JPH09506605A

JPH09506605A - フォーム、特に直腸フォームのための新規組成物、及びこれから得られたフォーム

Info

Publication number: JPH09506605A
Application number: JP7516569A
Authority: JP
Inventors: スタム，アンドレ; セピック，シベル; ベール，パスカル
Original assignee: スコフィーサ
Priority date: 1993-12-14
Filing date: 1994-12-14
Publication date: 1997-06-30
Anticipated expiration: 2014-04-26
Also published as: CZ175696A3; DE735860T1; DE69418342T2; ES2093587T3; FI962478A0; DK0735860T3; HUT74515A; JP2886688B2; PL178490B1; NZ277507A; AU692815B2; KR100231767B1; DE69418342D1; AU1275395A; FI962478L; PL315032A1; CA2179019C; FR2713486A1; GR3030348T3; EP0735860A1

Abstract

(57)【要約】（ａ）25重量％を上廻る粉末活性成分、及び（ｂ）１〜20重量％の界面活性剤、残り（ｃ）水を含むフォーム形成性組成物。この粉末活性成分は、20μｍ未満の粒子サイズをもつ。特に、直腸適用のための、本組成物及び駆出ガスを使用して得られるフォーム、並びに本組成物の製法をも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】フォーム、特に直腸フォームのための新規組成物、及びこれから得られたフォーム発明の背景本発明は、フォーム(foams、泡剤)、特に直腸フォームのための新規組成物、及びこれから得られた泡に関する。特定の薬剤は、局所的又は表在局所的投与を必要とする。従って、いくつかの薬剤は、経口又は直腸経路による投与を必要とし、後者のケースは、例えば、直腸及び痔の炎症、クローン病(Crohn's disease)、等の治療における使用のために、直腸その他の病的症状を治療すること（収れん（astringent）、消毒（disi nfecting）効果）が目的であるときに適用される。この点で、処置されるべき実際の領域において活性な素(principle)又は成分の放出を探索することが適切である。直腸治療の１例は、以下５−ASAというメサラジン（mesalazine）、又はヒドロコルチゾン（hydrocortisone）−ベースの処置に基づく治療から成る。従って、ヒドロコルチゾンをこのようなフォームは、いくつかのタイプをもつ。従って、安定した水性フォーム、安定した非水性フォーム、消散性（evanescent）又はすぐに壊れる（quic k-breaking）水性フォーム、及びすぐに壊れる非水性フォームが知られている。これらのフォームは、医薬として許容される担体中の活性素のエマルジョン又は懸濁液に基づくことができ；駆出ガス（propellant gas）が、分散相を形成する液相中に分散されている。このようなフォームは、このタイプの配合品に関して利点をもち、これらの利点は、多くあり、そのいくつかを以下に討議する。フォーム(foams、泡)の薬理学的特性は、あまりに遅く、かつ、不完全である放出の欠点に苦しむ座剤のものよりも良好である。これに反して、直腸フォームにより、活性素は、賦形剤が溶融し又は溶解する必要性から生じるいずれの潜伏時間をも伴わずに粘膜に接するようにもっていかれる。直腸フォームは、ときどき直腸内で保持されず、ユーザーに不便をもたらす溶液とは異なり適用がひじょうに容易である。直腸フォームは、座剤よりも硬くないので、輪郭に容易に合致し、そしてそれ故、痛みが少ない。容器内に保存されたフォーム内に含まれる活性素は、特に、その化学物質が光及び／又は酸化に対して感受性である場合には、安定な形態で存在する。加圧フォームは、経口投与の場合に有利である食物油の味をマスクすることができる。このような利点は、それが容易であるにも拘らず、その容器、駆出ガス、弁、等のコストを部分的な原因として、このようなフォームの製造に関連する増大したコストを正当化する。しかしながら、フォーム、特に直腸フォームは、欠点を伴う。