JPH09507214A - マイクロスフェアー ドラッグ デリバリー システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 徐放性ドラッグ デリバリー組成物およびその製造方法が提供されこれは医薬的に活性な物質、イオン交換樹脂のコアおよび該コアを完全にとり囲むポリマーコーティングを含有するマイクロスフェアーを含んでなり、ここで該コーティングは水不溶性でありそして生理的環境下で加水分解に安定である。該コーティングは生理的環境下で非浸食性でありそして予め定められた速度でコアから水性環境に拡散するための医薬物質に適当である拡散定数を特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 マイクロスフェアー ドラッグ デリバリー システム 発明の分野 本発明は、拡散−制御された薬物放出を有するマイクロスフェアーを用いる局 所ドラッグ デリバリーのためのシステムに関する。本発明は特に眼内デリバリ ー システムに関する。 発明の背景 本発明は、次の眼内ドラッグ デリバリー−方法よりも有利である。点眼液は 不十分である；何故なら該溶液は鼻涙管を通って鼻腔に流れ入り全身的薬物の暴 露をもたらす。従って、比較的高濃度の溶液が、標的部位で有効な用量を得るた め、通常 0.5〜２重量／容量％の範囲内において必要とされる。眼と治療剤の長 期接触は、点眼剤をしばしば適用するとき勿論不都合である。ある場合には、点 眼剤の使用に必要とされる高用量のために、全身系の毒性副作用が生じ得る。全 ての前記理由により、点眼剤は、長期局与眼デリバリーの手段として眼に連続的 に添加することはできない。 ドラッグ デリバリー システムとして軟骨およびゲルは、それらのゆっくり した溶解のため長期のデリバリーのために用いることができる。しかし、それら は一般に適合しそして視覚をくもらせるので、それらは被験体が不活性であると きのみ使用できる。 米国特許 3,845,201、4,164,559又は 4,179,497に開示されたような眼内への 植込みは、植込みから放出される薬物の持続性デリバリーを与える。しかし、植 込みの適当な使用に関する患者の安心は、低い；何故なら植込みは眼内に装着す るのが困難であり、特に老 人にとっては困難である。更に、眼内の植込みの保持は一つの問題であり、そし てそれらは眼内で不感な外的物の感覚を与える。 前述の点眼液に反して、治療懸濁液が低溶解性を有する化合物に対して使用で きる；と言うのは、薬物の放出速度は眼内でその溶解性に関する。眼に対する治 療懸濁液の主な適用は、低溶解性ステロイドに本質的に制限された。 マイクロカプセル封入された薬物は、眼に放出され得るが、しかし薬物−マイ クロカプセル封入マイクロスフェアーの製造は複雑である；何故なら薬物はマイ クロスフェアーの二次加工中にマイクロスフェアー内に置かれなければならない からである。更に、通常マイクロスフェアーからの薬物の放出は、水性系におい てマイクロスフェアーを装入することによって制御される。従って、マイクロス フェアーは使用直後にデリバリービヒクルと単に混合でき、このことはその使用 を不都合にする。 カウフマンに付与された特許 4,865,846は眼のドラッグ デリバリー システ ムを開示しており、このシステムにおいて生物−浸食性材料内に担体が存在しそ の結果薬物は生物−浸食によって放出される。 公開された特許出願 WO 92／11871(1992年７月23日に公開)は、徐放性医薬化 合物デリバリー組成物を開示し、ここにおいてイオン交換樹脂粒子は、マイクロ スフェアーを形成するため浸食性ポリマーマトリックス内に挿入する前に、放出 可能に結合された医薬組成物で充てんされる。この出願で開示されるマイクロス フェアーの欠点は、樹脂粒子のコーティングが浸食性であり、従って薬物は明ら かに、浸食性コーティングがその上に塗布される前にイオン交換樹脂内に積める 。従って、マイクロスフェアーを薬物で装填した後に、イオン交換樹脂コア、浸 食性コーティングおよびコア内に装入さ れた薬物を含んでなる完全なマイクロスフェアーが、作成されるので、マイクロ スフェアーはマイクロスフェアー内に存在する薬物でのみ殺菌できる。