JPH09506595A

JPH09506595A - ３−置換された１−アリールインドール化合物

Info

Publication number: JPH09506595A
Application number: JP7516476A
Authority: JP
Inventors: アンデルセン・キム; ペルゴール・イェンス・クリスチアン
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ
Priority date: 1993-12-16
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 1997-06-30
Also published as: CZ285028B6; GR3034744T3; DK139593D0; EP0939077A2; ES2149959T3; HK1013815A1; NO962505D0; NZ277483A; US5789404A; DE69425510T2; HUT76276A; AU682915B2; FI962496A0; PT734384E; CN1080261C; RU2139287C1; CZ172796A3; NO962505L; CA2179179A1; KR960706492A

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）の３- 置換された１- アリールインドール化合物〔式中Ａｒは場合により置換されたアリール基である；Ｘは結合、二価の炭化水素基又はメＲ⁵は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオルメチル、アルキル又はアルケニルである；Ｒ⁶及びＲ⁷は水素、アルキル又はアルケニルである；Ｒ⁸はアルキル又はアルケニルであるか又は式（１ａ）又は（１ｂ）の基（式中ＷはＯ又はＳである；ＵはＮ又はＣＨである；Ｚは（ＣＨ₂）_m、１，２−フエニレン、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＯＣＨ₂又はＣＳＣＨ₂- である; ＶはＯ、Ｓ、ＣＨ₂又はＮＲ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は水素又はアルキルである: Ｕ¹はＯ、、Ｓ、ＣＨ₂又はＮＲ¹¹であり；Ｒ¹¹はＲ¹⁰と同一の意味を有する; Ｖ¹はＮＲ¹²Ｒ¹³，ＯＲ¹⁴，ＳＲ¹⁵又はＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸であり；Ｒ¹²−Ｒ¹⁸の夫々はＲ¹⁰−置換基と同一である。）を示す；Ｒ⁹は水素又はアルキルであるか又はＲ⁹はＲ⁷と連結して環を形成するか又はＲ⁸及びＲ⁹は一緒になってモルホリニル又はピペリジニル環を形成し、後者の環は場合によりアルキル又は式（１ａ）又は（１ｂ）の基、又はカルバモイル基によって置換されている。〕は、中枢性抗セロトニン活性及びまた抗ドーパミン活性を示し、したがって中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有用である。化合物をそれ自体公知の方法で製造する。

Description

【発明の詳細な説明】３- 置換された１- アリールインドール化合物発明の分野本発明は新規の３- 置換された１- アリールインドール化合物及びその酸付加塩、この様な化合物を製造する方法、有効成分としてこの化合物を含有する薬学的調製物及びこれを使用する方法に関する。新規化合物は、中枢性抗セロトニン活性及びまた抗ドーパミン活性を示し、したがって中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有用である。発明の背景セロトニン（５- ＨＴ）レセプター拮抗物質、特に５- ＨＴ₂レセプター拮抗物質がＣＮＳ障害の治療に有用であることはよく知られている。したかって５- ＨＴ₂レセプター拮抗物質が、不安、攻撃性、うつ病、不眠症、偏頭痛、精神分裂症の否定的症状、精神病、通常の抗精神薬によって誘発される錐体外路の副作用、薬物乱用及び薬物中毒、パーキンソン病の治療に効果を示すと報告されている。たとえばそのレポートは次の通りである：選択的５- ＨＴ₂レセプター拮抗剤リタンセリンは、抗うつ剤であり、かつ精神分裂症のうつ症状を改善するものとして示されている(E．Klieser，W．H．Str auss;Pharmacopsychiat．21(1988)，pp．391-393)、そして抗不安薬活性を示す動物実験で効果を示すことが実証されている(F．C．Colpart等；Psychopharmaco logy（1985）86; 303-305)。更に、リタンセリンは、睡眠の質を改善することも示されている（P．A．J．Janssen；Pharmacopsychiat．21(1988)，33-37）。一般に、５- ＨＴは偏頭痛発作に係っていると信じられている。５- ＨＴと偏頭痛発作の間のつながりはいくつかあり、５- ＨＴが関係する多くのメカニズムが提案されている（Scrip Report；“Migraine - Current trends in research and treatment”; PJB Publications Ltd.; 1991年５月）。混合セロトニンとドーパミンレセプターレセプター拮抗剤セトペロンの研究は、５- ＨＴ₂レセプターの遮断が精神分裂症の否定的症状の改善に関係することを示す(Ceulemans等，Psychopharmacology（1985）85，329-332)。最後にリタンセリンは、神経弛緩薬で誘発された振せん麻痺を軽減し(Bersani 等；Clinical Neuropharmacology，13，No．６(1990)，500-506)、そしてアルコール及び薬物の乱用を減少させる（Meert et al.，Pharmacopsychiatry，24(5) ，1991，159-163）ことが分っている。ＤＡレセプター遮断薬の使用によって、ドーパミン（ＤＡ）過活性を弱めることは、精神分裂症、特にその肯定的症状の治療で最も重要な原則である。“古典的な神経弛緩薬”、たとえばハロペリドール、シス-(Ｚ)-フルペンチキシオール及びクロルプロマジンはＤＡレセプター遮断を介して抗精神作用を誘発すると信じられている。ヨーロッパ特許第０２００３２２号明細書に対応する米国特許第４７１０５００号明細書には、効力のある５- ＨＴ₂拮抗活性を有する場合により５- 置換された１- アリール -３- ピペリジニル、１- アリール -３-(１，２，３，６- テトラヒドロピリジニル)-又は１- アリール -３- ピペラジニルインドール誘導体のクラス、及び更に生体内で効力のあるドーパミンＤ₂拮抗活性を有する上記誘導体の多くが開示されている。ヨーロッパ特許公開第０４６５３９８号公報として公開されたヨーロッパ特許出願第９１６０１００５５．５号明細書には、６- 置換された及び（又は）２- アルキル置換されたインドール及び２，３- ジヒドロインドール誘導体のクラスが開示されている。したがって本発明の目的は、抗セロトニン活性、特に５- ＨＴ₂拮抗活性及びまた抗ドーパミン活性を有する新規化合物を提供することにある。発明の要約本発明者は、３- 置換された１- アリールインドール化合物の新規クラスの化合物が中枢性抗セロトニン活性を有し、これらのうちのいくつかは更に抗ドーパミン活性を有することを見い出した。したがって本発明は一般式Ｉ｛式中、Ａｒはフエニル、２- チエニル、３- チエニル、２- フリル、３- フリル、２- ピリジル、３- ピリジル及び４- ピリジル並びにハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選ばれた置換基１種又はそれ以上によって置換された上記の基より成る群から選ばれる；Ｘは結合又はＡ- ＣＲ^aＲ^b及びＣＲ^cＲ^d（式中ＡはＯ，Ｓ又はＣＲ^eＲ^fであり、Ｒ^a〜Ｒ^fは水素、低級アルキル又は低級アルケニルである。）より成る群から選ばれる二価の架橋基である；点線は任意の結合を示す；Ｒ¹−Ｒ⁴は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル- 又はジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びトリフルオロメチルチオより成る群から選ばれる；Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によりヒドロキシによって置換された低級アルキル又はヒドロキシで場合により置換された低級アルケニルである；Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して水素、低級アルキル又は低級アルケニルである；Ｒ⁸は低級アルキル又は低級アルケニル又はヒドロキシ基１又は２個で置換された低級アルキル又は低級アルケニルであるか又はＲ⁸は式１ａ又は１ｂ〔式中ｎは２−８の整数である；ＷはＯ又はＳである；ＵはＮ又はＣＨである；Ｚは(ＣＨ₂)_m（式中、ｍは２又は３である。）、ハロゲン又はトリフルオロメチルで場合により置換された１，２- フエニレン、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＯＣＨ₂又はＣＳＣＨ₂-である。〕の基である；ＶはＯ，Ｓ，ＣＨ₂、又はＮＲ¹⁰（式中Ｒ¹⁰は水素、低級アルキル、低級アル）である；Ｕ¹はＯ，Ｓ，ＣＨ₂又は基ＮＲ¹¹（式中Ｒ¹¹はＲ¹⁰が意味する置換基の中から選ばれる。）である；Ｖ¹はＮＲ¹²Ｒ¹³，ＯＲ¹⁴，ＳＲ¹⁵又はＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸（式中Ｒ¹²−Ｒ¹⁸の夫々は独立してＲ¹⁰が意味する置換基の中から選ばれる。）である；Ｒ⁹は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであるか又はＲ⁹はＲ⁷に連結して窒素原子１個を有する５−６員成環を形成するか又はＲ⁸とＲ⁹はこれらが結合する窒素原子と一緒になって式１ｃ〔式中ｍは１又は２であり、ＹはＯ，Ｓ又は基ＣＨ−Ｒ¹⁹（式中、Ｒ¹⁹は水素、ヒドロキシ基１又は２個によって場合により置換された低級アルキル又は低級アルケニルである。）である。〕、又は上記式１ａ又は１ｂの基、又はＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中Ｒ²⁰及びＲ²¹は水素又は低級アルキルである。）を形成する、但しｍが１の場合ＹはＯ又はＳを示さない。｝の新規３- 置換された１- アリールインドール化合物及びその薬学的に容認された塩に関する。他の面で、本発明は新規式Ｉの化合物の製造方法に関する。また他の面で本発明は、新規化合物少なくとも１種を薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する、薬学的調製物に関する。また他の面で、本発明は不安、攻撃性、うつ病、不眠症、偏頭痛、精神分裂症の否定的症状、精神病、通常の抗精神薬によって誘発される錐体外路の副作用、薬物乱用及び薬物中毒、パーキンソン病の治療用薬学的調製物を製造するために、これらの新規化合物を使用する方法に関する。上述の様に、本発明の化合物は、中枢性５- ＨＴレセプター拮抗活性、特に５ - ＨＴ₂レセプター拮抗活性を示し、更にこの化合物のうちの多くは、抗ドーパミン活性を示し、したがってＣＮＳ障害、すなわち上記障害の治療に有用である。発明の詳細な説明一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。一般式Ｉに於て、低級アルキルなる表現は、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖状又は分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１- プロピル、２- プロピル、１- ブチル、２ - ブチル、２- メチル -２- プロピル等を示す。同様に、低級アルケニル又は低級アルキニルは、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖状又は分枝状アルケニル又はアルキニル基を示す。低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ及び低級ジアルキルアミノもアルキル部分が上述の様な低級アルキル基である様な基を示す。シクロアルキルは炭素原子数３−７を有する基を示し、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。Ｚが意味するＣＯＣＨ₂及びＣＳＣＨ₂は、両端に結合をもって式Ｉａの環中に導入される。 “任意の結合を示す”なる表現は、点線が結合であるか又は結合が存在しないかを意味する。すなわち式Ｉの化合物がインドールであるかインドリンであるかを示す。本発明で使用される化合物の薬学的に容認された酸付加塩は、非毒性有機又は無機酸とで生成された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、酪酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８- ハロテオフイリン、たとえば８- ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。式Ｉに於て、Ａｒは好ましくは場合によりハロゲンによって置換されたフエニル、最も好ましくは４- フルオロフエニルである。Ｘは結合、基ＣＲ^cＲ^d，Ｏ- ＣＲ^aＲ^b又はＣＲ^eＲ^f−ＣＲ^aＲ^b特にＣＲ^cＲ^d，Ｏ- ＣＲ^aＲ^b又はＣＲ^eＲ^f−ＣＲ^aＲ^b（式中Ｒ^a〜Ｒ^fはすべて水素である。）、特にＯ- ＣＲ^aＲ^bであり、Ｒ^a及びＲ^bは夫々水素である。点線は好ましくは結合を示す。Ｒ¹及びＲ⁴は水素、Ｒ²及びＲ³は水素、シアノ又はハロゲン、特にハロゲンはフッ素又は臭素であり、Ｒ⁵は水素、低級アルキル又はヒドロキシによって置換された低級アルキルであり、Ｒ⁶は水素又は低級アルキルである。Ｒ⁷は水素又は低級アルキル、最も好ましくは水素又はメチルであるか又はＲ⁷ はＲ⁹と連結して５−６員成環を形成する。