JPH09507086A - 薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリン誘導体およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式： （式中、Ｒ¹は、ＯＨまたはＮＨ（ＣＨ₂）pＯＨを示し、nは５、６、または７であり、pは２から６の整数であり、１以上のＲ¹がＮＨ（ＣＨ₂）pＯＨを示す場合、pは異なっていてもよい）で表わされる新規なシクロデキストリン誘導体に関する。これらの誘導体は、包接複合体を形成することによって、水性媒体において活性成分などの疎水性化合物を溶解するのにしよう可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリ ン誘導体およびその調製方法 開示 本発明は、水性媒体中に薬学的に活性な分子等の疎水性化合物を、シクロデ キストリン誘導体に包接することによって溶解するのに特に使用可能な新規シク ロデキストリン誘導体に関する。 シクロデキストリン類またはシクロマルトオリゴ糖類は、α−１，４に結合 する６、７、または８グルコースユニットの結合によって形成される天然由来の 化合物である。これらシクロデキストリン類が疎水性分子と包接複合体を形成可 能であることは、多くの研究から示されている。たとえば、文献：Ｄ．Ｄuchene ，”Ｃyclodextrins and their industrial uses”，chapter ６，pp２１ ３−２５７，Ｅditlons de Ｓante，１９８７に記載されているように、特に 薬学分野において上記現象を利用することが多く提案されている。シクロデキス トリン類を使用した薬学的組成物は日本およびイタリアで販売されており、近年 フランスでも、β−シクロデキストリンにおけるピロキシカムの包接複合体であ る”Ｂrexin^(R)”が”Ｐierre Ｆabre Ｍedicament”社から販売されている。 使用可能なシクロデキストリン類としては、７グルコースユニットを有する β−シクロデキストリンが、空隙のサイズからすると最も適当であり、３つの中 で最も安価であるが、他のシクロデキストリン類よりも溶解性が乏しく、溶血性 があるため、その使用には問題が生じるものである。 β−シクロデキストリンをより適当なものにするために、β−シクロデキス トリンを化学変性して性質を改善することが考えられており、いくつかの解決策 が工夫されており、メチル誘導体またはヒドロキシアルキル誘導体を使用するも のである。 メチル誘導体は元のシクロデキストリンよりも溶解性が向上し、特に２，６ −ジメチル−β−シクロデキストリンの場合には、疎水性有機化合物の溶解特性 が良好である。しかしながら、これらのメチル誘導体は、精製状態で得ることが 困難であることは別として、溶血性のために、薬学的適用、特に注入形態では使 用不可能である。 ヒドロキシアルキル誘導体、特にジャンセンにより開発されたヒドロキシプ ロピル−シクロデキストリン類は、水に対して高い溶解性を有し、幾分溶血性で あるのみである。しかしながら、極度の化学的異質性のため、使用は困難である 。さらに置換は、立体障害により、包接複合体の形成には限界があり、薬学的適 用は今のところ行われていない。 近年、ＷＯ−Ａ−９１／１３１００に記載されているような、他のシクロデ キストリン誘導体の使用が考えられている。これらの誘導体の中に、ジアミンで 置換されたものがあるが、これらジアミン誘導体によって得られた結果は、薬学 的適用には十分に満足のいくものではない。 本発明は特に、疎水性化合物を溶解するのに使用可能な、上記欠点のない、 新規なシクロデキストリン誘導体に関する。 本発明によれば、式： （式中、Ｒ¹は、ＯＨまたはＮＨ（ＣＨ₂）_pＯＨを示し、nは５、６、または ７であり、pは２から６の整数であり、１以上のＲ¹がＮＨ（ＣＨ₂）pＯＨを示す 場合、pは異なっていてもよい） で表わされる新規なシクロデキストリン誘導体が提供される。 