従って、 熱又は照射の局所的殺菌に暴露すると薬物および／又はマイクロスフェアーに悪 影響する反応をもたらす。 本発明は、このような欠点を解消しそして更に利益を与えるマイクロスフェア ーを含んでなる眼内デリバリー システムに関する。本発明の利点の一つは、マ イクロスフェアーが形成された後にマイクロスフェアー内に装入でき、従ってマ イクロスフェアーに対し中間の殺菌の機会を与える。殺菌は副反応をもたらしそ して、マイクロスフェアーが薬物を含有するときもしも該マイクロスフェアーが 殺菌されると、薬物の分解を典型的に生起し得る。 本発明に係るマイクロスフェアーは、薬物に活性に結合するイオン交換樹脂コ アを含んでなる。周囲液体担体中の薬物の濃度よりもより高い濃度でマイクロス フェアーを薬物で装填することができる。更に、本発明に係るマイクロスフェア ーは、それらが小粒子であるので眼に対し本質的に非刺激的である。 従って、高い薬物結合能力を有するイオン交換樹脂のコアを準備しそしてこの コアに拡散によって薬物の放出を制御するポリマーコーティングを与えることに より、マイクロスフェアーからの薬物の放出速度が長期にわたって制御され、従 って広範囲の治療薬剤に関してその使用の有用性が与えられる。 以下の点は特に本発明の利点である；すなわち薬物はマイクロスフェアー物質 の殺菌の後にマイクロスフェアーに装入でき、このことは従来技術では示されて いないものと確信されている。 発明の要約 本発明は、担体並びに医薬的に活性な物質を含有するマイクロス フェアーを含んでなる徐放性ドラッグ デリバリー システムを提供する。マイ クロスフェアーは、イオン交換樹脂であるコアおよび該コアを完全にとり囲むポ リマーコーティングを含んでなり、ここにおいて該コーティングは水不溶性であ り、水性懸濁液中で加水分解に安定でありそして予め定められた放出速度で水性 環境に対しコアから該物質の拡散に対し適当である物質に対する拡散定数を特徴 とする。「加水分解に安定である」とは、コーティングが少なくとも薬物がマイ クロスフェアーから放出される期間中眼の水性環境に対し一定の暴露下で破壊さ れず又は分解されないことを意味する。典型的には、薬物は約８時間まで放出さ れるであろう、そしてマイクロスフェアーは少なくともその期間分解されないで あろう。好ましくは、マイクロスフェアーは少なくとも24時間分解されないであ ろう。懸濁液中のマイクロスフェアーに対する半減期は、典型的には１月以上で あろう。イオン交換樹脂コアは好ましくは約５ミクロン未満の平均直径を有しそ してマイクロスフェアーは好ましくは約５〜20ミクロンの範囲内の平均直径を有 する。コーティングは好ましくは物質に対し10^-7〜10^-12cm²／sec の範囲内の拡 散定数を特徴とする。 図面の簡単の記載 添付の図面において、薬物の水性溶液を含有するリザーバからおよび薬物を含 有するマイクロスフェアーを含有するリザーバからの溶出物における薬物の濃度 対時間のグラフが示される。 好ましい態様の記載 本発明に係るドラッグ デリバリー システムは、担体およびマイクロスフェ アーを含んでなる。マイクロスフェアーは、必ずしも 球形でなくてもよいがしかし、それらの形状にかゝわらず好ましくは約20ミクロ ン未満又は約20ミクロンに等しい平均径を有する、と言うのはこれらの寸法の粒 子は眼を刺激しないからである。マイクロスフェアーは眼の表面に接触するのに 適した担体（医薬ビヒクル）中に懸濁されるであろうしそしてこれはまた薬物を 含有できる。ビヒクル中に含まれる薬物は、マイクロスフェアー中に含まれる同 じ薬物であってよく、異なる薬物であってよく、あるいは又眼とビヒクルの接触 の際供給されることが意図される薬物の組合わせであってもよい。ビヒクルは水 性の、好ましくは涙との等張の緩衝溶液、例えばマニトール溶液である。 組成物は、眼に組成物を受け入れさせるのに十分な浸透物質、特に涙の浸透圧 に等しいか又はそれに近い浸透圧を提供する浸透物質を好ましく含有する。浸透 物質の例は、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、 硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、マニトール、グルコース、シュクロース等 である。