JPH09506880A

JPH09506880A - アネレーションされたジヒドロピリジン及び医薬製剤を調製するためのその使用

Info

Publication number: JPH09506880A
Application number: JP7517152A
Authority: JP
Inventors: ヴァルターレーゼル; オットーロース; ディートリッヒアルンツ
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-14
Publication date: 1997-07-08
Also published as: ES2152379T3; GR3035108T3; AU688833B2; US6180645B1; IL112102A0; DE59409595D1; ATE197706T1; US6465483B1; PL315052A1; DK0736012T3; PT736012E; US5607943A; YU75394A; EP0736012A1; CO4340625A1; TW334425B; CN1138324A; US5837712A; SI0736012T1; AU1314295A

Abstract

(57)【要約】一般式Ｉの化合物、［式中、Ａはベンゾ基、インドロ基またはチエノ基を表し、Ｒ¹はチエニル基または基（Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに独立にメチル、エチル、プロピル、フェニルまたはベンジルを表してもよく、これらの置換基の２個以下が同時にフェニルまたはベンジルを表すことができる）を表し、Ｒ²、ｍ、Ｒ³及びＲ⁴は明細書に定義されたとおりである）この化合物を含む医薬製剤及びその新規な医薬上の使用。

Description

【発明の詳細な説明】アネレーションされたジヒドロピリジン及び医薬製剤を調製するためのその使用本発明は新規なアネレーションされた(annelated)ジヒドロピリジノ酢酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。ジヒドロイソキノリンがEP-A 37934により知られている。その中に明記された化合物は強心活性であり、かつ収縮性を増大し、血圧に影響するという効果を有する。それらは組織中の血液循環を改善し、また組織への酸素供給を改善するのに提案されていた。これらの可能な使用はこれらの化合物の血管活性に基いている。EP-A 251194及び同288048は、炭素環アネレーションされたジヒドロピリジン及び複素環アネレーションされたジヒドロピリジンが心臓保護活性または脳保護活性を有し、Caアンタゴニスト化合物の完全に新規な型を構成する方法を記載している。WO 92/11010は脳保護薬、慢性炎症プロセスの治療並びに血液凝固及び血液血小板凝集の抑制のためのこのような化合物の使用を記載している。本発明は新規な炭素環アネレーションされたジヒドロピリジン及び複素環アネレーションされたジヒドロピリジン並びにこれらの化合物の医薬上の使用に関する。新規な化合物は貴重な治療上有益な性質を有する。それらは心臓保護薬、脳保護薬（特に、卒中を患い、または卒中を患うおそれのある患者を治療するため）及び慢性炎症プロセス（例えば、気管支喘息及び関節炎）を治療するための薬剤として使用し得る。また、これらの化合物は抗増殖効果を有する薬剤並びに潰瘍性大腸炎及びクローン病を治療するための薬剤として使用し得る。本発明は一般式Ｉの化合物または生理学上許される酸もしくは錯生成剤とのそれらの塩に関する。式中、Ａはベンゾ基、インドロ基またはチエノ基であり、Ａがベンゾである場合、ｍは２または３（二つのＲ²が６位及び７位にある時には２であることが好ましい）であり、かつ置換基Ｒ²が互いに独立にヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C_1-4）アルキル、メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表し、または二つの隣接置換基Ｒ²は一緒になって-O-CH₂-O-または-O-CH₂-CH₂-O-を表してもよく、またＡがインドロまたはチエノである場合、ｍは０であり、Ｒ¹はチエニルまたは基（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに独立にメチル、エチル、プロピル、フェニルまたはベンジルを表してもよく、これらの置換基の２個以下がフェニルまたはベンジルを同時に表すことができる）を表し、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立に下記の意味の一つを有し、 (a) 水素、 (b) 分岐または非分岐C_3-6アルケニル、 (c) 分岐または非分岐C_3-6アルキニル、または (d) 分岐または非分岐C_1-12アルキル（そのアルキルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ、フリル、ピリジル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、インドリル、ニトリロ、チエニル、アダマンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシまたはフェニル［このフェニルまたはフェノキシ基中に含まれるフェニルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、CF₃、Ｎ₃、ＣＮ、（C_1-4）アルキル、アダマンチル、-SO₂NH₂ 、-NHCOCH₃、-NHSO₂CH₃もしくはCH₃SO₂O-またはブリッジ-O-CH₂-O-により一置換、二置換または三置換されていてもよい］または二つの未置換フェニル基により置換されていてもよい）またはＲ³は水素を表し、かつＲ⁴はシクロヘキシル、フェニル（このフェニルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、CF₃、Ｎ₃、（C_1-4）アルキル、アダマンチル、-SO₂NH₂、-NHCOCH₃、-NHSO₂ CH₃もしくはCH₃SO₂O-またはブリッジ-O-CH₂-O-により一置換、二置換または三置換されていてもよい）、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表し、またはＲ³及びＲ⁴はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フェニル、モノもしくはジ（C_1-4 ）アルコキシフェニル、シアノ置換フェニル、ピリミジニル、フェニル（C_1-4）アルキル、（C_1-4）アルキルフェニルまたはによりＮ置換されていてもよい。式Ｉの化合物は式IIの互変異性体を形成する。これらの互変異性体は既知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィーまたは選択的還元(NaBH₄または接触還元)により分離し得る。式IIの化合物はシス形態及び／またはトランス形態で生じ得る。化合物の構造が明記されていない場合、式Ｉの言及は構造IIを同様に含むものと解されるべきである。本明細書に使用される定義において、基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、即ち、上記の置換基の一つが特別な分子中で数回現れる場合、その意味は与えられた定義の範囲内で自由に選択し得る。アルキルという用語はC_1-6アルキル基及びC_1-4アルキル基を意味し、これらは置換されていてもよく、またはアルキル基として、アルコキシもしくはアルキルチオの如き官能基の一部である。アルキル基として、メチル基、エチル基、ｎ− プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec.-ブチル基、イソブチル基及びtert.-ブチル基並びに種々の異性体のペンチル基及びヘキシル基、例えば、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基が挙げられる。