Ｒ⁸は好ましくは低級アルキル又は式１ａの基〔式中ｎは２，３又は４である；ＷはＯである；ＵはＮである；ＶはＮＲ¹⁰（式中Ｒ¹⁰は水素、低級アルキル又は低級アルケニルである。）である。〕である；Ｒ⁹は水素、低級アルキル又は低級アルケニルであるか又はＲ⁹はＲ⁷と連結して、窒素原子１個を有する５- 又は６- 員成環、特に５- 員成環を形成する；又はＲ⁸及びＲ⁹はこれらが結合する窒素原子と一緒になって式１ｃの基〔式中ＹはＯ又は基ＣＨ−Ｒ¹⁹（式中Ｒ¹⁹は水素又は低級アルキルである。）である。〕又は上記式１ａの基、又は基ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中Ｒ²⁰及びＲ²¹は水素又は低級アルキルである。）である。本発明の化合物の好ましい基に於いて、ＸはＯ−ＣＨ₂，ＣＨ₂−ＣＨ₂，ＣＨ₂ 又は結合、特にＯ−ＣＨ₂，ＣＨ₂−ＣＨ₂，ＣＨ₂であり、Ｒ¹及びＲ⁴の双方は水素であり、Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル- 又はジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びトリフルオロメチルチオより成る群から選ばれ、Ｒ³は水素、又はその代りにＲ³ はＲ²が意味する置換基から選ばれ、Ａｒは場合によりハロゲンによって置換されたフエニル、特に４- フルオロフエニルであり、Ｒ⁶及びＲ⁷の双方は水素であり、Ｒ⁸は式１ａの基〔式中ｎは２，３又は４であり、ＷはＯであり、ＵはＮであり、ＶはＮＲ¹⁰（式中Ｒ¹⁰は水素又は低級アルキルである。）である。〕であり、Ｒ⁹は低級アルキル、特にメチルである。本発明によれば新規式Ｉの化合物を、次の方法によって製造する：ａ）式ＨＮＲ⁸Ｒ⁹（式中置換基Ｒ⁸及びＲ⁹は上述の意味を有し、但しＲ⁹はＲ⁷と連結してはならない。）のアミンを次式（式中Ｒ¹−Ｒ⁷，Ｘ，Ａｒ及び点線は上述の意味を有し、但しＲ⁷は環の一部になってはならない、そして基Ｌは離脱基、たとえばハロゲン原子、トシル基又はメシル基である。）の化合物でアルキル化する；ｂ）次式（式中Ｒ¹−Ｒ⁸，Ｘ，Ａｒは点線は上述の意味を有し、但しＲ⁸とＲ⁹は窒素原子と一緒になって式１ｃの基を形成してはならない、そしてＲ^Xはアルコキシ又は低級アルキル基を示す。）の化合物を還元する；ｃ）次式（式中Ｒ¹−Ｒ⁷，Ｒ⁹，Ｘ，Ａｒ及び点線は上述の意味を有し、但しＲ⁸とＲ⁹ は窒素原子と一緒になって式１ｃの基を形成してはならない。）の化合物をアルキル化剤Ｒ⁸Ｌ（式中Ｒ⁸は上述の意味を有し、但し環の一部にはならず、Ｌは上述の離脱基である。）でアルキル化する；ｄ）次式（式中Ｒ¹−Ｒ⁴，Ｒ⁸，Ｒ⁹，Ｘ及びＡｒは上述の意味を有し、但しＲ⁹はＲ⁷と連結してはならず、そしてＲ^Yは低級アルキル基である。）の化合物を還元する；ｅ）次式（式中Ｒ¹−Ｒ⁴，Ｒ⁶−Ｒ⁹，Ｘ及びＡｒは上述の意味を有し、Ｂはヒドロキシ又はハロゲン原子である。）の化合物を還元する；ｆ）次式（式中Ｒ¹−Ｒ⁷，Ｒ⁹，Ｘ，Ｙ，Ａｒ，Ｒ¹¹，ｎ及び点線は上述の意味を有し、但しＲ⁸とＲ⁹は窒素原子と一緒になって式１ｃの基を形成してはならない。）のアミノアルキル誘導体をアシル化剤、たとえばカルボン酸ハロゲニド、無水物又は混合無水物、又はカルバモイル又はチオカルバモイルクロライド、イソシアナート、イソチオシアナート、又は置換されたクロロホルマートでアシル化する；ｇ）次式（式中Ｒ¹−Ｒ⁹，Ｘ及び点線は上述の意味を有する。）の１- 非置換インドール誘導体とアリールハロゲニド、ＡｒＨａｌ（式中Ａｒは上述の意味を有し、Ｈａｌはヨウ素、臭素又は塩素である。）とを反応させる；ｈ）次式（式中置換基Ｒ¹−Ｒ⁴のうちの１つは、臭素原子、他の置換基Ｒ¹−Ｒ⁴は上述の意味を有し、Ａｒ，Ｒ⁵−Ｒ⁹，Ｘ及び点線は上述の意味を有する。）のブロモ- インドール誘導体とシアン化銅とを反応させる；ｉ）次式（式中Ｒ¹−Ｒ⁵及び点線は上述の意味を有する。のインドール誘導体と還元剤及び式ＨＮＲ⁸Ｒ⁹とを反応させる。）この方法（ａ）に於て、アルキル化は２０−１２０℃で非プロトン性溶剤、たとえばアセトン又はイソブチルメチルケトン中で遊離塩基（たとえばＫ₂ＣＯ₃又はトリエチルアミン）の存在下で行われる。出発化合物IIを対応するアはトシルクロライドとの反応によって又はチオニルクロライド又はオキシ塩化リンとの反応によって当業者に周知の条件下で製造する。反応成分として使用されるアミンは、市場で入手されるか又は１- （２−クロロエチル）- ２- イミダゾリジノン又は１- （２−クロロエチル）- ３- （２- プロピル）- ２- イミダゾリジノンと過剰の適当なアミンとを通常の条件下で反応させて製造される。 IIを製造の際の出発化合物として使用される３- （１- アリール- ３- １Ｈ- インドリル）プロパノールを、下記の様に製造する（例１）。置換された３- （３- １Ｈ−インドリル）プロパン酸（英国特許第１，２２０，６２８号明細書、 Chem．Abstr．1971，75，5690h，Renson,Bull．Soc．Chim．Belg．1959，68，25 8-269及びSalituro等、J.Med.Chem．1990，33，2944-2946中に記載された方法に従って製造）を適当に置換されたヨウ化アリールで塩基として炭酸カリウムを有するＮＭＰ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ又はＤＭＳＯ中で、銅、ヨウ化銅（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ）で触媒して１５０−２００℃でウルマンアリール化（Ullman arylation ）すると、置換された３- （１- アリール- ３- １Ｈ- インドリル）プロパン酸が得られる。得られた酸を、通常の条件で水素化アルミニウムリチウム還元によって還元して置換された３- （１- アリール- ３、１Ｈ- インドリル）プロパノールとする。 IIを製造の際の出発化合物として使用される、置換された２- （１- アリール - ３- １Ｈ、インドリルオキシ）エタノールを下記の様に製造する（例２）。置換されたメチル- １- アリール- ３- ヒドロキシ- １Ｈ- インドール- ２- カルボキシラート（Unangst等，J．Heterocyclic Chem．1984，21，709-714及びJ．H eterocyclic Chem．1987，24，811-815中に記載された方法に従って適当に置換されたＮ-（Ｏ- カルボキシアリール）グリシンから製造）をメチルブロモアセタートでアルキル化して、対応するメチル- ２、（２- メトキシカルボニル- １- アリール- ３- １Ｈ- インドリルオキシ）アセタートがUnangst 等，J．Heterocyclic Chem．1984，21，709-714に記載された文献の方法に従って得られる。これらのジエステルを加水分解し、次いで脱カルボキシル化して、対応する２- （１- アリール- ３- １Ｈ- インドリルオキシ）酢酸が当業者に周知の方法で得られる。得られた酸を、通常の条件下で水素化アルミニウムリチウム還元によって還元して置換された２- （１- アリール- ３- １Ｈ- インドリルオキシ）エタノールとする。 IIを製造の際の出発化合物として使用される２- （３- １Ｈ- インドリルチオ）エタノールを次の様に製造する。２，３- ジヒドロ- １- アリール- ３-１Ｈ- インドロンと２- メルカプト酢酸とを、トルエン中で還流下に反応成分を加熱し、触媒としてｐ- トルエンスルホン酸を用いてディーンスターク（Dean-Stark ）装置中で反応させる（例１０）。次いで生じる酸を、通常の条件下で水素化アルミニウムリチウム還元によって還元して対応するアルコールとする。出発化合物として使用される置換された２，３−ジヒドロ−１−アリール−３−１Ｈ−インドロンを、Nenitzescu等，Chem．Ber．1958，91、1141-1145に記載された方法に従って亜硫酸ナトリウム水溶液中に加熱して（例４）、置換された３- アセトキシ- １- アリールインドール（Perregard等，J.Med．Chem．1992，35，1092-1 101に記載された方法によって製造）の脱保護によって製造する。方法（ｂ）に於て、IIIの還元は、ＬｉＡｌＨ₄、ＡｌＨ₃、Ｂ₂Ｈ₆又はＢＨ₃錯体を用いて不活性溶剤、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で０℃〜７０℃で行われる。出発化合物IIIを、下記の様に製造する。式IIIのカルバマート保護された又はアシル化された化合物（式中Ｒ⁸は上述の意味を有するか又は水素原子である。）は、置換された２，３- ジヒドロ- １- アリール- ３- １Ｈ- インドロンと適当に置換されたアミノアルコールとを、これら反応成分を還流下にトルエン中で、ディーンスターク装置及び触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を用いて加熱して、反応させることによって製造される（例５）。式IIIの化合物（式中Ｒ⁸は水素原子である。）を、式III の化合物（式中Ｒ⁸は上述の意味を有する。）に、変える。この際アシル又はカルバマート基を還元してアルキル基となし、次いで常法で適当なカルバマート又はアシル基を導入する。出発化合物として使用される置換された２，３- ジヒドロ- １- アリール- ３- １Ｈ- インドロンを上述の様に製造する。反応成分として使用される置換されたアミノアルコールを対応する化合物に関する文献の方法によって製造する。キラル中心を含有する、カルバマート保護された又はアシル化されたβ−アミノアルコールを、Correa等、Synth．Comm．1991，21、1-9に記載さた一槽処理に従って対応するキラルα−アミノ酸から製造する。２，２−ジメチル−２−アミノエタノ−ルは市場で入手することができ、通常の処理によってカルバマート保護される。方法（ｃ）に於けるアルキル化は、２０−１２０℃で非プロトン性溶剤、たとえばアセトン又はイソブチルケトン中で塩基（たとえばＫ₂ＣＯ₃又はトリエチルアミン）の存在下に行われ、出発化合物IVを下記の様に製造する。第二アミンIVを、カルバマートの脱保護に通常の条件を用いて式IIIの化合物の加水分解又は当業者に周知の、第三アミンの加水分解によってあるいは式III の化合物（式中Ｒ⁸は水素原子である。）の常法での還元によって製造する。方法（ｄ）及び（ｅ）に於いて、Ｖ及びIVの還元は、ＬｉＡｌＨ₄、ＡｌＨ₃、Ｂ₂Ｈ₆又はＢＨ₃錯体を用いて不活性溶剤、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で０℃〜７０℃で行われる。出発化合物を、置換されたメチル１- アリール- ３- ヒドロキシ- １Ｈ- インド−ル- ２- カルボキクロロアセトアミドで、Unangst等，J．Heterocyclic Chem．1987，24，811-815 に記載された方法に従ってアルキル化して製造する。方法(e)の出発化合物は、化合物IVとアルキル又はアリールスルホニルクロライドとを非プロトン性溶剤、たとえばジクロロメタン中で−３０℃〜０℃で反応させて製造される。方法（ｆ）で使用される式VIIのアミノアルキル誘導体は、式IVの化合物を次式Ｈａｌ（ＣＨ₂）_n-1ＣＮのハローニトリルで塩基（たとえばＫ₂ＣＯ₃又はトリエチルアミン）の存在下に不活性溶剤、たとえばアセトン、ＭＩＢＫ又はトルエン中で高められた温度（３０−１０００℃）でアルキル化して製造される。シアノ基を通常の処理に従ってたとえばＡｌＨ₃、ＬｉＡｌＨ₄又はＢ₂Ｈ₆を用いて還元する。Ｒ¹¹置換基を直接アルキル化によって又は当業者に周知のアシル化／還元処理によって導入する。得られたアミノ誘導体のアシル化は、低温度（ −２０〜３０℃）で、好ましくは塩素化された溶剤（ジクロロメタン、クロロホルム又は１，１，１- トリクロロエタン）中で、必要ならば生じるすべての酸性反応生成物を中和するために塩基の存在下にアシル化剤を添加して行われる。方法ｄ）に於いて、ウルマンアリール化は、３- （３- １Ｈ- インドリル）プロパン酸のアリール化に関して上述した様に、常法で行われる（例１３）。出発化合物VIII（式中Ｘはメチル基である）は、対応する１，３−非置換インドールをオキザリルクロライドでアシル化し、次いで適当なアミンＨＮＲ⁸Ｒ⁹と反応させることによって製造される。生じるグリコキシアミドを文献の方法に従って水素化アルミニウムリチムウムでの処理によって還元して対応するトリプトアミンとする(Westtad等、J．Med．Chem．1967，10，1015-1021)．方法ｈ）に於いて、Rosenmund-von Braun反応は、シアン化銅を用いて、ＮＲＰ、ＤＭＦ又はＭＳＯ中で１５０−２００℃で行われる（例６）。出発化合物ＩＸを方法ａ）−ｇ）及びｉ）に従って製造する。方法ｉ）に於いて、還元アミノ化は一槽処理で、ＮａＣＮＢＨ₃及び分子ふるいを用いて、アルコール、たとえばメタノール中で行われるのが好ましい〔Borc h等，J．Am．Chem．Soc．1971、93，2897-2904〕（例１２）．その代わりに、反応を２工程処理で行うことができる。第一工程で、中間体イミンを、インドール誘導体ＸとアミンＨＮＲ⁸Ｒ⁹とを当業者に周知の方法に従って反応させて生成する。中間体イミンを還元剤、ＮａＢＨ₄、ＮａＣＮＢＨ₃又はＬｉＡｌＨ₄で適当な溶剤中で還元する。式Ｘの出発化合物を通常の条件下で対応する３−置換されたインドールのヴィスマイヤー（Vismeyer）ホルミル化によって製造する（例１１）。上記反応成分として使用される１-(２- クロロエチル)-２- イミダゾリジン及び１-(２- クロロエチル)-３-(２- プロピル)-２- イミダゾリジノンをJohnston 等，J．Med．Chem．1963，6，669-681，Perregaard等，J．Med．Chem．1992，35 ,1092-1101及びDE-A1 2035370，1971.，Chem．Abstr．1971，74，87985z.に記載された文献の方法に従って製造する。本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法によって、容易に製造される。