本発明の第１の実施態様によれば、シクロデキストリン誘導体はモノ置換誘 導体であり、すなわち前記式(I)において全てのＲ¹がＯＨである誘導体である。 このような誘導体は、式： （式中、Ｒ⁴はトシル基であり、nは５、６、または７である） で表わされるトシル誘導体を、式：ＮＨ₂（ＣＨ₂）_pＯＨ（式中、pは上記と同 じ意味を示す）で表わされる化合物と反応させることにより調製可能である。 式(II)のトシル誘導体は、たとえば文献：Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１１２ ，１９９０，pp３８６０−３８６８に記載の方法によって得られる。 トシル誘導体と式：ＮＨ₂（ＣＨ₂）pＯＨの化合物との反応は、単に、前記 化合物にトシル誘導体を溶解することにより行われる。 本発明による第２の実施態様によれば、シクロデキストリン誘導体は過置換 誘導体であり、すなわち前記式(I)において全てのＲ¹がＮＨ（ＣＨ₂）pＯＨ（式 中、pは上記と同様の意味を示す）である誘導体である。 いくつかのＮＨ（ＣＨ₂）pＯＨ基の存在によって、水中における溶解性を向 上させることが可能であるため、これらの過置換誘導体は特に興味深いものであ る。 これらの誘導体は、式： （式中、nは５、６、または７である） で表わされるヨードシクロデキストリン誘導体を式：ＮＨ₂（ＣＨ₂）_pＯＨ（ 式中、pは上記と同じ意味を示す）で表わされる少なくとも１つの化合物と反応 させることにより、シクロデキストリン類のペルヨード誘導体から調製可能であ る。 好ましくは、本発明の第２の実施態様においては、式(I)の誘導体の全ての Ｒ¹が同一である。この場合、過置換誘導体を得るためには式：ＮＨ₂（ＣＨ₂）_p ＯＨの単一の化合物を使用する。 上記シクロデキストリン誘導体は特に、水性媒体において疎水性化合物を溶 解するために特に使用可能である。 本発明はまた、水溶性包接複合体を形成するために、疎水性化合物を、式(I )によりシクロデキストリン誘導体と組み合わせて、疎水性化合物を水媒体に溶 解する方法に関する。 上記方法において式(I)の誘導体を使用すると、特に薬学的活性分子等の疎 水性化合物の種々の投与形態において、その溶解性、安定性、およびバイオアベ イラビリティを向上する優位性を有する。 好ましくは、本発明によれば、β−シクロデキストリンのモノまたはペル置 換誘導体が使用され、すなわち式(I)においてnが６であるものである。しかしな がら、α−シクロデキストリン（n＝５）およびγ−シクロデキストリン（n＝ ７）の誘導体も使用可能である。 これらのシクロデキストリン類によって水性媒体で溶解可能となる疎水性化 合物としては、種々のタイプのものが挙げられる。 このような化合物の例は、化粧品製品、ビタミン類、および薬学的に活性な 分子、たとえば文献：Ｄ．Ｄuchene，Ｃyclodextrins and their industrlal uses”，chapter ６，pp２１３〜２５７，Ｅditions de Ｓante，１９８７ に記載されているようなものである。 好ましくは、本発明では、疎水性化合物は薬学的に活性な分子である。 このような分子の例としては、たとえばステロイド類、たとえばプレドニソ ロン、抗てんかん剤、たとえばカルバマゼピン、および抗ガン剤が挙げられる。 本発明はまた、上記シクロデキストリン誘導体の、薬学的に活性な分子等の 疎水性化合物との包接複合体に関する。 これらの包接複合体は常法にしたがって調製可能であり、適当な有機溶媒、 たとえばアセトンにおける疎水性化合物の溶液を式(I)のシクロデキストリン誘 導体の溶液または懸濁液に添加することにより調製可能である。次いで、形成さ れた包接複合体を凍結乾燥によって単離可能である。 