JPH11269172A - ２−（１−ピペリジルアルカノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｉｆ電流阻害作用を有し，心拍数低下剤とし
て特に狭心症（胸部狭心症）や心筋梗塞等の虚血性心疾
患，うっ血性心不全及び不整脈（上室性不整脈等）等の
循環器系疾患の予防又は治療に有用な化合物の創製。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で示される２−（１−
ピペリジルアルカノイル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン誘導体又はその塩。 【化１】 （上記式中の記号は，それぞれ以下の意味を有する。 Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって水素原子，−低級アルキ
ル，−Ｏ−低級アルキル，又はＲ¹とＲ²は一体となって
−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−， Ｘ：Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，ＣＨ₂，ＮＲ³，又はＣＯ， Ｒ³：水素原子，又は低級アルキル， Ａ¹：低級アルキレン， Ａ²：低級アルキレン，又は存在しない， Ａ³：低級アルキレン，又は存在しない， Ｂ：置換されていてもよい炭化水素環又は置換されてい
てもよくベンゼン環で縮合されていてもよいヘテロ環）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，医薬，殊にＩｆ電
流阻害作用を有する新規２−（１−ピペリジルアルカノ
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘
導体又はその塩，更にそれらの化合物を有効成分とする
医薬，特に心拍数低下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】心拍数低下作用を有する薬剤として，従
来から神経伝達物質受容体及びイオンチャネルへ作用す
る薬剤が知られており，前者ではアデノシン受容体作動
薬，Ｍ₂ムスカリニック受容体作動薬及びβアドレナリ
ン作動性受容体拮抗薬等が，また，後者ではカルシウム
チャネル抑制薬が代表的なものとして挙げられる。この
ような心拍数を低下させる薬剤は，心筋における酸素の
供給と需要との間の平衡失調から生じる種々の臨床症
状，例えば狭心症，心筋梗塞などの虚血性心疾患，ある
いは不整脈，心不全などの循環器疾患の予防及び治療薬
として有用であることが確認されている。しかしなが
ら，これらの薬剤は心拍数低下作用ばかりでなく，房室
伝導及び心臓収縮機能に対する抑制作用，あるいは血圧
低下作用を有しており，時には完全な心停止につながる
作用を発現することがあるため，特に心機能が低下して
いる患者への使用が危惧されていた。一方，心臓の生理
的ペースメーカー活動を有する洞房結節や，刺激伝導系
を構成する房室結節やヒス束，プルキンエ線維などの細
胞では，自発的に電気的興奮を生じることが知られてい
る。心臓のペースメーカー活動を有する細胞においてナ
トリウムイオンやカリウムイオン等の陽イオンに対する
透過性に選択性が無く，膜電位の過分極により活性化さ
れ，また，β受容体刺激により活性化されるイオン電流
の存在が確認され，Ｉｆ電流（current If）と名付けら
れている（Difrancesco D. et al. J. Physiol. 377：6
1-88, 1986, Irisawa H, et al. Physiol. Rev. 73：19
7-227，1993；Difracesco D., Annu. Rev. Physiol., 5
5：455-472, 1993）。心臓においてこのＩｆ電流は，ペ
ースメーカー活動を有する細胞の拡張期脱分極の形成に
寄与し，心拍数調節を行う電流であると考えられてい
る。