塩基と計算された量の有機又は無機酸とを水溶性溶剤、たとえばアトン又はエタノール中で反応させ、濃縮し、冷却して塩を単離するか又は過剰の酸と水に不溶性溶剤、たとえばエチルエーテル又はクロロホルム中で反応させ、所望の塩を直接分離する。この塩は適当な塩の二重分解典型的な方法によっても製造することができる。一般式Ｉの化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を適する方法で、たとえば経口又は腸管外投与し、化合物は、次の投与に適する形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ又は注射用の溶液又は分散液の形で存在する。一般式Ｉの化合物又はその薬学的に容認された塩の有効な一日薬用量は、０．０５ないし５００ｍｇ、好ましくは０．５ないし１００ｍｇである。例次に本発明を例によって詳述するが、本発明はこれによって限定されない。¹ ＨＮＭＲスペクトルを２５０ＭＨｚでBruker AC250スペクトルメーターで記録する。重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳを内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをｐｐｍ- 値で表現する。次の略号をＮＭＲシグナルの多重度に対して使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｓｅｘ＝六重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重二重線、ｍ＝多重線。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。微量分析によって得られた結果は、理論値の±０．４％以内である。マススペクトルは、VG Biotech，Fisons Instruments，マンチエスター、イギリスからのQnattro ＭＳ- ＭＳシステムで得られる。ＭＳ- ＭＳシステムをＨＰ１０５０モデュラーＨＰＬＣシステムに連結する。アセトニトリル／水酢酸＝２５０：２５０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物中に溶解されたサンプル（０．１−０．０５ｍｇ／ｍｌ）２０−５０μｌ容量を３０μｌ／分の流速で自動供給器を介してエレクトロスプレーソース(Electrospray Source)に加える。スペクトルを標準操作条件の２つの組で得られる。１つは分子量インホメーション（ＭＨ⁺）が得られ、もう１つはソース〔高いコーン電圧(cone voitage)〕中でのフラグメンテーションが得られる。バッグクランドは差し引かれる。フラグメンテーションスペクトル中で得られた分子イオンの相対強度が生じる。ＭＨ⁺イオンの相対強度が生じない場合、このイオンは分子量スペクトル中でしか得られない。例１３- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル〕プロパノール（１ａ）３-(５- クロロ -３- １Ｈ- インドリル)プロピオン酸（１７．５ｇ，０．１６モル）及びＮ- メチル -２- ピロリドン（０．２０ｌ）の混合物を１６５℃で７時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水（０．２５ｌ）を加える。濃塩酸で酸性にした後、混合物をジエチルエーテル（２×０．３０ｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブライン（３×０．４０ｌ）で洗滌し、乾燥する(Ｎａ₂ＳＯ₄)。溶剤を蒸発して、油状物として粗３- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル〕プロピオン酸（２６ｇ）が得られる。油状物を乾燥ジエチルエーテル中に溶解し、乾燥ジエチルエーテル（０．２０ｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（１５ｇ，０．４０モル）を有する懸濁液に３０分かけて加える。更に２時間還流した後、反応混合物を０℃に冷却し、慎重に水（１５ｍｌ）、４ＮＮａＯＨ水（１５ｍｌ）、次いで水（７５ｍｌ）で処理する。生じる混合物を濾過し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤を蒸発して、目的化合物（１ａ）（１７．６ｇ，７４％）が油状物として得られる。分析サンプルをヘプタンから晶出させる：融点(ｍｐ．)６７−６９℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．５５（広幅ｓ，１Ｈ）、２．００（ｑｕｉ，２Ｈ）、２．９０（t，２Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６０（広幅ｓ，１Ｈ）．分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＦＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．例２２- 〔５- クロロ -１-(４−フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エタノール（２ａ）メチル５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- ヒドロキシ -１Ｈ- インドール -２- カルボキシラート（２００ｇ，０．６２モル）、メチル２- ブロモアセタート（１２５ｇ，０．８１モル）、Ｋ₂ＣＯ₃（１１２ｇ，０．８１モル）及びアセトン（２．０ｌ）を、１８時間還流する。混合物を室温に冷却し、濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物（２７０ｇ）に、メタノール（１．５ｌ）及び３ＮＫＯＨ水（０．６ｌ）を加える。１時間還流後、溶剤を室温に冷却し、濃塩酸で酸性にする。沈澱した生成物を濾過し、酢酸エチル中に溶解し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤を蒸発して、油状物として２- 〔２- カルボキシ -５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕酢酸（２４０ｇ）が得られ、これを更に精製することなく脱カルボキシレート化する。粗ジカルボン酸、銅（１５ｇ）及びＮ- メチル -２- ピロリドンの混合物を１．５時間還流する。混合物を、室温に冷却し、水（２．０ｌ）を加える。沈澱した生成物を、濾過し、酢酸エチル（１．５ｌ）中に溶解する。溶液をブライン（３×１ｌ）で洗滌し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶剤を蒸発して、粗２- 〔５ - クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕酢酸（２２３ｇ）が得られ、これを乾燥ジエチルエーテル（１．５ｌ）中に溶解する。生じた溶液を乾燥ジエチルエーテル（１．０ｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（７０ｇ，１．９モル）を有する懸濁液に４５分かけて加える。更に０．５時間還流後、反応混合物を０℃に冷却し、慎重に水（７０ｍｌ）、４ＮＮａＯＨ水、次いで水（３００ｍｌ）で処理する。反応混合物を濾過し、乾燥する(Ｎａ₂ＳＯ₄)。溶剤を蒸発して、結晶性目的化合物（１１０ｇ，５５％）が得られる。分析サンプルをジエチルエーテルから再結晶する：ｍｐ１１８−１２０℃；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ２．３５（広幅ｓ，１Ｈ）、４．０（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（広幅ｓ，１Ｈ）．分析(Ｃ₁ ₆ Ｈ₁₃ＣｌＦＮＯ₂)Ｃ，Ｈ，Ｎ．同様な方法で次の化合物を製造する：２- 〔６- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エタノール（２ｂ）：ｍｐ９７−９８℃（ジエチルエーテル）；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ４．００（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）．分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＦＮＯ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ．例３（方法ａ）１- 〔２- 〔〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチル〕メチルアミノ〕エチル〕 -２- イミダゾリジノンマレアート（４ｂ）ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エタノール（２ａ）（４．８，０．０１６モル）及びトリエチルアミン（５ｍｌ）を有する溶液に、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（１．９ｍｌ，０．０２５モル）を有する溶液を０−５℃で０．５時間かけて加える。３時間室温で攪拌後、反応混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗滌し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を減圧で蒸発する。過剰のメタンスルホニルクロライドを、残存する油状物をトルエンと共に減圧で数回濃縮して除く。２ａの粗メタンスルホナートを、更に精製することなく使用する。粗メタンスルホナート、２-(メチルアミノ)エチル -２- イミダブリジノン（４．９ｇ，０．０３４モル）、Ｋ₂ＣＯ₃(４．０ｇ，０．０２９モル)及びメチルイソブチルケトンの混合物を、１８時間還流する。室温に冷却後、水（１００ｍｌ）を加え、生じる混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗滌し、乾燥する(Ｎａ₂ＳＯ₄)。溶剤を蒸発し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製（４％トリエチルアミンを含有する、酢酸エチル／エタノール５：１で溶離）して、目的化合物（４．２ｇ，６１％）が油状物として得られる。目的化合物を酢酸エチルからそのマレアートとして晶出させる：ｍｐ１８３−１８５℃；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２０ −３．５５（ｍ，８Ｈ）、３．６５（広幅ｓ，２Ｈ）、４．４０（広幅ｔ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、６．６５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．２（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６９（７．５５，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（広幅ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１（ＭＨ⁺，２）、１７０（３３）、１１３（１００）；分析(Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄ Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．同様な方法で次の化合物を製造する：Ｎ，Ｎ- ジメチル -３- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル〕プロピルアミンフマラート（３ａ）：ｍｐ１７２−１７３℃（エタノール）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．００（ｑｕｉ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ）、６．５０（ｓ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１（ＭＨ⁺，３７）、２８６（７１）、２５８（１００）、２５１（６２）；分析値(Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔２- 〔〔３- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルプロピル〕メチルアミノ〕エチル〕 -２- １- 〔２- 〔〔３- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルプロピル〕メチルアミノ〕エチル〕 -２- イミダゾリジノンフマラート（３ｂ）：ｍｐ１３２−１３４ ℃（エタノール）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．８０（ｍ，６Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（ＭＨ⁺，２０）、２８６(４),１１３（１００）；分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＦＮ₄Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｎ．５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- 〔３-(４- モルホリニル)プロピル〕- １Ｈ- インドールマレアート（３ｃ）：ｍｐ１４４−１４５℃（酢酸エチル）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．０５（ｑｕｉ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、３．