JPH09505819A

JPH09505819A - 核磁気共鳴診断用常磁性キレート

Info

Publication number: JPH09505819A
Application number: JP7515377A
Authority: JP
Inventors: フェルデール，エンスト; アネッリ，ピエール，ルチョ; ヴィルトゥアーニ，マリオ; ベルトラーミ，アンドレア; ロッリ，マルコ
Original assignee: ブラッコエッセ．ピ．ア．
Priority date: 1993-12-03
Filing date: 1994-11-25
Publication date: 1997-06-10
Also published as: US5733528A; EP0731797B1; EP0731797A1; DE69420581T2; DE69420581D1; WO1995015319A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、常磁性２価または３価の金属イオンのためのキレート性を備えた式（Ｉ）の新規化合物、前記金属イオンとのキレート、並びにそれらの磁気共鳴撮影法（ＭＲＩ）に於ける造影剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】核磁気共鳴診断用常磁性キレート発明の技術分野本発明は、常磁性２価または３価の金属イオンのためのキレート性を備えた新規化合物、前記金属イオンとのキレート、並びに磁気共鳴撮影法（ＭＲＩ）に於ける造影剤としてのそれらの使用に関する。従来の技術これ等錯体の数多くのものの医療への使用については、例えば、製薬的調剤用の安定剤や毒性のある金属種の摂取の場合の解毒剤として、広く報告されている。キレート化剤と２価または３価の金属イオンから形成される生理学的に許容される錯体は、Ｘ−線、核磁気共鳴（ＮＭＲ）やシンチグラフィのような撮影技術に於ける診断剤として用いられている。特に、磁気共鳴撮影法（ＭＲＩ）は、好ましくは、通常、遷移金属または稀土類金属の群に属する２価または３価の常磁性金属イオンとポリアミノカルボン酸及び／又はそれ等の誘導体または類縁体とのキレート錯体を含有する常磁性製薬組成物の使用に依拠する医療実践（Ｄ．Ｄ．Ｓｔａｒｋ＆Ｗ．Ｇ．Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｊｒ．編集、”核磁気共鳴撮影（ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇ）”，ＴｈｅＣ．Ｖ．ＭｏｓｂｙＣｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ（ＵＳＡ），１９８８参照）に用いられる有名且つ有力な診断技術である。画像（基本的には、水プロトンのＮＭＲシグナルからのもの）は、プロトン濃度やＴ₁およびＴ₂緩和時間のような異なったパラメーターの相互作用の結果である。コントラスト増強は、水プロトン近傍の共鳴性を有意的に変更する外生の化学物質の投与によって得ることができる（Ｒ．Ｂ．Ｌａｕｆｆｅｒ、”ケミカルレヴュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）”，１９８７年，８７，９０１頁参照）。二極性相互作用による水分子近傍の水素核の緩和時間を低減するガドリニウム錯体の高い性能のために、科学者等は、これ等錯体についての数多くの作業を研究し、特許出願し、公表してきた。そして、それ等のいくつかは、ＭＲＩ造影剤として立証されている（Ｇｄ−ＤＴＰＡ／Ｄｉｍｅｇ−−ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸のＮ−メチルグルカミン塩、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社の商品名）；Ｇｄ−ＤＯＴＡ／Ｄｉｍｅｇ−−ガドリニウム１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のＮ−メチルグルカミン塩、ＤＯＴＡＲＥＭ（Ｇｕｅｒｂｅｔ社の商品名）。未完成ではあるが、この診断分野に於ける現状を示す相当量の特許資料のリストが、ＥＰ７１５６４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＵＳ４６３９３６５（Ｓｈｅｒｒｙ）、ＵＳ−Ａ−４６１５８７９（Ｒｕｎｇｅ）、ＤＥ−Ａ−３４０１０５３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ１３０９３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ６５７２８（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、ＥＰ２３０８９３（Ｂｒａｃｃｏ）、ＵＳ−Ａ−４８２６６７３（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、ＵＳ−Ａ−４６３９３６５（Ｓｈｅｒｒｙ）、ＥＰ２９９７９５（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、ＥＰ２５８６１６（Ｓａｌｕｔｅｒ）、ＷＯ８９０５８０２（Ｂｒａｃｃｏ）に説明されている。発明が解決しようとする課題適当な化合物の選択は、弛緩性、毒性、人体への分配、排出等の種々のパラメーターの評価に依拠する。可能性のあるＭＲＩ造影剤としてＧｄ⁽³⁺⁾の錯体を使用するのには、３つの重要な性質が必要である。第１は、高い熱力学的安定性（及び多分動力学的安定性）、即ち、フリーなＧｄ⁽³⁺⁾の放出傾向が低いこと、インビボにおける毒性の高いこと。第２に、内部配位球体において金属と直接配位し、バルクのものと素早く交換し得る少なくとも１ケの水分子の存在。第３に、高水溶解性（≧０．５モル／ｌ）。Ｇｄ−ＤＴＰＡやＧｄ−ＤＯＴＡは安定で、水溶性のガドリニウムキレートであるが、Ｎ−メチルグルカミン塩の生成に従って中性となるイオン性化合物（即ち、実際、Ｇｄ−ＤＴＰＡは、通常は−２に、また、Ｇｄ−ＤＯＴＡは、−１に帯電している）である。それ故、溶液は、浸透性に影響を及ぼす帯電した粒子を含有する。このような塩の注入可能な濃厚溶液（０．５〜１．０Ｍ）は、血液や生理液体に較べて、はるかに高い高浸透性である。高浸透性は、インビボにおいて、水腫や他の好ましくない副作用をもたらし得る。その結果、上記欠点を解消もしくは低減する新規な非イオン性金属錯体の開発への幾つかの試みがなされた。解消法の一つは、カルボン酸基の１つが取り除かれることによって、それ自身が中性となる１０−（２−ヒドロキシプロピル）− １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１，４，７−三酢酸（ＨＰ−ＤＯ３Ａ，ＰＲＯＨＡＮＣＥ：Ｓｑｕｉｂｂ社の商品名）とのガドリニウム錯体の調製を取り扱うＭ．Ｆ．Ｔｗｅｅｄｌｅらによる米国特許第４，８８５，３６３号に提案されている。もう１つの方法は、錯化剤分子中の遊離カルボン酸基の１つまたはそれ以上を非イオン性の中性基に変換することに代表される。例えば、米国特許第４，６８７，６５８号及び同第４，６８７，６５９号において、Ｓ．Ｃ．Ｑｕａｙは、ＤＴＰＡ錯体のエステル並びにアミド誘導体（Ｇｄ−ＤＴＰＡ− ビスメチルアミド、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ガドジアミド、ＯＭＮＩＳＣＡＮ：Ｓａｌｕｔａｒ社の商品名が、特に顕著である）を記載してる。米国特許第４，８２６，６７３号において、Ｄｅａｎらは、モノ−およびポリヒドロキシアルキルアミドＤＴＰＡ誘導体並びに常磁性イオン用錯化剤としての使用を記載している。特許出願ＤＥ３３２４２３５とＤＥ３３２４２３６は、モノ−およびポリヒドロキシアルキルアミドＤＴＰＡ誘導体並びに常磁性イオン用錯化剤としての使用を取り扱っている。オーストラリア特許出願第７８９９５／８７でさえも、ＭＲＩ及びＸ−線技術に用いるアミド錯化剤をクレームしている。これ等の例の他にも、ＷＯ９２／０４９１９（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）も引用しなければならない。そこには、負の電荷と正の電荷が錯化剤分子に同時に存在し、そのため金属錯体が中性となるような双性イオン性錯体がクレームされているが、開示はされていない。負の電荷は、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルフォン酸基、ビスホスホン酸基、リン酸基及びビホスフェート基からなる群から選ばれた陰イオン性基によって供給される。一方、正の電荷は、アンモニウム、ホスホニウム及びスルホニウムからなる群から選ばれた陽イオン性基によって供給される。クレームされた生成物は、実験部分には開示されていない。結論として、この分野において、多くの作業が行われてきたが、前述の要求を満たす新規な中性またはイオン性錯体の発見の要求は、依然として明白である。課題を解決するための手段本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。式中Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂は、同一であっても、あるいは異なっていてもよく、水素原子（但し、それらの中で少なくとも１つは水素とは異なる）、または−Ａ−Ｏ−Ｔ残基を表し、Ａは、−（ＣＨ₂）_m−または−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−を表し、ｍは、１〜５の整数を表し、Ｔは、（ａ）水素原子、または（ｂ）１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基によって置換されていてもよく、１個またはそれ以上のアルデヒド官能基、カルボキシ官能基、または式：−ＮＲ₃Ｒ₄のアミノ官能基を有してもよく、そして１個またはそれ以上のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子によって中断された環状（Ｃ₃−Ｃ₆）残基となり得る、直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基、または（ｃ）置換または非置換の１〜２個のアリール残基と１〜４個の脂肪族炭素原子とを含むアリールアルキル基、または（ｄ）１個またはそれ以上のハロ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アミノ基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミド基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、チオアルキル基、スルホン酸基、スルフィン酸基、ホスホン酸基、またはホスフィン酸基によって置換されていてもよいフェニル基、或いは１個またはそれ以上のヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、またはアミノ基によって置換されていてもよい直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって置換されたフェニル基、または（ｅ）１〜１０個の酸素原子と３〜３０個の炭素原子とを含むポリオキシアルキル基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であっても、あるいは異なっていてもよく、そして（ａ）水素原子、または（ｂ）１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基及び／又は１個またはそれ以上のアルデヒド官能基、カルボキシ官能基、またはアミノ官能基によって置換されていてもよく（但し、アミノ置換基は、第４級アンモニウム基を供給するために、中性、プロトン化、またはアルキル化されることができる）、さらに、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を含んでもよい環状、芳香族、または非芳香族の残基を含むことができる、直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基、または（ｃ）末端アミノ基を有することができる、１〜１０個の酸素原子と３〜３０個の炭素原子とを含むポリオキシアルキル基を表すか、或いは（ｄ）Ｒ₃とＲ₄は、一緒になって、１個またはそれ以上のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子によって中断されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）鎖を形成するか、或いは（ｅ）−ＮＲ₃Ｒ₄基は、グアニジン残基：を表すこともでき、Ｙは、−ＣＯＺ基、−ＰＯ（ＯＨ）Ｚ基、−ＰＯＸＺ基、−ＳＯ₂Ｚ基、または−ＳＯＺ基を表し、Ｚは独立して、−ＯＨ基、−ＯＲ₅基、または−ＮＲ₃Ｒ₄基（但し、Ｒ₃、Ｒ₄ は、先に定義した通りであり、そしてＲ₅は、１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基によって置換されていてもよい直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基を表す）を表し、Ｘは、脂肪族基、芳香族基、またはヘテロ芳香族基表し、但し、式（Ｉ）の化合物の酸性および塩基性の官能基の一部または全部は、中性及びイオン性の両方になり得る。また、本発明は、一般式（Ｉ）の生成物並びにそれ等の錯塩の製造方法、それ等の使用方法及び関連する診断用製薬組成物も包含する。これ等の誘導体は、必要に応じて有機または無機の酸または塩基のイオンによって塩化され、またある場合には、適当な高分子に化学的に共役させたり、適当な担体中にカプセル化される。本発明の特に好ましい化合物は、下記の式（II）、（III）で表されるものである。式中、Ｔ、Ｚは、先に定義した通りである。Ｚが、アミノ基、−ＮＲ₃Ｒ₄（但し、Ｒ₃、Ｒ₄は、先に定義した通りである）に等しい化合物が、特に好ましい。これ等のアミノ残基の非限定的な例としては、−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＨ、− Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＯ、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₃、が挙げられる。本発明の新規化合物は、所望の適用分野に対して特に有用となることができる良好な許容性を示す。本発明の錯化化合物の良好な水溶性とその水溶液の制限された浸透性は、上記診断技術への使用に対して特に有用となるもう一つの顕著な特長である。本発明のキレートは、低浸透性に関して、興味ある特性を示した。本発明の好ましいＧｄ−キレートの幾つかについて入手可能なデータは、実験部分の実施例１０に報告され、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ（商標名）やＯＭＮＩＳＣＡＮ（商標名）のような市販の製品の既知のデータと比較されている。本発明の化合物は、脈管内投与（例えば、ｉ．ｖ．、動脈内投与、冠動脈内投与、室内投与等）、胞膜内投与、腹腔内投与、リンパ管内投与、洞内投与や実質内投与に使用することができるので、広い適用範囲を有する。易溶性化合物並びに難溶性化合物の両者とも、経口投与或いは腸内投与に適しており、それ故、胃腸（ＧＩ）管の撮影に特に適している。非経口投与には、これ等化合物は、ｐＨが６．０〜８．５の範囲であり得る滅菌水溶液または懸濁液として、優先的に調合することができる。これ等の溶液または水性懸濁液は、０．００２Ｍ〜１．０Ｍの範囲の濃度で投与することができる。これ等の配合物は使用が容易であるために、凍結乾燥し、供給することができる。ＧＩ使用や体腔への注入に当たっては、これ等の薬剤は、例えば粘度を制御するために、適当な添加剤を含有する溶液や懸濁液として調合することができる。経口投与に当たっては、これ等の薬剤は、製薬技術において通常用いられる製薬方法に従って調合するか、或いは胃の酸ｐＨから特別の保護を得るための被覆製剤として調合して、胃液の典型的なｐＨ値において通常起こるキレート化金属イオンの放出を抑制することができる。公知の製薬調剤技術に従って、例えば、甘味剤及び／又は芳香剤のような他の賦形剤も同様に加えることができる。また、本発明の化合物の溶液または懸濁液は、エーロゾル−気管支造影法や点滴注入法に用いられるエーロゾルとして調剤することもできる。診断撮影に関する限り、本発明のキレートは、核診療における造影剤として使用することもできる。しかしながら、この場合、キレート化される金属イオンは、⁵¹Ｃｒ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁹ｍＴｃ、¹⁴⁰Ｌａ、¹⁶⁸Ｙｂのような放射性同位体である。一般式（Ｉ）のキレート化剤と錯塩を形成するのに適した金属イオンは、２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９、および５７〜８３から選ばれた原子番号を有する元素の２価または３価のイオンであり、特に好ましくは、Ｆｅ⁽²⁺⁾、Ｆｅ⁽³⁺⁾、Ｃｕ⁽²⁺⁾、Ｃｒ⁽³⁺⁾、Ｇｄ⁽³⁺⁾、Ｅｕ⁽³⁺⁾、Ｄｙ⁽³⁺⁾、Ｌａ⁽³⁺⁾、Ｙｂ⁽³⁺⁾、或いはＭｎ⁽²⁺⁾である。好ましい金属放射性同位体の中で、⁵¹Ｃｒ、⁶⁸Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁹ｍＴｃ、¹⁴⁰ Ｌａ、及び¹⁶⁸Ｙｂが、特に好ましい。本発明の錯化キレートの塩化に適した無機酸の好ましいアニオンには、特に、塩化物、臭化物や沃化物のようなハロゲン酸のイオン、または硫酸塩のような他のイオンが含まれる。この前述の目的に適した有機酸の好ましいアニオンには、酢酸塩、琥珀酸塩、くえん酸塩、蟻酸塩やマレイン酸塩のような塩基性物質の塩化の為の製薬技術に通常用いられる酸のアニオンが含まれる。本発明の錯化キレートの塩化に適した無機塩基の好ましいカチオンには、特に、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびこれ等の混合物のようなアルカリ金属或いはアルカリ土類金属のイオンが含まれる。この前述の目的に適した有機塩基の好ましいカチオンには、とりわけ、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンのような第１アミン、第２アミンおよび第３アミンのカチオンが含まれる。好ましいアミノ酸のカチオン並びにアニオンは、例えば、リジン、アルギニン又はオルニチン、或いはアスパラギン酸又はグルタミン酸のカチオン又はアニオンが含まれる。本発明の錯化キレートの共役に適した高分子の中で、非限定的な例としては、ホルモン（インスリン）、プロスタグランジン、ステロイド系ホルモン、アミノ糖類、ペプチド、タンパク質（アルブミン、ヒト血清アルブミン）、ポリリジン、脂質、モノクローン抗体のような抗体、多糖類が挙げられる。本発明の錯化キレートは、リポゾームにカプセル化することもでき、また、化学構造の構成要素であっても、あるいは単層状または多層状小嚢としても使用することができる。一般式（Ｉ）のキレート化剤及びそれ等の錯塩を製造するために好ましい方法の１つは、式（IV）の酸の誘導体（特許ＥＰ−２３０８９３に従って製造）：（但し、Ｔは、先に定義したものと同じ意味を有する）とＳＯＣｌ₂と適当なアルコール、Ｒ₆ＯＨ（但し、Ｒ₆は、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル基である）とを制御された温度で反応させて、式（Ｖ）の化合物を選択的に与えることを予測する。次いで、式（Ｖ）の化合物と、例えば、第２アミン（VI）：（但し、Ｒ₃、Ｒ₄は、先に定義した通りである）のような所望の試薬との反応によって、式（VII）の生成物が導かれる。反応は、ペプチド合成に従い、ジエトキシホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）を添加することによって、活性化される（ティー．シオイリ外、”テトラヘドロン）”，３２，２２１１，１９７６）。次いで、エステル基の酸基への転換が、塩基性溶液中で起こる。化学量論量の酸化物またはその塩を加えることによって、得られた溶液のｐＨを適当に制御された値に調整すると、同時に、所望の金属との錯体が形成される。好ましくはＤＥＰＣとの反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、あるいはこれらの混合物のような双極性イオン性非プロトン性溶媒中、−５℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃の範囲の温度で起こる。好ましくはエステル基の加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムや、例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＯＨ）のような適当な有機または無機塩基の存在下、８〜１２の範囲のｐＨで、２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃の範囲の温度で起こる。金属−錯塩の生成は、好ましくは、水中または適当な水−アルコール混合物中で起こり、この間、温度は、２５℃〜１００℃、好ましくは、４０℃〜８０℃の範囲である。金属イオンと可能な中和イオンの選択は、製造される錯体の用途と厳格に関連する。上記組成物と方法において、本発明の範囲を逸脱することなく種々の変更を行うことができるので、説明の中に含まれる全ての事項は、表示目的のためであって、それらに限定されるものではない。発明の実施の形態化合物１（実施例１）化合物２（実施例２）化合物３（実施例３〜４）化合物４（実施例５）化合物５（実施例６）化合物６（実施例７）化合物７（実施例８）化合物８（実施例９）実施例１５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−（４−メチル −１−ピペラジニル）カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３のゴドリニウム錯体：（Ａ）Ｏ−フェニルメチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−［［２−［ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エチル］（２ −メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エチル］−Ｄ，Ｌ−セリン：４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル −２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３（特許ＥＰ−２３０８９３に従って製造）４０ｇ（０．０７７８９モル）を無水ＭｅＯＨ４００ｍｌ中に懸濁した、０℃に維持した懸濁液に、塩化チオニル１５０ｍｌを２時間かけて加える。２５℃に加温した清澄な溶液を、磁気撹拌下、３０時間保持する。溶液を濃縮乾固する。ブライン（−１５℃）で冷却した白色固体に、Ｅｔ₂Ｏ４００ｍｌとＮａＨＣＯ₃飽和溶液（ｐＨ１０）５００ｍｌを、ゆっくりと撹拌しながら加える。分離後、０℃に維持した水相を、６Ｎ・ＨＣｌを用いてｐＨ６．