JPS62123196A - プレドニゾロン包接化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプレドニゾロン〔（１１β）−１１゜１
７．２１−　トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオン〕のシクロデキストリン包接化合物
に関し、更に詳しくは副腎皮質ステロイドであり、抗炎
症薬に関与する葉物で医療用に経口剤、外用剤として用
いられるプレドニゾロンの水溶性全高め、かつ経口およ
び経皮における吸収性を向上させたプレドニゾロン−へ
ブタキス（２，６−ジー０−メチル）−β−シクロデキ
ストリン包接化合物に関するものである。プレドニゾロ
ンは抗炎症作用を有する物質で、白色結晶性の粉末で、
メタノール又はエタノールにやや溶は易く、アセトン又
はジオキサンにやや溶けにくく、酢酸エチル又はクロロ
ホルムに溶けにくく、水に極めて溶けにくい。

この様に極めて難水溶性であるため、経口投与時のバイ
オアベイラビリティの個人差も大きく、副作用も重篤な
ため、少量で同様の効果が得られる製剤が望まれている
。また、持続的効果が期待される反面、腎などへの悪影
響が考えられる。そこで、患部である局所に吸収させる
、いわゆる経皮吸収が考案され検討されているが、一般
の軟骨では皮膚への透過性が低いため、実用的ではない
。

本発明者らは、プレドニゾｏ７をヘプタキス（２，６−
ジー０−メチル）−β−シクロデキストリン（以下、ジ
メチル−β−シクロデキストリン：ＤＭ−β〜ＣｙＤと
称す）で包接化することにより、吸収、特に経皮におけ
る吸収が改善されることを見出し１本発明を完成するに
至った。

医薬品として用いられるプレドニゾロンは、極めて副作
用が犬きく、投与被については充分な注意が必要である
が、吸収性を高めることによジ、投与量の軽減、ひいて
は副作用を小さくする可能性も考えられる。また、経済
的にも有利である。

一万、プレドニゾロンヲＤＭ−β−ＣｙＤで包接し、可
溶化した場合、水への可溶性は増大し、注射剤などへの
応用も期待できる。更にこのプレドニゾロン包接体を液
剤或いは固形製剤として経口投与した場合、その吸収率
が飛開的に上昇し。

従ってプレドニゾロンのバイオアベイラビリティが高ま
り、治療に有利に使用できることが示唆された。また包
接化合物はプレドニゾロンの物理化学的性質を変化させ
、更に経皮における吸収全署しく促進させる。

本発明に用いられるジメチル−β−シクロデキストリン
（ＤＭ−β−ＣｙＤ）はβ−シクロデキストリンの構成
単位であるグルコースの２，６位の水酸基にメチル基が
導入されたもので、融点２９５〜６００℃、水に極めて
浴は易く、低い吸湿性と高い界面活性を有し、有磯浴媒
にもよく溶ける性質を有している。

包接化の方法には一般に混練法、浴液法および凍結乾燥
法等知られており、本発明ではいずれの方法も使用でき
る。以下−例として混線法に基づき本発明を説明する。

混線法ではプレドニゾロンとＤＭ−β−ＣｙＤとをモル
比に１〜１：５になる様に秤量し、ゾル状になる程度の
梢製氷を加えた後、は−スト状になるまで充分混線を行
ない、その後減圧乾燥等で乾燥し、粉末状の包接化合物
を得る。混練ト一度は特に制限はなく、室温で充分であ
り、混線時間は作成試料の量にもよるが０．５〜２時間
で充分である。この様にして得られた包接化合物は必要
に応じてａｍすることができる。

以上の方法によって得られたプレドニゾロンのＤＭ−β
−ＣｙＤ包接化合物は白色結晶性粉末で、水に対する溶
解度を著しく増大する。該包接化合物の形成は播解度相
図、紫外部吸収スペクトル（ＵＶ）、円偏光二色性スペ
クトル（ＣＤ）ｅの種々の手段によＶ確認された。

プレドニゾロンと各種シクロデキストリンとの２５℃に
おける溶解度相図を第１図に示す。

第１図に示す様に天然型α−１β−２ｒ−シクロデキス
トリンに較べＤＭ−β−ＣＹＤのプレドニゾロン可溶化
は大きく、また高次の水溶性複合体形成を水没した。プ
レドニゾロンの水への溶解度は、ＤＭ−β−ＣＹＤ添加
によＶ著しく増大する。これに対し、β−ＣＹＤ、γ−
ＣＹＤではある蔓反以上では溶解性は激減する。またα
−ＣｙＤでばあ″！ジ溶解性の向上は期待できない。例
えば、０．１　ＭのＤＭ−β−ＣＹＤ水浴液中に於てプ
レドニゾロンの溶解度は、６．４ｐり／−を示した。