０５−３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．７０−３．９５（ｍ，４Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３（ＭＨ⁺，１００）、２８６（８９），２５８（７７），２５１（４１），１００（３７）；分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₂Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- 〔３-(４- ピペリジニル)プロピル〕 -１Ｈ- インドールハイドロクロライド（３ｄ）：ｍｐ２１９−２１２℃（アセトン）；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｂｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．５０（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１（ＭＨ，１００）、２８６（４４）、２５８（３８）、２５１（２２）、９８（３０）；分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₂・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．Ｎ，Ｎ- ジメチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチルアミンセスキフマラート（４ａ）：ｍｐ１６５−１６７℃（エタノール）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．６０（ｓ，６Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，３Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（ＭＨ⁺）、７２（１００）；分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＦＮ₂Ｏ・１．５( Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)）Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔２- 〔〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシエチル〕エチルアミノ〕エチル〕 -２- イミダゾリジノンマレアート（４ｃ）：ｍｐ１５５−１５７℃（酢酸エチル）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆ )δ１．３０（ｔ，３Ｈ）、３．２０−３．５５（ｍ，１０Ｈ）、３．５５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．５０（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ⁺，３）、１８４（４１）、１１３（１００）；分析(Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＦＮ₄Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔２- 〔〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシエチル〕（３- プロピニル）アミノ〕エチル〕 -２- イミダゾリジノンオキザラート（４ｄ）：ｍｐ１３９−１４１℃（アセトン）；¹ＨＮＭＲ( ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．７５（ｔ，２Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，５Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．６５（広幅ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、６．２５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５（ＭＨ⁺，３）、１９４（４１）、１１３（１００）；分析(Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- 〔２-(１- ピペリジニル)エトキシ〕 -１Ｈ- インドール（４ｅ）：ｍｐ８２−８４℃（ｎ- ヘプタン）；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｔ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３（ＭＨ，１）、２６０（２）、１１２（１００）；分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- 〔２-(４- モルホリニル)エトキシ〕 -１Ｈ- インドールマレアート（４ｌ）：ｍｐ１８５−１８７℃（酢酸エチル）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ３．１５−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｔ，２Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、６．２５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５（ＭＨ⁺，２）、１１４（１００）；分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔２- 〔〔２- 〔６- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチル〕メチルアミノ〕エチル〕 -２- イミダゾリジノン（４ｈ）：ｍｐ１００−１０２℃（酢酸ジエチル）；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．５０（広幅ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．３５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１（ＭＨ⁺，３）、１７０（６５）、１１３（１００）；分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔２- 〔〔２- 〔６- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチル〕メチルアミノ〕エチル〕 -３-(２- プロピル)-２- イミダゾリジノンオキザラート（４ｉ）：ｍｐ１６５−１６７℃（アセトン）；¹ＨＮＭＲ８ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ１．００（ｄ，６Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．５５（ｍ，１０Ｈ）、３．９０（ｈ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（広幅ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３（ＭＨ，１０）、２１２（６２）、１５５（１００）；分析(Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＦＮ₄Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．Ｎ，Ｎ- ジメチル -２- 〔６- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチルアミン（４ｊ）：ｍｐ６６−６８℃；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ２．４０（ｓ，６Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．３５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）．ＭS（ｍ／ｚ）３３３（ＭＨ⁺）、７２（１００）；分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＦＮ₂ Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔２- 〔１- 〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチル〕 -４- ピペリジニル〕エチル〕 -２- イミダゾリジノン（４ｋ）：ｍｐ１３４−１３６℃；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２０− １．５０（ｍ，５Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，４Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．４５（広幅ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５（ＭＨ⁺，８）、２２４（１００）、９９（６７）；分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＦＮ₄Ｏ₂）Ｃ，Ｈ，Ｎ．Ｎ- メチル -１- 〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチル〕 -４- ピペリジンカルボキシアミド（４ｎ）：ｍｐ１５２−１５４℃；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．６５−１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．００−２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．８０及び２．８５（２つの回転異性体のため２本の一重線，３Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、５．５０（広幅ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０（ＭＨ⁺，７）、１６９（１００）、１１０（５２）；分析(Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＦＮ₃Ｏ₂)Ｃ，Ｈ，Ｎ．６- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-２-(１- ピロリジニル）エトキシ -１Ｈ- インドール（４ｏ）：ｍｐ６０−６２℃；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．３５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（ＭＨ⁺）、９８（１００）；分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．６- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-２-(１- ピペリジニル)エトキシ -１Ｈ- インドール（４ｐ）：ｍｐ６７−６９℃；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．３５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３７３（ＭＨ）、１１２（１００）；分折（Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．Ｎ，Ｎ- ジメチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルチオ〕エチルアミンハイドロクロライド（４ｑ）：ｍｐ２００−２０２℃（アセトン）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．７０（ｓ，６Ｈ）、３．０５−３．３０（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（ＭＨ⁺，１）、２７６（１００）、１０４（３４）、５８（６４）；（Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＦＮ₂Ｓ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔２- 〔〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルチオ〕エチル〕メチルアミノ〕エチル〕 -２- イミダゾリジノン（４ｒ）：ｍｐ６５−６７℃（アセトン）；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．７５（ｍ，１２Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）、７．４０（ｂｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（広幅ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７（ＭＨ，４）、２７６（１００）、２０２（１３）、１１３（５１）；分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄ＯＳ・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルメチル〕メチルアミノ〕エチル〕 -２- イミダゾリジノン（４ｓ）：ｍｐ１４１− １４３℃（酢酸エチル）；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、３．