５に酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した有機相を、濃縮乾固する。かくして、所望の生成物２３．４ｇ（０．０４１１モル）を得る。収率：５３％ＨＰＬＣ：９８％（面積％）固定相：イー．メルクリクロスファー（Ｅ．ＭｅｒｃｋＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ）１００ＲＰ−１８カラム；５μｍ；２５０×４ｍｍ移動相：傾斜溶離法Ａ＝０．０１Ｍ・ＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７Ｍ・Ｈ₃ＰＯ₄の水溶液Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ流量：１ｍｌ／分温度：４５℃ ＵＶ検知器：２１０ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝８／２（ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｂ）１−フェニル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−５，８，１１−トリス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３のメチルエステル：１−メチルピベラジン５．００ｇ（５．５６ｍｌ；４９．９２ミリモル）と化合物（Ａ）１１．３０ｇ（１９．８４ミリモル）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かした溶液に、不活性雰囲気下、ジエトキシホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）６．５０ｇ（６．０７ｍｌ；３９．８５ミリモル）を、０〜５℃で２０分間加える。その後、溶液を撹拌下、室温で１時間保持する。溶液をＡｃＯＥｔ／トルエン＝２／１（ｖ／ｖ）混合物３００ｍｌで希釈し、０．００１Ｍ・ＨＣｌで洗浄して、過剰のＤＥＰＣを除去する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下、濃縮乾固して黄色のオイルを得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。同様な純度を有する留分を集め、濃縮乾固する。かくして、所望の生成物１０．０６ｇ（１５．４３ミリモル）を得る。収率：７８％ＨＰＬＣ：９７％（面積％）固定相：イー．メルクリクロソルブ（Ｅ．ＭｅｒｃｋＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ−２カラム；５ｍｍ；２５０×４ｍｍ移動相：傾斜溶離法Ａ＝０．０１Ｍ・ＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７Ｍ・Ｈ₃ＰＯ₄の水溶液Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ流量：１ｍｌ／分温度：４０℃ ＵＶ検知器：２１０ｎｍＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝９／１／０．０５（ｖ／ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｃ）５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−（４− メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３のゴドリニウム錯体：化合物（Ｂ）９ｇ（１３．８ミリモル）をＨ₂Ｏ／ＭｅＯＨ＝６／１（ｖ／ｖ）混合物１４０ｍｌに溶かした溶液を、２Ｎ・ＮａＯＨを用いてｐＨ１２に調整し、２Ｎ・ＮａＯＨ２７ｍｌを加えて、撹拌下、２０℃で1８時間、一定のｐＨに保持する。メタノールを留去し、得られた水溶液を、６Ｎ・ＨＣｌ７．２ｍｌを用いてｐＨ６．５に調整し、ＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ５．１３ｇ（１３．８ミリモル）を水２５ｍｌに溶かした溶液を加える。溶液を３０分間撹拌し、２Ｎ・ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に維持する。溶液を、限外ろ過、ＨＣｌ添加、次いで電気透析によって脱塩する。溶液を濃縮乾固して、所望の生成物４．９ｇ（６．５３ミリモル）を得る。収率：４７％、ｍ．ｐ．：＞２００℃（分解）Ｋ．Ｆ．：６．２６％（ｗ／ｗ）ＨＰＬＣ：１００％（面積％）固定相：イー．メルクリクロソルブＲＰ−セレクト（Ｓｅｌｅｃｔ）Ｂカラム；５ｍｍ；２５０×４ｍｍ移動相：傾斜溶離法Ａ＝０．０１７Ｍ・Ｈ₃ＰＯ₄の水溶液Ｂ＝Ａ／ＣＨ₃ＣＮ＝３／７（ｖ／ｖ）流量：１．５ｍｌ／分温度：３５℃ ＵＶ検知器：２１０ｎｍ遊離金属：＜０．１％元素分析：ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：１−プロパノール／２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝７／３（ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮ_O4の０．１Ｎ−ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．４ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。実施例２１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（メグルミン）で塩化された１−カルボキシメチル−１−［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−４−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル−１］ピペリジン水酸化物の内塩のガドリニウム錯体（１：１）：（Ａ）２−クロロ−３−フェニルメトキシ−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］プロパンアミド：１−（２−アミノエチル）ピペリジン（市販品）５５．７ｇ（０．４３５モル）とＥｔ₃Ｎ１２５ｍｌ（０．９０２モル）を、ＣＨＣｌ₃１７０ｍｌに溶かす。混合物を０℃に冷却し、２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロパノイルクロリド（ＣＡＳＲＮ１２４６２８−３２−６）１０３．７ｇ（０．４４５モル）をＣＨＣｌ₃２５０ｍｌに溶かした溶液を、温度を０℃〜５℃に維持しながら滴下する（２．５時間）。滴下終了後、混合物を室温で４時間撹拌する。反応をＧＣ分析によって追跡する。反応物をろ過し、溶媒を減圧留去し、残留物をＥｔ₂ Ｏ（１０００ｍｌ）で希釈する。不溶性のＥｔ₃Ｎの塩酸塩をろ過し、溶液を水で洗浄する（４×２５０ｍｌ）。有機相を除去し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧蒸留する。残留物を、ＥｔＯＨ８０ｍｌとＭｅＣＮ４５０ｍｌに溶解し、減圧下に濃縮乾固する。このプロセスを２回繰り返す。粗生成物をＭｅＣＮ５００ｍｌに溶解し、減圧蒸留し、乾燥する。かくして、所望の生成物１３７．２ｇ（０．４０５モル）を得る。収率：９３％元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｂ）２−［［２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル］アミノ］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］プロパンアミド：化合物（Ａ）１３６．０ｇ（０．４０２モル）とジエチレントリアミン（市販品）２２５ｍｌ（２．０７モル）をＭｅＣＮ５００ｍｌに溶解し、次いで、溶液を５０℃に加熱し、７２時間撹拌する。原料のアミンが消滅したことをＧＣ分析によって確認した後、混合物を室温に冷却し、沈澱したジエチレントリアミン塩酸塩をろ過し、溶液を減圧下に濃縮乾固する。余分のジエチレントリアミンを減圧留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。かくして、所望の生成物８９．７ｇ（０．２１モル）を得る。収率：５３％ＡｇＮＯ₃、０．１Ｎ：３．４％ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝２０／１０／１（ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．６５ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｃ）１−カルボキシメチル−１−［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−４−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル−１］ピペリジン水酸化物の内塩：ｔ−ブチルブロモアセテート５０ｍｌ（０．３１０モル）を１，２−ジクロロエタン３５ｍｌに溶かした溶液を、反応物の温度を０℃に保ちながら、化合物（Ｂ）３６．５ｇ（７０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン１１０ｍｌ（０．６４７モル）を１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに溶かした溶液に滴下する。添加終了後、混合物を室温で７２時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃＯＥｔ５００ｍｌに溶解し、Ｈ₂Ｏで洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、減圧下に濃縮乾固して、橙色のオイルを得る。このオイルをＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍｌに溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＣＦ₃ＣＯＯＨ２５０ｍｌを滴下する（１時間）。反応物を室温で７２時間撹拌し、溶媒を減圧留去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かした残留物を再蒸留して、ＣＦ₃ＣＯＯＨを除去する。得られた残留物（トリフルオロアセテートとして）をＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍｌに溶解し、１Ｎ・ＨＣｌ５００ｍｌで抽出して塩酸塩を得る。ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した水相を濃縮乾固する。固形物を１Ｎ・ＨＣｌに溶解し、濃縮乾固して粗生成物を得る。このものを、Ｌｏｂａｒ（商標名）ＲＰ−１８カラムを用いた逆相クロマトグラフィーによって精製する。かくして、所望の生成物４．５ｇ（０．００６６モル）を得る。収率：９．４％、ｍ．ｐ．：１２６℃〜１２８℃（分解）Ｋ．Ｆ．：５．８６％（ｗ／ｗ）ＨＰＬＣ：９５％（面積％）固定相：イー．メルクリクロソルブＲＰ−セレクトＢカラム；５ｍｍ；２５０×４ｍｍ移動相：平等溶離法：Ａ／Ｂ＝８３／１７Ａ＝０．