まず、これらのフォームは、CFCsに基づく駆出ガスを含み、この中のいくつかは、現在禁止されている。新規駆出ガスの分野における研究は、この欠点を克服することを可能にする。しかしながら、直腸フォームの主な欠点は、それらの低い密度であり、これは、典型的には、投与されるべき活性素の増加量を許容しない0.1ｇ／ｌのオーダーをもつ。この低密度は、直腸の限定された容量（約50mlと400mlとの間）の点でやっかいである大量のフォームを投与することを必要にする。この問題は、少なくとも部分的に、多量の活性素を含むフォームの形成により、解決されることができる。従って、ある者は、高い活性素濃度（好ましくは30重量％超）が使用されることを許容するフォームを探索している。慣用の薬量学は、１日当り１〜数グラムの活性素であり、一般的に２回の投薬において摂取されるので、フォームは、あまりに大きく、排出反射（expulsion reflux）を刺激する危険をもたらす容量を回避するために比較的高密度をもつことが必要とされる。例えば、35％の増量剤を用いた少なくとも0.1ｇ／mlのフォーム濃度は、２ｇの活性素を投与するために約60mlの容量を導く。直腸の容量と比べて、これらの60 mlは、排出反射を刺激しない。適用のタイプ及び処置されるべき病因学に依存して、ある者は、低い２次的な広がり(expansion)又は、反対に高い２次的な広がりをもつフォームを探し求める。高い２次的な広がりは、例えば、全身的作用をもつフォームの形態においてパラセタモール(paracetamol)を使用する解熱処置を行うとき、肝臓のレベルにおける通路を通して、全身的作用をもつために、フォームが下行結腸に達することが必要とされる場合に、探し求められる。ある者は、反対に、フォームが、所定のスポットに、本ケースにおいては、例えば痔の治療のために直腸の低い領域に限定されることが望ましい場合に、低い２次的広がりを探し求める。 Smith Kline & French Laboratoriesの名称におけるEP-A-O，395，329は、15 〜25重量％の５−ASAを含み、そして自己乳化性ワックス、グリセロール、界面活性剤、コロイド状シリカ及び水を、慣用の添加物と共に含むフォームについて開示している。５−ASA粒子は、60μｍ未満の粒子サイズをもつ。コロイド状シリカは、１重量％未満の量で、自己−乳化性ワックスは２重量％未満の量で存在する。しかしながら、このタイプの配合品は、高い活性素チャージ又は充填速度、換言すれば、30重量％よりも高いものを得ることを可能にする。発明の要約従って、本発明は、25％よりも高い活性素濃度を得ることを可能にする、不オーム、特に、治療処置における使用を意図されるもののための組成物を提供する目的をもつ。このフォームのための組成物は、フォーム濃縮物であり、換言すれば、駆出ガスに添加される医薬担体である。従って、本発明は、フォームのための組成物であって、その組成物の全重量に基づき；（ａ）粉末形態において25重量％を上廻る活性成分；（ｂ）１〜20重量％の界面活性剤；及び（ｃ）水から成る残り；を含んで成り、その活性成分の粉末が20μｍ未満の粒子サイズをもつものを提供する。表現“水から成る残り(the balance being composed of water)”は、場合により使用されるさまざまな添加物を伴って又は伴わずに、100％の数字に達するように水が使用されることを意味し、そして“水から成る残り(balance compose d of water)”によりカバーされる。この表現“水から成る残り”は、使用される水性バッファー溶液、例えば、ホスフェート・バッファー溶液であって精製水とは別に、リン酸１カリウム、水酸化ナトリウム及び塩酸を所望のpHを得るのに十分な量で含むものをも明らかにカバーする。実際に、本出願人は、驚ろくべきことに、小寸法の粒子が上記組成物中多量に存在することができるということを発見した。その上、本発明に係る組成物は、（LAB・LABOタイプの）値の計測を通じての通過の後、（＋／−10％まで）正確な薬物の投与量をデリバリーすることを可能にする。１の態様に従えば、この粒子サイズは10μｍ未満、有利には約５〜６μｍである。このような20μｍ未満の寸法は、いずれかの慣用の方法により得られることができる。本発明の枠組においては、マイクロナイゼーション(mic ronization)として知られる技術が使用される。ここでは、25μｍの寸法の粒末は、エアー・ジェット・マイクロナイザー（air jet microniser）を通る２つの通過を経験する。