JPH09506367A

JPH09506367A - 化合物

Info

Publication number: JPH09506367A
Application number: JP7516268A
Authority: JP
Inventors: デインズ，ロバート・エイ
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-12-08
Filing date: 1994-12-05
Publication date: 1997-06-24
Also published as: ZA949737B; EP0733044A4; WO1995015950A1; EP0733044A1; AU1335795A

Abstract

(57)【要約】本発明は式Ｉ：［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ、Ａおよびｍは明細書の記載と同意義である］で示される化合物に関する。これらの化合物はロイコトリエンアンタゴニストであり、それ自体、ロイコトリンに関連する種々の疾患の治療に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】化合物発明の分野本出願は、１９９２年６月３０日出願の米国特許出願番号第０７／９０６,７７１号の一部継続出願である、１９９３年３月２日出願の出願番号第０８／０２５，１９８号の継続出願である、１９９３年６月３０日出願の出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６２３４の一部継続出願である。本発明の分野は、ロイコトリエン、特にロイコトリエンＢ₄に由来するかまたは関連する疾患の治療にて有用であることが見いだされた、ある種の置換ピリジニル−２−プロペノエートおよびその同族体の分野にある。かかる化合物は、ロイコトリエンの作用を拮抗することにおいて有用性を有する。発明の背景ロイコトリエンとして知られる一連の生物活性脂質は、呼吸系、心臓血管系および胃腸系にて薬理学的効果を発揮する。一般に、ロイコトリエンは２つのサブクラス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ₄、Ｄ₄およびＥ₄ ）およびジヒドロキシロイコトリエン（ロイコトリエンＢ₄）に分類される。本発明は、主としてヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ）に関するが、この特定の群のロイコトリエンに限定されるものではない。ペプチドロイコトリエンは「アナフィラキシーの遅反応性物質（ＳＲＳ−Ａ）」に関連する生物学的応答に関与している。この応答は、in vivoにて、冠状動脈収縮のごとき心臓血管効果および多くの他の生物学的応答における長期にわたる気管支収縮として現れる。ペプチドロイコトリエンの薬理学は、平滑筋収縮、心臓筋衰弱、血管透過性の上昇および粘液生成の増加を包含する。比較的には、ＬＴＢ₄は、白血球とリンパ球の機能の刺激を介してその生物学的効果を発揮する。ＬＴＢ₄は、多形核白血球（ＰＭＮ）の走化性、化学運動性および凝集を刺激する。ロイコトリエンは、臨界的には、多くの型の心臓血管系疾患、肺疾患、皮膚科学的疾患、腎臓疾患、アレルギー性疾患、ならびに喘息、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、乾癬および炎症性腸疾患を包含する炎症性疾患の介在に関与している。ロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）は、ボルギート（Borgeat）およびサミュエルソン（Samuelsson）により、１９７９年に最初に記載され、後に、コーリー（Co rey）および共同研究者らにより５(Ｓ),１２(Ｒ)−ジヒドロキシ−（Ｚ,Ｅ,Ｅ, Ｚ）−６,８,１０,１４−エイコサテトラエン酸であることが明らかにされた。該化合物は、ＬＴＡ₄の酵素的加水分解により生じるアラキドン酸カスケード生成物である。肥満細胞、多形核白血球、単球およびマクロファージにより産生されることが判明している。ＬＴＢ₄は、ＰＭＮ白血球に対するin vitroにおける有効な刺激剤であることがわかっており、走化性および化学運動性移動、付着、凝集、脱顆粒反応、スーパーオキシド生成および細胞毒性の増加を引き起こす。ＬＴＢ₄の効果は、高度な立体特異性を示す白血球表面上の別個の受容体部位を介して媒介される。ヒト血液ＰＭＮ白血球に関する薬理学的研究は、ペプチド走化性因子に対して特異的な受容体とは別の２つのクラスのＬＴＢ₄特異的受容体の存在を示している。受容体のセットのそれぞれが、別のセットのＰＭＮ白血球機能に関連しているようである。カルシウム動員は両方の機構に関与している。ＬＴＢ₄は、in vivoにおける炎症媒体として確立されている。それは、重度の肺機能不全のヒトの肺の洗浄物中に高レベルで見いだされたのみならず、イヌにおける気道過敏症にも関連していた。本発明の化合物および医薬組成物は、ＬＴＢ₄の効果、または末端器官、例えば気道平滑筋での他の薬理学的に活性な媒体を拮抗することにより、ヒトまたは動物を含む、対象における、ロイコトリエンが因子となっている疾患の治療において価値を有する。発明の要約一の態様において、本発明は、式Ｉ：［式中、ＡはＣＨ₂であり、ＺはＳ(Ｏ)_q（ここに、ｑは０、１または２）、ＣＨ₂、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＯまたはＮＲ_xまたはＯであるか；またはＡはＣ＝Ｏであり、ＺはＮＲ_xであり；ｍは０〜５であり；Ｒ_xは水素または低級アルキルであり；Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−脂肪族、未置換または置換５員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₁₀ −脂肪族−Ｏ−、未置換または置換フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−脂肪族（ここに、置換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選択される１個または２個以上の基を有する）であるか、またはＲはＣ₁〜Ｃ₂₀−脂肪族−Ｏ−であるか、またはＲは未置換または置換フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−脂肪族−Ｏ−（ここに、置換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選択される１個または２個以上の基を有する）であり；Ｒ₁は、Ｒ₄、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)Ｒ₄、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)ＣＨＯ、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)ＣＨ₂ＯＲ₅であり；Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、ＣＦ₃、ＣＮまたは低級アルキルであり；Ｒ₄は、テトラゾール−５−イルあるいはＣＯＯＨまたはそのエステルもしくはアミドであり；Ｒ₅は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ₃(ＣＨ₂)_0-6ＣＯまたはフェニル(ＣＨ₂)_0-3ＣＯを意味する］で示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容される塩を包含する。さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩と、担体とを混合してなる組成物に関する。医薬用途に適する組成物であって、医薬上許容される賦形剤または担体と、医薬上許容される塩の形態であってもよい式Ｉの化合物とからなるものは、これらの組成物に包含される。これらの化合物はまた、疾患、特に乾癬および炎症性腸疾患を治療するのに用いることもできる。これらの化合物の製造方法もまた、本発明の範囲に包含され、該方法は、ａ）塩を形成させるか、またはｂ）エステルを形成させ；ｃ）チオエーテルをスルホキシドもしくはスルホンに酸化するか；またはｄ）６−ハロメチルピリジル化合物を適当なメルカプタン、ヒドロキシまたはアミノ化合物と反応させることにより式Ｉの化合物を形成させることからなる。一般的具体例以下の定義を本発明を記載するのに使用する。