剤形。 ４０． アジスロマイシンと少なくとも１種のオスマジェントとを含むコア； 水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェントに対して実質 的に不透過性である半透過性膜を含む前記錠剤を取り囲む壁；および、 錠剤の破裂を作動させるための前記半透過性膜に結合し、ｐＨ３〜９で作動す るｐＨ感応性作動手段； を含む、請求の範囲第２７項に記載の剤形。 ４１． 前記多微粒子が、各々、さらに、 各多微粒子が水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェント に対して実質的に不透過性である半透過性膜を含む壁によって取り囲まれている １種以上のオスマジェント；および、 多微粒子の破裂を作動させるための前記半透過性膜に結合し、ｐＨ３〜９で作 動するｐＨ感応性作動手段； を含む、請求の範囲第２８項に記載の剤形。 ４２． 前記コアが、さらに、少なくとも１種の膨潤物質を含む、請求の範囲第 ４０項に記載のアジスロマイシン剤形。 ４３． 前記多微粒子が、さらに、各々、少なくとも１種の膨潤物質を含む、請 求の範囲第４１項に記載のアジスロマイシン剤形。 ４４． アジスロマイシンと少なくとも１種のオスマジェントとを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２７項に記載の剤形。 ４５． アジスロマイシンと少なくとも１種のオスマジェントとを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２８項に記載の剤形。 ４６． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質とを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２７項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ４７． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質とを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２８項に記載の剤形。 ４８． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質および／または少なくと も１種のオスマジェントを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性であり 、結腸に生息する細菌によって生成される酵素に対して不安定な膜； を含む、請求の範囲第２７項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ４９． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質および／または少なくと も１種のオスマジェントを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性で あり、結腸に生息する細菌によって生成される酵素に対して不安定な膜； を含む、請求の範囲第２８項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５０． 前記膜が、置換または非置換ジビニルアゾベンゼンによって架橋された 少なくとも１種のエチレン性不飽和モノマーを含むポリマーを含む、請求の範囲 第４８項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５１． 前記膜が、置換または非置換ジビニルアゾベンゼンによって架橋された 少なくとも１種のエチレン性不飽和モノマーを含むポリマーを含む、請求の範囲 第４９項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５２． 前記膜が、少なくとも１種のポリサッカライドを含む、請求の範囲第４ ８項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５３． 前記膜が、少なくとも１種のポリサッカライドを含む、請求の範囲第４ ９項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５４． ２つの相互貫入片を含み、第１の雄片が水膨潤可能な物質を含み、それ が、膨潤して、前記哺乳類に投与の際に、第２の雌片の解放を行うカプセルの形 態の、請求の範囲第２５項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５５． アジスロマイシンと膨潤物質とを含む錠剤、 前記錠剤の周りの膜であり、該膜が前記アジスロマイシンと膨潤物質とがそれ を通して出る孔を有するか、または、該膜が、水性使用環境において、前記膜か ら浸出する水溶性のポロシゲン類を含有し、前記アジスロマイシンと膨潤物質と がそれを通して出ることのできる孔を提供する膜、 を含む請求の範囲第１項または第２項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５６． アジスロマイシンと膨潤物質とを含むコア多微粒子、 前記各コア多微粒子の周りの膜であり、該膜が、前記アジスロマイシンと膨潤 物質とがそれを通して出る孔を有するか、または、該膜が、水性使用環境におい て、前記膜から浸出する水溶性のポロシゲン類を含有し、前記アジスロマイシン と膨潤物質とがそれを通して出ることのできる孔を提供する膜、 を含む請求の範囲第１項または第２項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５７． 