JP2000229888A - マトリックス制御放出デバイス - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 マトリックス制御放出デバイスを提供する。
【解決手段】 低溶解度薬物のための制御放出投与形を
開示する。これはスプレー乾燥又はスプレーコーティン
グしたイオン性セルロースポリマーマトリックス中の薬
物のアモルファス固体分散物であって、これを第二の腐
食性ポリマーマトリックス中に配合してなる。また、こ
のような投与形を投与することを含む疾患又は障害の処
置法も開示する。
開示する。これはスプレー乾燥又はスプレーコーティン
グしたイオン性セルロースポリマーマトリックス中の薬
物のアモルファス固体分散物であって、これを第二の腐
食性ポリマーマトリックス中に配合してなる。また、こ
のような投与形を投与することを含む疾患又は障害の処
置法も開示する。
Description
【０００１】
【従来の技術】水に難溶性の薬物のバイオアベイラビリ
ティ（生体内利用性）は、患者の食事状態、消化（Ｇ
Ｉ）管における吸収速度に関連する代謝速度、及び投与
形などの要因によって制限されたり多大の影響を受ける
ことがよく知られている。このような低溶解度薬物の投
与形態を改良するための多くの試みは、一般的には、薬
物濃度の増加を達成することによって薬物の吸収又はバ
イオアベイラビリティを改善しようという目的で行われ
てきた。これらの試みの多くはある程度成功している
が、薬物の血中濃度が非常に迅速に望まざる高濃度に到
達するという意味において、吸収の増加は一般に即時
的、及びしばしば一時的である。単回投与形の中で、難
溶性薬物の高バイオアベイラビリティと、薬物の制御放
出性及び徐放性を同時に結びつけるのがより望ましいで
あろうが、この目的を達成するための試みは少ししか報
告されていない。それは、バイオアベイラビリティの改
善法と薬物の制御放出の達成法は、一般的に両立できな
いとみなされているからである。従来の知識では、制御
放出技術の使用は、バイオアベイラビリティを低下させ
がちであると考えられていた。
ティ（生体内利用性）は、患者の食事状態、消化（Ｇ
Ｉ）管における吸収速度に関連する代謝速度、及び投与
形などの要因によって制限されたり多大の影響を受ける
ことがよく知られている。このような低溶解度薬物の投
与形態を改良するための多くの試みは、一般的には、薬
物濃度の増加を達成することによって薬物の吸収又はバ
イオアベイラビリティを改善しようという目的で行われ
てきた。これらの試みの多くはある程度成功している
が、薬物の血中濃度が非常に迅速に望まざる高濃度に到
達するという意味において、吸収の増加は一般に即時
的、及びしばしば一時的である。単回投与形の中で、難
溶性薬物の高バイオアベイラビリティと、薬物の制御放
出性及び徐放性を同時に結びつけるのがより望ましいで
あろうが、この目的を達成するための試みは少ししか報
告されていない。それは、バイオアベイラビリティの改
善法と薬物の制御放出の達成法は、一般的に両立できな
いとみなされているからである。従来の知識では、制御
放出技術の使用は、バイオアベイラビリティを低下させ
がちであると考えられていた。
【０００２】徐放性の投与形の例は、米国特許第４，６
２４，８４８号に記載の、膨潤性のヒドロゲルマトリッ
クスコア中に分散させた結晶性の薬物粒子で、薬物は拡
散によって使用環境中に放出されるというもの；米国特
許第４，８５１，２３２号に記載の、多数の微小丸剤を
含むヒドロゲルの溜め(reservoir)で、各微小丸剤が結
晶性の薬物コアを取り囲む壁を構成するというもの；及
び、米国特許第５，５１６，５２７号に記載の、二層式
錠剤で、一つの層がヒドロゲルと混合した結晶性薬物、
もう一つの層がヒドロゲルというもの、などである。
２４，８４８号に記載の、膨潤性のヒドロゲルマトリッ
クスコア中に分散させた結晶性の薬物粒子で、薬物は拡
散によって使用環境中に放出されるというもの；米国特
許第４，８５１，２３２号に記載の、多数の微小丸剤を
含むヒドロゲルの溜め(reservoir)で、各微小丸剤が結
晶性の薬物コアを取り囲む壁を構成するというもの；及
び、米国特許第５，５１６，５２７号に記載の、二層式
錠剤で、一つの層がヒドロゲルと混合した結晶性薬物、
もう一つの層がヒドロゲルというもの、などである。
【０００３】一つの徐放性投与形は、非常に親水性のポ
リオキサマーヒドロゲル中に薬物の固体分散物のコアを
有する被覆錠剤からなり、薬物は膨潤した錠剤塊から拡
散によって、及び錠剤表面の腐食によって放出されると
いうもので、ＰＣＴ出願第９７／０２０１７号に記載さ
れている。これは、ポリマー中に薬物の固体アモルファ
ス分散物を形成させるには水溶性のポリマーが最適であ
るという、広く支持された見解に従うものである。Ｆｏ
ｒｄ，６１ Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ．Ｈｅｌｖ．３（１
９８６）参照。
リオキサマーヒドロゲル中に薬物の固体分散物のコアを
有する被覆錠剤からなり、薬物は膨潤した錠剤塊から拡
散によって、及び錠剤表面の腐食によって放出されると
いうもので、ＰＣＴ出願第９７／０２０１７号に記載さ
れている。これは、ポリマー中に薬物の固体アモルファ
ス分散物を形成させるには水溶性のポリマーが最適であ
るという、広く支持された見解に従うものである。Ｆｏ
ｒｄ，６１ Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ．Ｈｅｌｖ．３（１
９８６）参照。
【０００４】米国特許第４，３４３，７８９号、４，４
０４，１８３号及び４，６７３，５６４号は、いずれ
も、血管拡張薬のニカルジピン(nicardipine)の徐放性
組成物について同じ開示をしている。すなわち、微結晶
性セルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロ
リドン、及びセルロースポリマー類のヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及
びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中
に、薬物の固体アモルファス分散物を含む組成物であ
る。しかしながら、分散物を形成する好適な方法は、大
規模で時間のかかるボールミルによるもので、薬物分散
物を形成するイオン性セルロースの濃度増大特性及びア
モルファス状態安定特性が認められない。
０４，１８３号及び４，６７３，５６４号は、いずれ
も、血管拡張薬のニカルジピン(nicardipine)の徐放性
組成物について同じ開示をしている。すなわち、微結晶
性セルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロ
リドン、及びセルロースポリマー類のヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及
びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中
に、薬物の固体アモルファス分散物を含む組成物であ
る。しかしながら、分散物を形成する好適な方法は、大
規模で時間のかかるボールミルによるもので、薬物分散
物を形成するイオン性セルロースの濃度増大特性及びア
モルファス状態安定特性が認められない。
【０００５】固体分散物の投与形は、溶媒蒸発、スプレ
ー乾燥、スプレーコーティング、流動床グラニュレータ
ー中での薬物溶液の担体へのスプレー、二軸押出し、メ
ルトフュージョン、ボールミルなどによる機械的混合、
及び高温（非融解）での機械的混合により形成できる。
例えば、ＰＣＴ出願第９３／１１７４９号；欧州特許出
願第０５５２７０８号；米国特許第５，４５６，９２３
号；Ｃｈｏｗｄａｒｙら、３２ Ｉｎｄｉａｎ Ｄｒｕ
ｇｓ ４７７（１９９５）；Ｄａｎｇｐｒａｓｉｒｔ
ら、２１ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ＆ Ｉ
ｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２３２３（１９９５）；及びＧｏｒ
ａｃｉｎｏｖａら、２２ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔ ＆ Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２５５（１９９６）
参照。
ー乾燥、スプレーコーティング、流動床グラニュレータ
ー中での薬物溶液の担体へのスプレー、二軸押出し、メ
ルトフュージョン、ボールミルなどによる機械的混合、
及び高温（非融解）での機械的混合により形成できる。
例えば、ＰＣＴ出願第９３／１１７４９号；欧州特許出
願第０５５２７０８号；米国特許第５，４５６，９２３
号；Ｃｈｏｗｄａｒｙら、３２ Ｉｎｄｉａｎ Ｄｒｕ
ｇｓ ４７７（１９９５）；Ｄａｎｇｐｒａｓｉｒｔ
ら、２１ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ＆ Ｉ
ｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２３２３（１９９５）；及びＧｏｒ
ａｃｉｎｏｖａら、２２ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔ ＆ Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２５５（１９９６）
参照。
【０００６】大部分の固体分散薬物の送達システムは、
水に難溶性の薬物の送達に関するものであった。水に難
溶性の薬物は、一般的に速放出形態となりやすいからで
ある。その結果、消失半減期の短い薬物にとっては、高
ピークの血中薬物濃度、投与後短時間で血中の薬物濃度
が最大（ｔmax）に到達、及び血中濃度の有効濃度が比
較的短時間といった、形態に固有の欠点を有することに
なる。さらに、結晶性薬物に比べて改善されたバイオア
ベイラビリティが報告されているとはいえ、そのような
投与形のバイオアベイラビリティは、絶対的意味におい
て尚低いことが多い。具体的には、そのような薬物送達
システムは、所定時間にわたる患者の血中薬物濃度に全
般的な改善をほとんど示さないことが多い（患者の血中
薬物濃度を時間に対してプロットした曲線下の面積の計
算に関して、一般的に“ＡＵＣ”と呼ぶ）。
水に難溶性の薬物の送達に関するものであった。水に難
溶性の薬物は、一般的に速放出形態となりやすいからで
ある。その結果、消失半減期の短い薬物にとっては、高
ピークの血中薬物濃度、投与後短時間で血中の薬物濃度
が最大（ｔmax）に到達、及び血中濃度の有効濃度が比
較的短時間といった、形態に固有の欠点を有することに
なる。さらに、結晶性薬物に比べて改善されたバイオア
ベイラビリティが報告されているとはいえ、そのような
投与形のバイオアベイラビリティは、絶対的意味におい
て尚低いことが多い。具体的には、そのような薬物送達
システムは、所定時間にわたる患者の血中薬物濃度に全
般的な改善をほとんど示さないことが多い（患者の血中
薬物濃度を時間に対してプロットした曲線下の面積の計
算に関して、一般的に“ＡＵＣ”と呼ぶ）。
【０００７】ＰＣＴ９７／０２０１７に報告されている
固体ポリオキサマー分散物の場合、当該投与形は、薬物
が膜コーティングを通過して拡散によって放出される場
合、薬物固有の低溶解度のために、放出が緩慢で不完全
となる欠点を持つ。反対に、薬物が、薬物／ポリオキサ
マー分散物の腐食によって放出される場合、薬物の放出
は通常非０次で変動し、患者の食事状態及び胃の保持時
間に左右される。さらに、開示されたポリオキサマー分
散ポリマーは非常に親水性で、一般的に溶解のために水
性溶媒を必要とするので、これらのポリマーは、疎水性
薬物との分散物を溶媒処理によって形成するのには使用
できない。薬物とポリマーを共通の溶媒中で溶解するの
が困難又は不可能だからである。
固体ポリオキサマー分散物の場合、当該投与形は、薬物
が膜コーティングを通過して拡散によって放出される場
合、薬物固有の低溶解度のために、放出が緩慢で不完全
となる欠点を持つ。反対に、薬物が、薬物／ポリオキサ
マー分散物の腐食によって放出される場合、薬物の放出
は通常非０次で変動し、患者の食事状態及び胃の保持時
間に左右される。さらに、開示されたポリオキサマー分
散ポリマーは非常に親水性で、一般的に溶解のために水
性溶媒を必要とするので、これらのポリマーは、疎水性
薬物との分散物を溶媒処理によって形成するのには使用
できない。薬物とポリマーを共通の溶媒中で溶解するの
が困難又は不可能だからである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、改善された薬
物のバイオアベイラビリティを提供する、消失半減期の
短い低溶解度薬物送達用の制御放出性の投与形に対する
要求は、当該技術分野において依然としてある。これら
の要求及び当業者に明らかとなるであろうその他のこと
が、以下に要約及び詳述する本発明によって達成され
る。
物のバイオアベイラビリティを提供する、消失半減期の
短い低溶解度薬物送達用の制御放出性の投与形に対する
要求は、当該技術分野において依然としてある。これら
の要求及び当業者に明らかとなるであろうその他のこと
が、以下に要約及び詳述する本発明によって達成され
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】最も単純な形態における
本発明は、濃度増大分散ポリマー中の低溶解度薬物の実
質的に均一な固体アモルファス分散物を含む制御放出性
の投与組成物であり、該分散物はさらに腐食性ポリマー
（又は親水性）マトリックスに配合されている。分散ポ
リマーは、好ましくはアルキレート及びエステル結合し
たカルボン酸置換基を含むイオン性セルロースである。
薬物の少なくとも大部分、すなわち少なくとも約６０％
がアモルファスである（結晶性に対立する）。更に好ま
しくは、実質的にすべての薬物、すなわち少なくとも約
７５％がアモルファスである。更に好ましくは、本質的
にすべての薬物、すなわち少なくとも約９０％がアモル
ファスである。薬物送達機構は、腐食又は拡散によっ
て、薬物を使用環境に徐々に放出させる。
本発明は、濃度増大分散ポリマー中の低溶解度薬物の実
質的に均一な固体アモルファス分散物を含む制御放出性
の投与組成物であり、該分散物はさらに腐食性ポリマー
（又は親水性）マトリックスに配合されている。分散ポ
リマーは、好ましくはアルキレート及びエステル結合し
たカルボン酸置換基を含むイオン性セルロースである。
薬物の少なくとも大部分、すなわち少なくとも約６０％
がアモルファスである（結晶性に対立する）。更に好ま
しくは、実質的にすべての薬物、すなわち少なくとも約
７５％がアモルファスである。更に好ましくは、本質的
にすべての薬物、すなわち少なくとも約９０％がアモル
ファスである。薬物送達機構は、腐食又は拡散によっ
て、薬物を使用環境に徐々に放出させる。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明に従って、腐食又は拡散機
構による“低溶解度”薬物（以下に定義）の制御放出を
提供するために特に設計された投与形を提供する。当該
投与形は、アモルファス固体分散物の形態の薬物を利用
したもので、薬物の大部分（＞６０％）は、結晶形態に
対立するのもとしてのアモルファス形態をしており；当
該分散物はさらに腐食性又は親水性ポリマーマトリック
ス中に配合されている。“薬物”という用語は、従来ど
おり、動物、特にヒトに投与した場合に、有益、予防及
び／又は治療性を有する化合物を示す。“腐食性”マト
リックスとは、純水中で腐食性又は膨潤性又は溶解性で
あるか、ポリマーマトリックスがイオン化して十分に腐
食又は溶解を起こすために、酸又は塩基の存在を必要と
する、のいずれかであるという意味において、水腐食性
又は水膨潤性又は水溶性を意味する。デバイスの形態
は、錠剤、カプセル、カプレット、ビーズ、マルチパー
ティキュレート(multiparticulate)、散剤、又はそれら
の組合せなどの任意の公知の従来式形態でよく、一般的
に哺乳動物に有用、特にヒトにおける治療的使用に有用
なものである。
構による“低溶解度”薬物（以下に定義）の制御放出を
提供するために特に設計された投与形を提供する。当該
投与形は、アモルファス固体分散物の形態の薬物を利用
したもので、薬物の大部分（＞６０％）は、結晶形態に
対立するのもとしてのアモルファス形態をしており；当
該分散物はさらに腐食性又は親水性ポリマーマトリック
ス中に配合されている。“薬物”という用語は、従来ど
おり、動物、特にヒトに投与した場合に、有益、予防及
び／又は治療性を有する化合物を示す。“腐食性”マト
リックスとは、純水中で腐食性又は膨潤性又は溶解性で
あるか、ポリマーマトリックスがイオン化して十分に腐
食又は溶解を起こすために、酸又は塩基の存在を必要と
する、のいずれかであるという意味において、水腐食性
又は水膨潤性又は水溶性を意味する。デバイスの形態
は、錠剤、カプセル、カプレット、ビーズ、マルチパー
ティキュレート(multiparticulate)、散剤、又はそれら
の組合せなどの任意の公知の従来式形態でよく、一般的
に哺乳動物に有用、特にヒトにおける治療的使用に有用
なものである。
【００１１】薬物は、ゲル又は固体の水中懸濁物の形態
で送達されるか、又は溶解が腐食に先行して起こる限
り、主に薬物の溶液として送達されうる。送達機構の如
何なる特定の理論によっても制限されることを望むわけ
ではないが、送達は、以下のいずれか一つ以上の機構に
よって起こると考えられる。（１）投与形中のアモルフ
ァス薬物分散物の腐食前の溶解と、投与形からの直接又
はコーティングを通しての拡散とが組合せて行われる。
（２）マトリックスの腐食に伴って分散物が溶解し、送
達は主に溶液として行われる。（３）マトリックスの腐
食に伴って固体懸濁液として送達され、次いでＧＩ管内
で溶解される。
で送達されるか、又は溶解が腐食に先行して起こる限
り、主に薬物の溶液として送達されうる。送達機構の如
何なる特定の理論によっても制限されることを望むわけ
ではないが、送達は、以下のいずれか一つ以上の機構に
よって起こると考えられる。（１）投与形中のアモルフ
ァス薬物分散物の腐食前の溶解と、投与形からの直接又
はコーティングを通しての拡散とが組合せて行われる。
（２）マトリックスの腐食に伴って分散物が溶解し、送
達は主に溶液として行われる。（３）マトリックスの腐
食に伴って固体懸濁液として送達され、次いでＧＩ管内
で溶解される。
【００１２】アモルファス固体分散物成分も腐食性マト
リックス成分も、オスマゲン(osmagens)、オスモポリマ
ー、溶解度増大剤及び賦形剤を含むことができる。さら
に、投与形を当該技術分野で公知の制御放出コーティン
グ製剤でコーティングすることにより、遅延放出特性又
は徐放特性を追加することができる。
リックス成分も、オスマゲン(osmagens)、オスモポリマ
ー、溶解度増大剤及び賦形剤を含むことができる。さら
に、投与形を当該技術分野で公知の制御放出コーティン
グ製剤でコーティングすることにより、遅延放出特性又
は徐放特性を追加することができる。
【００１３】本発明の投与形は、一般的に、以下のよう
な、使用環境への薬物の制御送達を提供する。（１）イ
ンビトロ又はインビボ環境における薬物の濃度を増大さ
せ、引いては、薬物が非分散状態で存在する、すなわち
薬物が製剤前に固体分散物中に配合されていない（比較
可能な）類似の投与形と比べて、薬物のバイオアベイラ
ビリティが増大する。（２）インビトロ又はインビボの
使用環境における最大薬物濃度（Ｃmax）が達成される
時間を３０分〜２４時間遅延させる。
な、使用環境への薬物の制御送達を提供する。（１）イ
ンビトロ又はインビボ環境における薬物の濃度を増大さ
せ、引いては、薬物が非分散状態で存在する、すなわち
薬物が製剤前に固体分散物中に配合されていない（比較
可能な）類似の投与形と比べて、薬物のバイオアベイラ
ビリティが増大する。（２）インビトロ又はインビボの
使用環境における最大薬物濃度（Ｃmax）が達成される
時間を３０分〜２４時間遅延させる。
【００１４】更に詳しくは、本発明の投与形は、以下に
示す特徴を一つ以上提供する。（１）水性環境のインビ
トロ試験において提供されるＣmaxは、非分散状態の同
量の薬物を含有する同一の制御放出性投与組成物によっ
て達成されるものの少なくとも１．５倍である。（２）
水性環境のインビトロ試験において、Ｃmaxを提供する
時間（ｔmax）は、固体分散物を徐放性ポリマーマトリ
ックス中に配合せずに試験したときに観察されるｔmax
より少なくとも３０分長く、２４時間よりは長くない。
（３）水性の使用環境中での薬物濃度において提供され
るＡＵＣは、非分散状態の同量の薬物を含有する同一の
制御放出投与組成物によって達成されるものの少なくと
も１．２５倍である。（４）ヒト又はその他の動物に経
口投与した場合、血中Ｃmax（血漿又は血清）に到達す
る時間ｔmaxは、薬物の分散物だけを含み、すなわち徐
放性のポリマーマトリックス中に製剤されていない対照
組成物を投与したときに観察されるより少なくとも３０
分長い。（５）ヒト又はその他の動物に経口投与した場
合に提供される血中Ｃmax（血漿又は血清）は、薬物が
非分散状態で製剤されているという以外は試験組成物と
同一の対照組成物を投与したときに観察されるものの少
なくとも１．２５倍である。（６）ヒト又はその他の動
物に経口投与した場合、血中の薬物濃度において提供さ
れるＡＵＣは、（５）に記載のものと同一の対照組成物
を投与したときに観察されるものの少なくとも１．２５
倍である。
示す特徴を一つ以上提供する。（１）水性環境のインビ
トロ試験において提供されるＣmaxは、非分散状態の同
量の薬物を含有する同一の制御放出性投与組成物によっ
て達成されるものの少なくとも１．５倍である。（２）
水性環境のインビトロ試験において、Ｃmaxを提供する
時間（ｔmax）は、固体分散物を徐放性ポリマーマトリ
ックス中に配合せずに試験したときに観察されるｔmax
より少なくとも３０分長く、２４時間よりは長くない。
（３）水性の使用環境中での薬物濃度において提供され
るＡＵＣは、非分散状態の同量の薬物を含有する同一の
制御放出投与組成物によって達成されるものの少なくと
も１．２５倍である。（４）ヒト又はその他の動物に経
口投与した場合、血中Ｃmax（血漿又は血清）に到達す
る時間ｔmaxは、薬物の分散物だけを含み、すなわち徐
放性のポリマーマトリックス中に製剤されていない対照
組成物を投与したときに観察されるより少なくとも３０
分長い。（５）ヒト又はその他の動物に経口投与した場
合に提供される血中Ｃmax（血漿又は血清）は、薬物が
非分散状態で製剤されているという以外は試験組成物と
同一の対照組成物を投与したときに観察されるものの少
なくとも１．２５倍である。（６）ヒト又はその他の動
物に経口投与した場合、血中の薬物濃度において提供さ
れるＡＵＣは、（５）に記載のものと同一の対照組成物
を投与したときに観察されるものの少なくとも１．２５
倍である。
【００１５】薬物 分散物の形成前、純粋状態における薬物は結晶性又はア
モルファスであり得る。しかし、固体分散ポリマーに分
散させると、薬物の大部分はアモルファス又は非結晶状
態である。その非結晶性は、粉末Ｘ線回折分析又は示差
走査熱量測定又はその他任意の標準定量測定法によって
示されるがごとくである。好ましくは、薬物は実質的に
アモルファスであり、更に好ましくは本質的に完全にア
モルファスである。本明細書中で使用している薬物の
“大部分”という用語は、分散物中の薬物の少なくとも
６０％が、結晶形態ではなくアモルファス形態であるこ
とを意味する。好ましくは、分散物中の薬物は実質的に
アモルファスである。本明細書中で使用している“実質
的にアモルファス”とは、結晶形態の薬物の量が２５％
を超えないことを意味する。更に好ましくは、分散物中
の薬物は本質的に完全にアモルファスである。これは、
結晶形態の薬物の量が、前述の任意の手段による測定で
１０％を超えないことを意味する。“アモルファス”状
態とは、薬物が、（ａ）薬物に富む明確に区別されたア
モルファスドメイン、（ｂ）分散ポリマー全体に均一に
分布（例えば固溶体）、又は（ｃ）両極端の（ａ）と
（ｂ）の間の任意の状態又は状態の組合せ、において存
在しうることを意味する。
モルファスであり得る。しかし、固体分散ポリマーに分
散させると、薬物の大部分はアモルファス又は非結晶状
態である。その非結晶性は、粉末Ｘ線回折分析又は示差
走査熱量測定又はその他任意の標準定量測定法によって
示されるがごとくである。好ましくは、薬物は実質的に
アモルファスであり、更に好ましくは本質的に完全にア
モルファスである。本明細書中で使用している薬物の
“大部分”という用語は、分散物中の薬物の少なくとも
６０％が、結晶形態ではなくアモルファス形態であるこ
とを意味する。好ましくは、分散物中の薬物は実質的に
アモルファスである。本明細書中で使用している“実質
的にアモルファス”とは、結晶形態の薬物の量が２５％
を超えないことを意味する。更に好ましくは、分散物中
