JPH09506100A

JPH09506100A - 抗炎症剤および抗変性剤としての２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン類

Info

Publication number: JPH09506100A
Application number: JP7515856A
Authority: JP
Inventors: サマレンドラナトマイティ; チャールズヤオフィアクプイ; アンデーベンカトナレンダーレディー; デイビッドポールチカウスキー; ロナルドジョージミケティシュ
Original assignee: シンファーラボラトリーズ，インコーポレーティッド
Priority date: 1993-12-07
Filing date: 1994-12-06
Publication date: 1997-06-17
Also published as: US5439904A; ZA949690B; CA2178492A1; EP0733055A1; AU1104495A; WO1995015966A1

Abstract

(57)【要約】２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン化合物、エラスターゼ阻害のための患者の治療方法及び該化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症剤および抗変性剤としての２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン類発明の分野本発明は、効力のあるエラスターゼ・インヒビターとしての新規な２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体およびその製造方法に関する。発明の背景ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）は、セリンプロテアーゼのファミリーのメンバーである。それは、ヒト多形核白血球のアズール親和性顆粒により運ばれ、細胞外スペース中に放出される。エラスターゼは、他のセリンプロテアーゼのように、３つ並んだアミノ酸残基：アスパラギン酸（Asp-102）、ヒスチジン（His -57）、およびセリン（Ser-195）から成る触媒三つ組残基(catalytic triad)を有する。「電荷リレー」または「プロトンリレー」メカニズムのいずれかにより、該３つの残基は、アミドカルボニル基上のオキシアニオン・アタック(oxyanio n attack)(Ser-195)を介してプロトン抽出(proton extraction)を触媒する。この反応の帰結は、ペプチドボンドの分解である。通常の条件下では、ＨＬＥのタンパク質分解活性は、幾つかの天然のプロテアーゼ・インヒビターにより制御される。結合組織の破壊に対する主要な保護物(g uardian)は、α−１プロテアーゼ・インヒビター（α−ＰＩ）である。α−ＰＩはＨＬＥと非常に迅速かつ不可逆的に会合するけれども、α−ＰＩレベルが発生的に(genetic ally)低いとき、またはα−ＰＩが酸化もしくは分解されたとき、或いはＨＬＥに対する接近が制限されるときには、幾つかの病理学的状態が起こり得る。制御されないエラスターゼ活性から生じる疾病の状態は：肺気腫、慢性関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、および他の関連症候群を含む。発明の概要本発明者は、７α−置換２−スピロ（２’−スピロシクロ−アルキル）−シクロプロピルセフェムスルホン類を合成し、研究を通じて、これらの化合物が効力のあるエラスターゼ・インヒビターであり、それらが炎症性状態、特に慢性関節リウマチ、変形性関節症、嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気腫の予防、抑制 (control)および治療に有用であることを見出した。発明の詳細な記載本発明により、抗エラスターゼ活性を有する新規な７α−置換２−スピロ（２ ’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン類が提供される。そのような誘導体、即ち、エラスターゼ・インヒビターは、炎症性状態、特に気腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症および嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気腫の予防、抑制(control)および治療に有用である。１つの側面において、本発明は、構造式（Ｉ）：を有する７α−置換２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホンに関する。上記式中、Ｒ₁は、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＲ₅、−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈ であり、Ｒ₄は、水素；Ｃ_1-6分岐状または直鎖状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_1-6アルカノイルＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル；ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル；−ＣＨ₂−フェニル；−ＣＨ（フェニル）₂であり；該フェニル基はさらに少なくとも１個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ニトロで置換されていても良い。Ｒ₄を代表する好ましい基は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、メトキシエチル、ベンズヒドリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ− メトキシベンジル、２，２，２−トリクロロエチルを含む。Ｒ₅は、水素；Ｃ_1-6直鎖状または分岐状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_2-6アルキニル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール；アラルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選ばれたいずれか１種以上のヘテロ原子を１〜４個含む単環式または縮合多環式の飽和もしくは不飽和複素環基である。Ｒ₅を代表する好ましい基は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ− プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エテニル、プロペニル、エチニル、フェニル、ベンジル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルを含む。式−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆中の置換基Ｒ₅は、上記と同じ意味を有する。置換基Ｒ₆は、水素または置換されても良い炭化水素残基である。式−Ｃ（Ｒ₅ ）＝Ｎ−ＯＲ₆において、ＯＲ₆基は、「シン("syn")」または「アンチ("anti") 」の立体配置であり得る。該炭化水素残基は、C_1-6直鎖状または分岐状アルキル、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_3-6シクロアルキル基により例示され得る。これら炭化水素残基の置換基は、ヒドロキシル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、メルカプト基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-8アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールオキシカルボニル基、Ｃ_7-12アラルキルオキシカルボニル基、Ｃ_3-5アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれたいずれか１種以上のヘテロ原子を１〜４個含む５ −（または６−）員の複素環基（その例は、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、などを含むがこれらに限定されない）により例示され得る。上述の炭化水素残基上の置換基の数は、１個に限定されず、同一または異なる複数であっても良い。置換された炭化水素残基のより好ましい例は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルで置換されたＣ_1-3アルキル基を含む。置換された炭化水素残基の例は、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、カルボキシメチル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキシシクロプロピル、１− カルボキシシクロブチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−エチル、１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルエチル、１−ピバロイルオキシカルボニル−１−メチルエチルを含む。Ｒ₇は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール；Ｃ_7-12 アラルキル；Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル；カルボキシルＣ_1-6アルキル；Ｎ、ＯおよびＳから選ばれたいずれか１種以上のヘテロ原子を１〜４個含む５または６−員の複素環基（その例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、などを含むがこれらに限定されない）である。Ｒ₈も、Ｒ₇に関して定義された上述の置換基から選ばれる；しかしながら、それらは同一であっても異なっていても良い。式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＲ₇およびＲ₈は、結合して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれる少なくとも１つの他のヘテロ原子を含んでいても良い複素環（その例は、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、などを含むがこれらに限定されない）を形成していても良い。該複素環は、炭素原子上においてあるいは式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＣＯ基との結合手(binding arm)を有する窒素原子とは異なる窒素原子上において置換されていても良い。そのような置換基の例は、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-4アルキル、アジド、シアノ、ハロゲノＣ_1-4アルキル、カルボキシル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルＣ_1-4アルキル、アジドＣ_1-4アルキル、シアノＣ_1-4アルキル、アミノ、グアニジノ、アミノＣ_1-4アルキル、モノ−Ｃ_1- ₄ アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、モノ−Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4 アルキル、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルキル、ハロゲン原子、カルバモイル、ジエトキシホスフィニルＣ_1-4アルキル、ジヒドロキシホスフィニルＣ_1-4アルキル、メルカプト、メルカプトＣ_1-6アルキル、スルホ、スルホＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-4アルキル、Ｃ_6-10アリールチオ、Ｃ_6-10アリールオキシカルボニル、Ｃ_7-12アラルキルオキシカルボニル、Ｃ_1- ₅ アルカノイル、Ｃ_2-5アルカノイルＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-5アルカノイルオキシ、Ｃ_2-5アルカノイルオキシＣ_1-4アルキル、または複素環基を含む。単一の置換基の場合に限定されることなく、同一または異なる複数の上述の置換基があっても良い。上記複素環基は、１個〜数個のヘテロ原子、例えば、窒素原子（これは酸化されていても良い）、酸素原子または硫黄原子を含む５−または６−員環、あるいは炭素原子に結合手を有するその縮合環を意味する。より具体的には、上述の置換基は：ヒドロキシ、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アジド、アミノヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ブロモエチル、シアノ、カルボキサミド、グアニジノ、ジエチル−ホスフィニルメチル、ジエチルホスフィニルエチル、ジヒドロキシホスフィニル−メチル、ジヒドロキシホスフィニルエチル、１，２，３−トリアゾール、テトラゾールである。構造式（Ｉ）において、Ｒ₂は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または−ＣＨ₂Ｘ［式中、Ｘは、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、−ＯＣＯＮＨ₂、−ＯＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、アミノ、−ＮＨＣ_1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、第４級アンモニウム基ルキル、アリールまたはアラルキルを示し；該窒素原子が、複素環システムの一部であっても良い）である］である。構造式（Ｉ）において、Ｒ₂は、また、−ＣＨ₂ＹＲ₉［式中、Ｙは、ＳまたはＮである］を表す。Ｙが硫黄であるとき、Ｒ₉は、水素またはチオール化合物の残基であって良い。