被覆された２層錠剤の形態であり、錠剤の１つの層が、水膨潤可能な組 成物を含み、錠剤の第２の層が、計量分配可能なアジスロマイシン組成物を含み 、錠剤が、実質的にアジスロマイシンに対して不透過性である水透過性膜で被覆 され、それが、アジスロマイシン含有組成物を使用環境に晒す１個以上の穿孔ま たは通路を含有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ５８． アジスロマイシンの水溶性塩を含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤 が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性であり、実質的に非多孔質であ る水透過性のコーチングを有し、コーチングが、錠剤の内部を使用環境に晒すた めの１個以上の穿孔または通路を含有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ５９． アジスロマイシンを含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤が、水とア ジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる多孔質コーチン グを有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６０． 被覆された多微粒子配合物の形態であり、各粒子が、アジスロマイシン を含み、水とアジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる 多孔質コーチングを有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６１． 前記アジスロマイシンが、マトリックスに埋め込まれ、それが、拡散に よって前記アジスロマイシンを放出する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６２． 拡散によるアジスロマイシンの前記胃腸管に対する放出速度を制限する 膜にすっぽり包まれたアジスロマイシンの溜めを含む、請求の範囲第１項に記載 の剤形。 ６３． 各粒子が、拡散によるアジスロマイシンの放出速度を制限する膜で被覆 された粒子を含む、多微粒子の形態の、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６４． 被覆された２層錠剤の形態であり、錠剤の１つの層が、水膨潤可能な組 成物を含み、錠剤の第２の層が、計量分配可能なアジスロマイシン組成物を含み 、錠剤が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性である水透過性膜で被覆 され、それが、アジスロマイシン含有組成物を使用環境に晒すための１個以上の 穿孔を含有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６５． アジスロマイシンの水溶性塩を含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤 が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性であり、実質的に非多孔質であ る水透過性のコーチングを有し、コーチングが、錠剤の内部を使用環境に晒すた めの１個以上の穿孔または通路を含有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６６． アジスロマイシンを含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤が、水とア ジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる多孔質コーチン グを有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６７． 被覆された多微粒子配合物の形態であり、各粒子が、アジスロマイシン を含み、水とアジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる 多孔質コーチングを有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 コースメイヤー，リチャード・ダブリュー アメリカ合衆国コネチカット州06371，オ ールド・ライム，シル・レーン 51 (72)発明者 ル・モット，スティーヴン・アール アメリカ合衆国コネチカット州06333，イ ースト・ライム，チャーター・オーク・ド ライブ 38

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含み、それを必要とする 哺乳類による摂取に続いて、前記哺乳類の胃腸管に、その中で放出されるアジス ロマイシンの総量が： 摂取後、最初の１５分間に哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約４mg以 下、 摂取後、最初の１時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約１０mg以 下、 摂取後、最初の２時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約２０mg以 下、 摂取後、最初の４時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約３０mg以 下、および、 摂取後、最初の６時間で哺乳類の体重１kg当たりアジスロマイシン約４０mg以 下となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する放出調節された剤形。 ２． アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含み、それを必要とする 哺乳類による摂取に続いて、前記哺乳類の胃腸管に、その中で放出されるアジス ロマイシンの総量が： 摂取後、最初の１５分間でアジスロマイシン約２００mg以下、 摂取後、最初の１時間でアジスロマイシン約５００mg以下、 摂取後、最初の２時間で約１０００mg以下、 摂取後、最初の４時間で約１５００mg以下、および、 摂取後、最初の６時間で約２０００mg以下で、 となるような速度で、 アジスロマイシンを放出する放出調節された剤形。 ３． 前記アジスロマイシンが、マトリックスに埋め込まれ、それが、拡散によ って、前記アジスロマイシンを放出する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ４． 