の薬物は本質的に完全にアモルファスである。これは、
結晶形態の薬物の量が、前述の任意の手段による測定で
１０％を超えないことを意味する。“アモルファス”状
態とは、薬物が、（ａ）薬物に富む明確に区別されたア
モルファスドメイン、（ｂ）分散ポリマー全体に均一に
分布（例えば固溶体）、又は（ｃ）両極端の（ａ）と
（ｂ）の間の任意の状態又は状態の組合せ、において存
在しうることを意味する。
【００１６】固体分散物は、薬物がポリマー全体にでき
るだけ均一に分散するように好ましくは実質的に均一で
ある。本明細書中で使用している“実質的に均一”と
は、固体分散物内の比較的純粋なアモルファスドメイン
に存在する薬物が比較的少なく、およそ２０％未満、好
ましくは１０％未満であることを意味する。分散物は、
多少の薬物に富むドメインを有していてもよいが、分散
物自体は、単一のガラス転移温度（Ｔg）を有するのが
好ましい。これは分散物が実質的に均一であることを示
す。これは、純アモルファス薬物粒子と純アモルファス
ポリマー粒子の物理的混合物が、一般的に２つの異なる
Ｔgを示すのと対照をなす。一つは薬物のものでもう一
つはポリマーのものである。
るだけ均一に分散するように好ましくは実質的に均一で
ある。本明細書中で使用している“実質的に均一”と
は、固体分散物内の比較的純粋なアモルファスドメイン
に存在する薬物が比較的少なく、およそ２０％未満、好
ましくは１０％未満であることを意味する。分散物は、
多少の薬物に富むドメインを有していてもよいが、分散
物自体は、単一のガラス転移温度（Ｔg）を有するのが
好ましい。これは分散物が実質的に均一であることを示
す。これは、純アモルファス薬物粒子と純アモルファス
ポリマー粒子の物理的混合物が、一般的に２つの異なる
Ｔgを示すのと対照をなす。一つは薬物のものでもう一
つはポリマーのものである。
【００１７】所定の薬物の溶解度はｐＨ依存性であるこ
とが多いので、本発明のデバイスは、溶解度が、生理的
関連のｐＨ範囲の任意の部分にわたって、本明細書中に
記載の溶解度範囲に入る任意の薬物の送達に適切であ
る。一般に、この種類の薬物は十分に低い溶解度を有す
ることが特徴であり得るので、薬物の溶解度を、（ａ）
送達特性を改善するために投与形内で、又は（ｂ）薬物
の吸収速度又は吸収度を改善するために投与形外で、の
いずれかで増加させるのが望ましい。
とが多いので、本発明のデバイスは、溶解度が、生理的
関連のｐＨ範囲の任意の部分にわたって、本明細書中に
記載の溶解度範囲に入る任意の薬物の送達に適切であ
る。一般に、この種類の薬物は十分に低い溶解度を有す
ることが特徴であり得るので、薬物の溶解度を、（ａ）
送達特性を改善するために投与形内で、又は（ｂ）薬物
の吸収速度又は吸収度を改善するために投与形外で、の
いずれかで増加させるのが望ましい。
【００１８】薬物が“低溶解度薬物”であるとは、生理
的関連のｐＨ（例えばｐＨ１〜８）で、最小の水溶解度
が約４０ｍｇ／ｍｌ以下の薬物のことである。従って、
薬物は、生理的関連のｐＨで最小の水溶解度が０．０１
ｍｇ／ｍＬ未満の“実質的に水に不溶性”であるか、又
は、水溶解度が約１〜２ｍｇ／ｍＬまでの“水に難溶
性”であるか、又は２０〜４０ｍｇ／ｍＬ程度の中等度
の溶解度を有するかのいずれかであり得る。一般に、薬
物は５ｍＬより大きい用量−水溶解度の比を有すると言
える。この場合、薬物の溶解度は、米国薬局方模擬胃腸
緩衝液を含む任意の生理的関連水溶液中で観察される最
小値である。
的関連のｐＨ（例えばｐＨ１〜８）で、最小の水溶解度
が約４０ｍｇ／ｍｌ以下の薬物のことである。従って、
薬物は、生理的関連のｐＨで最小の水溶解度が０．０１
ｍｇ／ｍＬ未満の“実質的に水に不溶性”であるか、又
は、水溶解度が約１〜２ｍｇ／ｍＬまでの“水に難溶
性”であるか、又は２０〜４０ｍｇ／ｍＬ程度の中等度
の溶解度を有するかのいずれかであり得る。一般に、薬
物は５ｍＬより大きい用量−水溶解度の比を有すると言
える。この場合、薬物の溶解度は、米国薬局方模擬胃腸
緩衝液を含む任意の生理的関連水溶液中で観察される最
小値である。
【００１９】場合によっては、薬物の溶解度を投与形内
で増大させて投与形からの拡散又は放出速度を増加させ
るか、結腸での薬物吸収を改善させるのが望ましいこと
もある。そのような場合、本発明は、最小の水溶解度が
２０〜４０ｍｇ／ｍＬ程度の薬物に対して適用できる。
これは、薬物の溶液を送達するのが望ましいときに、特
にそうである。そのような場合、用量−水溶解度の比は
１ｍＬ程度であり得る。
で増大させて投与形からの拡散又は放出速度を増加させ
るか、結腸での薬物吸収を改善させるのが望ましいこと
もある。そのような場合、本発明は、最小の水溶解度が
２０〜４０ｍｇ／ｍＬ程度の薬物に対して適用できる。
これは、薬物の溶液を送達するのが望ましいときに、特
にそうである。そのような場合、用量−水溶解度の比は
１ｍＬ程度であり得る。
【００２０】溶解度基準に合う事実上任意の有益な治療
薬が、本発明における薬物として使用できる。さらに、
薬物は、その製薬学的に許容しうる塩の形態、並びに無
水及び水和形態、及びプロドラッグの形態で使用でき
る。好適な種類の薬物は、抗高血圧薬、抗うつ薬(antid
epressants)、抗不安薬、抗アテローム性動脈硬化薬、
抗凝血薬、抗けいれん薬、血糖低下薬、充血除去薬、抗
ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗炎症薬、抗精神病薬、認識増
強薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫障害
薬、抗インポテンス薬、抗菌薬及び抗真菌薬、催眠薬、
抗パーキンソン症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗腫瘍
薬、バルビツレート、鎮静薬、栄養薬、ベータ遮断薬、
催吐薬、制吐薬、利尿薬、抗凝固薬、強心薬、アンドロ
ゲン、コルチコイド、タンパク同化薬、抗うつ薬(anti-
depression agents)、抗感染薬、冠状血管拡張薬、炭酸
脱水酵素阻害薬、抗原虫薬、胃腸薬、セロトニン拮抗
薬、麻酔薬、血糖降下薬、ドパミン作用薬、抗アルツハ
イマー病薬、抗潰瘍薬、血小板阻害薬、及びグリコゲン
ホスホリラーゼ阻害薬を含むが、これらに限定されな
い。
薬が、本発明における薬物として使用できる。さらに、
薬物は、その製薬学的に許容しうる塩の形態、並びに無
水及び水和形態、及びプロドラッグの形態で使用でき
る。好適な種類の薬物は、抗高血圧薬、抗うつ薬(antid
epressants)、抗不安薬、抗アテローム性動脈硬化薬、
抗凝血薬、抗けいれん薬、血糖低下薬、充血除去薬、抗
ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗炎症薬、抗精神病薬、認識増
強薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫障害
薬、抗インポテンス薬、抗菌薬及び抗真菌薬、催眠薬、
抗パーキンソン症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗腫瘍
薬、バルビツレート、鎮静薬、栄養薬、ベータ遮断薬、
催吐薬、制吐薬、利尿薬、抗凝固薬、強心薬、アンドロ
ゲン、コルチコイド、タンパク同化薬、抗うつ薬(anti-
depression agents)、抗感染薬、冠状血管拡張薬、炭酸
脱水酵素阻害薬、抗原虫薬、胃腸薬、セロトニン拮抗
薬、麻酔薬、血糖降下薬、ドパミン作用薬、抗アルツハ
イマー病薬、抗潰瘍薬、血小板阻害薬、及びグリコゲン
ホスホリラーゼ阻害薬を含むが、これらに限定されな
い。
【００２１】本発明によって送達可能な上記及びその他
の種類の薬物及び治療薬の具体例を、例のみによって以
下に示す。抗高血圧薬の具体例は、プラゾシン(prazosi
n)、ニフェジピン(nifedipine)、トリマゾシン(trimazo
sin)及びドキサゾシン、例えばドキサゾシンメシレート
(doxazosin mesylate)などである；抗不安薬の具体例
は、フルオエクスチン(fluoextine)、ピロキシジン(pyr
oxidine)、セルトラリン(sertraline)、ベンラファキシ
ン(venlafaxine)、［３，６−ジメチル−２−（２，
３，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジ−４−イル］
−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル
−４（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−
トリメチルフェノキシ）ピリジン及びヒドロキシジン(h
ydroxyzine)である；血糖低下薬の具体例は、グリピジ
ド(glipizide)である；抗インポテンス薬の具体例は、
例えばシルデナフィルシトレート(sildenafil citrate)
のシルデナフィルである；抗腫瘍薬の具体例は、クロラ
ムブシル(chlorambucil)、ロムスチン(lomustine)及び
エチノマイシン(echinomycin)などである；抗炎症薬の
具体例は、ベタメタゾン(betamethasone)、プレドニゾ
ロン(prednisolone)、アスピリン(aspirin)、フルルビ
プロフェン(flurbiprofen)及び（＋）−Ｎ−｛４−［３
−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シク
ロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアなどで
ある；バルビツレートの具体例は、フェノバルビタール
(phenobarbital)である；抗ウイルス薬の具体例は、ア
シクロビル(acyclovir)及びビラゾール(virazole)など
である；ビタミン類／栄養薬の具体例は、レチノール(r
etinol)及びビタミンＥ(vitamin E)などである；β遮断
薬の具体例は、チモロール(timolol)及びナドロール(na
dolol)などである；催吐薬の具体例は、アポモルフィン
(apomorphine)である；利尿薬の具体例は、クロルタリ
ドン(chlorthalidone)及びスピロノラクトン(spironola
ctone)などである；抗凝固薬の具体例は、ジクマロール
(dicumarol)である；強心薬の具体例は、ジゴキシン(di
goxin)及びジギトキシン(digitoxin)である；アンドロ
ゲンの具体例は、１７−メチルテストステロン及びテス
トステロンである；ミネラルコルチコイドの具体例は、
デスオキシコルチコステロン(desoxycorticosterone)で
ある；ステロイド系催眠薬／麻酔薬の具体例は、アルフ
ァキサロン(alfaxalone)である；タンパク同化薬の具体
例は、フルオキシメステロン(fluoxymesterone)及びメ
タンステノロン(methanstenolone)などである；抗うつ
薬の具体例は、フルオキセチン(fluoxetine)、パロキシ
チン(paroxitine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、
セルトラリン(sertraline)、スルピリド(sulpiride)、
［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプ
ロピル）−アミン及び３，５−ジメチル−４−（３’−
ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフ
ェノキシ）ピリジンなどである；抗生物質の具体例は、
アンピシリン(ampicillin)及びペニシリンＧ(penicilli
n G)などである；抗感染薬の具体例は、塩化ベンザルコ
ニウム(benzalkonium chloride)及びクロルヘキシジン
(chlorhexidine)などである；冠状血管拡張薬の具体例
は、ニトログリセリン及びミオフラジン(mioflazine)な
どである；催眠薬の具体例は、エトミデート(etomidat
e)である；炭酸脱水酵素阻害薬の具体例は、アセタゾー
ルアミド(acetazolamide)及びクロルゾールアミド(chlo
rzolamide)などである；抗真菌薬の具体例は、エコナゾ
ール(econazole)、テルコナゾール(terconazole)及びグ
リセオフルビン(griseofulvin)などである；抗原虫薬の
具体例は、メトロニダゾール(metronidazole)である；
イミダゾール型抗腫瘍薬の具体例は、ツブラゾール(tub
ulazole)である；駆虫薬の具体例は、チアベンダゾール
(thiabendazole)及びオクスフェンダゾール(oxfendazol
e)などである；抗ヒスタミン薬の具体例は、アステミゾ
ール(astemizole)、レボカバスチン(levocabastine)及
びシンナリジン(cinnarizine)などである；抗精神病薬
の具体例は、フルスピリレン(fluspirilene)、ペンフル
リドール(penfluridole)及びジプラシドン(ziprasidon
e)などである；胃腸薬の具体例は、ロペルアミド(loper
amide)及びシサプリド(cisapride)などである；セロト
ニン拮抗薬の具体例はケタンセリン(ketanserin)及びミ
アンセリン(mianserin)などである；麻酔薬の具体例
は、リドカイン(lidocaine)である；血糖降下薬の具体
例は、アセトヘキサミド(acetohexamide)である；制吐
薬の具体例は、ジメンヒドリネート(dimenhydrinate)で
ある；抗菌薬の具体例は、コトリモキサゾール(cotrimo
xazole)である；ドパミン作用薬の具体例は、Ｌ−ＤＯ
ＰＡである；抗アルツハイマー病薬の具体例は、ＴＨＡ
及びドネペジル(donepezil)である；抗潰瘍薬／Ｈ２拮
抗薬の具体例は、ファモチジン(famotidine)である；鎮
静薬／催眠薬の具体例は、クロルジアゼポキシド(chlor
diazepoxide)及びトリアゾラム(triazolam)などであ
る；血管拡張薬の具体例は、アルプロスタジル(alprost
adil)である；血小板阻害薬の具体例は、プロスタサイ
クリン(prostacyclin)である；ＡＣＥ阻害薬／抗高血圧
薬の具体例は、エナラプリリックアシッド(enalaprilic
acid)及びリシノプリル(lisinopril)などである；テト
ラサイクリン系抗生物質の具体例は、オキシテトラサイ
クリン(oxytetracycline)及びミノサイクリン(minocycl
ine)などである；マクロライド系抗生物質の具体例は、
アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン
(clarithromycin)、エリスロマイシン(erythromycin)及
びスプリアマイシン(spriamycin)などである；グリコゲ
ンホスホリラーゼ阻害薬の具体例は、［Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ
*）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（メ
トキシメチルアミノ）−３−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サミド及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシピロリジン−１−イル−）−（２Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−オキシプロピル］アミドなどである。
の種類の薬物及び治療薬の具体例を、例のみによって以
下に示す。抗高血圧薬の具体例は、プラゾシン(prazosi
n)、ニフェジピン(nifedipine)、トリマゾシン(trimazo
sin)及びドキサゾシン、例えばドキサゾシンメシレート
(doxazosin mesylate)などである；抗不安薬の具体例
は、フルオエクスチン(fluoextine)、ピロキシジン(pyr
oxidine)、セルトラリン(sertraline)、ベンラファキシ
ン(venlafaxine)、［３，６−ジメチル−２−（２，
３，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジ−４−イル］
−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル
−４（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−
トリメチルフェノキシ）ピリジン及びヒドロキシジン(h
ydroxyzine)である；血糖低下薬の具体例は、グリピジ
ド(glipizide)である；抗インポテンス薬の具体例は、
例えばシルデナフィルシトレート(sildenafil citrate)
のシルデナフィルである；抗腫瘍薬の具体例は、クロラ
ムブシル(chlorambucil)、ロムスチン(lomustine)及び
エチノマイシン(echinomycin)などである；抗炎症薬の
具体例は、ベタメタゾン(betamethasone)、プレドニゾ
ロン(prednisolone)、アスピリン(aspirin)、フルルビ
プロフェン(flurbiprofen)及び（＋）−Ｎ−｛４−［３
−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シク
ロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアなどで
ある；バルビツレートの具体例は、フェノバルビタール
(phenobarbital)である；抗ウイルス薬の具体例は、ア
シクロビル(acyclovir)及びビラゾール(virazole)など
である；ビタミン類／栄養薬の具体例は、レチノール(r
etinol)及びビタミンＥ(vitamin E)などである；β遮断
薬の具体例は、チモロール(timolol)及びナドロール(na
dolol)などである；催吐薬の具体例は、アポモルフィン
(apomorphine)である；利尿薬の具体例は、クロルタリ
ドン(chlorthalidone)及びスピロノラクトン(spironola
ctone)などである；抗凝固薬の具体例は、ジクマロール
(dicumarol)である；強心薬の具体例は、ジゴキシン(di
goxin)及びジギトキシン(digitoxin)である；アンドロ
ゲンの具体例は、１７−メチルテストステロン及びテス
トステロンである；ミネラルコルチコイドの具体例は、
デスオキシコルチコステロン(desoxycorticosterone)で
ある；ステロイド系催眠薬／麻酔薬の具体例は、アルフ
ァキサロン(alfaxalone)である；タンパク同化薬の具体
例は、フルオキシメステロン(fluoxymesterone)及びメ
タンステノロン(methanstenolone)などである；抗うつ
薬の具体例は、フルオキセチン(fluoxetine)、パロキシ
チン(paroxitine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、
セルトラリン(sertraline)、スルピリド(sulpiride)、
［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−
フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプ
ロピル）−アミン及び３，５−ジメチル−４−（３’−
ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフ
ェノキシ）ピリジンなどである；抗生物質の具体例は、
アンピシリン(ampicillin)及びペニシリンＧ(penicilli
n G)などである；抗感染薬の具体例は、塩化ベンザルコ
ニウム(benzalkonium chloride)及びクロルヘキシジン
(chlorhexidine)などである；冠状血管拡張薬の具体例
は、ニトログリセリン及びミオフラジン(mioflazine)な
どである；催眠薬の具体例は、エトミデート(etomidat
e)である；炭酸脱水酵素阻害薬の具体例は、アセタゾー
ルアミド(acetazolamide)及びクロルゾールアミド(chlo
rzolamide)などである；抗真菌薬の具体例は、エコナゾ
ール(econazole)、テルコナゾール(terconazole)及びグ
リセオフルビン(griseofulvin)などである；抗原虫薬の
具体例は、メトロニダゾール(metronidazole)である；
イミダゾール型抗腫瘍薬の具体例は、ツブラゾール(tub
ulazole)である；駆虫薬の具体例は、チアベンダゾール
(thiabendazole)及びオクスフェンダゾール(oxfendazol
e)などである；抗ヒスタミン薬の具体例は、アステミゾ
ール(astemizole)、レボカバスチン(levocabastine)及
びシンナリジン(cinnarizine)などである；抗精神病薬
の具体例は、フルスピリレン(fluspirilene)、ペンフル
リドール(penfluridole)及びジプラシドン(ziprasidon
e)などである；胃腸薬の具体例は、ロペルアミド(loper
amide)及びシサプリド(cisapride)などである；セロト
ニン拮抗薬の具体例はケタンセリン(ketanserin)及びミ
アンセリン(mianserin)などである；麻酔薬の具体例
は、リドカイン(lidocaine)である；血糖降下薬の具体
例は、アセトヘキサミド(acetohexamide)である；制吐
薬の具体例は、ジメンヒドリネート(dimenhydrinate)で
ある；抗菌薬の具体例は、コトリモキサゾール(cotrimo
xazole)である；ドパミン作用薬の具体例は、Ｌ−ＤＯ
ＰＡである；抗アルツハイマー病薬の具体例は、ＴＨＡ
及びドネペジル(donepezil)である；抗潰瘍薬／Ｈ２拮
抗薬の具体例は、ファモチジン(famotidine)である；鎮
静薬／催眠薬の具体例は、クロルジアゼポキシド(chlor
diazepoxide)及びトリアゾラム(triazolam)などであ
る；血管拡張薬の具体例は、アルプロスタジル(alprost
adil)である；血小板阻害薬の具体例は、プロスタサイ
クリン(prostacyclin)である；ＡＣＥ阻害薬／抗高血圧
薬の具体例は、エナラプリリックアシッド(enalaprilic
acid)及びリシノプリル(lisinopril)などである；テト
ラサイクリン系抗生物質の具体例は、オキシテトラサイ
クリン(oxytetracycline)及びミノサイクリン(minocycl
ine)などである；マクロライド系抗生物質の具体例は、
アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン
(clarithromycin)、エリスロマイシン(erythromycin)及
びスプリアマイシン(spriamycin)などである；グリコゲ
ンホスホリラーゼ阻害薬の具体例は、［Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ
*）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（メ
トキシメチルアミノ）−３−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サミド及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシピロリジン−１−イル−）−（２Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−オキシプロピル］アミドなどである。
【００２２】本発明によって送達可能なこのほかの薬物
の例は、血糖降下薬のクロルプロパミド(chlorpropamid
e)、抗真菌薬のフルコナゾール(fluconazole)、抗高コ
レステロール薬のアトルバスタチンカルシウム(atorvas
tatin calcium)、抗精神病薬の塩酸チオチキセン(thiot
hixene hydrochloride)、抗不安薬の塩酸ヒドロキシジ
ン(hydroxyzine hydrochloride)及び塩酸ドキセピン(do
xepin hydrochloride)、抗高血圧薬のアムロジピンベシ
レート(amlodipine besylate)、抗炎症薬のイロキシカ
ム(iroxicam)、バルデコキシブ(valdecoxib)及びセリコ
キシブ(celicoxib)、抗生物質のカルベニシリンインダ
ニルナトリウム(carbenicillin indanylsodium)、塩酸
バカンピシリン(bacampicillin hydrochloride)、トロ
レアンドマイシン(troleandomycin)及びドキシサイクリ
ンヒクレート(doxycycline hyclate)である。