用語「チオール化合物の残基」は、チオール化合物から−ＳＨ基を除くことにより得られる残基を意味する。好ましいチオール化合物は、複素環式チオールである。言及され得るそのような複素環基の例は：Ｎ、ＯまたはＳから選ばれるヘテロ原子の少なくとも１個を含む不飽和の５〜８員の複素単環基；２〜４個の窒素原子を含む不飽和の５〜８員の複素単環基；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の５〜８員の複素単環基；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の５〜８員の複素単環基である。上述の複素環は、１個以上の下記の基、例えば、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、 −ＣＯＯＣ_1-6アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＣ_1-6アルキルハロゲン、などでさらに置換されていても良い。該置換基は、炭素原子上にあっても窒素原子上にあっても良い。式−ＣＨ₂ＹＲ₉において、Ｙが窒素であるとき、Ｒ₉は、窒素含有複素環システムの残基を表す。より詳細には、ＹはＲ₉とともに複素環を形成し、ここで、Ｙは、該複素環システムの一部である窒素である。上述の複素環は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシアルキル、置換アミノ、カルボキサミドなどから選ばれる１個以上の官能基でさらに置換されていても良い。構造式（Ｉ）においてＲ₂を代表する好ましい基は：水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、アジドメチル、アシルオキシメチル、カルバモイルオキシメチル、１，２，３−トリアゾリルメチル、１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、ピラゾール−１−イルメチル、チアゾリル−チオメチル、イソチアゾリルチオメチル、テトラゾリルチオメチル、トリアジニルチオメチル、１−置換ピリジニウム−４−イルチオメチル、２，３−シクロペンテノ−１−置換ピリジニウム−４−イルチオメチル、ピリジル−２−イルチオメチル、ピリジル−４−イルチオメチル、１，３，４−チアジアゾリルチオメチル、１，２，３−チアジアゾリルチオメチル、１，２，４ −チアジアゾリルチオメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルチオメチル、４Ｈ−１，３，４−トリアゾリルチオメチル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾリルチオメチル、ｓ −トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルチオメチル、１Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｅ］ピリミジニルチオメチル、ピリジニウムメチル、２，３−シクロペンテノピリジニウムメチル、Ｎ−メチルピロリジウムメチル、Ｎ−メチルピペリジニウムメチルを含む。上記複素環上の好ましい置換基は：メチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノメチルである。Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-6アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ₃は、メトキシおよびエトキシである。構造式（Ｉ）において、ｎは、０、１、２、３または４である。より具体的には、ｎは、１、２、または３である。本発明は、セフェム（Ｉ）のこれら化合物の塩も包含する。化合物（Ｉ）の塩の中でも、特に薬学的に許容できる塩が、化合物（Ｉ）を抗エラスターゼ剤（an ti-elastase agent）として適用するときに使用され、他の塩が、合成の中間体として利用されるときに用いられる。化合物（Ｉ）の塩の例は、無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、塩基性アミノ酸塩、無機酸付加塩、有機酸付加塩を包含する。上記無機塩基塩を形成し得る無機塩基は、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）及びアルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム）を包含する；上記有機塩基塩を形成し得る有機塩基は、プロカイン、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンを包含する；上記無機酸付加塩を形成し得る無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を包含する；上記有機酸付加塩を形成し得る有機酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸を包含する；上記塩基性アミノ酸塩を形成し得る塩基性アミノ酸は、リジン、アルギニン、オルニチン及びヒスチジンを包含する。これら塩のうち、塩基塩（即ち、無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩及び塩基性アミノ酸塩）は、カルボキシル又はスルホ基のような酸基（acid group）が構造式（Ｉ）に存在するとき、形成され得る塩基塩を意味する。酸付加塩（即ち、無機酸付加塩及び有機酸付加塩）は、塩基性基（例えば、アミノ、ピペラジン、グアニジノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、環状アミノ又は窒素含有複素環基）が構造式（Ｉ）に存在するとき、形成され得る酸付加塩を意味する。本発明は、適当に薬学的に許容できるインビボ加水分解性エステル、即ち、人体中で加水分解して、親酸（parent acid）又はその塩を生成するエステルを有する構造式（Ｉ）の化合物も包含する。このような代謝的に不安定で、無毒性のエステルの例は、Ｃ_1-5アルカノイルオキシメチルエステル、Ｃ_1-5アルカノイルオキシエチルエステル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-4アルキルエステル又は１−（Ｃ_1- ₆ アルコキシカルボニルオキシ）Ｃ_1-6アルキルエステル、より具体的には、アセトキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、１−アセトキシブチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、ピバロイルオキシ−メチルエステル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（エトキシカルボニル）エチルエステル、tert−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチルエステル、及びペニシリン及びセファロスポリンの技術分野において用いられてきた又は用いることのできる他のこのようなエステル基を包含する。本発明のセフェムスルホン（Ｉ）の製造方法は、以下の工程において述べられる：出発化合物（II）は、公知の方法［例えば、米国特許出願第685,960号（係属中）、米国特許出願第747,762号（係属中）、米国特許出願第4,547,371号］又はそれに類似した方法によって容易に製造され得る。セフェムスルホン（Ｉ）は、式（III）のシクロアルキルジアゾ誘導体を用いて化合物（II）の付加環化反応を行うことにより製造できる。式中、記号は、上記と同じ意味を有する。ジアゾ誘導体（III）は、通常、化合物（II）１モルに対し、１〜５モル、好ましくは１〜２モル用いられる。反応は、−４０℃〜５０℃で、好ましくは−３０℃〜３０℃で、最も好ましくは−１０℃〜１０℃で行われる。反応時間は、化合物（II）及び（III）の種類、溶媒の種類（混合された溶媒を用いる場合は、混合比も）、反応温度等に依存して変わり、通常１分〜１０時間、好ましくは１５分〜３時間である。本発明は、付加環化反応により得られる以下の化合物（IV）、（Ｖ）及び（VI ）も包含する。より詳しくは、本発明の最も好ましい態様は、以下の化合物から成る；しかし、本発明はこのような特定の化合物に限定されるものではないと理解されるべきである。ｔ−ブチル７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１− ジオキサイド；ｔ−ブチル７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１− ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びその塩酸塩；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−酢酸）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びその塩酸塩；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ピペラジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−酢酸）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩；ｔ−ブチル７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５ −オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド及びそのナトリウム塩；ｔ−ブチル７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド；ｔ−ブチル７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド；ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（ピリジル−４−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド；ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（ピリジル−２−イル）チオメチル］−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド；ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド；ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート −１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３− セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩；７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩；７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸）］カルボキサミド−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−［｛（４ −カルボキシ）ピペリジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−メチルカルボニル−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［４’−（メチル）−４’−（メトキシイミノ）］−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキサミド）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−シアノ）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ヒドロキシ）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ヒドロキシエチル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ブロモエチル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド；７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ジエトキシホスフィニルエチル）ピペリジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド。生物的証拠構造式Ｉを有する典型的な誘導体の抗エラスターゼ活性に関するインビトロ試験データを以下の表Ｉに示す：ＨＬＥの阻害の酵素アッセイ酵素：ヒト白血球由来の精製されたエラスターゼ。基質：ＭｅＯ−スクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリン−ｐ−ニトロアニリド反応１０ｍＭリン酸塩バッファー（ｐＨ７．６）混合物：５００ｍＭＮａＣｌ１０％ジメチルスルホキシド０．３５ｍＭ基質酵素活性を、発色性基質（chromogenic substrate）の加水分解により起こる４１０ｎｍにおける吸収の増加をモニターすることにより測定した。記載された化合物による酵素の阻害を、基質のない反応混合物において酵素と共に１０分間プレインキュベーションした後に測定した。反応を、基質の添加により開始した。アッセイに用られたヒト白血球エラスターゼの濃度は、１０ｎＭであった。治療的な投与には、構造式Ｉを有する化合物は、経口、非経口又は外用（exte rnal）投与に適した有機又は無機の固体又は液体賦形剤のような薬学的に許容できる担体と混合した状態で該化合物を活性成分として含有する慣用的な製剤の形で使用される。該製剤は、カプセル、錠剤、軟膏、等の固体形態であってもよく、また、溶液、サスペンジョン又はエマルジョンのような液体形態であってもよい。該製剤には、佐剤物質、安定化剤、湿潤又は乳化剤、バッファー及び他の一般に用いられる添加剤が含有されてもよい。通常、一日当たり、体重１キログラム当たり、０．２ｍｇ〜１５０ｍｇ、又はそれ以上の日用量が、患者に投与できる。