前記マトリックスが、薬剤放出の間、実質的に無傷なままである、請求の 範囲第３項に記載の剤形。 ５． 前記アジスロマイシンが、侵食によって前記アジスロマイシンを放出する マトリックスに埋め込まれている、請求の範囲第３項に記載の剤形。 ６． 前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求 の範囲第５項に記載の剤形。 ７． 前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求の範囲 第５項に記載の剤形。 ８． 前記マトリックスが、ポリ（エチレンオキシド）を含む、請求の範囲第５ 項に記載の剤形。 ９． 前記マトリックスが、ポリアクリル酸を含む、請求の範囲第５項に記載の 剤形。 １０． アジスロマイシンの前記胃腸管への拡散による放出速度を制限する膜に すっぽり包まれたアジスロマイシンの溜めを含む、請求の範囲第２項に記載の剤 形。 １１． 膜で被覆された錠剤の形態の、請求の範囲第１０項に記載の剤形。 １２． その各々が拡散による前記アジスロマイシンの放出速度を制限する膜で 被覆されている粒子を含む多微粒子形態の、請求の範囲第２項に記載の剤形。 １３． 前記マトリックスの外部表面の一部が、不透過性のコーチングによって 覆われ、前記外部表面の残りが、覆われていない、請求の範囲第３項に記載の剤 形。 １４． 前記不透過性のコーチングが、その対向する平坦な表面の一方または双 方を覆う、実質的にシリンダー形状の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １５． 前記不透過性のコーチングが、そのラジアル表面のみを覆う、実質的に シリンダー形状の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １６． 前記覆われていない部分が、前記不透過性のコーチングを通る開口の形 態である、錠剤の形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １７． 前記覆われていない部分が、デバイス全体を貫通する通路の形態である 、錠剤の形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １８． 前記覆われていない部分が、前記不透過性のコーチングを通る１個以上 のスリットの形態であるか、または、それより取り除かれた１個以上のストリッ プの形態である、錠剤の形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 １９． 前記覆われていない部分が、円錐の頂点またはその近傍の薬剤輸送のた めの開口である、実質的に円錐形態の、請求の範囲第１３項に記載の剤形。 ２０． 前記覆われていない部分が、半球の平坦な面の中心またはその近傍の薬 剤輸送のための開口の形態である、実質的に半球形状の、請求の範囲第１３項に 記載の剤形。 ２１． 前記覆われていない部分が、半シリンダーの平坦な面の中心線またはそ の近傍の１個以上のスリットの形態である、実質的に半シリンダー形状の、請求 の範囲第１３項に記載の剤形。 ２２． このような治療を必要とするヒトにアジスロマイシンを投与するための 方法であり、その中で放出されるアジスロマイシンの総量が： 摂取に続き、最初の１５分間に約２００mg未満、 摂取に続き、最初の１時間で約５００mg未満、 摂取に続き、最初の２時間で約１０００mg未満、 摂取に続き、最初の４時間で約１５００mg未満、および、 摂取後、最初の６時間で約２０００mg未満、 となるような速度で、胃腸管に前記アジスロマイシンの放出を行う剤形で、ヒト に前記アジスロマイシンを経口投与することを含む方法。 ２３． アジスロマイシンの多微粒子剤形を製造するための方法であって、 （ａ）アジスロマイシンバルク薬剤物質を結合剤で粗砕し、平均粒子寸法約５ ０〜約３００μmを有する顆粒を得； （ｂ）その後実質的に直ちに、粗砕されたアジスロマイシンを、被覆された生 成物の総重量の約５〜３０％の量の持続性放出膜形成物質で被覆し； （ｃ）その後さらに、ポリマーコーチングの総量が被覆される生成物の総重量 の約２５％〜約７０％となるまで、前記工程（ｂ）の生成物を追加のポリマーで 被覆する； 各工程を含む方法。 ２４． ｐＨ＞６で可溶性であるが、ｐＨ＜４で不溶性であるｐＨ感応性ポリマ ーで、工程（ｃ）の生成物をコーチングする追加の工程を含む、請求の範囲第２ ３項に記載の方法。 ２５． 持続性放出ポリマーが、エチルセルロースであり、ｐＨ感応性ポリマー が、メタクリル酸とメチルメタクリレートまたはセルロースアセテートフタレー トとのコポリマーである、請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２６． アジスロマイシンと薬学的に許容可能な担体とを含む経口投与のための 剤形であり、それが、哺乳類の胃にその取り込まれたアジスロマイシンの１０％ 以下を放出し、それが、前記哺乳類の十二指腸に入った後最初の１５分間に追加 の１０％以下を放出する剤形。 ２７． 前記哺乳類が、ヒトである、請求の範囲第２６項に記載の剤形。 ２８． 錠剤の形態の、請求の範囲第２６項に記載の剤形。 ２９． 径約０．５mm〜約３mmを有する多微粒子を含む、請求の範囲第２６項に 記載の剤形。 ３０． 径約０．１〜約０．５mmを有する多微粒子を含む、請求の範囲第２６項 に記載の剤形。 ３１． 胃のｐＨでアジスロマイシンに対して実質的に不溶性および／または不 透過性であり、小腸および結腸のｐＨでアジスロマイシンに対して可溶性および ／または透過性であるポリマーを含む膜で被覆された、請求の範囲第２８項に記 載の剤形。 ３２． 前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコポリマー類から選択 される、請求の範囲第３１項に記載の剤形。 ３３． 前記多微粒子が、胃のｐＨでアジスロマイシンに対して実質的に不溶性 および／または不透過性であり、小腸および結腸のｐＨでアジスロマイシンに対 して可溶性および／または透過性であるポリマーを含む膜で被覆されている、請 求の範囲第２９項に記載の剤形。 ３４． 