PL181253B1 - Nowe 3-podstawione związki 1-aryloindolowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Abstract

1 N ow e 3-podstaw ione zw iazki 1-aryloindolow e o ogólnym w zorze 1, w którym A r oznacza fenyl ew entualnie podstaw iony atom em chlorow ca, X oznacza rodnik dwuwartosciowy wybrany z grupy skladaiacei sie z -O-C H2 -, -CH 2-CH 2-1 -CH 2, lin ia przerywana oznacza ewentu- alnie w iazanie, R 1 -R 4 s a niezaleznie w ybrane z grupy obejm ujacei w odór, chlo- row iec, grupe cyjanow a, R oznacza atom w odoru lub n iz sz a grupe alkoksylow a, ew en tu - alnie pod staw io n a g ru p a hydroksylow a, R 1 R oznaczaja atom y w odoru, R 8 ozn acza nizsza grupe alkilow a, nizsza grupe alkenylow a albo nizsza grupe alk ilo w a lub nizsza grupe alkenylow a p o dstaw iona przez je d n a lub dw ie grupy hydroksylow e, albo R oznacza grupe o w zorze 1a, w k tó rej to grupie n o znacza liczbe calkow ita 2, 3 lub 4 , W oznacza O , U oznacza N , Z oznacza grupe (C H 2)m, gdzie m oznacza 2 albo 3, V o zn acza grupe N R 1 0 , gdzie R 1 0 oznacza w odór albo nizsza grupe alkilow a, R9 o znacza atom w odoru lub nizsza grupe alkilow a, albo R9 jest zw iazany z R ' tw orzac 5-6-czlonow y pierscien zaw ierajacy jeden atom azotu, albo R 8 i R 9 w raz z atom em azotu, z którym s a zw iazane, tw orza r upe o w zorze 1 c, w którym m oznacza 1 albo 2, Y oznacza O, albo grupe o w zorze C H -R 1 9 , w której R 19 oznacza atom w odo- ru albo n izsza grupe alkilow a grupe o w zorze 1a jak w yzej podano, albo grupe C O N R 20R 2 1 , w którei R 20 i R 2 1 o znaczaja w odór albo nizsza grupe alkilow a, z tym , ze Y nie m oze oznaczac O, gdy m oznacza 1, oraz ze gdy X oznacza -C H 2- lub -C H 2 -C H 2', to R 8 m a podane znaczen ia z w yjatkiem nizszej g rupy alkilow ej, nizszej grupy alkenylow ej oraz nizszej grupy alkilow ej lub nizszej grupy alkenylow ej podstaw ionej je d n a lub dw iem a grupam i hydroksylow ym i, 1 z w yjatkiem przypadku gdy R 8 i R9 tw orza g rupe o w zorze 1 c, oraz ich farm aceutycznie dopuszczalne sole WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 3-podstawione związki 1-aryloindolowe o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca;

X oznacza rodnik dwuwartościowy wybrany z grupy składającej się z -O-CH₂-, -CH₂-CH₂i -CH₂-;

linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie;

R*-R⁴ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę cyjanową;

R⁵ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową;

R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru;

R⁸ oznacza niższą grupę alkilową niższą grupę alkenylową albo niższą grupę alkilową lub nizszą grupę alkenylową podstawioną przez jedną lub dwie grupy hydroksylowe, albo R⁸ oznacza grupę o wzorze la, w której to grupie n oznacza liczbę całkowitą 2, 3 lub 4; W oznacza O; U oznacza N; Z oznacza grupę (CH₂)_m, gdzie m oznacza 2 albo 3;

V oznacza grupę NR¹⁰, gdzie R^1V oznacza wodór albo niższą grupę alkilową

R⁹ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową albo R⁹ jest związany z R⁷ tworząc 5-6-członowy pierścień zawierający jeden atom azotu; albo

R⁸ i R⁹ wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę o wzorze lc, w którym m oznacza 1 albo 2, Y oznacza O, S albo grupę o wzorze CH-R¹⁹, w której R¹⁹ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową grupę o wzorze la jak wyżej podano; albo grupę CONR²⁰R²¹, w której R^2(/ i R²¹ oznaczają wodór albo nizszą grupę alkilową z tym, że Y nie może oznaczać O, gdy m oznacza 1, oraz że gdy X oznacza -CH₂- lub -CH₂-CH₂-, to R⁸ ma podane znaczenia z wyjątkiem niższej grupy alkilowej, nizszej grupy alkenylowej oraz niższej grupy alkilowej lub nizszej grupy alkenylowęi podstawionej jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, i z wyjątkiem przypadku gdy R⁸ i R⁹ tworzą grupę o wzorze lc;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia stanów lękowych, agresji, depresji, zaburzeń snu, migreny, ujemnych objawów schizofrenii, psychoz, pozapiramidowych skutków ubocznych wywoływanych konwencjonalnymi środkami antypsychotycznymi, nadużywania leków i substancji uzależniających albo choroby Parkinsoną zawierająca, jako substancję czynną nowy 3-podstawiony związek 1-aryloindolowy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca; X oznacza rodnik dwuwartościowy wybrany z grupy składającej się z -O-CH₂-, -CH₂CH₂- i -CH₂-; linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie;

R-R⁴ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę cyjanową

R⁵ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową

R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru;

R oznacza niższą grupę alkilową niższą grupę alkenylową albo niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkenylową podstawioną przez jedną lub dwie grupy hydroksylowe, albo R⁸ oznacza grupę o wzorze la, w której to grupie n oznacza liczbę całkowitą2, 3 lub 4; W oznacza O; U oznacza N; Z oznacza grupę (CH₂)_m, gdzie m oznacza 2 albo 3;

V oznacza grupę NR¹⁰, gdzie R¹” oznacza wodór albo niższą grupę alkilową

R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową albo R⁹ jest związany z R⁷ tworząc 5-6-członowy pierścień zawierający jeden atom azotu; albo

R⁸ i R^y wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę o wzorze lc, w którym m oznacza 1 albo 2, Y oznacza O, S albo grupę o wzorze CH-R¹⁹, w której R¹⁹ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową; grupę o wzorze la jak wyżej podano; albo grupę CONR²⁰R²¹, w której R^2Cfi R²¹ oznaczają wodór albo niższą grupę alkilową z tym, że Y nie

181 253 może oznaczać O, gdy m oznacza 1, oraz że gdy X oznacza -CH2- lub -CH2-CH2-, to R ma podane znaczenia z wyjątkiem niższej grupy alkilowej, nizszej grupy alkenylowej oraz nizszej grupy alkilowej lub niższej grupy alkenylowej podstawionej jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, i z wyjątkiem przypadku gdy R⁸ i R⁹ tworzą grupę o wzorze Ic;

albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Jak już wspomniano, związki według wynalazku wykazują działanie antagonistyczne wobec ośrodkowego receptora 5-HT, zwłaszcza działanie antagonistyczne wobec receptora 5-HT2, a dodatkowo wiele spośród tych związków wykazuje działanie antydopaminergiczne i w związku z tym nadają się one do stosowania w leczeniu zaburzeń CNS, to jest zaburzeń wyżej wymienionych.

Niektóre związki o ogólnym wzorze 1 mogą występować jako izomery optyczne i takie izomery optyczne są również objęte wynalazkiem.

W ogólnym wzorze 1 określenie nizszy alkil oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-Cg-alkilową, taką jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl itp. Podobnie, niższy alkenyl i niższy alkinyl oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C2-C6-alkenylowe lub -alkinylowe. Niższa grupa alkoksylową oznacza takie grupy, w których reszta alkilowa stanowi niższą grupę alkilową, jak wyżej podano, zaś chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.

Określenie oznacza ewentualne wiązanie oznacza, ze linia przerywana może stanowić wiązanie albo może nie stanowić wiązania, to jest, ze związki o wzorze 1 mogą być indolami lub indolinami.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków, według wynalazku są solami utworzonymi z nietoksycznymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Jako przykłady takich soli z kwasami organicznymi wymienia się sole z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, embonowym, bursztynowym, szczawiowym, bismetylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, migdałowym, cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-amino-benzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i teofilinooctowym, jak również z 8-chlorowcoteofilinami, na przykład z 8-bromo-teofiliną. Jako przykłady soli z kwasami nieorganicznymi wymienia się sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, amidosulfonowym, fosforowym i azotowym.

We wzorze 1 Ar korzystnie oznacza grupę 4-fluorofenylową.

X korzystnie oznacza grupę -O-CH2-.

Linia przerywana korzystnie oznacza wiązanie.

Korzystnie R¹ i R⁴ oznaczają wodór, R² i R³ oznaczają wodór, grupę cyjanową lub chlorowiec, zwłaszcza wodór, brom lub chlor, R⁵ oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową, a R⁶ oznacza wodór.

R⁷ korzystnie oznacza wodór, albo R⁷ jest związane z R⁹ tworząc pierścień 5-6-członowy.

R⁸ korzystnie oznacza niższą grupę alkilową albo grupę o wzorze la, w której n oznacza 2, 3 lub 4; W oznacza O; U oznacza N; V oznacza grupę NR¹⁰, w której R¹⁰ oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, a R⁹ oznacza wodór lub niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkenylową, albo R⁹ jest połączony z R⁷ tworząc 5- lub 6-członowy pierścień, zwłaszcza pierścień 5-członowy, zawierający jeden atom azotu; albo R⁸ i R⁹ wraz z atomem azotu, z którym są. związane tworzą grupę o wzorze Ic, w którym Y oznacza O albo grupę CH-R¹⁹, przy czym R¹⁹ oznacza wodór albo niższą grupę alkilową, albo grupę o wzorze la, jak wyżej określono, albo grupę CONR²⁰R²¹, w której R²⁰ i R²¹ oznaczają wodór albo nizszą grupę alkilową.

W korzystnej podgrupie związków według wynalazku R¹ i R⁴ obydwa oznaczają wodór; R² i R³ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec i grupę cyjanową; R⁸ oznacza grupę o wzorze la, w którym n oznacza 2, 3 lub 4. w szczególności 2 albo 3; W oznacza O; U oznacza N; V oznacza grupę NR^ł0, w której Rⁱ⁰ oznacza wodór lub niższą

181 253 grupę alkilową, zwłaszcza wodór; a R⁹ oznacza niższą grupę alkilową, zwłaszcza grupę metylową.