２５−３．５０（ｍ，６Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５０（広幅ｓ，２Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、２．８０（広幅ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１（ＭＨ⁺，３）、２５８（６４）、２２３（１００）、２２２（８０）、１６２（６０）．分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₄Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔４- 〔〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルメチル〕メチルアミノ〕ブチル〕 -２- イミダゾリジノンオキザラート（４ｔ）：ｍｐ１５５−１５７℃（アセトン）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ１．８０ −１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（広幅ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（ＭＨ⁺）、２５８（１００）、２２３（２７）、１４１（９１）．分析(Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＦＮ₄Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔３- 〔〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル〕エチル〕メチルアミノ〕プロピル〕 -２- イミダゾリジノンハイドロクロライド（４ｕ）：ｍｐ１７１−１７３℃（アセトン）；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃ )δ２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．６０（１２Ｈ）、４．６０（広幅ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６０（広幅ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（ＭＨ，２）、２７２（３４）、２３７（２０）、１２７（１００）、９９（４４）．分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＦＮ₄Ｏ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．１- 〔２- 〔〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル〕エチル〕メチルアミノ〕エチル〕 -２- イミダゾリジノンマレアート（４ｖ）：ｍｐ１３７−１３９℃；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．９５（s，３Ｈ）、３．１０−３．５５（ｍ，１２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、６．６５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．２５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（広幅ｓ，１Ｈ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５（ＭＨ⁺）、２７２（３３）、２３７（２８）、１１３（１００）．分析(Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．例４５- クロロ -２，３- ジヒドロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドロン（５）．Ｎａ₂ＳＯ₃・７Ｈ₂Ｏ（９０ｇ，０．３６ｍｏｌ）及び水（１．８ｌ）の混合物に、６０℃でエタノール（１．５ｌ）及びアセトキシ -５- クロロ -１-(４ - フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール（６０ｇ，０．２０ｍｏｌ）を加える。生じる混合物を１時間還流し、室温で更に１８時間攪拌した後、沈澱を濾過し、水（３００ｍｌ）で６０℃で洗滌し、減圧で一晩６０℃で乾燥し、目的化合物（４４．３ｇ，８５％）が得られる：ｍｐ９９−１０１℃；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃ )δ４．２０（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄ，２Ｈ）、７．４０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．６０（広幅ｓ，１Ｈ）．分析（Ｃ₁₄Ｈ₉ＣｌＦＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．例５（方法ｂ） (Ｓ)-Ｎ，Ｎ- ジメチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕 -１- メチルエチルアミンオキザラート（６ａ）．５- クロロ -２，３- ジヒドロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドロン（５）（１．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-Ｎ- エトキシカルボニルアラニノール（２．９ｇ，１７ｍｍｏｌ）、ｐ- トルエンスルホン酸（０．８ｇ）及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を、１８時間還流する。溶剤を蒸発して、カラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル／ヘプタン１：２で溶離）して、油状物として粗(Ｓ)-Ｎ- メチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル) -３- １Ｈ- インドリルオキシ〕 -Ｎ- エトキシカルボニル -１- メチルエチルアミン（１．１ｇ）が得られる。粗カルバマートを、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（０．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に加える。２時間の還流後、反応混合物を０℃Cに冷却し、慎重に水（１ｌ）、次いで４ＮＮａＯＨ水（１ｍｌ）で洗滌する。沈澱を濾過し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を蒸発し、粗Ｎ- メチル化合物（０．６ｇ）が油状物として得られる。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にメチルクロロホルマート（０．２０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を有する溶液を、粗Ｎ- メチル化合物、Ｋ₂ＣＯ₃(０．３ｇ)及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に加える。３．５時間の反応後、反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発する。残存する油状物を、乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に懸濁し、乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウムを有する懸濁液に加える。生じる混合物を２時間還流し、次いで０℃に冷却する。反応混合物を、水（０．５ｍｌ）及び４ＮＮａＯＨ水（０．５ｍｌ）で処理する。沈澱を濾過し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、溶剤を蒸発して、油状物が得られる。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（４％トリエチルアミンを含有する、エタノール／酢酸エチル６：１で溶離）、化合物６ａ（０．３ｇ，２３％）が油状物として得られ、これをアセトン中でそのオキザラートとして沈澱させる：ｍｐ１６１−１６３℃；〔α 〕²² _D＋１１．４°（ｃ１．０；ＣＨ₃ＯＨ）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ１．３５（ｄ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、３．８０（sex，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７（ＭＨ）、２６０（３）、８６（１００）；分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．同様に次の化合物を製造する： (Ｒ)-Ｎ，Ｎ- ジメチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ -１- メチルエチルアミンオキザラート（６ｂ）：ｍｐ１６２−１６４℃（アセトン）；〔α〕²² _D−７．０°（ｃ１．０；ＣＨ₃ＯＨ）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)１．３５（ｄ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、３．８０（sex，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７５（広幅ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７（ＭＨ）、２６０（３）、８６（１００）；分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．Ｎ，Ｎ- ジメチル -１，１- ジメチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチルアミンオキザラート（６ｃ）：ｍｐ１５６−１５７℃（アセトン）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ１．４５（ｓ，６Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、７．２５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．８０（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３６１（ＭＨ）、２６０（４１）、１００（１００）；分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₂Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．例６（方法ｂ） (Ｓ)-１- メチル -２- ピロリジニルメトキシ -５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドールオキザラート（７ａ）．５- クロロ -２，３- ジヒドロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドロン（５）（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-Ｎ- エトキシカルボニルピロリノール（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ｐ- トルエンスルホン酸（５．０ｇ）及びトルエン（５００ｍｌ）の混合物を１８時間還流する。溶剤の蒸発及びカラムクロマトグラフィーによる精製し（酢酸エチル／ヘプタン１：２で溶離）、粗 (Ｓ)-１- メトキシカルボニル -２- ピロリジニルメトキシ -５- クロロ -１-( ４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール（１．１ｇ）を油状物として生じる。乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に粗カルバマートを有する溶液を、乾燥ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（０．８ｇ，２１ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に加える。０．５時間の還流後、反応混合物を０℃に冷却し、水（１ｍｌ）及び４ＮＮａＯＨ水（１ｍｌ）で処理する。沈澱を濾過し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶剤を蒸発して目的化合物(７ａ)(１ｇ)が油状物として得られる。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製（４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／ヘプタン１：１で溶離）して、純粋目的化合物( ７ａ)(０．７ｇ，５１％)が油状物として得られる。目的化合物をアセトン中でそのオキザラートとして沈澱させる：ｍｐ１７７−１７９℃；〔α〕²² _D＋８．２°（ｃ１．０；ＣＨ₃ＯＨ）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ１．