の例は、血糖降下薬のクロルプロパミド(chlorpropamid
e)、抗真菌薬のフルコナゾール(fluconazole)、抗高コ
レステロール薬のアトルバスタチンカルシウム(atorvas
tatin calcium)、抗精神病薬の塩酸チオチキセン(thiot
hixene hydrochloride)、抗不安薬の塩酸ヒドロキシジ
ン(hydroxyzine hydrochloride)及び塩酸ドキセピン(do
xepin hydrochloride)、抗高血圧薬のアムロジピンベシ
レート(amlodipine besylate)、抗炎症薬のイロキシカ
ム(iroxicam)、バルデコキシブ(valdecoxib)及びセリコ
キシブ(celicoxib)、抗生物質のカルベニシリンインダ
ニルナトリウム(carbenicillin indanylsodium)、塩酸
バカンピシリン(bacampicillin hydrochloride)、トロ
レアンドマイシン(troleandomycin)及びドキシサイクリ
ンヒクレート(doxycycline hyclate)である。
【００２３】分散ポリマー 薬物の固体分散物の形成に適したポリマーは、好ましく
は、ポリマー性、濃度増大性、非水性溶媒処理性、非毒
性及び不活性である。“非水性溶媒”とは、約３０％ま
での水を含む溶媒のことである。
は、ポリマー性、濃度増大性、非水性溶媒処理性、非毒
性及び不活性である。“非水性溶媒”とは、約３０％ま
での水を含む溶媒のことである。
【００２４】“非水性溶媒処理性”とは、ポリマーを薬
物と共通の非水性溶媒中で処理して固体分散物を形成で
きるポリマーのことである。すなわち、一般的に、固体
分散物の形成に非水性溶媒を利用する技術に適合できる
ポリマーのことである。そのような技術は、スプレー乾
燥又はスプレーコーティングなどである。ポリマーは、
非水性溶媒中で少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの好適な溶
解度を有する。更に好ましくは１ｍｇ／ｍＬより大、最
も好ましくは１０ｍｇ／ｍＬより大である。この特性
は、溶媒処理による薬物と分散ポリマーの固体アモルフ
ァス分散物の形成にとって重要である。というのは、薬
物と分散ポリマーを共通の溶媒に溶解せねばならず、そ
のような溶媒は、薬物がその定義により水に対する溶解
度が比較的低いので、実質的に水性であり得ないからで
ある。
物と共通の非水性溶媒中で処理して固体分散物を形成で
きるポリマーのことである。すなわち、一般的に、固体
分散物の形成に非水性溶媒を利用する技術に適合できる
ポリマーのことである。そのような技術は、スプレー乾
燥又はスプレーコーティングなどである。ポリマーは、
非水性溶媒中で少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの好適な溶
解度を有する。更に好ましくは１ｍｇ／ｍＬより大、最
も好ましくは１０ｍｇ／ｍＬより大である。この特性
は、溶媒処理による薬物と分散ポリマーの固体アモルフ
ァス分散物の形成にとって重要である。というのは、薬
物と分散ポリマーを共通の溶媒に溶解せねばならず、そ
のような溶媒は、薬物がその定義により水に対する溶解
度が比較的低いので、実質的に水性であり得ないからで
ある。
【００２５】そのような分散ポリマーは、１〜８のｐＨ
範囲の少なくとも一部分において十分に可溶性である
（≧１ｍｇ／ｍＬ）ために、“濃度増大”性を示すとい
う意味において、水溶性である。“濃度増大”とは、水
性媒体中の薬物の固体分散物によって提供される薬物濃
度が、等量の非分散薬物によって提供される濃度の少な
くとも１．５倍であるということを意味する。
範囲の少なくとも一部分において十分に可溶性である
（≧１ｍｇ／ｍＬ）ために、“濃度増大”性を示すとい
う意味において、水溶性である。“濃度増大”とは、水
性媒体中の薬物の固体分散物によって提供される薬物濃
度が、等量の非分散薬物によって提供される濃度の少な
くとも１．５倍であるということを意味する。
【００２６】“非毒性”とは、哺乳動物、特にヒトへの
経口投与用に許容可能でなければならないことを意味す
る。
経口投与用に許容可能でなければならないことを意味す
る。
【００２７】“不活性”とは、不利に反応性若しくはバ
イオアクティブではなくて、なおも薬物のバイオアベイ
ラビリティに好影響を与えることができることを意味す
る。
イオアクティブではなくて、なおも薬物のバイオアベイ
ラビリティに好影響を与えることができることを意味す
る。
【００２８】分散物中に存在する濃度増大分散ポリマー
の量は、一般的に約１０〜約９５ｗｔ％、好ましくは３
０〜８０ｗｔ％である。
の量は、一般的に約１０〜約９５ｗｔ％、好ましくは３
０〜８０ｗｔ％である。
【００２９】好適な種類の濃度増大ポリマーは、イオン
性のセルロースポリマーを含む（エーテル又はエステル
又はエステル／エーテル混合物の置換基を有するポリマ
ー及びそれらのコポリマーを含む。これには、いわゆる
“腸溶性”及び“非腸溶性”のポリマーの両方が含まれ
る。）。
性のセルロースポリマーを含む（エーテル又はエステル
又はエステル／エーテル混合物の置換基を有するポリマ
ー及びそれらのコポリマーを含む。これには、いわゆる
“腸溶性”及び“非腸溶性”のポリマーの両方が含まれ
る。）。
【００３０】イオン性セルロースの例は、カルボキシメ
チルセルロース（ＣＭＣ）及びそのナトリウム塩、カル
ボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、ヒドロキシエチル
メチルセルロースアセテートフタレート（ＨＥＭＣＡ
Ｐ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートス
クシネート（ＨＥＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）、
ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート
（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテ
ートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡ
Ｐ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
スクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡ
Ｔ）、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレ
ート（ＨＰＣＢＰ）、カルボキシメチルエチルセルロー
ス（ＣＭＥＣ）及びそのナトリウム塩、セルロースアセ
テートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテ
ートフタレート（ＭＣＡＰ）、セルロースアセテートト
リメリテート（ＣＡＴ）、セルロースアセテートテレフ
タレート、セルロースアセテートイソフタレート、セル
ロースプロピオネートフタレート、セルロースプロピオ
ネートトリメリテート及びセルロースブチレートトリメ
リテートなどである。
チルセルロース（ＣＭＣ）及びそのナトリウム塩、カル
ボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、ヒドロキシエチル
メチルセルロースアセテートフタレート（ＨＥＭＣＡ
Ｐ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートス
クシネート（ＨＥＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）、
ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート
（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテ
ートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡ
Ｐ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
スクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡ
Ｔ）、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレ
ート（ＨＰＣＢＰ）、カルボキシメチルエチルセルロー
ス（ＣＭＥＣ）及びそのナトリウム塩、セルロースアセ
テートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテ
ートフタレート（ＭＣＡＰ）、セルロースアセテートト
リメリテート（ＣＡＴ）、セルロースアセテートテレフ
タレート、セルロースアセテートイソフタレート、セル
ロースプロピオネートフタレート、セルロースプロピオ
ネートトリメリテート及びセルロースブチレートトリメ
リテートなどである。
【００３１】イオン性セルロースのうち、さらに好適な
種類の濃度増大ポリマーは、アルキレート置換基及びエ
ステル結合したカルボン酸置換基の両方によって相当置
換されているイオン性セルロースであることがわかっ
た。アルキレート置換基の例は、アセテート、プロピオ
ネート及びブチレートである。エステル結合したカルボ
ン酸置換基の例は、フタレート、スクシネート、トリメ
リテート、テレフタレート、イソフタレート、ピリジン
ジカルボキシレート、及びサリチレートである。このよ
うなポリマーは、優れた濃度増大性と良好な物理的安定
性の特に有益な組合せを有する薬物分散物を生成するの
で、一般的に好適である。“良好な物理的安定性”と
は、固体アモルファス分散物中に存在する薬物が、ほか
のポリマーの分散物に比べて、貯蔵時にそのアモルファ
ス状態のままで保持される傾向にあるということを意味
する。アルキレート置換基及びエステル結合したカルボ
ン酸置換基の両方を有するそのようなイオン性セルロー
スと薬物の固体アモルファス分散物の良好な物理的安定
性は、おそらく、そのような分散物の、特に水分の存在
下における比較的高いガラス転移温度、並びに薬物の結
晶化を抑制する傾向の結果であろう。さらに、水溶液か
らの薬物の結晶化を抑制する傾向も、その優れた濃度増
大性をもたらし、引いては低溶解度薬物のバイオアベイ
ラビリティの増大を促進する傾向につながる。
種類の濃度増大ポリマーは、アルキレート置換基及びエ
ステル結合したカルボン酸置換基の両方によって相当置
換されているイオン性セルロースであることがわかっ
た。アルキレート置換基の例は、アセテート、プロピオ
ネート及びブチレートである。エステル結合したカルボ
ン酸置換基の例は、フタレート、スクシネート、トリメ
リテート、テレフタレート、イソフタレート、ピリジン
ジカルボキシレート、及びサリチレートである。このよ
うなポリマーは、優れた濃度増大性と良好な物理的安定
性の特に有益な組合せを有する薬物分散物を生成するの
で、一般的に好適である。“良好な物理的安定性”と
は、固体アモルファス分散物中に存在する薬物が、ほか
のポリマーの分散物に比べて、貯蔵時にそのアモルファ
ス状態のままで保持される傾向にあるということを意味
する。アルキレート置換基及びエステル結合したカルボ
ン酸置換基の両方を有するそのようなイオン性セルロー
スと薬物の固体アモルファス分散物の良好な物理的安定
性は、おそらく、そのような分散物の、特に水分の存在
下における比較的高いガラス転移温度、並びに薬物の結
晶化を抑制する傾向の結果であろう。さらに、水溶液か
らの薬物の結晶化を抑制する傾向も、その優れた濃度増
大性をもたらし、引いては低溶解度薬物のバイオアベイ
ラビリティの増大を促進する傾向につながる。
【００３２】アルキレート置換基及びエステル結合した
カルボン酸置換基の両方を有するイオン性セルロースの
例は、ＨＥＭＣＡＰ、ＨＥＭＣＡＳ、ＨＰＣＡＰ、ＨＰ
ＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、
ＨＰＭＣＡＰ、ＨＰＣＢＰ、ＣＡＰ、ＭＣＡＰ、ＣＡ
Ｔ、セルロースアセテートテレフタレート、セルロース
アセテートイソフタレート、セルロースプロピオネート
フタレート、セルロースプロピオネートトリメリテー
ト、セルロースブチレートトリメリテート及びそれらの
混合物である。これらのうち、最も好適なのは、ＨＰＭ
ＣＡＳ、ＣＡＰ及びＣＡＴである。
カルボン酸置換基の両方を有するイオン性セルロースの
例は、ＨＥＭＣＡＰ、ＨＥＭＣＡＳ、ＨＰＣＡＰ、ＨＰ
ＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、
ＨＰＭＣＡＰ、ＨＰＣＢＰ、ＣＡＰ、ＭＣＡＰ、ＣＡ
Ｔ、セルロースアセテートテレフタレート、セルロース
アセテートイソフタレート、セルロースプロピオネート
フタレート、セルロースプロピオネートトリメリテー
ト、セルロースブチレートトリメリテート及びそれらの
混合物である。これらのうち、最も好適なのは、ＨＰＭ
ＣＡＳ、ＣＡＰ及びＣＡＴである。
【００３３】上記のポリマーの一覧中、エーテル結合し
た置換基は、エーテル基に結合した部分として“セルロ
ース”の前に書かれており（例えば、“エチル安息香酸
セルロース”はエトキシ安息香酸置換基を有する）、エ
ステル結合した置換基は、カルボキシレートとして“セ
ルロース”の後に書かれている（例えば、“セルロース
フタレート”は、各フタレート部分の１個のカルボン酸
がポリマーにエステル結合し、もう１個のカルボン酸は
未反応である）ことに注意すべきである。
た置換基は、エーテル基に結合した部分として“セルロ
ース”の前に書かれており（例えば、“エチル安息香酸
セルロース”はエトキシ安息香酸置換基を有する）、エ
ステル結合した置換基は、カルボキシレートとして“セ
ルロース”の後に書かれている（例えば、“セルロース
フタレート”は、各フタレート部分の１個のカルボン酸
がポリマーにエステル結合し、もう１個のカルボン酸は
未反応である）ことに注意すべきである。
【００３４】また、“セルロースアセテートフタレー
ト”のようなポリマー名は、エステル結合を介してセル
ロースポリマーの水酸基のかなりの画分に結合したアセ
テート及びフタレート基を有するセルロースポリマーの
任意のファミリーのことをいうことにも注意すべきであ
る。一般的に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基
準が満たされている限り、０．１〜２．８の範囲であり
得る。“置換度”とは、セルロース鎖上の糖類の一反復
単位当たり３個の水酸基のうち、置換されている平均の
数のことである。例えば、セルロース上のすべての水酸
基がフタレート置換されているとすると、フタレート置
換度は３である。各ポリマーのファミリータイプには、
ポリマーの性能を実質的に変化させない比較的少量の追
加の置換基が付加しているセルロースポリマーも含まれ
る。
ト”のようなポリマー名は、エステル結合を介してセル
ロースポリマーの水酸基のかなりの画分に結合したアセ
テート及びフタレート基を有するセルロースポリマーの
任意のファミリーのことをいうことにも注意すべきであ
る。一般的に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基
準が満たされている限り、０．１〜２．８の範囲であり
得る。“置換度”とは、セルロース鎖上の糖類の一反復
単位当たり３個の水酸基のうち、置換されている平均の
数のことである。例えば、セルロース上のすべての水酸
基がフタレート置換されているとすると、フタレート置
換度は３である。各ポリマーのファミリータイプには、
ポリマーの性能を実質的に変化させない比較的少量の追
加の置換基が付加しているセルロースポリマーも含まれ
る。
【００３５】固体アモルファス分散物 固体分散物には、一般的に約５〜約９０ｗｔ％、好まし
くは２０〜７０ｗｔ％の薬物が含まれる。しかしなが
ら、薬物用量が２５ｍｇ未満の場合、分散物の薬物含有
量は５ｗｔ％未満であり得る。
くは２０〜７０ｗｔ％の薬物が含まれる。しかしなが
ら、薬物用量が２５ｍｇ未満の場合、分散物の薬物含有
量は５ｗｔ％未満であり得る。
【００３６】薬物の固体アモルファス分散物は、本質的
には任意の公知の方法、例えばメルトフュージョン法、
ボールミル法又は溶媒処理法によって製造できる場合も
ある。しかしながら好適な方法は、溶媒を比較的迅速に
除去するスプレー乾燥法又はスプレーコーティング法の
ような溶媒処理法による。このような迅速溶媒処理法に
よって製造される場合、薬物の大部分（＞６０％）は殆
ど常にアモルファス状態にあり、本質的にすべて（＞９
０％）とは言わないまでも、実質的にすべて（＞７５
％）の薬物がアモルファス状態にある。“アモルファ
ス”とは、薬物が分散物中に、三つの大まかな分類のう
ちのいずれかの形態で存在することを意味する。すなわ
ち、（ａ）薬物に富む明確に区別されたドメイン；
（ｂ）分散物中に均一に分布した、すなわち固溶体；又
は（ｃ）両極端の（ａ）と（ｂ）の間の任意の状態又は
状態の組合せ、のいずれかの形態である。
には任意の公知の方法、例えばメルトフュージョン法、
ボールミル法又は溶媒処理法によって製造できる場合も
ある。しかしながら好適な方法は、溶媒を比較的迅速に
除去するスプレー乾燥法又はスプレーコーティング法の
ような溶媒処理法による。このような迅速溶媒処理法に
よって製造される場合、薬物の大部分（＞６０％）は殆
ど常にアモルファス状態にあり、本質的にすべて（＞９
０％）とは言わないまでも、実質的にすべて（＞７５
％）の薬物がアモルファス状態にある。“アモルファ
ス”とは、薬物が分散物中に、三つの大まかな分類のう
ちのいずれかの形態で存在することを意味する。すなわ
ち、（ａ）薬物に富む明確に区別されたドメイン；
（ｂ）分散物中に均一に分布した、すなわち固溶体；又
は（ｃ）両極端の（ａ）と（ｂ）の間の任意の状態又は
状態の組合せ、のいずれかの形態である。
【００３７】前述したとおり、固体アモルファス分散物
は、好ましくは実質的に均一である。溶媒処理法が好ま
しいのは、より均一な分散物が得られやすいためと、メ
ルトフュージョン法が、多くの好適な濃度増大分散ポリ
マーとの使用に適していないためである。特に、ポリマ
ー／薬物溶液が溶媒の迅速な除去（好ましくは１秒未
満）により固化するスプレー乾燥又はスプレーコーティ
ングのような様式の溶媒処理法が、より均一な分散物を
作ることがわかったために好適である。
は、好ましくは実質的に均一である。溶媒処理法が好ま
しいのは、より均一な分散物が得られやすいためと、メ
ルトフュージョン法が、多くの好適な濃度増大分散ポリ
マーとの使用に適していないためである。特に、ポリマ
ー／薬物溶液が溶媒の迅速な除去（好ましくは１秒未
満）により固化するスプレー乾燥又はスプレーコーティ
ングのような様式の溶媒処理法が、より均一な分散物を
作ることがわかったために好適である。
【００３８】このような溶媒処理法によって製造する場
合、薬物と分散ポリマーの均一溶液は共通の溶媒中（単
独のこともあれば、溶解しうる又は溶解しえない他の賦
形剤が一緒のこともある）で形成され、次いで、沈殿又
は蒸発によって比較的迅速に溶媒を除去する。“共通の
溶媒”とは、薬物と分散ポリマーの両方が所定の温度及
び圧力で可溶である一つ以上の溶媒のことである。
合、薬物と分散ポリマーの均一溶液は共通の溶媒中（単
独のこともあれば、溶解しうる又は溶解しえない他の賦
形剤が一緒のこともある）で形成され、次いで、沈殿又
は蒸発によって比較的迅速に溶媒を除去する。“共通の
溶媒”とは、薬物と分散ポリマーの両方が所定の温度及
び圧力で可溶である一つ以上の溶媒のことである。
【００３９】このような溶媒処理法が好適である理由
は、薬物と分散ポリマーを分子レベルで密接に混合する
ことが可能であるために、（メルトフュージョン法によ
って必要とされる）過剰の熱を加えることなく、均一性
を達成できるからである（機械的処理法では達成困
難）。その結果、薬物の大部分（＞６０％）が、結晶状
態に対立するものとしてのアモルファス状態となる。沈
殿は、通常、薬物／マトリックス溶液に、水、液化炭化
水素又は超臨界ＣＯ2のような非溶媒を接触させて誘導
する。
は、薬物と分散ポリマーを分子レベルで密接に混合する
ことが可能であるために、（メルトフュージョン法によ
って必要とされる）過剰の熱を加えることなく、均一性
を達成できるからである（機械的処理法では達成困
難）。その結果、薬物の大部分（＞６０％）が、結晶状
態に対立するものとしてのアモルファス状態となる。沈
殿は、通常、薬物／マトリックス溶液に、水、液化炭化
水素又は超臨界ＣＯ2のような非溶媒を接触させて誘導
する。
【００４０】分散物を形成する特に好適な方法は、薬物
とマトリックスポリマーを共通の溶媒に溶解し、次いで
混合物をスプレー乾燥又はスプレーコーティングするこ
とにより溶媒を除去する。スプレー乾燥及びスプレーコ
ーティングの方法と装置は、一般的に、Ｐｅｒｒｙ’ｓ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋの２０−５４〜２０−５７ページ（第６版、１
９８４）に記載されている。スプレー乾燥の方法と装置
に関し、Ｍａｒｓｈａｌがさらに詳細を５０Ｃｈｅｍ．
Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ ２
（１９５４）中で検討している。
とマトリックスポリマーを共通の溶媒に溶解し、次いで
混合物をスプレー乾燥又はスプレーコーティングするこ
とにより溶媒を除去する。スプレー乾燥及びスプレーコ
ーティングの方法と装置は、一般的に、Ｐｅｒｒｙ’ｓ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋの２０−５４〜２０−５７ページ（第６版、１
９８４）に記載されている。スプレー乾燥の方法と装置
に関し、Ｍａｒｓｈａｌがさらに詳細を５０Ｃｈｅｍ．
Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ ２
（１９５４）中で検討している。
【００４１】本発明に関連して“スプレー乾燥”及び
“スプレーコーティング”という用語は、従来通り及び
広く、液体混合物を小滴に粉砕し（噴霧化）、液滴から
溶媒を蒸発させる強力な推進力の働くスプレー乾燥装
置、流動床コーター又はパンコーター(pan-coater)など
の容器中で、混合物から溶媒を迅速に除去することを含
む工程のことをいう。スプレーコーティングの場合、液
滴は、粒子、ビーズ、丸剤、錠剤、又はカプセルにぶつ
かり、固体アモルファス分散物を含むコーティングとな
る。スプレーコーティングは、金属、ガラス又はプラス
チック表面にも実施でき、次いで被覆層を取り外して、
所望の粒子サイズに粉砕してもよい。スプレー乾燥の場
合、液滴は、一般的に表面にぶつかる前に乾燥し、従っ
て直径約１〜１００μｍの固体アモルファス分散物粒子
が形成される。溶媒蒸発のための強力な推進力は、一般
的に、スプレー乾燥装置内での溶媒分圧を、乾燥中の液
滴温度における溶媒蒸気圧よりかなり低く維持すること
によって提供される。これは、（１）スプレー乾燥装置
内の圧力を部分真空（例えば０．０１〜０．５０ａｔ
ｍ）に維持する；（２）液滴を温乾燥ガスと混合する；
又は（３）両方、のいずれかによって達成される。例え
ば、薬物とＨＰＭＣＡＳのような分散ポリマーのアセト
ン溶液は、溶液を５０℃で（５０℃におけるアセトンの
蒸気圧は約０．８ａｔｍ）、出口を真空ポンプに接続し
て０．０１〜０．２ａｔｍの全圧に保持したチェンバに
スプレーすることにより、適切にスプレー乾燥できる。
あるいは、このような溶液をチェンバにスプレーし、そ
こで、８０〜２５０℃、１．０〜１．２ａｔｍで窒素ガ
スと混合させてもよい。
“スプレーコーティング”という用語は、従来通り及び
広く、液体混合物を小滴に粉砕し（噴霧化）、液滴から
溶媒を蒸発させる強力な推進力の働くスプレー乾燥装
置、流動床コーター又はパンコーター(pan-coater)など
の容器中で、混合物から溶媒を迅速に除去することを含
む工程のことをいう。スプレーコーティングの場合、液
滴は、粒子、ビーズ、丸剤、錠剤、又はカプセルにぶつ
かり、固体アモルファス分散物を含むコーティングとな
る。スプレーコーティングは、金属、ガラス又はプラス
チック表面にも実施でき、次いで被覆層を取り外して、
所望の粒子サイズに粉砕してもよい。スプレー乾燥の場
合、液滴は、一般的に表面にぶつかる前に乾燥し、従っ
て直径約１〜１００μｍの固体アモルファス分散物粒子
が形成される。溶媒蒸発のための強力な推進力は、一般
的に、スプレー乾燥装置内での溶媒分圧を、乾燥中の液
滴温度における溶媒蒸気圧よりかなり低く維持すること
によって提供される。これは、（１）スプレー乾燥装置
内の圧力を部分真空（例えば０．０１〜０．５０ａｔ
ｍ）に維持する；（２）液滴を温乾燥ガスと混合する；
又は（３）両方、のいずれかによって達成される。例え
ば、薬物とＨＰＭＣＡＳのような分散ポリマーのアセト
ン溶液は、溶液を５０℃で（５０℃におけるアセトンの
蒸気圧は約０．８ａｔｍ）、出口を真空ポンプに接続し