Nowe związki według wynalazku o wzorze 1 wytwarza się w sposób polegający na tym, ze:

a) alkiluje się aminę o wzorze HNR⁸R⁹, w którym podstawniki R⁸ i R⁹ mają znaczenie wyżej podane, z tym, że R⁹ nie może być połączony z R⁷, za pomocą związku o wzorze 2, w którym R¹ - R⁷, X, Ar i linia przerywana mają znacznie wyżej podane, z tym, że R⁷ nie może być częścią pierścienia, a grupa L oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom chlorowca albo grupa tosylowa lub mesyłowa;

b) redukuje się związek o wzorze 3, w którym R¹ - R⁸, X, Ar i linia przerywana mają znaczenie wyżej podane, z tym, że R⁸ i R⁹ nie mogą wraz z atomem azotu tworzyć grupy o wzorze lc, a R^x oznacza grupę alkoksylową albo niższą grupę alkilową;

c) alkiluje się związek o wzorze 4, w którym R¹ - R , R⁹, X, Ar i linia przerywana mają znaczenie wyżej podane, z tym, ze R⁸ i R⁹ nie mogą wraz z atomem azotu tworzyć grupy o wzorze lc, za pomocą środka alkilującego R⁸L, w którym R⁸ ma znaczenie wyżej podane, z tym, że nie może być częścią pierścienia, a L oznacza grupę odszczepialną, jak wyżej podano;

d) redukuje się związek o wzorze 5, w którym R¹ - R⁴ R⁸, R⁹, X i Ar mają znaczenie wyżej podane, z tym, ze R⁹ nie może być połączone z R⁷, a R^Y oznacza niższą grupę alkilową;

e) redukuje się związek o wzorze 6, w którym R¹ - R⁴, R⁶ - R⁹, X i Ar mają znaczenie wyżej podane, a B oznacza grupę hydroksylową albo atom chlorowca;

f) acyluje się pochodną aminoalkilową o wzorze 7, w którym R¹ - R⁷, R⁹, X, Y, Ar, R¹¹, n i linia przerywana mają znaczenie wyżej podane, z tym, ze R⁸ i R⁹ nie mogą wraz z atomem azotu tworzyć grupy o wzorze lc, za pomocą środka acylującego, takiego jak halogenek, bezwodnik lub mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego, albo chlorek karbamoilu lub tiokarbamoilu, izocyjanian, izotiocyjanian albo podstawiony chloromrówczan;

g) 1-niepodstawioną pochodną indolu o wzorze 8, w którym R¹ - R⁹, X i linia przerywana mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z halogenkiem arylowym ArHal, w którym Ar ma znaczenie wyżej podane, a Hal oznacza jod, brom lub chlor;

h) pochodną bromo-indolu o wzorze 9, w którym jeden z podstawników R¹ - R⁴ oznacza atom bromu, a pozostałe podstawniki R¹ - R⁴ mają znaczenie wyżej podane, a Ar, R⁵ - R⁹, X i linia przerywana mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z cyjankiem miedzi;

i) pochodną indolu o wzorze 10, w którym R¹ - R⁵ i linia przerywana mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze środkiem redukującym i aminą o wzorze HNR⁸ R⁹, w którym R⁸ i R⁹ mają znaczenie wyżej podane.

W sposobie (a) alkilowanie prowadzi się w temperaturze 20-120°C w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak aceton lub izobutylometyloketon, w obecności wolnej zasady (np. K2CO3 albo trietyloamina). Związek wyjściowy o wzorze 2 wytwarza się z odpowiedniego alkoholu, który otrzymuje się w sposób niżej opisany, albo przez reakcję z chlorkiem mesylu lub chlorkiem tosylu, albo przez reakcję z chlorkiem tionylu lub tlenochlorkiem fosforu w warunkach oczywistych dla fachowca. Aminy stosowane jako reagenty są albo dostępne w handlu albo wytwarza się je drogą reakcji l-(2-chloroetylo)-2-imidazolidynonu albo l-(2-chloroetylo)-3-(2-propylo)-2-imidazolidynonu z nadmiarem odpowiednich amin w warunkach standardowych.

3-(l-Arylo-3-lH-indolilo)-propanole stosowane jako związki wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze 2 otrzymuje się w sposób niżej opisany (przykład 1). Drogą arylowania Ullmanna podstawionych kwasów 3-(3-lH-indolilo)-propanowych (otrzymywanych zgodnie z metodami opisanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1220628, Chem. Abstr. 1971, 75, 5690h, Renson, Buli. Soc. Chim. Belg. 1959, 68, 258-269 i Salituro i inni, J. Med. Chem. 1990, 33, 2944-2946) za pomocą odpowiednio podstawionych jodków arylowych w NMP, DMF, HMPA lub DMSO z zastosowaniem węglanu potasu jako zasady i miedzi, jodku miedzi® lub bromku miedzi® jako katalizatora w temperaturze 150-200°C otrzymuje się podstawione kwasy 3-(l-arylo-3-lH-indolilo)-propanowe. Tak otrzymane kwasy redukuje się do podstawionych 3-(l-arylo-3-lH-indolilo)-propanoli za pomocą wodorku litowoglinowego w warunkach standardowych.

181 253

Podstawione 2-(l-arylo-3-lH-indoliloksy)-etanole stosowane jako związki wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze 2 otrzymuje się w sposób niżej opisany (przykład 2). Drogą alkilowania podstawionych l-arylo-3-hydroksy-lH-indolo-2-karboksylanów metylu (wytwarzanych z odpowiednio podstawionej N-(o-karboksyarylo)-glicyny według metod opisanych w publikacji Unangst i inni, J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709-714 i J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 811-815) za pomocą bromooctanu metylu otrzymuje się odpowiednie 2-(2metoksykarbonylo-l-arylo-3-lH-indoliloksy)-octany metylowe, zgodnie z metodami z literatury Unangst i inni, J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709-714. Te diestry poddaje się hydrolizie i następnie dekarboksylacji, otrzymując odpowiednie kwasy 2-(l-arylo-3-lH-indoliloksy)octowe sposobami oczywistymi dla fachowca. Tak otrzymane kwasy redukuje się do podstawionych 2-[(l-arylo)-3-lH-indoliloksy]-etanoli za pomocą wodorku litowoglinowego w warunkach standardowych.

2-(3-lH-indolilotio)-etanole stosowane jako związki wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze 2 wytwarza się w sposób niżej opisany. 2,3-Dihydro-l-arylo-3-lH-indolony poddaje się reakcji z kwasem 2-merkaptooctowym przez ogrzewanie reagentów pod chłodnicą zwrotną w toluenie, stosując urządzenie Dean-Starka z kwasem p-toluenosulfonowym jako katalizatorem (przykład 10). Tak otrzymane kwasy redukuje się następnie do odpowiednich alkoholi za pomocą wodorku litowoglinowego w warunkach standardowych. Podstawione 2,3-dihydro-l-arylo-3-lH-indolony stosowane jako związki wyjściowe wytwarza się przez usuwanie grup ochronnych z podstawionych 3-acetoksy-l-aryloindoli (otrzymywanych według sposobu Perregaard i inni, J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101) drogą ogrzewania w roztworze wodnym siarczynu sodu (przykład 4) według sposobu Nenitzescu i inni, Chem. Ber. 1958,91, 1141-1145.

W wariancie (b) redukcję związku o wzorze 3 prowadzi się, stosując LiAlH₄, A1H₃, B2H6 albo kompleks BH3 w obojętnym rozpuszczalniku, np. takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze 0-70°C. Związek wyjściowy o wzorze 3 wytwarza się w sposób niżej opisany.

Chronione karbaminianem lub acylowane związki o wzorze 3, w którym R⁸ ma znaczenie wyżej podane albo oznacza atom wodoru, wytwarza się drogą reakcji podstawionego 2,3-dihydro-l-arylo-3-lH-indolonu z odpowiednio podstawionym alkoholem drogą ogrzewania reagentów pod chłodnicą zwrotną w toluenie z zastosowaniem urządzenia Dean-Starka i kwasu p-toluenosulfonowego jako katalizatora (przykład 5). Związki o wzorze 3, w którym R⁸ oznacza atom wodoru, przeprowadza się w związki o wzorze 3, w którym R⁸ ma znaczenie wyżej podane, przez redukcję grupy acylowej lub karbaminianowej do grupy alkilowej i następnie wprowadza się odpowiednie grupy karbaminianowe lub acylowe konwencjonalnymi metodami. Podstawione 2,3-dihydro-l-arylo-3-lH-indolony stosowane jako związki wyjściowe wytwarza się w sposób wyżej opisany. Podstawione aminoalkohole stosowane jako reagenty wytwarza się zgodnie ze sposobami opisanymi w literaturze dla odpowiednich związków. Chronione karbaminianem lub acylowane β-aminoalkohole zawierające centrum chiralności wytwarza się z odpowiednich chiralnych α-aminokwasów według jednoreaktorowego sposobu opisanego przez Correa i innych, Synth. Comm. 1991, 21, 1-9. 2,2-Dimetylo-2aminoetanol jest dostępny w handlu i chroni się go karbaminianem w znany sposób.

Alkilowanie według wariantu (c) prowadzi się w temperaturze 20-120°C w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak aceton lub izobutylometyloketon, w obecności zasady (np. K2CO3 lub trietyloaminy), a związek wyjściowy o wzorze 4 wytwarza się w sposób niżej opisany.

Aminę drugorzędową o wzorze 4 wytwarza się drogą hydrolizy związku o wzorze 3, stosując standardowe warunki usuwania grup karbaminianowych lub hydrolizy trzeciorzędowych amidów oczywiste dla fachowca, albo drogą redukcji związków o wzorze 3, w którym R⁸ oznacza atom wodoru, konwencjonalnymi metodami.

W wariantach (d) i (e) redukcję związków o wzorze 5 i 6 prowadzi się, stosując L1AIH4, AIH3, B2H6 albo kompleks BH3 w obojętnych rozpuszczalnikach, np. takich jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze 0-70°C. Związek wyjściowy wytwarza się drogą alkilowania podstawionych l-arylo-3-hydroksy-lH-indolo-2-karboksylanów metylu, otrzymywanych w sposób wyżej opisany, za pomocą N,N-dimetylo-2-chloroacetamidu według meto

181 253 dy opisanej przez Unangst i innych, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 811-815. Związek wyjściowy dla wariantu (e) wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 4 z chlorkiem alkilolub arylosulfonylu w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak np. dichlorometan, w temperaturze od -30°C do 0°C.

Aminoalkilowe pochodne o wzorze 7 stosowane w wariancie (f) wytwarza się drogą alkilowania związku o wzorze 4 za pomocą chlorowconitrylu o wzorze hal(CH2)_n-iCN w obecności zasady (np. K2CO3 lub trietyloaminy) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, MIBK lub toluen, w podwyższonej temperaturze (30-100°C). Grupę cyjanową można redukować w znany sposób, stosując np. AIH3, L1AIH4 lub B2H6. Podstawnik R¹¹ wprowadza się drogą bezpośredniego alkilowania albo sposobem acylowania/redukcji, który jest oczywisty dla fachowca. Acylowanie tak otrzymanych pochodnych aminowych prowadzi się przez dodawanie środka acylującego w niskich temperaturach (-20 do 30°C) korzystnie w chlorowanym rozpuszczalniku (dichlorometan, chloroform lub 1,1,1-trichloroetan) i jeśli to pożądane w obecności zasady w celu zobojętnienia ewentualnych kwasowych produktów reakcji.