「脂肪族」は飽和および不飽和基を包含するものとする。これは、直鎖および分枝鎖、飽和またはモノもしくはポリ不飽和鎖（二重結合および三重結合がどのような組み合わせで存在していてもよい）を包含する。「低級アルキル」なる語は、いずれかの異性体形の炭素数１ないし６のアルキル基をも意味するが、特に直鎖状のものである。「低級アルコキシ」は、低級アルキル−Ｏ−基を意味する。「アシル−低級アルキル」は、カルボニルの炭素が、低級アルキルの定義において記載された炭素数１〜６のうちの１つの炭素として数えられる（Ｏ）Ｃ−低級アルキル基をいう。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フェニル環は、１個または２個以上のこれらの基で置換されていてもよい。複数の置換基は同じであっても異なっていてもよく、例えば、３個のクロロ基であってもよく、あるいはクロロとアルキル基の組み合わせであってもよく、さらに後者の組み合わせがクロロ／アルキルのパターンにおいて異なるアルキル基を有していてもよい。「未置換または置換５員ヘテロアリール」なる語は、酸素、硫黄または窒素である１個または２個以上のヘテロ原子を有する５員芳香族環を意味する。このような環は、例えば、フリル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリルである。環は１個または２個以上の低級アルキル基、好ましくは、メチルで置換されていてもよい。「医薬上許容されるエステル形成基」なる語は、これらの化合物に存在しうる酸官能基より生成することのできるすべてのエステルを包含する。得られるエステルは、医薬的使用への用途において許容されるものであろう。それによれば、該エステルは親の化合物の生物学的活性を保持しており、その用途および疾患の治療における使用にて都合の悪いまたは有害な効果を有していないことを意味する。アミドを酸基から形成させてもよい。最も好ましいアミドは、窒素が水素または炭素数１〜６のアルキルにより置換されているものである。ジエチルアミドが特に好ましい。本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた本発明に包含されるものである。これらの塩は、医薬用途への適用が許容される塩であろう。該語句は、塩が親の化合物の生物学的活性を保持しており、疾患の治療において都合の悪いまたは有害な効果を有していないことを意味する。医薬上許容される塩を標準的方法で製造する。塩基の酸付加塩の場合には、適当な溶媒に溶かした親化合物を、過剰な有機または無機酸で処理するか、または、例えばＲ₄がＣＯＯＨの場合には過剰な有機または無機塩基で処理する。ピリジル環の窒素のオキシドは、当該分野にて知られており、本明細書にて示されている手段により製造してもよい。これらは本発明の一部であると考えられる。置換基をいくつか組み合わせることにより、本発明の化合物中にキラル中心が形成され、あるいは別の形態の異性中心が形成される場合、かかる異性体形はすべて本発明に包含されるものである。キラル中心のある化合物を、ラセミ体混合物として投与してもよく、またはラセミ体を分離して個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。ロイコトリエンアンタゴニストとして、これらの化合物は、ロイコトリエン、特にＬＴＢ₄に付随する、またはその原因もしくは効果に起因する種々の疾患の治療にて用いることができる。乾癖および炎症性腸疾患のごとき炎症性疾患は、本明細書に記載の化合物を塗布または投与することにより治療してもよい。これらの化合物を用いて、肺の、または肺以外での疾患を包含するアレルギー性疾患を治療することも期待できる。例えば、これらの化合物は、抗原誘発のアナフィラキシスに有用であろう。これらは、喘息、アレルギー性鼻炎および過敏性腸疾患の治療に有用である。これらの化合物により、ブドウ膜炎およびアレルギー性結膜炎のごとき目の疾患を治療することもできる。これらの化合物は経口活性を示し、すなわち、該化合物は消化管で吸収され、試験モデルにてin vivo活性を示す。ロイコトリエンアンタゴニストである構造的に類似する他の化合物と比較した場合、この活性は独特なものである。他のかかる化合物も消化管にて吸収されるかもしれないが、該化合物は、標的器官または症状にて、特に乾癬などの局所疾患の治療との関連において、治療応答を示さない。好ましい化合物は、ＲがＣ₈〜Ｃ₂₀アルコキシ、チエニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、未置換または置換チアゾリル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀ アルコキシまたは置換フェニルＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシであり；Ｒ₁が−(Ｃ₁〜Ｃ₃ アルキル)Ｒ₄または−(Ｃ₂〜Ｃ₃アルケニル)Ｒ₄であって、Ｒ₂およびＲ₃が共にハロゲンの化合物である。より好ましい化合物は、Ｒが未置換または置換フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、特に未置換−フェニル(ＣＨ₂)_2-8−Ｏ−基、またはｐ−フルオロもしくはｐ−メトキシフェニル(ＣＨ₂)_2-8−Ｏ−基、またはＣＨ₃( ＣＨ₂)_7-9−Ｏ−であり；ｍが０〜５、最も好ましくは０、１または２であり；Ｒ₁がＨＯ₂Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＨＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ＣＨ₂−である化合物またはその塩、エステルもしくはアミド誘導体である。Ａについては、ＣＨ₂基が好ましい。ＺについてはＳ(Ｏ)_qおよびＯが好ましく、Ｓ(Ｏ)_qにおいて、ｑは１、２または３である。もう一つ別の下位群の好ましい化合物は、Ｒ₂およびＲ₃がハロゲン、メチルまたはメトキシであり、特に両方がハロゲン、メチルまたはメトキシである化合物である。２,６−ジクロロ化合物が好ましい化合物である。個々の好ましい化合物は以下のとおりである： (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− フルオロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジメチルフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジメトキシフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[（２,６ −ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸リチウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−フルオロフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−フルオロフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジフルオロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−フルオロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−フルオロフェニル)エチルオキシ]−６−[（２,６ −ジフルオロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジルオキシ)−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−フェニルブチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェニルエチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−フルオロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロパン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−フルオロフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロパン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロパン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−メトキシフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−フルオロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,４, ６−トリクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−フルオロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２−クロロ−６−メチルフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−メトキシフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロパン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−クロロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[８−(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]−６−[(２,６ −ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[３−フェニルプロピルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペンアミド、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルオキシ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−(チエン−２−イル)エチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−(チエン−３−イル)エチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−(３−メチルチアゾール−２−イル)エチルオキシ]−６ −[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペンアミド、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルフィニル)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルホニル)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルフィニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルホニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、３−[３−[８−(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルフィニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、および３−[３−[８−(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルジオキシスルホニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、またはその遊離酸または別の医薬上許容される塩。合成法これらの化合物を製造するのに、同一方法に変形を加えたいくつかの方法が用いられていた。一般に、使用される方法は、まずＲ基を合成するのに必要な中間体を製造し、ついで式Ｉのコア構造を形成するのに必要なフェニル中間体を調製し：ついでピリジル中間体を調製し、該フェニル中間体と反応させてコア構造を形成させることであった。そして、塩、遊離酸、アミド、別のエステルなどを調製した。前記したように、第１工程は、市販されていないＲ基を形成するのに必要な中間体を製造することであった。この化学作用は置換フェニルＣ₁〜Ｃ₁₀−脂肪族 −Ｏ−基のケースにて示されている。同一または類似する化学作用が公開特許出願、例えば、ＰＣＴ国際特許番号ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３３９８、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３７７２、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３９４０およびＰＣＴ／ＵＳ９１／０３３９９に開示されている。それらすべてを出典明示により本明細書の一部とする。これらの文献に開示されている化学作用は、式ＩのＲ基を形成するのに本明細書に記載の方法の代わりに、または組み合わせて用いることができる。通常、次に、チオール中間体ではなく、置換ピリジルクロリドを調製するが、この操作は本発明の実施に臨界的な操作ではない。置換６−クロロメチルピリジル中間体の製造は、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３７７２および前記した他のＰＣＴ出願に開示の出発化合物および化学作用を用いて開始できる。ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３７７２に開示されている化学作用を用いて出発物質の２,６−ルチジン−α ２,３−ジオールを、例えば、２−(Ｅ−２−カルボニルメチルエテニル)−３−[ ４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−クロロメチルピリジンに変形できる。この操作を後記するスキームＩに示す。ついで、新規の化学作用、両方の条件および試薬ＤＢＵを用い、塩基性構造の式Ｉを製造するために、チオフェノールをクロロメチル置換ピリジンに結合させる。ついで、塩基または酸を用い、所望であれば、いずれのエステル基も加水分解できる。塩の溶液を酸性化することによってその塩より遊離酸を得ることができる。標準的反応条件および試薬を用い、エステルおよびアミドを調製できる。文献に記載の方法により、対応する酸ハライド、例えば、酸塩化物よりテトラゾールを得ることができる。前記したＰＣＴ出願の記載に従って製造するか、または市販されている供給源より得られる前駆体を用い、スキームＩに概説した工程を用い、式Ｉの化合物を製造できる。ジオールを６−（クロロメチル）ピリジン化合物に変換するのに用いることができる条件および試薬についての一般的記載は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３７７２に見られる。各工程について記載されている一般的事項を、当該出願の実施例に記載された特定の化学的操作と共に出典明示により本明細書の一部とする。式Ｉの右側部分を製造するのに有用な多数のチオフェノールおよびチオアルキルフェニル化合物が市販されている。排除するというわけではないが、一覧は以下のとおりである：２,５−ジクロロチオフェノール、２,６−ジメチルチオフェノール、２,４−ジクロロチオフェノール、２−クロロ−６−メチルチオフェノール、２−クロロ−４−フルオロチオフェノール、２,４−ジクロロベンジルチオール、２−クロロ−６−フルオロベンジルメルカプタンおよび２,４−ジフルオロベンジルチオール。他のチオールは、ブロモ化合物をチオ尿素で処理し、つづいて塩基加水分解することによって、ハロアルキルフェニル（そのブロモ形が好ましい）化合物をその対応するメルカプタンに変換することに関する、公開された化学操作により製造することができる。また、チオフェノールは、その対応するチオカルバメートを熱転位させ、つづいて加水分解することによっても製造できる。チオールとクロロメチルピリジル化合物のカップリングは、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および適当な溶媒、例えば、ＣＨ₃ＣＮを利用する新規な方法を用いてなされる。水分をその系より除去し、不活性ガス、例えば、アルゴンを用いる。約５０℃ぐらいのわずかに高い温度が好ましく；カップリング反応は約３時間で終了する。コア構造が形成されると、いずれのエステルも酸または塩基を用いて加水分解することができる。塩基が好ましい。あるいは酸は別のエステル、アミドまたは別の塩に変換できる。本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈体と、ある量の式（Ｉ）の化合物とからなる。