て０．０１〜０．２ａｔｍの全圧に保持したチェンバに
スプレーすることにより、適切にスプレー乾燥できる。
あるいは、このような溶液をチェンバにスプレーし、そ
こで、８０〜２５０℃、１．０〜１．２ａｔｍで窒素ガ
スと混合させてもよい。
【００４２】一般的に、乾燥ガスの温度と流速は、分散
ポリマー／薬物溶液の液滴が、装置壁に到達するまでに
十分乾燥し、本質的に固体となるように選ばれる。こう
することにより、液滴は微粉末を形成し、装置壁に固着
しない。この乾燥レベルを達成するための実際の時間の
長さは、液滴の大きさによる。液滴の大きさは、一般的
に直径約１μｍより大きく、５〜１００μｍが標準的で
ある。液滴の表面−体積比が大きく、溶媒蒸発のための
推進力が大きければ、実際の乾燥時間は数秒以下であ
る。薬物／分散ポリマー／溶媒の一部の混合物にとって
は、均質で均一な組成物の形成のために、この迅速な乾
燥が重要であり、一般的に混合物が薬物に富む相とポリ
マーに富む相に分離するのを防止する。ただし、多少の
相分離は許容可能である。均一な組成物を有するこのよ
うな分散物は、固溶体とみなすことができ、薬物の過飽
和であり得る。このような均一の分散物は、多量の薬物
を投与したときに得られる最大薬物濃度（ＭＤＣ）値
が、少なくとも薬物の一部が薬物に富むアモルファス又
は結晶相として存在する分散物と比べて高くなり得る、
という点で好適である。
ポリマー／薬物溶液の液滴が、装置壁に到達するまでに
十分乾燥し、本質的に固体となるように選ばれる。こう
することにより、液滴は微粉末を形成し、装置壁に固着
しない。この乾燥レベルを達成するための実際の時間の
長さは、液滴の大きさによる。液滴の大きさは、一般的
に直径約１μｍより大きく、５〜１００μｍが標準的で
ある。液滴の表面−体積比が大きく、溶媒蒸発のための
推進力が大きければ、実際の乾燥時間は数秒以下であ
る。薬物／分散ポリマー／溶媒の一部の混合物にとって
は、均質で均一な組成物の形成のために、この迅速な乾
燥が重要であり、一般的に混合物が薬物に富む相とポリ
マーに富む相に分離するのを防止する。ただし、多少の
相分離は許容可能である。均一な組成物を有するこのよ
うな分散物は、固溶体とみなすことができ、薬物の過飽
和であり得る。このような均一の分散物は、多量の薬物
を投与したときに得られる最大薬物濃度（ＭＤＣ）値
が、少なくとも薬物の一部が薬物に富むアモルファス又
は結晶相として存在する分散物と比べて高くなり得る、
という点で好適である。
【００４３】固化時間は１００秒未満、好ましくは数秒
未満、更に好ましくは１秒未満でなければならない。一
般に、薬物／ポリマー溶液のこのように迅速な固化を達
成するには、スプレー乾燥工程中に形成される液滴の直
径が１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、最も好
ましくは２５μｍ未満であるのが好適である。これらの
液滴の固化からこのようにして形成された固体粒子は、
一般的に直径が２〜４０μｍになりやすい。
未満、更に好ましくは１秒未満でなければならない。一
般に、薬物／ポリマー溶液のこのように迅速な固化を達
成するには、スプレー乾燥工程中に形成される液滴の直
径が１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、最も好
ましくは２５μｍ未満であるのが好適である。これらの
液滴の固化からこのようにして形成された固体粒子は、
一般的に直径が２〜４０μｍになりやすい。
【００４４】固化の後、固体粉末は、通常スプレー乾燥
チェンバ内に５〜６０秒留まり、さらに溶媒を蒸発させ
る。乾燥機を出るときの固体分散物の最終の溶媒含有量
は低くなければならない。というのは、低い溶媒含有量
は、分散物中の薬物分子の可動性を低下させる傾向にあ
り、それによって安定性が改善される。一般的に、分散
物の残留溶媒含有量は１０ｗｔ％未満、好ましくは２ｗ
ｔ％未満であるべきである。
チェンバ内に５〜６０秒留まり、さらに溶媒を蒸発させ
る。乾燥機を出るときの固体分散物の最終の溶媒含有量
は低くなければならない。というのは、低い溶媒含有量
は、分散物中の薬物分子の可動性を低下させる傾向にあ
り、それによって安定性が改善される。一般的に、分散
物の残留溶媒含有量は１０ｗｔ％未満、好ましくは２ｗ
ｔ％未満であるべきである。
【００４５】スプレー乾燥してポリマー／薬物分散物を
形成する溶液は、極めて単純で、溶媒中に薬物とポリマ
ーだけを含む。一般的に、溶液中の薬物に対するポリマ
ーの比率範囲は、０．１〜２０、好ましくは０．５〜５
である。しかしながら、薬物用量が少ない（２０ｍｇ未
満）の場合、薬物に対するポリマー比は５より大になる
ことさえあり得る。
形成する溶液は、極めて単純で、溶媒中に薬物とポリマ
ーだけを含む。一般的に、溶液中の薬物に対するポリマ
ーの比率範囲は、０．１〜２０、好ましくは０．５〜５
である。しかしながら、薬物用量が少ない（２０ｍｇ未
満）の場合、薬物に対するポリマー比は５より大になる
ことさえあり得る。
【００４６】スプレー溶液には、他の賦形剤を、薬物と
分散ポリマーと共に溶媒中に共溶解させるか、溶液中に
懸濁させてスラリーを形成するかのいずれかの方法で添
加することができる。このような賦形剤は、得られる分
散物のイオン状態及び溶解特性を改変するための酸、塩
基、又は緩衝液；錠剤化工程又は投与形の最終特性を改
善するための充填剤、結合剤、崩壊剤又はその他の材
料；分散物の安定性を改善するための酸化防止剤；水膨
潤性の親水性ポリマーと、吸湿糖類、有機酸及びポリオ
ールのようなオスモゲン(osmogens)の両方を含む浸透
剤；投与形の濡れに影響を及ぼす界面活性剤などであり
得る。
分散ポリマーと共に溶媒中に共溶解させるか、溶液中に
懸濁させてスラリーを形成するかのいずれかの方法で添
加することができる。このような賦形剤は、得られる分
散物のイオン状態及び溶解特性を改変するための酸、塩
基、又は緩衝液；錠剤化工程又は投与形の最終特性を改
善するための充填剤、結合剤、崩壊剤又はその他の材
料；分散物の安定性を改善するための酸化防止剤；水膨
潤性の親水性ポリマーと、吸湿糖類、有機酸及びポリオ
ールのようなオスモゲン(osmogens)の両方を含む浸透
剤；投与形の濡れに影響を及ぼす界面活性剤などであり
得る。
【００４７】スプレー乾燥に適切な溶媒は、一般的に、
前述したのと同じ意味（すなわち＜３０ｗｔ％の水を含
む）において“非水性”と特徴づけることができる。当
該溶媒は、薬物とポリマーが相互に可溶である本質的に
任意の有機化合物、又は水及び／又は有機化合物の混合
物であり得る。水と有機化合物の混合物の場合、約３０
ｗｔ％までの水が含まれるのが、特に有機溶媒が薬物よ
りも疎水性である場合には好都合であり得る。また、好
ましくは、溶媒は１５０℃以下の沸点を有する比較的揮
発性である。これより低揮発性の溶媒も使用できるが、
一般的にはあまり好ましくない。揮発性溶媒中での薬物
の溶解度が低い場合、少量、例えば２〜２５ｗｔ％の低
揮発性溶媒を含むのが、薬物の溶解度を増大させるため
に望ましいであろう。低揮発性の溶媒とは、Ｎ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）などである。さらに、溶媒は、比較的低毒性でな
ければならず、分散物からＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉ
ｏｎ（ＩＣＨ）ガイドラインによって許容可能なレベル
にまで除去されなければならない。このレベルにまで溶
媒を除去するには、スプレー乾燥又はスプレーコーティ
ングによる分散物製剤工程の後にスプレー乾燥のような
処理ステップが必要となり得る。
前述したのと同じ意味（すなわち＜３０ｗｔ％の水を含
む）において“非水性”と特徴づけることができる。当
該溶媒は、薬物とポリマーが相互に可溶である本質的に
任意の有機化合物、又は水及び／又は有機化合物の混合
物であり得る。水と有機化合物の混合物の場合、約３０
ｗｔ％までの水が含まれるのが、特に有機溶媒が薬物よ
りも疎水性である場合には好都合であり得る。また、好
ましくは、溶媒は１５０℃以下の沸点を有する比較的揮
発性である。これより低揮発性の溶媒も使用できるが、
一般的にはあまり好ましくない。揮発性溶媒中での薬物
の溶解度が低い場合、少量、例えば２〜２５ｗｔ％の低
揮発性溶媒を含むのが、薬物の溶解度を増大させるため
に望ましいであろう。低揮発性の溶媒とは、Ｎ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）などである。さらに、溶媒は、比較的低毒性でな
ければならず、分散物からＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉ
ｏｎ（ＩＣＨ）ガイドラインによって許容可能なレベル
にまで除去されなければならない。このレベルにまで溶
媒を除去するには、スプレー乾燥又はスプレーコーティ
ングによる分散物製剤工程の後にスプレー乾燥のような
処理ステップが必要となり得る。
【００４８】好適な溶媒は、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及びブタノール
のようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン
及びメチルイソブチルケトンのようなケトン類；酢酸エ
チル及び酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニト
リル、塩化メチレン、トルエン、及び１，１，１−トリ
クロロエタンのような多様なその他の溶媒などである。
ジメチルアセトアミド又はＤＭＳＯのような低揮発性溶
媒も使用できる。ポリマーと薬物が十分に可溶でスプレ
ー乾燥工程を実施できる限り、３０ｗｔ％までの水を含
む混合物のような溶媒混合物を使用することもできる。
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及びブタノール
のようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン
及びメチルイソブチルケトンのようなケトン類；酢酸エ
チル及び酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニト
リル、塩化メチレン、トルエン、及び１，１，１−トリ
クロロエタンのような多様なその他の溶媒などである。
ジメチルアセトアミド又はＤＭＳＯのような低揮発性溶
媒も使用できる。ポリマーと薬物が十分に可溶でスプレ
ー乾燥工程を実施できる限り、３０ｗｔ％までの水を含
む混合物のような溶媒混合物を使用することもできる。
【００４９】一般に、固体アモルファス分散物が使用環
境において提供するＣmaxは、等量の非分散薬物を含む
対照投与形の少なくとも１．２５倍である（薬物の結晶
形態が未知でない限り、通常、対照は単に熱力学的に最
も安定な形態にある結晶性薬物のみであり、未知の場合
は対照はアモルファス薬物のみとなる）。
境において提供するＣmaxは、等量の非分散薬物を含む
対照投与形の少なくとも１．２５倍である（薬物の結晶
形態が未知でない限り、通常、対照は単に熱力学的に最
も安定な形態にある結晶性薬物のみであり、未知の場合
は対照はアモルファス薬物のみとなる）。
【００５０】あるいは、本発明の分散物は、インビトロ
の生理的に関連した水溶液中で試験した場合、等量の非
分散薬物で測定されるものの最低１．５倍のＡＵＣ値を
提供する。好ましくは、経口投与した場合、当該分散物
は、等量の非分散薬物を投与した場合に観察されるもの
の少なくとも１．２５倍のインビボのＡＵＣ（血中薬物
濃度−時間曲線下面積）を提供する。
の生理的に関連した水溶液中で試験した場合、等量の非
分散薬物で測定されるものの最低１．５倍のＡＵＣ値を
提供する。好ましくは、経口投与した場合、当該分散物
は、等量の非分散薬物を投与した場合に観察されるもの
の少なくとも１．２５倍のインビボのＡＵＣ（血中薬物
濃度−時間曲線下面積）を提供する。
【００５１】その他の分散物成分薬物送達デバイスの固
体アモルファス薬物分散物は、一般的には薬物のバイオ
アベイラビリティを増大させる目的で、各種の添加剤及
び賦形剤を含むことができる。
体アモルファス薬物分散物は、一般的には薬物のバイオ
アベイラビリティを増大させる目的で、各種の添加剤及
び賦形剤を含むことができる。
【００５２】分散物は、しばしば“オスモゲン”といわ
れる浸透的に有効な溶質を含むことができる。通常の有
用なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウ
ム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、
硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫
酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マン
ニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィ
ノース、スクロース、グルコース、フルクトース及びそ
れらの混合物などである。特に好適なオスモゲンは、グ
ルコース、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、
マンニトール及びキシリトールである。
れる浸透的に有効な溶質を含むことができる。通常の有
用なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウ
ム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、
硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫
酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マン
ニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィ
ノース、スクロース、グルコース、フルクトース及びそ
れらの混合物などである。特に好適なオスモゲンは、グ
ルコース、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、
マンニトール及びキシリトールである。
【００５３】固体分散物は、薬物を含む分散物の溶解速
度を促進したり遅延させる約１〜約２０ｗｔ％の溶解度
増大剤又は溶解度低下剤を含むこともできる。適切な溶
解度増大剤の例は、界面活性剤；緩衝液、有機酸及び有
機酸塩並びに有機及び無機塩基のようなｐＨ調節剤；グ
リセリド類；部分グリセリド類；グリセリド誘導体類；
多価アルコールエステル類；ＰＥＧ及びＰＰＧエステル
類；ソルビタンエステル類；ポリオキシエチレンソルビ
タンエステル類；カーボネート塩類；アルキルスルホネ
ート類；及びシクロデキストリン類などである。
度を促進したり遅延させる約１〜約２０ｗｔ％の溶解度
増大剤又は溶解度低下剤を含むこともできる。適切な溶
解度増大剤の例は、界面活性剤；緩衝液、有機酸及び有
機酸塩並びに有機及び無機塩基のようなｐＨ調節剤；グ
リセリド類；部分グリセリド類；グリセリド誘導体類；
多価アルコールエステル類；ＰＥＧ及びＰＰＧエステル
類；ソルビタンエステル類；ポリオキシエチレンソルビ
タンエステル類；カーボネート塩類；アルキルスルホネ
ート類；及びシクロデキストリン類などである。
【００５４】溶解度増大剤又は低下剤の例は、クエン酸
のような有機酸；酢酸カルシウムのような有機酸塩；グ
リセリルモノステアレートのような部分グリセリド類；
トリアセチンのようなグリセリド類；グリセリルスクシ
ネートのようなグリセリド誘導体類；ポリオキシエチレ
ンラウレートのようなポリエチレングリコールエステル
類；ポリオキシプロピレンステアレートのようなポリプ
ロピレングリコールエステル類；グルコースラウレート
のような多価アルコールエステル類；ポリソルベート８
０のようなソルビタンエステル類；炭酸カルシウムのよ
うなカーボネート塩類；ラウリル硫酸ナトリウムのよう
なアルキルスルホネート類；スルホブチルエーテルベー
タシクロデキストリンのようなシクロデキストリン類で
ある。
のような有機酸；酢酸カルシウムのような有機酸塩；グ
リセリルモノステアレートのような部分グリセリド類；
トリアセチンのようなグリセリド類；グリセリルスクシ
ネートのようなグリセリド誘導体類；ポリオキシエチレ
ンラウレートのようなポリエチレングリコールエステル
類；ポリオキシプロピレンステアレートのようなポリプ
ロピレングリコールエステル類；グルコースラウレート
のような多価アルコールエステル類；ポリソルベート８
０のようなソルビタンエステル類；炭酸カルシウムのよ
うなカーボネート塩類；ラウリル硫酸ナトリウムのよう
なアルキルスルホネート類；スルホブチルエーテルベー
タシクロデキストリンのようなシクロデキストリン類で
ある。
【００５５】固体分散物は、分散物の安定性、錠剤化又
は加工を促進する添加剤又は賦形剤を含むことができ
る。そのような成分は、錠剤化補助剤、界面活性剤、水
溶性ポリマー、ｐＨ調節剤、充填剤、結合剤、顔料、崩
壊剤、抗酸化剤、潤滑剤及び香料などである。そのよう
な成分の例は、微結晶性セルロース；ステアリン酸アル
ミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛
のような酸の金属塩；ステアリン酸、パルミチン酸、流
動パラフィン、ステアリルアルコール、及びパルミトー
ルのような脂肪酸、炭化水素及び脂肪アルコール；グリ
セリル（モノ及びジ）ステアレート類、トリグリセリド
類、グリセリル（パルミチックステアリック）エステ
ル、ソルビタンモノステアレート、サッカロースモノス
テアレート、サッカロースモノパルミテート、及びフマ
ル酸ステアリルナトリウムのような脂肪酸エステル；ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムの
ようなアルキルスルフェート類；及び、タルク及びリン
酸二カルシウムのような無機物である。
は加工を促進する添加剤又は賦形剤を含むことができ
る。そのような成分は、錠剤化補助剤、界面活性剤、水
溶性ポリマー、ｐＨ調節剤、充填剤、結合剤、顔料、崩
壊剤、抗酸化剤、潤滑剤及び香料などである。そのよう
な成分の例は、微結晶性セルロース；ステアリン酸アル
ミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛
のような酸の金属塩；ステアリン酸、パルミチン酸、流
動パラフィン、ステアリルアルコール、及びパルミトー
ルのような脂肪酸、炭化水素及び脂肪アルコール；グリ
セリル（モノ及びジ）ステアレート類、トリグリセリド
類、グリセリル（パルミチックステアリック）エステ
ル、ソルビタンモノステアレート、サッカロースモノス
テアレート、サッカロースモノパルミテート、及びフマ
ル酸ステアリルナトリウムのような脂肪酸エステル；ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムの
ようなアルキルスルフェート類；及び、タルク及びリン
酸二カルシウムのような無機物である。
【００５６】これらの添加剤及び賦形剤はすべて、添加
剤が溶解するか溶液中にスラリーとして懸濁するよう
に、スプレー乾燥溶液に直接加えることができる。ある
いは、これらの成分は、スプレー乾燥工程の後、最終の
投与形の形成を補佐するために加えてもよい。
剤が溶解するか溶液中にスラリーとして懸濁するよう
に、スプレー乾燥溶液に直接加えることができる。ある
いは、これらの成分は、スプレー乾燥工程の後、最終の
投与形の形成を補佐するために加えてもよい。
【００５７】腐食性マトリックス 固体分散物が配合される腐食性ポリマーマトリックス
は、一般的に、分散物形成後に分散物と混合される賦形
剤のセットとして、水性の使用環境と接触すると水を吸
収し、分散物を捉え込む、水膨潤ゲル又は“マトリック
ス”を形成すると説明することができる。薬物の放出は
様々な機序によって起こり得る。すなわち、マトリック
スが、分散物粒子又は顆粒周辺から崩壊又は溶解しても
よい；又は、薬物が吸収された水溶液中に溶解し、投与
形の錠剤、ビーズ又は顆粒から拡散してもよい。この水
膨潤マトリックスの主要成分は、水膨潤性、腐食性、又
は可溶性ポリマーで、これは一般的にオスモポリマー、
ヒドロゲル又は水膨潤性ポリマーと記載することができ
る。このようなポリマーは、線状、分枝状、又は架橋結
合であり得る。ホモポリマーでもコポリマーでもよい。
これらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウ
レタン、エステル及びオキシドのモノマーから誘導され
た合成ポリマーでもよいが、最も好ましくは、多糖類又
はタンパク質のような天然ポリマーの誘導体である。
は、一般的に、分散物形成後に分散物と混合される賦形
剤のセットとして、水性の使用環境と接触すると水を吸
収し、分散物を捉え込む、水膨潤ゲル又は“マトリック
ス”を形成すると説明することができる。薬物の放出は
様々な機序によって起こり得る。すなわち、マトリック
スが、分散物粒子又は顆粒周辺から崩壊又は溶解しても
よい；又は、薬物が吸収された水溶液中に溶解し、投与
形の錠剤、ビーズ又は顆粒から拡散してもよい。この水
膨潤マトリックスの主要成分は、水膨潤性、腐食性、又
は可溶性ポリマーで、これは一般的にオスモポリマー、
ヒドロゲル又は水膨潤性ポリマーと記載することができ
る。このようなポリマーは、線状、分枝状、又は架橋結
合であり得る。ホモポリマーでもコポリマーでもよい。
これらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウ
レタン、エステル及びオキシドのモノマーから誘導され
た合成ポリマーでもよいが、最も好ましくは、多糖類又
はタンパク質のような天然ポリマーの誘導体である。
【００５８】そのような材料は、キチン、キトサン、デ
キストラン及びプルランのような天然多糖類；寒天ゴ
ム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴ
ム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガッチゴム（gu
m ghatti）、グアーゴム、キサンタンゴム及びスクレロ
グルカン(scleroglucan)；デキストリン及びマルトデキ
ストリンのようなデンプン；ペクチンのような親水性コ
ロイド；レシチンのようなホスファチド類；アンモニア
アルギネート、アルギン酸ナトリウム、カリウム又はカ
ルシウム、プロピレングリコールアルギネートのような
アルギネート類；ゼラチン；コラーゲン；及びセルロー
ス類などである。
キストラン及びプルランのような天然多糖類；寒天ゴ
ム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴ
ム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガッチゴム（gu
m ghatti）、グアーゴム、キサンタンゴム及びスクレロ
グルカン(scleroglucan)；デキストリン及びマルトデキ
ストリンのようなデンプン；ペクチンのような親水性コ
ロイド；レシチンのようなホスファチド類；アンモニア
アルギネート、アルギン酸ナトリウム、カリウム又はカ
ルシウム、プロピレングリコールアルギネートのような
アルギネート類；ゼラチン；コラーゲン；及びセルロー
ス類などである。
【００５９】腐食性マトリックス用に好適な種類のセル
ロースは、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセ
ルロース（ＭＥＣ）、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエ
チルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セル
ロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート
（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡ
Ｂ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭ
ＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、及びエチルヒドロキシエチルセ
ルロース（ＥＨＥＣ）のような水溶性及び水腐食性のセ
ルロースを含む。特に好適な種類のそのようなセルロー
スは、各等級の低粘度（ＭＷ≦５０，０００ダルトン）
及び高粘度（ＭＷ≧５０，０００ダルトン）ＨＰＭＣを
含む。市販の低粘度ＨＰＭＣポリマーは、Ｄｏｗ ＭＥ
ＴＨＯＣＥＬシリーズの、Ｅ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０Ｌ
Ｖ及びＫ１００ＬＹなどで、高粘度ＨＰＭＣポリマー
