JPH09507228A

JPH09507228A - 医薬として有用なシクロペンタン（エン）ヘプテンまたはヘプタン酸およびその誘導体

Info

Publication number: JPH09507228A
Application number: JP7518042A
Authority: JP
Inventors: バーク、ロバート・エム
Original assignee: アラーガン
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1994-12-06
Publication date: 1997-07-22
Anticipated expiration: 2021-05-24
Also published as: EP0737184A1; US20020143054A1; ES2133720T3; US5681848A; AU1335995A; US5990138A; US6414022B2; US5545665A; US5798378A; DE69418214D1; JP3778563B2; US5587391A; US6716876B2; US20040122102A1; CA2180008A1; WO1995018102A1; US6303658B1; DE69418214T2; AU696645B2; US5906989A

Abstract

(57)【要約】本発明は、７−[５−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシヒドロカルビルまたはヘテロ原子置換ヒドロキシヒドロカルビル)−３−ヒドロキシシクロペンチル(ペンテニル)]ヘプタンまたはヘプテン酸およびその酸の誘導体であって、ヒドロキシル基の１個またはそれ以上をエーテル基で置き替えた化合物に関する。本発明の化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。

Description

【発明の詳細な説明】医薬として有用なシクロペンタン（エン）ヘプテンまたはヘプタン酸およびその誘導体発明の分野本発明は、７−[５−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシヒドロカルビルまたはヘテロ原子置換ヒドロキシヒドロカルビル)−３−ヒドロキシシクロペンチル(ペンテニル)]ヘプタンまたはヘプテン酸、並びにその酸のアミン、アミド、エーテル、エステルおよびアルコール誘導体であって、ヒドロキシル基の１個またはそれ以上をエーテル基で置き替えた化合物を提供する。本発明の化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。更に、本発明の化合物は、全身性高血圧および肺疾患において広範に適用し得る平滑筋弛緩剤であり、胃腸疾患、生殖、受胎力、失禁、ショック、炎症、免疫調節、骨代謝疾患、腎機能障害、癌および他の増殖低下疾患に関しても適用し得る。発明の背景眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去２０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった。[例えば、スター，エム・エス(Ｓtarr，Ｍ．Ｓ．)、エクスペリメンタル・アイ・リサーチ(Ｅxp．Ｅye Ｒes．)、１９７１、１１、１７０〜１７７頁；ビト，エル・ゼット(Ｂito，Ｌ．Ｚ．)、バイオロジカル・プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ(Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostagandins) 、コーヘン，エム・エム(Ｃohen，Ｍ．Ｍ．)編、ボカ・レイトン(Ｂoca Ｒaton )、フロリダ、ＣＲＣプレス社(ＣＲＣＰress Ｉnc．)、１９８５、２３１〜２５２頁；並びにビト，エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ(Ａpplied Ｐharmacolo gy in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas)、ドランス，エス・エム( Ｄrance，Ｓ．Ｍ．)およびニューフェルド，エイ・エイチ(Ｎeufeld，Ａ．Ｈ．）編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン(Ｇrune ＆Ｓtratton )、１９８４、４７７〜５０５頁参照。] そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ_2α、ＰＧＦ_1α、ＰＧＥ₂、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ₁−Ｃ₅アルキルエステル)を包含する。米国特許第４５９９３５３号において、ある種のプロスタグランジン、とりわけＰＧＥ₂およびＰＧＦ_2α並びに後者のＣ₁−Ｃ₅アルキルエステルが眼圧降下活性を有することが報告され、緑内障処置に使用することが提案された。プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、最近の実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された[ニルソン(Ｎilsson)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．)２８( 補遺)、２８４(１９８７)]。ＰＧＦ_2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された [例えば、ビト，エル・ゼット、アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー(Ａrch．Ｏphthalmol．)、１０５、１０３６(１９８７)、およびシーボルド(Ｓiebold)ら、プロドラッグ(Ｐrodrug)５、３(１９８９)参照]。プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面( 結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ_2α およびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状（例えば緑内障）の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。欧州特許出願第０３６４４１７号においては、ある種のフェニルおよびフェノキシモノ、トリおよびテトラノルプロスタグランジン、並びにその１−エステルが、緑内障または高眼圧の処置に有用であると開示されている。アラーガン社(Ａｌlergan，Ｉnc．)に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第３８６８３５号(１９８９年７月２７日出願)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１− バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ_2αに関する。同時係属米国特許出願第３５７３９４号(１９８９年５月２５日出願)には、眼圧降下作用を有する１５ −アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１，１５−、９，１５−および９，１１−ジエステル、例えば１１，１５−ジピバロイルＰＧＦ_2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９９０年７月２７日出願、米国特許第４４９４２７４号に対応）；第５８４３７０号（米国特許出願第３８６３１２号の継続出願）;第５８５２８４号（米国特許第５０３４４１３号に対応、米国特許出願第３８６８３４号の継続出願）（親出願は１９８９年７月２７日出願）参照。