この小寸法は、25％を上廻る高活性素濃度を達成せしめ、これは、ほとんどの場合において、従来技術に従う配合物を用いての最上限であった。本出願人は、驚ろくべきことに、特に有利な結果が、特別なバルク密度をもつ活性素により得られることができるということも発見した。従って、１の態様に従えば、粉末形態にある活性成分は、250〜450ｇ／dm³の間を占める密度をもつ。有利には、粉末形態における活性成分は、300〜350ｇ／dm³の間の、例えば、約320ｇ／dm³を占める密度をもつ。好ましい態様においては、本活性成分は、上記組成物の30〜50重量％を、そして有利には、35〜45重量％を構成する。上記組成物中に存在する界面活性剤は、フォームの形態において懸濁液が得られることを可能にし、ガスが、界面活性剤の効果の下で液体中に分散されるようになる。用語界面活性剤は、本明細書中、界面活性剤の混合物をもカバーする。１の態様に従えば、界面活性剤は、上記組成物の５〜10重量％を、有利には約 7.5％を提示する。上述のように、高い又は、反対に、低い２次的な広がりが必要とされることができる。高い２次的な広がりが必要とされるとき、公知の慣用の界面活性剤、例えば、自己乳化ワックス、例えば、ラノール(lanol)、等を使用して上記効果を達成することができる。実際、ほとんど全ての界面活性剤がいくぶん顕著な広がりを導く。反対に、今日まで、低い２次的な広がりを提供する配合品は全く存在しない。本発明の１の他の態様に従って、低い２次的な広がりをもつフォームが提供される。この他の態様に従えば、本発明は、１の界面活性剤又は２の界面活性剤の混合物を提供し、この界面活性剤の中の１は、10を超えるHLB値をもつ親水性界面活性剤であり、その他はポリオキシアルキレンである。１の好ましい態様においては、この親水性界面活性剤は12を超える、そして有利には15を超えるHLB値をもつ。１の有用な親水性界面活性剤は、ポリソルベートにより代表される。１の好ましい態様においては、ポリオキシアルキレン−ベースの界面活性剤は、ポロキサマー(poloxamer)である。本発明においてられているものと同一又は類似であるポリマーを記載するために使用される。これらのポロキサマーは、適当な配列において編成されたポリオキシエチレンとポリオキシプロピレン単位を含むポリマーである。このポリマーは、有利には、5, 000を超える分子量をもつ。これらのポロキサマーは、Martindale（28th Ed.; page 375-376）中に、そしてUSP XXII／N．F．XVII（pages 1960-61）中に詳細に記載されている。好ましいポロキサマーは、ポリマー188(Pluron これらの２つの親水性とポリオキシエチレン界面活性剤の間の重量比は、かなりの程度まで変化する。しかしながら、その親水性／ポリオキシアルキレン界面活性剤重量比が１〜５の間を占め、有利には約３である物が好ましい。１の態様に従えば、上記界面活性剤は、非イオン界面活性剤である。非イオン界面活性剤は、ほとんど刺激性がない。１の態様に従えば、本発明の組成物はさらに、懸濁液形成性剤を含んで成る。１の態様に従えば、本発明の組成物は、さらに、粘膜接着剤(muco-adhesive a gent)を含んで成る。この粘膜接着剤は、例えば、直腸中でのフォームの、最適な接触及び均一な分布を保証する。本発明において使用されることができる粘膜接着剤は、以下、ナトリウムCMC又は単にCMCともいう、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースである。CMCはさらに、懸濁液形成性の剤であるという利点をもつ。さらに、本組成物は、さらに、慣用の添加物及び添加物を含んで成ることができる。このような添加物は、慣用の割合で存在し、そしてフォームのために求められる物理特性を妨害せず；このような添加物のための慣用の割合は、その組成物の重量に基づいて0.01〜１重量％である。このような添加物は、保存料その他である。このような添加物から、我々は、非限定的に、安息香酸ナトリウム、ED TAナトリウム及びナトリウム・メタビスルフィットを挙げることができる。本組成物が含有することができる活性素は、水に不溶性又は、反対に、水溶性であるいずれかの活性素である。後者の場合、溶解度は、全ての活性素が溶解性を付与されるのに十分なものではなく、そのとき、１は、溶解度の限界にあり、そのときその活性素の残りは不溶性であると考えられる。