こうしてまた、上記の定義は、アルキルそれ自体が置換されており、かつ／またはそれ自体がアルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノアルキルアミノ基、アルキルメチル基、アルキルチオメチル基もしくはジアルキルアミノ基の一部であり、またはアルキル基が、置換基として、芳香族複素環系もしくは炭素環系に結合されている場合でさえも当てはまる。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素及び臭素であり、それ程好ましくないが、ヨウ素である。 C_3-6シクロアルキルはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンを示す。 C_5-6シクロアルケンは、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンを表す。 C_3-6アルキンは異性体のヘキシン、ペンチン、ブチン及びプロピン、好ましくはプロパルギルである。 C_3-6アルケンは異性体のヘキセン、ペンテン、ブテン及びプロペン、好ましくはアリルである。本発明の好ましい局面は、Ａがベンゾ基またはチエノ基を表し、Ａがベンゾである場合、ｍは２であり、Ｒ²が６位及び７位にあり、かつ互いに独立にヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C_1-4）アルキル、メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表し、または二つの隣接置換基Ｒ² が一緒になって-O-CH₂-O-または-O-CH₂-CH₂-O-を表してもよく、またＡがチエノである場合、ｍは０であり、Ｒ¹はチエニルまたは基（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに独立にメチル、エチル、プロピル、フェニルまたはベンジルを表してもよく、これらの置換基の２個以下がフェニルまたはベンジルを同時に表すことができる）を表し、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立に (a) 水素、 (b) 分岐または非分岐C_3-6アルケニル、 (c) 分岐または非分岐C_3-6アルキニル、または (d) 分岐または非分岐C_1-12アルキル（そのアルキルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ、フリル、ピリジル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、インドリル、ニトリロ、チエニル、アダマンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシまたはフェニル［このフェニルまたはフェノキシ基中に含まれるフェニルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、CF₃、Ｎ₃、（C_1-4）アルキル、アダマンチル、-SO₂NH₂もしくは-NHCOCH₃またはブリッジ-O-CH₂-O-により一置換、二置換または三置換されていてもよい］により置換されていてもよい）を表し、またはＲ³は水素を表し、かつＲ⁴はシクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表し、またはＲ³及びＲ⁴はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フェニル、モノもしくはジ（C_1-4 ）アルコキシフェニル、ピリミジニル、フェニル（C_1-4）アルキルまたはによりＮ置換されていてもよい一般式Ｉの化合物からなる。Ａはアネレーションされた環系（式中、Ｒ²は先に定義されたとおりである）を表すことが好ましい。本発明によれば、Ａがインドロであり、かつその他の置換基が先に定義されたとおりであり、好ましくはＮＲ³Ｒ⁴がモルホリニルであり、またはＮＲ³Ｒ⁴中で、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がC_1-4アルキル（これは先に定義されたように置換されていてもよい）である化合物Ｉがまた好ましい。Ａがベンゾである化合物Ｉのうち、好ましい化合物はｍが２であり、かつ二つのＲ²が互いに独立にメトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メチルもしくは塩素を表し、または一緒になって-OCH₂O-を表し、その二つのＲ²が６位及び７位にある化合物、特に、Ｒ²がメトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシまたはメチルである化合物、特に、両方のＲ²が同じであり、ヒドロキシまたはメトキシを表す化合物である。化合物Ｉのうち、好ましい化合物はＲ¹がtert．ブチルである化合物である。式Ｉのその他の好ましい化合物は、ＮＲ³Ｒ⁴が下記の意味の一つを有する化合物である。 a)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がC_1-6アルキルである。 b)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴が３〜６（好ましくは３）個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキニルである。 c)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴が１〜４（好ましくは１〜３、特に２）個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキルであり、そのアルキルがメトキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、チエニル、アダマンチル、ピリジル、Ｎ−ベンジルピペリジル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシまたは１個もしくは２個のフェニル（このフェニル（唯一のフェニル基が存在する場合）またはフェノキシ基中に含まれるフェニルはメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（特に、Cl、Ｉ）、CF₃、N₃、メチル、t ert．ブチル、-SO₂NH₂、またはブリッジ-OCH₂O-により一置換、二置換または三置換されていてもよい）により置換されており、またはＲ³が水素を表し、かつＲ⁴がシクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表す。 d)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³及びＲ⁴が互いに独立にメチル、エチル、(CH₂)_1-4−フェニル（そのフェニル基は(c)に明記されたフェニル基のように置換されていてもよい）、好ましくはを表す。 e)Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチルまたはベンジルによりＮ置換されていてもよい。式Ｉのその他の好ましい化合物は、特に、ＮＲ³Ｒ⁴が下記の意味の一つを有する化合物である。 a)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がC_2-6アルキルである。 b)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がCH₂CCHである。 c)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴が分岐または非分岐C_2-4アルキルであり、そのアルキルがメトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルピロリジニル、チエニル、アダマンチル、フェノキシ、ナフチルオキシまたは１個もしくは２個のフェニル（このフェニル（唯一のフェニル基が存在する場合）またはフェノキシ基中に含まれるフェニルはメトキシ、エトキシ、N₃、メチル、tert．ブチルまたは-SO₂NH₂により一置換、二置換または三置換されていてもよい）により置換されている。 