また、プレドニゾロンのＤＭ−β−ＣｙＤ　包Ｈ体のＵ
Ｖ及びＣＤスペクトル全画商２図６に示す。これらから
明らかな様にプレドニゾロンが包接化されていることが
確認された。また、これらの他に熱分析、Ｘ線回折、Ｎ
ＭＲｌども行ない、物理化学的な差が認められ、包接化
が示唆された。

尚１本発明の包接化合物に於けるＤＭ−β−ＣｙＤとプ
レドニゾロンとのモル比は平均２：１であつた。而して
、本発明の包接化合物は、他の天然型シクロデキストリ
ンによる包接化合物及びプレドニゾロン単独に比して、
優れた水への溶解性を有し、プレドニゾロン本来の活性
を維持すると共に、その皮膚透過性（浸透性）を増大さ
せる効果は著しいものであった。そこで実際にウサギを
用い、この背部皮膚へのプレドニゾロンの取りこみを薬
物残存率から求め、該薬物のａ皮吸収全評価した。侍ら
れた結果を第４図に示す。この図から、本発明のＤＭ−
β−ＣｙＤ包接体では、天然型シクロデキストリン包接
体及びプレドニゾロン単独に比べて著しくプレドニゾロ
ンが消費されていることがわかり、かくしてプレドニゾ
ロンの皮膚への取りこみが従来に較べ、格段に改善され
ていた。

このことから、従来用いられている薬用量以下で、同等
の薬効が期待でき、また副作用の戦域も期待される。

本発明のプレドニゾロン−ＤＭ−β−ＣＹＤ包汲化合！
１２！Ｉは生理学的にも理化学的にも浚れた特徴を有し
１例えば水への醗酵性の向上は、プレドニゾロンの注射
剤への適用や経口用剤の吸収性向上を促がすことが示唆
された。更に局所に適用する貼付剤等の外用剤としての
有効性や安全性を高めることが可能となる。

次に本発明の実施例２承る。

実施例 プレどニジロン１．００　ｆＩに対しＤＭ−β−ＣｙＤ
７、３８．９　ｅ乳鉢に入れ、蒸留水を適量加えてゾル
状とし、約３０分間混練しプレドニゾロンのＤＭ−β−
ＣｙＤ包接化合物を得た。このものを３日間城圧乾燥し
ｆｃ後、１００メツシユの篩を通過したものを以下の製
剤例で用いた。

以下に製剤Ｎを示す。

製剤例１　（貼付剤） 親水軟膏基剤　　　　　　　　１８５．２４ｗＮＪ以下
の成分から装した。

白色ワセリン　　　　　　　　　　２５ｗｔチステアリ
ルアルコール　　　　　２２ｗｔチブロピレングリコー
ル　　　　　　１２ｗｔ％ラウリル硫酸ナトリウム　　
　　　ｉ、　５　ｗｔ％パラオキシ安息香酸エチル　　
０．０２５ｗｔ％パラオキシ安息香故プロピル　　０゜
０１５ｗｔ％ｆｆ　　製　　水　　　　　　　　　適　
披２００ダ 包接化合物に親水性欲・ｑ基４１？加え、均質にし、こ
れを薄いプラスチックフィルムに均一に広げて成形する
。

製剤例２　　（クリーム） 吸水軟膏　　　　　　　　　　　９５８１以下の成分か
ら製した。

白色ワセリン　　　　　　　　　　４０ｗｔ％セタノー
ル　　　　　　　　　　　１８ｗｔ％セスキオレイン岐
ソルビタン　　　　　　５ｗｔ％ラウロマクロゴール　
　　　　　　０．５ｗｔ％パラオキシ安息香酸エチル　
　　　Ｑ、ｊｗｔ％バラオキシ安息香酸プロピル　　　
　Ｑ、ｊｗｔ％稍製水　　　　　適量 １０００．０Ｈｉ クリーム剤として使用する。

製剤例３　（錠剤） 結晶セルロース　　　　　　　　　　　３２．０キ乳　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１〇五〇■
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　１２・ａ
ｍ９カルボキシメチルセルロースカルシウム　　１０．
０〜ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１
．１■２００．０１ｎ９ 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を加えて
均等に混和した後、打錠機で圧縮成型する。

製剤例４　（顆粒剤） トウモロコシテンブン　　　　　　　　　　　２５０１
１ｖ乳　　砧　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
８８．１〜ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　
　　２０．０■５００．０η 包接化合物に賦形剤、崩壊Ｍｌ、結合剤を加えて均等に
混和した後、造粒限で造粒し、次いで乾燥、篩過し顆粒
′に製する。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の包接化合物の溶解度相図であり、第２
図は紫外部吸収スペクトル図であり、第３図は円偏光二
色性スはクトル図であり、第４図は、経皮吸収を残存率
で示した図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. プレドニゾロンのヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル
   ）−β−シクロデキストリン包接化合物。