好ましくは、可溶性非イオン化合物例えばマニトールが、用いられ懸濁 液のイオン強度を上昇させることなく等張的に達成できる。防腐剤および抗菌剤 例えば塩化ベンゾアルコニウムおよびフェニルエチルアルコールがビヒクル中で 使用でき使用前に組成物の適当な半減期を得る。防腐剤および抗菌剤は、眼およ び他の組織に対し非毒性の非刺激性の医薬的に活性な物質と適合できる。防腐剤 および抗菌剤の典型的濃度は、ビヒクル中0.0005〜0.005 重量／容量％である。 他の典型的な所望の添加剤には、粘度増加剤例えばポリエチレングリコール、ポ リビニルピロリジン、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。これらの 物質は組成物が眼を離れる速度を減少しそして使用者に対して安心さを与えるこ とができる。 治療を持続させそして薬物の放出を持続させるためマイクロスフ ェアーの帯留時間を高めることはある場合において望ましい。そのような場合に 、ビヒクルは物質を含有できそのビヒクルは涙中の眼の生理学的環境と接触せし められるときゲルを形成する。そのような物質は公知でありそしてポリカルボキ シル官能ポリマー、例えばポリアクリル酸(例えばカルボポール（商標）、ポリ カルボフィル(商標)(B.F.グッドリッチ))；および多糖類例えばゼランガムを含 む。択一的に、ゲルコーティングはマイクロスフェアーの表面で重合化されるか 又は第二の粘液接着剤コーティングはマイクロスフェアー上に適用され、これに よりマイクロスフェアーは眼の表面に付着するであろう。従って、粘液接着剤特 性を有するマイクロスフェアーは、（約24時間毎に）ムチンの通常の変更に沿っ て眼から押し出されるであろうけれども、それらは薬物の完全な放出に十分であ る期間涙液中に留まるであろう。眼のムチンは主に糖タンパク質から構成される ので、共有結合したオリゴ糖側鎖を有するタンパク質、ミクロスフェアーの表面 はオーバーコーティングにより又は適当な基、水素結合し得る官能基（例えばカ ルボキシル、アミド、ヒドロキシ、アミン等）を暴露するか又は結合するための 表面修飾により、含むために作成でき、粘液接着せしめるであろう。粘着接着は 主に水素結合、ファンデルワールス、静電力および疎水力を含む。これらの因子 の最高のものは、水素結合であるので粘液中のオリゴ糖鎖に水素結合する官能基 は粘液接着性を有するであろう。 本発明に従って利用できる薬物には、制限されないが、眼の薬、例えば抗生物 質例えばテトラマイシン、ネオマイシン、ポリマイシン、グラマシジン、ゼンタ ミシン、トボマイシン、トリメトプリム、クロラムフェニコール、バシトラシン 、エリスロマイシン；抗菌剤例えばスルホンアミド、スルファセタミド、スルフ ァメチゾールおよびスルフィソキサゾール、抗ウイルス剤；抗炎症剤例えばヒド ロコルチゾーン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルオロメトロンおよびト リアムシノロン；コレナギックス（cholenergics）および抗コレンステラーゼ例 えばピロガルピン、エステリンサリシレート、カルバコールおよび臭化デメカリ ウム；瞳孔散大剤例えばアトロピンスルフェート、スコポラミン、トロピカミド およびヒドロキシアンフェタミン；交感神経作用薬例えばエピネフィリン；β− 遮断薬例えばベタキシロール、ミチプラノロール、アダプロノール、アルフェノ キシム、カテオロールおよびトリモロール；および他の医薬例えばアセタゾール アミド、アプラクロニジン、メタゾールアミド、PGF₂−α−IE，PGA₂−IE、スル プロストン（プロスタグランジン）およびベラパミルが含まれる。 本発明によって得られる利点は、本発明がマイクロスフェアーの懸濁液として 好都合の滴形で涙液膜および他の粘膜表面へ薬物の拡大されたデリバリーに対す る信頼できるシステムを与えることである。ゲルの軟骨の場合における如く視野 のかすみはなく、そして眼内への挿入に比較して眼に対して快適である。 本発明に従って用いられるマイクロスフェアーは、該マイクロスフェアーが活 性的に薬物を吸収するように荷電した（イオン性）薬物との結合能力を有する。 