しかし、服用量レベルは、変化することがあり、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、性別、食事、投薬時間、投薬経路、等のような種々の因子に依存するであろう。以下の実施例は、本発明が実施可能であることを明らかにするために記載されている。実施例１ｔ−ブチル７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド無水硫酸マグネシウム（３．５ｇ）をエーテル（５０ｍｌ）に懸濁させ、−１５℃に冷却された懸濁液に、酸化銀（５．１０ｇ）を添加し、次いでシクロペンタノンヒドラゾン（２．１６ｇ）を加えた。水酸化カリウムのメタノール（１ｍｌ）溶液を滴下した。３〜５分以内に、深赤色になった。反応混合物を素早くセライト（Celite）の小層（smal l bed）に通した。濾液に、ｔ−ブチル７ α−メトキシ−２−メチレン−３ −メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾固し、ヘキサン−酢酸エチルの混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製した。第一の溶離成分：ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２（Ｚ）−［（シクロペンチル）メチレン］− ３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１．２３ｇ，２８．１％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）；５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；３．６８−３．８４（ｍ，１Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）；１．２５−１．８０（ｍ，８Ｈ）。第二の溶離成分：ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（３’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６２−２．００（ｍ，８Ｈ）；１．５３（ｓ，９Ｈ）；１．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。第三の溶離成分：ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２（Ｅ）−［（シクロペンチル）メチレン］− ３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（０．４１ｇ，８．８８％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；２．７５−２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．１８−２．０７（ｍ，８Ｈ）。第四の溶離成分：ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３ −セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１．６５ｇ，３７．６７％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．７６（ｓ，３Ｈ）；１．５６（ｓ，９Ｈ）；１．６０−１．９６（ｍ，９Ｈ）。実施例２ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド工程Ａ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１− ジオキシド（実施例１、７６１ｍｇ、１．９１４６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７４．８ｍｇ、２．１０６０ｍｍｏｌ）を加え、更にＡＩＢＮ（１５．７ｍｇ、０．０９５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２１時間加熱還流した。０℃に冷却し、析出した固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗製の塊状物（１．１５ｇ）を得た。これを、溶離液として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’− スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシド６７０ｍｇ（７３．５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；２．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６０（ｓ，９Ｈ）：１．５５−２．００（ｍ，８Ｈ）。工程Ｂ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（実施例２、工程Ａ；１００ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、１−メチル−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾール（２４．３８ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ）を加え、更にトリエチルアミン（６４μｌ、０．４６１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、次いで希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、褐色の泡沫を得た。これを、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製して、標記化合物を黄色泡沫（foam）として得た（８１ｍｇ、７６％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；１．７２−１．９７（ｍ，１０Ｈ）；１．５９（ｓ，９Ｈ）。実施例３ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１ −ジオキシドｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシド（実施例２、工程Ａ；１００ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、５−メチル−２−メルカプト−１，３，４ −チアジアゾール（２７．７ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ）を加え、更にトリエチルアミン（６４μＬ、０．４６１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、希炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、褐色の泡沫を得た。これを、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製して、標記化合物を淡黄色泡沫として５４ｍｇ（５０％）得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；１．７３−１．９６（ｍ，９Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）。実施例４ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（ピリジル−２−イル）チオメチル］−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシドｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシド（実施例２、工程Ａ；１００ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、２−メルカプトピリジン（２３．６ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４μＬ、０．４６１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を実施例３に記載された方法と同様にして行った。標記化合物を白色泡沫として得た（５４ｍｇ、５１％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ）；５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；３．９３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２５及び２２．１５Ｈｚ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；１．６４−１．９６（ｍ，１０Ｈ）；１．５７（ｓ，９Ｈ）。実施例５ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（ピリジル−４−イル）チオメチル］−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシド４−メルカプトピリジンを用い、反応を実施例４に記載された方法と同様にして行った。標記化合物の収率は６０ｍｇ（５７．７％）であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ８．４２（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）；５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；２．０７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．５６−２．０６（ｍ，８Ｈ）；１．５３６（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。実施例６ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５− オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシド工程Ａ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシド（実施例２、工程Ａ；２００ｍｇ、０．４１９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、２，５−ジヒドロ−６−ジフェニルメチルオキシ−２−メチル−３−メルカプト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン（１３７ｍｇ、０．４１９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過及び濃縮して、淡褐色の泡沫を得た。生成物を、溶離液としてヘキサン− 酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製した。標記化合物の収率は１７０ｍｇ（５６．３％）であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３０−７．４６（ｍ，１０Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２及び２３．０Ｈｚ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；１．６１−１．９６（ｍ，１０Ｈ）；１．５６（ｓ，９Ｈ）。工程Ｂ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５ −オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（工程Ａから、１４６ｍｇ、０．２１９６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をエーテルで希釈し、ヘキサンで処理した。沈殿した白色固体を濾過により集めた。８１ｍｇ（７５％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；３．７９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ₁＝１３．２Ｈｚ，Ｊ₂＝２８．３Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；１．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．７３−２．００（ｍ，９Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）。実施例７７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド工程Ａ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） −シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１ −ジオキシド（実施例２、０．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液を５０℃で１時間攪拌し、ギ酸を凍結乾燥により除去した。残渣をヘキサン −エーテル（９．５：０．５）の混合物を用いて数回洗浄し、最後に塩化メチレンに溶解した。溶媒を真空下に留去して、泡沫を得た（０．４０８ｇ、９５％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ８．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．０４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．５６−２．００（ｍ，８Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）。工程Ｂ : 攪拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１ −ジオキシド（工程Ａから、２．