Arylowanie Ullmanna według wariantu (g) prowadzi się korzystnie w sposób opisany wyżej dla arylowania kwasu 3-(3-lH-indolilo)-propanowego (przykład 13). Wyjściowy związek o wzorze 8, w którym X oznacza grupę metylenową, wytwarza się drogą acylowania odpowiedniego 1,3-niepodstawionego indolu za pomocą chlorku oksalilu i następną reakcję z odpowiednimi aminami HNRk⁹, Otrzymany glioksamid redukuje się do odpowiedniej tryptaminy przez traktowanie wodorkiem litowoglinowym według metod znanych z literatury (przykład 14) (Welstad i inni, J. Med. Chem. 1967, 10, 1015-1021).

W wariancie (h) reakcję Rosenmund-von Braun prowadzi się za pomocą cyjanku miedzi w NMP, DMF lub MSO w temperaturze 150-200°C (przykład 16). Związek wyjściowy o wzorze 9 wytwarza się według wariantów a) - g) oraz i).

W wariancie (i) redukcyjne aminowanie prowadzi się korzystnie w procesie jednoreaktorowym, stosując NaCNBH₃ i sita molekularne w alkoholu, takim jak metanol, Borch i inni, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904 (przykład 12). Reakcję można też prowadzić sposobem dwuetapowym. W pierwszym etapie pośrednią iminę otrzymuje się przez reakcję pochodnej indolowej o wzorze 10 z aminą HNR⁸R⁹, metodami oczywistymi dla fachowca. Pośrednią iminę redukuje się za pomocą środka redukującego, takiego jak NaBH₄, NaCNBH₃ lub L1AIH4 w odpowiednim rozpuszczalniku. Związek wyjściowy o wzorze 10 wytwarza się drogą formylowania Vilsmeyera odpowiedniego 3-niepodstawionego indolu, stosując warunki standardowe (przykład 11).

-(2-Chloroetylo)-2-imidazolidynon i 1 -(2-chloroetylo)-3-(2-propylo)-2-imidazolidynon stosowane wyżej jako reagenty wytwarza się zgodnie z metodami opisanymi w literaturze, Johnston i inni, J. Med. Chem. 1963, 6, 669-681; Perregaard i inni, J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101 orazDE-Al 2035370, 1971, Chem. Abstr. 1971, 74, 87985z.

Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku łatwo wytwarza się znanymi metodami. Zasadę poddaje się reakcji z obliczoną ilością kwasu organicznego lub nieorganicznego w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub etanol, z wyodrębnianiem soli drogą zatężania i chłodzenia, albo zasadę poddaje się reakcji z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą takim jak eter etylowy lub chloroform, przy czym żądana sól wydziela się bezpośrednio. Sole te można również wytwarzać klasyczną metodą podwójnego rozkładu odpowiednich soli.

Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać dowolną odpowiednią drogą np. doustnie albo pozajelitowo, a związki można przeprowadzać w dowolną odpowiednią postać do podawania, np. tabletki, kapsułki, proszki, syropy albo roztwory lub dyspersje do iniekcji.

Skuteczna dawka dzienna związku o ogólnym wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynosi 0,05-500 mg, korzystnie 0,5-100 mg.

Poniżej wynalazek jest bliżej wyjaśniony w przykładach, które w żadnej mierze nie ograniczają wynalazku.

Widma H-NMR rejestruje się przy 250 MHz na spektrometrze Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki stosuje się deuterowany chloroform (99,8% D) albo sulfotlenek dimetylowy

181 253 (99,9% D). Jako wzorzec wewnętrzny stosuje się TMS. Wartości przesunięcia chemicznego wyrażone są w ppm. Dla wielokrotności sygnałów NMR stosuje się następujące skróty: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kwartet, qui=kwintet, sex=sekstet, h=heptet, dd=podwójny dublet, m=multiplet. Zawartość wody w związkach krystalicznych oznacza się za pomocą miareczkowania Karla Fischera. Wyniki otrzymane za pomocą mikroanalizy zawarte są w zakresie ± 0,4% wartości teoretycznej.

Widma masowe uzyskuje się w układzie Quattro MS-MS z VG Biotech, Fisons Instruments, Manchester, W. Brytania. Układ MS-MS jest połączony z HP 1050 modularnym układem HPLC. Próbki o objętości 20-50 μΐ (0,1-0,05 mg/ml) rozpuszczone w mieszaninie acetonitryl :woda:kwas octowy = 250:250:1 (obj./obj./obj.) wprowadza się za pomocą automatu do próbek przy przepływie 30 μΐ/min do źródła elektrorozpylania. Widma uzyskuje się w dwóch zestawach standardowych warunków operacyjnych. Jeden dotyczy uzyskania informacji o masie cząsteczkowej (MH⁺), a drugi do fragmentacji w źródle (wysokie stożkowe napięcie). Tło odejmuje się. Podane są względne natężenia jonów cząsteczkowych uzyskane w widmie fragmentacyjnym. Jeżeli względne natężenie jonu MH⁺ nie jest podane, to jon ten otrzymano tylko w widmie masy cząsteczkowej.

Przykład 1. 3-[5-Chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolilo]-propanol (la)

Mieszaninę kwasu 3-(5-chloro-3-lH-indolilo)-propanowego (17,5 g, 0,078> mola), 4-fluorojodobenzenu (20,8 g, 0,094 mola), CuJ (2,4 g), K2CO3 (21,6 g, 0,16 mola) i Nmetylo-2-pirolidonu (0,20 1) ogrzewa się w temperaturze 165° w ciągu 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje wodę (0,25 1). Po zakwaszeniu za pomocą stężonego kwasu solnego mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 0,30 1). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (3 x 0,40 1) i suszy (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się surowy kwas 3-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lHindolilo]-propanowy (26 g) w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza się w bezwodnym eterze dietylowym i wprowadza do zawiesiny wodorku litowoglinowego (15 g, 0,40 mola) w bezwodnym eterze dietylowym (0,20 1) w ciągu 30 minut. Po dalszym ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C i ostrożnie traktuje wodą (15 ml), 4 N wodnym NaOH (15 ml) i następnie wodą (75 ml). Otrzymaną mieszaninę sączy się i suszy (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się związek tytułowy (la) w postaci oleju (17,6 g, 74%).

Analityczną próbkę krystalizuje się z heptanu: temperatura topnienia 67-69°C;

'H-NMR (CDCI3) δ 1,55 (szeroki s, 1H), 2,00 (qui, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (szeroki d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,60 (szeroki s, 1H); Analiza (Ci₇Hi₅C1FNO): C, Η, N.

Przykład 2. 2-[5-Chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-etanol (2a)

Mieszaninę 5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-lH-indolo-2-karboksyIanu metylu (200 g, 0,62 mola), 2-bromooctanu metylu (125 g, 0,81 mola), K2CO3 (112 g, 0,81 mola) i acetonu (2,0 1) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy, a rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Do otrzymanego oleju (270 g) dodaje się metanol (1,5 1) i 3N wodny KOH (0,6 1). Następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej i zakwasza stężonym kwasem solnym. Wytrącony produkt odsącza się i rozpuszcza w octanie etylu i suszy (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się kwas 2-[2-karboksy-5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-octowy (240 g) w postaci oleju, który poddąje się dekarboksylacji bez dalszego oczyszczania. Mieszaninę surowego kwasu dikarboksylowego, miedzi (15 g) i N-metylo-2-pirolidonu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje wodę (2,0 1). Wytrącony osad odsącza się i rozpuszcza w octanie etylu (1,5 1). Roztwór przemywa się solanką (3 x 1 1) i suszy (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się surowy kwas 2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-octowy (223 g), który rozpuszcza się w bezwodnym eterze dietylowym (1,5 1). Tak otrzymany roztwór wprowadza się do zawiesiny wodorku litowoglinowego (70 g, 1,9 moli) w bezwodnym eterze dietylowym (1,0 1) w ciągu

181 253 minut. Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 0,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C i ostrożnie traktuje wodą (70 ml), 4N wodnym NaOH i następnie wodą (300 ml). Mieszaninę reakcyjną sączy się i suszy (Na2SO₄). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się krystaliczny związek tytułowy (110 g, 55%). Analityczną próbkę przekrystalizowuje się z eteru dietylowego: temperatura topnienia 118-120°C;

Ή-NMR (CDC1₃) δ 2,35 (szeroki s, 1H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (szeroki d, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,65 (szeroki s, 1H).

Analiza (Ci₆Hi₃C1FNO₂) C, Η, N.

Analogicznie wytwarza się następujący związek: 2-[6-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-etanol (2b): temperatura topnienia 97-98°C (eter dietylowy);

Ή-NMR (CDCI3) δ 4,00 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,60 (d. 1H).

Analiza (C₁₆Hi₃ClFNO₂) C, Η, N.

Przykład 3. (Wariant a) Maleinian l-[2-[[2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lHindoliloksy] -etylo]-metyloamino] -etylo] -2-imidazolidynonu (4b)

Do roztworu 2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-etanolu (2a) (4,8 g, 0,016 mola) i trietyloaminy (5 ml) w dichlorometanie (50 ml) dodaje się roztwór chlorku metanosulfonylu (1,9 ml, 0,025 mola) w dichlorometanie (16 ml) w temperaturze 0-5°C w ciągu 0,5 godziny. Miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą (2 x 100 ml), suszy (Na₂SO₄) i rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Nadmiar chlorku metanosulfonylu usuwa się przez kilkakrotne zatężanie uzyskanego oleju z toluenem w próżni. Surowy metanosulfonian związku 2a (6,0 g, 0,016 mola) stosuje się bez dalszego oczyszczania. Mieszaninę surowego metanosulfonianu, 2-(metyloamino)-etylo-2-imidazolidynonu (4,9 g, 0,034 mola), K₂CO3 (4,0 g, 0,029 mola) i metyloizobutyloketonu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się wodę (100 ml) i uzyskaną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (100 ml) i solanką (100 ml) i suszy (Na₂SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników i oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą octanu etylu/etanolu 5:1 z zawartością4% trietyloaminy) otrzymuje się związek tytułowy (4,2 g, 61%) w postaci oleju. Związek tytułowy krystalizuje się jako maleinian z octanu etylu: temperatura topnienia 183-185°C;

'Η-NMR (DMSO-d₆) δ 2,85 (s, 3H), 3,20-3,55 (m, 8H), 3,65 (szeroki s, 2H), 4,40 (szeroki t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,65 (szeroki s, 1H), 7,2 (szeroki d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,69 (7,55, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (szeroki s, 1H).

MS (m/z) 431 (MH⁺, 2), 170 (33), 113 (100).

Analiza (C₂₂H₂₄ C1FN₄O₂ · C4H4O4) C, Η, N.

Analogicznie wytwarza się następujące związki:

Fumaran N,N-dimetylo-3-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3-1 H-indolilo]-propyloaminy (3a): temperatura topnienia 172-173°C (etanol);

‘Η-NMR (DMSO-d₆) δ 2,00 (qui, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,65-2,9 (m, 4H), 6,50 (s, 2H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (szeroki s, 1H). MS (m/z) 331 (MH⁺, 37), 286 (71), 258 (100), 251 (62);

Analiza (Ci₉H₂₀C1FN₂ C₄H4O₄) C, Η, N.