【０００３】従ってこの拡張期脱分極の傾きを規定して
いるＩｆ電流を抑制することによって心拍数を低下させ
る作用が期待される。実際Ｉｆ電流を阻害して心拍数低
下作用を発現する新しいタイプの薬剤が最近報告されて
いる。このようなＩｆ電流阻害薬は，房室伝導及び心臓
収縮機能を抑制することなく，心拍数を選択的に低下さ
せ，そしてまた心筋の酸素消費量を減少させることがで
きる。よって，Ｉｆ電流の阻害薬は房室伝導及び心臓収
縮機能に対する抑制作用，あるいは心停止作用が無い点
で従来の各種受容体作動薬やカルシウムチャネル抑制薬
等の活性と区別される。ゆえにＩｆ電流阻害薬は副作用
の少ない虚血性心疾患（例えば狭心症，心筋梗塞等）や
循環器系疾患（不整脈，心不全等）の予防及び治療剤に
なりえるものと期待される。更に，麻酔を用いた手術時
等において，過度に上昇した心拍数を抑制し，心拍数を
一定の状態に管理する場合においても有用である。ま
た，ペースメーカー活動を有する細胞ばかりでなく通常
はペースメーカー活動を有することが無い固有心筋細
胞，即ち心房筋や心室筋細胞にもこのＩｆ電流の性質
（陽イオンに対する透過性に選択性が無く，過分極によ
り活性化され，β受容体刺激により活性化される）と類
似するイオン電流が存在することが報告されている（Ha
ngang Yu, Circ. Res. 72: 232-236, 1993）。心筋梗塞
あるいは高血圧等のある種の病態において固有心筋細胞
でも自発的に電気的興奮を生じ，これらの細胞から活動
電位を記録すると活動電位が再分極した後の電気的拡張
期に，膜電位が徐々に脱分極していく拡張期脱分極が観
察される。これらの病態においてＩｆ電流の増加が確認
され，この拡張期脱分極の形成にＩｆ電流が寄与してお
り，異常自動能亢進の原因となっていると予想されてい
る（Elisabetta, C. et al., Circulation. 94：1674-1
681, 1996；Elisabetta, C. et al., Circulation. 9
5：568-571, 1997）。従って，Ｉｆ電流阻害剤はこれら
の病態における異常自動亢進の抑制に有用と考えられて
いる。

【０００４】心拍数低下作用を有する化合物として知ら
れるＺａｔｅｂｒａｄｉｎｅはその作用がＩｆ電流阻害
作用に基づくものであることが知られている。しかしな
がらＺａｔｅｂｒａｄｉｎｅは心拍数低下作用とともに
視障害が発現することが報告されている（William H. F
rishman, J. Am. Coll. Cardiol, 26：305-312, 1995;
Stephen P. Glasser et al., The American Journal of
Cardiology, 79：1401-1405, 1997）。これはＩｆ電流
に類似した性質を有する電流（Ｉｈ電流）が視細胞に存
在することが知られているが（Shaul Hestrin, J. Phys
iol. 390：319-333, 1987），Ｚａｔｅｂｒａｄｉｎｅ
はＩｆ電流と同時にＩｈ電流をも阻害してしまうために
このような視障害が発現するものと予想されている。Ｉ
ｆ電流阻害剤の研究においてはＩｈ電流阻害作用との分
離が１つの課題となっている。一方，下記一般式で示さ
れる置換低級アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン等の誘導体が心拍数低下作用を有する化合
物として報告されている（特開平１−４５３８１号；Ｅ
Ｐ２９２８４０）。しかしながら，本発明化合物とはそ
の構造を異にしており，かつＩｆ電流阻害作用について
の記載はされていない。

【０００５】

【化２】 ［式中，Ａは−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ
＝ＣＨ−を表し，Ｂは−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２
−，−ＣＯ−又は−ＣＨ２−ＣＯ−，Ｅは炭素原子１〜
３個を有し，炭素原子１〜３個を有するアルキルで置換
されていてもよい直鎖状のアルキレンであり，ｍは数字
１，２，３，４，５又は６を表わし，ｎは数字０，１，
２又は３を表わすが，ｎ＋ｍは３，４，５又は６を表さ
ねばならない。他の記号は上記公報参照］また，抗頻脈
作用又は血管拡張作用を有する化合物として，下記一般
式で示されるβアミノ酸アミド誘導体が報告されている
（特開平２−１３８１７２号）。しかしながらＩｆ電流
阻害作用及び心拍数低下作用についての記載はされてい
ない。

【０００６】

【化３】 （式中，Ｚは ｌは２〜５の整数，ｍは２〜４の整数，ｎは０〜４の整
数，他の記号は上記公報参照）

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，より優れた
Ｉｆ電流抑制作用を有する新規化合物の提供を目的とす
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記に示す
Ｉｆ電流を抑制する薬剤につき鋭意研究を重ねた結果，
下記一般式（Ｉ）で示される一連の化合物がＩｆ電流を
抑制し，心臓においては心拍数低下作用を有することを
知見して，本発明を完成した。即ち，下記一般式（Ｉ）
で示される２−（１−ピペリジルアルカノイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその
塩，及び該誘導体又はその塩を有効成分とする医薬，殊
にＩｆ電流阻害剤，中でも心拍数低下剤である医薬に関
する。