本組成物中に、そしてそれ故フォーム中に取り込まれることができる活性素の例は、非限定的に、例えば：フルチカゾン（fluticazone）、ベクロメタゾン（beclomethazone）、ブデソニド（budes onide）、イプサラジン（ipsalazine）、バルサラジン(balsalazine)、オルサラジン（olsalazine）、メサラジン(mesalazine)(５／ASA)，４−ASA，サラゾピリン（salazopyrine）、ステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及び局所麻酔薬である。１の態様に従えば、上記活性素は、５−ASAである。本組成物中にポリオール、例えばPEG400、グリコール、グリセロール等を取り込むことができるけれども、本発明は、ときどき刺激性であるこのようなポリオール類の使用を回避することをも可能にする。本発明は、フォーム、換言すれば、患者により直接使用されることができる最終製品にも関する。従って、本発明は、フォーム100重量部当り： 80〜95部の本発明に係る組成物；及び５〜25部の駆出ガス、を含んで成るフォームにも関する。この駆出（propellant）ガスは、上記適用に好適ないずれかの駆出ガスである。この駆出ガスは、慣用には、それが３〜５Kgの間を占める内圧を導くとき、そしてそれが、その不オームの全重量に基づきそのフォームの５〜25重量％、好ましくは、10〜15重量％であるとき、好適である。現在、１の知られた駆出ガスは、12／114，40／60(vol／vol)混合物であり、その有名なスキームは、クロロフルオロカーボン(CFC)について知られたものである。現在、新たな駆出ガスが開発中であり、そしてCFC類を代替するであろう。本発明に係る組成物は、これらの新規なガスを用いるフォームの形成にも好適である。代替ガスの例として、イソブタンを挙げることができる。本発明に係るフォームは、表在局所的適用を要求するいずれかの治療的処置に好適である。１の態様に従えば、本発明は直腸適用のためのフォームを提供する。本発明は、新規組成物の製法、及びそれらを含むフォームにも関する。従って、本発明は、本発明に係る組成物の製法であって、水に活性素の粉末を分散させる段階を含んで成るものにも関する。この分散段階は重要である。実際、本活性素がひじょうに細かい粒子サイズをもつ粉末形態にあるので、そのバルク又は見かけ容量はひじょうに高い。従って、この粉末のバルク容量は、その活性素がその中に分散される水の容量の５倍又はさらに10倍までにある。従って、有効な分散剤を使用する必要がある。この場合には、“Gann Emulger”タイプのダイ・ホモジェナイザー(die homogenizer) が使用される。本明細書中、用語分散及びホモジェナイゼーションは、均等なやり方で使用される。１の態様に従えば、本組成物の製法は、以下の段階：（ｉ）バッファーを調製し；（ii）適宜、粘膜接着剤を添加し、そして混合し；（iii）適宜、慣用の添加物を添加し、そして混合し；（iv）上記の諸段階に並行して、界面活性剤を調製し；（ｖ）段階（iii）の生成物と段階（iv）の生成物とを混合し；そして（vi）活性成物の粉末を添加し、そして分散させる、を含んで成る。１の他の態様においては、界面活性剤は、２つの界面活性剤を混合することにより得られ、この中の１は、10を超えるHLBをもつ親水性界面活性剤であり、そしてその他のものは、ポリオキシアルキレンである。最終的なフォームは、慣用には、本組成物を容器に充填し、その容器に弁を固定し、駆出ガスにより加圧し、そして場合により２次的パッケージング、例えば、ラベル付け作業等によって、得られる。好ましい態様の詳細な説明本発明を、これから、説明のために以下に記載し、そして当業者により容易にアクセスされることができる多くの他の態様を含むことができる本発明の範囲を限定するものといずれの方法においても考えられるべきではない説明及び実施例においてより詳細に説明する。以下、我々は、フォームのための濃縮物、換言すれば、フォームのための組成物のさまざまな特性を提供する。以下の記載中、本発明に係る濃縮物と組成物を、均等な言葉として使用する。組成物に関する変数粘度： Haake回転式粘度計（Viscosimeter Rotovisco RV ３）を濃縮物又は組成物の粘度を測定するために使用する。剪断力を、剪断速度勾傾の関数として計測する。温度は、全テストにおいて安定している（30±0.5℃）。組成物の外観：濃縮物の肉眼観察による外観を、フォームの均一性、塊の存在、粘度等を考慮に入れて主観的に評価した。外観についての総合スコア（０と１の間、０が悪性、そして１が良性）を次に各濃縮物に指定した。