d)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³及びＲ⁴が互いに独立にメチル、エチル、(CH₂)_1-4−フェニル（そのフェニル基はＦにより置換されていてもよい）、または特にを表す。 e)Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってメチルまたはベンジルによりＮ置換されたピペラジニルである。特に、ＮＲ³Ｒ⁴が下記の意味を有する化合物Ｉが挙げられるべきである。 a)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がエチル、tert．ブチルまたは(CH₂ )₁または₂-C(CH₃)₃である。 b)ＮＲ³Ｒ⁴がNHCH₂CCHである。 c)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がエチル、プロピルまたはメチルプロピル（これはメチルもしくはメトキシにより一置換、二置換または三置換されていてもよく、またはtert．ブチルにより一置換されていてもよいフェニルにより置換されている）である。 d)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³及びＲ⁴が同じであり、即ち、である。特に、Ｒ³が水素または（C_1-4）アルキルフェニルであり、かつＲ⁴が（C_1-4）アルキル−フェニルであり、これらの基中で、C₁アルキルが存在することが好ましく、フェニルがハロゲン（好ましくはClまたはＦ）、CF₃、メトキシまたはエトキシにより一置換されており、この置換基がｏ位にあることが好ましい化合物が挙げられるべきである。式Ｉの化合物は好ましくはドイツ特許出願P3718570.5、EP 358957、EP 37934 、EP 251794及びEP 288048に記載された方法と同様にそれ自体知られている方法により調製し得る。縮合剤の存在下で、一般式IVのマロン酸ジアミド（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びｍは先に定義されたとおりであり、かつArはフェニル、インドリルまたは２−もしくは３−チエニルを表す）が環化されて相当する化合物を得ることができる。この方法に適した縮合剤は強ルイス酸、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、五酸化リン、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、四塩化スズ、並びに無機酸、例えば、ポリリン酸、硫酸、フルオロスルホン酸及びフッ化水素酸、または縮合剤の混合物、例えば、オキシ塩化リンと五塩化リンの混合物、もしくは、例えば約10重量％のP₂O₅含量を有する五酸化リンと（C_1-4）アルキルスルホン酸の混合物である。その環化は溶媒の存在下または不在下で行い得る。あらゆる不活性溶媒は、それらが反応体に充分な溶解性及び充分に高い沸点を有することを条件として好適であり、例えば、ベンゼン、アルキルベンゼン（例えば、トルエン、キシレン）、クロロベンゼン、クロロホルム、アセトニトリル及びデカリンである。その方法の好ましい実施態様によれば、使用される縮合剤はアセトニトリルと混合したオキシ塩化リンまたは溶媒を添加しない（C_1-4）アルキルスルホン酸と五酸化リンの混合物である。その環化はオキシ塩化リン／アセトニトリルまたは異なる場合に五酸化リンと C_1-4アルキルスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）の混合物を用いて行われることが好ましい。その反応は広い温度範囲、好ましくは50℃から反応混合物の沸点まで加熱して行い得る。必要な反応期間は出発化合物IVに応じて２〜15時間であろう。この調製に必要とされる3-チオフェンマロン酸は市販されている。2-チオフェンマロン酸はそれ自体知られている方法により（例えば、カーボネート方法を使用して2-チオフェン酢酸から、または2-チオフェンブロミド及びジエチルマロネートから）調製し得る。式Ｉの化合物は塩基であり、通常の方法で無機または有機の酸及び塩並びに錯生成剤であらゆる所望の生理学上許される付加物（塩）に変換し得る。塩生成に適した酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、吉草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。これらの化合物は経口経路、非経口経路または局所経路により投与し得る。所望の治療投薬量は使用される指示及び製剤に依存し、実験により決められる。好適な形態として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、シロップ、エマルション、エーロゾルまたは分散性粉末が挙げられる。錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギニン酸、結合剤、例えば、澱粉またはゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク及び／または徐放性を得るための薬剤、例えば、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリ酢酸ビニルと混合することにより製造し得る。また、錠剤は幾つかの層からなっていてもよい。被覆錠剤は錠剤と同じ方法でつくられたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖で被覆することにより同様に製造し得る。徐放性を得、または不適合性を避けるために、コアーはまた幾つかの層からなっていてもよい。同様に、錠剤被覆物は徐放性を得るために幾つかの層からなっていてもよく、錠剤につき記載された賦形剤が使用されてもよい。本発明の活性物質または活性物質の組み合わせを含むシロップは甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖、並びに香味増進剤、例えば、香料、例えば、バニリンまたはオレンジエキスを更に含んでいてもよい。また、それらは懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物または防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでいてもよい。注射溶液は通常の方法、例えば、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたは安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加することにより製造され、次いで注射バイアルまたはアンプルに移される。一種以上の活性物質または活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトースまたはソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに封入することにより調製し得る。好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体と混合することにより製造し得る。これらの化合物は腸内及び非経口の両方で投与し得る。経口使用に提案される投薬量は投薬当たり0.1〜500mgの活性物質であり、また静脈内投与につき投薬当たり0.05〜150mgである。所望の治療投薬量は使用される指示及び製剤に依存し、実験により決められる。医薬組成物は経口投与または非経口投与そしておそらく局所投与に適している。使用される主な製剤は単純錠剤または被覆錠剤、アンプル及びシロップである。これらの製剤を使用する単一投薬量は体重75kg当たり1.0〜200mg、好ましくは 20〜50mgである。一般に、毎日１〜３回の単一投薬が症例の重さに応じて必要とされる。以下の実施例は本発明を説明するのに利用できる。実施例１１．モノエチルtert．ブチルマロネート周囲温度で30分の期間にわたって、水50ml中のKOH（85％の濃度）7.6gの溶液をジエチルtert．ブチルマロネート21.6g、エタノール50ml及び水50mlの混合物に攪拌しながら滴下して添加する。15時間後に、エタノールを減圧で蒸留して除く。CH₂Cl₂300mlを冷却後に残渣に添加する。