９６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、窒素気流下、塩化オキサリル（１．４６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルホルムアミド４滴を加えた。反応混合物を１０ ℃で１５分間、室温で５０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下に除去した。得られた固体を乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、４−ｔ− ブトキシカルボニルピペリジン（１．６１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、次いでトリエチルアミン（０．９３４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に塩化メチレン１００ｍｌで希釈した。塩化メチレン溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去して淡褐色固体を得、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混合物（３：２）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。標記化合物を白色固体として得た（３．３３ｇ、７５．５％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１１−５．１４（ｍ，１Ｈ）；４．５８−４．５９（ｍ，１Ｈ）；４．３１−４．５０（ｍ，１Ｈ）；３．６５−３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．５４及び３．５５（２ｓ，３Ｈ）；２．９０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ）；１．５０−２．０４（ｍ，１４Ｈ）；１．５８（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。工程Ｃ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロ−プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（３．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水蟻酸（２００ｍｌ）溶液を、４０−４５℃で１．５時間窒素雰囲気下撹拌し、そして蟻酸をフリーズドライで除去した。残留物を、ヘキサン−エーテル（８．５：１．５）混合物で消化（digested）し、沈殿固形物を濾過した。２．４５ｇ（８５．８％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１３−５．１５（ｍ，１Ｈ）；４．６０−４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．２５−４．５５（ｍ，１Ｈ）；３．５−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；２．９０−３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．７５（ｍ，１Ｈ）；１．５１−２．１０（ｍ，１４Ｈ）；１．５３及び１．５８（２ｓ，３Ｈ）。実施例８７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジンカルボキサミド］−１，１−ジオキシド塩酸塩工程Ａ : 撹拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１ −ジオキシド（実施例７、工程Ａ；２．７５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の乾燥メチレンクロライド（１００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）続いてＤＭＦ３滴を加えた。反応混合物を１０℃で１５分間次いで室温で５０分間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下除去した。かくして得られた固体を８０ｍｌの乾燥メチレンクロライドに溶解し、そして窒素雰囲気下撹拌した。上記溶液に、Ｎ−メチル−ピペラジン（０．８２４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）溶液続いてトリエチルアミン（０．８６５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでメチレンクロライド（１００ｍｌ）で希釈した。炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、ライトイエローの泡沫を得た。生成物を、溶離液として酢酸エチル−メタノール（９．５：０．５）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。収率１．９６ｇ（５７．５％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．５−４．０（ｍ，４Ｈ）；２．３３−２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５６−１．９３（ｍ，８Ｈ）；１．５５（ｓ，３Ｈ）；１．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。工程Ｂ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（前記工程から）１．９６ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）を、乾燥メチレンクロライド（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液中に、乾燥塩化水素ガス流を通じてバブリングし、そして反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌの無水エーテルで希釈した。沈殿した白色固体を濾過により集めた。１．９ｇ（８９．２％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；４．７６−４．８３（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；３．３０−４．２０（ｍ，５Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０６Ｈｚ）；１．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．５５−１．９８（ｍ，９Ｈ）；１．５５（ｓ，３Ｈ）。実施例９７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−酢酸）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド工程Ａ : 撹拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド（実施例７、工程Ａ；２．９３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の乾燥メチレンクロライド（１００ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（１．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）続いてＤＭＦ４滴を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１０℃で１５分間、室温で４５分間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去した。残留したライトイエローの泡沫をメチレンクロライドに溶解し、そして窒素雰囲気下撹拌した。この反応混合物に、メチレンクロライド（２ｍｌ）に溶解した４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ピペラジン（１．７２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（０．９２３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そしてメチレンクロライド（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して、ライトイエローの泡沫を得た。生成物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製し、純粋な化合物（３．３ｇ、７３．５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．８０−４．００（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．４−３．７（ｍ，３Ｈ）；３；１２（ｓ，２Ｈ）；２．５６−２．７０（ｍ，４Ｈ）；２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ）；１．６２−１．９８（ｍ，１０Ｈ）；１．５２（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）。工程Ｂ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ピペラジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（工程Ａから；３．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、無水蟻酸（１５０ｍｌ）に溶解し、その反応混合物を４０−４５℃で２時間撹拌した。蟻酸をフリーズドライで除去した。ガム状残留物を、ヘキサン−エーテル（９：１）混合物で消化（digested）した。沈殿固形物を濾過して、集めた（２．０６ｇ、７２％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．４−５．５（ｂｒ，１Ｈ）；５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．１−４．２（ｍ，１Ｈ）；３．５−３．７５（ｍ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）；２．７０−３．０５（ｍ，４Ｈ）；１．５２−１．９５（ｍ，１０Ｈ）；１．５６（ｓ，３Ｈ）。実施例１０ｔ−ブチル−７α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド無水硫酸マグネシウム（４．０ｇ）を乾燥エーテル（９０ｍｌ）に懸濁させ、 −１５℃に冷却された懸濁液に、酸化銀（８．１１ｇ）を添加し、次いでシクロヘキサノンヒドラゾン（３．７５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化カリウムのメタノール（１ｍｌ）溶液を滴下した。この温度で３分間撹拌後、深赤色になった。反応混合物を素早くセライトの小層に通した。濾液に、ｔ−ブチル７ α−メトキシ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（２．２０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下濃縮し、粗製物をヘキサン−酢酸エチル混合物（６：３）を溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製して、純粋な化合物（１．１ｇ、４０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）；１．２３−２．４０（ｍ，１２Ｈ）。実施例１１７α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル− ３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド工程Ａ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１− ジオキシド（実施例１０、２．１３３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、無水蟻酸（４０ｍｌ）に溶解し、その反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。蟻酸をフリーズドライで除去した。かくして得られた残査を、ヘキサンで消化（digested）し、ヘキサン層をデカンテーションで除いた。この方法を数回繰り返し、残査をポンプで吸い出して泡沫を得た（１．６７ｇ、９１％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．１０−１．９０（ｍ，１１Ｈ）。工程Ｂ : 撹拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１ −ジオキシド（前記工程から、０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥メチレンクロライド（５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．０９２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）続いてＤＭＦ２滴を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去した。残留したライトイエローの泡沫をメチレンクロライド（１０ｍｌ）に溶解し、そして窒素雰囲気下０℃で撹拌した。この溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．１２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷温で３０分間及び室温で３０分間撹拌し、３０ｍｌのメチレンクロライドで希釈した。