は、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ及び
Ｋ１００Ｍなどである。この群で特に好適なのは、ＭＥ
ＴＨＯＣＥＬＴTMＫシリーズである。その他の市販タイ
プのＨＰＭＣは、ＳｈｉｎｅｔｓｕのＭＥＴＯＬＯＳＥ
９０ＳＨシリーズを包含する。
ロースは、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセ
ルロース（ＭＥＣ）、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエ
チルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セル
ロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート
（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡ
Ｂ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭ
ＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、及びエチルヒドロキシエチルセ
ルロース（ＥＨＥＣ）のような水溶性及び水腐食性のセ
ルロースを含む。特に好適な種類のそのようなセルロー
スは、各等級の低粘度（ＭＷ≦５０，０００ダルトン）
及び高粘度（ＭＷ≧５０，０００ダルトン）ＨＰＭＣを
含む。市販の低粘度ＨＰＭＣポリマーは、Ｄｏｗ ＭＥ
ＴＨＯＣＥＬシリーズの、Ｅ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０Ｌ
Ｖ及びＫ１００ＬＹなどで、高粘度ＨＰＭＣポリマー
は、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ及び
Ｋ１００Ｍなどである。この群で特に好適なのは、ＭＥ
ＴＨＯＣＥＬＴTMＫシリーズである。その他の市販タイ
プのＨＰＭＣは、ＳｈｉｎｅｔｓｕのＭＥＴＯＬＯＳＥ
９０ＳＨシリーズを包含する。
【００６０】腐食性マトリックス材料の主要な役割は、
薬物の使用環境への放出速度を制御することであるが、
本発明者は、マトリックス材料の選択が、制御放出投与
形によって達成される最大薬物濃度、並びに高薬物濃度
の維持に大きな影響を与え得ることを見出した。ポリマ
ーの適切な選択は、引いては薬物のバイオアベイラビリ
ティに影響を与える。我々は、ある等級のメチルセルロ
ース（ＭＣ）又はＨＰＭＣのような水溶性セルロースを
主要な速度制御マトリックス材料として使用すると、そ
の他の従来のマトリックスポリマーと比べてインビトロ
における最大薬物濃度が高くなり得ることを見出した。
従来のマトリックスポリマーとは、ポリオキサマー（例
えばＰＥＯ又はＰＥＧ）又はＣＭＣもしくはカルシウム
ＣＭＣのようなカルボン酸ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏ
ｌのようなポリアクリル酸などである。従って、本発明
の特に好適な実施の形態は、マトリックスポリマーが水
溶性のセルロースを含む制御放出性のビーズ、顆粒、又
は錠剤に配合された、セルロースポリマー中の実質的に
アモルファスの薬物の固体分散物を含む。水性の使用環
境中で、このような投与形は、ポリマーマトリックスが
ＰＥＯを含むという以外は同一の対照投与組成物の少な
くとも１．２５倍の薬物濃度−時間曲線下面積を提供す
ることがわかった。ＰＥＯは、対照から５０％の薬物が
放出される時間が、本発明の投与組成物から５０％の薬
物が放出される時間の８０％より大きく１２０％未満と
なるような分子量を有する。このようなセルロースの例
は、ＭＣ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ヒドロキシエチルメチルセ
ルロース、ＨＰＭＣ、及びその他の関連性の深い水溶性
ポリマーである。好ましくは、マトリックス材料はＭＣ
又はＨＰＭＣを含む。
薬物の使用環境への放出速度を制御することであるが、
本発明者は、マトリックス材料の選択が、制御放出投与
形によって達成される最大薬物濃度、並びに高薬物濃度
の維持に大きな影響を与え得ることを見出した。ポリマ
ーの適切な選択は、引いては薬物のバイオアベイラビリ
ティに影響を与える。我々は、ある等級のメチルセルロ
ース（ＭＣ）又はＨＰＭＣのような水溶性セルロースを
主要な速度制御マトリックス材料として使用すると、そ
の他の従来のマトリックスポリマーと比べてインビトロ
における最大薬物濃度が高くなり得ることを見出した。
従来のマトリックスポリマーとは、ポリオキサマー（例
えばＰＥＯ又はＰＥＧ）又はＣＭＣもしくはカルシウム
ＣＭＣのようなカルボン酸ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏ
ｌのようなポリアクリル酸などである。従って、本発明
の特に好適な実施の形態は、マトリックスポリマーが水
溶性のセルロースを含む制御放出性のビーズ、顆粒、又
は錠剤に配合された、セルロースポリマー中の実質的に
アモルファスの薬物の固体分散物を含む。水性の使用環
境中で、このような投与形は、ポリマーマトリックスが
ＰＥＯを含むという以外は同一の対照投与組成物の少な
くとも１．２５倍の薬物濃度−時間曲線下面積を提供す
ることがわかった。ＰＥＯは、対照から５０％の薬物が
放出される時間が、本発明の投与組成物から５０％の薬
物が放出される時間の８０％より大きく１２０％未満と
なるような分子量を有する。このようなセルロースの例
は、ＭＣ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ヒドロキシエチルメチルセ
ルロース、ＨＰＭＣ、及びその他の関連性の深い水溶性
ポリマーである。好ましくは、マトリックス材料はＭＣ
又はＨＰＭＣを含む。
【００６１】腐食性マトリックスとして有用なその他の
材料は、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪
酸エステル類、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、
エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー［ＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉ
ｎｃ．，ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ］及
びその他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレ
ート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、
エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メ
タクリレート、及び（トリメチルアミノエチル）メタク
リレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーなどで
あるが、これらに限定されない。
材料は、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪
酸エステル類、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、
エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー［ＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉ
ｎｃ．，ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ］及
びその他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレ
ート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、
エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メ
タクリレート、及び（トリメチルアミノエチル）メタク
リレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーなどで
あるが、これらに限定されない。
【００６２】腐食性マトリックスポリマーは、上で検討
した種類の濃度増大分散ポリマーを含むことができる。
さらに、腐食性マトリックスポリマーは、製薬学分野で
公知の、及び前述の多様な同種の添加剤及び賦形剤、例
えばオスモポリマー、オスマゲン、溶解度増大剤又は低
下剤、及び投与形の安定性又は加工を促進する賦形剤な
どを含むこともできる。
した種類の濃度増大分散ポリマーを含むことができる。
さらに、腐食性マトリックスポリマーは、製薬学分野で
公知の、及び前述の多様な同種の添加剤及び賦形剤、例
えばオスモポリマー、オスマゲン、溶解度増大剤又は低
下剤、及び投与形の安定性又は加工を促進する賦形剤な
どを含むこともできる。
【００６３】腸溶コーティング 本発明の投与組成物は、薬物の放出を遅延させるために
従来法に従って、一つ以上のｐＨ感受性コーティング組
成物でオーバーコートすることもできる。これは、当該
技術分野で一般に“腸溶コーティング”といわれるもの
である。適切なｐＨ感受性ポリマーは、胃のｐＨでは比
較的不溶性かつ不透過性であるが、小腸及び結腸のｐＨ
でより可溶性又は崩壊性又は透過性であるものを含む。
このようなｐＨ感受性ポリマーは、ポリアクリルアミド
類、炭水化物の酸性フタレートのようなフタレート誘導
体、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセ
テートフタレート（ＣＡＰ）、その他のセルロースエス
テルフタレート類、セルロースエーテルフタレート類、
ヒドロキシプロピルセルロースフタレート（ＨＰＣ
Ｐ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート
（ＨＰＥＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＡＳ、メチルセル
ロースフタレート（ＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフ
タレート（ＰＶＡｃＰ）、ポリビニルアセテートハイド
ロジェンフタレート、ナトリウムＣＡＰ、デンプン酸フ
タレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡ
Ｔ）、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリ
マー、スチレン−マレイン酸／ポリビニルアセテートフ
タレートコポリマー、スチレンとマレイン酸のコポリマ
ー、アクリル酸とアクリルエステルのコポリマーのよう
なポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸及びそのエ
ステル類、ポリアクリル及びメタクリル酸のコポリマ
ー、セラック、及び酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマ
ーなどである。
従来法に従って、一つ以上のｐＨ感受性コーティング組
成物でオーバーコートすることもできる。これは、当該
技術分野で一般に“腸溶コーティング”といわれるもの
である。適切なｐＨ感受性ポリマーは、胃のｐＨでは比
較的不溶性かつ不透過性であるが、小腸及び結腸のｐＨ
でより可溶性又は崩壊性又は透過性であるものを含む。
このようなｐＨ感受性ポリマーは、ポリアクリルアミド
類、炭水化物の酸性フタレートのようなフタレート誘導
体、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセ
テートフタレート（ＣＡＰ）、その他のセルロースエス
テルフタレート類、セルロースエーテルフタレート類、
ヒドロキシプロピルセルロースフタレート（ＨＰＣ
Ｐ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート
（ＨＰＥＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＡＳ、メチルセル
ロースフタレート（ＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフ
タレート（ＰＶＡｃＰ）、ポリビニルアセテートハイド
ロジェンフタレート、ナトリウムＣＡＰ、デンプン酸フ
タレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡ
Ｔ）、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリ
マー、スチレン−マレイン酸／ポリビニルアセテートフ
タレートコポリマー、スチレンとマレイン酸のコポリマ
ー、アクリル酸とアクリルエステルのコポリマーのよう
なポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸及びそのエ
ステル類、ポリアクリル及びメタクリル酸のコポリマ
ー、セラック、及び酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマ
ーなどである。
【００６４】好適なｐＨ感受性ポリマーは、セラック；
フタレート誘導体；ＣＡＴ；ＨＰＭＣＡＳ；ポリアクリ
ル酸誘導体、特にアクリル酸と少なくとも１個のアクリ
ル酸エステルを含むコポリマー；アクリル酸とアクリル
エステルのコポリマーをブレンドしたポリメチルメタク
リレート；及び酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマーな
どである。
フタレート誘導体；ＣＡＴ；ＨＰＭＣＡＳ；ポリアクリ
ル酸誘導体、特にアクリル酸と少なくとも１個のアクリ
ル酸エステルを含むコポリマー；アクリル酸とアクリル
エステルのコポリマーをブレンドしたポリメチルメタク
リレート；及び酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマーな
どである。
【００６５】特に好適なｐＨ感受性ポリマーの群は、Ｃ
ＡＰ、ＰＶＡｃＰ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、メタク
リル酸とメチルメタクリレートのアニオン性アクリルコ
ポリマー、及びアクリル酸と少なくとも１個のアクリル
酸エステルを含むオスモポリマーなどである。
ＡＰ、ＰＶＡｃＰ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、メタク
リル酸とメチルメタクリレートのアニオン性アクリルコ
ポリマー、及びアクリル酸と少なくとも１個のアクリル
酸エステルを含むオスモポリマーなどである。
【００６６】セルロースアセテートフタレートを本発明
の投与形に腸溶コーティングとして塗布し、投与形が胃
を出るまで薬物の放出を遅延させることができる。ＣＡ
Ｐコーティング溶液は、一つ以上の可塑剤、例えばジエ
チルフタレート、ポリエチレングリコール−４００、ト
リアセチン、クエン酸トリアセチン、プロピレングリコ
ール、及び当該技術分野で公知のその他のものを含むこ
ともできる。好適な可塑剤はジエチルフタレート及びト
リアセチンである。ＣＡＰコーティング製剤は、一つ以
上の乳化剤、例えばポリソルベート−８０を含んでもよ
い。
の投与形に腸溶コーティングとして塗布し、投与形が胃
を出るまで薬物の放出を遅延させることができる。ＣＡ
Ｐコーティング溶液は、一つ以上の可塑剤、例えばジエ
チルフタレート、ポリエチレングリコール−４００、ト
リアセチン、クエン酸トリアセチン、プロピレングリコ
ール、及び当該技術分野で公知のその他のものを含むこ
ともできる。好適な可塑剤はジエチルフタレート及びト
リアセチンである。ＣＡＰコーティング製剤は、一つ以
上の乳化剤、例えばポリソルベート−８０を含んでもよ
い。
【００６７】メタクリル酸とメチルメタクリレートのア
ニオン性アクリルコポリマーも、薬物の放出を、錠剤が
胃に対して遠位のＧＩ管の位置に移動するまで遅延させ
るための腸溶コーティング材料として、特に有用であ
る。この種類のコポリマーは、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃ
ａ，Ｉｎｃ．より、ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ（登録商標）
及びＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商標）の商品名で販売
されている。ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ（登録商標）とＥＵ
ＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商標）は、メタクリル酸とメチ
ルメタクリレートのアニオン性コポリマーである。遊離
のカルボキシル基のエステルに対する比はＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ−Ｌ（登録商標）では約１：１、ＥＵＤＲＡＧＩＴ
−Ｓ（登録商標）では約１：２である。ＥＵＤＲＡＧＩ
Ｔ−Ｌ（登録商標）とＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商
標）の混合物も使用できる。これらのアクリルコーティ
ングを被覆するために、ポリマーは有機溶媒又は有機溶
媒の混合物中に溶解され得るか、又は水性媒体中に懸濁
され得る。この目的のために有用な溶媒は、アセトン、
イソプロピルアルコール、及び塩化メチレンである。ア
クリルコポリマーのコーティング製剤中に５〜２０ｗｔ
％の可塑剤を含むのが一般に望ましい。有用な可塑剤
は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ひまし油、
及びトリアセチンなどである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ
（登録商標）が好適であるのは、腸のｐＨで比較的迅速
に溶解するからである。
ニオン性アクリルコポリマーも、薬物の放出を、錠剤が
胃に対して遠位のＧＩ管の位置に移動するまで遅延させ
るための腸溶コーティング材料として、特に有用であ
る。この種類のコポリマーは、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃ
ａ，Ｉｎｃ．より、ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ（登録商標）
及びＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商標）の商品名で販売
されている。ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ（登録商標）とＥＵ
ＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商標）は、メタクリル酸とメチ
ルメタクリレートのアニオン性コポリマーである。遊離
のカルボキシル基のエステルに対する比はＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ−Ｌ（登録商標）では約１：１、ＥＵＤＲＡＧＩＴ
−Ｓ（登録商標）では約１：２である。ＥＵＤＲＡＧＩ
Ｔ−Ｌ（登録商標）とＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商
標）の混合物も使用できる。これらのアクリルコーティ
ングを被覆するために、ポリマーは有機溶媒又は有機溶
媒の混合物中に溶解され得るか、又は水性媒体中に懸濁
され得る。この目的のために有用な溶媒は、アセトン、
イソプロピルアルコール、及び塩化メチレンである。ア
クリルコポリマーのコーティング製剤中に５〜２０ｗｔ
％の可塑剤を含むのが一般に望ましい。有用な可塑剤
は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ひまし油、
及びトリアセチンなどである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ
（登録商標）が好適であるのは、腸のｐＨで比較的迅速
に溶解するからである。
【００６８】前述のｐＨ感受性ポリマーのほかに、遅延
放出コーティングは、二つ以上のｐＨ感受性ポリマーの
混合物もしくはブレンド、又は一つ以上のｐＨ感受性ポ
リマーと一つ以上のｐＨ非感受性ポリマーの混合物で構
成されてもよい。ｐＨ感受性ポリマーにｐＨ非感受性ポ
リマーを添加することは、顆粒、ビーズ又は錠剤からの
薬物放出の遅延期間又は速度を調節するのに有用であ
る。例えば、水不溶性ポリマーをｐＨ感受性ポリマーと
ブレンドすることによって遅延を延長することができ、
水溶性ポリマーをｐＨ感受性ポリマーとブレンドするこ
とによって遅延を短縮することができる。好適なｐＨ非
感受性水不溶性ポリマーは、セルロースエステル類、セ
ルロースエーテル類、ポリアクリレート類、ポリアミド
類、ポリエステル類、及びビニルポリマー類などであ
る。好適なｐＨ非感受性水溶性ポリマーは、ＨＰＣ、Ｈ
ＥＣ及びＨＰＭＣのようなヒドロキシアルキル置換セル
ロース、ＰＶＡ、ＰＥＧ、ＰＥＯ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポ
リマー、並びに水溶性ポリアミド類、多糖類、及びポリ
アクリレート類などである。このようなコーティング
は、多様な添加剤、例えば乳化剤、可塑剤、界面活性
剤、充填剤及び緩衝剤などを含むことができる。
放出コーティングは、二つ以上のｐＨ感受性ポリマーの
混合物もしくはブレンド、又は一つ以上のｐＨ感受性ポ
リマーと一つ以上のｐＨ非感受性ポリマーの混合物で構
成されてもよい。ｐＨ感受性ポリマーにｐＨ非感受性ポ
リマーを添加することは、顆粒、ビーズ又は錠剤からの
薬物放出の遅延期間又は速度を調節するのに有用であ
る。例えば、水不溶性ポリマーをｐＨ感受性ポリマーと
ブレンドすることによって遅延を延長することができ、
水溶性ポリマーをｐＨ感受性ポリマーとブレンドするこ
とによって遅延を短縮することができる。好適なｐＨ非
感受性水不溶性ポリマーは、セルロースエステル類、セ
ルロースエーテル類、ポリアクリレート類、ポリアミド
類、ポリエステル類、及びビニルポリマー類などであ
る。好適なｐＨ非感受性水溶性ポリマーは、ＨＰＣ、Ｈ
ＥＣ及びＨＰＭＣのようなヒドロキシアルキル置換セル
ロース、ＰＶＡ、ＰＥＧ、ＰＥＯ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポ
リマー、並びに水溶性ポリアミド類、多糖類、及びポリ
アクリレート類などである。このようなコーティング
は、多様な添加剤、例えば乳化剤、可塑剤、界面活性
剤、充填剤及び緩衝剤などを含むことができる。
【００６９】最終的に、ポリマーコーティングは、投与
形が胃を出た後かなりの時間（例えば１時間より長い）
実質的に無傷の状態で、その後十分に薬物透過性とな
り、コーティングを通して拡散により薬物を徐放させる
という意味において、“準腸溶”であると説明すること
ができる。
形が胃を出た後かなりの時間（例えば１時間より長い）
実質的に無傷の状態で、その後十分に薬物透過性とな
り、コーティングを通して拡散により薬物を徐放させる
という意味において、“準腸溶”であると説明すること
ができる。
【００７０】使用及び製造 使用において、腐食性マトリックス中の固体分散物は、
使用環境から水を吸収し、水膨潤塊を形成する。薬物
は、分散物から拡散によって、又は分散物が徐々に浸食
されて使用環境中に入っていくことによって放出され得
る。薬物は、主に薬物溶液として又は薬物懸濁液として
のいずれかで放出される。懸濁液として送達される場
合、薬物製剤は、その後ＧＩ管などの使用環境中で溶解
する。
使用環境から水を吸収し、水膨潤塊を形成する。薬物
は、分散物から拡散によって、又は分散物が徐々に浸食
されて使用環境中に入っていくことによって放出され得
る。薬物は、主に薬物溶液として又は薬物懸濁液として
のいずれかで放出される。懸濁液として送達される場
合、薬物製剤は、その後ＧＩ管などの使用環境中で溶解
する。
【００７１】本発明の投与形は、製薬学的な錠剤、カプ
レット、カプセル、ビーズ、マルチパーティキュレー
ト、懸濁用散剤、又は通常サッシェ(sachet)、といわれ
る１回量包装などの製造に適切な、本質的に任意の公知
法によって製造することができる。ただし、結晶性薬物
の代わりに固体分散物が用いられる。例えば、成分をブ
レンド、粉砕、及び湿式又は乾式製粒して均一な成分の
ブレンドを形成できる。ブレンドされた成分は、従来の
錠剤プレスを用いて圧縮して錠剤にするか、成分を分離
した後圧縮して層化又は被覆構造（geometry）を有する
錠剤を形成することができる。さらに、投与形がマルチ