この評価は、６μｍ寸法の微小化５−ASAを含む濃縮物について不必要（super fluou s）であった。なぜなら、得られた全ての濃縮物が均一であり、そして１のスコアを獲得したからである。沈澱：沈澱を、48時間後試験管内で調べた。沈澱のパーセンテージＳを以下の数式：により表されるような、分離相と全高の高さの比から計算する。フォームに関する変数：フォームを、以下に説明する慣用の加圧手順を用いて充填した。外観：フォームの外観に、４つの以下の異なる基準を与えた： −ノイズ −均一性 −初期の広がり −崩壊等級付けは主観的であり、スコアは各基準について０と１の間を与えられ、０は悪性であり、そして１は良性である。点数は、以下のように等級付けされたものである：うるさい排出：０静かな排出：１非均一性外観：０均一性外観：１低い初期の広がり：０良好な初期の広がり：１速い崩壊：０遅い崩壊：１（４の中からの）合計スコアは、これらの４つの値を考慮したものである。２次的な広がり：計測テストを目盛付試験管内では行わなかった。なぜなら、広がり(expansion )が、再現性のある計測を許容するにはあまりに速く、そして激しいからである。テストに供された配合品は、２次的な広がりを示さなかった。従って、広がりは、フォームの外観をもって定性的なやり方で等級付けされている。図面空気中への蒸発このために、既知の容量の空のペトリ皿を使用する。この空間を過剰のフォームで満たし、これを直ちにスパチュラを用いて平らにする。次のこの物全体を一定温度における周囲空気中に置き、そして乾燥から保護した。（開始重量に基づく）時間の関数としての重量の損失のパーセンテージを１時間にわたり５分毎に記録した。ｇ／100ｇにおいて表わされた、１時間後の計測により蒸発を与えた。展性（spread）：この計測のために、注意深く脱脂したサイズ20×20cmの２枚のガラス・プレートを使用する。正確に秤量した（１ｇ）フォームを下プレートの中央に置く。この後、120ｇの重さの上プレートを最初のものの上に置いた。２つのプレートの間に挟まれたフォームは伸展する。このようにして得られたフォーム・サークルのcmにおける半径を３分後に記載する。この計測は、コンシステンシー(consist ency)を評価する方法である。排出（Drainage）排出液の量を測定する：所定量のフォームを含むガラス漏斗を排出による液体損失の容量を読むことができるようにする目盛付き５ml試験管の上に置く。フォームの蒸発を回避するために、ガラス・プレートをその漏斗の上に置いた。計測を５ｇのフォームのテスト・サンプルについて行い；その試験管内の液体の容量を24時間後に読んだ。密度（Density）密度を、加圧容器上に固定されることができるプッシュ・ボタンにプラスチック・チューブにより連結された漏斗を使用して計測した。空の完全なアセンブリーの重量とこの完全なアセンブリー（漏斗＋チューブ＋プッシュ・ボタン）が含むことができる水の容量の重量を事前に正確に測定した。この装置の充填を、その容器の弁上にプッシュ・ボタンを固定することにより行った；この系は、漏斗の均一な充填及び空気泡の非存在を保証する。実施例１〜33（比較実施例）これらの実施例においては、活性素をタルクにより代替し、これは、後者(５ −ASA)と同じ粒子サイズと同じ物理的挙動を実質的にもつ、５−ASAとは異なる非酸化性生成物である。タルクの平均粒子サイズは25μｍであった。タルクと５ −ASAを比較する比較表を以下に与える。これは、それらのレオロジー的挙動が競合的であることを正当化する。組成物Ｆ１〜Ｆ33についてのデータを、それぞれ、Ｆ１〜F11，Ｆ12〜Ｆ21，Ｆ22〜Ｆ33の群において以下に与える。以下の表中、データを、100ｇの全重量について、製品のグラム数において表す。各種配合品は、２つの基本媒質、水及びグリコール誘導体を含む。親水性の構成成分は、水に導入され、そして親油性の構成成分は、グリコール又は類似の製品に添加される。調製のやり方は以下のようなものである： −可溶性塩：ナトリウム・メタビスルフィット、パラベン、エデト酸ナトリウム（sodium edetate）を上記水相中に溶解し、その後コロイド状シリカを分散させ； −上記グリコール相中にポリソルベート20と80を取り込み； −65℃まで２つの溶液を別々に加熱し、この後、マグネチック・スターラーを使用して、ポリオール中に粉末を分散させ； −上記２つの溶液を熱いまま撹拌しながら混合し（上記水溶液を上記グリコール溶液中に注ぎ）、その後完全に冷却する。 −フラスコ内に上記懸濁液を充填し、その溶液を容器内に注ぎ、その後、弁をクリンプし、ガスをその弁を通して導入し；ガスによ製造手段を、全ての配合品について例外なく適用した。但し、１又は他の成分を含まないものがあった。従来技術に従うこれらの33の実施例について、上述の特性を測定した： −懸濁液の外観：均一及び安定性及び加圧を許容するのに十分な粘度； −フォームについて：ゼロは、僅かな又は大きな広がり、コンシステンシー（液又はフォーム）、射出における挙動（良好な挙動又はうるさい排出）。特定の組成物、特にＦ１〜F16，F19，Ｆ21〜Ｆ23，Ｆ25〜Ｆ30、及びＦ32が溶解性でないということに注意すべきである。なぜなら、これらの組成物は加圧を許容しないからである。フォームを導くために加圧された濃縮物は、従って、Ｆ 17，Ｆ18，Ｆ20，Ｆ24，Ｆ31及びＦ33である。これらの化合物から得られたフォームの全ては、組成物Ｆ 33から得られたものを除いて、かなりの広がりを示し、そして液体であった。組成物Ｆ33から得られたフォームだけはコンパクトであり、そして僅かに広がる(e xpansive)。その上、これらの配合品だけが、20％の充填又は装填速度を許容することに留意しなければならない。実施例34〜41（比較例）次に、活性素を含む配合品を調製する。ここで、５−ASAであって、その主要特性を先に与えたものを使用する。５−ASAは、Nobel Chemicalsから得られることができる。５−ASAは、約319ｇ／dm³の密度をもつ。フォームの製造手順は、配合品Ｆ１〜Ｆ33を調２分間そのダイヤル上速度３におけるもの）を均一マスを得るために使用した。以下の表３に組成物の細目を与える。これらのフォームの特性を以下に与える：組成物Ｆ34とＦ35から得たフォームは僅かに広がり、そしてコンパクト、かつ、団体の外観をもつ。組成物Ｆ36とＦ37から得られたフォームもコンパクト、かつ、団体の外観をもつが、それらの排出は困難である。なぜなら、その濃縮物はひじょうに粘度が高く、そしてその上、それらがかなりの広がりを示すからである。組成物Ｆ38とＦ40から得られたフォームはかなり広がった。組成物Ｆ39から得られたフォームは、コンパクト、安定性、そしてほんの僅かに広がる。組成物Ｆ41から得られたフォームは、僅かに広がるが、大きな泡(bubbles)を示し、そして僅かに液体である。実施例Ａ１〜Ａ12：（比較例）濃縮物を上述のように調製し、その後、これらからフォームを調製した。使用した手順は、先に討議したものと同じである。以下の表４に結果を与える。これらのフォームの特性を以下に要約する：濃縮物Ａ１〜Ａ５及びＡ９は、加圧を許容しなかった。それは、濃縮物の安定性の欠如（それを通して沈殿する）、又は過度の粘度に因る。濃縮物Ａ６，Ａ７，Ａ８，Ａ11は液体フォームを導いた。濃縮物Ａ10から得られたフォームは排出において良好に挙動しない。実施例OP１〜OP23：配合品OP１〜OP23を上述のように調製した。例OP１，OP２〜OP５及びOP６は比較例である。粒子サイズは25μｍであり、一方、実施例OP３，OP４及びOP７〜OP 23についての粒子寸法は、約６μｍである。 OP１〜OP８の組成及び特性を以下の表５に要約する。駆出ガスは、可変重量比におけるＦ114／Ｆ12混合物であり、そして最終フォームの15〜20重量％である。これらの混合物を用いて得られた各圧力を表５に与える。配合品OP９〜OP23の場合には、PEG400を省いた。粒子直径を約６μｍに設定し、容器内の圧力を、約５atmに維持した。ポリソルベ配合品OP９〜OP23の組成及び特性を以下の表６に要約する。２つの基準、懸濁液の安定性とフォームの外観、を使用する。等級付けを、熟練者のパネルにより行った；表は、判定により指定されたスコアの平均値を与える。外観を１までのスケールに基づくよりもむしろ４までのスケールに基づいて判定した。スコアは以下の基準を考慮している： −ノイズ：容器からのフォームの射出の間、−ノイズなしをスコア１とし；ノイズ有りをスコア０とする； −均一性：フォームのこの特性を、さまざまな泡のサイズを比較することにより肉眼観察のやり方で評価した。スコア１を獲得するためには、フォームは、できるだけ規則正しい構造をもつことが必要であり；０のスコアは、反対に乏しい均一性を表す； −広がり(expansion)：空気の入った、堅い、そしてリッチなフォームはスコア１を受け、そして広がりが悪く、そして液体であるフォームは０のスコアを受ける； −崩壊：正しい挙動は１のスコアを受け、一方、２分後の顕著な崩壊は０のスコアを受けた。