メチレンクロライド層を、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを、溶離液として酢酸エチル−メタノール混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製した（０．１６３ｇ、６０％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；３．４０−３．９０（ｍ，４Ｈ）；２．３５−２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．１７−１．８９（ｍ，１０Ｈ）。実施例１２ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシドｔ−ブチル−７α−メトキシ−２−メチレン−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドを用いる以外は、実施例１に記載された方法と同様にして、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）；１．５０−１．９９（ｍ，９Ｈ）。実施例１３７ α−メトキシ−−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル− ３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド工程Ａ : 撹拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１ −ジオキシド（実施例７、工程Ａ；３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の乾燥メチレンクロライド（６０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（１．４５ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）続いてＤＭＦ３滴を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１０℃で１５分間次いで室温で４５分間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下除去した。かくして得られた固体をメチレンクロライドに溶解した。この溶液に、ピペリジン（１．６５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２ｍｌ）溶液を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメチレンクロライドで希釈し、水続いて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下に溶媒を溜去して黄色泡沫を得、これをシリカゲルカラム上で精製した。カラムをヘキサン−酢酸エチル混合物で勾配溶離すると、純粋な７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル− ３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシドを、白色泡沫として得た（２．５ｇ、６９．４％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５８−１．８４（ｍ，１４Ｈ）；１．５６（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。工程Ｂ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド（２．４１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の無水四塩化炭素（６０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでアゾイソブチロニトリル（０．０９７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間還流し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて粗製のマスを得、これをシリカゲルカラム上で精製した。ヘキサン−酢酸エチル混合物を用いたカラムの勾配溶離により、純粋な生成物である７ α−メトキシ−２−スピロ（２ ’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド（１．３１ｇ、４５．５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；３．７８−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；３．３２−３．３５（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．５６−２．００（ｍ，１４Ｈ）。工程Ｃ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド（実施例１３、工程Ｂ、０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に、２− メチル−３−メルカプト−５−オキソ−６−ジフェニルメトキシ−１，２，４− トリアジン（０．６７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、真空中でアセトニトリルを蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル混合物を溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製した。純粋な生成物の質量は０．４１７ｇ（５６％）であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．２６−７．４６（ｍ，１０Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．９０（ｍ，４Ｈ）；３．２４−３．４７（ｂｒ，ｍ，２Ｈ）；１．５８−２．０５（ｍ，１６Ｈ）。工程Ｄ : 攪拌及び氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ジフェニル−メトキシ −２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］ −３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド（実施例１３、工程Ｃ、３７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（４．５ｍｌ）溶液に、乾燥アニソール（８．５ｍｌ）を加え、次いでトリフルオロ酢酸（１３ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、真空中で蒸発させた。ガム状残留物を、ヘキサン−エーテル（２：１）の混合物で消化した。沈殿した固体を塩化メチレンに溶解し、真空中で蒸発させ、純粋な化合物である７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ −１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド（２６０ｍｇ、８９％）を泡沫として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．５７−３．８５（ｍ，４Ｈ）；３．３７−３．４７（ｂｒ，ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．５０−２．００（ｍ，１５Ｈ）。実施例１４７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム− ４−［｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド］１，１−ジオキシド工程Ａ : 無水硫酸ナトリウム（４０ｇ）をエーテル（２００ｍｌ）に懸濁させ、−１０ ℃に冷却された懸濁液に酸化銀（１２．４５ｇ）を加え、次いでシクロペンタノンヒドラゾン（５．２８ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化カリウムのメタノール（２ｍｌ）溶液を滴下した。５分以内に深赤色が現れた。反応混合物をセライトの小層を通して素早く濾過した。塩化メチレンと酢酸エチルの混合物にベンズヒドリル７，７−ジヒドロ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を濾液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて白色固体を得た。該固体を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、ベンズヒドリル７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（４．６０ｇ、３５．１％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．２６−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４及び４．９Ｈｚ）；３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０及び１５．０Ｈｚ）；３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０及び１５．０Ｈｚ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．５４−１．９６（ｍ，８Ｈ）。工程Ｂ : ベンズヒドリル７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２５ｍｌ）、無水アニソール（５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンで消化した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、風乾して白色固体（１．８９ｇ、９６．４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ６．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）；１．６７−２．００（ｍ，１０Ｈ）。工程Ｃ : 攪拌及び氷冷された７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（実施例１４、工程Ｂ、１．２９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて塩化オキサリル（０．６８４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦを２滴加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を無水塩化メチレンに溶解し、窒素雰囲気下で攪拌した。この溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（０．７６８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を一挙に加え、次いでトリエチルアミン（０．４４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。該生成物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（１：４）混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な化合物である７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル −３−セフェム−４−［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（１．１４ｇ、６０％）を泡沫として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４及び４．６Ｈｚ）；４．２８−４．５３（ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．５３−３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０及び１６．２Ｈｚ）；２．８７−３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ）；１．５３及び１．５９（２ｓ，３Ｈ）；１．５０−２．１０（ｍ，１４Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。工程Ｄ : ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（実施例１４、工程Ｃ、０．４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と無水蟻酸（１５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンで数回洗浄し、次いでヘキサン−エーテル（１：１）混合物で洗浄した。沈殿した固体を濾過し、風乾して目的とする生成物（０．３４ｇ、９６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４及び５．０Ｈｚ）；４．２０−４．６０（ｍ，１Ｈ）；３．７５−４．００（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４及び１６Ｈｚ；３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０及び１６Ｈｚ）；３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．９０−３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．５０−２．７５（ｍ，１Ｈ）；１．５３及び１．５９（２ｓ，３Ｈ）；１．５０−２．２０（ｍ，１３Ｈ）。