パーティキュレート、ビーズ又は散剤を含む場合、その
ような材料は、例えばスピニングディスクからの溶融−
凝固(melt-congealing)、押出し−球状化(extrusion-sp
heronization)、もしくは流動床グラニュレーションに
よって、又はノンパレイユシード(nonpareil seeds)を
水又は有機溶媒と投与形成分との混合物でコーティング
することによって製造される。
レット、カプセル、ビーズ、マルチパーティキュレー
ト、懸濁用散剤、又は通常サッシェ(sachet)、といわれ
る１回量包装などの製造に適切な、本質的に任意の公知
法によって製造することができる。ただし、結晶性薬物
の代わりに固体分散物が用いられる。例えば、成分をブ
レンド、粉砕、及び湿式又は乾式製粒して均一な成分の
ブレンドを形成できる。ブレンドされた成分は、従来の
錠剤プレスを用いて圧縮して錠剤にするか、成分を分離
した後圧縮して層化又は被覆構造（geometry）を有する
錠剤を形成することができる。さらに、投与形がマルチ
パーティキュレート、ビーズ又は散剤を含む場合、その
ような材料は、例えばスピニングディスクからの溶融−
凝固(melt-congealing)、押出し−球状化(extrusion-sp
heronization)、もしくは流動床グラニュレーションに
よって、又はノンパレイユシード(nonpareil seeds)を
水又は有機溶媒と投与形成分との混合物でコーティング
することによって製造される。
【００７２】固体薬物分散物と腐食性ポリマーマトリッ
クスを、錠剤、カプレット、ビーズ、散剤、マルチパー
ティキュレート又はカプセルの形態に形成した後、さら
にｐＨ感受性腸溶コーティング又は準腸溶コーティング
で被覆することができる。また、投与形の味を隠した
り、外観を改善したり、飲み込みを容易にするためにコ
ーティングで被覆することができる。このようなコーテ
ィングは、流動床コーティング、スプレーコーティン
グ、パンコーティング及びパウダーコーティングなどの
従来の任意の手段によって、水性溶媒又は有機溶媒を用
いて製造することができる。さらに、投与形は、固体分
散物の形成に用いたのと同じ又は異なる薬物の速放層を
含むこともできる。この薬物（単数又は複数種類）は、
結晶形態、アモルファス形態又は分散形態である。
クスを、錠剤、カプレット、ビーズ、散剤、マルチパー
ティキュレート又はカプセルの形態に形成した後、さら
にｐＨ感受性腸溶コーティング又は準腸溶コーティング
で被覆することができる。また、投与形の味を隠した
り、外観を改善したり、飲み込みを容易にするためにコ
ーティングで被覆することができる。このようなコーテ
ィングは、流動床コーティング、スプレーコーティン
グ、パンコーティング及びパウダーコーティングなどの
従来の任意の手段によって、水性溶媒又は有機溶媒を用
いて製造することができる。さらに、投与形は、固体分
散物の形成に用いたのと同じ又は異なる薬物の速放層を
含むこともできる。この薬物（単数又は複数種類）は、
結晶形態、アモルファス形態又は分散形態である。
【００７３】本発明の投与形は、本明細書中に例示した
ものを含む各種の状態及び疾患を、本明細書中に記載し
た投与形をそのような処置の必要な哺乳動物に投与する
ことによって処置するのに有用である。
ものを含む各種の状態及び疾患を、本明細書中に記載し
た投与形をそのような処置の必要な哺乳動物に投与する
ことによって処置するのに有用である。
【００７４】
【実施例】実施例１ 本発明の投与形の例を、８０μｇ／ｍＬの水溶解度を有
する薬物５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシピロリジン−１−イル−）−（２Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−オキシプロピル］アミド（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉ
ｎｃ．のグリコゲンホスホリラーゼ阻害薬）をアセトン
溶媒中で“ミディアムファイン”（ＭＦ）級のＨＰＭＣ
ＡＳ（ＡＱＵＯＴ，Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，東京、日本）と
共に混合して溶液を形成することにより、まず、１部の
低溶解度薬物対２部の分散ポリマーを含む１：２の固体
分散物（“ＳＤ”）のバッチを形成することによって製
造した。溶液の組成は、２．５ｗｔ％の薬物、５ｗｔ％
のポリマー及び９２．５％の溶媒であった。次に、この
溶液を、２．８バール、供給速度２００ｇ／分でＮｉｒ
ｏの２液ノズルを通した噴霧スプレーを、入口を１８０
℃、出口を７０℃に維持したＮｉｒｏポータブルスプレ
ー乾燥機のステンレススチール製チェンバ内に発射する
ことによりスプレー乾燥した。薬物分散物の一部を取り
置き、分散物を走査型電子顕微鏡を用いて画像化するこ
とにより分析した。その結果、アモルファス、すなわち
非結晶状態にあることが確認された。
する薬物５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシピロリジン−１−イル−）−（２Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−オキシプロピル］アミド（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉ
ｎｃ．のグリコゲンホスホリラーゼ阻害薬）をアセトン
溶媒中で“ミディアムファイン”（ＭＦ）級のＨＰＭＣ
ＡＳ（ＡＱＵＯＴ，Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，東京、日本）と
共に混合して溶液を形成することにより、まず、１部の
低溶解度薬物対２部の分散ポリマーを含む１：２の固体
分散物（“ＳＤ”）のバッチを形成することによって製
造した。溶液の組成は、２．５ｗｔ％の薬物、５ｗｔ％
のポリマー及び９２．５％の溶媒であった。次に、この
溶液を、２．８バール、供給速度２００ｇ／分でＮｉｒ
ｏの２液ノズルを通した噴霧スプレーを、入口を１８０
℃、出口を７０℃に維持したＮｉｒｏポータブルスプレ
ー乾燥機のステンレススチール製チェンバ内に発射する
ことによりスプレー乾燥した。薬物分散物の一部を取り
置き、分散物を走査型電子顕微鏡を用いて画像化するこ
とにより分析した。その結果、アモルファス、すなわち
非結晶状態にあることが確認された。
【００７５】得られたSDを腐食性ポリマーマトリックス
に配合するために、次に、１．０５ｇのＳＤ粒子を、
１．７ｇのＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００ＬＶ
ｐｒｅｍ．，Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ミシガン州
Ｍｉｄｌａｎｄ）、０．７０ｇのラクトース充填剤ＦＡ
ＳＴ ＦＬＯＷ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ／Ｖａｎ Ｗａｔｅ
ｒ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ，ウィスコンシン州Ｂａｒａ
ｂｏｏ）、及び０．０５２５ｇの潤滑剤のステアリン酸
マグネシウムと混合した。すべてＴＵＲＢＵＬＡブレン
ダー（Ｗｉｌｌｙ Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ Ｍｕ
ｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ，バーゼル、スイス）中で
２０分間ブレンドし、混合物を均一にした。このように
して形成された均一なコア混合物は、１０ｗｔ％の薬
物、２０ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４８．５ｗｔ％
のＭＥＴＨＯＣＥＬ、２０ｗｔ％のラクトース、及び
１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有してい
た。この均一混合物を、１１／３２”ツーリングを有す
るＦ−３ Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ，リバプール、
英国）を用いて錠剤に形成した。錠剤重量は約３５０ｍ
ｇであった。
に配合するために、次に、１．０５ｇのＳＤ粒子を、
１．７ｇのＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００ＬＶ
ｐｒｅｍ．，Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ミシガン州
Ｍｉｄｌａｎｄ）、０．７０ｇのラクトース充填剤ＦＡ
ＳＴ ＦＬＯＷ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ／Ｖａｎ Ｗａｔｅ
ｒ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ，ウィスコンシン州Ｂａｒａ
ｂｏｏ）、及び０．０５２５ｇの潤滑剤のステアリン酸
マグネシウムと混合した。すべてＴＵＲＢＵＬＡブレン
ダー（Ｗｉｌｌｙ Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ Ｍｕ
ｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ，バーゼル、スイス）中で
２０分間ブレンドし、混合物を均一にした。このように
して形成された均一なコア混合物は、１０ｗｔ％の薬
物、２０ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４８．５ｗｔ％
のＭＥＴＨＯＣＥＬ、２０ｗｔ％のラクトース、及び
１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有してい
た。この均一混合物を、１１／３２”ツーリングを有す
るＦ−３ Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ，リバプール、
英国）を用いて錠剤に形成した。錠剤重量は約３５０ｍ
ｇであった。
【００７６】対照として（対照Ａ）、薬物／ＨＰＭＣＡ
Ｓ−ＭＦ ＳＤを用いる代わりに、１部の結晶性薬物対
２部の分散ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ）の非分散混
合物を用いた以外は、錠剤を同様に製造した。第二の対
照として（対照Ｂ）、腐食性マトリックスを持たない３
７．４ｍｇの結晶性薬物を用いた。第三の対照として
（対照Ｃ）、腐食性マトリックスポリマーを持たない１
０６．１ｍｇのＳＤを用いた。
Ｓ−ＭＦ ＳＤを用いる代わりに、１部の結晶性薬物対
２部の分散ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ）の非分散混
合物を用いた以外は、錠剤を同様に製造した。第二の対
照として（対照Ｂ）、腐食性マトリックスを持たない３
７．４ｍｇの結晶性薬物を用いた。第三の対照として
（対照Ｃ）、腐食性マトリックスポリマーを持たない１
０６．１ｍｇのＳＤを用いた。
【００７７】２０ｍＭのリン酸ナトリウム、４６６ｍＭ
のリン酸カリウム、８７ｍＭのＮａＣｌ及び０．２ｍＭ
のＫＣｌを含むリン酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）を調製
し、ｐＨを６．５に調整した。４つのインビトロ溶解試
験を、３７℃、３５ｍＬのＰＢＳ溶液中で実施し、対照
Ａ、Ｂ及びＣに対して測定した本発明の投与組成物から
の薬物放出の有効性を調べた。経時的な薬物濃度を、４
個の各溶液からサンプルを定期的に取り出して測定し
た。すなわち、サンプルを１３，０００ｒｐｍで１分間
遠心分離にかけ、未溶解の薬物をすべてペレット化し、
上澄み液を採取して、該サンプルを高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、薬物濃度を算出した。
のリン酸カリウム、８７ｍＭのＮａＣｌ及び０．２ｍＭ
のＫＣｌを含むリン酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）を調製
し、ｐＨを６．５に調整した。４つのインビトロ溶解試
験を、３７℃、３５ｍＬのＰＢＳ溶液中で実施し、対照
Ａ、Ｂ及びＣに対して測定した本発明の投与組成物から
の薬物放出の有効性を調べた。経時的な薬物濃度を、４
個の各溶液からサンプルを定期的に取り出して測定し
た。すなわち、サンプルを１３，０００ｒｐｍで１分間
遠心分離にかけ、未溶解の薬物をすべてペレット化し、
上澄み液を採取して、該サンプルを高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、薬物濃度を算出した。
【００７８】結果を表１と、グラフ図にした図１に示
す。表１及び図１から明らかなように、本発明の投与形
は、ＰＢＳ溶液中における薬物濃度が約８時間にわたっ
て徐々に且つ継続的に上昇し、最大値約５６３μｇ／ｍ
Ｌに達した。これは、対照Ａ又は対照Ｂのいずれかによ
って達成された最大値の約３倍であった。最終的に、得
られたデータから、本発明によって過飽和薬物濃度が達
成可能であることが示されている。マトリックス錠剤
は、１２時間の溶解試験中に完全に崩壊し、制御放出の
機構が主に腐食によることが示された。
す。表１及び図１から明らかなように、本発明の投与形
は、ＰＢＳ溶液中における薬物濃度が約８時間にわたっ
て徐々に且つ継続的に上昇し、最大値約５６３μｇ／ｍ
Ｌに達した。これは、対照Ａ又は対照Ｂのいずれかによ
って達成された最大値の約３倍であった。最終的に、得
られたデータから、本発明によって過飽和薬物濃度が達
成可能であることが示されている。マトリックス錠剤
は、１２時間の溶解試験中に完全に崩壊し、制御放出の
機構が主に腐食によることが示された。
【００７９】
【表１】
【００８０】実施例２ 本発明の投与形の例を、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦと、１μｇ
／ｍＬの水溶解度を有する薬物［Ｒ−（Ｒ*Ｓ*）］−５
−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（メトキシメ
チルアミノ）−３−オキソ−１（フェニルメチル）プロ
ピル］プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．の別のグリコゲンホスホ
リラーゼ阻害薬）を混合することにより、まず、２部の
低溶解度薬物対１部の分散ポリマーを含む２：１のＳＤ
のバッチを形成することによって製造した。固体分散物
は、溶液の組成が、５．０ｗｔ％の薬物、２．５ｗｔ％
のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ及び９２．５％の溶媒であること
と、溶液のスプレー乾燥に、７．５バールに設定した、
入口温度１２０℃のロータリー噴霧ノズルを用いたこと
以外は実施例1に記載のように製造した。薬物分散物は
アモルファス、すなわち非結晶状態にあることが確認さ
れた。
／ｍＬの水溶解度を有する薬物［Ｒ−（Ｒ*Ｓ*）］−５
−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（メトキシメ
チルアミノ）−３−オキソ−１（フェニルメチル）プロ
ピル］プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．の別のグリコゲンホスホ
リラーゼ阻害薬）を混合することにより、まず、２部の
低溶解度薬物対１部の分散ポリマーを含む２：１のＳＤ
のバッチを形成することによって製造した。固体分散物
は、溶液の組成が、５．０ｗｔ％の薬物、２．５ｗｔ％
のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ及び９２．５％の溶媒であること
と、溶液のスプレー乾燥に、７．５バールに設定した、
入口温度１２０℃のロータリー噴霧ノズルを用いたこと
以外は実施例1に記載のように製造した。薬物分散物は
アモルファス、すなわち非結晶状態にあることが確認さ
れた。
【００８１】得られたＳＤを腐食性ポリマーマトリック
スに配合するために、次に、１．０５ｇの得られた固体
粒子を、１．７ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００ＬＶ
Ｐｒｅｍ．、０．７０ｇの充填剤ＦＡＳＴ ＦＬＯＷラ
クトース、及び０．０５２５ｇの潤滑剤のステアリン酸
マグネシウムと混合し、実施例１に記載のように錠剤化
した。得られた錠剤は、２０ｗｔ％の薬物、１０ｗｔ％
のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４８．５ｗｔ％のＭＥＴＨＯＣ
ＥＬ、２０ｗｔ％のラクトース、及び１．５ｗｔ％のス
テアリン酸マグネシウムであった。錠剤重量は３５０ｍ
ｇであった。
スに配合するために、次に、１．０５ｇの得られた固体
粒子を、１．７ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００ＬＶ
Ｐｒｅｍ．、０．７０ｇの充填剤ＦＡＳＴ ＦＬＯＷラ
クトース、及び０．０５２５ｇの潤滑剤のステアリン酸
マグネシウムと混合し、実施例１に記載のように錠剤化
した。得られた錠剤は、２０ｗｔ％の薬物、１０ｗｔ％
のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４８．５ｗｔ％のＭＥＴＨＯＣ
ＥＬ、２０ｗｔ％のラクトース、及び１．５ｗｔ％のス
テアリン酸マグネシウムであった。錠剤重量は３５０ｍ
ｇであった。
【００８２】対照として（対照Ｄ）、薬物／ＨＰＭＣＡ
Ｓ−ＭＦ ＳＤを用いる代わりに、２部の結晶性薬物対
１部のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの混合物を用いた以外は、錠
剤を同様に製造した。第二の対照として（対照Ｅ）、腐
食性マトリックスを持たない７０ｍｇの非分散結晶性薬
物を用いた。第三の対照として（対照Ｆ）、腐食性マト
リックスを持たない１０７ｍｇのＳＤを用いた。
Ｓ−ＭＦ ＳＤを用いる代わりに、２部の結晶性薬物対
１部のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの混合物を用いた以外は、錠
剤を同様に製造した。第二の対照として（対照Ｅ）、腐
食性マトリックスを持たない７０ｍｇの非分散結晶性薬
物を用いた。第三の対照として（対照Ｆ）、腐食性マト
リックスを持たない１０７ｍｇのＳＤを用いた。
【００８３】実施例１に記載のＰＢＳ溶液に１４．７ｍ
Ｍのタウロコール酸ナトリウムと２．８ｍＭの１−パル
ミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
コリンを混合したものを含む、小腸内の化学環境を模し
たＭｏｄｅｌ ＦａｓｔｅｄＤｕｏｄｅｎｕｍ（ＭＦ
Ｄ）溶液を調製した。４つのインビトロ溶解試験を、こ
のように調製した５００ｍＬのＭＦＤ溶液中で実施し、
対照Ｄ、Ｅ及びＦに対する本発明の投与組成物からの薬
物放出の有効性を調べた。サンプリングと分析は実施例
１のように実施した。
Ｍのタウロコール酸ナトリウムと２．８ｍＭの１−パル
ミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
コリンを混合したものを含む、小腸内の化学環境を模し
たＭｏｄｅｌ ＦａｓｔｅｄＤｕｏｄｅｎｕｍ（ＭＦ
Ｄ）溶液を調製した。４つのインビトロ溶解試験を、こ
のように調製した５００ｍＬのＭＦＤ溶液中で実施し、
対照Ｄ、Ｅ及びＦに対する本発明の投与組成物からの薬
物放出の有効性を調べた。サンプリングと分析は実施例
１のように実施した。
【００８４】結果を表２と、グラフ図にした図２に示
す。表２及び図２から明らかなように、本発明の投与形
は、ＭＦＤ溶液中における薬物濃度が２０時間にわたっ
て徐々に且つ継続的に上昇し、最大値約８２μｇ／ｍＬ
に達した。これは、対照Ｄによって達成された最大値の
１２倍、及び対照Ｅによって達成された最大値の４．６
倍であった。
す。表２及び図２から明らかなように、本発明の投与形
は、ＭＦＤ溶液中における薬物濃度が２０時間にわたっ
て徐々に且つ継続的に上昇し、最大値約８２μｇ／ｍＬ
に達した。これは、対照Ｄによって達成された最大値の
１２倍、及び対照Ｅによって達成された最大値の４．６
倍であった。
【００８５】
【表２】
【００８６】本実施例からは、本発明の投与形が、ＳＤ
のみの場合と比べて、かなり望ましいｔmaxを可能にす
ることも示されている。すなわち、本発明の投与形が少
なくとも２０時間で最大濃度に到達したのに対し、ＳＤ
のみ（対照Ｆ）から放出される薬物は、最大濃度に近い
プラトー濃度に９０分未満で到達した。マトリックス錠
剤は、２０時間の間に完全に崩壊し、制御放出の機構が
主に腐食によることを示した。
のみの場合と比べて、かなり望ましいｔmaxを可能にす
ることも示されている。すなわち、本発明の投与形が少
なくとも２０時間で最大濃度に到達したのに対し、ＳＤ
のみ（対照Ｆ）から放出される薬物は、最大濃度に近い
プラトー濃度に９０分未満で到達した。マトリックス錠
剤は、２０時間の間に完全に崩壊し、制御放出の機構が
主に腐食によることを示した。
【００８７】実施例３ 本発明の投与形の例を、実施例1に記載したものと同じ
薬物とＣＡＰを混合して溶液を作ることにより、まず、
１部の低溶解度薬物対３部の分散ポリマーの１：３のＳ
Ｄのバッチを形成することによって製造した。スプレー
乾燥は、溶液が、０．７５ｗｔ％の薬物、２．２５ｗｔ
％のＣＡＰ及び９７％のアセトンであることと、スプレ
ー装置を１．９バールに設定したこと以外は実施例1に
記載のように実施した。アモルファス、すなわち非結晶
状態の薬物分散物の形成が確認された。
薬物とＣＡＰを混合して溶液を作ることにより、まず、
１部の低溶解度薬物対３部の分散ポリマーの１：３のＳ
Ｄのバッチを形成することによって製造した。スプレー
乾燥は、溶液が、０．７５ｗｔ％の薬物、２．２５ｗｔ
％のＣＡＰ及び９７％のアセトンであることと、スプレ
ー装置を１．９バールに設定したこと以外は実施例1に
記載のように実施した。アモルファス、すなわち非結晶
状態の薬物分散物の形成が確認された。
【００８８】固体分散物を腐食性マトリックスに配合す
るために、次に、１．０７１ｇの得られた固体粒子を、
１．７３１５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ、０．７１４ｇのラ
クトース充填剤、及び０．０５３６ｇの潤滑剤のステア
リン酸マグネシウムと混合した。錠剤重量は３５０ｍｇ
であった。
るために、次に、１．０７１ｇの得られた固体粒子を、
１．７３１５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ、０．７１４ｇのラ
クトース充填剤、及び０．０５３６ｇの潤滑剤のステア
リン酸マグネシウムと混合した。錠剤重量は３５０ｍｇ
であった。
【００８９】対照として（対照Ｇ）、薬物／ＣＡＰ固体
分散物を用いる代わりに、１部の結晶性薬物対３部のＣ
ＡＰの混合物を用いた以外は、錠剤を同様に製造した。
第二の対照として（対照Ｈ）、２６ｍｇの結晶性薬物の
みを用いた。第三の対照として（対照Ｉ）、腐食性マト
リックスを持たない１０５．３ｍｇの固体分散物を用い
た。対照と比較した本発明の投与形の薬物放出特性を測
定するために、３７℃、４０ｍＬの実施例１のＰＢＳ溶
液中で、インビトロ溶解試験を実施例１のように実施し
た。
分散物を用いる代わりに、１部の結晶性薬物対３部のＣ
ＡＰの混合物を用いた以外は、錠剤を同様に製造した。
第二の対照として（対照Ｈ）、２６ｍｇの結晶性薬物の
みを用いた。第三の対照として（対照Ｉ）、腐食性マト
リックスを持たない１０５．３ｍｇの固体分散物を用い
た。対照と比較した本発明の投与形の薬物放出特性を測
定するために、３７℃、４０ｍＬの実施例１のＰＢＳ溶
液中で、インビトロ溶解試験を実施例１のように実施し
た。
【００９０】結果を表３と、グラフ図にした図３に示
す。これから明らかなように、本発明の投与形は、ＭＦ
Ｄ溶液中における薬物濃度が約９時間にわたって徐々に
且つ継続的に上昇し、最大値約５６０μｇ／ｍＬに達し
た。これは、対照Ｇ又は対照Ｈのいずれかによって達成
された最大値の３倍より大であった。本実施例は、さら
に、本発明の投与形が、ＳＤのみの場合より、かなり望
ましいｔmaxを有することも示している。すなわち、本
発明の投与形は約９時間で最大薬物濃度に到達したのに
対し、ＳＤのみ（対照Ｉ）の最大濃度は１０分未満で到
達した。最終的に、得られたデータから、結晶性薬物の
み（対照Ｈ）又はＣＡＰと混合した結晶性薬物（対照
Ｇ）によって達成される３倍を超える過飽和薬物濃度が
達成可能であることが示された。マトリックス錠剤は、
１２時間の間に完全に崩壊し、制御放出機構が主に腐食
によることを示した。
す。これから明らかなように、本発明の投与形は、ＭＦ