【０００９】

【化４】 （上記式中の記号は，それぞれ以下の意味を有する。 Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって水素原子，−低級アルキ
ル，−Ｏ−低級アルキル，又はＲ¹とＲ²は一体となって
−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−， Ｘ：Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，ＣＨ₂，ＮＲ³，又はＣＯ， Ｒ³：水素原子，又は低級アルキル， Ａ¹：低級アルキレン， Ａ²：低級アルキレン，又は存在しない， Ａ³：低級アルキレン，又は存在しない， Ｂ：置換されていてもよい炭化水素環又は置換されてい
てもよくベンゼン環で縮合されていてもよいヘテロ環）

【００１０】

【発明の実施の形態】以下に本発明化合物（Ｉ）を詳細
に説明する。本発明の一般式の定義において，特に断ら
ない限り，「低級」なる用語は炭素数が１〜６個の直鎖
又は分枝状の炭素鎖を意味する。「低級アルキル」とし
ては，好ましくは炭素数１〜４の低級アルキルであり，
より好ましくは，メチル，エチル，プロピル及びイソプ
ロピルである。「低級アルキレン」としては，好ましく
は一般式中のＡ¹の場合はメチレン又はエチレンであ
り，Ａ²及びＡ³の場合はメチレン，エチレン又はプロピ
レンである。Ａ²及びＡ³はそれぞれ存在しない場合もあ
る。化合物によってはＡ²及び／又はＡ³が存在しない場
合が好ましい場合もある。なお，「存在しない」とは，
ピペリジン環とＸあるいはＸとＢ環とが直結しているこ
とを意味する。「置換されていてもよい炭化水素環」の
炭化水素環としては飽和若しくは不飽和の，単環若しく
は縮合炭化水素環であり，好ましくは「アリール」又は
「シクロアルキル」である。「アリール」としては，好
ましくは炭素数６〜１４個のアリールであり，アリール
基の任意の炭素原子に水素原子が付加されたジヒドロ
体，トリヒドロ体，テトラヒドロ体等も含む。より好ま
しくはフェニル又はナフチルである。「シクロアルキ
ル」としては，好ましくは炭素数が３〜８個のシクロア
ルキルであり，より好ましくはシクロヘキシルである。
「置換されていてもよくベンゼン環で縮合されていても
よいヘテロ環」の「ベンゼン環で縮合されていてもよい
ヘテロ環」とは，後記ヘテロ環にベンゼン環が縮合した
環若しくは未縮合のヘテロ環である。「ヘテロ環」は，
酸素原子，硫黄原子あるいは窒素原子からなるヘテロ原
子を１〜４個含有するヘテロアリール又は飽和ヘテロ環
を意味し，ヘテロアリールは，５〜６員単環ヘテロアリ
ール（フリル，チエニル，ピリジル等），５〜６員ヘテ
ロアリールが２つ縮合した二環式ヘテロアリール（ナフ
チリジニル等）が挙げられる。飽和へテロ環は，５員〜
７員の環であり，ピペリジル，ピペラジニルが好まし
い。

【００１１】「置換されていてもよい炭化水素環」又は
「置換されていてもよくベンゼン環で縮合されていても
よいヘテロ環」の置換基としては，通常これらの環に置
換しうる基であればいずれでもよい。好ましくはハロゲ
ン原子（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），低級アルキル，低級ア
ルケニル（ビニル等），低級アルキニル（エチニル
等），ヒドロキシ，メルカプト，ハロゲノ低級アルキル
（トリフルオロメチル等），−Ｏ−低級アルキル，−Ｓ
−低級アルキル，−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル，カルボキ
シ，スルホニル，スルフィニル，−ＳＯ₂−低級アルキ
ル，−ＳＯ−低級アルキル，−ＣＯ−低級アルキル，カ
ルバモイル，−ＣＯ−ＮＨ−低級アルキル，−ＣＯ−Ｎ
（低級アルキル）₂，ニトロ，シアノ，アミノ，−ＮＨ
−低級アルキル，−Ｎ（低級アルキル）₂及び−Ｏ−低
級アルキレン−Ｏ−等が挙げられる。これらの置換基は
１〜複数個，好ましくは１〜３個で置換されていてもよ
い。本発明化合物（Ｉ）は，少なくとも１個の不斉炭素
原子を有し，これに基づく（Ｒ）体，（Ｓ）体等の光学
異性体，ラセミ体，ジアステレオマー等が存在する。ま
た，置換基の種類によっては，幾何異性体又は互変異性
体が存在する。本発明は，これらの異性体の分離された
ものあるいは混合物を全て包含する。本発明化合物
（Ｉ）は酸と塩を形成する場合がある。かかる塩として
は塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン
酸等との鉱酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ
酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳
酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，
メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン酸等
の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。更に，本
発明には化合物（Ｉ）の水和物，エタノール等の溶媒和
物や結晶多形の物質も包含される。