本発明はまた、式(I)のシクロデキストリンの包接複合体と、薬学的に活性 な分子と、薬学的に許容されるビヒクルとを含有する薬学的組成物に関する。 これらの薬学的組成物は、経口または非経口で投与可能であり、たとえば溶 液、粉末、懸濁液等、特に注入可能な溶液の形態である。 本発明の他の特徴および優位点は以下の具体的な実施例から明らかとなるで あろう。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 実施例１：モノ−６−エタノールアミノ−６−デオキシシクロマルトヘプタ オースの調製 該誘導体は、式(I)の誘導体において、全てのＲ¹がＯＨであり、Ｒ²がＯＨ であり、pが２であり、nが６である化合物である。 まず、式(II)のトシル誘導体は、n＝６で、以下のようにして調製される。 ６０ｇのシクロマルトヘプタオース（５２．８mmol）を５００mlの蒸留水に懸濁 する。２０mlの水に溶解した６．５７gのカセイソーダ（１６４mmol）を、激し くマグネティックスターラを用いて撹拌しながら５分間かけて滴下する。得られ た透明な溶液に、３０mlのアセトニトリルにおける１０．０８gのトシルクロリ ド（５２．９mmol）を、１０分間かけて滴下する。周囲温度で２時間撹拌した後 、生成した沈殿をろかにより除去し、ろ液を４℃で４８時間保持する。沈殿を真 空ろかで単離し、５０mlの氷水で洗浄して、沸騰水で再結晶する。４℃で１夜放 置後、沈殿をろかし、３０℃で真空乾燥したところ、純粋な表題化合物が７．５ g（１２％）得られる。 フラスコに、２gの先に得られた６−トシル−６−デオキシシクロマルトヘ プタオース（１．５５mmol）を８mlの純粋なエタノールアミンに溶解する。反応 混合物を周囲温度で３日間撹拌保持し、次いでこの反応混合物に２００mlの無水 エタノールを滴下する。この懸濁液を０℃で３日間保持し、次いで真空で沈殿物 をろかし、無水エタノールで洗浄後、アセトンで洗浄する。得られた固体を、水 に再溶解し、凍結乾燥すると、１．１gの６−エタノールアミノ−６−デオキシ シクロマルトヘプタオースが得られ、６０％の収率である。 この化合物は以下の特性を有する。 薄層クロマトグラフィ（メルクシリカプレート）Ｒf＝０．６０、６％ＮＨ₄ ＯＨ／エタノール／n−ブタノール＝５：５：１（v：v）の混合物中、１０％Ｈ₂ ＳＯ₄で判定。 質量分析：エレクトロスプレー法：ｍ／z＝１１７８［Ｍ＋Ｈ］⁺。 ＮＭＲ（５００ＭＨz、１０mmol／l重水溶液）。 Ｈ−１：５．１２ppm、Ｈ−６aおよびＨ−６a’：２．８９１および３．１ ５PPm、ＮＨ−ＣＨ₂：２．８ppm、Ｈ−４a：３．５０ppm、ＣＨ₂ＯＨ：３．６４ ppm、シクロデキストリンの他のプロトン：３．６〜３．８および３．８５〜４ ．０５ppm。 元素分析：Ｃ₄₄Ｈ₇₅ＮＯ₃₅，３Ｈ₂Ｏ： 生理的条件（リン酸ナトリウム緩衝液、pＨ７．４０、２５℃）下における 水への溶解性：フリーベース形態では４０mmol／l、塩酸塩形態では９５mmol／l 。 実施例２：ヘプタキス−６−エタノールアミノ−６−デオキシシクロマルト ヘプタオースの調製 該誘導体は、式(I)の誘導体において、全てのＲ¹がＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ Ｈであり、Ｒ²がＯＨであり、pが２であり、nが６である化合物である。 ６mlのエタノールアミンに、３００mgのヘプタキス−（６−ヨード−６−デ オキシ）−シクロマルトヘプタオース（０．１５７mmol）を溶解し、アルゴン雰 囲気下、周囲温度で１８時間撹拌しつづける。約１mlに真空で濃縮後、激しく撹 拌されている２００mlの無水アセトンに滴下する。得られた沈殿をろかによって 単離し、アセトンで洗浄後、３０℃で真空乾燥する。残さを２mlの水に溶解し、 次いで”Ｍillex ＧＳ”（０．２μｍ）でろかし、凍結乾燥すると、０．１７ ７ｇのヘプタキス−６−エタノールアミノ−６−デオキシシクロマルトヘプタオ ースが得られ、７８％の収率である。 