０１Ｍ・ＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７Ｍ・Ｈ₃ＰＯ₄の水溶液Ｂ＝ＣＨ₃ＯＨ流量：１ｍｌ／分温度：４５℃ ＵＶ検知器：２１０ｎｍ元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｄ）１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（メグルミン）で塩化された１−カルボキシメチル−１−［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−４−オキソ− ３，６，９，１２−テトラアザトリデシル−１］ピペリジン水酸化物の内塩のガドリニウム錯体（１：１）：化合物（Ｃ）３．０ｇ（４．４モル）をＨ₂Ｏに溶かした溶液に、室温で、ＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ１．６４ｇ（４．４ミリモル）をＨ₂Ｏ２０ｍｌに溶かした溶液を加え、１Ｎメグルミン１７ｍｌを加えて、溶液のｐＨを６．５に調整する。溶液を４８時間撹拌する。遊離金属の検知のためにコンプレクソン分析の後、追加の配位子（３０ｍｇ、０．０４ミリモル）を加え、２時間反応させる。反応終了後、生成物を含む溶液から、電気透析によって余分のメグルミン塩酸塩を除去する。残留物を濃縮乾固して、所望の生成物２．１ｇ（２ミリモル）を得る。収率：４６％、ｍ．ｐ．：２００℃（分解）Ｋ．Ｆ．：３．７５％（ｗ／ｗ）ＨＰＬＣ：９８．５％（面積％）固定相：イー．メルクリクロソルブＲＰ−２カラム；５ｍｍ；２５０×４ｍｍ移動相：傾斜溶離法Ａ＝０．０１Ｍ・ＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７Ｍ・Ｈ₃ＰＯ₄の水溶液Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ流量：１ｍｌ／分温度：４０℃ ＵＶ検知器：２１０ｎｍ元素分析：ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：１−プロパノール／２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝７／３（ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．３ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。実施例３１−デオキソ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化された（４Ｒ，Ｓ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロシキエチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２ −オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３のガドリニウム錯体（１：１）：（Ａ）２−クロロ−３−フェニルメトキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］プロパンアミド：２−アミノ−１，３−プロバンジオール（セリノール；市販品）３２．６ｇ（０．３６モル）を水１５０ｍｌとＴＨＦ２５０ｍｌに溶かした溶液に、２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロピオニルクロリド７０ｇ（０．３モル）をＴＨＦ１５０ｍｌに溶かした溶液を、水で冷却しながら（１８℃）、２時間かけて滴下する。当初、溶液のｐＨは１２であるが、その後、酸塩化物の添加によって１０に下がり、６Ｎ・ＮａＯＨ４６．２ｍｌ（０．２８モル）を加えることによって、この値を維持する。反応終了後（ｐＨは、１０で一定）、溶液を水に希釈し、濃縮して白色固体の沈澱を生じ、このものをろ過し、水洗する。水の結晶化によって、所望の生成物６２．２ｇ（０．２１６モル）を得る。収率：７２％、ｍ．ｐ．：１３３℃〜１３４℃（分解）元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｂ）２−［［２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル］アミノ］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］プロパンアミド：化合物（Ａ）１００ｇ（０．３５モル）をＭｅＣＮ５００ｍｌに懸濁した懸濁液にジエチレントリアミン１９０ｍｌ（１．７５モル）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間加熱する。クロロアミドが、完全に除去されたことをＨＰＬＣで確認した後、溶媒を減圧留去し、過剰のジエチレントリアミンを減圧蒸留し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。生成物を含む留分を集め、濃縮乾固する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。同様な純度を有する留分を濃縮乾固して、所望の生成物７６．７ｇ（０．１９８モル）を得る。収率：５７％元素分析：ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ₄ＯＨ＝１０／４／１（ｖ／ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．３３ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｃ）（４Ｒ，Ｓ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロシキメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３テトラ（１，１−ジメチルエチル）エステル：ｔ−ブチルブロモアセテート２００ｍｌ（１．２４モル）を１，２−ジクロロエタン２００ｍｌに溶かした溶液を、化合物（Ｂ）７８．０ｇ（２．３５モル）とジイソプロピルエチルアミン４００ｍｌ（２．３５モル）を１，２−ジクロロエタン５００ｍｌに懸濁した懸濁液に、温度を約２０℃に保ちながら加える。混合物を撹拌しながら室温で９６時間保持し、反応をＨＰＬＣ分析によって確認する。得られた白色の固形物をろ過し、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃＯＥｔに溶かした後、蒸留する。次いで、残留物をＡｃＯＥｔ２５０ｍｌに再溶解し、ろ過し、ＡｃＯＥｔに希釈し、Ｈ₂Ｏ５００ｍｌ、０．２Ｍ・ＮａＯＨ５００ｍｌ、さらにＨ₂Ｏ５００ｍｌで洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固して黄色のオイルを得る。このものをＡｃＯＥｔに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。かくして、所望の生成物７６．０ｇ（０．０８１モル）を得る。収率：３９％元素分析：ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝９／１（ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．５７ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｄ）（４Ｒ，Ｓ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロシキメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３：化合物（Ｃ）５７ｇ（０．０６３モル）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂５００ｍｌに溶かす。０℃に冷却した溶液に、ＣＦ₃ＣＯＯＨ２５０ｍｌを滴下し、室温で７２時間保持する。減圧蒸留後、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、蒸留する。このプロセスを数回繰り返す。次いで、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂８００ｍｌに溶解し、Ｈ₂Ｏ８００ｍｌで抽出する。水相を分離し、減圧下に容量を４／１に減量し、１Ｎ・ＨＣｌ２００ｍｌに希釈し、温度を−３０℃に保持しながら濃縮乾固する。固形物を１Ｎ・ＨＣｌ２００ｍｌに希釈し、濃縮乾固する。次いで、固形物をＨ₂Ｏ２００ｍｌに希釈し、濃縮乾固し、Ｈ₂Ｏに希釈し、Ｌｏｂａｒ（商標名）ＲＰ−１８カラムを用いた逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。同様な純度を有する留分を集め、溶液を減圧下に濃縮し、次いで、凍結乾燥する。かくして、所望の生成物２０．８２ｇ（０．０３４モル）を得る。収率：５５％０．１Ｎ・ＺｎＳＯ₄：９８．３％（ｗ／ｗ）０．１Ｎ・ＮａＯＨ：９７．７％（ｗ／ｗ）元素分析：ＴＬＣ：シリカゲルプレートＲＰ−１８Ｆ２５４メルク溶離剤：Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ＝８５％Ｈ₃ＰＯ₄１％を含有する１０／９０（ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．３７ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｅ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化された（４Ｒ，Ｓ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４− ［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロシキメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３のガドリニウム錯体（１：１）：化合物（Ｃ）１１．１８ｇ（１８．６８モル）と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール３．７２ｇ（１８．７６ミリモル）を、Ｈ₂Ｏ２００ｍｌに溶解し、Ｇｄ₂Ｏ₃３．４１ｇ（９．４１ミリモル）を溶液に加える。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いでろ過し、凍結乾燥する。かくして、所望の生成物１７．６５ｇ（１８．０９ミリモル）を得る。収率：９７％、ｍ．ｐ．：１８８℃ ０．００１Ｍ・ＥＤＴＡ：＜０．１５％（ｗ／ｗ）元素分析：ＴＬＣ：シリカゲルプレートＲＰ−１８Ｆ２５４メルク溶離剤：りん酸塩緩衝剤（ｐＨ：７）／ＭｅＣＮ＝９０／１０（ｖ／ｖ）検知器：１％ＫＭＮＯ₄の１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．５７ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。実施例４非塩化（４Ｒ，Ｓ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロシキメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３のガドリニウム錯体：（４Ｒ，Ｓ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル− ４−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロシキメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３（実施例３に従って製造）０．５０６ｇ（０．８４６モル）をＨ₂Ｏ１０ｍｌに溶解し、Ｇｄ₂ Ｏ₃０．１５８ｇ（０．４３７ミリモル）を溶液に加える。