【００１２】（製造法）本発明化合物（Ｉ）は，種々の
製造法を適用して製造することができる。以下にその代
表的な製造法について説明する。

【００１３】第１製法

【化５】 （式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ａ²，Ａ³，Ｂ及びＸは前記の意味を
有する。） 本製法は，テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）
と，アクリル酸クロライドをアシル化反応させ，化合物
（ＩＩＩ）を得，続いて（ＩＩＩ）にピペリジン化合物
（ＩＶ）をマイケル付加反応させ，本発明化合物（Ｉ）
ａを得る方法である。アシル化反応は，常法を用いて行
えばよく，マイケル付加反応は例えばテトラヒドロフラ
ン，ジクロロエタン，アルコール，ジオキサン等の溶媒
中で氷冷下或いは室温，加温条件下で行えばよい。ま
た，添加物としてトリエチルアミン，トリトンＢ，水酸
化カリウム等を加えても良い。

【００１４】第２製法

【化６】 （式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ａ¹，Ａ²，Ａ³，Ｂ及びＸは前記の
意味を有し，Ｚ¹はハライド又は脱離基を意味する。） 本製法は，テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）に
常法のアシル化反応を付し，化合物（Ｖ）を得，続いて
ピペリジン化合物（ＩＶ）をアミノ化反応させる方法で
ある。アミノ化反応はピリジン，テトラヒドロフラン，
メチレンクロリド等の不活性溶媒中で氷冷下若しくは室
温，加温下で行うのが好ましい。

【００１５】第３製法

【化７】 （式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ａ¹，Ａ²，Ａ³，Ｂ及びＸは前記の
意味を有する。） 本製法は化合物（ＩＩ）とピペリジン化合物（ＶＩ）を
常法に従ってアミド化反応させ，本発明化合物（Ｉ）を
得る方法である。アミド化反応は常法のアミド化反応，
具体的には無溶媒若しくは前記溶媒中，化合物（ＩＩ）
及び化合物（ＶＩ）を等モル〜化合物（ＶＩ）を過剰モ
ル用いて行なうことができる。反応温度は反応化合物の
種類によって異なり，適宜設定される。

【００１６】（原料化合物（ＩＶ）の製法）原料化合物
のピペリジン化合物は，下記の製法１〜４に従い常法に
従って合成することができる。

【００１７】製法１

【化８】

【００１８】製法２

【化９】

【００１９】製法３

【化１０】

【００２０】製法４

【化１１】 （式中，Ａ²，Ａ³，Ｚ¹は前記の意味を有し，Ｙは保護
基を，Ｘ¹はＳ又はＯを，Ｚ²はリチウム又はマグネシウ
ムハライド等を，Ｒ⁴はアルキル置換アミノ基をそれぞ
れ示す。） 上記各製造法により得られた反応生成物は，遊離化合
物，その塩あるいは水和物等各種の溶媒和物として単離
・精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより製
造することができる。単離・精製は抽出，濃縮，留去，
結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等の通
常の化学操作を適用して行われる。各種の異性体は異性
体間の物理学的な差を利用して常法により単離でき，光
学異性体は一般的なラセミ分割法，例えば分別結晶化又
はクロマトグラフィー等により分離できる。また，光学
異性体は適当な光学活性な原料化合物より合成すること
もできる。分別結晶化としては，酒石酸誘導体，マンデ
ル酸誘導体，カンファースルホン酸誘導体などの光学活
性な有機酸を用いる分別結晶化が好適に行われる。溶媒
には光学分割が効率よく行われる溶媒が適宜選択され
る。