該化合物は、生理学的に応答する量にて配合されているか、またはより少量にて配合されていてもよく、その結果、意図する治療を行うために、使用者は２またはそれ以上の単位の組成物を摂取する必要があるであろう。これらの組成物は固体、液体として、または気体の形態にて製造してもよい。あるいは、これら３種のうちの１つの形態を、固体をエアロゾル手段によりデリバーする時、または液体をスプレーもしくはエアロゾルとしてデリバーする時のように、投与時に別の形態に変形してもよい。好ましくは、医薬上許容される形態にて、治療上有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することからなる、ＬＴＢ₄介在疾患の治療法は本発明の範囲内にある。例えば、有効量の式Ｉの化合物を投与することによる媒介物質の放出に由来するアレルギー応答の徴候の阻害は本発明の範囲内に含まれる。投与は適当な間隔の投与単位にて、または必要ならば単一投与量にて実施してもよい。通常、この方法は徴候の軽減を特に必要とする場合に行われるであろう。しかし、該方法はまた、逐次もしくは予防的処理として実施するのに有用である。治療される症状または疾患の重度などのファクターを考慮し、前記した投与量の範囲から投与すべき有効投与量を慣用的実験操作により決定するのは当該分野の技術の範囲内である。組成物および医薬担体または希釈体の性質は、もちろん、意図する投与経路、例えば、非経口、局所、経口または吸入によるかに依存するであろう。局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、目、耳または鼻への投与に適したクリーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態であろう。非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルのごとき滅菌した注射可能な液体の形態、または水性もしくは非水性液体懸濁物の形態であろう。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態であろう。医薬組成物が溶液または懸濁液の形態で利用される場合には、適当な医薬担体または希釈剤は、例えば、水性系では水；非水性系ではエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、流動パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系ではラクトース、カオリンおよびマンニトール；およびエアロゾル系ではジクロロジフルオロメタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。さらに、医薬担体または希釈剤に加えて、本発明の組成物が、安定化剤、酸化防止剤、保存剤、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度調節剤などのような他の成分を含んでいてもよいが、その付加成分は本発明の組成物の治療効果に悪影響を及ぼさないものとする。このように記載した医薬調製物を、所望の最終生成物に適するように薬化学者の常套手段に従って製造する。これらの組成物において、担体または希釈剤の量は変化するが、好ましくは、担体または希釈剤が、活性成分の懸濁液もしくは溶液の大部分を占めるものとする。希釈剤が固体である場合、固体活性成分より少量、等量あるいは多量に存在していてもよい。通常には、ロイコトリエンが因子となっている疾患の徴候を阻害するのに十分な非毒性量を配合した組成物にて式Ｉの化合物を対象に投与する。局所処方は、約０.０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要ならば予防または治療薬として患部に塗布されるであろう。経口的に、あるいは他の食物摂取または注射投与法にて用いる場合には、組成物の用量は１回の投与につき活性成分が５０ｍｇないし１０００ｍｇとなるように選択される。都合よくは、約５０ｍｇないし約５０００ｍｇより選択される一日の投与量で、等しい用量を一日に１〜５回投与する。これらの化合物を、本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的効果は考えられない。バイオアッセイ本発明の多くの化合物のアンタゴニスト活性の特異性を、塩化カリウム、カルバコール、ヒスタミンおよびＰＧＦ₂のようなアゴニストに対する比較的低レベルの拮抗作用により測定する。本発明の方法にて用いる化合物のレセプター結合親和性を、ヒトＵ９３７細胞膜上の［³Ｈ］−ＬＴＢ₄結合部位への化合物の結合能により測定する。本発明の方法にて用いる化合物のＬＴＢ₄アンタゴニスト活性を、用量依存法にて、フラ −２（fura−２）、蛍光性カルシウムプローブを用いて測定される一過性のカルシウム惹起ＬＴＢ₄の拮抗能により測定する。利用される方法は１９９１年３月３１日出願の以前に公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３７７２に開示されている。そこに開示されているアッセイを出典明示により本明細書の一部とする。特別な具体例以下の実施例は、本発明の化合物の製法および使用法を説明するものである。これらの実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲を何ら制限または限定するものではない。請求の範囲を参照し、発明者に保持される事項を明確にする。実施例１２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[４−(４−メトキシフェニル) ブチルオキシ]−６−クロロメチルピリジン塩酸塩１Ａ１−ヨード−４−(４−メトキシフェニル)ブタン．４−(４−メトキシフェニル)ブタン−１−オール（９.３７ｇ、５２ミリモル、アルドリッチ）の乾燥トルエン（１８５ｍｌ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（１７.８ｇ、６７.６ミリモル）およびイミダゾール（１０.６ｇ、１５６ミリモル）を加えた。１０分経過後、Ｉ₂（１７.１ｇ、６７.６ミリモル）を加えた。ついで、反応物を６５℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応物の体積を１／４に濃縮した。残りの溶液をＥt₂Ｏで希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を除去し、得られた残渣をＣＨ₂Ｃl₂に溶かし、フラッシュクロマトグラフィーカラム（シリカ）に付した。ヘキサン中２％ＥtＯＡcで溶出し、無色油を得た：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃） δ７.０８（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,フェニル）、６.８２（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,フェニル）、３.７８（ｓ,３Ｈ,ＯＭe）、３.１７（ｔ,Ｊ＝７.４Ｈz,２Ｈ，Ｉ−ＣＨ₂）、２.５４（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈz,２Ｈ,ベンジル）、１.８５（ｍ,２Ｈ, ＣＨ₂）、１.６０（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）．１Ｂ３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド．２,６−ルチジン−α²,３−ジオール（１５ｇ、１０７.８ミリモル、アルドリッチ）を乾燥ＣＨ₂Ｃl₂（２００ｍｌ）に懸濁させ、ＭnＯ₂（４７ｇ、５３９ミリモル）で処理した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を介して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製アルデヒドを黄褐色固体として得、次工程に直接使用した：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ１０.６５（ｓ,１Ｈ,ＯＨ）、１０.３０（ｓ,１Ｈ,アルデヒド）、７.３０（ｍ,２Ｈ,４,５−ピリジル）、２.５５（ｓ,３Ｈ,メチル）．１Ｃ３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド．１−ヨード−４−(４−メトキシフェニル)ブタン（１２.６ｇ、４３.４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（７.２ｇ、５２.５ミリモル）および無水Ｋ₂ＣＯ₃（３０ｇ、２１７ミリモル）を加えた。反応物を９０℃で２.５時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥtＯＡcで希釈し、Ｈ₂Ｏ、水性ＮＨ₄Ｃlおよびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）させた。蒸発させて暗色油として粗製アルデヒドを得、それをさらに精製することなく用いた。１Ｄ２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−メチルピリジン．前記の操作により得られた３−[ ４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドを、アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（２００ＭＬ）に溶かし、（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（１４.５Ｇ、４３.４ミリモル）で処理した。反応物を５０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥt ＯＡcで希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥtＯＡc）に付して精製し、淡黄色油を得た：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ８.０７（ｄ ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ,ビニル）、７.１０（ｍ,４Ｈ,フェニル,４,５−ピリジル）、７.０７（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ,ビニル）、６.８１（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,フェニル）、３.９７（ｔ,Ｊ＝６.１Ｈz,２Ｈ,Ｏ−ＣＨ₂）、３.７９（ｓ,３Ｈ,ＯＭe）、３.７８（ｓ,３Ｈ,メチルエステル）、２.５４（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈz, ２Ｈ,ベンジル）、２.４８（ｓ,３Ｈ,メチル）、１.８５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）、１ .６０（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；ＭＳ（ＥＳ）：３５６.４（Ｍ＋Ｈ）．１Ｅ２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−メチルピリジンＮ−オキシド．２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６ −メチルピリジン（１３.６ｇ、３８.２ミリモル）を乾燥ＣＨ₂Ｃl₂（１００ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。これに、５０％ｍＣＰＢＡ（１３.２ｇ、３８. ３ミリモル）を１０分間にわたって３回に分けて添加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１５時間撹拌した。反応物を水性ＮaＨＣＯ₃中に注ぎ、生成物をＣＨ₂Ｃl₂に抽出した。有機抽出物をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄ ）させた。粗生成物を黄色固体として得、それをさらに精製することなく使用した。１Ｆ２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−ヒドロキシメチルピリジン．前記操作にて得られた２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[４−(４−メトキシフェニル) ブチルオキシ]−６−メチルピリジンＮ−オキシドを、アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）に懸濁させて０℃に冷却した。これに、無水トリフルオロ酢酸（５４ｍｌ、３８０ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で２０分間、つづいて室温で１８時間維持した。反応溶液をゆっくりと飽和Ｎa₂ＣＯ₃ 水溶液に加え、１時間撹拌した。ついで、生成物をＥtＯＡcに抽出し、合した有機抽出物をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥtＯＡc：ヘキサン：ＣＨ₂Ｃl₂（２５：２５：５０））に付して精製し、ワックス状固体を得た：¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ８.０８（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ,ビニル）、７.２３（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,１Ｈ,５−ピリジル）、７.１６（ｄ,Ｊ＝８ .４Ｈz,１Ｈ,４−ピリジル）、７.０９（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,フェニル）、７ .０３（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ,ビニル）、６.８２（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,フェニル）、４.６９（ｄ,Ｊ＝４.１Ｈz,２Ｈ,ＣＨ₂ＯＨ）、４.０１（ｔ,Ｊ＝６. １Ｈz,２Ｈ,ＯＣＨ₂）、３.８２（ｓ,３Ｈ,ＯＭe）、３.７８（ｓ,３Ｈ,メチルエステル）、３.６２（ｔ,Ｊ＝４.１Ｈz,１Ｈ,ＯＨ）、２.５５（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈz,２Ｈ,ベンジル）、１.８５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）、１.５８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；ＭＳ（ＣＩ）：３７４.３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｇ２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−クロロメチルピリジン塩酸塩．２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６ −ヒドロキシメチルピリジン（１.００ｇ、２.６９ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、ＳＯＣl₂（１_.９６ｍｌ、２６_.９ミリモル）の無水トルエン（２０ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で４.５時間撹拌した。溶媒および過剰なＳＯＣl₂を蒸発させた。得られた粗生成物（黄褐色固体）をさらに精製することなく用いた。この物質を以下の実施例において列挙されている化合物を製造するための出発物質に供した。実施例２ (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸リチウム２Ａ (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸メチル．２,６−ジクロロチオフェノール（５３ｍｇ、０.２９７ミリモル、アルドリッチ）を乾燥ＭeＣＮ（０.６０ｍｌ）に溶かし、２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−クロロメチルピリジン塩酸塩（１１５ｍｇ、０.２７０ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０.１４２ｍｌ、０.９４９ミリモル）で処理した。