７５−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７０ −３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（ＭＨ，１）、２６０（４）、９８（１００）；分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂Ｏ・Ｃ₂ Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．同様に次の化合物を製造する： (Ｓ)-１- メチル -２- ピロリジニルメトキシ -５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドールオキザラート（７ｂ）：ｍｐ１７６−１７８℃；〔 α〕²² _D−７．５°（ｃ１．０；ＣＨ₃ＯＨ）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ₆）δ １．７５−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（ＭＨ⁺）、２６０（４）、９８（１００）；分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．例７（方法ｂ） (Ｒ)-１- 〔２- 〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシメチル〕 -１- ピロリジニル〕エチル〕 -２- イミダゾリジノンオキザラート（８ａ） (Ｒ)-１- メトキシカルボニル -２- ピロリジニルメトキシ -５- クロロ -１- (４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール(３．６ｇ，０．０１６モル)(例６中に対応するＳ- 異性体として製造)、１- プロパノール（７５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びＮａＯＨ（２．５ｇ）の混合物を６日間還流する。揮発性溶剤を減圧で蒸発し、水（２５０ｍｌ）を加える。生じる混合物をジエチルエーテル（２× ２５０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機相を乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を蒸発して、粗(Ｒ)-２- ピロリジニルメトキシ -５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール（３．３ｇ）が油状物として得られる。粗(Ｒ)-２- ピロリジニルメトキシ -５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール、１-(２- クロロエチル)-２- イミダゾリジノン（２．１ｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃ (２．０ｇ)、Ｋ１（０．３ｇ）及びメチルイソブチルケトン（５０ｍｌ）を１８時間還流する。室温に冷却後、反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗滌し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物４．０ｇをシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：４％トリエチルアミンを含有する、酢酸エチル／エタノール９：１）、純粋な目的化合物（０．９ｇ，１２％）が油状物として得られ、これをアセトン中でオキザラートとして沈澱させる：ｍｐ８４−８７℃；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ１．７０−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．９０−３．８５（ｍ，１１Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（広幅ｓ，１Ｈ）．分析(Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＦＮ₄Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７（ＭＨ，３）、１９６（６２）、１１３（１００）．同様に次の化合物を製造する： (Ｓ)-１- 〔１- メチル -２- 〔〔２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチル〕メチルアミノ〕エチル〕 -２- イミダゾリジノンオキザラート（８ｂ）：ｍｐ１０２−１０４℃；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ１．３５（ｄ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５（ＭＨ，２）、１８４（１９）、１１３（１００）；分析(Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＦＮ₄Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．例８（方法ｄ）Ｎ，Ｎ- ジメチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-２- ヒドロキシメチル -３- １Ｈ- インドリルオキシ〕- エチルアミンハイドロクロライド（９）アセトン（３００ｍｌ）中にＮ，Ｎ- ジメチル -２- クロロアセトアミド（２８ｇ）を有する溶液を、還流で保たれたアセトン（５００ｍｌ）中に５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- ヒドロキシ -１Ｈ- インドール -２- カルボン酸メチルエステル（６４ｇ）（Unangst等，J．Heterocyc．Chem．1984，21，7 09-714及び1987，24，811-815の方法に従って製造）及び炭酸カリウム（４０ｇ）の混合物に１時間滴加する。混合物をもう３時間還流し、次いで後処理する。生じる粗アセトアミド誘導体が、シクロヘキサンから晶出する。収量７２ｇ。Ｍｐ：１２４−１２５℃。穏やかな還流で保たれた乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ₄ペレット（１０ｇ）を有する懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中にアセトアミド誘導体（３５ｇ）を有する溶液を滴加する。２時間の還流後、混合物を氷浴上で冷却し、過剰のＬｉＡｌＨ₄を、ＴＨＦ中に１０％水を有する混合物を注意深く添加して加水分解する。無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発し、目的化合物が粘性油状物として残る。収量：１９ｇ。目的化合物９の塩酸塩を、ジエチルエーテル中に塩化水素ガスを有する溶液を添加して、アセトンから晶出させる。ｍｐ１８５−１８６℃；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．９０（ｓ，６Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３（ＭＨ⁺ ）、７２（１００）；分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂Ｏ₂・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．例９（方法ｅ）Ｎ，Ｎ- ジメチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-２- メチル -３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチルアミンオキザラート（１０）トリエチルアミン（１ｇ）を、−１０℃に冷されたジクロロメタン（１００ｍｌ）中にＮ，Ｎ- ジメチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-２ - ヒドロキウメチル -３- １Ｈ- インドリルオキシ〕エチルアミン９（３ｇ）を有する溶液に加える。ジクロロメタン（２５ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（１．１ｇ）を有する溶液を−１０〜０℃で滴加する。０℃で１／２時間攪拌後、氷冷水を加え、次いで有機相を後処理し、２- クロロメチルインドール誘導体が油状物として残存する。この油状物を直ちに更に精製することなく使用する。乾燥ＴＨＦ中に油状物を有する溶液に、ＬｉＡｌＨ₄（１ｇ）を加える。１時間の還流後、混合物を氷浴上で冷却し、過剰のＬｉＡｌＨ₄を、ＴＨＦ中に１０％水を有する混合物を注意深く加えることによって加水分解する。無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。生じる粘性油状物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー分離し（酢酸エチル中の４％トリエチルアミンで溶離）、純粋な目的化合物を油状物として得られる。収量：０．６ｇ。シュウ酸塩１０を２- プロパノールから晶出させる。ｍｐ２３６−２３７℃；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆) δ２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７（ＭＨ）、２７４（６）、２２３（３６）、２２２（２０）、７２（１００）；分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂Ｏ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．例１０２-(５- クロロ -３- １Ｈ- インドリルチオ)エタノール（１１）５- クロロ -２，３- ジヒドロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドロン(５)(２５．０ｇ，０．１０ｍｏｌ)、メルカプト酢酸（２５ｇ，０．２７ｍｏｌ）、ｐ- トルエンスルホン酸（５．０ｇ）及びトルエン（５００ｍｌ）を１８時間還流する。溶剤を蒸発して、粗２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルチオ〕酢酸が得られ、これを油状物として単離し、更なる精製なしに使用する。乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に粗酢酸を有する溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（７．５ｇ，０．２０モル）を有する懸濁液に１５分間加える。１時間の還流後、反応混合物を０℃に冷却し、慎重に水（５ｍｌ）及び２８％ＮａＯＨ水（５ｍｌ）で処理する。沈澱を濾過し、ジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶剤を蒸発して、目的化合物(１１)(２５ｇ)が油状物として得られる。シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘブタン１：２で溶離）、純粋な目的化合物(１１)(１２ｇ，４０％)が油状物として得られる：¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃) δ２．１０−２．５０（広幅ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（広幅ｓ，１Ｈ）．分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＦＮＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．例１１５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)インドール -３- カルボアルデヒド（１２ａ）オキシ塩化リン（１２．５ｇ，０．０８１モル）をＮ，Ｎ- ジメチルホルムアミド（２９．５ｇ，０．１９モル）に０〜５℃加える。１０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ - ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)インドール（２０ｇ，０．０８１モル）を有する溶液を、０〜５℃で加る。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで氷中に注ぐ。生じる混合物を濃ＮａＯＨでアルカリ性にし、室温で１時間攪拌後、混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶剤を蒸発し、残存する油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘプタン１：１で溶離）、目的化合物２０．１ｇ（９０％）が得られ、これをヘプタンから晶出させる：ｍｐ１５２−１５４℃；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｄｄ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）．分析（Ｃ₁₅Ｈ₉ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．例１２（方法ｉ）Ｎ，Ｎ- ジメチル -〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル〕メチルアミンマレアート（１３ａ）５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)インドール -３- カルボアルデヒド（２．５ｇ，０．