薬物に対する特定の高分子の結合親和力は次の如く測定される。結合された薬物 および遊離薬物の量を測定する。 結合された薬物＝薬物の溶液と接触させ次いで平衡化されたマイクロスフェア ー中に見出される薬物の総量−ポリマサンプルによって吸収された溶液の容量× 残存未吸収溶液中の薬物の濃度 一般に、高い結合親和力は、薬物のより長期の持続された放出を与える。好ま しいマイクロスフェアーは、前記の如く測定して 0.8、そして好ましくは 1.0お よびそれより高い結合親和力を有する。特に有用な結合親和力は、1.0〜30.0の 範囲内にある。もしも眼内で測定される場合、観察された結合親和力は環境のよ り高いイオン強度のためにより低いであろう。 本発明に係るマイクロスフェアーの利点は、次の点にある；すなわちマイクロ スフェアーが装入された薬物を含有する溶液中に置かれるとき、それらはもしも マイクロスフェアーのコアでのイオン交換樹脂が薬物のそれと反対に荷電した基 を含有するなら活性に薬物を吸収するであろう。典型的には、マイクロスフェア ーはもとの溶液中の総薬物の90−95％を結合するであろう。次のように理解され る；すなわち結合した分画は、特定の薬物、濃度およびイオン交換樹脂の量に依 存する。作用のメカニズムは、イオン交換樹脂の操作にに典型的イオン−対形成 による。従って、本発明に従って用いられるべき薬物は、イオン形で調製され、 これはイオン種の形成を許容せしめる製剤化条件によって一般に達成され得る。 例えば、もしもアミンが薬物中に存在する場合、薬物は塩酸塩として沈殿し得る 。もしも薬物が酸基を含有する場合、薬物は酸のナトリウム、リチウム等の塩と して製造できる。典型的には、薬物の低イオン強度溶液をマイクロスフェアーと 接触させ物質の薬物結合を最大化させる。次いで、好ましくは可溶性非イオン化 合物例えばアニトールを用い懸濁液を等張にする。 本発明に係るマイクロスフェアーは、イオン交換物質のコアを含んでなる。典 型的には、イオン交換物質は、もしも直径が約５ミクロン又はそれ以下の好まし い寸法で得られない場合、適当な方法により砕細され所望の寸法を得ることがで きる。粒子は、その形状が 本質的に球形である必要はない。典型的には、もしも結合されるべき薬物がカチ オンである場合、イオン交換樹脂はアニオンでありそしてもしも結合されるべき 薬物がアニオンである場合、イオン交換樹脂はカチオンである。以下の内容に制 限するつもりはないが、イオン交換樹脂の典型的範囲は、アンバーライト IR-20 、アンバーライト XE-69およびアンバーライトIRP-69であり、これらはゲル−タ イプのジビニルベンゼン、スルホン酸カチオン交換樹脂である。他のイオン交換 樹脂には、メタクリル、アクリルおよびフェノールホルムアルデヒドコポリマー 、セルロース又はデキストランポリマー又は無機物質例えばイオン基を含有する シリカゲルに基づくものが含まれる。一般に、イオン交換クロマトグラフィーで 使用するのに適したイオン交換樹脂のこれらのタイプは、本発明に係る制御され た放出マイクロスフェアーにおいて使用に適している。典型的イオン交換樹脂は 、H.F.ワルトンによる「Principals of Ion Exchange」(312−343 頁)および「C hromatography」（Ｅ．ヘフトマン編）、ファンノストランド ラインホルド カンパニー(ニューヨーク)(1975)における「Techniques Applications of Ion-E xchange Chromatography」(344−361)に記載されており、前記文献はそれを引用 して本明細書に加えられる。交換樹脂は約４ meq／gramを超える交換能力を典型 的に有しそして通常４−８ meq／ｇの範囲にある。 マイクロスフェアーは、拡散ポリマーで被覆された、コアとして単一イオン交 換樹脂粒子を含んでなるが、しかし共に結合されそして単一のマイクロスフェア ーを構成するため拡散ポリマーで被覆された複数のイオン交換粒子を含んでなる マイクロスフェアーを提供することも又本発明の範囲内である。粒子は不規則又 は球形であってよい；何故なら粒形は本発明にとって重要でないからである。 イオン交換物質は、典型的には架橋イオンポリマー例えば前記の ポリマーである。