これを氷で冷却しながらH₂O 100ml 中のKHSO₄13.6gの溶液で酸性にし、水相をCH₂Cl₂で数回抽出する。合わせた有機相を水洗し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で30℃の浴温度で蒸発により濃縮する。モノエチルエステル15.35g(=理論値の81.7％）が残る（明黄色の油）。２．モノエチルtert．ブチルマロネート−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−アミド無水CH₂Cl₂200ml中のモノエチルtert．ブチルマロネート15.35gの溶液に、周囲温度で攪拌してＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール15.88gを少しずつ添加する。30分後に、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン14.8gを添加する。更に15時間後に、溶媒を減圧で蒸留して除く。残渣を水200mlと混合し、2 NのHClで酸性にし酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、Na₂SO₄で乾燥した後蒸発により濃縮する。残渣を石油エーテル（40〜60℃）ですり砕いて、結晶化させる。収量：24.7g(理論値の86.2％); m.p.68〜70℃ ３．tert．ブチルマロン酸−モノ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］アミドエステルアミド（上記を参照のこと）42g及び1NのNaOH 180mlを２時間還流させる。冷却し、濾過した後、その溶液をエーテルで抽出し、4NのHCl 50mlの添加により酸性にする。その溶液を放置した後、結晶を沈殿させる。それらを吸引濾過し、40〜50℃で乾燥させる。収量：35.4g(理論値の91.3％); m.p.103〜104℃ ４．tert．ブチルマロン酸−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ’−（３，３−ジフェニルプロピル）−ジアミド周囲温度で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール2.1gを無水CH₂Cl₂50ml中の tert．ブチルマロン酸モノアミド（実施例３から）3.23gの溶液に添加する。30 分後に、３，３−ジフェニルプロピルアミン2.11gを添加する。周囲温度で15時間放置した後、溶媒を蒸留して除く。残渣を水と混合し、2NのHClで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させる。残渣(4.9g=理論値の95％）を更に精製しないで環化反応に使用する。５．（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１ −イル）−２−tert．ブチル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−アセトアミド tert．ブチルマロン酸ジアミド（実施例４から）5.15g、POCl₃1.9ml及びアセトニトリル35mlの混合物を２時間にわたって還流させる。冷却後、それを氷水に注ぎ、飽和ソーダ溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、Na₂SO₄で乾燥させ、蒸発させる。残渣をアセトンに溶解し、計算量のエーテル性塩酸で塩酸塩に変換し、すり砕いて結晶化させる。収量：4.45g(理論値の83.6％); m.p.147〜148℃ 実施例２３−チエニルマロン酸−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ −アミドモノエチル−３−チエニルマロネート−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−アミド15.1g(40ミリモル)をメタノール150ml及びジオキサン10 0mlに溶解し、攪拌し、氷で冷却ながら1NのNaOH42ml(42ミリモル)に滴下して添加する。その混合物を周囲温度で更に２時間攪拌し、有機溶媒を減圧で蒸留して除き、残渣を水とCH₂Cl₂の間で分配する。水相を冷却し、攪拌しながら10％のクエン酸で酸性にし、CH₂Cl₂で抽出する。水洗し、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた後、溶媒を減圧で蒸留して除き、残渣12.7gを得る。標題化合物11.7g(理論値の83.7％)を塩化メチレン／メタノール／エーテルによる再結晶により得る。３−チエニルマロン酸−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ −Ｎ’−ジベンジル−ジアミド無水テトラヒドロフラン100ml中の３−チエニルマロン酸−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）一エチル］−アミド3.75g(11ミリモル)の溶液に、５ ℃で攪拌しながら、カルボニルジイミダゾール1.78g(11ミリモル)を少しずつ添加する。その反応混合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いでジベンジルアミン2. 17g(11ミリモル)を添加する。周囲温度で16時間攪拌した後、その混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を水、５％のKHSO₄溶液、飽和NaHCO₃溶液、水そして飽和NaCl溶液で連続して洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、溶媒の混合物を減圧で蒸留して除く。残渣を少量のエーテルで再結晶する。収量：標題化合物5.1g（理論値の87.7％）を得る。（Ｒ，Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−（３−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−アセトアミド３−チエニルマロン酸−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ −Ｎ’−ジベンジル−ジアミド5.1g(96ミリモル)をアセトニトリル（分析銘柄） 50ml中でオキシ塩化リン4.41g(28.8ミリモル)と合わせ、その混合物をN₂雰囲気下で１時間還流させる。冷却後、酢酸エチル150mlを添加し、その混合物を飽和N aHCO₃溶液で中和し、水洗し、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、溶媒を減圧で蒸留して除く。残渣を無水アセトン10mlに溶解し、シュウ酸900mg(10ミリモル)を添加し、その塩を無水ジエチルエーテル約50mlの添加後に結晶形態で沈殿させる。収量：シュウ酸塩の形態の標題化合物4.8g(理論値の83.3％); m.p.128〜130℃ 下記の表は本発明の化合物の例をリストする。これらの化合物は上記の方法と同様にして調製し得る。また、本発明はこれらの新規化合物の使用に関する。これらの化合物は脳の退化性疾患及び壊死性疾患の治療に有益である。また、このような疾患のおそれのある患者の予防措置を与えることが可能である。これらの化合物の効果は組織中の血流の改善に基くものではない。それ故、これらの化合物は癲癇及びアルツハイマー病の新しい種類の治療そして特に卒中を患っているか、または卒中を患うおそれのある患者の治療に適している。更に、本発明は慢性炎症プロセス、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療用薬剤並びに抗増殖活性を有する薬剤を調製するための上記の化合物の使用に関する。これらの化合物の効果は非選択的陽イオンチャンネル(UCC)のそれらの抑制により説明し得る。慢性気管支喘息の病態生理学は炎症細胞の活性化により媒介される炎症プロセスに基いている(BARNES，1987; SEIFERT及びSCHULTZ，1991)。