得られた懸濁液を撹拌しながら室温で４８時間保持し、沈澱物を可溶化する。ろ過し、減圧蒸留し、乾燥した後、所望の生成物０．５８４ｇ（０．７０９ミリモル）を得る。収率：８４％、ｍ．ｐ．：２２５℃（分解）０．００１Ｍ・ＥＤＴＡ：０．６％（ｗ／ｗ）元素分析：ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。実施例５１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化された３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−ヒドロキシ−１０，１３−ビス（ヒドロキシメチル）−１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸のガドリニウム錯体（１：１）：１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの（４Ｒ，Ｓ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロシキメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサ −５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３とのガドリニウム錯体（実施例３に従って製造）０．６５ｇ（０．６８モル）を、水２５ｍｌに溶かす。水２５ｍｌに懸濁した１０％Ｐｄ／Ｃ１．１３ｇを、溶液に加え、混合物を大気圧下、室温で水素添加する。３時間後、反応物をろ過する。混合物を減圧蒸留し、乾燥した後、所望の生成物０．４８ｇ（０．５１モル）を得る。収率：７６％、ｍ．ｐ．：１５８℃（分解）Ｋ．Ｆ．：９．４７％（ｗ／ｗ）０．００１Ｍ・ＧｄＣｌ3：０．７％（ｗ／ｗ）元素分析：ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。実施例６９，１２，１５−トリス（カルボキシメチル）−２，６−ジメチル−７−オキソ −８−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，６，９，１２，１５−ペンタアザエブタデカン酸−１７の内塩のガドリニウム錯体：（Ａ）９，１２，１５−トリス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，６− ジメチル−７−オキソ−８−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，６，９，１２，１５−ペンタアザエプタデカン酸−１７メチルエステル：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（市販品）７．７６ｇ（６６．７７ミリモル）とＯ−フェニルメチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−［２−［［２−［ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エチル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エチル］−Ｄ，Ｌ −セリン（実施例１に従って製造）１５．２１ｇ（２６．７０ミリモル）をＤＭＦ６０ｍｌに溶かした溶液に、不活性雰囲気下、ＤＥＰＣ（市販品）８．７ｇ（５３．４０ミリモル）を０℃で３０分にわたって加える。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に維持し、ＡｃＯＥｔ／トルエン混合物（２／１）（ｖ／ｖ）３００ｍｌに希釈する。残留するＤＥＰＣを除去するために、溶液を０．００１Ｍ・ＨＣｌで洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥した有機相を、一定の重量になるまで、減圧蒸留する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。同様な純度を有する留分を集め、濃縮乾固する。かくして、所望の生成物１０．８ｇ（１６．１７ミリモル）を得る。収率：６１％ＨＰＬＣ：１００％（面積％）固定相：イー．メルクリクロソルブＲＰ−セレクトＢカラム；５ｍｍ；２５０×４ｍｍ移動相：傾斜溶離法Ａ＝０．０１７Ｍ・Ｈ₃ＰＯ₄の水溶液Ｂ＝Ａ／ＣＨ₃ＣＮ＝３／７（ｖ／ｖ）流量：１．５ｍｌ／分温度：３５℃ ＵＶ検知器：２１０ｎｍＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ＝９／１（ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．４ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｂ）９，１２，１５−トリス（カルボキシメチル）−２，６−ジメチル−７− オキソ−８−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，６，９，１２，１５−ペンタアザエプタデカン酸−１７の内塩のガドリニウム錯体：化合物（Ａ）６．０ｇ（８．９８ミリモル）をＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＯＨ混合物（６／１）（ｖ／ｖ）６０ｍｌに溶かした溶液を、２Ｎ・ＮａＯＨを用いてｐＨ１２に調整し、撹拌下、１Ｎ・ＮａＯＨ３５ｍｌを制御しながら加えることによって、２０℃で１８時間、一定のｐＨに維持する。メタノールを留去した後、６Ｎ・ＨＣｌ４．７ｍｌを用いて溶液のｐＨを６．５に調整し、ＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ３．３４ｇ（８．９８ミリモル）を水２５ｍｌに溶かした溶液を加える。１Ｎ・ＮａＯＨを用いてｐＨを６．５に保ちながら、溶液を３０分間撹拌する。溶液を電気透析によって脱塩し、濃縮乾固する。生成物を、Ｌｏｂａｒ（商標名）ＲＰ−１８カラムを用いた逆相クロマトグラフィーによって精製する。同様な純度を有する留分を集め、減圧下に濃縮乾固して、所望の生成物４．０ｇ（５．２２ミリモル）を得る。収率：５８％、ｍ．ｐ．：＞２００℃（分解）Ｋ．Ｆ．：５．５１％（ｗ／ｗ）ＨＰＬＣ：１００％（面積％）固定相：イー．メルクリクロソルブＲＰ−セレクトＢカラム；５ｍｍ；２５０×４ｍｍ移動相：傾斜溶離法Ａ＝０．０１７Ｍ・Ｈ₃ＰＯ₄の水溶液Ｂ＝Ａ／ＣＨ₃ＣＮ＝３／７流量：１．５ｍｌ／分温度：３５℃ ＵＶ検知器：２１０ｎｍ元素分析：ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ溶離剤：１−プロパノール／２５％ＮＨ₄ＯＨ（ｗ／ｗ）＝７／３（ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．４ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。同様な方法で、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの９，１２，１５−トリス（カルボキシメチル）−２，６−ジメチル−７−オキソ− ８−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，６，９，１２，１５−ペンタアザエプタデカン酸−１７塩のＭｎ²⁺錯体（１：２）を製造する。実施例７８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−２，５−ジメチル−６−オキソ −７−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸−１６の内塩のガドリニウム錯体：（Ａ）８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−２，５−ジメチル−６− オキソ−７−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸−１６メチルエステル：実施例１に記載した手順に従い、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン１８．９３ｇ（１８４ミリモル）とＯ−フェニルメチル−Ｎ−（２−メトキシ− ２−オキソエチル）−Ｎ−［２−［［２−［ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エチル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エチル］ −Ｄ，Ｌ−セリン４２ｇ（７３．７ミリモル）をＤＭＦ８０ｍｌに溶かした溶液に、不活性雰囲気下、ＤＥＰＣ２０．９ｇ（１４７ミリモル）を、０℃で３０分にわたって加える。かくして、所望の生成物３０ｇ（４５．８８ミリモル）を得る。収率：６２．２％ＨＰＬＣ：９９．３％（面積％）固定相：イー．メルクリクロスファー１００ＲＰ−１８カラム；５ｍｍ；２５０×４ｍｍ移動相：傾斜溶離法Ａ＝０．０１Ｍ・ＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７Ｍ・Ｈ₃ＰＯ₄の水溶液Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ流量：１ｍｌ／分温度：４５℃ ＵＶ検知器：２１０ｎｍ、２５４ｎｍ、２８０ｎｍＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ＝９／１（ｖ／v）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．５ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｂ）８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−２，５−ジメチル−６− オキソ−７−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸−１６：実施例１に記載した手順に従い、化合物（Ａ）６ｇ（９．１８ミリモル）を、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（１／１）（ｖ／ｖ）４０ｍｌで処理し、２Ｎ・ＮａＯＨ１８ｍｌを加えることによって、溶液のｐＨを１２に調整する。溶液のｐＨを、１２に保持し、次いで、３Ｎ・ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化する。電気透析によって溶液を精製した後、所望の生成物３．０ｇ（５．０２ミリモル）を得る。収率：５４．７％元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｃ）８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−２，５−ジメチル−６− オキソ−７−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸−１７の内塩のガドリニウム錯体：化合物（Ｂ）２３ｇ（３８．４８ミリモル）をＨ₂Ｏ２００ｍｌに溶かした溶液を、６Ｎ・ＨＣｌを用いてｐＨ６．５とし、ＧｄＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ１４．３ｇ（３８．４８ミリモル）を水７５ｍｌに溶かした溶液を加える。溶液を６Ｎ・ＮａＯＨでｐＨ６．５に保ちながら、３０分撹拌する。溶液をＨＰＬＣによって脱塩する。留分を集め、減圧濃縮する。かくして、所望の生成物４．０ｇ（５．２２ミリモル）を得る。収率：９０％、ｍ．ｐ．：＞２００℃（分解）Ｋ．Ｆ．：７．