【００２１】

【発明の効果】本発明化合物はＩｆ電流を阻害する作用
を有し，選択的に心拍数を低下させ，心筋の酸素消費量
を減少させる強力で特異的な活性を示すことより，狭心
症や心筋梗塞等の虚血性心疾患，うっ血性心不全や不整
脈等の循環器系疾患の予防・治療剤として有用である。
本発明化合物は特に心筋酸素の供給と消費との間から生
じる種々の臨床症状，例えば胸部狭心症，心筋梗塞及び
これに付随する不整脈の予防又は処置に，及び不整脈，
特に上室性不整脈の予防又は処置に有用性が高い。ま
た，本発明化合物は血管血行動態圧迫を制限することに
よって，アテローム硬化症，特に冠状動脈アテローム硬
化症の合併症を減少させる作用が期待される。更に本発
明化合物は過度に上昇した心拍数を抑制し，一般の外科
手術の際等に心拍数を一定の状態に管理する場合におい
ても有用な薬剤である。本発明化合物は，上記心拍数低
下作用においてＩｆ電流に対して直接作用するため，房
室伝導や心臓収縮機能に対する抑制作用がなく，視障害
に対する心拍数低下作用の選択性も高いことが確認され
ている。更に，心臓において活動電位の形成に寄与する
イオン電流としてＩｆ電流の他に，Ｎａチャネル，Ｋチ
ャネルならびにＣａチャネルを透過する電流等が存在す
ることが知られているが，本発明化合物は，心臓に存在
するＩｆ電流以外の上記イオン電流に対してＩｆ電流を
阻害する用量において顕著な阻害作用を示さないことか
らＩｆ電流以外の電流阻害に起因する副作用が少ないこ
とも期待される。よって本発明化合物は副作用の少ない
心拍数低下剤として前記の種々の疾患の予防・治療に有
用である。本発明化合物は，心筋梗塞あるいは高血圧等
のある種の病態においてＩｆ電流に起因する異常自動能
亢進の抑制剤として有用である。本発明化合物における
薬理効果は以下に示す試験方法によって確認された。

【００２２】（試験方法）１．Ｉｆ電流阻害作用試験 ＜心筋単離＞重量約２００〜３５０ｇの雄性ハートレー
系モルモットを頭打により気絶させた後，頸動脈の切断
により放血させながら速やかに心臓を摘出した。９５％
酸素＋５％炭酸ガスの混合ガスを十分に通気したＴｙｒ
ｏｄｅ液中に心臓を移し洞房結節（ペースメーカー）部
位（約３×５ｍｍ）を切り出した。切り出した洞房結節
をコラゲナーゼ（ヤクルト社製）を含む（１．５ｍｇ／
ｍｌ）Ｃａ²⁺除去Ｔｙｒｏｄｅ液中で３７℃，３０分間
の酵素処理した。その後，Ｋ⁺ ｒｉｃｈ ｓｏｌｕｔ
ｉｏｎ（"KB recovery solution"）中で４℃，１時間以
上静置した。処理が終わった洞房結節部位を注射針でミ
ンスし，更にピペッティングを行うことで単離心筋細胞
を得た。 ＜電流測定＞得られた単離心筋を専用チャンバーに撒
き，自発収縮を行っている紡錘形の細胞に対してパッチ
クランプ法（whole cell mode）を適用した。保持電位
を−４０ｍＶとし，この電位から−１０，−２０，−３
０，・・・，−８０ｍＶまで順次過分極パルス（１秒
間）を与えることでＩｆ電流を惹起した。−８０ｍＶの
過分極パルスによるＩｆ電流が最も大きかったことか
ら，薬効評価は−８０ｍＶのパルスにより惹起されたＩ
ｆ電流に対する被検化合物の作用を評価することとし
た。 ＜薬効評価＞被検化合物を含む細胞外液（Ｔｙｒｏｄｅ
液）を灌流し始め，５秒間隔で−８０ｍＶの過分極パル
スによりＩｆ電流を惹起し，１００パルス目（約８分）
まで記録した。薬物の作用は９０パルス以上で飽和状態
に達することが確認された。被検化合物のＩｆ電流阻害
作用は薬液灌流前及び９０パルス以後で得られたＩｆ電
流をそれぞれ測定しＩｆ電流を５０％阻害する物質の濃
度（ＩＣ₅₀）で比較した。