前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコポリマー類から選択 される、請求の範囲第３３項に記載の剤形。 ３５． 前記粒子が、胃のｐＨでアジスロマイシンに対して実質的に不溶性およ び／または不透過性であり、小腸および結腸のｐＨでアジスロマイシンに対して 可溶性および／または透過性であるポリマーを含む膜で被覆されている、請求の 範囲第３０項に記載の剤形。 ３６． 前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、ア クリル酸と少なくとも１種のアクリル酸エステルとを含むコポリマー類から選択 される、請求の範囲第３５項に記載の剤形。 ３７． 前記錠剤が、場合によっては、さらに、１種以上のオスマジェントを含 み、前記錠剤が、水に対して透過性であり前記アジスロマイシンおよび前記オス マジェントに対して実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれてい る、請求の範囲第２８項に記載の剤形。 ３８． 前記多微粒子が、さらに１種以上のオスマジェントを含み、前記多微粒 子が、水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェントに対して 実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請求の範囲第２ ９項に記載の剤形。 ３９． さらに少なくとも１種の膨潤可能な物質を含み、前記錠剤が、水に対し て透過性でありアジスロマイシンおよび前記膨潤可能な物質に対して実質的に不 透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請求の範囲第２８項に記載 の剤形。 ４０． さらに少なくとも１種の膨潤可能な物質を含み、前記多微粒子の各々が 、水に対して透過性でありアジスロマイシンおよび前記膨潤可能な物質に対して 実質的に不透過性である半透過性膜によって取り囲まれている、請求の範囲第２ ９ 項に記載の剤形。 ４１． アジスロマイシンと少なくとも１種のオスマジェントとを含むコア； 水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェントに対して実質 的に不透過性である半透過性膜を含む前記錠剤を取り囲む壁；および、 錠剤の破裂を作動させるための前記半透過性膜に結合し、ｐＨ３〜９で作動す るｐＨ感応性作動手段； を含む、請求の範囲第２８項に記載の剤形。 ４２． 前記多微粒子が、各々、さらに、 各多微粒子が水に対して透過性でありアジスロマイシンおよびオスマジェント に対して実質的に不透過性である半透過性膜を含む壁によって取り囲まれている １種以上のオスマジェント；および、 多微粒子の破裂を作動させるための前記半透過性膜に結合し、ｐＨ３〜９で作 動するｐＨ感応性作動手段； を含む、請求の範囲第２９項に記載の剤形。 ４３． 前記コアが、さらに、少なくとも１種の膨潤物質を含む、請求の範囲第 ４１項に記載のアジスロマイシン剤形。 ４４． 前記多微粒子が、さらに、各々、少なくとも１種の膨潤物質を含む、請 求の範囲第４２項に記載のアジスロマイシン剤形。 ４５． アジスロマイシンと少なくとも１種のオスマジェントとを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２８項に記載の剤形。 ４６． アジスロマイシンと少なくとも１種のオスマジェントとを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２９項に記載の剤形。 ４７． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質とを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２８項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ４８． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質とを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、微孔質疎水性支持物質より製造される膜； 前記膜内に搬入され、水とアジスロマイシンとに対して実質的に不透過性であ るが、水およびアジスロマイシンに対して実質的に透過性となるように変化させ ることのできる疎水性液体； を含む、請求の範囲第２９項に記載の剤形。 ４９． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質および／または少なくと も１種のオスマジェントを含むコア； 前記錠剤コアを取り囲み、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性であり 、結腸に生息する細菌によって生成される酵素に対して不安定な膜； を含む、請求の範囲第２８項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５０． アジスロマイシンと少なくとも１種の膨潤物質および／または少なくと も１種のオスマジェントを含むコア； 前記多微粒子コアを取り囲み、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性で あり、結腸に生息する細菌によって生成される酵素に対して不安定な膜； を含む、請求の範囲第２９項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５１． 前記膜が、置換または非置換ジビニルアゾベンゼンによって架橋された 少なくとも１種のエチレン性不飽和モノマーを含むポリマーを含む、請求の範囲 第４９項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５２． 前記膜が、置換または非置換ジビニルアゾベンゼンによって架橋された 少なくとも１種のエチレン性不飽和モノマーを含むポリマーを含む、請求の範囲 第５０項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５３． 