実施例１５７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸）］カルボキサミド１，１−ジオキシド工程Ａ : 攪拌及び氷冷された７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１− ジオキシド（実施例１４、工程Ｂ、０．５１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル（０．２７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦを２滴加えた。その後、反応混合物を室温で１時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で攪拌した。塩化メチレン（１ｍｌ）中にｔｅｒｔ−ブチルサルコシン（０．２３８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、次いでトリエチルアミン（０．１７４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させると粗生成物が得られた。該生成物を、溶離液としてヘキサン −酢酸エチル（３：２）混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な化合物である７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）］カルボキサミド−１，１−ジオキシド（０．３３ｇ、４６％）を白色泡沫として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）；４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５及び５．０３Ｈｚ）；３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）；３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５及び１６．２Ｈｚ）；３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０及び１６．２Ｈｚ）；３．０７及び３．０９（２ｓ，３Ｈ）；１．５３−２．０５（ｍ，９Ｈ）；１．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．７４（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）。工程Ｂ : ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−メチル）］カルボキサミド−１，１−ジオキシド（実施例１５、工程Ａ、０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と無水蟻酸（１０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンで数回消化し、次いでヘキサン−エーテル（３：２）混合物を加えた。固体を濾過し、乾燥して、純粋な生成物（０．１９ｇ、７３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．６９−４．７５（ｂｒ，ｍ，２Ｈ）；３．３５−３．９１（ｍ，３Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．５７−１．９０（ｍ，１０Ｈ）。実施例１６７α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル− ３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−チオメチル］−３−セフェム−４−［｛（４− カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド工程Ａ : 四塩化炭素（２００ｍｌ）中に７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４ −ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（実施例７、工程Ｂ、５．９１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を含んだ混合物にＡＩＢＮ（０．１９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（７：３）の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物（２．４９ｇ、３７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１５及び５．１７（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚｅａｃｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；４．２０−４．４５（ｍ，１Ｈ）；３．９８−４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ）；１．５０−２．１５（ｍ，１４Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。工程Ｂ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（実施例１６、工程Ａ、１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、２−メチル−３−メルカプト−５−オキソ−６−ジフェニルメトキシ−１，２，４−トリアジン（２．０８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．７９７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物（０．８８ｇ、４１．５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．２４−７．４５（ｍ，１０Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．２０−４．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．９０（ｍ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９０−３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．３０−２．５５（ｂｒ，ｍ，１Ｈ）；１．５０−２．００（ｍ，１４Ｈ）；１．４５及び１．３９（２ｓ，９Ｈ）。工程Ｃ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ジフェニルメトキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４− ［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１− ジオキシド（実施例１６、工程Ｂ、０．８３６ｇ、１ｍｍｏｌ）を攪拌させ、氷冷した乾燥塩化メチレン（１１ｍｌ）溶液に、乾燥アニソール（２０ｍｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（３３ｍｌ）を添加した。該混合物を０℃で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を少量の塩化メチレンに溶解して、エーテルで希釈した。沈殿した固体を濾別し、ヘキサンで洗浄して、白色粉末として標記化合物（０．５７９ｇ、９５％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ）；３．７５及び３．７７（２ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．４０−４．００（ｍ，３Ｈ）；３．００−３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ）；１．５０ −２．１５（ｍ，１４Ｈ）。実施例１７７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−メチルカルボニル−１，１−ジオキシド７ α−メトキシ−２−スピロ−（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド（実施例７、工程Ａ、１．０ｇ、２．９２９ｍｍｏｌ）を攪拌させ、氷冷した乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（３３２μｌ、３．８０８ｍｍｏｌ）、次いで２滴のＤＭＦを添加し、該反応混合物を氷温下で１５分間、次いで室温下で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解して−７８℃まで冷却し、ヨウ化第一銅（５８７ｍｇ、３．０７６ｍｍｏｌ）を一挙に添加し、次いで臭化メチルマグネシウム（１．２７ｍｌ、エーテル中で３（Ｍ））を添加し、冷却浴を取り除いて、該混合物を２．５時間攪拌した。該混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１ｍｌ）をゆっくり添加して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁し、セライト(Celite)の少層を通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物（８００ｍｇ）を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（２：１）混液を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけると黄色泡沫を生じ、それをエーテルで処理して、純粋な化合物、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロ−プロピル−３−メチル−３−セフェム− ４−メチルカルボニル−１，１−ジオキシドを白色泡沫として得た（４１８ｍｇ、５０％収率）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．７２（ｓ，３Ｈ）；１．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．５０−１．９９（ｍ，８Ｈ）。実施例１８７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［４’−（メチル）−４’−（メトキシイミノ）］−１，１−ジオキシドＴＨＦ（８ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）の混液中に、７ α−メトキシ− ２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３ −セフェム−４−メチルカルボニル−１，１−ジオキシド（実施例１７、４１８ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）を攪拌させた懸濁液に、ピリジン（２０４μｌ、２．５２４ｍｍｏｌ）及びメトキシルアミン塩酸塩（２１６ｍｇ、２．５３７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４日間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで水、希釈ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮して黄色泡沫（３１０ｍｇ）を得た。該粗物質を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混液を用い、シリカゲルカラムに通して精製した。速く溶出した成分は、４−［４’−（メチル）−４’−（メトキシイミノ）］の少量の異性体であった；４ｍｇ。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．５０−１．９０（ｍ，８Ｈ）；１．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。第二番目の主な成分は、４−［４’−（メチル）−４−（メトキシイミノ）］の主要な異性体であった；１１０ｍｇ。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．５８（ｓ，３Ｈ）；１．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．５０−１．９０（ｍ，８Ｈ）。実施例１９７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキサミド）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド４−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの代わりにイソニペコタミド(isoni pecotamide)を用いる以外は、実施例７、工程Ｂに記載されるものと同じ方法を使用して、標記化合物を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．７３（ｂｒ，２Ｈ）；５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；４．４７−４．７４（ｍ，１Ｈ）；４．６１及び４．６２（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．７０ −４．００（ｍ，１Ｈ）；３．５５及び３．５４（２ｓ，３Ｈ）；２．７０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ）；１．５３−１．９８（ｍ，１４Ｈ）；１．５９及び１．５３（２ｓ，３Ｈ）。