コーティングを含んでなる拡散制御ポリマーは、水不溶性であ るべきでありそして好ましくはイオンポリマーによって結合された薬剤に対し、 10^-7〜10^-12cm²／sec の拡散定数を有する。拡散定数はControlled Release of Biologically Active Agents、ベーカー，リチャード，Tohn Wiley And Sons(19 87)、第２章の如きテキストに記載された運動移動実験によって容易に測定でき る。 イオン交換樹脂は、典型的にはマイナス荷電を有する；何故なら大抵の医薬は プラスに荷電しているからである。もしも薬物がカチオンであると、イオン交換 樹脂はアニオン基、例えばカルボキシレート、スルホネート又はスルフェート基 を含有しなければならない。イオン交換樹脂は高荷電密度を有する、好ましくは 高架橋物質であり、例えば前記のものである。本発明に係るマイクロスフェアー は、生理学的環境下で非浸食性であり、水中での小程度の膨潤は許容できるけれ どもイオン交換樹脂は水中で不溶性であるべきである。好ましくは、イオン樹脂 コアの粒径は約５ミクロン未満である。 イオン交換コアは、水不溶性の加水分解に安定なポリマー物質によって囲まれ ており、そして該物質は薬物を所望の速度で眼の環境内に放出せしめるのに十分 な薬剤に対し拡散を有するコーティングを形成する。以下の内容に制限する意図 はないけれども、ポリマーコーティングはセルロース誘導体、ポリカプロラクト ンポリマー又はコポリマー、ポリウレタンポリマー又はコポリマー、メタアクリ レートポリマー又はコポリマー、ポリエステルポリマー又はコポリマー等であっ てよいが、但しコーティングは眼の生理学的環境下で本質的に非侵食性である。 このことは、ポリマーコーティングが水不溶性でありそして加水分解に安定でな ければならないことを意味する。以下の内容は重要である；すなわちコーティン グは眼の環境 下で非侵食性であり、その結果薬物の放出はコーティングの侵食（これは環境に 直接コアを暴露しそして所望速度よりもより高い速度で恐らく薬物を放出する） によるよりもむしろコーティングを通して拡散により調節される。 拡散ポリマーには、セルロース誘導体例えばエチルセルロース、セルロースア セテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテート−プロピオネート 等の如き物質並びにEudragit（商標）RL-100およびRS-100（ロームファーマによ り製造されたアンモニアメタアクリレート、ポリカプロラクトンおよびポリカプ ロラクトンコポリマー、ポリエステル例えばエチルビニルアセテートコポリマー 、ポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー等の如き物質が含まれる。 本発明に係るマイクロ粒子（microparticles）は、溶剤蒸発、噴霧乾燥又はマ イクロスフェアーを形成する他の技術によって形成される。 典型的には、イオン交換樹脂物質は、最初に望ましい寸法範囲で得られない場 合、所望の粒径に微粉砕される。イオン交換樹脂の粉砕粒子の洗浄および乾燥後 、それらを適当な有機溶剤例えば塩化メチレン中に分散させ、溶剤１ｇ当たり好 ましくは約50〜400mg のイオン交換樹脂を含有する分散液を形成する。有用な分 散液は、１ｇの塩化メチレン当たり約 220mgのイオン交換樹脂を有するであろう 。拡散ポリマーの溶液は、有機溶剤にポリマーを溶解することによって製造され る。典型的には、溶剤に溶解した５〜50％の溶液が製造される。特に有用な溶液 は、塩化メチレンに溶解したポリマーの30％（重量／容積）溶液である。典型的 には、20％（イオン交換樹脂の重量）分散液を、同量の有機溶剤および約４倍重 量のポリマー含有溶液と混合する。混合物を均一に分散後、これを水性相中の界 面活性剤例えばポリビニルアルコールに添加し次いで乳化する。より多くの界面 活性剤およびより多くの溶剤を添加後、エマルションを撹拌し次いで溶剤を蒸発 させ、被覆されたマイクロ粒子を得る。 マイクロ粒子はまた噴霧乾燥法を用いて直接形成できる。例えば、ポリマーコ ーティングの溶液に懸濁させたイオン交換樹脂粒子のエーロゾルは、熱風の蒸気 中に導入でき、これにより溶剤は速やかに蒸発される。