００９１ｍｏｌ）、ジメチルアミンハイドロクロライド（１．５ｇ，０．０１８ｍｏｌ）、３Å分子ふるい（５ｇ）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌する。水素化ホウ素シアンナトリウム（０．６ｇ，０．０９５モル）を加え、混合物を２４時間室温で攪拌する。更に３Å分子ふるい（５ｇ）及び水素化ホウ素シアンナトリウム（０．６ｇ，０．０９５モル）を加え、混合物を更に２４時間室温で攪拌する。沈澱を濾過し、溶剤を蒸発する。残存する油状物をクロマトグラフィーで精製し（４％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／ヘプタン１：１で溶離）、純粋目的化合物（２．１ｇ，７６％）が油状物として得られる。マレアート１３ａをエタノールから晶出させる：ｍｐ１７４−１７７℃；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．８０（ｓ，６Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、７．３０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄｄ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（広幅ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３（ＭＨ⁺）、２５８（２０）、２２３（６１）、２２２（１００）、１６２（７０）、１２７（６１）．分析(Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＦＮ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．同様に次の化合物を製造する：Ｎ- メチル -〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリルメチル〕アミンハイドロクロライド（１３ｂ）：ｍｐ２３６−２３８℃（アセトン）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．５５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、７．２５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９（ＭＨ⁺，１）、２５８（１４）、２２３（４５）、２２２（１００）、１６２（６２）、１２７（２８）．分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＦＮ₂・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．例１３（方法ｇ）Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３ - １Ｈ- インドリル〕エチルアミン（１４ａ）乾燥ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に５- クロロインドール（２０ｇ，０．１３モル）を有する溶液に、乾燥ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中にオキザリルクロライド（２０ｇ，０．１６モル）を有する溶液を０〜５℃で加える。０．５時間０〜５℃で攪拌後、乾燥ジエチルエーテル中にベンジルメチルアミン（２４ｇ，０．２０モル）を有する溶液を加え、トリエチルアミンを徐々に加えｐＨ８〜９とする。水と酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、有機相をブラインで洗滌し、乾燥する(Ｎａ₂ＳＯ₄)。溶剤を蒸発して、粗Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル - ２-(５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル)-２- オキソアセトアミド（１９．１ｇ）が油状物として得られる。乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に粗Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル -２-(５- クロロ -１-(４ - フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル)-２- オキソアセトアミド（２０．１ｇ，０．０５８ｍｏｌ）を有する溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（５．４ｇ，０．１４モル）を有する懸濁液に加える。２．５時間還流で加熱した秋、反応混合物を０℃に冷却し、水（６ｍｌ）及び４ＮＮａＯＨ水（６ｍｌ）で処理する。沈澱を濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、溶剤を蒸発する。残存する油状物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルで溶離）、Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル -２-(５─クロロ -３- １Ｈ- インドリル）エチルアミン（１６ｇ）が油状物として得られる：¹ＨＮＲＭ(ＣＤＣｌ₃)δ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８５− ３．００（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、６．９５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．４５（広幅ｓ，１Ｈ）、８．３５（広幅ｓ，１Ｈ）．Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル -２-(５- クロロ -３- １Ｈ- インドリル)エチルアミン（１６ｇ，０．０５４モル）、４- フルオロ- インドベンゼン（１４．３ｇ，０．０６４モル）Ｋ₂ＣＯ₃(１１．１ｇ，０．０８０モル)及び１- メチル- ２ - ピロリジノン（２００ｍｌ）の混合物を、１６５℃で８時間加熱する。室温に冷却後、水（２５０ｍｌ）を加え、生じた混合物をジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブライン（３×５００ｍｌ）で洗滌し、乾燥する(Ｎａ₂ＳＯ₄)。溶剤を蒸発して、油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘプタン１：３で溶離）、純粋目的化合物が油状物として得られる：１３．７ｇ（２６％）¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、７．０５−７．４０（ｍ，１２Ｈ）、７．５５（広幅ｓ，１Ｈ）．同様に次の化合物を製造する：Ｎ，Ｎ- ジメチル -２-(５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル)エチルアミンマレアート（１４ｂ）：ｍｐ１７０−１７２℃（酢酸エチル）；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ２．９０（ｓ，６Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６０（広幅ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３１７（ＭＨ⁺，１１）、２７２（７２）、２３７（４６）、２３６（２７）．分析(Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＦＮ₂・Ｃ₄ Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３-(２-(４- モルホリニル)エチル)- １Ｈ- インドールフマラート（１４ｃ）：ｍｐ１９１−１９３℃（エタノール）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．７５− ２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．７５（広幅ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（ＭＨ，３）、２７２（７７）、２３７（１４）、１００（１００）．分析(Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₂Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．例１４Ｎ- メチル -２-(５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル）エチルアミンマレアート（１５ａ）Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)- ３- １Ｈ- インドリル〕エチルアミン(１４ａ)(１３．７ｇ，０．０２６モル) 、メチルクロロホルマート（２．９ｇ，０．０３１）、Ｋ₂ＣＯ₃(４．２ｇ，０．０３１)及び１，１，１- トリクロロエタン（１５０ｍｌ）の混合物を２時間加熱し、沈澱を濾過する。溶剤を蒸発して、粗Ｎ- メチル -Ｎ- メトキシカルボニル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル〕エチルアミン（１２．２ｇ）が油状物として得られる。粗Ｎ- メトキシカルボニル -２- 〔５- クロロ -１-(４- フルオロフエニル)-３- １Ｈ- インドリル〕エチルアミン（１２．２ｇ，０．０３４）及び４７％臭化水素酸（１５０ｍｌ）の混合物を１４時間還流で加熱する。反応混合物を氷に注ぎ、濃ＮａＯＨでアルカリ性にし、ジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブラインで洗滌し、乾燥する(Ｎａ₂ＳＯ₄)。溶剤を蒸発して、純粋な目的化合物（７．９ｇ，５２％）が油状物として得られ、これを酢酸エチルからそのマレアートとして晶出させる：ｍｐ１７１−１７３℃（酢酸エチル）；¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、７．２０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（広幅ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３（ＭＨ⁺）、２３７（８２）、２３６（１００）．分析(Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＣｌＮ₂ ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)Ｃ，Ｈ，Ｎ．例１５（方法ｇ）Ｎ，Ｎ- ジメチル -２- 〔５- ブロモ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イルオキシ〕エチルアミン、ハイドロクロライド（１６ａ）出発化合物５- ブロモ -１-(４- フルオロフエニル)-３- ヒドロキシ -１Ｈ- インドール -２- カルボン酸メチルエステルを文献の方法(Unangst等，J．Heter ocyc．Chem．1984，21，709-714及びJ．Heterocyc．Chem．1987，811-815.)に従って製造する。アセトン（２５０ｍｌ）中にこのメチルエステル（３６ｇ）を有する溶液に、無水炭酸カリウム（２０ｇ）を加える。混合物を還流に加熱し、アセトン（３０ｍｌ）中に１- クロロ -Ｎ，Ｎ- ジメチルアセトアミド（１５ｇ）を有する溶液を２５分間滴加する。混合物を２時間更に還流する。冷却後、混合物を上述の様に後処理し、粗Ｎ，Ｎ- ジメチルアセトアミド誘導体４５ｇが粘性油状物として残存する。これを更に精製することなく使用する。メタノール中にＮ，Ｎ- ジメチル -１- 〔５- ブロモ -１-(４- フルオロフエニル)- ２- メトキシカルボニロ -１Ｈ- インドール -３- イルオキシ〕アセトアミド（４４ｇ）を有する溶液に、水酸化カリウム（１１ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）を加える。２時間の還流後、沈澱したカリウム塩を濾過し、次いで水中に溶解する。ｐＨを希塩酸の添加によって＜１に調整する。沈澱したカルボン酸を濾過し、水洗し、最後に減圧で乾燥する。収量：３６ｇ．ｍｐ１４６−１５０℃．ＮＭＰ（１００ｍｌ）中に単離されたＮ，Ｎ- ジメチル -１- 〔５- ブロモ -２- カルボキシ -１ -(４-フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イルオキシ〕アセトアミド（１０ｇ）を有する溶液に、Ｃｕ粉末（１ｇ）を加える。混合物を１６時間１８５−１９０℃で加熱する。室温に冷却後、沈澱を濾過し、酢酸エチル、水及び希ＮＨ₄ＯＨ水を加える（ｐＨ＞１０）。有機相を分離し、上述の様に後処理し、粗生成物が油状物として残存する。純粋なＮ，Ｎ- ジメチル -１- 〔５- ブロモ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イルオキシ〕アセトアミド（５ｇ）がカラムクロマトグラフィーによって得られる。単離されたアセトアミド誘導体のすべてを、ジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中に懸濁液に還流温度で滴加する。３時間の還流後、混合物を１０℃に冷却し、水（１ｍｌ）及び希ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を注意深く加える。沈澱した無機塩を濾過し、フィルターケーキを慎重にジクロロメタン（２×５０ｍｌ）洗滌する。