前記膜が、少なくとも１種のポリサッカライドを含む、請求の範囲第４ ９項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５４． 前記膜が、少なくとも１種のポリサッカライドを含む、請求の範囲第５ ０項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５５． ２つの相互貫入片を含み、第１の雄片が水膨潤可能な物質を含み、それ が、膨潤して、前記哺乳類に投与の際に、第２の雌片の解放を行うカプセルの形 態の、請求の範囲第２６項に記載のアジスロマイシン含有剤形。 ５６． 巨丸経口投与に比較して胃腸副作用の発生率が少ない、哺乳類をアジス ロマイシンで治療する方法であって、該方法が、前記哺乳類に請求の範囲第２項 に記載のアジスロマイシン含有剤形を投与することを含む方法。 ５７． アジスロマイシンと膨潤物質とを含む錠剤、 前記錠剤の周りの膜であり、該膜が前記アジスロマイシンと膨潤物質とがそれ を通して出る孔を有するか、または、該膜が、水性使用環境において、前記膜か ら浸出する水溶性のポロシゲン類を含有し、前記アジスロマイシンと膨潤物質と がそれを通して出ることのできる孔を提供する膜、 を含むアジスロマイシン含有剤形。 ５８． アジスロマイシンと膨潤物質とを含むコア多微粒子、 前記各コア多微粒子の周りの膜であり、該膜が、前記アジスロマイシンと膨潤 物質とがそれを通して出る孔を有するか、または、該膜が、水性使用環境におい て、前記膜から浸出する水溶性のポロシゲン類を含有し、前記アジスロマイシン と膨潤物質とがそれを通して出ることのできる孔を提供する膜、 を含むアジスロマイシン含有剤形。 ５９． 被覆された２層錠剤の形態であり、錠剤の１つの層が、水膨潤可能な組 成物を含み、錠剤の第２の層が、計量分配可能なアジスロマイシン組成物を含み 、錠剤が、実質的にアジスロマイシンに対して不透過性である水透過性膜で被覆 され、それが、アジスロマイシン含有組成物を使用環境に晒す１個以上の穿孔ま た は通路を含有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６０． アジスロマイシンの水溶性塩を含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤 が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性であり、実質的に非多孔質であ る水透過性のコーチングを有し、コーチングが、錠剤の内部を使用環境に晒すた めの１個以上の穿孔または通路を含有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６１． アジスロマイシンを含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤が、水とア ジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる多孔質コーチン グを有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６２． 被覆された多微粒子配合物の形態であり、各粒子が、アジスロマイシン を含み、水とアジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる 多孔質コーチングを有する、請求の範囲第２項に記載の剤形。 ６３． 前記アジスロマイシンが、マトリックスに埋め込まれ、それが、拡散に よって前記アジスロマイシンを放出する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６４． 拡散によるアジスロマイシンの前記胃腸管に対する放出速度を制限する 膜にすっぽり包まれたアジスロマイシンの溜めを含む、請求の範囲第１項に記載 の剤形。 ６５． 各粒子が、拡散によるアジスロマイシンの放出速度を制限する膜で被覆 された粒子を含む、多微粒子の形態の、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６６． 巨丸経口投与に比較して胃腸副作用の発生率が少ない、哺乳類をアジス ロマイシンで治療する方法であって、該方法が、請求の範囲第１項に記載のアジ スロマイシン含有剤形を投与することを含む方法。 ６７． 巨丸経口投与に比較して胃腸副作用の発生率が少ない、哺乳類をアジス ロマイシンで治療する方法であって、該方法が、請求の範囲第２６項に記載のア ジスロマイシン含有剤形を投与することを含む方法。 ６８． 被覆された２層錠剤の形態であり、錠剤の１つの層が、水膨潤可能な組 成物を含み、錠剤の第２の層が、計量分配可能なアジスロマイシン組成物を含み 、錠剤が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性である水透過性膜で被覆 され、それが、アジスロマイシン含有組成物を使用環境に晒すための１個以上の 穿 孔を含有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ６９． アジスロマイシンの水溶性塩を含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤 が、アジスロマイシンに対して実質的に不透過性であり、実質的に非多孔質であ る水透過性のコーチングを有し、コーチングが、錠剤の内部を使用環境に晒すた めの１個以上の穿孔または通路を含有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ７０． アジスロマイシンを含む被覆された錠剤の形態であり、錠剤が、水とア ジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる多孔質コーチン グを有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。 ７１． 被覆された多微粒子配合物の形態であり、各粒子が、アジスロマイシン を含み、水とアジスロマイシンとの両方が多孔質コーチングを介して輸送できる 多孔質コーチングを有する、請求の範囲第１項に記載の剤形。
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