炎症細胞（例えば、好中球性顆粒細胞及びマスト細胞または永久細胞系HL-60 細胞または感作RBL細胞、即ち、ガンマグロブリンＥ入りの細胞）の受容体調節活性化は、非選択的陽イオンチャンネル(UCC)のブロッカーにより刺激アゴニスト（例えば、エンドセリン、PAF、ロイコトリエン、走化性ペプチドfMLPまたは感作マスト細胞の抗原）の性質にもかかわらず抑制される(RINK，1990)。これらのチャンネルにより細胞外カルシウム（これは受容体介在性細胞活性化の持続の原因である）が細胞に侵入する(PUTNEY，1990)。カルシウムのこの供給が中断される場合、これが炎症細胞の活性化の遮断をもたらす。ジヒドロピリジン型またはフェニルアルキルアミン型の通常のカルシウムアンタゴニストはUCCまたは炎症プロセスを抑制しない(WELLSら，1986)。細胞活性化の測定として、またはUCCブロッカーによるその抑制の測定として、フラ−２−入りの細胞中の細胞質カルシウムイオン濃度の速度論がGRYNKIEWIT Zら(1985)により記載された方法を使用して蛍光光度計により定量化される。この操作は、本発明の範囲内で、UCCブロッカーを検出するのに信頼できるスクリーニング方法と判明した。所謂機能性タプシガーギン抑制が非選択的陽イオンチャンネルのブロッカーの特別な特性決定に適することが判明した。タプシガーギンはTHASTRUPら(Proc. Natl.Acad.Sci.(USA)，87，2466-2470，1990)により記載された腫瘍プロモーターであり、これは細胞内のIP₃感受性Ca²⁺ストアーのCa²⁺-ATPaseを選択的かつ不可逆的に抑制する。従って、Ca²⁺ストアーが迅速に枯渇される。J.PUTNEY(Calci um，11，611-624，1990)により記載されるように、これらのストアーの枯渇が細胞膜中の非選択的陽イオンチャンネルを開放するための生理学的刺激を構成する。この結果は細胞へのNa⁺及びCa²⁺の大量の内向きフラックスである。これらの性質のために、タプシガーギンは非選択的陽イオンチャンネルのアゴニスト及び IP₃依存性開放の間接的な刺激物質として適している。本発明の範囲内で、非選択的陽イオンチャンネルのタプシガーギン剌激がHL60 細胞（ヒト白血病細胞）、海馬神経細胞及び皮質神経細胞並びにRBL細胞（ラット好塩基性リンパ腫細胞）に関して成功して行われ、このようにして特別な細胞系中のこれらのチャンネルの存在が実証された。細胞質Ca²⁺濃度（［Ca²⁺］_i）は細胞増殖及び腫瘍成長に重要な役割を果たす（要約につき、L.R.ZACHARSKI，Journal of Medicine 19: 145-177，1988を参照のこと）。特に、連続のイノシトールトリホスフェート-(IP₃)-媒介による受容体活性化により刺激された細胞へのCa²⁺内向きフラックスは癌細胞増殖に極めて重要であることが明らかなようである(U.KIKKAWA及びYNISHIZUKA，Ann.REV.CELL .BIOL．2: 149-178，1986）。また、この機構は転移の形成及び“多薬剤抵抗性 ”に役割を果たす（要約につき、L.R.ZACHARSKI，J.Med．19: 145-177，1980による上記の刊行物を参照のこと）。この仮説は、タプシガーギンが、非選択的陽イオンチャンネル(UCC)の間接的な刺激物質として、細胞中のCa²⁺過負荷をもたらすだけでなく、高度に有効な腫瘍プロモーターであるという事実により支持される(V.THASTRUPら，Proceedings of the NATL.Acad.Sci:（USA）87: 2466-2470，1990)。UCCによるCa²⁺内向きフラックスの遮断は細胞内Caイオン濃度の正常化、ひいては腫瘍増殖の抑制等をもたらす。通常のカルシウムアンタゴニストはこれらのUCCを抑制しない。驚くことに、本発明の化合物はUCCによる細胞へのカルシウムの内向きフラックスを抑制することがわかった。 S.H.MURCHら(Lancet 339: 381-385，1992年２月15日)により示されるように、エンドセリンＩは潰瘍性大腸炎及びクローン病の如き炎症性腸疾患において重要な病態生理学的役割を果たす。免疫組織化学方法を使用して、粘膜下の付近にクローン病を有する患者及び大腸の上皮の基底膜の付近に潰瘍性大腸炎を有する患者は健康な正常なヒトと比較してエンドセリンＩのかなり大きく増大された濃度を示すことが示された。エンドセリンの局所分泌は上記の疾患の実際の原因と見なされる微小梗塞を含む続発性播種性虚血による大量血管痙攣を生じるものと考えられる。エンドセリンの血管痙攣原性の有効性は血管ミオサイトのCa²⁺過負荷により説明される。エンドセリンはジヒドロピリジン非感受性チャンネルによる大量の膜透過Ca²⁺侵入により伴われるCa²⁺のIP₃介在性細胞内放出を主として誘発する(M.S.Simonsonら，Clin.Invest.Med．14: 499-507，1991; T.Masakai，J. Cardiovasc.Pharmacol．13:Suppl．5，S1-S4，1989; D.W.Hay，R.J.Pharmacol． 100:383-392，1990)。これらのチャンネルはまた大腸粘膜の細胞中に存在するものと簡単に記載された非選択的陽イオンチャンネルである(Chr.Siemer及びH.Gog elein，Europ.J.Physiol．420: 319-328，1992)。フラ−２入りのヒト白血病細胞(HL60細胞)のエンドセリン刺激活性化は機能性エンドセリンアンタゴニストを検出するのに適したスクリーニングモデルと判明した。G.GRYNKIEWICZら(J.Biol.Chem．260:3440-3450，1985)と一致して、HL60 細胞（懸濁液）の細胞質中の細胞内Ca²⁺濃度がスペクトロフルオロメトリーにより監視でき、エンドセリンによる細胞活性化の測定として定量化し得る。刺激は 0.1mMのエンドセリンを添加することにより行われ、本発明の物質により投薬量依存様式で抑制し得た。本発明の物質の機能性エンドセリン拮抗作用は非選択的陽イオンチャンネルの遮断により媒介される。それ故、RBL-hml細胞の機能性タプシガーギン拮抗作用の検出はまた機能性エンドセリンアンタゴニストの好適なスクリーニング方法である。研究の実施：スクリーニング目的のために、フラ−２入りの付着RBL-hml細胞をCa²⁺を含まないインキュベーション培地中で0.1μMのタプシガーギンで刺激する。４分後に、細胞外Ca²⁺を1.5mMの濃度まで充填し、そしてフラ−２の蛍光を使用して、非選択的陽イオンチャンネル中の大量の膜透過Ca²⁺侵入により生じた細胞質Ca²⁺濃度の過剰の増加を記録する。この侵入は投薬量依存様式で非選択的陽イオンチャンネルブロッカーのみにより抑制されるべきである。通常のカルシウムアンタゴニストまたはIP₃ターンオーバーを刺激するアゴニストの特定のブロッカーのいずれもがタプシガーギンにより間接的に誘発された膜透過Ca²⁺侵入を抑制できない。本発明の化合物はUCC のそれらの抑制により区別される。個々の付着性RBL-hml細胞の細胞質中の蛍光光度カルシウム測定は、神経細胞に関してKUDO及びOGURA(1986)により記載された方法と同様にして行われる。ザイスによりつくられたアキシオバート35蛍光顕微鏡が、ICMS画像処理システム、コントロールユニット付きの残光カメラ及び画像増強装置DVS 3000からなるハママツ製画像形成システムと組み合わせて使用される。細胞質Ca²⁺濃度の速度論がタプシガーギン(0.1μM)により刺激された細胞活性化後に濃度／時間曲線として連続的に記録される。２種の活性化された細胞培養物の曲線が10μMの試験物質の存在下そして不在下で比較される。これらの曲線の下の面積（曲線の下の面積=AUC）が積分され、細胞活性化の測定として記録される。試験したUCCブロッカーの抑制効力が、下記の等式を使用して求められる。％Ｈ＝10μMの試験物質により刺激され、抑制される非選択的陽イオンチャンネル中のカルシウム侵入の抑制率（％） AUC_inh＝刺激物質＋10μMの抑制性試験物質の存在下で記録された曲線の下の面積 AUC_control＝刺激物質のみの添加後に記録される曲線の下の面積測定の結果： RBL-hml細胞中のタプシガーギン刺激(0.1μMのタプシガーギン)後のUCCの抑制率（％）を得る。試験物質の一様な濃度は10^-5モル〜10^-6モルである。機能性抗炎症有効性が下記の試験により実証し得る。ガラススライドに付着する個々のRBL-2H3-細胞（マスト細胞に関係する腫瘍細胞系）を使用する。 