一緒にされた有機相を乾燥し(無水ＭｇＳＯ₄)、溶剤を電圧で蒸発し、粗目的化合物（３ｇ）が油状物として残存する。粗生成物をアセトン中に溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液を添加しながら、塩酸塩を沈澱させる。１６ａの収量：２ｇ。２- プロパノールからの再結晶はｍｐ１８９−１９０℃の純粋な生成物を生じる。¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．８５（ｓ，６Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７（ＭＨ⁺）、７２（１００）．分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＢｒＣｌＦＮ₂・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．例１６（方法ｈ）Ｎ，Ｎ- ジメチル -２- 〔５- シアノ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イルオキシ〕エチルアミン、ハイドロクロライド（１７ａ）ＮＭＰ（３０ｍｌ）中に例１１に於ける様に製造されたＮ，Ｎ- ジメチル -２ - 〔５- ブロモ -１-(４- フルオロフエニル)-１Ｈ- インドール -３- イルオキシ〕エチルアミン（４ｇ）を有する溶液に、ＣｕＣＮ（３ｇ）を加える。混合物を１６０℃で９時間加熱する。混合物を、まだ熱いうちに水（５０ｍｌ）中にＮａＣＮ（５ｇ）を有する溶液に注ぐ。１０分間攪拌した後、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）を加える。一緒にされた有機相を上述の様に後処理する。粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン：９０／１０／４）。収量１．５ｇ。塩酸塩をアセトンから沈澱させる。¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ₆)δ２．８５（ｓ，６Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ，５Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３２４（ＭＨ⁺，２）、７２（１００）．分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＣｌＦＮ₃・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．薬理学式Ｉの化合物を、５- ＨＴ₂レセプター及びドーパミンＤ₂レセプター夫々を測定する十分に認められたかつ信頼できる薬理学的方法に従ってテストする。試験管内でラット皮質中で５- ＨＴ₂レセプターへの³Ｈ- ケタンセリン結合阻害この方法によって、ラットからの膜中で５- ＨＴ₂-レセプターへの³Ｈ- ケタセリン（０．５ｎＭ）の結合を薬剤によって阻害することを、試験管内で測定する。この方法はHyttel，Phamacology & Toxicology 61，126-129，1987中に記載されている。その結果を表１中に示す。試験管内でラット線条体中でドーパミンＤ₂レセプターへの³Ｈ- スピロペリドール結合の阻害．この方法によって線条体からの膜中でドーパミンＤ₂レセプターへの³Ｈ- スピロペリドール（０．５ｎＭ）の結合を薬によって阻害することを、試験管内で測定する。スタンダード化合物に関する方法及び結果は、Hyttel & Larsen，J．Ne urochem．44，1615-1622，1985中に記載されている。その結果を表１に示す。キパジン(Quipazine)阻害キパジンは５- ＨＴ₂作動薬であり、これはラット中に頭れん縮を誘発する。テストは５- ＨＴ₂-拮抗作用に関するテストであり、これはキパジン誘発された頭れん縮を阻害する能力を測定する。テストをArnt等によって公表されている様に行う（Drug Development Resrarch，16，59-70，1989）。 −側性６- ＯＨＤＡ損傷を有するラット中でパーゴライド(Pergolide)誘発された旋回挙動の拮抗作用生体内でドーパミンＤ- ２拮抗作用に関する極めて敏感なテストであるこのテストをArnt，J．及びHyttel J.，Eur．J．Pharmacol．102，349-354，1984；及びArnt，J．及びHyttel J，J．Neural．Transm．67，225-240，1986に記載されている様に行う。結果表１から、本発明の化合物は５- ＨＴ₂レセプターリガンドであり、これらのうちの多くは更に試験管内でＤ₂レセプターリガンドであることが明らかである。更に、キパジン阻害テストで、これらは試験管内で一般に５- ＨＴ₂レセプリー拮抗物質であることが分る。更に、パーゴライド誘発された旋回挙動の阻害テストは、化合物の多くが試験管内でドーパミンＤ₂拮抗物質であることを示す。製剤例本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造することができる。たとえば：錠剤を、有効物質と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、次いで通常の打錠機中で混合物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴノ等々を含む、他の賦形剤又は添加着色剤、香料、保存剤糖等々を使用することができるが、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビンに詰めて製造することができる。従来、通常に使用される適する添加物を加える。たとえば張度剤、保存剤、酸化防止剤等々。本発明の製剤に介する処方の一般的例は、次の通りである。１）遊離塩基として算出される化合物４ｈ５ｍｇを含有する錠剤：化合物４ｈ５．０ｍｇ乳糖６０ｍｇトウモロコシでんぷん３０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース２．４ｍｇ微晶質セルロース１９．２ｍｇクロスカルメロースナトリウムタイプＡ２．４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．８４ｍｇ２）遊離塩基として算出された化合物４ｂ１ｍｇを含有する錠剤：化合物４ｂ１．０ｍｇ乳糖４６．９ｍｇトウモロコシでんぷん２３．５ｍｇプロビドン１．８ｍｇ微晶質セルロース１４．４ｍｇクロスカルメロースナトリウムタイプＡ１．８ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６３ｍｇ３）ミリリットルにつき各成分を含むシロップ：化合物１０５．０ｍｇソルビドール５００ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１５ｍｇグリセロール５０ｍｇメチル- パラベン１ｍｇプロピル- パラベン０．１ｍｇエタノール０．００５ｍｇ風味剤０．０５ｍｇサッカリンナトリウム０．５ｍｇ水全量１ｍｌ４）ミリリットルにつき各成分を含む注射用溶液：化合物３ｂ０．５ｍｇソルビトール５．１ｍｇ酢酸０．０８ｍｇ注射用水全量１ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＡＫＡ６１Ｋ 31/415 ＡＡＫＡＥＮＡＥＮＣ０７Ｄ 403/12 ２３３ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 403/12 ２３３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ｛式中、Ａｒはフエニル、２- チエニル、３- チエニル、２- フリル、３- フリル、２- ピリジル、３- ピリジル及び４- ピリジル、並びにハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選ばれた置換基１種又はそれ以上によって置換された上記の基より成る群から選ばれる；Ｘは結合又はＡ−ＣＲ^aＲ^b及びＣＲ^cＲ^d（式中ＡはＯ，Ｓ又はＣＲ^eＲ^fであり、Ｒ^a〜Ｒ^fは水素、低級アルキル又は低級アルケニルである。）より成る群から選ばれる二価の架橋基である；点線は任意の結合を示す；Ｒ¹−Ｒ⁴は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル- 又はジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びトリフルオロメチルチオより成る群から選ばれる；Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合によりヒドロキシによって置換された低級アルキル又はヒドロキシで場合により置換された低級アルケニルである；Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して水素、低級アルキル又は低級アルケニルである；Ｒ⁸は低級アルキル又は低級アルケニル又はヒドロキシ基１又は２個で置換された低級アルキル又は低級アルケニルであるか又はＲ⁸は式１ａ又は１ｂ〔式中ｎは２−８の整数である；ＷはＯ又はＳである；ＵはＮ又はＣＨである；Ｚは(ＣＨ₂)_m（式中、ｍは２又は３である。）、ハロゲン又はトリフルオロメチルで場合により置換された１，２- フエニレン、ＣＨ＝ＣＨ，ＣＯＣＨ₂ 又はＣＳＣＨ₂-である。〕の基である；ＶはＯ，Ｓ，ＣＨ₂又はＮＲ¹⁰（式中Ｒ¹⁰は水素、低級アルキル、低級アルる。）である；Ｕ¹はＯ，Ｓ，ＣＨ₂又は基ＮＲ¹¹（式中Ｒ¹¹はＲ¹⁰が意味する置換基の中から選ばれる。）である；Ｖ¹はＮＲ¹²Ｒ¹³，ＯＲ¹⁴，ＳＲ¹⁵又はＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸（式中Ｒ¹²−Ｒ¹⁸の夫々は独立してＲ¹⁰が意味する置換基の中から選ばれる。）である；Ｒ⁹は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであるか又はＲ⁹はＲ⁷に連結して窒素原子１個を有する５−７員成環を形成するか又はＲ⁸とＲ⁹はこれらが結合する窒素原子と一緒になって式１ｃ〔式中ｍは１又は２であり、ＹはＯ，Ｓ又は基ＣＨ−Ｒ¹⁹（式中、Ｒ¹⁹は水素、ヒドロキシ基１又は２個によって場合により置換された低級アルキル又は低級アルケニルである。）である。〕、又は上記式１ａ又は１ｂの基、又はＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中Ｒ²⁰及びＲ²¹は水素又は低級アルキルである。）を形成する、但しｍが１の場合ＹはＯ又はＳを示さない。｝の新規３- 置換された１- アリールインドール化合物及びその薬学的に容認された塩。２．Ａｒがフエニル又はハロゲンによって置換されたフエニルである、請求の範囲１記載の化合物。３．Ａｒが４- フルオロフエニルである、請求の範囲２記載の化合物。４．Ｘが結合又は基ＣＲ^cＲ^d，Ｏ−ＣＲ^aＲ^b又はＣＲ^eＲ^f−ＣＲ^aＲ^b、好ましくはＣＲ^cＲ^d，Ｏ−ＣＲ^aＲ^b又はＣＲ^eＲ^f−ＣＲ^aＲ^b（式中Ｒ^a〜Ｒ^fは夫々水素又は低級アルキル、好ましくは水素である。）である、請求の範囲１記載の化合物。５．ＸがＯ−ＣＲ^aＲ^bであり、Ｒ^a及びＲ^bが水素である、請求の範囲４記載の化合物。６．点線が結合を示す、請求の範囲１記載の化合物。７．Ｒ¹及びＲ⁴が水素、Ｒ²及びＲ³が水素、ハロゲン、好ましくはフッ素又は臭素、又はシアノであり、Ｒ⁵が水素、低級アルキル又はヒドロキシによって置換された低級アルキルであり、Ｒ⁶が水素又は低級アルキルである、請求の範囲１記載の化合物。８．Ｒ⁷が水素又は低級アルキル、好ましくは水素又はメチルであるか又はＲ⁷がＲ⁹と連結して５−６員成環を形成する、請求の範囲１記載の化合物。９．Ｒ⁸が好ましくは低級アルキル又は式１ａの基〔式中ｎは２，３又は４である；ＷはＯである；ＵはＮである；ＶはＮＲ¹⁰（式中Ｒ¹⁰は水素、低級アルキル又は低級アルケニルである。）である。〕である；Ｒ⁹が水素、低級アルキル又は低級アルケニルであるか又はＲ⁹がＲ⁷と連結して、窒素原子１個を有する５- 又は６- 員成環、特に５- 員成環を形成する、請求の範囲１記載の化合物。１０．Ｒ⁸及びＲ⁹がこれらが結合する窒素原子と一緒になって式１ｃの基〔式中ＹはＯ又は基ＣＨ−Ｒ¹⁹（式中Ｒ¹⁹は水素又は低級アルキルである。）である。〕又は上記式１ａの基、又は基ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中Ｒ²⁰及びＲ²¹は水素又は低級アルキルである。）である、請求の範囲１記載の化合物。１１．ＸがＯ−ＣＨ₂，ＣＨ₂−ＣＨ₂，ＣＨ₂又は結合であり、Ｒ¹及びＲ⁴の双方が水素であり、Ｒ²及びＲ³が独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル- 又はジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びトリフルオロメチルチオより成る群から選ばれ、Ｒ⁸が式１ａの基〔式中ｎは２，３又は４であり、ＷはＯであり、ＵはＮであり、ＶはＮＲ¹⁰（式中Ｒ¹⁰は水素又は低級アルキルである。）である。〕であり、Ｒ⁹が低級アルキル、好ましくはメチルである、請求の範囲１記載の化合物。１２．ＸがＯ−ＣＨ₂，ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂であり、ｎが２又は３である、請求の範囲１１記載の化合物。１３．Ｒ³が水素である、請求の範囲１１又は１２記載の化合物。１４．Ｒ³が水素でない、請求の範囲１１又は１２記載の化合物。１５．請求の範囲１記載の新規化合物少なくとも１種を薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する、薬学的調製物。１６．不安、攻撃性、うつ病、不眠症、偏頭痛、精神分裂症の否定的症状、精神病、通常の抗精神薬によって誘発される錐体外路の副作用、薬物乱用及び薬物中毒、パーキンソン病の治療用薬学的調製物を製造するために、請求の範囲１記載の新規化合物を使用する方法。