Ｄ溶液中における薬物濃度が約９時間にわたって徐々に
且つ継続的に上昇し、最大値約５６０μｇ／ｍＬに達し
た。これは、対照Ｇ又は対照Ｈのいずれかによって達成
された最大値の３倍より大であった。本実施例は、さら
に、本発明の投与形が、ＳＤのみの場合より、かなり望
ましいｔmaxを有することも示している。すなわち、本
発明の投与形は約９時間で最大薬物濃度に到達したのに
対し、ＳＤのみ（対照Ｉ）の最大濃度は１０分未満で到
達した。最終的に、得られたデータから、結晶性薬物の
み（対照Ｈ）又はＣＡＰと混合した結晶性薬物（対照
Ｇ）によって達成される３倍を超える過飽和薬物濃度が
達成可能であることが示された。マトリックス錠剤は、
１２時間の間に完全に崩壊し、制御放出機構が主に腐食
によることを示した。
【００９１】
【表３】
【００９２】実施例４ 腐食性マトリックスに配合した固体薬物分散物の錠剤を
実施例２のように製造し、次いで薬物の放出を遅延させ
るために、９０ｗｔ％のＣＡＰと１０ｗｔ％のトリアセ
チンを含む１００Åの腸溶コーティングで被覆した。コ
ーティングは、アセトン中９ｗｔ％のＣＡＰと１ｗｔ％
のトリアセチンを含む溶液を、従来のパンコーターを用
いて錠剤コアにスプレーして塗布した。本被覆投与形の
薬物放出プロフィルを、該錠剤を米国薬局方模擬胃緩衝
液に２時間暴露し、次いで該錠剤を実施例２のＭＦＤ溶
液に移すことによって調べた。薬物の放出は２〜４時間
遅れ、錠剤が胃環境中にある間、薬物の放出を遅らせる
コーティングの有効性が示された。
実施例２のように製造し、次いで薬物の放出を遅延させ
るために、９０ｗｔ％のＣＡＰと１０ｗｔ％のトリアセ
チンを含む１００Åの腸溶コーティングで被覆した。コ
ーティングは、アセトン中９ｗｔ％のＣＡＰと１ｗｔ％
のトリアセチンを含む溶液を、従来のパンコーターを用
いて錠剤コアにスプレーして塗布した。本被覆投与形の
薬物放出プロフィルを、該錠剤を米国薬局方模擬胃緩衝
液に２時間暴露し、次いで該錠剤を実施例２のＭＦＤ溶
液に移すことによって調べた。薬物の放出は２〜４時間
遅れ、錠剤が胃環境中にある間、薬物の放出を遅らせる
コーティングの有効性が示された。
【００９３】実施例５ 本発明の投与形の例を、７０μｇ／ｍＬの水溶解度を有
する１部の低溶解度薬物（１Ｓ−シス）−４−（３，４
−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンヒドロクロリドと
１部の分散ポリマーＨＰＭＣＰ−５５を含むＳＤのバッ
チをまず形成することによって、実施例１のように製造
した。ただし、薬物とポリマーは、ＭｅＯＨ：アセトン
の１：１混合物（重量で）から、２．５ｗｔ％の薬物、
２．５ｗｔ％のポリマー及び９５％の溶媒の溶液組成で
スプレーした。溶液は、１．８バールの圧力で、供給速
度１９０ｇ／分、入口温度２３０℃、出口温度７０℃で
スプレーした。薬物分散物はアモルファス、すなわち非
結晶状態にあることが確認された。
する１部の低溶解度薬物（１Ｓ−シス）−４−（３，４
−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンヒドロクロリドと
１部の分散ポリマーＨＰＭＣＰ−５５を含むＳＤのバッ
チをまず形成することによって、実施例１のように製造
した。ただし、薬物とポリマーは、ＭｅＯＨ：アセトン
の１：１混合物（重量で）から、２．５ｗｔ％の薬物、
２．５ｗｔ％のポリマー及び９５％の溶媒の溶液組成で
スプレーした。溶液は、１．８バールの圧力で、供給速
度１９０ｇ／分、入口温度２３０℃、出口温度７０℃で
スプレーした。薬物分散物はアモルファス、すなわち非
結晶状態にあることが確認された。
【００９４】得られたＳＤを腐食性マトリックスに配合
するために、３０％のＳＤ、４８．５％のＭＥＴＨＯＣ
ＥＬ Ｋ１００ＬＶ Ｐｒｅｍ．、２０％のＦＡＳＴ
ＦＬＯＷラクトース、及び１．５％のステアリン酸マグ
ネシウムの均一混合物を製造した。錠剤は実施例１に記
載のようにして製造した。
するために、３０％のＳＤ、４８．５％のＭＥＴＨＯＣ
ＥＬ Ｋ１００ＬＶ Ｐｒｅｍ．、２０％のＦＡＳＴ
ＦＬＯＷラクトース、及び１．５％のステアリン酸マグ
ネシウムの均一混合物を製造した。錠剤は実施例１に記
載のようにして製造した。
【００９５】対照として（対照Ｊ）、薬物／ＨＰＭＣＰ
ＳＤを用いる代わりに、１部の結晶性薬物対１部の同
一級のＨＰＭＣＰの混合物を用いた以外は、錠剤を同様
に製造した。第二の対照として（対照Ｋ）、６２ｍｇの
非分散結晶性薬物のみを用いた。第三の対照として（対
照Ｌ）、腐食性マトリックスを持たない１２２ｍｇのＳ
Ｄを用いた。
ＳＤを用いる代わりに、１部の結晶性薬物対１部の同
一級のＨＰＭＣＰの混合物を用いた以外は、錠剤を同様
に製造した。第二の対照として（対照Ｋ）、６２ｍｇの
非分散結晶性薬物のみを用いた。第三の対照として（対
照Ｌ）、腐食性マトリックスを持たない１２２ｍｇのＳ
Ｄを用いた。
【００９６】実施例２のようにＭＦＤ溶液を調製した。
４つのインビトロ溶解試験を、３０ｍＬのＭＦＤ溶液中
で実施し、対照Ｊ、Ｋ及びＬに対する本発明の投与組成
物からの薬物放出の有効性を調べた。サンプリングと分
析は実施例１のように実施した。
４つのインビトロ溶解試験を、３０ｍＬのＭＦＤ溶液中
で実施し、対照Ｊ、Ｋ及びＬに対する本発明の投与組成
物からの薬物放出の有効性を調べた。サンプリングと分
析は実施例１のように実施した。
【００９７】結果を表４と、グラフ図にした図４に示
す。これから明らかなように、本発明の投与形は、ＭＦ
Ｄ溶液中における薬物濃度が１２時間にわたって徐々に
且つ継続的に上昇し、１２時間の時点で最大値約６００
μｇ／ｍＬに達した。９時間の時点で、本発明の投与組
成物が達成した薬物濃度は、対照Ｋの薬物濃度の４倍で
あった。
す。これから明らかなように、本発明の投与形は、ＭＦ
Ｄ溶液中における薬物濃度が１２時間にわたって徐々に
且つ継続的に上昇し、１２時間の時点で最大値約６００
μｇ／ｍＬに達した。９時間の時点で、本発明の投与組
成物が達成した薬物濃度は、対照Ｋの薬物濃度の４倍で
あった。
【００９８】
【表４】
【００９９】前述の明細書中に使用した用語及び表現
は、説明のための用語であって制限のための用語として
使用したものではない。これらの用語及び表現の使用に
は、明細書中に示し記載した特徴の等価物又はその一部
を排除する意図はない。本発明の範囲は、特許請求の範
囲によってのみ定義且つ限定されることは言うまでもな
い。
は、説明のための用語であって制限のための用語として
使用したものではない。これらの用語及び表現の使用に
は、明細書中に示し記載した特徴の等価物又はその一部
を排除する意図はない。本発明の範囲は、特許請求の範
囲によってのみ定義且つ限定されることは言うまでもな
い。
【図１】 本発明の制御放出組成物によって送達される
薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含
むグラフ図である。
薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含
むグラフ図である。
【図２】 本発明の制御放出組成物によって送達される
薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含
むグラフ図である。
薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含
むグラフ図である。
【図３】 本発明の制御放出組成物によって送達される
薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含
むグラフ図である。
薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含
むグラフ図である。
【図４】 本発明の制御放出組成物によって送達される
薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含
むグラフ図である。
薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含
むグラフ図である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年３月２７日（２０００．３．２
７）
７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム・ジョン・キュラトロ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・インク，セントラル・リ サーチ・ディヴィジョン (72)発明者 ドウェイン・トーマス・フリーセン アメリカ合衆国オレゴン州97702，ベンド. カーラント・ウェイ 60779 (72)発明者 ジェームズ・アラン・シュライヴァー・ナ イチンゲール アメリカ合衆国オレゴン州97708，ベンド, ピー・オー・ボックス 8026 (72)発明者 アヴィナシュ・ゴーヴィンド・ソンブレ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，イースタン・ポイント・ロー ド，ファイザー・インク，セントラル・リ サーチ・ディヴィジョン
Claims (42)
- 【請求項１】 （ａ）セルロースポリマー中に分散され
た低溶解度の薬物を含み、前記薬物の大部分がアモルフ
ァスである固体分散物；及び（ｂ）前記分散物をその中
に配合した水溶性のセルロースポリマーマトリックスを
含む制御放出性投与組成物。 - 【請求項２】 （ａ）イオン性セルロースポリマー中に
実質的に均一に分散された低溶解度の薬物を含み、前記
薬物がアモルファスである固体分散物；及び（ｂ）前記
分散物をその中に配合した腐食性のポリマーマトリック
スを含む制御放出性投与組成物。 - 【請求項３】 （ａ）アルキレート置換基及びエステル
結合したカルボン酸置換基を有するイオン性セルロース
ポリマー中に分散された低溶解度の薬物を含み、前記薬
物の大部分がアモルファスである固体分散物；及び
（ｂ）前記分散物をその中に配合した腐食性のポリマー
マトリックスを含む制御放出性投与組成物。 - 【請求項４】 前記分散物の前記セルロースポリマーが
イオン性セルロースポリマーである、請求項１に記載の
投与組成物。 - 【請求項５】 前記分散物の前記イオン性セルロースポ
リマーが、アルキレート置換基及びエステル結合したカ
ルボン酸置換基を有する、請求項２又は４に記載の投与
組成物。 - 【請求項６】 前記アルキレート置換基が、アセテー
ト、プロピオネート、及びブチレートからなる群から選
ばれ、前記アルキレート置換基の置換度が少なくとも
０．１である、請求項３又は５に記載の投与組成物。 - 【請求項７】 前記エステル結合したカルボン酸置換基
が、フタレート、トリメリテート、スクシネート、テレ
フタレート、及びイソフタレートからなる群から選ば
れ、前記エステル結合したカルボン酸置換基の置換度が
少なくとも０．１である、請求項３又は５に記載の投与
組成物。 - 【請求項８】 前記分散物の前記イオン性セルロースポ
リマーが、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテー
トフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセ
テートスクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースア
セテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒド
ロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セル
ロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテ
ートフタレート、セルロースアセテートトリメリテー
ト、セルロースアセテートテレフタレート、セルロース
アセテートイソフタレート、セルロースプロピオネート
フタレート、セルロースプロピオネートトリメリテート
及びセルロースブチレートトリメリテートからなる群か
ら選ばれる、請求項２〜４のいずれかに記載の投与組成
物。 - 【請求項９】 前記分散物の前記イオン性セルロースポ
リマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロー
スアセテートトリメリテート及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートスクシネートからなる群から
選ばれる、請求項２〜４のいずれかに記載の投与組成
物。 - 【請求項１０】 前記ポリマーマトリックスが第二のイ
オン性セルロースポリマーを含む、請求項２又は３に記
載の投与組成物。 - 【請求項１１】 前記水溶性セルロースポリマーが、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセル
ロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからな
る群から選ばれる、請求項１に記載の投与組成物。 - 【請求項１２】 前記水溶性セルロースポリマーが、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセル
ロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからな
る群から選ばれる、請求項８に記載の投与組成物。 - 【請求項１３】 前記薬物の実質的にすべてが実質的に
アモルファスである、請求項１又は３に記載の投与組成
物。 - 【請求項１４】 前記薬物の本質的にすべてが実質的に
アモルファスである、請求項１又は３に記載の投与組成
物。 - 【請求項１５】 前記腐食性ポリマーマトリックスが、
ポリオキサマー類；水溶性セルロース類；水腐食性セル
ロース類；アクリル酸誘導体類及びそのポリマー類；天
然多糖類及びその誘導体類；並びに天然タンパク質類か
らなる群から選ばれるポリマーから形成される、請求項
２又は３に記載の投与組成物。 - 【請求項１６】 前記腐食性ポリマーマトリックスが、
水溶性セルロース類；水腐食性セルロース類；並びに天
然多糖類及びその誘導体類からなる群から選ばれるポリ
マーから形成される、請求項１５に記載の投与組成物。 - 【請求項１７】 前記腐食性ポリマーマトリックスが、
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセ
ルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから
なる群から選ばれるポリマーから形成される、請求項１
６に記載の投与組成物。 - 【請求項１８】 前記ポリマーマトリックスが、前記薬
物の放出を遅延させるためにｐＨ感受性ポリマーで被覆
される、請求項１〜３のいずれかに記載の投与組成物。 - 【請求項１９】 前記ｐＨ感受性ポリマーが、アミロー
スアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレ
ート及びそのナトリウム塩、セルロースエステルフタレ
ート類、セルロースエーテルフタレート類、ヒドロキシ
プロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタ
レート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニル
アセテートハイドロジェンフタレート、デンプン酸フタ
レート、セルロースアセテートトリメリテート、スチレ
ン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレ
ン−マレイン酸／ポリビニルアセテートフタレートコポ
リマー、スチレンとマレイン酸のコポリマー、アクリル
酸とアクリルエステルのコポリマー、ポリメタクリル酸
及びそのエステル類、ポリアクリル及びメタクリル酸の
コポリマー、セラック、及び酢酸ビニルとクロトン酸の
コポリマーからなる群から選ばれる、請求項１８に記載
の投与組成物。 - 【請求項２０】 前記ｐＨ感受性ポリマーが、セルロー
スアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートス
クシネート、メタクリル酸とメチルメタクリレートのア
ニオン性アクリルコポリマー、及びアクリル酸と少なく
とも１個のアクリル酸エステルを含むコポリマーからな
る群から選ばれる、請求項１８に記載の投与組成物。 - 【請求項２１】 前記薬物の放出の遅延又は放出速度の
いずれかを変調するために、前記コーティングが、少な
くとも１種類のｐＨ非感受性ポリマーをさらに含む、請
求項１８に記載の投与組成物。 - 【請求項２２】 錠剤、カプレット、カプセル、ビー
ズ、サッシェ、マルチパーティキュレート及びそれらの
組合せからなる群から選ばれる形態である、請求項１〜
３のいずれかに記載の投与組成物。 - 【請求項２３】 前記分散物が、溶解度増大剤を含む、
請求項１〜３のいずれかに記載の投与組成物。 - 【請求項２４】 前記溶解度増大剤が、有機酸類及び有
機酸塩類；部分グリセリド類；グリセリド類；グリセリ
ド誘導体類；ポリエチレングリコールエステル類；ポリ
プロピレングリコールエステル類；多価アルコールエス
テル類；ソルビタンエステル類；カーボネート塩類；ア
ルキルスルホネート類；及びシクロデキストリン類から
なる群から選ばれる、請求項２３に記載の投与組成物。 - 【請求項２５】 前記分散物がスプレー乾燥により形成
される、請求項１〜３のいずれかに記載の投与組成物。 - 【請求項２６】 前記分散物が、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートスクシネート中に分散された
前記薬物を含む、請求項２５に記載の投与組成物。 - 【請求項２７】 前記分散物の形成前、純粋状態の前記
薬物がアモルファスである、請求項２５に記載の投与組
成物。 - 【請求項２８】 前記分散物の形成前、純粋状態の前記
薬物が結晶性である、請求項２５に記載の投与組成物。 - 【請求項２９】 前記分散物が賦形剤を含む、請求項１
〜３のいずれかに記載の投与組成物。 - 【請求項３０】 前記賦形剤が、界面活性剤、水溶性ポ
リマー、ｐＨ調節剤、充填剤、結合剤、顔料、潤滑剤、
抗酸化剤及び香料からなる群から選ばれる、請求項２９
に記載の投与組成物。 - 【請求項３１】 前記薬物が、抗高血圧薬、抗不安薬、
抗凝血薬、血糖低下薬、充血除去薬、抗ヒスタミン薬、
鎮咳薬、抗炎症薬、抗精神病薬、認知増強薬、コレステ
ロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫障害薬、催眠薬、抗
パーキンソン症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗インポ
テンス薬、抗腫瘍薬、鎮静薬、バルビツレート、栄養
薬、ベータ遮断薬、催吐薬、制吐薬、利尿薬、抗凝固
薬、強心薬、アンドロゲン、コルチコイド、タンパク同
化薬、抗うつ薬、抗感染薬、冠状血管拡張薬、炭酸脱水
酵素阻害薬、抗真菌薬、抗原虫薬、胃腸薬、ドパミン作
用薬、抗アルツハイマー病薬、抗潰瘍薬、血小板阻害
薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬からなる群から選
ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の投与組成物。 - 【請求項３２】 前記薬物が、プラゾシン、ニフェジピ
ン、トリマゾシン及びドキサゾシンからなる群から選ば
れる抗高血圧薬である、請求項３１に記載の投与組成
物。 - 【請求項３３】 前記薬物が、フルオエクスチン、ピロ
キシジン、セルトラリン、ベンラファキシン、［３，６
−ジメチル−２−（２，３，６−トリメチルフェノキ
シ）−ピリジ−４−イル］−（１−エチルプロピル）−
アミン及び３，５−ジメチル−４（３’−ペントキシ）
−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピ
リジンからなる群から選ばれる抗不安薬である、請求項
３１に記載の投与組成物。 - 【請求項３４】 前記薬物が、ジプラシドン及びその製
薬学的に許容しうる塩からなる群から選ばれる抗精神病
薬である、請求項３１に記載の投与組成物。 - 【請求項３５】 前記薬物が、シルデナフィル及びその
製薬学的に許容しうる塩からなる群から選ばれる抗イン
ポテンス薬である、請求項３１に記載の投与組成物。 - 【請求項３６】 前記薬物が、血糖低下薬のグリピジド
である、請求項３１に記載の投与組成物。 - 【請求項３７】 前記薬物が、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（メトキシメ
チルアミノ）−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プ
ロピル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サミド及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキシプロピル］アミドからなる群から選ばれ
るグリコゲンホスホリラーゼ阻害薬である、請求項３１
に記載の投与組成物。 - 【請求項３８】 前記投与組成物が水性のインビトロ試
験において提供する前記薬物の最大濃度が、非分散状態
の同量の薬物を含む同一の投与組成物によって達成され
るものの少なくとも１．５倍である、請求項１〜３のい
ずれかに記載の投与組成物。 - 【請求項３９】 哺乳動物に経口投与する場合、前記投
与組成物が提供する前記薬物の最大血中濃度が、非分散
状態の同量の薬物を含む同一の投与組成物によって達成
されるものの少なくとも１．２５倍である、請求項１〜
３のいずれかに記載の投与組成物。 - 【請求項４０】 哺乳動物に経口投与する場合、前記投
与組成物が提供する前記薬物の血中薬物濃度−時間曲線
下面積が、非分散状態の同量の薬物を含む同一の投与組
成物によって達成されるものの少なくとも１．２５倍で
ある、請求項１〜３のいずれかに記載の投与組成物。 - 【請求項４１】 水性の使用環境において、前記投与組
成物が提供する薬物濃度−時間曲線下面積が、対照投与
組成物の少なくとも１．２５倍であって、前記対照投与
組成物は、前記ポリマーマトリックスが、前記対照から
前記薬物の５０％を放出する時間が、前記投与組成物か
ら前記薬物の５０％を放出する時間の８０％より大で１
２０％未満であるような分子量を有するポリエチレンオ
キシドを含む以外は同一である、請求項1に記載の投与
組成物。 - 【請求項４２】 請求項１〜３のいずれかに記載の制御
放出性投与組成物を前記哺乳動物に投与することを含
む、哺乳動物における疾患又は障害の処置方法。
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000281561A (ja) * | 1999-03-26 | 2000-10-10 | Ajinomoto Co Inc | 新規溶媒法固体分散体製剤 |
| JP2004534811A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物 |
| JP2005501820A (ja) * | 2001-06-22 | 2005-01-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非晶質薬剤の吸着物の医薬組成物 |
| JP2006511499A (ja) * | 2002-05-13 | 2006-04-06 | ファルマシア コーポレイション | 安定な無定形セレコキシブ複合物およびその製法 |
| JP2006206591A (ja) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Pfizer Prod Inc | 薬物含有粒子の乾燥 |
| JPWO2006070781A1 (ja) * | 2004-12-27 | 2008-06-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤およびその製造方法 |
| JP2008308417A (ja) * | 2007-06-13 | 2008-12-25 | Ohkura Pharmaceutical Co Ltd | 抗真菌剤の医薬組成物 |
| JP2009506114A (ja) * | 2005-08-29 | 2009-02-12 | サノフイ−アベンテイス・ユー・エス・エルエルシー | ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのアモルファス固体分散体 |
| JP2010526848A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 難溶性薬物用の医薬組成物 |
| JP2012211152A (ja) * | 2004-03-17 | 2012-11-01 | Novartis Ag | 有機化合物のガレヌス製剤 |