【００２３】２．心拍数低下作用試験 重量約２５０〜３５０ｇの雄性ハートレイ系モルモット
を頭打により気絶させた後，放血，致死させ心臓を摘出
した。９５％酸素＋５％炭酸ガスを十分に通気したＫｒ
ｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中において右心房標本を
作製した。標本はステンレス鋼性フックに装置し，９５
％酸素＋５％炭酸ガスを十分に通気したＫｒｅｂｓ−Ｈ
ｅｎｓｅｌｅｉｔ液を満たしたマグヌス管内に負荷張力
０．５ｇをかけて懸垂し，自発的に振動する心拍数を記
録した。標本を懸垂した後，一時間以上の安定期間を置
いた後，被験化合物を３０分間隔で累積的にマグヌス管
内に添加し，物質投与３０分後の値から濃度−作用曲線
を求め効果を判定した。心拍数低下作用は被験物投与前
における自発的心拍数を３０％減少する物質の濃度（Ｅ
Ｃ３０）で比較した。その結果，本発明化合物は強い心
拍数低下作用を示した。本発明化合物又はその塩の一種
又は二種以上を含有する医薬組成物は，通常の製薬学的
に許容される担体を用いて調製される。本発明における
医薬組成物の投与は経口投与，又は注射剤，坐剤，経皮
剤，吸入剤若しくは膀胱内注入等による非経口投与のい
ずれの形態であってもよい。投与量は症状，投与対象の
年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定さ
れるが，通常経口投与の場合成人１日当たり０．１ｍｇ
／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ程度であり，これを一回で，
あるいは２〜４回に分けて投与する。また，症状によっ
て静脈投与される場合は，通常成人１回当たり，０．０
１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回〜複
数回投与される。製剤用の担体としては，固体又は液体
状の非毒性医薬用物質が挙げられる。

【００２４】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，丸剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤等が
用いられる。このような固体組成物においては，ひとつ
又はそれ以上の活性物質が，少なくともひとつの不活性
な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒド
ロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプ
ン，ポリビニルピロリドン，寒天，ペクチン，メタケイ
酸マグネシウム，アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添
加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラク
トースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成
物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シ
ロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる
不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のよう
な補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有して
いてもよい。非経口投与のための注射剤としては，無菌
の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射剤用蒸
留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸
濁剤としては，例えばエチレングリコール，プロピレン
グリコール，ポリエチレングリコール，カカオバター，
オリーブ油，ゴマ油のような植物油，エタノールのよう
なアルコール類，アラビアゴム，ポリソルベート８０
（商品名）等がある。このような組成物は，更に等張化
剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例え
ば，ラクトース），溶解補助剤（例えば，グルタミン
酸，アスパラギン酸）のような添加剤を含んでもよい。
これらは例えばバクテリア保管フィルターを通す濾過，
殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

【００２５】

【実施例】次に実施例により本発明の目的化合物及び製
造方法を更に説明するが，本発明はこれら実施例によっ
て何ら限定されるべきものではない。

【００２６】参考例１ （表１） ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩７．０ｇのテトラヒドロフラン溶液
（６０ｍｌ）とトリエチルアミン３．２９ｇ，アクリル
酸クロライド２．９４ｇを用いて常法のアシル化反応を
行うことにより１−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロペ
ノン６．１ｇを白色結晶として得た。

【００２７】参考例１と同様に参考例１−１〜１−３を
合成した（表１）。 参考例２ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン４．０ｇのテトラヒドロフラン溶液（２０
ｍｌ）とトリフェニルホスフィン６．８２ｇ，アゾジカ
ルボン酸ジエチルエステル１．０８ｇ及びセサモール
４．１４ｇを用いて常法の光延反応を行うことにより１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−
メチレンジオキシフェノキシ）ピペリジン４．７８ｇを
得た。得られた化合物に常法の脱保護反応を行うことに
より，４−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピ
ペリジン２．３０ｇを無色の結晶として得た。

【００２８】参考例２と同様に参考例２−１〜２−３３
を合成した（表２〜３）。 参考例３ ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩１１．５ｇのテトラヒドロフラン溶液
（１００ｍｌ）とトリエチルアミン６．０７ｇ，クロロ
酪酸クロリド７．７６ｇを用いて常法のアシル化反応を
行うことにより４−クロロ−１−（６，７−ジメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）ブタン−１−オン１１．３ｇを淡黄色結晶として得
た。ｍ．ｐ．１９７−２０２℃