本発明に係るフォームは、フォームのための優れた特性を確保しながら、装填又は充填の増加レベルを許容することに注目すべきである。実施例Ｓ１：以下の組成物を、最初に実験室規模の量のために、そして次に１Kgスケールの組成物に基づく量のために、調製した。以下の表７は配合比率を与える。実験室規模の製造のために使用された作業手順は以下のようであつた： −(PF Xth Ed・page VII．1.3．“Buffer Solutions”に従う)pH4.5をもつホスフェート・バッファーの調製； −ナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ナトリウムCMC）の計量； −上記バッファー中への上記ナトリウムCMCの取り込み、この溶液を60分間、マグネチック・バーにより撹拌する； −上記保存料の計量；それらを別々に計量し、そしてステンレス・スチールのカップ内に集める； −上記保存料の上記ナトリウムCMC溶液への添加、一旦、後者を完全に均一にする；（このようなナトリウムCMCが上記溶液の膨潤時間における増加を導くであろう前に上記保存料を添加しないことが望ましい。）； −界面活性剤を計量し、その後、ビーカー内でマグネチック・バーにより撹拌する； −上記保存料が15分間の撹拌により正しく溶解したとき、その溶液に界面活性剤を添加する； −５−ASAを計量し、そして得られた溶液中に少量においてそれを取り込み、その混合物の粘度が高くなればなるほど、その混合物をスパチュラを用いて動かす； −得られた濃縮物を“Gann Emulgor”ダイ・ホモジェナイザー内に、CMCの構造を破壊するほど強くそのダイを締め付けないように注意しながら、移し、後者は、上記調製に対するある程度の安定性を付与し；ホモジェナイゼーションを１の単一パスにおいて行う； −上記フラスコに、フラスコ当り70ｇの量を充填し； −弁を固定し、そして、かしめ（crimping）； −Ｆ12／Ｆ114フレオン混合物（40／60重量比、このガスは、調製物の最終重量の約15％である）を用いて上記受容体を加圧し； −光から上記溶液を保護するためにアルミニウム・シート内に上記ガラス・フラスコを包装する。１Kg規模の製造のために使用された作業は以下のようであった： −(PF Xth Ed・page VII．1.3．“Buffer Solutions”に従う)pH4.5をもつホスフェート・バッファーの調製； −ナトリウム・カルボキシメチルセルロース(ナトリウムCMC)の計量； −上記バッファー中への上記ナトリウムCMCの取り込み、この溶液を45分間、 “Stephan”タイプ高速ミキサー内で3500rpmにおいて撹拌する； −上記保存料の計量；それらを別々に計量し、そしてステンレス・スチールのカップ内に集める； −上記保存料の上記ナトリウムCMC溶液への添加、一旦、後者を完全に均一にする；（このようなナトリウムCMCが上記溶液の膨潤時間における増加を導くであろう前に上記保存料を添加しないことが望ましい。）； −界面活性剤を計量し、その後、ビーカー内でマグネチック・バーにより撹拌する； −上記保存料が15分間の撹拌により正しく溶解したとき、その溶液に界面活性剤を添加する； −５−ASAを計量し、そして得られた溶液中に少量においてそれを取り込み、その混合物の粘度が高くなればなるほど、その混合物をスパチュラを用いて動かす； −得られた濃縮物を“Gann Emulgor”ダイ・ホモジェナイザー内に、CMCの構造を破壊するほど強くそのダイを締め付けないように注意しながら、移し、後者は、上記調製に対するある程度の安定性を付与し；ホモジェナイゼーションを１の単一パスにおいて行う； −本手順の残りは上述のものと同じである。実施例Ｓ２：上記実施例におけるような手順を続ける。但し、以下の表８に与える配合品及びガスを使用する。イソブタンを使用するこの配合品は、駆出ガスとしてのCFCs の使用を禁止する、施行中の新たな規制に関して好適なものである。以下の表８中、パーセンテージ重量部を与える。但し、加圧添加物（バールで与える）を除く。実施例EC１：組成物を、出願人Smith Kline and French Laboratories Ltd., の欧州特許出願EP-A-0，395，329の実施例２に従って調製した。但し、５−ASA をその配合品中30重量％の量で使用した。第１のケースにおいては、粒子サイズは約25μｍであり、密度は300〜350ｇ／dm³の間を占めた。