６８％（ｗ／ｗ）ＨＰＬＣ：１００％（面積％）元素分析：ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。実施例８５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［（３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３：（Ａ）２−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキソラン：２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（ＣＡＳＲＮ５７５４ −３５−８）５０ｇ（０．２７ｍｌ；３２．５ミリモル）とカリウムフタルイミド６２．５ｇ（０．３４モル）とＢｕ₄Ｎ+ＨＳＯ₄-９．１６ｇ（０．０２７モル）をトルエン１５０ｍｌに懸濁した懸濁液を、窒素下、１００℃で３時間加熱する。室温に冷却後、混合物をろ過し、濃縮乾固する。残留物を無水ＥｔＯＨから結晶化して、フタルイミド誘導体を得る。ＮＨ₂ＮＨ₂・Ｈ₂Ｏ５８．５ｇ（１．１７ｍｌ；５６．９モル）とフタルイミド誘導体６４．３６ｇ（０．２６モル）を無水ＥｔＯＨ２リットルに溶かした溶液を、窒素下、２．５時間加熱する。０ ℃に冷却した後、沈澱したフタヒドラジドをろ過する。ろ液を濃縮乾固した後、所望の生成物２３．２６ｇ（０．１９８モル）を得る。収率：７３％元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｂ）２−クロロ−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］− ３−（フェニルメトキシ）プロパンアミド：２−クロロ−３−（フェニルメトキシ）プロパノイルクロリド６９．６４ｇ（０．２９９モル）をＣＨＣｌ₃９０ｍｌに溶かした溶液を、不活性雰囲気下、温度を０〜５℃に保ちながら、化合物（Ａ）３５．４９ｇ（０．３０３モル）とトリエチルアミン６０．３ｇ（８３ｍｌ：０．５９６モル）をＣＨＣｌ₃１００ｍｌに溶かした溶液に加える。反応物を２５℃で５時間撹拌し、次いで水洗する。有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、濃縮乾固して清澄なオイルを得、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。同様な純度の留分を集め、濃縮乾固する。かくして、所望の生成物６１．６８ｇ（０．１９７モル）を得る。収率：６６％ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ）検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．３４ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｃ）５，８，１１−トリス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］−１−フェニル−４−［［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アミノ］カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸 −１３（１，１−ジメチルエチル）エステル：ジエチレントリアミン３０．９７ｇ（０．３００モル）を、不活性雰囲気下、化合物（Ｂ）２０．９４ｇ（０．０６７モル）をＭｅＣＮ１００ｍｌに溶かした溶液に加える。混合物を、５０℃で７２時間、次いで８０℃で８時間保持する。０℃に冷却後、沈澱物（ジエチレントリアミン塩酸塩）をろ過し、ＭｅＣＮ５０ｍｌで洗浄する。溶媒を減圧留去した後、余分のジエチレントリアミンを、減圧蒸留によって除去する。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ８０ｍｌに溶解し、ろ過（最後の微量のジエチレントリアミン塩酸塩は除去）し、濃縮乾固して橙色のオイルを得る。このオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー［溶離剤：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ₄ＯＨ＝２０／４／０．４（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製する。同様な純度の留分を集め、濃縮乾固して２−［［２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル］アミノ］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（１，３ −ジオキソラン−２−イル）エチル］プロパンアミド（１２．６１ｇ；０．０３モル）を得る。収率：４６％２−［［２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル］アミノ］−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］プロパンアミド７．５０ｇを１，２−ジクロロエタン３０ｍｌに溶かした溶液に、不活性雰囲気下、温度を０〜５℃に保ちながら、ジイソプロピルエチルアミン２０．６４ｇ（０．１６０モル）とｔ−ブチルブロモアセテート１５．５８ｇ（０．０８０モル）を加える。溶液を１５℃で２４時間保持する。さらに、ｔ−ブチルブロモアセテート（４．２５ｇ；０．０２２モル）を加えた後、溶液を１５℃で７２時間保持する。溶液を０℃に冷却して、ジイソプロピルエチルアミン臭酸塩の沈澱を生じ、次いで、ろ過する。ろ液を濃縮し、水（１００ｍｌ）に希釈し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）で抽出する。水で洗浄（２×１００ｍｌ）した有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固して黄色のオイルを得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［シリカゲル９３５ｇ；溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ）］によって精製する。同様な純度の留分を集め、濃縮乾固して所望の生成物５．１８ｇ（０．０６２モル）を得る。収率：３４％収率：１６％（２回の連続するステップについて計算）ＴＬＣ：シリカゲルプレート６０Ｆ２５４メルク溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝１／１検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．２１ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。（Ｄ）５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［（３ −オキソプロピル）アミノ］カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３：１Ｎ・ＨＣｌ６７ｍｌ（０．０６７モル）を、化合物（Ｃ）１４ｇ（０．０１７モル）をジオキサン２８０ｍｌに溶かした溶液に加える。Ｈ₂Ｏ２１５ｍｌに希釈した溶液を、３５℃で５４時間、次いで、４℃で４８時間撹拌する。ジオキサンを留去した後、水溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水洗し、Ｎａ₂Ｏ₄ で乾燥し、濃縮乾固する。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、溶液を濃縮乾固する。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、トリフルオロ酢酸８２ｇ（５５．７ｍｌ；０．７１９モル）を、１時間かけて溶液に加える。溶液を不活性雰囲気下、５℃で２４時間保持し、次いで、濃縮乾固する。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、濃縮乾固する。このプロセスを数回繰り返す。得られたオイルを、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、水で抽出する。水相を分離し、小さい容量に減量し、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーによって精製する。かくして、所望の生成物１．５ｇ（２．６４ミリモル）を得る。収率：１６％、ｍ．ｐ．：１００℃〜１０２℃（分解）Ｋ．Ｆ．：２．２７％（ｗ／ｗ）ＨＰＬＣ：９７％（面積％）固定相：イー．メルクリクロソルブＲＰ−セレクトＢカラム；５ｍｍ；２５０×４ｍｍ移動相：傾斜溶離法Ａ＝０．０１Ｍ・ＫＨ₂ＰＯ₄と０．０１７Ｍ・Ｈ₃ＰＯ₄の水溶液Ｂ＝Ａ／ＣＨ₃ＣＮ＝３／７流量：１．５ｍｌ／分温度：３５℃ ＵＶ検知器：２１０ｎｍ元素分析： ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。実施例９８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−２，５−ジメチル−６−オキソ −７−ヒドロキシメチル−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸 −１６の内塩のガドリニウム錯体：１０％Ｐｄ／Ｃ３．５ｇを、８，１１，１４−トリス−（カルボキシメチル） −２，５−ジメチル−６−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸−１６のガドリニウム錯体（実施例７に従って製造）２１ｇ（２７．９ミリモル）を水３００ｍｌに溶かした溶液に加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室圧で２０℃に保持する。懸濁液を２４時間撹拌し、ろ過し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を加える。４８時間後、反応は終了する。懸濁液を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（商標名）ろ紙、次いで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（商標名）ＨＡ０．４５ｍｍフィルターを用いてろ過し、最後に濃縮乾固して、所望の生成物１７．４ｇ（２６．３ミリモル）を得る。収率：９４％、ｍ．ｐ．：＞２００℃（分解）Ｋ．Ｆ．：１１．６６％（ｗ／ｗ）ＨＰＬＣ：９８．５％（面積％）固定相：イー．メルクリクロソルブＲＰ−１８カラム；５ｍｍ；２５０× ４ｍｍ移動相：傾斜溶離法Ａ＝Ｈ₂ＳＯ₄でｐＨ５に緩衝した０．０１Ｍ・Ｎ−メチルグルカミンの水溶液Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ流量：１．０ｍｌ／分温度：５０℃ ＵＶ検知器：１９５ｎｍ元素分析：ＴＬＣ：シリカゲルプレートＴＬＣＲＰ８溶離剤：Ｈ₂Ｏ検知器：０．５％ＫＭＮＯ₄の０．１Ｎ・ＮａＯＨ溶液、Ｒｆ＝０．３６ ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及びＭＳスペクトルは、指定した構造と一致する。実施例１０第１表は、非限定的な例として、実施例１と同６に記載した生成物の浸透性の値（ｍｏｓｍ／ｋｇ）を、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ／Ｄｉｍｅｇ（ＥＰ−２３０８９３）、ＯＭＮＩＳＣＡＮ（商標名）及びＭＡＧＮＥＶＩＳＴ（商標名）のそれと比較して示す。血液の浸透性の値（０．