【００２９】参考例４ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリド
ン９９６ｍｇの酢酸溶液（１０ｍｌ）と，３，４−メチ
レンジオキシアニリン７２０ｍｇを用いて常法の還元的
アミノ化反応を行うことにより，１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−４−（３，４−メチレンジオキシア
ニリノ）ピペリジン１．４１ｇを褐色油状物として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；１．２２−１．３５（２
Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．００−２．０４
（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ），３．２５−３．
３４（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０６（２Ｈ，ｍ），
５．８５（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ），６．
２４（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ）

【００３０】参考例５ 上記と同様にして１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−（３，４−ジメトキシアニリノ）ピペリジン
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；１．２５−１．３７（２
Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．０１−２．０５
（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），３．２３（１
Ｈ，ｓ），３．３１−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．８１
（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０２（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ），６．２４（１
Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ．ｄ）

【００３１】参考例６ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン６０４ｍｇのジメチルホルムアミド溶液
（２０ｍｌ）と，３，４−メチレンジオキシベンジルク
ロライド６１４ｍｇ，水素化ナトリウム１３２ｍｇを用
いて常法の付加反応を行うことにより，１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−メチレンジオ
キシベンジルオキシ）ピペリジン４５０ｍｇを無色油状
物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；１．４７（９Ｈ，ｓ），
１．５３−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），３．０４−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．５０−
３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（２Ｈ，
ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），５．８５（２Ｈ，ｓ），
６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ）

【００３２】参考例７ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジ
ンカルボン酸２．２９ｇのテトラヒドロフラン溶液（３
０ｍｌ）と，Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン二塩酸
塩９７５ｍｇを用いて常法のアミド化反応を行うことに
より，Ｎ−メトキシ−Ｎ’−メチル−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボキサミド
１．７０ｇを無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；１．４６（９Ｈ，ｓ），
１．６５−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１
（３Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．７１（３
Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）

【００３３】参考例８ Ｎ−メトキシ−Ｎ’−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−４−ピペリジンカルボキサミド５４５
ｍｇのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）と，１−ブ
ロモ−３，４−メチレンジオキシベンゼン８８４ｍｇ，
ｎ−ブチルリチウム（１．６３Ｍヘキサン溶液）２．４
５ｍｌを用いて常法のアシル化反応を行うことにより，
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４
−メチレンジオキシベンゾイル）ピペリジン６２９ｍｇ
を淡黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；１．４７（９Ｈ，ｓ），
１．６７−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，
ｔ），３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．１４（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．０５（２Ｈ，ｓ），６．８６（１
Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ）

【００３４】実施例１ １−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）プロペノン１．０ｇと４
−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピペリジン
１．０ｇのトルエン溶液（６ｍｌ）を４時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去した後，得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝１００：１）で精製し，得られたオイル状物質のエタ
ノール溶液（１０ｍｌ）に４規定塩酸／酢酸エチル（２
ｍｌ）を加え，溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をエ
タノールから結晶化することにより６，７−ジメトキシ
−２−｛３−［４−（３，４−メチレンジオキシフェノ
キシ）ピペリジノ］プロピオニル｝−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１．３６ｇを白色結晶
を得た。

【００３５】実施例２ ４−クロロ−１−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタン−１
−オン０．１５ｇと３−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシメチル）ピペリジン０．１２ｇのアセトニトリ
ル溶液（５ｍｌ）に炭酸カリウム０．０８８ｇ，ヨウ化
ナトリウム０．００７ｇを加え，８０℃で２日間攪拌し
た。反応液を室温まで冷却し，１規定水酸化ナトリウム
で塩基性とした後，クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。乾燥剤を濾去後減圧濃縮し，得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１００：２）で精製し，得られたオイル状物質
のメタノール溶液（２ｍｌ）にシュウ酸４５ｍｇを加
え，減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと酢
酸エチルの混合溶媒から結晶化することにより６，７−
ジメトキシ−２−｛４−［３−（３，４−メチレンジオ
キシフェノキシメチル）ピペリジノ］ブタン−１−オ
ン｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンシュ
ウ酸塩０．０４８ｇを淡黄色結晶を得た。