乾燥された粒子は例えば 遠心式気水分離器を用いて集められる。 以下の内容が理解されるであろう；すなわち、PVAに加えて他の界面活性剤例 えば脂肪アルコール、エーテル又はポリマーを用いることができる。典型的界面 活性剤には、Pluronics(商標)、Spans（商標）および１〜25の親水親油バランス （H.L.B.）値のTweens（商標）、グリコールモノラウレート、ポリオキシ−エチ レンソルビタンモノオレエート（Tween 80）等が含まれる。イオン交換粒子およ びコーティングポリマーに対する界面活性剤の割合は、存在する他の成分のタイ プおよび量に依存し、そして粒子ポリマー出発物質の利用の効率は、最適割合を 選択することによって最大化され得る。典型的界面活性剤の量は水中約１〜10重 量％である。 本発明によれば、薬物の溶液とマイクロスフェアーを単に一緒にすることによ り、マイクロスフェアーの加工後薬物は充てんされる。マイクロスフェアーは、 溶液中に存在する薬物と急速に結合するであろう。薬物の放出はコーティングを 通って拡散制御放出を基にして遅いものであろう。これは、薬物がマイクロスフ ェアーの加工中マイクロスフェアー内に挿入されることを要求するマイクロスフ ェアー中に薬物を封入する方法以上の改善である。更に、そのような従来技術方 法によれば、マイクロスフェアーはそれが薬物を含有するとき殺菌されねばなら ず、これにより薬物を化学的に改変する 機会を増加するか、又は薬物をマイクロスフェアー内の物質に結合させる反応を 誘発する。薬物を封入するためにマイクロスフェアーを用いた当業者における他 の方法は、スポンジとして粒子を利用することに依存し、これによりマイクロス フェアー内の薬物の濃度は、溶液中の濃度を超えることはできない。本発明によ れば、イオン交換樹脂コアを含有するマイクロスフェアー内の薬物の濃度は、周 囲溶液中の薬物の濃度よりも約20〜100 倍より高い範囲内に存在するであろう。 いかなる理論によっても拘束される意図はないけれども、薬物充てんマイクロ スフェアーを眼内に装入するとき、結合された薬物の放出は涙中に天然に存在す るイオン種とのイオン交換により開始される。薬物の放出の速度は、ポリマー層 を通ってマイクロスフェアーのコアから拡散により制御される。イオン交換樹脂 コアに対する薬物の親和力によりおよび周囲をかこむポリマーの拡散制限のため 、薬物の放出は持続され、かくして点眼液の単一適用より達成される時間よりも 眼内でより長い時間、薬物を与える。更に、マイクロスフェアーは眼の中で浸食 されないので、本質的に全ての薬物はマイクロスフェアーを分解しない条件下で マイクロスフェアーから放出され得る。 本発明によって達成される特定の利益は、好適な適形として懸濁液中、眼にデ リバリーされ得る涙フィルムに対し薬物の信頼できるデリバリーが存在すること である。視界を曇らすことは本質的に何もなくそして物質は眼内で心地よい。粒 子は浸食性でない、それらは正常のムチン移動により眼から洗い出されるであろ う。最後に、マイクロスフェアーは薬物の非存在下で殺菌できる。本発明に係る 薬物は、標準法により例えば殺菌濾過により調製される薬物の殺菌溶液をミイク ロスフェアーと一緒にすることにより、殺菌マイクロ スフェアー内に挿入できる。 本発明の好ましい態様を記載したけれども、次の実施例が説明のため与えられ そしてこれは本発明の範囲を制御するものではない。 例 Ｉ ドラッグ デリバリー マイクロスフェアーのための物質の調製 眼のドラッグ デリバリー マイクロスフェアーを製造するため次の手順を用 いる。これらのマイクロスフェアーは、約５〜10μｍの固体粒子であってポリマ ーマトリックス中にイオン交換樹脂のコアを含んでなる。コアはイオン薬物の結 合を与え、そしてポリマーシェルは拡散バリヤーを備え薬物の遅い制御された放 出を生成する。物 質 １．IRP-69−アンバーライトカチオン交換樹脂、ロームアンドハース、フィラ デルフィア，ペンシルバニア州 ２．Eudragit RL-100−アンモニオメタクリレートコポリマー、ロームテク、 メルバーン，マサツーシェッツ州 ３．Airvol 203−ポリビニルアルコール、エアプロダクツアンドケミカ社、ア ーリントン，ペンシルバニア州 ４．