２９０ｏｓｍｏｌ／ｋｇ）と比較して、本発明のＧｄ錯体は、類似の構造を特徴とする公知の従来化合物に鑑み、全く予期し得ない非常に好ましい値を示すことが判る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１１月８日【補正内容】英文差替えシート７頁（翻訳文第５頁24行〜６頁15行）「Ｙは、−ＣＯＺ基、−ＰＯ（ＯＨ）Ｚ基、−ＰＯＸＺ基、−ＳＯ₂Ｚ基、または−ＳＯＺ基を表し、Ｚは独立して、−ＯＨ基、−ＯＲ₅基、または−ＮＲ₃Ｒ₄基（但し、Ｒ₃、Ｒ₄ は、先に定義した通りであり、そしてＲ₅は、１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基によって置換されていてもよい直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基を表す）を表し、Ｘは、脂肪族基、芳香族基、またはヘテロ芳香族基表し、但し、式（Ｉ）の化合物の酸性および塩基性の官能基の一部または全部は、中性及びイオン性の両方になり得る。但し、Ｒ₂基に隣接するＹが−ＣＯＺ基の場合、ＺはＯＨ基、Ｒ₁およびＲは水素原子、Ｒ₂はＡＯＴ、Ａが−ＣＨ₂−基であると、Ｔは水素原子、非置換フェニル基、非置換ベンジル基、２，３−ジヒドロキシプロビル基、メチル基、３，６，９−トリオキサデシル基ではない。また、本発明は、一般式（Ｉ）の生成物並びにそれ等の錯塩の製造方法、それ等の使用方法及び関連する診断用製薬組成物も包含する。これ等の誘導体は、必要に応じて有機または無機の酸または塩基のイオンによって塩化され、またある場合には、適当な高分子に化学的に共役させたり、適当な担体中にカプセル化される。本発明の特に好ましい化合物は、下記の式（II）、（III）で表されるものである。補正された請求の範囲１．一般式（Ｉ）の化合物［式中：Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂は、同一であっても、あるいは異なっていてもよく、水素原子（但し、それらの中で少なくとも１つは、水素とは異なる）、または−Ａ−Ｏ−Ｔ残基を表し、Ａは、−（ＣＨ₂）_m−または−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−を表し、ｍは、１〜５の整数を表し、Ｔは、（ａ）水素原子、または（ｂ）１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基によって置換されていてもよく、１個またはそれ以上のアルデヒド官能基、カルボキシ官能基、または式：−ＮＲ₃Ｒ₄のアミノ官能基を有してもよく、そして１個またはそれ以上のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子によって中断された環状（Ｃ₃−Ｃ₆）残基となり得る、直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基、または（ｃ）置換または非置換の１〜２個のアリール残基と１〜４個の脂肪族炭素原子とを含むアリールアルキル基、または（ｄ）１個またはそれ以上のハロ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アミノ基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミド基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、チオアルキル基、スルホン酸基、スルフィン酸基、ホスホン酸基、またはホスフィン酸基によって置換されていてもよいフェニル基、或いは１個またはそれ以上のヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、またはアミノ基によって置換されていてもよい直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって置換されたフェニル基、または（ｅ）１〜１０個の酸素原子と３〜３０個の炭素原子とを含むポリオキシアルキル基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であっても、あるいは異なっていてもよく、そして（ａ）水素原子、または（ｂ）１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基及び／又は１個またはそれ以上のアルデヒド官能基、カルボキシ官能基、またはアミノ官能基によって置換されていてもよく（但し、アミノ置換基は、第４級アンモニウム基を供給するために、中性、プロトン化、またはアルキル化されることができる）、さらにＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を含んでもよい環状、芳香族、または非芳香族の残基を含むことができる、直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基、または（ｃ）末端アミノ基を有することができる、１〜１０個の酸素原子と３〜３０個の炭素原子とを含むポリオキシアルキル基を表すか、或いは（ｄ）Ｒ₃とＲ₄は、一緒になって、１個またはそれ以上のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子によって中断されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）鎖を形成するか、或いは（ｅ）−ＮＲ₃Ｒ₄基は、グアニジン残基：を表すこともでき、Ｙは、−ＣＯＺ基、−ＰＯ（ＯＨ）Ｚ基、−ＰＯＸＺ基、−ＳＯ₂Ｚ基、または−ＳＯＺ基を表し、Ｚは独立して、−ＯＨ基、−ＯＲ₅基、または−ＮＲ₃Ｒ₄基（但し、Ｒ₃、Ｒ₄ は、先に定義した通りであり、そしてＲ₅は、１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基によって置換されていてもよい直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基を表す）を表し、Ｘは、脂肪族基、芳香族基、またはヘテロ芳香族基表し、但し、式（Ｉ）の化合物の酸性および塩基性の官能基の一部または全部は、中性及びイオン性のいずれであつてもよい、但し、Ｒ₂基に隣接するＹが−ＣＯＺ基の場合、ＺはＯＨ基、Ｒ₁およびＲは水素原子、Ｒ₂はＡＯＴ、Ａが−ＣＨ₂−基であると、Ｔは水素原子、非置換フェニル基、非置換ベンジル基、２，３−ジヒドロキシブロピル基、メチル基、３，６，９−トリオキサデシル基ではない。］、及び式（Ｉ）の化合物と、２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３の原子番号を有する金属元素のイオンとの錯化キレート、並びに該化合物と、生理学的に許容される第１、第２及び第３アミンから選ばれる有機塩基または塩基性アミノ酸との塩、或いは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれ等の混合物から選ばれるカチオンの無機塩基との塩。２．一般式（II）の化合物：（式中、Ｚ、Ｔは、請求項１と同じ意味を有する）、及び式（ＩＩ）の化合物と、２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３の原子番号を有する金属元素のイオンとの錯化キレート、並びに該化合物と、生理学的に許容される第１、第２及び第３アミンから選ばれる有機塩基または塩基性アミノ酸との塩、或いはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれ等の混合物から選ばれるカチオンの無機塩基との塩である、請求項１記載の化合物。３．一般式（III）の化合物：（式中、Ｔは、水素原子またはベンジル基を表し；Ｚは、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₃ ）₂、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＯ、−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₃、から選ばれる−ＮＲ₃Ｒ₄基を表す）、及び式（III）の化合物と、２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３の原子番号を有する金属元素のイオンとの錯化キレート、並びに該化合物と、生理学的に許容される第１、第２及び第３アミンから選ばれる有機塩基または塩基性アミノ酸との塩、或いはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれ等の混合物から選ばれるカチオンの無機塩基との塩である、請求項１記載の化合物。４．５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３；１−カルボキシメチル−１−［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−４−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル−１］ピペリジニウム；（４Ｒ，Ｓ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル −４−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロシキメチル）エチル」アミノ］カルボニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３；３，６，９−トリス（カルボギシメチル）−１４−ヒドロキシ−１０，１３ −ビス（ヒドロキシメチル）−１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸；９，１２，１５−トリス（カルボキシメチル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−８−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，６，９，１２，１５−ペンタアザエプタデカン酸−１７；８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−２，５−ジメチル−６−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸−１６；５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［（３− オキソプロピル）アミノ］カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアサトリデカン酸−１３；及び８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−２，５−ジメチル−６−オキソ−７−ヒドロキシメチル−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸−１６から選ばれる請求項１ないし３記載の化合物。５．常磁性金属イオンが、Ｆｅ⁽²⁺⁾、Ｆｅ⁽³⁺⁾、Ｇｄ⁽³⁺⁾、Ｅｕ⁽³⁺⁾、Ｄｙ⁽³⁺⁾ 、Ｌａ⁽³⁺⁾Ｙｂ⁽³⁺⁾、及びＭｎ⁽²⁺⁾から選ばれる、請求項１記載の化合物。６．常磁性金属イオンがＧｄ⁽³⁺⁾である、請求項１記載の化合物。７．生理的に許容される有機塩基が、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、及びオルニチンから選ばれる、請求項１記載の化合物。８．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の錯化キレート及びその塩の少なくとも一つを含む、核磁気共鳴を利用して人体または動物体の器官及び／又は組織の画像を得るための診断用調剤製造用の造影剤。９．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の錯化キレート及びその塩の少なくとも一つを含む、核磁気共鳴を利用して人体または動物体の器官及び／又は組織の画像を得るための製薬造影調剤。１０．核磁気共鳴を利用して人体または動物体の器官及び／又は組織の画像を得るための診断用調剤を製造するために、式（Ｉ）の化合物の錯化キレートまたはその塩を使用する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 295/18 9283−4ＣＣ０７Ｄ 295/18 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者ベルトラーミ，アンドレアイタリア国 22054 マンデッロデルラリオ，ヴィアデグリオルティ，15 (72)発明者ロッリ，マルコイタリア国 20156 ミラノ，ヴィアコンソーレマルセッロ,