反応物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応溶液をＥtＯＡcで希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥtＯＡc：ＣＨ₂Ｃl₂：ヘキサン（１０：１５：７５））に付して精製し、無色ワックス状固体を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ７.９４（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz，１Ｈ,ビニル）、７.３１（ｄ,Ｊ＝７.６Ｈz,２Ｈ,アリール）、７.１３（ｍ,４Ｈ,アリール,ピリジル）、７.１１（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,１Ｈ,ピリジル）、６.８６（ｄ, Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,フェニル）、６.６９（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ,ビニル）、４.１４（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｓ）、３.９７（ｔ,Ｊ＝６.１Ｈz,２Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）、３. ８０（ｓ,３Ｈ,ＯＭe）、３.７８（ｓ,３Ｈ,メチルエステル）、２.６３（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈz,２Ｈ,ベンジル）、１.８１（ｍ,４Ｈ,ＣＨ₂ＣＨ₂）；元素分析Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｃl₂ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，６０.９０；Ｈ，５．１１；Ｎ，２.６３；測定値(％)：Ｃ，６０.６１；Ｈ，５.０１；Ｎ，２.５７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３２.０（Ｍ＋Ｈ）．２Ｂ(Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６ −ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸リチウム． (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６ −ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸メチル（６５ｍｇ、０.１２２ミリモル）をＴＨＦ（１.０ｍｌ）およびＭeＯＨ（０.５０ｍｌ）に溶かし、１.０ＭＬiＯＨ（０.２５ｍｌ、０.２５ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、Ｈ₂Ｏ−ＭeＯＨグラジエント）により精製した。凍結乾燥に付し、無色アモルファス固体を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ｄ⁴−ＭeＯＨ）δ７.６８（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ ,ビニル）、７.３７（ｄ,Ｊ＝７.６Ｈz,２Ｈ,アリール）、７.１３（ｍ,４Ｈ,アリール,ピリジル）、７.０２（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,１Ｈ,ピリジル）、６.８２（ｄ ,Ｊ＝１５.７Ｈｚ,１Ｈ,ビニル）、６.８１（ｄ,Ｊ＝８.７Ｈz,２Ｈ,フェニル）、４.１３（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｓ）、４.００（ｔ,Ｊ＝６.１Ｈz,２Ｈ,ＣＨ₂Ｏ)、３ .７５(ｓ,３Ｈ,ＯＭe)、２.６２（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈz,２Ｈ,ベンジル）、１.８０（ｍ,４Ｈ,ＣＨ₂ＣＨ₂）；元素分析Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｃl₂ＮＯ₄ＳＬi・１５／８Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，５５.９５；Ｈ，５.０１；Ｎ，２.５１；測定値(％)：Ｃ，５５.７５；Ｈ，４. ５８；Ｎ，２.３６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１８.０（Ｍ＋Ｈ,遊離酸）．２,６−ジクロロチオフェノールの代わりに適当なチオフェノールまたはメルカプタンを用いる以外、同様の操作により以下の化合物を製造した： (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジフルオロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジメチルフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロベンジルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−フルオロフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−(４−フルオロフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジフルオロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−フルオロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−フルオロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６− ジフルオロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−(４−フルオロベンジルオキシ)−６−[(２，６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[４−フェニルブチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、３−[３−[２−(４−フルオロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロパン酸ナトリウム、３−[３−[４−(４−フルオロフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロパン酸ナトリウム、３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロパン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−メトキシフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−フルオロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２−クロロ−６−メチルフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム、３−[３−[２−(４−メトキシフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロパン酸ナトリウム、および (Ｅ)−３−[３−[４−(４−メトキシフェニル)ブチルオキシ]−６−[(２,６− ジメトキシフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸ナトリウム。実施例３遊離酸の製造前記した塩の酸の形態は、その塩がまだ溶解していないならば、該塩を水に溶かし、ついでその溶液を鉱酸、例えば希（６Ｎ）ＨＣlのような酸で酸性化することにより製造した。沈殿物を濾過することにより酸を回収した。実施例１−３に開示の方法を用い、そのようにして以下の化合物を製造した。 (Ｅ)−３−[３−[２−(４−クロロフェニル)エチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[８−(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]−６−[(２,６ −ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[３−フェニルプロピルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[（２,６−ジクロロフェニルオキシ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−(チエン−２−イル)エチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−(チエン−３−イル)エチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−(３−メチルチアゾール−２−イル)エチルオキシ]−６ −[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルフィニル)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルホニル)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルフィニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルホニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、３−[３−[８−(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルフィニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、および３−[３−[８−(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルホニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸。実施例４ (Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６− ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペンアミド４Ａ２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３−(２−フェネチルオキシ) −６−ヒドロキシメチルピリジン．１−ヨード−４−(４−メトキシフェニル) ブタンの代わりに臭化フェネチルを用い、１Ｆの製造について記載されている操作に類似する操作にてこの物質を製造した。４Ｂ２−(Ｅ−２−カルボキシエテニル)−３−(２−フェネチルオキシ)−６− ヒドロキシメチルピリジン．２−(Ｅ−２−カルボキシメチルエテニル)−３− (２−フェネチルオキシ)−６−ヒドロキシメチルピリジン（１５０ｍｇ、０.４９ミリモル）のＭeＯＨ−ＴＨＦ（１：２）（３ｍｌ）中撹拌溶液に、１ＭＮa ＯＨ（０.９８ｍｌ、０.９８ミリモル）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、ついで５％ＨＣlを用いてpＨ４.５に調整した。溶媒を蒸発させ、粗カルボン酸を減圧下で乾燥させて標記化合物を得た：¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ８.１１（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ,ビニル）、７.３３−７.１９（ｍ,７Ｈ,アリール）、６.９９（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz ,１Ｈ,ビニル）、４.６８（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）、４.１９（ｔ,Ｊ＝６.１Ｈz,２Ｈ,ＯＣＨ₂）、３.１３（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈz,２Ｈ,ベンジル）。４Ｃ (Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[ヒドロキシメチル]−２−ピリジニル]−２−プロペンアミド．２−(Ｅ−２−カルボキシエテニル)−３−(２−フェネチルオキシ)−６−ヒドロキシメチルピリジン（１４３.３ｍｇ、０.４８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１７２.８ｍｇ、１.１５ミリモル）およびイミダゾール（１６３.２ｍｇ、２.４０ミリモル）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、ついでＥtＯＡcとＨ₂Ｏの間に分配した。有機相を水性Ｎa ＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥（MgSO₄）させた。上記製造のジシリル化中間体のＣＨ₂Ｃl₂（１ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に、塩化オキサリル（７５ｍｇ、０.６０ミリモル）および触媒ＤＭＦ（１滴）を加えた。反応物を０℃で１.５時間、ついで室温で０.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酸塩化物をＴＨＦ（１ｍｌ）に懸濁させた。この溶液に、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のジエチルアミン（０.５ｍｌ、４.８ミリモル）を加えた。反応溶液を室温で４５分間撹拌し、ついでＥtＯＡcとＨ₂Ｏの間に分配した。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥（MgSO₄）させた。そのシリルエーテルのＴＨＦ（１ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１.４４ｍｌ、１.４４ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１.５時間撹拌した。反応物をＨ₂Ｏでクエンチし、生成物をＥtＯＡcに抽出した。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥（MgSO₄）させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃl₂中３％ＭeＯＨ）に付して精製し、油を得た：¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ８.０９（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ,ビニル）、７.７１（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ,ビニル）、７.３２（ｍ,５Ｈ,アリール）、７.２６（ｓ,２Ｈ,アリール）、４.７５（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）、４.２４（ｔ,Ｊ＝６.１Ｈz,２Ｈ,ＯＣＨ₂）、３.５５（ｍ,４Ｈ,アミドＣＨ₂）、３.１９（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈz,２Ｈ,ベンジル）、１.２８および１.２３（３重線,Ｊ＝７.０Ｈz,６Ｈ,アミドＭe）．４Ｃ (Ｅ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６ −ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペンアミド．一級アルコール（３５ｍｇ、０.１０ミリモル）のトルエン（０.５ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に、塩化チオニル（１１９ｍｇ、１.０ミリモル）を加えた。反応物を室温で１.５時間撹拌した。溶媒および過剰な試薬を蒸発させて粗クロロメチル塩酸塩の化合物を得た。残りの合成は、２,６−ジクロロチオフェノールとカップリングさせることにより２Ａについて記載されているのと同一の操作を用いて行い、油としてその生成物を得た：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ７.９８（ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈz,１Ｈ,ビニル）、７.３０（ｍ,８Ｈ,アリール,ビニル）、７.