メチレンクロリド又は酢酸エチル ５．脱イオン水調 製 Ａ．IRP-69を微粉砕し粒径を約 100〜500 μｍから約２−５μｍに減少させる： １．ミリングジャー(USストーンウェア 600、容量〜330ml)をミリング媒体（ 〜 500ｇ）で約半分まで充てんする。40mlのIRP-69粉末および60−80ml DI 水を 加える。微粉砕機をボトルローラー上に置き次いで約４−５日間微粉砕する。粉 末は末端粒径分布に達する であろう。 ２．水を除去するため IRP溶液を噴霧乾燥する。 ３．乾燥 IRPを適当な溶剤に添加する；短時間微粉砕し IRPを分散する。 Ｂ．脱イオン水に溶解した４％又は８％ PVAの溶液を調製する： 大きなビン内で PVAと水を一緒にする。PVAが溶解するまで撹拌棒で混合する 。20μｍナイロンメッシュを通して溶液を濾過し、未溶解の PVA粒子を除去する 。 Ｃ．溶剤に溶解したEudragitの溶液を製造する： ビン内でEudragitと溶剤を一緒にする。ボトルローラー上に置きそしてポリマ ーが溶解されるまで回転させる。 例 II 塩化メチレン溶液から封入マイクロカプセルの製造 以下の成分を一緒にそして十分混合する： 塩化メチレン（CH₂Cl₂）中30％ Eudragit RL-100の20ｇ。 塩化メチレン中 220mg／ｇ IRP-69 の５ｇ。 塩化メチレン５ｇ。 この溶液を脱イオン水に溶解した４％ PVA溶液25mlに加え次いで完全にうず巻 き回転させた。混合物は二つの連続エマルションを形成しこれは濃厚でかつ白色 である。 脱イオン水に溶解した 400mlの４％ PVAを、５mlのCH₂Cl₂で予備飽和した。溶 液を磁気的に高速度で撹拌し、二つの連続エマルションを添加した。撹拌を６時 間継続するか又は一夜溶剤を蒸発せしめた。 マイクロスフェアーを遠心分離により単離した。単離したマイクロスフェアー を、30mlの脱イオン水中に再懸濁させ次いで遠心分離により単離した。この手順 を３回くり返した。濃縮スラリーをバイ アル中で封止し次いで電離放射に暴露することにより殺菌した。 例 III 酢酸エチル溶液から封入マイクロスフェアーの製造 以下の成分を一緒にし次いで十分に混合した： 酢酸エチル中の20ｇの30％ Eudragit RL-100。 酢酸エチル中の５ｇの 220mg／ｇ IRP-69。 ５ｇの酢酸エチル。 この分散液を、脱イオン水に溶解した25mlの８％ PVA溶液に添加し次いで完全 にうず巻き回転させた。混合物は二つの連続エマルションを形成しこれは濃厚で かつ白色である。 脱イオン水に溶解した 400mlの８％ PVAのサンプルを、５mlの酢酸エチルで予 備飽和した。溶液を磁気的に高速度で撹拌し、バイコンテニュアス（bicontinuo us）エマルションを添加した。撹拌を６時間継続するか又は一夜溶剤を蒸発させ た。 マイクロスフェアーを遠心分離により単離した。単離したマイクロスフェアー を30mlの脱イオン水に再懸濁させ次いで遠心分離により単離した。この手順を３ 回くりかえした。濃縮スラリーをバイアル中で封止し次いで電離放射への暴露に より殺菌した。 例 IV ヒドロゲルマイクロスフェアーの薬物充てん 例IIで記載した如く製造した、300μｇの濃厚スラリーを１mlの 0.9％チモー ル溶液に添加した。溶液を穏やかに１時間混合した。生成溶液は薬物充てんマイ クロスフェアーを含有する。マイクロスフェアー内へ挿入されたチモロール(tim olol)の量を、マイクロスフェアー分散液の水性部分内のチモロール濃度を測定 し次いで溶液に添加されるチモールの量のそれと比較することによって測定し、 差異はマイクロスフェアーに挿入された量である。 例 Ｖ インビトロ涙液相モデル 相対する両側に２個の開口を有する 500μｌのリザーバを、チモロールの水性 溶液で充てんした。リザーバは２つの開口間に0.45μｍフィルターを有していた 。入口を、シリコンチューブを介して蠕動ポンプに接続した。リザーバを、生理 食塩水で環流させそして溶出液を集めた。環流速度を、リザーバが眼の涙液膜か らチモールの排除速度に匹敵するように調整した。この環流速度を全てのその後 の実験に用いた。