RBL-2H3-細胞の培養及び付着をHIDE及びBEAVEN（1991）により記載された方法により行う。付着RBL-2H3-細胞を感作するために、細胞をジニトロフェノール− ウシ血清アルブミン複合体に対し1:2000に希釈された市販のγグロブリンＥ溶液（DNP-BSA-抗原）とともに周囲温度で２時間インキュベートする。次いで細胞を洗浄する。DNP-BSA溶液(10μg/ml)0.1mlの添加により、細胞質Ca²⁺過負荷により媒介される大量の免疫学的細胞活性化がある。個々の付着RBL-2H3-細胞の細胞質中の蛍光光度カルシウム測定を、この明細書に先にまた説明されている神経細胞に関してKUDO及びOGURA（1986）により記載された方法と同様にして行う。これらの研究に使用した比較は、抗原誘発細胞活性化の約50％の抑制をもたらす(10μM)クロモグリケートである。この試験において、上記の化合物は先に明記された値に匹敵する％Ｈ値を示す。本発明の物質の抗増殖効果を測定するためにテトラゾリウムアッセイを使用する種々のヒト腫瘍細胞系の微量培養物に関する試験は、驚くことに、試験した化合物が比較物質ベラパミルよりも５〜100倍の効力があることを示した。試験物質の抗増殖有効性をMOSMANN（J.IMMUNOL.METH．65: 55-63，1983）、DE NIZOTら(J.IMMUNOL.METH．89: 271-277，1986)及びJ．ELIASONら(INT.J.CANCER 46: 113-117，1990）により記載されたMTT試験により測定した。（MTT =ケミコン社（エルセグンド、Ca、USA)により製造される［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）２，５−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド］）。この指示薬は無傷ミトコンドリアを含む生細胞のみによりブルーホルマザン生産物に代謝される。下記のヒト腫瘍細胞系を本発明者らの試験に使用した：A549（肺の腺癌）、A431（外陰部の表皮癌）、PC3(前立腺の腺癌)、SK BR3（乳の腺癌）、HT2 9(CX1 1)(結腸の腺癌)及びK562（慢性骨髄性白血病細胞）。試験をミクロタイタプレートで行った。夫々のウェルは細胞懸濁液(0.2 x 10⁶ の細胞／ml)100μlを含んでいた。使用したインキュベーション培地は10％の熱不活化ウシ胎児血清及び50μg/mlのゲンタマイシンを含むRPMI 1640であった。細胞懸濁液を飽和点の湿度の空気中でCO₂(５％)/空気(95％)混合物中で37℃で０時間、24時間、48時間または72時間にわたってインキュベートし、可変濃度の抗増殖性試験物質の存在下そして不在下でインキュベートした。試験物質をDMSO（最終希釈：0.1％）に溶解した。次いでMTT溶液(３mg/ml)10μlを添加し、続いて３時間後に0.08NのHClを含むイソプロパノール溶液100μlを添加した。更に１時間後に、570nmにおける吸光度(比較波長630nm)をミクロプレートリーダーで測定した。吸光度は生細胞の数に直接比例する。試験した物質の最大抑制濃度は１μ g/mlであった。上記の機能性エンドセリン及びタプシガーギンアンタゴニストの血管痙攣除去有効性を単離された血管製剤につき確かめた。冠潅流を、電磁流測定（ヒューゴサックスエレクトロニク、マーチにより供給された装置）により、ラットから採取された退行潅流された自然鼓動しているランデンドルフ心臓につき連続的に定量した。この測定装置を高度の正確度で血管痙攣の程度、期間及びパターンを記録するのに使用できた。潅流が100nMのエンドセリン濃度で行われる場合、冠潅流は11ml／分から５ml／分まで低下される。潅流の制限が本発明の物質により斑点し得る。フラ−２入りのRBL-hml細胞に関するタプシガーギン抑制またはフラ−２入りのHL60細胞に関するエンドセリン抑制の有効性に関する本発明の化合物の効力は、ランゲンドルフ製剤に関して検出された試験物質の血管痙攣除去有効性と明らかに相関関係がある。これから、試験した物質の血管痙攣除去性エンドセリン拮抗作用を基礎にして、非選択的陽イオンチャンネルの遮断があることが結論し得る。医薬製剤の実施例 a)被覆錠剤１個の錠剤は下記の成分を含む。一般式Ｉの活性物質 30.0mg ラクトース 100.0mg トウモロコシ澱粉 75.0mg ゼラチン 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 210.0mg調製ラクトース及びトウモロコシ澱粉と混合した活性物質を１mmのメッシュスクリーンを通して10％のゼラチン水溶液でグラニュールにし、40℃で乾燥させ、もう一度スクリーンを通してこする。こうして得られたグラニュールをステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮する。このようにして製造されたコアーを糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムからなる被覆物で通常の方法で被覆する。仕上げ被覆錠剤を蜜蝋で研磨する。 b)錠剤一般式Ｉの活性物質 30.0mg ラクトース 100.0mg トウモロコシ澱粉 70.0mg 可溶性澱粉 7.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 210.0mg調製活性物質及びステアリン酸マグネシウムを可溶性澱粉の水溶液でグラニュールにし、グラニュールを乾燥させ、ラクトース及びトウモロコシ澱粉と緊密に混合する。次いでその混合物を210mgの重量の錠剤に圧縮する。 c)カプセル一般式Ｉの活性物質 20.0mg ラクトース 230.0mg トウモロコシ澱粉 40.0mg タルク 10.0mg 300.0mg調製活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を最初にミキサー中で合わせ、次いで粉砕機中で合わせる。その混合物をミキサーに戻し、タルクと充分に合わせ、硬質ゼラチンカプセルに機械充填する。 d)錠剤本発明の活性物質 40.0mg ラクトース 100.0mg トウモロコシ澱粉 50.0mg コロイドシリカ 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 合計 200.0mg調製活性物質を賦形剤の一部と混合し、水中可溶性澱粉の溶液でグラニュールにする。グラニュールが乾燥した後、残りの賦形剤を添加し、その混合物を圧縮して錠剤を形成する。 e)被覆錠剤本発明の活性物質 20.0mg ラクトース 100.0mg トウモロコシ澱粉 65.0mg コロイドシリカ 2.0mg 可溶性澱粉 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 合計 195.0mg調製活性物質及び賦形剤を実施例１に記載されたようにして圧縮して錠剤コアーを形成し、次いでこれらを糖、タルク及びアラビアゴムで通常の方法で被覆する。 f)座薬本発明の活性物質 50.0mg ラクトース 250.0mg 座薬物質、充分な量添加 1.7ｇ調製活性物質及びラクトースを一緒に混合し、その混合物を溶融座薬物質中で均一に懸濁させる。懸濁物を冷却した金型に注入して1.7gの重量の座薬を形成する。 g)アンプル本発明の活性物質 20.0mg 塩化ナトリウム 5.0mg ２回蒸留水、充分な量添加 2.0ml調製活性物質及び塩化ナトリウムを２回蒸留水に溶解し、その溶液を無菌条件下でアンプルに移す。 h)アンプル本発明の活性物質 10.0mg 塩化ナトリウム 7.0mg ２回蒸留水、充分な量添加 1.0ml i)ドロップ本発明の活性物質 0.70ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03ｇ脱イオン水、充分な量添加 100.00ml調製活性物質及び防腐剤を脱イオン水に溶解し、その溶液を濾過し、100mlのバイアルに移す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/06 ２１５ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 409/06 ２１５ 409/12 ２１５ 9159−4Ｃ 409/12 ２１５ 409/14 ２１５ 9159−4Ｃ 409/14 ２１５ 495/04 １０５ 8415−4Ｃ 495/04 １０５Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ロースオットードイツ連邦共和国デー55270 シュヴァーベンハイムエルスハイマーシュトラーセ 36 (72)発明者アルンツディートリッヒドイツ連邦共和国デー55437 アッペンハイムミュールシュトラーセ７