【００３６】実施例３ ２−｛３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジ
ノ］プロピオニル｝−６，７−メチレンジオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．８９ｇのエ
タノール溶液（４０ｍｌ）に１規定塩酸（１０ｍｌ）と
パラジウム炭素０．１９ｇを加え，水素雰囲気下にて，
１０時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後，濾液
を減圧濃縮した。得られた残査に１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え，塩基性とした後，クロロホルムで抽出
し，有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤
を濾去後減圧濃縮し，２−｛３−［４−（４−アミノフ
ェノキシ）ピペリジノ］プロピオニル｝−６，７−メチ
レンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン１．７１ｇを得た。得られた２−｛３−［４−（４
−アミノフェノキシ）ピペリジノ］プロピオニル｝−
６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン０．４４ｇのエタノール溶液（５ｍ
ｌ）に４規定塩酸／酢酸エチル（１ｍｌ）を加え，減圧
濃縮した。得られた残渣をエタノールから結晶化するこ
とにより２−｛３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピ
ペリジノ］プロピオニル｝−６，７−メチレンジオキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
１．３６ｇを淡赤色結晶を得た。

【００３７】実施例４ ２−｛３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジ
ノ］プロピオニル｝−６，７−メチレンジオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．４４ｇのテ
トラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に無水酢酸０．５
１ｇを加え，室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し，残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基
性にした後，クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を濾去後，減圧濃縮した。得られた無色の油状物
質のエタノール溶液に４規定塩酸／酢酸エチル（１ｍ
ｌ）を加え，減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール
から結晶化することにより２−｛３−［４−（４−アセ
チルアミノフェノキシ）ピペリジノ］プロピオニル｝−
６，７−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン塩酸塩０．０９２ｇを無色の結晶とし
て得た。

【００３８】実施例５ ２−（クロロアセチル）−６，７−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２７０ｍｇのア
セトニトリル懸濁液（６ｍｌ）に３−［（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）メチル］ピペリジン２５９ｍ
ｇと炭酸カリウム１５２ｍｇを加え，８０℃で２時間攪
拌した。溶媒を減圧留去後，得られた残渣をクロロホル
ムに溶解して水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２４：１）で精製し，６，７
−ジメトキシ−２−（｛３−［（３，４−メチレンジオ
キシフェノキシ）メチル］ピペリジノ｝アセチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５０４ｍｇ
を無色油状物として得た。更にシュウ酸を加えてシュウ
酸塩とし，酢酸エチル−アセトニトリルの混液から結晶
化させることによってシュウ酸塩３８０ｍｇを無色結晶
として得た。

【００３９】実施例１〜５と同様に実施例６〜４７を合
成した（表４〜７）。以下表１〜３に参考例の化学構造
式及び物理化学的性状を，表４〜７に実施例の化学構造
式及び物理化学的性状を示す。表中の記号は以下の意味
を有する。 ｍｐ：融点，ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳを
内部標準とした），Ｍｅ：メチル，ＯＭｅ：メトキシ，
ＯＥｔ：エトキシ，ｄｉＯＭｅ：ジメトキシ，ＣＯ２Ｍ
ｅ：メトキシカルボニル

【００４０】

【表１】

【００４１】

【表２】

【００４２】

【表３】

【００４３】

【表４】

【００４４】

【表５】

【００４５】

【表６】

【００４６】

【表７】 また，表８に化学構造式を掲記する化合物は，前記実施
例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして，又は
それらに当業者に自明の若干の変法を適用して，容易に
製造することができる。

【００４７】

【表８】

フロントページの続き (72)発明者 増田 典之 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される２−（１−
   ピペリジルアルカノイル）−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン誘導体又はその塩。 【化１】 （上記式中の記号は，それぞれ以下の意味を有する。 Ｒ¹，Ｒ²：同一又は異なって水素原子，−低級アルキ
   ル，−Ｏ−低級アルキル，又はＲ¹とＲ²は一体となって
   −Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−， Ｘ：Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，ＣＨ₂，ＮＲ³，又はＣＯ， Ｒ³：水素原子，又は低級アルキル， Ａ¹：低級アルキレン， Ａ²：低級アルキレン，又は存在しない， Ａ³：低級アルキレン，又は存在しない， Ｂ：置換されていてもよい炭化水素環又は置換されてい
   てもよくベンゼン環で縮合されていてもよいヘテロ環）
2. 【請求項２】 ＸがＯである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の２−（１−ピペリジルア
   ルカノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。