溶出液中のチモールの濃度を、UV分光分析法により測定しそし て時間に対してグラフ化した。結果を図面に示す。 例 VI 封入マイクロスフェアーからの薬物のインビトロ放出 例IIIで記載した如く製造した、チモール充てんマイクロスフェアー分散液を 、例IIIに記載した 500μｌのリザーバに装入した。リザーバを生理食塩溶液で 環流させ次いで溶出液を集めた。溶出液のチモールの濃度をUV分光分析法により 測定し次いで時間に対してグラフ化した。結果を図面に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．徐放性ドラッグ デリバリー組成物であって、水性担体、および医薬的に 活性な物質を含有するマイクロスフェアーを含んでなり、該マイクロスフェアー はイオン交換樹脂を含んでなるコアおよび該コアを完全に囲むポリマーコーティ ングを含んでなり、ここで該コーティングは水不溶性であり、生理的環境下で加 水分解に安定でありそして予め定められた放出速度で該コーティングを通して該 コアからの該物質の拡散に対し適当である該物質に対する拡散定数を特徴とする 、前記組成物。 ２．前記イオン交換樹脂がアニオン基を含んでなりそして該物質がカチオンで ある、請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．前記イオン交換樹脂がカチオン基を含んでなりそして該物質がアニオンで ある、請求の範囲第１項記載の組成物。 ４．前記イオン交換樹脂が架橋されている、請求の範囲第１項記載の組成物。 ５．前記イオン交換樹脂コアが、約５ミクロン未満の平均直径を有する粒子を 含んでなる、請求の範囲第１項記載の組成物。 ６．前記コーティングが、セルロース誘導体、ポリカプロラクトン、ポリウレ タン、ポリメタクリレート、ポリエステル、およびポリカプロラクトン、ポリウ レタン、ポリメタクリレート又はポリエステルを含んでなるコポリマーからなる 群から選ばれる、請求の範囲第１項記載の組成物。 ７．前記コーティングが、該物質に対し10^-7〜10^-12cm²／sec の範囲内の拡散 定数を特徴とする、請求の範囲第１項記載の組成物。 ８．前記マイクロスフェアーが約20ミクロン未満の平均直径を有する、請求の 範囲第１項記載の組成物。 ９．眼に対し医薬的に活性な物質を、持続的にデリバリーする方法であって、 請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の組成物を眼に適用する工程を含ん でなる、前記方法。 10．徐放性ドラッグ デリバリー組成物を含有するマイクロスフェアーを形成 する方法であって、次の工程： ａ）イオン交換樹脂粒子の懸濁液を形成し（この粒子は約５ミクロン未満の平 均直径を有する）、次いで該懸濁液を、界面活性剤の存在下水不溶性の、加水分 解に安定なポリマーの溶液と接触させ、これにより分散液を形成し； ｂ）該分散液から溶剤を除去し、該イオン交換樹脂を含んでなるコアおよび該 コアを完全にとり囲む該ポリマーを含んでなるコーティングを含んでなるマイク ロ粒子を形成し、ここにおいて該コーティングは水不溶性でありそして水性環境 下で加水分解に安定であり； ｃ）該マイクロ粒子を殺菌し； ｄ）該殺菌されたマイクロ粒子を、イオン性の医薬的に活性な物質の殺菌水性 溶液と接触をさせ、これにより該物質は該コーティングを通して該マイクロスフ ェアー内に拡散しそして該物質が該イオン交換樹脂に結合する、前記方法。 11．前記コーティングが、予め定められた放出速度で該コーティングを通して 該コアから該物質の拡散に適当な該医薬的に活性な物質に対する拡散定数を特徴 とする、請求の範囲第10項記載の方法。 12．前記コーティングが、セルロース誘導体、ポリカプロラクトン、ポリウレ タン、ポリメタクリレート、ポリエステル、およびポリカプロラクトン、ポリウ レタン、ポリメタクリレート又はポリエステルを含んでなるコポリマーからなる 群から選ばれる、請求の範囲第10項記載の方法。 13．前記コーティングが、該物質に対し10^-7〜10^-12cm²／sec の範囲内にある 請求の範囲第11項記載の方法。 14．前記マイクロスフェアーが約20ミクロン未満の平均直径を有する、請求の 範囲第10項記載の方法。