上記特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。発明の概要ある種の７−[５−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシヒドロカルビルまたはヘテロ原子置換ヒドロキシヒドロカルビル)−３−ヒドロキシシクロペンチル(ペンテニル)]ヘプタン酸またはヘプテン酸、並びにその酸のアミン、アミド、エーテル、エステルおよびアルコール誘導体であって、１個またはそれ以上のヒドロキシル基をエーテル基に置き替えたものは、有効な眼圧降下剤であることがわかった。更に、そのような化合物は、その親化合物よりも明らかに強力であり得、緑内障の場合驚くべきことに、眼表面の充血を起こさないか、または親化合物よりも明らかに軽度にしか起こさないということもわかった。本発明は、心血管、肺−呼吸器、胃腸、生殖器およびアレルギー疾患、ショック並びに高眼圧を処置する方法であって、式(Ｉ): [式中、シクロペンタン基、α鎖およびω鎖はそれぞれ不飽和であり得; Ｒは炭素数１０までのヒドロカルビル基またはヘテロ原子置換ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基の水素および炭素の１個またはそれ以上が、酸素、イオウ、窒素、リンまたはハロゲン(例えばクロロおよびフルオロ)で置換されていてよく；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシから成る群から選択し、該ヒドロカルビル基は炭素数２０まで（例えば１０まで）であり；Ｙは２個の水素基であるか、またはオキソ基であり；Ｘはヒドロキシ、ヒドロカルビルカルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、アミノまたはモノもしくはジアルキルアミノ基であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１個はヒドロカルビルオキシまたはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシ(すなわち、エーテル基)であり、好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの１個のみがエーテル基である。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の有効量を投与することを含んで成る方法に関する。好ましくは、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、炭素数１０までのアルキル、アルケニルおよびアリール基、並びにそれらのヘテロ原子置換誘導体(ヘテロ原子は前記の通り)から成る群から選択する。そのようなヘテロ原子置換誘導体は、ハロ( 例えばフルオロ、クロロなど)、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシル基を有し得る。適当なＲ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃ の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルなどである。最も好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、ヒドロキシ並びに炭素数７までのアルキルオキシおよびアルケニルオキシ基から成る群から選択する。本発明の方法は、より好ましくは、式(II): [式中、yは０または１〜５であり; Ｚは、ハロ(例えばフルオロ、クロロなど)、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシなどから成る群から選択する基であり; nは０または１〜３の整数であり; xおよびzは０または１であり、xが０の場合はzが１であり、zが０の場合はxが１であり; Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＹは前記と同意義である。] で示される化合物を投与することを含んで成る。上記処置方法において使用する化合物は、好ましくは、式(III)または(IV): [式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＸおよびＹは前記と同意義であり、ハッチングした線および三角形の線は、後述の意義を有する。] で示される化合物である。本発明は更に、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)[式中、記号は前記と同意義である。]で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、薬学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する薬剤組成物にも関する。本発明は更に、ある種の新規７−[５−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシヒドロカルビルまたはヒドロキシヘテロ原子置換ヒドロカルビル)−３−ヒドロキシシクロペンチル(ペンテニル)]ヘプタン酸またはヘプテン酸、並びにその酸のアミン、アミド、エーテル、エステルおよびアルコール誘導体であって、１個またはそれ以上のヒドロキシル基をエーテル基に置き替えた化合物、または薬学的に許容し得るその塩にも関する。図面の簡単な説明第１図は、本発明のエーテル(すなわち９；１１；１５；９，１１；９，１５；１１，１５エーテルなど)の合成を示す図である。第２図は、第１図の９，１１および／または９，１５エーテルからの、他の種々の本発明化合物の合成を示す図である。第３図は、本発明のある種のエーテルの、１５−アシル類似体の合成を示す図である。第４図は、本発明のある種の５,６−トランス化合物の合成を示す図である。発明の詳細な説明前記式のいずれにおいても、α鎖上の５および６位の炭素間(Ｃ−５)、ω鎖上の１３および１４位の炭素間(Ｃ−１３)、並びにシクロペンタン環上の１０および１１位の炭素間(Ｃ−１１)の結合における点線は、その結合が一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合であることを表す。（Ｃ−１０およびＣ−１１間の二重結合は、シクロペンタン環の一部であるから、当然、シス二重結合としてのみ存在し得る。）２本の実線を用いる場合は、その二重結合の配置を特定して示す。Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１１、Ｃ−１２およびＣ−１５のハッチングした線は、α配置を示す。β配置は、三角形に塗り潰した線で表す。本発明に従って使用する化合物は、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１１、Ｃ−１２またはＣ−１５の置換基がαまたはβ配置の化合物を包含する。本発明において、特記しない限り、「アルキル」とは炭素数１〜１０のアルキル基を意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜７のシクロアルキル基を意味し、「アリール」とは炭素数４〜１０のアリール基を意味する。「ヒドロカルビル」とは、２０個までの炭素原子を有し、その基を構成する残りの原子は水素である基を意味する。「ヘテロ原子置換」基においては、いずれかの炭素原子または水素原子に、前記ヘテロ原子の１種が置換し得る。そのようなヒドロカルビル基は、適当な鎖長のアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルまたはそれらの異性体; エテニル、プロペニルなど; フェニルなどであり得る。