均一濃縮物を得るために、“Polytron”ホモジェナイザーを使用することが必要であった；しかしながら、得られたフォームは、品質が悪く：その濃縮物はひじょうに濃く、フォームの、不完全であった排出を得るために、使用前にひじょうに激しくその容器を振る必要があった。第２のケースにおいては、粒子サイズは約25μｍであり、密度は250ｇ／dm³を下廻った。その時、製造は不可能であった。実施例EC２：実施例EC１の手順を使用した。但し、35重量％に等しい５−ASAに伴う充填速度を用いた。５−ASAの粒子サイズは25μｍであった。上記密度にも拘らず配合品を得ることはできなかった。これらの実施例、EC１とEC２は、EP-A-0，395，329の教示が、25重量％を上廻る５−ASAを含む配合品が得られるのを導くのに不十分であることを示している。反対に、本発明は、この25％限界よりも明確に高い充填又は装填速度が達成されることを可能にする。本発明は、上記態様に限定されず、当業者により容易に想到される多数の他の態様に従うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．フォームのための組成物であって、その組成物の全重量に基づき：（ａ）粉末形態における25重量％を超える活性成分；（ｂ）１〜20重量％の界面活性剤；及び（ｃ）水から成る残り；を含んで成り、その活性成分の粉末が、20μｍ未満の粒子サイズをもつような組成物。２．粒子サイズが、10μｍ未満である、請求項１に記載の組成物。３．粉末形態における活性成分が、250〜450ｇ／dm³の間を占める密度をもつ、請求項１又は２に記載の組成物。４．粉末形態にある活性成分が、300〜350ｇ／dm³の間を占める密度をもつ、請求項２に記載の組成物。５．活性成分が、その組成物の30〜50重量％を占める、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。６．活性成分が、その組成物の35〜45重量％を占める、請求項５に記載の組成物。７．界面活性剤が、その組成物の５〜10重量％を占める、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。８．界面活性剤が、２つの界面活性剤の混合物であって、その中の１が10を超えるHLB値をもつ親水性界面活性剤であり、他がポリオキシアルキレンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。９．親水性界面活性剤が、12を超えるHLB値をもつ、請求項８に記載の組成物。 10．親水性界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項８又は９に記載の組成物。 11．ポリオキシアルキレン−ベースの界面活性剤が、ポロキサマー(poloxamer )である、請求項８〜10のいずれか１項に記載の組成物。 12．ポリオキシアルキレン−ベースの界面活性剤が、5,000を上廻る分子量をもつ、請求項８〜11のいずれか１項に記載の組成物。 13．親水性／ポリオキシアルキレン界面活性剤の重量比が、１と５の間を占める、請求項８〜12のいずれか１項に記載の組成物。 14．界面活性剤が、非イオン界面活性剤である、請求項１〜13のいずれか１項に記載の組成物。 15．粘膜−接着剤をさらに含んで成る、請求項１〜14のいずれか１項に記載の組成物。 16．慣用の添加物及びアジュバントをさらに含んで成る、請求項１〜15のいずれか１項に記載の組成物。 17．活性成分が、メサラジン（mesalazine）である、請求項１〜16のいずれか１項に記載の組成物。 18．フォームの100重量部当り： 80〜95部の、請求項１〜17のいずれか１項に記載の組成物；及び５〜25部の駆出ガス、を含んで成るフォーム。 19．直腸適用のための、請求項18に記載のフォーム。 20．水に活性成分の粉末を分散させる段階を含んで成る、請求項１〜17のいずれか１項に記載の組成物の製法。 21．以下の：（ｉ）バッファーを調製し；（ii）適宜、粘膜−接着剤を添加及び混合し；（iii）適宜、慣用の添加物を添加及び混合し；（iv）上記各段階に並行して、界面活性剤を調製し；（ｖ）段階（iii）の生成物と段階（iv）の生成物を混合し；そして（iv）活性成分の粉末を添加し、そして分散させる、から成る段階を含んで成る、請求項20に記載の製法。 22．界面活性剤が、２つの界面活性剤を混合することにより調製され、その１が、10を超えるHLB値をもつ親水性界面活性剤であり、その他が、ポリオキシアルキレンである、請求項21に記載の製法。