１０（ｍ,２Ｈ, アリール）、６.９９（ｄ,１Ｈ,アリール）、４.１７（ｓ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｓ）、４. １２（ｔ,Ｊ＝６.１Ｈz,２Ｈ,ＯＣＨ₂）、３.５０（ｍ,４Ｈ,アミドＣＨ₂）、３ .１１（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈz,２Ｈ,ベンジル）、１.２５および１.１８（３重線,Ｊ＝７.０Ｈz,６Ｈ,アミドＭe；元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｃ₁₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ・１／４Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，６２. ３７；Ｈ，５.５２；Ｎ，５.３９；測定値(％)：Ｃ，６２.０７；Ｈ，５.１３；Ｎ，５.３９；ＭＳ（ＥＳ）：５１５.０（Ｍ＋Ｈ）．実施例５本発明の化合物を配合する医薬用途としての処方は、種々の形態にて、多数の賦形剤と一緒に製造できる。種々の処方の製造手段は、レミントンの製薬科学のような標準テキストならびに同様の刊行物およびその必携に開示されている。処方の具体的な例を以下に示す。軟膏親水性ペトロラクタム成分配合量（％重量／重量）コレステロール３０.０ｇステアリルアルコール３０.０ｇホワイトワックス７８.０ｇ活性成分２.０ｇホワイトペトロラクタム８６０.０ｇステアリルアルコール、ホワイトワックスおよびホワイトペトロラクタムを一緒に融解させ（例えば、蒸気浴）、コレステロールおよび活性成分を加える。撹拌を開始し、固体がなくなるまで続ける。熱源を取り外し、混合物を固化させ、金属製またはプラスチック製チューブに詰める。エマルジョン軟膏成分配合量（％ｗ／ｗ）メチルパラベン０.２５ｇプロピルパラベン０.１５ｇラウリル硫酸ナトリウム１０.０ｇ活性成分５.０ｇプロピレングリコール１２０.０ｇステアリルアルコール２５０.０ｇホワイトペトロラクタム２５０.０ｇ精製水１０００.０ｇまで適量ステアリルアルコールとホワイトペトロラクタムを加熱しながら混合する。他の成分を水に溶かし、ついでこの溶液を加温（約５０〜１００℃）したアルコール／ペトロラクタムの混合物に加え、混合物が固化するまで撹拌する。ついでその物質をチューブまたは他の適当な包装形態に詰めることができる。実施例６吸入用処方式Ｉの化合物（１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を等張生理食塩水に溶かし、使用当たり所望量の薬をデリバーするように調節される空気流で作動する噴霧器よりエアロゾル化する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、ＡはＣＨ₂であり、ＺはＳ(Ｏ)_q(ここに、ｑは０、１または２)、ＣＨ₂、ＣＨＯＨ、ＣＯ、ＮＲ_xまたはＯであるか；またはＡはＣ＝Ｏであり、ＺはＮＲ_xであり；ｍは０〜５であり；Ｒ_xは水素または低級アルキルであり；Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−脂肪族、未置換または置換５員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₁₀ −脂肪族−Ｏ−、未置換または置換フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−脂肪族（ここに、置換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選択される１個または２個以上の基を有する）であるか、またはＲはＣ₁〜Ｃ₂₀−脂肪族−Ｏ−であるか、またはＲは未置換または置換フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−脂肪族−Ｏ−（ここに、置換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選択される１個または２個以上の基を有する）であり；Ｒ₁は、Ｒ₄、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)Ｒ₄、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)ＣＨＯ、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)ＣＨ₂ＯＲ₅であり；Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、ＣＦ₃、ＣＮまたは低級アルキルであり；Ｒ₄は、テトラゾール−５−イルあるいはＣＯＯＨまたはそのエステルもしくはアミドであり；Ｒ₅は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ₃(ＣＨ₂)_0-6ＣＯまたはフェニル(ＣＨ₂)_0-3ＣＯを意味する］で示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容される塩。２．ＲがＣ₈〜Ｃ₂₀アルコキシ、チエニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、置換チアゾリル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシまたは置換フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシであり；Ｒ₁が−(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)Ｒ₄または−(Ｃ₂ 〜Ｃ₃アルケニル)Ｒ₄である請求項１記載の化合物。３．Ｒがチエン−２−イルエチルオキシ、チエン−３−イルエチルオキシ、３ −メチルチアゾール−２−イルエチルオキシ、未置換または置換フェニル−Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルコキシまたはＣＨ₃(ＣＨ₂)_7-9−Ｏ−であり；ｍが０、１または２であり；Ｒ₁がＨＯ₂Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＨＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ＣＨ₂−である化合物またはその塩、エステルもしくはアミド誘導体である請求項２記載の化合物。４．Ｒ₂およびＲ₃が共にハロゲンであるか、または共にメチルである請求項３記載の化合物。５．(Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルフィニル)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルホニル)メチル]−２−ピリジニル]−２−プロペン酸、３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルチオ)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルフィニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、３−[３−[２−フェネチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルホニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、３−[３−[８−(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルフィニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、および３−[３−[８−(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]−６−[(２,６−ジクロロフェニルスルホニル)メチル]−２−ピリジニル]プロパン酸、またはその遊離酸または別の医薬上許容される塩である請求項４記載の化合物。６．有効量の請求項１に係る式Ｉの化合物を単独でまたは適当な担体と組み合わせて投与することからなる乾癖の治療法。７．医薬上許容される担体と、請求項１に係る化合物とからなる組成物。８．有効量の請求項１に係る式Ｉの化合物を単独でまたは適当な担体と組み合わせて投与することからなる炎症性腸疾患の治療法。