| JP2012530141A (ja) * | 2009-06-16 | 2012-11-29 | ファイザー・インク | アピキサバンの製剤形 |
| US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| JP2017519727A (ja) * | 2014-05-08 | 2017-07-20 | オンコエシックス ゲーエムベーハー | チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる三種陰性乳癌の治療方法 |
| JP2022548688A (ja) * | 2019-09-18 | 2022-11-21 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｔｙｋ２阻害薬の徐放性剤形 |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ3227A1 (fr) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Pfizer Prod Inc | Compositions pharmaceutiques fournissant des concentrations de medicaments ameliorees |
| UY26615A1 (es) | 2000-03-16 | 2001-10-25 | Pfizer Prod Inc | Inhibidor de la glucogeno fosforilasa. |
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| KR20020014570A (ko) * | 2000-08-18 | 2002-02-25 | 김충섭 | 고체분산화시킨 무정형 이프리플라본의 제조방법 |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| JP2005500313A (ja) | 2001-06-22 | 2005-01-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 基材中の低可溶性薬物の固体分散体および溶解度向上性ポリマーを含有する医薬品組成物 |
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| EP1269994A3 (en) | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
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| WO2003007968A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-01-30 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | A cardiotonic composition |
| US20030099708A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-29 | Therics, Inc | Printing or dispensing a suspension such as three-dimensional printing of dosage forms |
| AU2002217373A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-15 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Controlled release pharmaceutical formulation containing venlafaxine |
| CN1688291A (zh) | 2002-02-01 | 2005-10-26 | 辉瑞产品公司 | 含有固体药物分散体的即刻释放剂型 |
| KR100664822B1 (ko) | 2002-02-01 | 2007-01-04 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법 |
| WO2003063833A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| JP2005523260A (ja) | 2002-02-01 | 2005-08-04 | ファイザー・プロダクツ・インク | 圧力ノズルを用いた均質噴霧乾燥固体非晶質薬剤分散体の製造方法 |
| PL371416A1 (en) * | 2002-02-01 | 2005-06-13 | Pfizer Products Inc. | Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor |
| SI21223A (sl) * | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom |
| AU2003249474A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers |
| WO2004069180A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Solid dispersion compositions |
| IL154370A0 (en) * | 2003-02-10 | 2003-09-17 | Chemagis Ltd | Solid amorphous mixtures, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE10325989A1 (de) * | 2003-06-07 | 2005-01-05 | Glatt Gmbh | Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung |
| KR20060033033A (ko) * | 2003-08-04 | 2006-04-18 | 화이자 프로덕츠 인크. | 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출 및ｈｍｇ-ｃｏａ 리덕타제 억제제의 순간 방출을 제공하는제형 |
| MXPA06001417A (es) | 2003-08-04 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas. |
| CL2004001884A1 (es) | 2003-08-04 | 2005-06-03 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros. |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| BRPI0514416A (pt) * | 2004-08-31 | 2008-06-10 | Pfizer Prod Inc | formas de dosagem de liberação controlada combinando liberação imediata e liberação controlada de um fármaco de baixa solubilidade |
| CA2577852A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer |
| AU2005288521A1 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Chemagis Ltd. | Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride |
| EP1845953A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-10-24 | Pfizer Products Incorporated | Dosage forms providing controlled and immediate release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors |
| PT2043610E (pt) | 2006-07-21 | 2015-10-22 | Bend Res Inc | Secagem de partículas contendo fármacos |
| PE20081506A1 (es) | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
| MX2009010568A (es) * | 2007-04-03 | 2009-10-22 | Reddys Lab Ltd Dr | Formas solidas de pemetrexed. |
| US8329208B2 (en) | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
| EP2524688B1 (en) * | 2011-05-11 | 2013-05-01 | ratiopharm GmbH | Composition for modified release comprising ranolazine |
| JO3339B1 (ar) * | 2012-09-11 | 2019-03-13 | Shanghai Inst Pharmaceutical Ind | شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه |
| EP2949331A1 (en) | 2012-10-17 | 2015-12-02 | Methylation Sciences International SRL | Compositions comprising s-adenosylmethionine and a gallic acid ester |
| JP5836980B2 (ja) | 2013-01-11 | 2015-12-24 | 信越化学工業株式会社 | 薬物含有粒子、固形製剤及び薬物含有粒子の製造方法 |
| EP3076951B1 (en) * | 2013-12-05 | 2020-09-30 | Celal Albayrak | Process for the production of drug formulations for oral administration |
| US12133911B2 (en) | 2015-06-09 | 2024-11-05 | Capsugel Belgium Nv | Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules |
| GB201609222D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | F2G Ltd | Pharmaceutical formulation |
| US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
| US20220218719A1 (en) * | 2019-05-17 | 2022-07-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Matrix composition comprising (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4h-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
| EP4712796A2 (en) | 2023-05-15 | 2026-03-25 | Bonafide Health, LLC | Sleep-improving compositions and methods of use |
| AU2024344754A1 (en) | 2023-09-21 | 2026-04-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2026033474A1 (en) | 2024-08-08 | 2026-02-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Deuterated compounds and uses thereof |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5649314A (en) * | 1979-07-05 | 1981-05-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Lasting pharmaceutical composition having prolonged action and its preparation |
| JPS56133217A (en) * | 1980-03-22 | 1981-10-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Lasting nicardipine pharmaceutical composition |
| JPS58116414A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-07-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ニカルジピン持続性製剤用球形顆粒およびその製造法 |
| JPH0249728A (ja) * | 1988-05-30 | 1990-02-20 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| WO1992018109A1 (en) * | 1991-04-15 | 1992-10-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapidly soluble solid preparation |
| JPH05306225A (ja) * | 1992-04-27 | 1993-11-19 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 持続性製剤 |
| JPH08301789A (ja) * | 1995-05-02 | 1996-11-19 | Bayer Ag | 活性化合物の調節された放出性を有する製剤およびそれらの製造方法 |
| WO1997002017A1 (en) * | 1995-07-03 | 1997-01-23 | Elan Corporation, Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
| WO1997006781A1 (en) * | 1995-08-11 | 1997-02-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Methods for making hardly soluble medicine amorphous |
| JPH09505609A (ja) * | 1994-05-06 | 1997-06-03 | ファイザー・インコーポレーテッド | アジスロマイシンの放出調節された剤形 |
| WO1997039050A1 (en) * | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems - amorphous drugs |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1250654B (it) * | 1991-07-08 | 1995-04-21 | Farcon Ag | Metodo per la preparazione di forme farmaceutiche orali a rilascio prolungato contenenti sostanze attive a solubilita' dipendente dal valore di ph. |
| DK0901786T3 (da) * | 1997-08-11 | 2007-10-08 | Pfizer Prod Inc | Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed |
-
2000
- 2000-01-26 AT AT00300546T patent/ATE404178T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 DE DE60039802T patent/DE60039802D1/de not_active Expired - Lifetime
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- 2000-02-10 JP JP2000033446A patent/JP4355779B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 BR BR0000359-0A patent/BR0000359A/pt not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-04 JP JP2005226695A patent/JP4694298B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5649314A (en) * | 1979-07-05 | 1981-05-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Lasting pharmaceutical composition having prolonged action and its preparation |
| JPS56133217A (en) * | 1980-03-22 | 1981-10-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Lasting nicardipine pharmaceutical composition |
| JPS58116414A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-07-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ニカルジピン持続性製剤用球形顆粒およびその製造法 |
| JPH0249728A (ja) * | 1988-05-30 | 1990-02-20 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| WO1992018109A1 (en) * | 1991-04-15 | 1992-10-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapidly soluble solid preparation |
| JPH05306225A (ja) * | 1992-04-27 | 1993-11-19 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 持続性製剤 |
| JPH09505609A (ja) * | 1994-05-06 | 1997-06-03 | ファイザー・インコーポレーテッド | アジスロマイシンの放出調節された剤形 |
| JPH08301789A (ja) * | 1995-05-02 | 1996-11-19 | Bayer Ag | 活性化合物の調節された放出性を有する製剤およびそれらの製造方法 |
| WO1997002017A1 (en) * | 1995-07-03 | 1997-01-23 | Elan Corporation, Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
| WO1997006781A1 (en) * | 1995-08-11 | 1997-02-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Methods for making hardly soluble medicine amorphous |
| WO1997039050A1 (en) * | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems - amorphous drugs |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000281561A (ja) * | 1999-03-26 | 2000-10-10 | Ajinomoto Co Inc | 新規溶媒法固体分散体製剤 |
| JP2004534811A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物 |
| JP2005501820A (ja) * | 2001-06-22 | 2005-01-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非晶質薬剤の吸着物の医薬組成物 |
| JP2006511499A (ja) * | 2002-05-13 | 2006-04-06 | ファルマシア コーポレイション | 安定な無定形セレコキシブ複合物およびその製法 |
| JP2012211152A (ja) * | 2004-03-17 | 2012-11-01 | Novartis Ag | 有機化合物のガレヌス製剤 |
| JP4999466B2 (ja) * | 2004-12-27 | 2012-08-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤およびその製造方法 |
| JPWO2006070781A1 (ja) * | 2004-12-27 | 2008-06-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤およびその製造方法 |
| US8507527B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-08-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| JP2006206591A (ja) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Pfizer Prod Inc | 薬物含有粒子の乾燥 |
| JP2009506114A (ja) * | 2005-08-29 | 2009-02-12 | サノフイ−アベンテイス・ユー・エス・エルエルシー | ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのアモルファス固体分散体 |
| JP2010526848A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 難溶性薬物用の医薬組成物 |
| JP2008308417A (ja) * | 2007-06-13 | 2008-12-25 | Ohkura Pharmaceutical Co Ltd | 抗真菌剤の医薬組成物 |
| JP2012530141A (ja) * | 2009-06-16 | 2012-11-29 | ファイザー・インク | アピキサバンの製剤形 |
| JP2017519727A (ja) * | 2014-05-08 | 2017-07-20 | オンコエシックス ゲーエムベーハー | チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる三種陰性乳癌の治療方法 |
| JP2022548688A (ja) * | 2019-09-18 | 2022-11-21 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｔｙｋ２阻害薬の徐放性剤形 |
| JP2022548687A (ja) * | 2019-09-18 | 2022-11-21 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｔｙｋ２阻害薬の剤形 |
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