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉの新規化合物または生理学上許される酸もしくは錯生成剤とのそれらの塩。［式中、Ａはベンゾ基、インドロ基またはチエノ基であり、Ａがベンゾである場合、ｍは２または３（二つのＲ²が６位及び７位にある時には２であることが好ましい）であり、かつ置換基Ｒ²が互いに独立にヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C_1-4）アルキル、メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表し、または二つの隣接置換基Ｒ²は一緒になって-O-CH₂-O-または-O-CH₂-CH₂-O-を表してもよく、またＡがインドロまたはチエノである場合、ｍは０であり、Ｒ¹はチエニルまたは基（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は互いに独立にメチル、エチル、プロピル、フェニルまたはベンジルを表してもよく、これらの置換基の２個以下がフェニルまたはベンジルを同時に表すことができる）を表し、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立に下記の意味の一つを有し、 (a) 水素、 (b) 分岐または非分岐C_3-6アルケニル、 (c) 分岐または非分岐C_3-6アルキニル、または (d) 分岐または非分岐C_1-12アルキル（そのアルキルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ、フリル、ピリジル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、インドリル、ニトリロ、チエニル、アダマンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシまたはフェニル［このフェニルまたはフェノキシ基中に含まれるフェニルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、CF₃、Ｎ₃、ＣＮ、（C_1-4）アルキル、アダマンチル、-SO₂NH₂ 、-NHCOCH₃、-NHSO₂CH₃もしくはCH₃SO₂O-またはブリッジ-O-CH₂-O-により一置換二置換または三置換されていてもよい］または二つの未置換フェニル基により置換されていてもよい）またはＲ³は水素を表し、かつＲ⁴はシクロヘキシル、フェニル（このフェニルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、CF₃、Ｎ₃、（C_1-4）アルキル、アダマンチル、-SO₂NH₂、-NHCOCH₃、-NHSO₂ CH₃もしくはCH₃SO₂O-またはブリッジ-O-CH₂-O-により一置換、二置換または三置換されていてもよい）、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表し、またはＲ³及びＲ⁴はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジニルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フェニル、モノもしくはジ（C_1-4）アルコキシフェニル、シアノ置換フェニル、ピリミジニル、フェニル（C_1-4）アルキル、（C_1-4）アルキルフェニルまたはによりＮ置換されていてもよい］２．Ｒ³及びＲ⁴が互いに独立に (a) 水素、 (b) 分岐または非分岐C_3-6アルケニル、 (c) 分岐または非分岐C_3-6アルキニル、または (d) 分岐または非分岐C_1-12アルキル（そのアルキルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ、フリル、ピリジル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、インドリル、ニトリロ、チエニル、アダマンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシまたはフェニル［このフェニルまたはフェノキシ基中に含まれるフェニルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、CF₃、Ｎ₃、（C_1-4）アルキル、アダマンチル、-SO₂NH₂、-NHCO CH₃、-NHSO₂CH₃もしくはCH₃SO₂O-またはブリッジ-O-CH₂-O-により一置換、二置換または三置換されていてもよい］により置換されていてもよい）を表し、またはＲ³は水素を表し、かつＲ⁴はシクロヘキシル、フェニル［このフェニルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、 CF₃、Ｎ₃、（C_1-4）アルキル、アダマンチル、-SO₂NH₂、-NHCOCH₃、-NHSO₂CH₃もしくはCH₃SO₂O-またはブリッジ-O-CH₂-O-により一置換、二置換または三置換されていてもよい］、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表し、またはＲ³及びＲ⁴はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フェニル、モノもしくはジ（C_1-4 ）アルコキシフェニル、ピリミジニル、フェニル（C_1-4）アルキルまたはによりＮ置換されていてもよい請求の範囲第１項に記載の化合物または生理学上許される酸もしくは錯生成剤とのそれらの塩。３．Ａがベンゾ基またはチエノ基を表し、Ａがベンゾである場合、ｍは２であり、二つのＲ²が６位及び７位にあり、かつ互いに独立にヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、（C_1-4）アルキル、メタンスルホニルオキシまたはメタンスルホンアミドを表し、または二つの隣接置換基Ｒ²が一緒になって-O-CH₂-O-または-O-CH₂-CH₂-O-を表してもよく、またＡがチエノである場合、ｍは０であり、Ｒ¹は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立に下記の意味の一つを有し、 (a) 水素、 (b) 分岐または非分岐C_3-6アルケニル、 (c) 分岐または非分岐C_3-6アルキニル、または (d) 分岐または非分岐C_1-12アルキル（そのアルキルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ジ（C_1-4）アルキルアミノ、フリル、ピリジル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、インドリル、ニトリロ、チエニル、アダマンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシまたはフェニル［このフェニルまたはフェノキシ基中に含まれるフェニルはヒドロキシ、（C_1-4）アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、CF₃、Ｎ₃、（C_1-4）アルキル、アダマンチル、-SO₂NH₂もしくは-NHCOCH₃またはブリッジ-O-CH₂-O-により一置換、二置換または三置換されていてもよい］により置換されていてもよい）を表し、またはＲ³は水素を表し、かつＲ⁴はシクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表し、またはＲ³及びＲ⁴はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチル、未置換フェニル、モノもしくはジ（C_1-4 ）アルコキシフェニル、ピリミジニル、フェニル（C_1-4）アルキルまたはによりＮ置換されていてもよい請求の範囲第１項または第２項に記載の一般式Ｉの化合物。