Fumaran l-[2-[[3-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolilo]-propylo]-metyloamino]etylo]-2-imidazolidynonu (3b): temperatura topnienia 132-134°C (etanol);

‘Η-NMR (DMSO-d₆) δ 1,80-2,00 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 7,20 (szeroki s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 429 (MłT, 20), 286 (4), 113 (100);

Analiza (C₂₃H₂₆C1FN₄O · C, Η, N.

Maleinian 5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-[3-(4-morfolinylo)-propylo]lH-indolu (3c): temperatura topnienia 144-145°C (octan etylu);

181 253 ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,05 (qui, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,05-3,35 (m, 6H), 3,70-3,95 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,75 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 373 (MH⁺, 100), 286 (89), 258 (77), 251 (41), 100 (37);

Analiza (C₂iH₂₂C1FN₂O · C4H4O4) C, Η, N.

Chlorowodorek 5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 -[3 -(4-piperydynylo)-propylo]-1 H-indolu (3d): temperatura topnienia 219-212°C (aceton);

^-NMR (CDCI3) δ 1,70-2,00 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 4H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 2H), 7,15 (bd, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,50 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 371 (MH⁺, 100), 286 (44), 258 (38), 251 (22), 98 (30);

Analiza (C₂₂H₂₄C1FN₂ HC1) C, Η, N.

Półtorafumaran N,N-dimetylo-2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-etyloaminy (4a): temperatura topnienia 165-167°C (etanol);

Ή-NMR (DMSO-de) δ 2,60 (s, 6H), 3,15 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,60 (s, 3H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,65 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 333 (ΜΗΓ), 72(100);

Analiza (C₁₈Hi₈C1FN₂O · 1,5 (C₄H₄O₄)) C, Η, N.

Maleinian l-[2-[[2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-etylo]-etyloamino]etylo]-2-imidazolidynonu (4c): temperatura topnienia 155-157°C (octan etylu);

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,30 (t, 3H), 3,20-3,55 (m, 10H), 3,55-3,80 (m, 2H), 4,35-4,50 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,25 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 445 (MH⁺, 3), 184 (41), 113 (100);

Analiza (C₂₃H₂₆C1FN₄O₂ · C4H4O4) C, Η, N.

Szczawian 1 -[2-[[2-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3-1 H-indoliloksy]-etylo]-(3-propynylo)amino]-etylo]-2-imidazolidynonu (4d): temperatura topnienia 139-141°Ć (aceton);

^JH-NMR (DMSO-d₆) δ 2,75 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,10-3,30 (m, 5H), 3,40 (t, 2H), 3,65 (szeroki s, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,25 (szeroki s, 1H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (szeroki s, 1H), 7,60 (dd, 2H); MS (m/z) 455 (MH⁺, 3), 194 (41), 113 (100);

Analiza (C₂4H₂₄C1FN₄O₂ C₂H₂O₄) C, Η, N.

5-Chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 - [2-( 1 -piperydynylo)-etoksy] -1 H-indol (4e): temperatura topnienia 82-84°C (n-heptan);

¹ H-NMR (CDCI3) δ 1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,15 (szeroki d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,65 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 373 (MH⁺, 1), 260 (2), 112 (100);

Analiza (C₂iH₂₂C1FN₂O) C, Η, N.

Maleinian 5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-[2-(4-morfolinylo)-etoksy]-lH-indolu (4f): temperatura topnienia 185-187°C (octan etylu);

’Η-NMR (DMSO-d₆) δ 3,15-3,40 (m, 4H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 4H), 4,40 (t, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,25 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 375 (MH⁺, 2), 114 (100);

Analiza (C₂₀H₂₀ClFN₂O₂ · C4H4O4) C, Η, N.

- [2- [ [2-[6-Chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 -1 H-indoliloksy] -etylo] -metyloamino] -etylo] -2imidazolidynon (4h): temperatura topnienia 100-102°C (eter dietylowy);

'H-NMR (CDCI3) δ 2,40 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,30-3,40 (m, 4H), 3,45-3,60 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,50 (szeroki s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,10 (szeroki d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,35 (szeroki s, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,60 (d, 1H); MS (m/z) 431 (MH⁺, 3), 170 (65), 113 (100);

Analiza (C₂₂H₂₄C1FN₄O₂) C, Η, N.

Szczawian 1 - [2-[ [2- [6-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 -1 H-indoliloksy] -etylo] -metyloamino] etylo]-3-(2-propylo)-2-imidazolidynonu(4i): temperatura topnienia 165-167°C (aceton);

^I-NMR (DMSO-d₆) δ 1,00 (d, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,10-3,55 (m, 10H), 3,90 (h, 1H), 4,40 (m, 2H), 7,15 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (szeroki s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,65 (d, 1H); MS (m/z) 473 (MH⁺, 10), 212 (62), 155 (100);

Analiza (C₂₅H3oC1FN₄0₂ · C₂H₂O₄) C, Η, N.

181 253

N,N-Dimetylo-2-[6-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-etyloamina (4j): temperatura topnienia 66-68°C;

Ή-NMR (CDC1₃) δ 2,40 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,10 (szeroki d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,35 (szeroki s, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,60 (d, 1H); MS (m/z) 333 (MH⁺), 72 (100); Analiza (Ci₈Hi₈C1FN₂O) C, Η, N.

- [2- [l - [2- [5 -Chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 -1 H-indoliloksy] -etylo] -4-piperydynylo] etylo]-2-imidazolidynon (4k): temperatura topnienia 134-136°C;

‘H-NMR (CDCI3) δ 1,20-1,50 (m, 5H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,40 (s, 4H), 4,15 (t, 2H), 4,45 (szeroki s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,15 (szeroki d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,65 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 485 (MH⁺, 8), 224 (100), 99 (67);

Analiza (C26H30CIFN4O2) C, Η, N.

N-Metylo-1 - [2- [5 -chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 -1 H-indoliloksy] -etylo] -4-piperydynokarboksamid (4n): temperatura topnienia 152-154°C;

’Η-NMR (CDCI3), δ 1,65-1,95 (m, 4H), 2,00-2,25 (m, 3H), 2,80 i 2,85 (dwa singlety w związku z dwoma rotamerami, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 5,50 (szeroki s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,15 (szeroki d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,65 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 430 (MH⁺, 7), 169 (100), 110 (52).

Analiza (C₂3H₂5C1FN₃O2) C, Η, N.

6-Chloro-l-(4-fluorofenylo)-2-(l-pirolidynylo)-etoksy-lH-indol (4o): temperatura topnienia 60-62°C;

‘H-NMR (CDCI3) δ 1,75-1,90 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,10 (szeroki d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,35 (szeroki s, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,60 (d, 1H); MS (m/z) 359 (MH⁺), 98 (100);

Analiza (C₂₀H₂₀ClFN₂O) C, Η, N.

6-Chloro-l-(4-fluorofenylo)-2-(l-piperydynylo)-etoksy-lH-indol (4p): temperatura topnienia 67-69°C;

‘Η-NMR (CDCI3) δ 1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,50-2,65 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,10 (szeroki d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,35 (szeroki s, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,60 (d, 1H); MS (m/z) 373 (MH⁺), 112 (100);

Analiza (C₂iH₂₂C1FN₂O) C, Η, N.

Chlorowodorek N,N-dimetylo-2-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3-1 H-indolilotio]-etyloaminy (4q): temperatura topnienia 200-202°C (aceton);

Ή-NMR (DMSO-de) δ 2,70 (s, 6H), 3,05-3,30 (m, 4H), 7,30 (dd, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (szeroki s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H); MS (m/z) 349 (MH⁺, 1), 276 (100), 104 (34), 58 (64);

Analiza (Ci₈Hi₈C1FN₂S · HC1) C, Η, N.

l-[2-[[2-[5-Chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolilotio]-etylo]-metyloamino]-etylo]-2imidazolidynon (4r): temperatura topnienia 65-67°C (aceton);

‘Η-NMR (CDCI3) δ 2,95 (s, 3H), 3,35-3,75 (m, 12H), 4,90 (s, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,40 (bd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 447 (MH⁺, 4), 276 (100), 202 (13), 113 (51);

Analiza (C₂₂H₂₄C1FN₄OS · HC1 · 0,85 H₂O) C, Η, N.

1-[2-[[5-Chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolilometylo]-metyloamino]-etylo]-2imidazolidynon (4s): temperatura topnienia 141-143°C (octan etylu);

‘Η-NMR (CDCI3) δ 2,30 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 3,25-3,50 (m, 6H), 3,70 (s, 2H), 4,50 (szeroki s, 2H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 2,80 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 401 (MH , 3), 258 (64), 223 (100), 222 (80), 162 (60);

Analiza (C₂₎H₂₂C1FN₄O) C, Η, N.

Szczawian l-[4-[[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH)-indolilometylo]-metyloamino]-butylo]2-imidazolidynonu (4t): temperatura topnienia 155-157°C (aceton);

'Η-NMR (DMSO-d₆) δ 1,80-1,95 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 3,10-3,35 (m, 6H), 3,35-3,50 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,80 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 429 (MH⁺), 258 (100), 223 (27), 141 (91).

Analiza (C₂₃H₂₆C1FN₄O · C₂H₂O₄) C, Η, N.

181 253

Chlorowodorek 1 - [3 - [[2-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3-1 H-indolilo]-etylo]-metyloamino]propylo]-2-imidazolidynonu (4u): temperatura topnienia 171-173°C (aceton);

Ή-NMR (CDC1₃) δ 2,10-2,30 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,05-3,60 (12H), 4,60 (szeroki s, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 7,40 (dd, 2H), 7,60 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 429 (MH⁺, 2), 272 (34), 237 (20), 127(100), 99(44);

Analiza (C₂3H₂6C1FN₄O · HC1) C, Η, N.

Maleinian 1 - [2- [[2- [5 -chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 -1 H-indolilo] -etylo] -metyloamino] -etylo] 2-imidazolidynonu (4v): temperatura topnienia 137-139°C;

’Η-NMR (DMSO-d₆ δ 2,95 (s, 3H), 3,10-3,55 (m, 12H), 6,05 (s, 2H), 6,65 (szeroki s, 1H), 7,25 (szeroki d, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,60 (dd, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,65 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 415 (MH⁺), 272 (33), 237 (28), 113 (100).

Analiza (C₂₂H₂₄C1FN₄O · C₄H₄O₄) C, Η, N.

Przykład 4. 5-Chloro-2,3-dihydro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolon (5)

Do mieszaniny Na₂SO3 · 7 H₂O (90 g, 0,36 mola) i wody (1,8 1) w temperaturze 60°C wprowadza się etanol (1,5 1) i 3-acetoksy-5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-lH-indol (60 g, 0,20 mola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym osad odsącza się, przemywa wodą (300 ml) w temperaturze 60°C i suszy w próżni przez noc w temperaturze 60°C, otrzymując związek tytułowy (44,3 g, 85%): temperatura topnienia 99-101 °C;

'H-NMR (CDC1₃) δ 4,20 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,25 (dd, 2H), 7,40 (szeroki d, 1H), 7,60 (szeroki s, 1H).