この化合物は以下の特性を有する。 薄層クロマトグラフィ（メルクシリカプレート）Ｒf＝０．６５、６％ＮＨ₄ ＯＨ／エタノール／n−ブタノール混合物中。 ＮＭＲ（２０mmol／l水溶液）：プロトンおよびＣ１３の双方におけるスペ クトルから、完仝な対称性分子であり、過置換されていることが示される。 プロトンＮＭＲ。等核相関による２配分（５００ＭＨz，２９８Ｋ）５．１ ５３（Ｈ−１）、３．６８（Ｈ−２）、４．０（Ｈ−３）、３．５５（Ｈ−４） 、３．９９（Ｈ−５）、２．９２および３．０５（Ｈ−６_ab）、２．８（ＮＨ− ＣＨ₂− ＣＨ₂−ＯＨ）、３．７１および３．７４（ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ）。 Ｃ¹³ＮＭＲ。２次元Ｃ−Ｈ相関による配分：１０２．６（Ｃ−１）、７３． ５（Ｃ−２）、７４．０（Ｃ−３）、８３．９（Ｃ−４）、７１．５（Ｃ−５） 、５０．３（Ｃ−６）、５１．７（ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ）、６１．１（Ｎ Ｈ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ）。 生理的条件（リン酸ナトリウム緩衝液、pＨ７．４０、２５℃）下における 水への溶解性：フリーベース形態では１４０mmol／l、塩酸塩形態では３５０mmo l／l。 実施例３：ヘプタキス−６−エタノールアミノ−６−デオキシシクロマルト ヘプタオースおよびプレドニソロンの複合体の調製 プレドニソロンは、以下の式： で表わされ、水中では非常に低い溶解度（０．２５mg／ml、２５℃、すなわち ０．７mmol／l）を有するものである。 実施例１で調製した１０μmolのヘプタキス−６−エタノールアミノ−６− デオキシシクロマルトヘプタオース（塩酸塩の形態）を１mlの純水（非発熱性の 注入用水）に溶解し、５μmolのプレドニソロンを５０mmol／l濃度のアセトン溶 液の形態で添加する。アセトンは１０分間窒素を吹き込んで除去し、溶液を凍結 乾燥する。 １０μmolのシクロデキストリン誘導体と５μmolのプレドニソロンとを含有 する残さの固体を、２５℃で最少量の水に溶解する。この最少量は１６０μlの 水であり、これは、６０mmol／lの濃度の前記シクロデキストリン誘導体の存在 下、水中ではプレドニソロンは３０mmol／lの溶解性であることを示している。 同様の条件下、最大のプレドニソロン溶解度は、実施例１のモノ置換誘導体 の場合には１８mmol／lに達した。同様の条件下、β−シクロデキストリンはプ レドニソロンを９mmol／l溶解したのみである。 このように、本発明によるβ−シクロデキストリンの過置換誘導体によれば 、より良い結果を得ることが可能である。 比較として、実施例１、２、および３と同様の条件下、上記式(I)のＷＯ− Ａ−９１／１３１００によるβ−シクロデキストリン誘導体（式中、全てのＲ¹ はＯＨであり、nは６であり、ＮＨ（ＣＨ₂）pＯＨはＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂ により置換される）は、水中での最大溶解度、７０mmol／lを有し、プレドニソ ロンでは１２mmol／lを溶解するのみである。 本発明による誘導体は、水での溶解度が２５℃で１５mmol／l（１８g／l） である、β−シクロデキストリンよりも、過置換誘導体の塩酸塩は３５０mmol／ lの溶解度を有する等、水においてはるかに溶解性を増すため、非常に興味深い ものである。 したがって、本発明による誘導体は種々の活性材料に対して高い溶解性を有 し、さらに、非常に弱い溶血性である。 実施例１で得られた誘導体の溶血性は、３７℃で３０分間、pＨ７．４で、 ４mlの５mmol／l塩酸塩溶液と、０．４mlのヒト赤血球溶液とを接触させること によりテストした。