実施例２０７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−シアノ）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド５ｍｌの無水酢酸中に７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロ−シクロペンチル）シクロ−プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキサミド）ピペリジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（実施例１９、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、１１０−１１５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解して、水ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮して、淡黄色泡沫(light yellow foam )を得た（７５ｍｇ（７５％））。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１３及び５．１２（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．００−４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．７０（ｍ，３Ｈ）；３．５４及び３．５６（２ｓ，３Ｈ）；２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ，１４Ｈ）；１．５３及び１．５６（２ｓ，３Ｈ）。実施例２１７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ヒドロキシ）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド４−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は、実施例７、工程Ｂに記載されるものと同じ方法を使用して、標記化合物を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２及び５．１３（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；３．９０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．５３及び３．５５（２ｓ，３Ｈ）；３．１５−３．４０（ｍ，２Ｈ）；１．４８−２．００（ｍ，１４Ｈ）；１．５４及び１．５７（２ｓ，３Ｈ）。実施例２２７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ヒドロキシエチル）ピペリジンカルボキサミド］−１，１−ジオキシド４−ｔ−ブトキシ−カルボニルピペリジンの代わりに４−ヒドロキシエチルピペリジンを用いる以外は、実施例７、工程Ｂに記載されるものと同じ方法を使用して、標記化合物を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．６２及び４．６４（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；３．７５−３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；３．５３及び３．５４（２ｓ，３Ｈ）；２．６４−３．１５（ｍ，２Ｈ）；１．５０−２．１８（ｍ，１７Ｈ）；１．５２及び１．６０（２ｓ，３Ｈ）。実施例２３７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ブロモエチル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド３ｍｌの乾燥ＣＨ₃ＣＮ中にトリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を激しく攪拌させた溶液中に、臭素（２３μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。２ｍｌのＣＨ₃ＣＮ中に７ α−メトキシ−２−スピロ（２’− スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ヒドロキシエチル）−ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（実施例２２、２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を該混合物に添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混液を用いてシリカゲルカラム上で精製した。標記化合物が淡黄色泡沫として得られた（２２０ｍｇ（９７％））。¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．５５ −４．７３（ｍ，１Ｈ）；４．５９及び４．６１（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．５４（２ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ）；２．６０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１．９８（ｍ，１７Ｈ）；１．５１及び１．５９（２ｓ，３Ｈ）。実施例２４７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ジエトキシホスフィニルエチル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド４．７ｍｌのトリエチルホスファイト中に７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロ−シクロペンチル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム −４−［｛（４−ブロモエチル）ピペリジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（実施例２３、６６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を１１０℃で１８時間加熱した。過剰なトリエチルホスファイトを減圧下で除去し、残渣を、溶離液として酢酸エチル−メタノール混液を用いてシリカゲルカラム上で精製し、生成物を白色泡沫として得た；３００ｍｇ（４１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２及び５．１３（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；４．５６−４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．６０及び４．６１（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．０２−４．１７（ｍ，４Ｈ）；３．７０−３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５４及び３．５５（２ｓ，３Ｈ）；２．５８ −３．１５（ｍ，２Ｈ）；１．５０−２．００（ｍ，１９Ｈ）；１．５１及び１．５９（２ｓ，３Ｈ）；１．３２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月２５日【補正内容】明細書抗炎症剤および抗変性剤としての２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン類発明の分野本発明は、効力のあるエラスターゼ・インヒビターとしての新規な２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体およびその製造方法に関する。発明の背景ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）は、セリンプロテアーゼのファミリーのメンバーである。それは、ヒト多形核白血球のアズール親和性顆粒により運ばれ、細胞外スペース中に放出される。エラスターゼは、他のセリンプロテアーゼのように、３つ並んだアミノ酸残基：アスパラギン酸（Asp-102）、ヒスチジン（His -57）、およびセリン（Ser-195）から成る触媒三つ組残基(catalytic triad)を有する。「電荷リレー」または「プロトンリレー」メカニズムのいずれかにより、該３つの残基は、アミドカルボニル基上のオキシアニオン・アタック(oxyanio n attack)(Ser-195)を介してプロトン抽出(proton extraction)を触媒する。この反応の帰結は、ペプチドボンドの分解である。通常の条件下では、ＨＬＥのタンパク質分解活性は、幾つかの天然のプロテアーゼ・インヒビターにより制御される。結合組織の破壊に対する主要な保護物(g uardian)は、α−１プロテアーゼ・インヒビター（α−ＰＩ）である。α−ＰＩはＨＬＥと非常に迅速かつ不可逆的に会合するけれども、α−ＰＩレベルが発生的に(genetic ally)低いとき、またはα−ＰＩが酸化もしくは分解されたとき、或いはＨＬＥに対する接近が制限されるときには、幾つかの病理学的状態が起こり得る。制御されないエラスターゼ活性から生じる疾病の状態は：肺気腫、慢性関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、および他の関連症候群を含む。 WO 91 04977は、下記一般式：を有する化合物を開示している。 WO 92/17482は、下記一般式：を有する化合物を開示している。 WO 92/18474は、下記一般式：を有する化合物を開示している。ケミカル・アブストラクツ、第86巻、第７号、１９７７年２月１４日（アブストラクト No．43721d および JP，A，7 676 285）は、下記に示す式ＩおよびII ：の化合物を開示している。ケミカル・アブストラクツ、第86巻、第１１号、１９７７年３月１４日（アブストラクト No．72670s および JP，A，7 680 890）は、下記に示す式Ｉ、IIおよびIII：の化合物を開示している。発明の概要本発明者は、７α−置換２−スピロ（２’−スピロシクロ−アルキル）−シクロプロピルセフェムスルホン類を合成し、研究を通じて、これらの化合物が効力のあるエラスターゼ・インヒビターであり、それらが炎症性状態、特に慢性関節リウマチ、変形性関節症、嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気腫の予防、抑制(control)および治療に有用であることを見出した。請求の範囲１．構造式（Ｉ）の７α−置換２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン：（式中Ｒ₁は、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＲ₅、Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆（式中のＯＲ₆は、"シン"立体配置又は"アンチ"立体配置をとる。）、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈であり、Ｒ₄は、水素；Ｃ_1-6分岐状又は直鎖状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_1-6 アルカノイルＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル；ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル；−ＣＨ₂−フェニル；−ＣＨ（フェニル）₂；（該フェニル基は、非置換であるか若しくはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ及びニトロの少なくとも１種で置換されている。）であり、Ｒ₅は、水素；Ｃ_1-6直鎖状又は分岐鎖状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_2-6アルキニル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール；アラルキル；Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるいずれか１種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する単環の若しくは縮合多環の飽和若しくは不飽和複素環基であり、Ｒ₆は、水素、或いは−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＯＨ_1-6アルキルで置換され又は置換されていないＣ_1-6直鎖又は分枝状アルキルであり、Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は相異なって、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール；Ｃ_7-12アラルキル；Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ₁ _-6 アルキル；カルボキシルＣ_1-6アルキル；Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の複素環基から選ばれるか、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フィアクプイチャールズヤオカナダ国ティー６エイチ４エム９アルバータエドモントンサウスリッジ 188 (72)発明者レディーアンデーベンカトナレンダーカナダ国ティー６ジェイ５ティー２アルバータエドモントン 104 ストリート 1503 (72)発明者チカウスキーデイビッドポールカナダ国ティー６ケイ０エイチ７アルバータエドモントン 86 ストリート 3819 (72)発明者ミケティシュロナルドジョージカナダ国ティー８エー３ヴィ６アルバータシャーウッドパークブラエサイドテラス 12