Analiza (Ci₄H₉C1FNO) C, Η. N.

Przykład 5. (Wariantb) Szczawian(S)-N,N-dimetylo-2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3l H-indoliloksy]-1 -metyloetyloaminy (6a)

Mieszaninę 5-chloro-2,3-dihydro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolonu (5) (1,1 g, 5,7 mmoli), (S)-N-etoksykarbonyloalaninolu (2,9 g, 17 mmoli), kwasu p-toluenosulfonowego (0,8 g) i toluenu (50 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników i oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:2) otrzymuje się surową (S)-N-metylo-2-[5-chloro-l-(4fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-N-etoksykarbonylo-l-metyloetyloaminę w postaci oleju (1,1 g). Surowy karbaminian rozpuszcza się w bezwodnym eterze dietylowym (50 ml) i wprowadza do zawiesiny wodorku litowoglinowego (0,5 g, 13 mmoli) w bezwodnym eterze dietylowym (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym chłodzi do 0°C i ostrożnie traktuje wodą (1 ml) i 4N wodnym NaOH (1 ml). Osad odsącza się i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na₂SO₄) i rozpuszczalniki odparowuje, otrzymując surowy związek N-metylowy w postaci oleju (0,6 g). Roztwór chlorómrówczanu metylu (0,20 g, 2,1 mmoli) w dichlorometanie (20 ml) dodaje się do mieszaniny surowego związku N-metylowego, K₂CO3 (0,3 g) i dichlorometanu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną poddaje się reakcji w ciągu 3,5 godzin, po czym sączy i odparowuje rozpuszczalniki. Uzyskany olej zawiesza się w bezwodnym eterze dietylowym (20 ml) i wprowadza do zawiesiny wodorku litowoglinowego w bezwodnym eterze dietylowym (20 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin i następnie chłodzi do 0°C. Mieszaninę reakcyjną traktuje się wodą (0,5 ml) i 4N wodnym NaOH (0,5 ml). Osad odsącza się i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na₂SO₄) i rozpuszczalniki odparowuje, otrzymując olej. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (eluowanie za pomocą etanolu/octanu etylu 6:1 z zawartością 4% trietyloaminy) i otrzymuje związek tytułowy 6a (0,30 g, 23%) w postaci oleju, który wytrąca się jako szczawian w acetonie: temperatura topnienia 161-163°C; [a]²²D +11,4° (c, 1,0;CH₃OH);

'H-NMR (DMSO-dfi) δ 1,35 (d, 3H), 2,80 (s, 6H), 3,80 (sex, 1H), 4,30 (m, 2H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,75 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 347 (MH^, 260 (3), 86 (100);

Analiza (Ci₉H₂₀C1FN₂O · C₂H₂O₄) C, Η, N.

Analogicznie otrzymuje się następujące związki:

Szczawian (R)-N,N-dimetylo-2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoliloksy]-l-metyloetyloaminy (6b): temperatura topnienia 162-164°C (aceton); [α]²²β -7,0° (c, 1,0; CH3OH);

181 253 ‘H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,35 (d, 3H), 2,80 (s, 6H), 3,80 (sex, 1H), 4,30 (m, 2H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,75 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 347 (MH⁴), 260 (3), 86 (100).

Analiza (Ci₉H₂₀C1FN₂O · C₂H₂O₄) C, Η, N.

Szczawian Ν,Ν-dimetylo-1,1 -dimetylo-2-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3-1 H-indoliloksy]etyloaminy (6c): temperatura topnienia 156-157°C (aceton);

’Η-NMR (DMSO-dó) δ 1,45 (s, 6H), 2,80 (s, 6H), 4,20 (s, 2H), 7,25 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,80 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 361 (MH⁺), 260 (41), 100(100).

Analiza (C₂₀H₂₂ClFN₂O · C₂H₂O₄) C, Η, N.

Przykład 6. (Wariant b) Szczawian (S)-l-metylo-2-pirolidynylometoksy-5-chloro1-(4-fluorofenylo)-1 H-indolu (7a)

Mieszaninę 5-chloro-2,3-dihydro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolu (5) (1,0 g, 3,8 mmoli), (S)-N-etoksykarbonyloprolinolu (2,0 g, 12 mmoli), kwasu p-toluenosulfonowego (5,0 g) i toluenu (500 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników i oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:2) otrzymuje się surowy (S)-l-metoksykarbonylo-2-pirolidynylometoksy-5chloro-1-(4-fluorofenylo)-IH-indol w postaci oleju (1,1 g). Roztwór surowego karbaminianu w bezwodnym eterze dietylowym (20 ml) wprowadza się do zawiesiny wodorku litowoglinowego (0,8 g, 21 mmoli) w bezwodnym eterze dietylowym (30 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 0,5 godziny pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi do 0°C i traktuje wodą (1 ml) i 4N wodnym NaOH (1 ml). Osad odsącza się i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na₂SO₄), a rozpuszczalniki odparowuje, otrzymując związek tytułowy (7a) w postaci oleju (1 g). Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:1 z zawartością 4% trietyloaminy) otrzymuje się czysty związek tytułowy (7a) (0,7 g, 51%) w postaci oleju. Związek tytułowy wytrąca się jako szczawian w acetonie: temperatura topnienia 177-179°C; [a]²² _D +8,2° (c, 1,0; CH₃OH);

^-NMR (DMSO-d₆) δ 1,75-2,10 (m, 3H), 2,15-2,35 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 359 (MlT, 1), 260 (4), 98 (100).

Analiza (C₂₀H₂₀ClFN₂O · C₂H₂O₄) C, Η, N.

Analogicznie wytwarza się następujący związek:

Szczawian (S)-l -metylo-2-pirolidynylometoksy-5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indolu (7b): temperatura topnienia 176-178°C; [a] d-7,5° (c, 1,0; CH₃OH);

Ή-NMR (DMSO-dJ δ 1,75-2,10 (m, 3H), 2,15-2,35 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,00-3,15 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 359 (MH⁺), 260 (4), 98 (100).

Analiza (C₂₀H₂₀ClFN₂O · C₂H₂O₄) C, Η, N.

Przykład 7. (Wariant c) Szczawian (R)-l-[2-[2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lHindoliloksymetylo]-l-pirolidynylo]-etylo]-2-imidazolidynonu (8a)

Mieszaninę (R)-1 -metoksykarbonylo-2-pirolidynylometoksy-5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)1 H-indolu (3,6 g, 0,016 mola) (otrzymywany tak jak odpowiedni izomer S w przykładzie 6), 1propanolu (75 ml), wody (50 ml) i NaOH (2,5 g) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 dni. Lotne rozpuszczalniki odparowuje się w próżni i dodaje wodę (250 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 250 ml) i połączone fazy organiczne suszy się (MgSO₄). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się surowy (R)-2-pirolidynylometoksy5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-IH-indol (3,3 g) w postaci oleju. Mieszaninę surowego (R)-2pirolidynylometoksy-5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indolu, l-(2-(chloroetylo)-2-imidazolidynonu (2,1 g), K7CO3 (2,0 g), KJ (0,3 g) i metyloizobutyloketonu (50 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody (100 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką, suszy (Na₂SO₄) i rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Otrzymany olej w ilości 4,0 g oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent octan etylu/etanol 9:1 z zawartością 4%

181 253 trietyloaminy) i otrzymuje czysty związek tytułowy (0,9 g, 12%) w postaci oleju, który wytrąca się jako szczawian w acetonie: temperatura topnienia 84-87°Ć;

’Η-NMR (DMSO-d₆) δ 1,70-2,30 (m, 4H), 2,90-3,85 (m, UH), 4,20-4,40 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,65 (szeroki s, 1H).

Analiza (C24H26CIFN4O2 · C2H2O4) C, Η, N; MS (m/z) 457 (MH⁺, 3), 196 (62), 113 (100).

Analogicznie wytwarza się następujący związek:

Szczawian (S)-1 - [ 1 -metylo-2- [[2- [5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 -1 H-indoliloksy]-ety lo]metyloamino]-etylo]-2-imidazolidynonu (8b): temperatura topnienia 102-104°C;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,35 (d, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,10-3,30 (m, 4H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,75-3,90 (m, 1H), 4,20-4,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,65 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 445 (MH\ 2), 184 (19), 113 (100).

Analiza (C23H26CIFN4O2 · C₂H2O₄) C, Η, N.

Przykład 8. (Wariantd) ChlorowodorekN,N-dimetylo-2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)2-hydroksymetylo-3 -1 H-indoliloksy] -etyloaminy (9)

Roztwór N,N-dimetylo-2-chloroacetamidu (28 g) w acetonie (300 ml) wkrapla się w ciągu 1 godziny do mieszaniny estru metylowego kwasu 5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3hydroksy-lH-indolo-2-karboksylowego (64 g) (otrzymany metodą Unangst i inni, J. Heterocyc. Chem. 1984, 21, 709-714 oraz 1987, 24, 811-815) i węglanu potasu (40 g) w acetonie (500 ml) utrzymywanej w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu dalszych 3 godzin pod chłodnicą zwrotną po czym poddaje obróbce. Otrzymaną surową pochodną acetamidu krystalizuje się z cykloheksanu. Otrzymuje się 72 g produktu o temperaturze topnienia 124-125°C. Do zawiesiny pastylek L1AIH4 (10 g) w bezwodnym THF (200 ml) utrzymywanej w stanie łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną wkrapla się roztwór pochodnej acetamidowej (35 g) w bezwodnym THF (300 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym chłodzi w kąpieli lodowej i nadmiar L1AIH4, poddaje się hydrolizie przez ostrożne dodawanie mieszaniny 10% wody w THF. Sole nieorganiczne odsącza się i rozpuszczalnik odparowuje w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci lepkiego oleju. Wydajność wynosi 19 g. Chlorowodorek związku tytułowego 9 krystalizuje się z acetonu, dodając roztwór gazowego chlorowodoru w eterze dietylowym. Temperatura topnienia produktu wynosi 185-186°C;

*H-NMR (DMSO-d_ć) δ 2,90 (s, 6H), 3,60 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,85 (d, 1H); MS (m/z) 363 (MH⁺), 72 (100).

Analiza (C19H20CIFN2O2 · HC1) C, Η, N.