この条件下、溶血は観察されなかったが、β−シクロデキス トリンの同条件下での溶血レベルは５０％であった。 さらに、電位差測定によるイオン化ポテンシャル測定（pＫ）から、上記誘 導体は生理学的条件で最適な緩衝ゾーンにあることが判明し、このことから非経 口適用に対して上記誘導体は興味深いものとなる。 実施例１のモノ置換誘導体は７．１０の単一のpＫを有し、実施例２の過置 換誘導体は７．０５の単一のpＫを有する。 生理学的条件（pＨが約７．２〜７．４）下、上記誘導体は最適な緩衝ゾー ンにある（緩衝力はpＫ値付近で最適である）。 しかしながら、ＷＯ−Ａ−９１／１３１００に記載の式(I)の誘導体（式中 、Ｒ¹＝ＯＨ、n＝６、ＮＨ（ＣＨ₂）pＯＨはＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂により 置換）の場合には、７．５および９．５で２つのpＫがある。 最後に、本発明による誘導体は、複雑な精製工程を必要とすることなく、完 全に特徴づけられる単一の化学的スピーシーズの形態で容易に得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペリー，ブルーノ フランス国 78320 ル メニル−サン− デニ ラ ヴェリエル リュ アウグスト ゥ−ベルナール ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： （式中、Ｒ¹は、ＯＨまたはＮＨ（ＣＨ₂）_pＯＨを示し、nは５、６、または ７であり、pは２から６の整数であり、１以上のＲ¹がＮＨ（ＣＨ₂）_pＯＨを示す 場合、pは異なっていてもよい） で表わされるシクロデキストリン誘導体。 ２． 全てのＲ¹がＯＨであることを特徴とする、請求項１に記載の誘導体 。 ３． 全てのＲ¹がＮＨ（ＣＨ₂）_pＯＨであることを特徴とする、請求項１ に記載の誘導体。 ４． 全てのＲ¹が同一であることを特徴とする、請求項３に記載の誘導体 。 ５． pが２であることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に 記載の誘導体。 ６． nが６であることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１項に 記載の誘導体。 ７． 式： （式中、Ｒ⁴はトシル基であり、nは５、６、または７である） で表わされるシクロデキストリンのトシル誘導体を、式：ＮＨ₂（ＣＨ₂）_pＯ Ｈ（式中、pは請求項１に記載したものと同じ意味を示す）で表わされる化合物 と反応させることを特徴とする、請求項２に記載のシクロデキストリン誘導体の 調製方法。 ８． 式： （式中、ｎは５、６、または７である） で表わされるヨードシクロデキストリン誘導体を、式：ＮＨ₂（ＣＨ₂）_pＯＨ （式中、pは請求項１に記載したものと同じ意味を示す）で表わされる少なくと も１つの化合物と反応させることを特徴とする、請求項３または４に記載のシク ロデキストリン誘導体の調製方法。 ９． 水溶性包接複合体を形成するために、疎水性化合物を、請求項１ない し６のいずれか１項に記載のシクロデキストリン誘導体と組み合わせることから なることを特徴とする、疎水性化合物を水性媒体に溶解する方法。 １０． 疎水性化合物が薬学的に活性な分子であることを特徴とする、請求 項９に記載の方法。 １１． 請求項１ないし６のいずれか１項に記載のシクロデキストリン誘導 体の、疎水性化合物との包接複合体。 １２． 疎水性化合物が薬学的に活性な分子であることを特徴とする、請求 項１１に記載の複合体。 １３． 薬学的に活性な分子がプレドニソロンであることを特徴とする、請 求項１２に記載の複合体。 １４． 請求項１ないし６のいずれか１項に記載のシクロデキストリン誘導 体の包接複合体と薬学的に許容されるビヒクルとを含有することを特徴とする薬 学的組成物。