４．Ａがインドロであり、かつその他の置換基が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、好ましくはＮＲ³Ｒ⁴がモルホリニルであり、またはＮＲ³Ｒ⁴ 中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴が請求の範囲第１項に定義されたように置換されていてもよいC_1-4アルキルである請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物Ｉ。５．Ａがベンゾまたはチエノであり、そしてＡがベンゾである場合に、ｍが２であり、かつ二つのＲ²が互いに独立にメトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メチルまたは塩素を表し、または一緒になって-OCH₂O-を表し、二つのＲ²が６位及び７位にある請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の化合物Ｉ。６．Ｒ²がメトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシまたはメチルである請求の範囲第５項に記載の化合物Ｉ。７．Ｒ²により置換された基Ａがチエノ、６，７−ジヒドロキシベンゾまたは好ましくは６，７−ジメトキシベンゾである請求の範囲第５項または第６項に記載の化合物Ｉ。８．Ｒ¹が３−チエニルである請求の範囲第１項〜第７項の一項に記載の化合物Ｉ。９．Ｒ¹がtert．ブチルである請求の範囲第１項〜第７項の一項に記載の化合物Ｉ。 10．ＮＲ³Ｒ⁴が下記の意味の一つを有する、 a)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がC_1-6アルキルである b)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴が３〜６（好ましくは３）個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキニルである c)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴が１〜４（好ましくは１〜３、特に２）個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキルであり、そのアルキルがメトキシ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、モルホリノ、チエニル、アダマンチル、ピリジル、Ｎ−ベンジルピペリジル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシまたは１個もしくは２個のフェニル（このフェニル（唯一のフェニル基が存在する場合）またはフェノキシ基中に含まれるフェニルはメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン（特に、Cl、Ｉ）、CF₃、N₃、メチル、t ert．ブチル、-SO₂NH₂、またはブリッジ-OCH₂O-により一置換、二置換または三置換されていてもよい）により置換されており、またはＲ³が水素を表し、かつＲ⁴がシクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、ピリジルまたはＮ−ベンジルピペリジルを表す d)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³及びＲ⁴が互いに独立にメチル、エチル、(CH₂)_1-4−フェニル（そのフェニル基は(c)に明記されたフェニル基のように置換されていてもよい）またはを表す e)Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルを表し、そのピペラジニル環は必要によりメチルまたはベンジルによりＮ置換されていてもよい請求の範囲第１項〜第９項の一項に記載の化合物Ｉ。 11．ＮＲ³Ｒ⁴が下記の意味の一つを有する、 a)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がC_2-6アルキルである b)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がCH₂CCHである c)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴が分岐または非分岐C_2-4アルキルであり、そのアルキルがメトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルピロリジニル、チエニル、アダマンチル、フェノキシ、ナフチルオキシまたは１個もしくは２個のフェニル（このフェニル（唯一のフェニル基が存在する場合）またはフェノキシ基中に含まれるフェニルはメトキシ、エトキシ、N₃、メチル、tert．ブチルまたは-SO₂NH₂により一置換、二置換または三置換されていてもよい）により置換されている d)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³及びＲ⁴が互いに独立にメチル、エチル、(CH₂)_1-4−フェニル（そのフェニル基はＦにより置換されていてもよい）、またはを表す e)Ｒ³及びＲ⁴はそれらが結合されている窒素原子と一緒になってメチルまたはベンジルによりＮ置換されたピペラジニルである請求の範囲第10項に記載の化合物Ｉ。 12．ＮＲ³Ｒ⁴が下記の意味の一つを有する、 a)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がエチル、tert．ブチルまたは(CH₂ )₁または₂-C(CH₃)₃である b)ＮＲ³Ｒ⁴がNHCH²CCHである c)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴がエチル、プロピルまたはメチルプロピル（これはメチルもしくはメトキシにより一置換、二置換または三置換されていてもよく、またはtert．ブチルにより一置換されていてもよいフェニルにより置換されている）である d)ＮＲ³Ｒ⁴中、Ｒ³及びＲ⁴が同じであり、即ち、である請求の範囲第10項に記載の化合物Ｉ。 13．Ｒ³が水素または（C_1-4）アルキル−フェニルであり、かつＲ⁴が（C_1-4）アルキル−フェニルであり、これらの基中に、メチルが存在することが好ましく、フェニルがハロゲン（好ましくはClまたはＦ）、CF₃、メトキシまたはエトキシにより一置換されており、この置換基がｏ位にあることが好ましい請求の範囲第 10項に記載の化合物Ｉ。 14．Ｒ³が水素であり、かつＲ⁴が a)フェニル（これはCF₃、Cl、Ｆ、tert．ブチルまたはCH₃により置換されていてもよい）により置換されている（C_1-4）アルキル、もしくは b)２，２−ジフェニルエチルまたは３，３−ジフェニルプロピル、または c)シクロヘキシルである請求の範囲第１項〜第９項の一項に記載の化合物Ｉ。 15．一般式IV （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びｍは請求の範囲第１項〜第14項の一項に定義されたとおりであり、かつArはフェニル、インドリルまたは２−もしくは３−チエニルを表す）のマロン酸ジアミドを縮合剤の存在下で環化し、所望により、その塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項〜第14項の一項に記載の化合物の調製方法。 16．請求の範囲第１項〜第14項の一項に記載の化合物を含む医薬製剤。 17．請求の範囲第１項〜第14項の一項に記載の化合物を通常のガレン賦形剤及び／または担体で処理して通常の医薬製剤を製造することを特徴とする請求の範囲第16項に記載の医薬製剤の調製方法。 18．心臓保護薬、脳保護薬または慢性炎症プロセスを治療するための薬剤、抗増殖効果を有する薬剤または潰瘍性大腸炎もしくはクローン病を治療するための薬剤を調製するための請求の範囲第１項〜第14項の一項に記載の式Ｉの化合物の使用。