Przykład 9. (Wariant e) Szczawian N,N-dimetylo-2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-2metylo-3-lH-indoliloksy]-etyłoaminy (10)

Trietyloaminę (1 g) wprowadza się do roztworu N,N-dimetylo-2-[5-chloro-l-(4fluorofenylo)-2-hydroksymetylo-3-l H-indoliloksy]-etyloaminy 9 (3 g) w dichlorometanie (100 ml) ochłodzonego do -10°C. Następnie wkrapla się roztwór chlorku metanosulfonylu (1,1 g) w dichlorometanie (25 ml) w temperaturze od -10 do 0°C. Miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 0°C, po czym dodaje chłodzoną lodem wodę i fazę organiczną poddaje obróbce, otrzymując pochodną 2-chlorometyloindolu w postaci oleju. Olej ten stosuje się natychmiast bez dalszego oczyszczania. Do roztworu tego oleju w bezwodnym THF wprowadza się LiAlH4 (1 g). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi w kąpieli lodowej i nadmiar LiAlH4 poddaje hydrolizie przez ostrożne dodawanie mieszaniny 10% wody w THF. Sole nieorganiczne odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje w próżni. Uzyskany lepki olej poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 4% trietyloaminy w octanie etylu) i otrzymuje czysty związek tytułowy w postaci oleju w ilości 0,6 g. Sól kwasu szczawiowego (10) krystalizuje z 2-propanołu, temperatura topnienia 236-237°C;

^-NMR (DMSO-d₆) δ 2,15 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,40 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,70 (d, 1H); MS (m/z) 347 (MH⁴), 274 (6), 223 (36), 222 (20), 72 (100).

Analiza (C19H20CIFN2O · C2H2O4) C, Η, N.

181 253

Przykład 10. 2-(5-Chloro-3-lH-indolilotio)-etanol (11)

Mieszaninę 5-chloro-2,3-dihydro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolonu (5) (25,0 g, 0,10 mola), kwasu merkaptooctowego (25 g, 0,27 mola), kwasu p-toluenooctowego (5,0 g) i toluenu (500 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się surowy kwas 2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolilotio]octowy, który wyodrębnia się w postaci oleju i stosuje bez dalszego oczyszczania. Roztwór surowego kwasu w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) wprowadza się do zawiesiny wodorku litowoglinowego (7,5 g, 0,20 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi do 0°C i ostrożnie traktuje wodą (5 ml) i 28% wodnym NaOH (5 ml). Osad odsącza się i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 500 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (MgSO4) i rozpuszczalniki odparowuje, otrzymując związek tytułowy (11) w postaci oleju (25 g). Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:2) otrzymuje się czysty związek tytułowy (11) (12 g, 40%) w postaci oleju;

’H-NMR (CDC1₃) δ 2,10-2,50 (szeroki s, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,80 (szeroki s, 1H).

Analiza (C₁₆Hi₃C1FNS) C, Η, N.

Przykład 11. 5-Chloro-l-(4-fluorofenylo)-indolo-3-karbaldehyd (12a)

Tlenochlorek fosforu (12,5 g, 0,081 mola) wprowadza się do N,N-dimetyłoformamidu (29,5 g, 0,19 mola) w temperaturze 0-5°C. Miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje roztwór 5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-indolu (20 g, 0,081 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 0,5 godziny i następnie wylewa na lód. Otrzymaną mieszaninę alkalizuje się stężonym NaOH, miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę ekstrahuje eterem dietylowym (2 x 250 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na₂SO₄), rozpuszczalniki odparowuje się, a uzyskany olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:1), otrzymując czysty związek tytułowy w ilości 20,1 g (90%), który krystalizuje się z heptanu: temperatura topnienia 152-154°C;

’Η-NMR (CDC1₃) δ 7,20-7,35 (m, 4H), 7,50 (dd, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).

Analiza (C15H9NO) C, Η, N.

Przykład 12. (Wariant i) Maleinian N,N-dimetylo-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3IH-indolilo]-metyloaminy (13 a)

Mieszaninę 5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-indolo-3-karbaldehydu (2,5 g, 0,0091 mola), chlorowodorku dimetyloaminy (1,5 g, 0,018 mola), sita molekularnego 3 A (5 g) i metanolu (50 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Dodaje się cyjanoborowodorek sodu (0,6 g, 0,095 mola) i mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się dalszą ilość sita molekularnego 3 A (5 g) i cyjanoborowodorku sodu (0,6 g, 0,095 mola) i mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 24 godzin w temperaturze pokojowej. Osad odsącza się, a rozpuszczalniki odparowuje. Otrzymany olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:1 z zawartością 4% trietyloammy) i otrzymuje czysty związek tytułowy w postaci oleju (2,1 g, 76%). Maleinian związku 13a krystalizuje się z etanolu: temperatura topnienia 174-177°C;

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,80 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,05 (s, 2H), 7,30 (szeroki d, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 303 (MH⁺), 258 (20), 223 (61), 222 (100), 162 (70), 127 (61).

Analiza (Ci₇Hi₆C1FN₂ · C₄H4O₄) C, Η, N.

Analogicznie wytwarza się następujący związek:

Chlorowodorek N-metylo- [5 -chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 -1 H-indolilometylo] -aminy (13b): temperatura topnienia 236-238°C (aceton);

‘H-NMR (DMSO-dó) δ 2,55 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,25 (szeroki d, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,65 (dd, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 289 (MH⁺, 1), 258 (14), 223 (45), 222 (100), 162 (62), 127 (28).

Analiza (Ci₆H₁₄C1FN₂ · HC1) C, Η, N.

181 253

Przykład 13. (Wariant g) N-Benzylo-N-metylo-2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3lH-indolilo)-etyloamina (14a)

Do roztworu 5-chloroindolu (20 g, 0,13 mola) w bezwodnym eterze dietylowym (200 ml) wprowadza się roztwór chlorku oksalilu (20 g, 0,16 mola) w bezwodnym eterze dietylowym (200 ml) w temperaturze 0-5°C. Miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 0-5°C, po czym dodaje roztwór benzylometyloaminy (24 g, 0,20 mola) w bezwodnym eterze dietylowym w temperaturze 0-5°C i powoli dodaje Metyloaminę do uzyskania pH 8-9. Następnie dodaje się wodę i octan etylu (500 ml) i fazę organiczną przemywa solanką i suszy (Na₂SO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się surowy N-benzylo-N-metylo-2-(5-chloro-l-(4fluorofenylo)-3-lH-indolilo)-2-oksoacetamid (19,1 g) w postaci oleju. Roztwór surowego N-benzylo-N-metylo-2-(5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolilo)-2-oksoacetamidu (20,1 g, 0,058 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) wprowadza się do zawiesiny wodorku litowoglinowego (5,4 g, 0,14 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin, po czym chłodzi do 0°C i traktuje wodą (6 ml) i 4 N wodnym NaOH (6 ml). Osad odsącza się i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 200 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na₂SO4) i odparowuje rozpuszczaniki. Uzyskany olej oczyszcza się drogą chromatogrfii kolumnowej (eluowanie za pomocą octanu etylu), otrzymując N-benzylo-N-metylo-2-(5-chloro-3-lH-indolilo)-etyloaminę (16 g) w postaci oleju;

‘H-NMR (CDC1₃) δ 2,30 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 6,95 (szeroki s, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 5), 7,45 (szeroki s, 1H), 8,35 (szeroki S, 1H).

Mieszaninę N-benzylo-N-metylo-2-(5-chloro-3-lH-indolilo)-etyloaminy (16 g, 0,054 mola), 4-fluoro-jodobenzenu (14,3 g, 0,064 mola), K2CO3 (11,1 g, 0,080 mola) i l-metylo-2pirolidynonu (200 ml) ogrzewa się do 165°C w ciągu 8 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się wodę (250 ml) i tak otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 300 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (3 x 500 ml) i suszy (Na₂SO₄). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się olej, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:3), otrzymując czysty związek tytułowy w postaci oleju: 13,7 g (26%);

^JH-NMR (CDCI3) δ 2,35 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,05-7,40 (m, 12H), 7,55 (szeroki s, 1H).

Analogicznie wytwarza się następujące związki:

Maleinian N,N-dimetylo-2-(5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-3 -1 H-indolilo)-etyloaminy (14b): temperatura topnienia 170-172°C (octan etylu);

’Η-NMR (CDCI3) δ 2,90 (s, 6H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 6,30 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,60 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 317 (MH⁺, 11), 272 (72), 237 (46), 236 (27).

Analiza (Ci₈H_ł8ClFN₂ · C₄H₄O₄) C, Η, N.

Fumaran 5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-(2-(4-morfolinylo)-etylo)-lH-indolu (14c): temperatura topnienia 191-193°C (etanol);

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ 2,60-2,70 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 6,65 (s, 2H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,75 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 359 (MH⁺, 3), 272 (77), 237 (14), 100 (100).

Analiza (C₂₀H2oC1FN₂0 · C4H4O4) C, Η, N.

Przykład 14. Maleinian N-metylo-2-(5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolilo)etyloaminy (15a)

Mieszaninę N-benzylo-N-metylo-2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indoIilo]-etyloaminy (14a) (13,7 g, 0,026 mola), chloromrówczanu metylu (2,9 g, 0,031 mola), K₂COą (4,2 g, 0,031 mola) i 1,1,1-trichloroetanu (150 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin i odsącza osad. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się surową N-metylo-Nmetoksykarbonylo-2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lH-indolilo]-etyloaminę (12,1 g) w postaci oleju. Mieszaninę surowej N-metoksykarbonylo-2-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-3-lHindolilo]-etyloaminy (12,2 g, 0,034 mola) i 47% kwasu bromowodorowego (150 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną przenosi się na lód, alkalizuje za pomocą stężonego NaOH i ekstrahuje eterem dietylowym (2 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką i suszy (Na₂SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników

181 253 otrzymuje się czysty związek tytułowy w postaci oleju (7,9 g, 52%), który krystalizuje jako maleinian z octanu etylu: temperatura topnienia 171-173°C (octan etylu);

'Η-NMR (DMSO-d₆) δ 2,65 (s, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 7,20 (szeroki d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (szeroki s, 1H); MS (m/z) 303 (MH⁺), 237 (82), 236 (100).

Analiza (Ci₇Hi6FClN₂ · C4H4O4) C, Η, N.