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）の化合物［式中：Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂は、同一であっても、あるいは異なっていてもよく、水素原子（但し、それらの中で少なくとも１つは、水素とは異なる）、または−Ａ−Ｏ−Ｔ残基を表し、Ａは、−（ＣＨ₂）_m−または−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−を表し、ｍは、１〜５の整数を表し、Ｔは、（ａ）水素原子、または（ｂ）１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基によって置換されていてもよく、１個またはそれ以上のアルデヒド官能基、カルボキシ官能基、または式：−ＮＲ₃Ｒ₄のアミノ官能基を有してもよく、そして１個またはそれ以上のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子によって中断された環状（Ｃ₃−Ｃ₆）残基となり得る、直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基、または（ｃ）置換または非置換の１〜２個のアリール残基と１〜４個の脂肪族炭素原子とを含むアリールアルキル基、または（ｄ）１個またはそれ以上のハロ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、アミノ基、メルカプト基、トリフルオロメチル基、アミド基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、チオアルキル基、スルホン酸基、スルフィン酸基、ホスホン酸基、またはホスフィン酸基によって置換されていてもよいフェニル基、或いは１個またはそれ以上のヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルデヒド基、またはアミノ基によって置換されていてもよい直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基によって置換されたフェニル基、または（ｅ）１〜１０個の酸素原子と３〜３０個の炭素原子とを含むポリオキシアルキル基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であっても、あるいは異なっていてもよく、そして（ａ）水素原子、または（ｂ）１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基及び／又は１個またはそれ以上のアルデヒド官能基、カルボキシ官能基、またはアミノ官能基によって置換されていてもよく（但し、アミノ置換基は、第４級アンモニウム基を供給するために、中性、プロトン化、またはアルキル化されることができる）、さらにＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を含んでもよい環状、芳香族、または非芳香族の残基を含むことができる、直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基、または（ｃ）末端アミノ基を有することができる、１〜１０個の酸素原子と３〜３０個の炭素原子とを含むポリオキシアルキル基を表すか、或いは（ｄ）Ｒ₃とＲ₄は、一緒になって、１個またはそれ以上のＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子によって中断されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）鎖を形成するか、或いは（ｅ）−ＮＲ₃Ｒ₄基は、グアニジン残基：を表すこともでき、Ｙは、−ＣＯＺ基、−ＰＯ（ＯＨ）Ｚ基、−ＰＯＸＺ基、−ＳＯ₂Ｚ基、または−ＳＯＺ基を表し、Ｚは独立して、−ＯＨ基、−ＯＲ₅基、または−ＮＲ₃Ｒ₄基（但し、Ｒ₃、Ｒ₄ は、先に定義した通りであり、そしてＲ₅は、１〜６個のヒドロキシ基及び／又はアルコキシ基によって置換されていてもよい直鎖または分枝の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基を表す）を表し、Ｘは、脂肪族基、芳香族基、またはヘテロ芳香族基表し、但し、式（Ｉ）の化合物の酸性および塩基性の官能基の一部または全部は、中性及びイオン性のいずれであつてもよい］、及び式（Ｉ）の化合物と、２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３の原子番号を有する金属元素のイオンとの錯化キレート、並びに該化合物と、生理学的に許容される第１、第２及び第３アミンから選ばれる有機塩基または塩基性アミノ酸との塩、或いは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれ等の混合物から選ばれるカチオンの無機塩基との塩。２．一般式（II）の化合物：（式中、Ｚ、Ｔは、請求項１と同じ意味を有する）、及び式（ＩＩ）の化合物と、２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３の原子番号を有する金属元素のイオンとの錯化キレート、並びに該化合物と、生理学的に許容される第１、第２及び第３アミンから選ばれる有機塩基または塩基性アミノ酸との塩、或いはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれ等の混合物から選ばれるカチオンの無機塩基との塩である、請求項１記載の化合物。３．一般式（III）の化合物：（式中、Ｔは、水素原子またはベンジル基を表し；Ｚは、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₃ ）₂、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＯ、−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、−ＮＨＣ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₃、から選ばれる−ＮＲ₃Ｒ₄基を表す）、及び式（III）の化合物と、２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３の原子番号を有する金属元素のイオンとの錯化キレート、並びに該化合物と、生理学的に許容される第１、第２及び第３アミンから選ばれる有機塩基または塩基性アミノ酸との塩、或いはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれ等の混合物から選ばれるカチオンの無機塩基との塩である、請求項１記載の化合物。４．５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−（４−メチル−１−ピベラジニル）カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３；１−カルボキシメチル−１−［１３−カルボキシ−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−４−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザトリデシル−１］ピペリジニウム；（４Ｒ，Ｓ）−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル −４−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロシキメチル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３；３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１４−ヒドロキシ−１０，１３ −ビス（ヒドロキシメチル）−１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザテトラデカン酸；９，１２，１５−トリス（カルボキシメチル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−８−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，６，９，１２，１５−ペンタアザエプタデカン酸−１７；８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−２，５−ジメチル−６−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸−１６；５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−４−［（３− オキソプロピル）アミノ］カルボニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン酸−１３；及び８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−２，５−ジメチル−６−オキソ−７−ヒドロキシメチル−２，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデカン酸−１６から選ばれる請求項１ないし３記載の化合物。５．常磁性金属イオンが、Ｆｅ⁽²⁺⁾、Ｆｅ⁽³⁺⁾、Ｇｄ⁽³⁺⁾、Ｅｕ⁽³⁺⁾、Ｄｙ⁽³⁺⁾ 、Ｌａ⁽³⁺⁾、Ｙｂ⁽³⁺⁾、及びＭｎ⁽²⁺⁾から選ばれる、請求項１記載の化合物。６．常磁性金属イオンがＧｄ⁽³⁺⁾である、請求項１記載の化合物。７．生理的に許容される有機塩基が、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、及びオルニチンから選ばれる、請求項１記載の化合物。８．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の錯化キレート及びその塩の少なくとも一つを含む、核磁気共鳴を利用して人体または動物体の器官及び／又は組織の画像を得るための診断用調剤製造用の造影剤。９．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の錯化キレート及びその塩の少なくとも一つを含む、核磁気共鳴を利用して人体または動物体の器官及び／又は組織の画像を得るための製薬造影調剤。１０．核磁気共鳴を利用して人体または動物体の器官及び／又は組織の画像を得るための診断用調剤を製造するために、式（Ｉ）の化合物の錯化キレートまたはその塩を使用する方法。