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式（Ｉ）の７α−置換２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン：（式中Ｒ₁は、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＲ₅、Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆（式中のＯＲ₆は、"シン"立体配置又は"アンチ"立体配置をとる。）、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈であり、Ｒ₄は、水素；Ｃ_1-6分岐状又は直鎖状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_1-6 アルカノイルＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル；ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル；−ＣＨ₂−フェニル；−ＣＨ（フェニル）₂；（該フェニル基は、非置換であるか若しくはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ及びニトロの少なくとも１種で置換されている。）であり、Ｒ₅は、水素；Ｃ_1-6直鎖状又は分岐鎖状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_2-6アルキニル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール；アラルキル；Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるいずれか１種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する単環の若しくは縮合多環の飽和若しくは不飽和複素環基であり、Ｒ₆は、水素であるか、或いは１又はそれ以上の同一又は相異なる炭化水素残基置換基で１又はそれ以上の位置において置換された又は置換されていない炭化水素残基であり、Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は相異なって、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール；Ｃ_7-12アラルキル；Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ₁ _-6 アルキル；カルボキシルＣ_1-6アルキル；Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の複素環基から選ばれるか、又は、式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＲ₇及びＲ₈が結合して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１種の他のヘテロ原子を含んでいても良い複素環コンポーネントを形成してもよく（該複素環コンポーネントは、非置換であるか、又は炭素原子上において又は式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＣＯ基との結合手を有している窒素原子とは異なる窒素原子上において、１又はそれ以上の同一又は相異なる置換基で置換されている。）、Ｒ₂は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、又は−ＣＨ₂Ｘ（式中Ｘは、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、−ＯＣＯＮＨ₂、−ＯＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、アミノ、−ＮＨＣ_1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、又は４級アンモニウム基である。）であるか、又は、Ｒ₂は、−ＣＨ₂ＹＲ₉（式中、ＹはＳ又はＮであり、Ｙが硫黄のとき、Ｒ₉は水素又はチオール化合物から−ＳＨ基を除去することによって得られるチオール化合物残基であり、Ｙが窒素のとき、Ｒ₉はＹがＲ₉と共に複素環を形成する窒素含有複素環システムの残基である。）であり、ｎは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ₃は、水素又はＣ_1-6アルコキシである。）又はその薬学的に許容される塩又はエステル。２．式（Ｉ）（式中Ｒ₁は、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＲ₅、Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈ であり、Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-6アルキル又は−ＣＨ（フェニル）₂であり、Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリールであり、Ｒ₆は、水素又はＣ_1-6アルキルであり、Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は相異なって、水素、Ｃ_1-6アルキル又はカルボキシルＣ_1-6アルキルであるか、又は、式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＮＲ₇Ｒ₈が、環構造中ヘテロ原子として１又は２個の窒素原子を有する単環の複素環基であり、該単環の複素環基は、非置換であるか又はヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、−ＣＯＯＣ_1-6アルキル、− ＣＯＯＨ、又はＣ_1-6アルキル（これは非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、ジエチルホスフィニル、−ＣＯＯＣ_1-6アルキル又は−ＣＯＯＨで置換されている。）で置換されており、Ｒ₂は、ハロゲン若しくはＣ_2-6アルカノイルオキシで置換された又は置換されていないＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ₂は−ＣＨ₂ＳＲ₉であり、Ｒ₉は、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_1-6アルキル、−ＯＨ、 −ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＣ_1-6アルキル又はハロゲンから選ばれる１又はそれ以上の基で置換された又は置換されていない複素環基であり、Ｒ₃は、水素又はＣ_1-6アルコキシであり、ｎは、０、１、２、３又は４である。）である７ α−置換２’−スピロシクロアルキル−２−スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン又はその薬学的に許容される塩。３．ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１ −ジオキシド、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１ −ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びその塩酸塩、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ピペラジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−酢酸）ピペラジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びその塩酸塩、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ピペラジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−酢酸）ピペラジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシド、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−[（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル− ５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル]−３−セフェム −４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−[（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５− イル）チオメチル]−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−[（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル]−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−[（ピリジル−２−イル）チオメチル]−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−[（ピリジル−４−イル）チオメチル]−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−[（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ− １，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル]−３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[（Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸）]カルボキサミド−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−[（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ− １，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル]−３−セフェム−４−[｛（４ −カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−メチルカルボニル−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[４’−（メチル）−４’−（メトキシイミノ）]−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−カルボキサミド）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１− ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−シアノ）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ヒドロキシ）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ヒドロキシエチル）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ブロモエチル）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及び７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ジエトキシホスフィニルエチル）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。４．前記炭化水素残基置換基が、Ｃ_3-6シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニル、Ｃ_6-10アリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の複素環基からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。５．式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＲ₇及びＲ₈が、結合して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１種の他のヘテロ原子を含有していても良い複素環コンポーネントを形成し、該複素環コンポーネントが、ヒドロキシ、カルボキシ、tert−ブトキシカルボニル、アジド、アミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ブロモエチル、ブロモメチル、シアノ、カルボキサミド、グアニジノ、ジエチルホスフィニルメチル、ジエチルホスフィニルエチル、ジヒドロキシホスフィニルメチル、ジヒドロキシホスフィニルエチル、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-4アルキル、Ｃ_6-10アリールチオＣ_1-4アルキル及びヘテロアリールチオＣ_1-4アルキルからなる群から選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。からなる群から選ばれ、Ｚが低級アルキル、アリール又はアラルキルであるか或いは窒素原子を含む複素環システムである請求項１に記載の化合物。７．前記チオール化合物が、複素環チオールである請求項１に記載の化合物。８．ｎが、１、２又は３である請求項１に記載の化合物。９．Ｒ₃がメトキシ又はエトキシである請求項１に記載の化合物。１０．前記炭化水素残基が、Ｃ_1-6直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はＣ_3-6シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。１１．請求項１に記載の構造式（Ｉ）で表される少なくとも１種の２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの有効量を、薬学的に許容される担体と混合して含有する、哺乳動物における炎症性又は変性状態（degenerative con ditions）を抑制するための薬学的組成物。１２．炎症性又は変性状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるセファロスポリンスルホンの有効量を投与することからなる方法。１３．前記患者が、動物又はヒトである請求項１２に記載の方法。