Przykład 15. (Wariant g) Chlorowodorek N,N-dimetylo-2-[5-bromo-l-(4-fluorofenylo)lH-indol-3-iloksy]-etyloaminy (16a)

Wyjściowy ester metylowy kwasu 5-bromo-l-(4-fluorofenylo)-3-hydroksy-lH-indolo-2karboksylowego wytwarza się według sposobów opisanych w literaturze (Unangst i inni, J. Heterocyc. Chem. 1984, 21, 709-714 i J. Heterocyc. Chem. 1987, 811-815). Do roztworu tego estru metylowego (36 g) w acetonie (250 ml) dodaje się bezwodny węglan potasu (20 g). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia i wkrapla roztwór l-chloro-N,N-dimetyloacetamidu (15 g) w acetonie (30 ml) w ciągu 25 minut. Mieszaninę ogrzewa się dalej pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę poddaje się obróbce w sposób wyżej opisany, otrzymując 45 g surowej pochodnej Ν,Ν-dimetyloacetamidu w postaci lepkiego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania. Do roztworu N,N-dimetylo-l-[5-bromo-l-(4fluorofenylo)-2-metoksykarbonylo-lH-indol-3-iloksy]-acetamidu (44 g) w metanolu wprowadza się wodny roztwór (50 ml) wodorotlenku potasu (11 g). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym osad odsącza się i rozpuszcza w wodzie. Wartość pH doprowadza się do < 1 przez dodawanie rozcieńczonego kwasu solnego. Wytrącony kwas karboksylowy odsącza się, przemywa wodą i suszy w próżni. Otrzymuje się 36 g produktu o temperaturze topnienia 146-150°C. Do roztworu tak otrzymanego N,N-dimetylo-l-[5bromo-2-karboksy-l-(4-fluorofenylo)-lH-indol-3-iloksy]-acetamidu (10 g) w NMP (100 ml) wprowadza się sproszkowaną Cu (1 g). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 185-190°Ć w ciągu 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej osad odsącza się i dodaje octan etylu, wodę i rozcieńczony wodny NH4OH (pH > 10). Fazę organiczną oddziela się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany, otrzymując surowy produkt w postaci oleju. Czysty N,Ndimetylo-l-[5-bromo-l-(4-fluorofenylo)-lH-indol-3-iloksy]-acetamid (5 g) otrzymuje się drogą chromatografii kolumnowej. Tak otrzymaną pochodną acetamidu rozpuszcza się w eterze dietylowym i wkrapla do zawiesiny wodorku litowoglinowego (1 g) w eterze di etylowym w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym chłodzi do temperatury 10°C i ostrożnie dodaje wodę (1 ml) i rozcieńczony wodny roztwór NaOH (2 ml). Wytrącone sole nieorganiczne odsącza się, a placek filtracyjny przemywa się dokładnie dichlorometanem (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (bezwodny MgSO4) i rozpuszczalniki odparowuje w próżni, otrzymując surowy związek tytułowy w postaci oleju (3 g). Surowy produkt rozpuszcza się w acetonie i po dodaniu eterowego roztworu HC1 wytrąca się chlorowodorek. Wydajność związku 16a wynosi 2 g. Po przekrystalizowaniu z 2-propanolu otrzymuje się czysty produkt o temperaturze topnienia 189-190°C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,85 (s, 6H), 3,55 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,90 (d, 1H), 10,95 (s, 1H): MS (m/z) 377 (MH^), 72 (100). Analiza (Ci₈Hi₈BrClFN₂ · HC1) C, Η, N.

Przykład 16.(W ariant h) Chlorowodorek N,N-dimetylo-2-[5-cyjano-1 -(4-fluorofenylo)lH-indol-3-iloksy]-etyloaminy (17a)

Do roztworu N,N-dimetylo-2-[5 -bromo-1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3 -iloksy] -etyloaminy (4 g) otrzymanej jak w przykładzie 11 w NMP (30 ml) wprowadza się CuCN (3 g). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 160°C w ciągu 9 godzin. Mieszaninę jeszcze gorącą wprowadza się do roztworu NaCN (5 g) w wodzie (50 ml). Miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje octan etylu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne poddaje się obróbce w sposób wyżej opisany. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (eluent: octan etylu/etanol/metyloamina: 90/10/4) na żelu krzemionkowym. Chlorowodorek wytrąca się z acetonu. Temperatura topnienia wynosi 221-223°C;

'H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,85 (s, 6H), 3,55 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55-7,70 (m, 5H), 8,30 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); MS (m/z) 324 (MH , 2), 72 (100).

Analiza (C_I9Hi₈C1FN₃ · HC1) C, Η, N.

181 253

Związki o wzorze 1 testuje się za pomocą ustalonych i pewnych metod farmakologicznych stosowanych do określania odpowiednio aktywności wobec receptorów 5-HT2 i receptorów dopaminy D2. Testy te są opisane poniżej.

Hamowanie wiązania ³H-ketanseryny przy receptorach 5-HT2 w korze mózgowej szczura in vitro.

W sposobie tym hamowanie za pomocą leków wiązania ³H-ketanseryny (0,5 nM) przy receptorach 5-HT2 w błonach szczura oznacza się in vitro. Sposób ten jest opisany w pozycji literaturowej Hyttel, Pharmacol. & Toxicol. 61,126-129, 1987. Wyniki przedstawia tabela 1.

Hamowanie wiązania ³H-spiroperidolu przy receptorach D2 w prążkowiu szczura in vitro.

W sposobie tym hamowanie za pomocą leków wiązania ³H-spiroperidolu (0,5 nM) przy receptorach dopaminy D2 w błonach prązkowia szczura oznacza się in vitro. Sposób ten jest opisany w Hyttel & Larsen, J. Neurochem. 44, 1615-1622, 1985). Wyniki przedstawione są w tabeli 1.

Hamowanie chipazyny

Chipazyna jest agonistą 5-HT2, który wywołuje drganie głowy szczura. Test ten jest testem na badanie działania 5-HT2-antagonistycznego hamującego drgania głowy Test ten prowadzi się w sposób opisany przez Amta i innych (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989).

Antagonizowanie wywołanego pergolidem zachowania krążącego u szczurów z jednostronnym uszkodzeniem 6-OHDA.

Test ten, który jest nadzwyczaj czuły na antagonizm wobec dopaminy D2 in vivo, prowadzi się w sposób opisany w J. Amt i J. Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 1-2, 349-354, 1984; oraz J. Amt i J. Hyttel, J. Neural. Transm. 67, 225-240, 1986.

Z tabeli 1 wynika, że związki według wynalazku sąligandami receptorów 5-HT2, a liczne spośród nich są dodatkowo ligandami receptorów D2 in vitro. Ponadto, stwierdzono w teście hamowania chipazyny, że są one na ogół antagonistami receptorów 5-HT2 in vivo. Ponadto, test na hamowanie wywołanego pergolidem zachowania krążącego wykazał, ze wiele z tych związków jest antagonistami dopaminy D2 in vivo.

Tabela 1

Dane dotyczące wiązania receptorów (wartości IC₅₀ w nM)

Związek nr	Wiązanie 3H-ketanseryny przy 5-HT2	Wiązanie Έ spiropendolu przy receptorach dopaminy D2
1	2	3
3a	19	42
3b	7.8	190
3c	310	26
3d	110	21
4a	4.2	2.9
4b	0.88	5.8
4c	18	18
4d	220	190
4e	5 9	2 3
4f	48	27
4h	20	200
4i	63	120
4j	17	63

181 253 cd tabeli 1

1	2	3
4k	21	2.6
4n	28	4 7
4o	30	23
4p	35	17
4q	43	140
4r	86	770
4s	20	22
4u	1.0	19
4v	5.3	25
6a	74	5.5
6b	21	37
6c	42	330
7a	18	30
7b	8.2	18
8a	49	8.1
8b	220	35
9a	38	430
10	11	83
13a	12	19
13b	21	33
14b	8.9	38
14c	22	54
15a	17	24
16a	7.0	6.2
17a	21	0 98

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi metodami.

Na przykład tabletki można wytwarzać przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi i/lub rozcieńczalnikami i następnie prasowanie mieszaniny w konwencjonalnych tabłetkarkach.

Jako przykłady substancji pomocniczych lub rozcieńczalników wymienia się skrobię kukurydzianą, laktozę, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, żywicę i tym podobne. Można stosować wszelkie inne substancje pomocnicze albo dodatki barwiące, aromatyzujące, konserwujące itp. zakładając, że są one kompatybilne z substancją czynną.

Roztwory do iniekcji można wytwarzać przez rozpuszczanie substancji czynnej i ewentualnych dodatków w części podłoża, korzystnie w sterylnej wodzie, po czym roztwór doprowadza się do żądanej objętości, sterylizuje roztwór i napełnia odpowiednie ampułki lub fiolki. Można wprowadzać wszelkie odpowiednie, konwencjonalnie stosowane dodatki, takie jak środki tonizujące, konserwujące, przeciwutleniacze itp.

181 253

Typowe przykłady składu preparatów według wynalazku są następujące: 1) Tabletki zawierające 5 mg związku 4h obliczanego jako wolna zasada:

Związek 4h	5,0	mg
Laktoza	60	mg
Skrobia kukurydziana	30	mg
Hydroksypropyloceluloza	2,4	mg
Mikrokrystaliczna celuloza	19,2	mg
Sodowa pochodna kroskarmelozy typ A	2,4	mg
Stearynian magnezu	0,84	mg

2) Tabletki zawierające 1 mg związku 4b obliczanego jako wolna zasada:

Związek 4b Laktoza	L0 46,9	mg mg
Skrobia kukurydziana	23,5	mg
Povidone	1,8	mg
Mikrokrystaliczna celuloza	14,4	mg
S odowa pochodna kroskarmelozy typ A 1,8	mg
Stearynian magnezu	0,63	mg
3) Syrop zawierający na ml:
Związek 10	5,0	mg
Sorbitol	500,0	mg
Hydroksypropyloceluloza	15,0	mg
Gliceryna	50,0	mg
Metylo-paraben	1,0	mg
Propylo-paraben	0,1	mg
Etanol	0,005 ml
Substancja aromatyzująca	0,05 mg
Sodowa pochodna sacharyny	0,5	mg
Woda	do 1	ml
4) Roztwór do iniekcji zawierający na ml:
Związek 3b	0,5	mg
Sorbitol	5,1	mg
Kwas octowy	0,08	mg
Woda do iniekcji	do 1	ml

181 253

WZÓR 1

W

WZÓR 1 a /CHJm N__Y

WZÓR 1c

R Ar

WZÓR 2

181 253

R Ar

WZÓR 3

R Ar

WZÓR 4

WZÓR 5

181 253

R Ar

WZÓR 6

R Ar

WZÓR 7

WZÓR 8

181 253

R Ar

WZÓR 9

WZÓR 10

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe 3-podstawione związki 1-aryloindolowe o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca;

   X oznacza rodnik dwuwartościowy wybrany z grupy składającej się z -O-CH₂-, -CH₂-CH₂i-CH₂-_; linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie;

   R*-R⁴ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę cyjanową;

   R⁵ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową;

   R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru;

   R⁸ oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową albo nizszą grupę alkilową lub niższą grupę alkenylową podstawioną przez jedną lub dwie grupy hydroksylowe, albo R⁸ oznacza grupę o wzorze la, w której to grupie n oznacza liczbę całkowitą 2, 3 lub 4; W oznacza O; U oznacza N; Z oznacza grupę (CH₂)_m, gdzie m oznacza 2 albo 3;

   V oznacza grupę NR¹⁰, gdzie R¹⁹ oznacza wodór albo niższą grupę alkilową;

   R⁹ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową; albo R⁹ jest związany z R⁷ tworząc 5-6-członowy pierścień zawierający jeden atom azotu; albo

   R⁸ i R⁹ wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę o wzorze Ic, w którym m oznacza 1 albo 2, Y oznacza O, S albo grupę o wzorze CH-R¹⁹, w której R¹⁹ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową; grupę o wzorze la jak wyżej podano; albo grupę CONR²⁰R²¹, w której R^2tf i R²¹ oznaczają wodór albo niższą grupę alkilową, z tym, ze Y nie może oznaczać O, gdy m oznacza 1, oraz że gdy X oznacza -CH₂- łub -CH₂-CH₂-, to R⁸ ma podane znaczenia z wyjątkiem nizszej grupy alkilowej, niższej grupy alkenylowej oraz nizszej grupy alkilowej lub niższej grupy alkenylowei podstawionej jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, i z wyjątkiem przypadku gdy R⁸ i R⁹ tworzą grupę o wzorze Ic;

   oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza grupę 4-fluorofenylową.
3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza grupę -OCH₂-.
4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym linia przerywana oznacza wiązanie.
5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ i R⁴ oznaczają wodór, R² i R³ oznaczają wodór, chlorowiec, korzystnie fluor lub brom, albo grupę cyjanową, R⁵ oznacza wodór, nizszą grupę alkilową albo niższą grupę alkilową podstawioną przez grupę hydroksylową, a R⁶ oznacza wodór.
6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym R⁷ oznacza wodór, albo R⁷ jest połączony z R⁹ tworząc 5-6-członowy pierścień.
7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R⁸ oznacza nizszą grupę alkilową albo grupę o wzorze la, w którym n oznacza 2, 3 lub 4; W oznacza O; U oznacza N; V oznacza grupę NR¹⁰, w której R¹⁰ oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, a R⁹ oznacza wodór lub nizszą grupę alkilową; albo R⁹ jest połączony z R⁷ tworząc 5- albo 6-członowy pierścień, zwłaszcza pierścień 5-członowy, zawierający jeden atom azotu.
8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R⁸ i R⁹ wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę o wzorze Ic, w którym Y oznacza O albo grupę CH-R¹⁹, w której R¹⁹ oznacza wodór albo niższą grupę alkilową, albo grupę o wzorze la, albo grupę CONR^R²¹, w której R²⁰ i R²¹ oznaczają wodór lub niższą grupę alkilową.
9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ i R⁴ obydwa oznaczają wodór; R² i R³ są niezależnie wybrane spośród grupy obejmującej wodór, chlorowiec i grupę cyjanową;

   181 253

   R⁸ oznacza grupę o wzorze la, w której n oznacza 2, 3 lub 4; W oznacza O; U oznacza N; V oznacza grupę NR¹⁰, w której R¹⁰ oznacza wodór lub nizszą grupę alkilową; a R⁹ oznacza niższą grupę alkilową, korzystnie grupę metylową.
10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym n oznacza 2 albo 3.
11. 11. Związek według zastrz. 9 albo 10, w którym R³ oznacza wodór.
12. 12. Związek według zastrz. 9 albo 10, w którym R³ ma podane znaczenia z wyjątkiem wodoru.
13. 13. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia stanów lękowych, agresji, depresji, zaburzeń snu, migreny, ujemnych objawów schizofrenii, psychoz, pozapiramidowych skutków ubocznych wywoływanych konwencjonalnymi środkami antypsychotycznymi, nadużywania leków i substancji uzależniających albo choroby Parkinsona, znamienna tym, że zawiera, jako substancję czynną, nowy 3-podstawiony związek 1-aryloindolowy o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca;

    X oznacza rodnik dwuwartościowy wybrany z grupy składającej się z -O-CH2-, -CH2-CH2i-CH₂-;

    linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie;

    R'-R⁴ są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę cyjanową;

    R⁵ oznacza atom wodoru lub nizszą grupę alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową;

    R⁶ i R~ oznaczają atomy wodoru;

    R⁸ oznacza niższą grupę alkilowa, niższą grupę alkenylową albo niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkenylową podstawioną przez jedną lub dwie grupy hydroksylowe, albo R⁸ oznacza grupę o wzorze la, w której to grupie n oznacza liczbę całkowitą 2, 3 lub 4; W oznacza O; U oznacza N; Z oznacza grupę (CH2)_m, gdzie m oznacza 2 albo 3;

    V oznacza grupę NR¹⁰, gdzie R¹⁹ oznacza wodór albo nizszą grupę alkilową;

    R⁹ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową; albo R⁹ jest związany z R⁷ tworząc 5-6-członowy pierścień zawierający jeden atom azotu; albo

    R⁸ i R⁹ wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę o wzorze lc, w którym m oznacza 1 albo 2, Y oznacza O, S albo grupę o wzorze CH-R¹⁹, w której R¹⁹ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową; grupę o wzorze la jak wyżej podano; albo grupę CONR²⁰R²¹, w której R^2(r i R²¹ oznaczają wodór albo nizszą grupę alkilową, z tym, że Y nie może oznaczać O, gdy m oznacza 1, oraz że gdy X oznacza -CH2- lub -CH2-CH2-, to R^S ma podane znaczenia z wyjątkiem niższej grupy alkilowej, niższej grupy alkenylowej oraz niższej grupy alkilowej lub niższej grupy alkenylowei podstawionej jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, i z wyjątkiem przypadku gdy R⁸ i R⁹ tworzą grupę o wzorze lc;

    albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

    * * *

    Wynalazek niniejszy dotyczy nowych 3-podstawionych związków 1-aryloindolowych oraz ich soli addycyjnych z kwasami oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki jako substancję czynną. Nowe związki wykazują ośrodkowe działanie antyserotonergiczne i ewentualnie również działanie antydopaminergiczne i w związku z tym nadają się do stosowania w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (CNS).

    Wiadomo, że substancje antagonistyczne wobec receptora serotoniny (5-HT), zwłaszcza substancje antagonistyczne wobec receptora 5-HT₂, nadają się do leczenia zaburzeń CNS. Tak więc podano, że substancje antagonistyczne wobec receptora 5-HT2 wykazują skuteczność w leczeniu stanów lękowych, agresji, depresji, zaburzeń snu, migreny, ujemnych objawów schizofrenii, pozapiramidowych działań ubocznych wywoływanych przez konwencjonalne środki przeciw psychozom, nadużywania leków oraz w przypadku nałogów i choroby Parkinsona. Przykładowo przytacza się następujące odnośniki.

    181 253

    Stwierdzono, że selektywny antagonista receptora 5-HT₂ ritanseryna jest środkiem przeciwdepresyjnym i środkiem polepszającym depresyjne objawy schizofreii (E. Klieser, W. H. Strauss; Pharmacopsychiat. 21 (1988), str. 391-393) i przedstawiono, że wykazuje on w testach na zwierzętach działanie leków anksj o litycznych (F. C. Colpart i inni; Psychopharmacology (1985) 86; 303-305). Ponadto stwierdzono, że ritanseryna polepsza jakość snu (P. A. J. Janssen; Pharmacopsychiat. 21 (1988), 33-37).

    Ogólnie uważa się, że 5-HT bierze udział w atakach migreny. Liczne są powiązania pomiędzy 5-HT i atakami migreny i sugerują one wiele mechanizmów, w których 5-HT może brać udział (Scrip Report; Migraine - Current trends in research and treatment; PJB Publications Ltd.; maj 1991).

    Badania nad mieszanym antagonistą receptora serotoniny i dopaminy setoperonem wskazują, że blokada receptorów 5-HT2 może być związana z polepszeniem ujemnych objawów schizofrenii (Ceulemans i inni, Psychopharmacology (1985), 85, 329-332).

    Stwierdzono wreszcie, że ritanseryna łagodzi wywołany neuroleptykami parkinsonizm (Bersani i inni; Clinical Neuropharmacology, 13, Nr 6 (1990), 500-506) i redukuje nałóg alkoholowy i narkotykowy (Meert i inni, Pharmacopsychiatry, 24 (5), 1991, 159-163).

    Zmniejszanie nadczynności dopaminy (DA) przez stosowanie leków blokujących receptory DA jest dziś najważniejszą zasadą w leczeniu schizofrenii, zwłaszcza jej dodatnich objawów. Uważa się, że klasyczne neuroleptyki, takie jak haloperidol, cis-(Z)-flupentiksol i chloropromazyna wywołują efekt antypsychotyczny poprzez blokadę receptora DA.

    Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4710500 odpowiadający europejskiemu opisowi patentowemu nr 0200322 opisuje klasę ewentualnie podstawionych pochodnych l-arylo-3-piperydynylowych, l-arylo-3-(l,2,3,6-tetrahydropirydynylowych) albo 1-arylo3-piperazynylo indolowych wykazujących silne działanie antagonistyczne wobec 5-HT₂, a wiele spośród tych związków wykazuje również silne działanie D2-antagonistyczne wobec dopaminy in vivo.

    Europejskie zgłoszenie patentowe nr 916010055.5 opublikowane jako EP-A2-0465398 opisuje klasę 6-podstawionych i/lub 2-alkilo-podstawionych pochodnych indolu i 2,3dihydroindolu o działaniu antyserotonergicznym.

    W artykule R. Kopf i współpr. w Arch. int. pharmacodyn., vol. 119, nr 1-2, str. 1959, opisano pochodne fenyloindolu, w których X oznacza (CH2)_n, n=l-3, a R⁸ i R⁹ sąjednocześnie grupami metylowymi lub tworzą razem pierścień piperydynowy, które testowano w teście na izolowanej macicy szczura w fazie estrus, nie dotyczącym ośrodkowego układu nerwowego. Zgłaszający stwierdzili, że związki te wykazują bardzo słabe powinowactwo do receptorów 5-HT2 w porównaniu ze związkami według wynalazku. Artykuł ten nie zawiera też żadnej sugestii co do kierunku poszukiwań struktury związku o działaniu 5-HT2 antagonistycznym.

    W opisie patentowym GB 1382943 oraz jego odpowiednikach DE 2307708 i US 3953442 opisano 3-(2-aminopropyl-l-ylo)fenylo-indole, w których X oznacza CH2 a R⁶ lub R⁷ oznacza grupę metylową. Związki te są strukturalnie dalekie od związków według wynalazku i stwierdzono, że mają znacznie słabsze powinowactwo do receptorów 5-HT2 niz związki według wynalazku. Dla porównania, związek w którym R⁶ i R⁷ są grupami metylowymi ma stałą wiązania 5-HT2 równą 49 nM, podczas gdy związek według wynalazku, w którym R⁶ i R⁷ są atomami wodoru ma stałą 0,88 nM (50 razy silniejszy).

    W opisie patentowym GB 1237008 oraz jego odpowiednikach DE 1963182 i US 3720771 ujawniono pochodne indoliny i indolinonu o działaniu antydepresyjnym, które są strukturalnie odległe od związków według wynalazku, przy czym większość z ujawnionych związków to indolinony. W konkretnych przykładach opisano jedynie pochodne fenyloindoliny, w których X oznacza (CH2)2 lub CH2, a grupa aminowa jest podstawiona metylem lub benzylem. Opisy te nie zawierają żadnej informacji ani nawet sugestii co do działania antagonistycznego względem receptorów 5-HT2. Test opisany w tych dokumentach dotyczy działania noradrenergicznego, jest zatem bezwartościowy w przypadku oddziaływania na receptory 5-HT₂.

    181 253

    Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych związków o działaniu antyserotonergicznym, zwłaszcza 5-HT₂-antagonistycznym i ewentualnie również antydopaminergicznym.

    Stwierdzono, że związki nowej klasy 3-podstawionych związków 1 -aryloindolowych wykazują ośrodkowe działanie antyserotonergiczne, a niektóre z tych związków dodatkowo wykazują działanie antydopaminergiczne.