第１図においては、ＰＧＦ_2αまたは１７−フェニル(１８,１９,２０トリノル )ＰＧＦ_2αを、シアゾメタンと反応させて、対応する１−メチルエステルに変換する。この図においてＲ₄はn−プロピルまたはフェニルである。次いで、反応１ｂに示し、実施例１および３においても更に説明するように、前記１−メチルエステルを、Ａg₂Ｏおよびジメチルホルムアミドの存在下に有機ヨウ化物(Ｒ₁Ｉ、Ｒ₂ＩまたはＲ₃Ｉと示す)と、例えば２３℃で反応させる。第２図においては、第１図の反応１bによって合成した１−メチルエステルを反応させることにより、種々の本発明化合物を合成する。反応２dおよび実施例７に示すように、１−メチルエステルをテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中で０．５Ｎ水性ＬiＯＨにより加水分解して、対応する酸を得ることができる。また、実施例６において説明するように、反応２cに従って、１−メチルエステルをエチルエーテル中でＬiＢＨ₄で還元して、対応するアルコールを得ることができる。次いで、このアルコールを、５−t−ブチルジメチルシロキシ誘導体に変換し、反応２eに従ってＣＨ₂Ｃl₂中で２，６−ジ−t−ブチルピリジンと反応させた後、メチルトリフレート(ＭeＯＴＦ)と反応させて、１−メトキシ誘導体を生成することができる。他の１−ヒドロカルビルオキシエステルを得るには、別の反応２ eを行い得る。すなわち、トリエチルアミンおよびＣＨ₂Ｃl₂中で４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)の存在下に、１−アルコールを、ヒドロカルビルクロリドＲ₇Ｃl(Ｒ₇は炭素数２０までのヒドロカルビル基)(例えばＣ₁−Ｃ₄アルキルクロリド)と反応させ得る。また、実施例４において説明するように、反応２aに従って、１−メチルエステルを、アミンＲ₅Ｒ₆ＮＨ(Ｒ₅およびＲ₆は、水素およびヒドロカルビル基から成る群から選択し、好ましくは水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキル基である)と、ＣＨ₃ＯＨ中で、例えば５５℃で反応させて、対応するアミドを得ることができる。このようなアミドを、次いで、実施例５において説明するように反応２bに従って、ＴＨＦ中でＬiＡlＨ₄で還元することにより、対応するアミンを得ることができる。第３図においては、第１図の反応式に従って合成した１−メチルエステルを、実施例１７において説明するように第３図の反応式３aに従って反応させて、１ −メチルエステルの１５−ピバロイルエステルを得る。次いで、その化合物を、実施例１７aにおいて説明するように第３図の反応３bに従って順次反応させて、１１−メトキシ誘導体を得る。次いで、その化合物を、実施例１７bにおいて説明するように反応３cに従って１−酸に変換して、本発明の１１−メトキシ−１５−ピバロイルオキシ酸を得る。第４図においては、第１図の反応式に従って合成した１−メチルエステルを、実施例１８に説明するように反応１a〜１cに従って反応させて、本発明の５−トランス化合物を得る。本発明の薬剤組成物および処置方法において、以下の新規化合物を使用し得る。メチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ペプテン酸７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ペプテン−１−オール７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ピバリル−１Ｅ−オクテニル)−３α −メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ペプテン酸メチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ピバリル−１Ｅ−オクテニル) −３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−ピバレートメチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｅ−ヘプテノエート７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｅ−ヘプテン酸７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｅ−ヘプテン−１−オールメチル７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ− １Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール７−[５α−エトキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３α −メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドＮ,Ｎ−ジメチル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドメチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−３α−(２−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−(２−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−(２−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸メチル７−[３α,５α−ジメトキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[３α,５α−ジメトキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸７−[３α,５α−ジメトキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オールメチル７−[３α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−５α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[３α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−５ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸７−[３α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−５ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オールＮ−イソプロピル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドＮ−イソプロピル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミンＮ,Ｎ−ジメチル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミン７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸メチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−３α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートメチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール１−アセトキシ−７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ− １Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−１−メトキシ−５Ｚ−ヘプテン７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドＮ−イソプロピル−７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α− ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドＮ−イソプロピル−７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ −１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドメチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−エトキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−エトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸メチル７−[３α−ブトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ− １Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[３α−ブトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール７−[３α−ブトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸Ｎ−イソプロピル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドイソプロピル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドイソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ −オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートメチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。そのような塩は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属などの薬学的に許容し得る陽イオンと共に形成した塩である。薬剤組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および点眼に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって４.５〜８.０に保つことが好ましい。中性pＨが好ましいが、本質的ではない。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、トゥイーン(Ｔween)８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。上記成分は通例、次のような量で使用する: 成分量(％w／v) 活性成分約０.００１〜５保存剤０〜０.１０賦形剤０〜４０浸透圧調整剤０〜１０緩衝剤０.０１〜１０ pＨ調整剤 q.s.(pＨ４.５〜７.５) 抗酸化剤必要量界面活性剤必要量精製水必要量（１００％とする）本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態( 例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約０. ５〜１５ml収容する。容器１個が、１単位用量またはそれ以上を含有し得る。約１０単位用量まで、好ましくは約５単位用量までを含有する再密閉不可能な容器内に入った、特に保存剤不含有の溶液をしばしば調製する。単位用量は通例、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の体積は通例、約２０〜３５ｍlである。以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。実施例１メチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート第１図の反応１bに従って、ＰＧＦ_2αの１−メチルエステル(３００mg、０．８１５ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１．０ml)に溶解した。その溶液に、Ａg₂Ｏ(１５０．５mg、０．６４９ミリモル)およびヨウ化メチル(ＭeＩ )(１７３．６mg、１．２２ミリモル)を加え、得られた溶液を２３℃で撹拌して、標記化合物(収率８％)を、ＰＧＦ_2α１−メチルエステルの９−モノ(収率４％ )、１５−モノおよび１１，１５−ビス(収率１４％)メチルエステルとの混合物として得た。［標記化合物と共に得られた化合物はそれぞれ、標記化合物の５α −メトキシ、２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル)および２β−(３α− メトキシ−１Ｅ−オクテニル)−３α−メトキシ類似体と称することもできる。］このエーテルを、ワットマン(Ｗhatman)パーティシル(ＰＡＲＴＩＳＩＬ)１０ＰＡＫカラムを用いて、高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付し、ヘキサン(hex)／酢酸エチル(ＥtＯＡc)１：１混合物で溶離することによって分離した。実施例１a メチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−３α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートヨウ化メチルの代わりにヨウ化ｎ−プロピルを用いて実施例１の手順を行うことによって、標記化合物を合成し得る。実施例１b メチル７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ− １Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施例１の手順を行うことによって、標記化合物を合成し得る。実施例１c メチル７−[３α−ブトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ− １Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートヨウ化メチルの代わりにヨウ化ｎ−ブチルを用いて実施例１の手順を行うことによって、標記化合物を合成し得る。実施例１d メチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−３α−(２−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートヨウ化メチルの代わりにヨウ化アリルを用いて実施例１の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例２イソプロピル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート反応物質としてＰＧＦ_2αの１−イソプロピルエステルをメチルエステルの代わりに使用して実施例１の手順を行って、モノおよびビスメチルエーテルの混合物を含有する反応溶液を得た。この反応溶液をＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、エチルエーテル(Ｅt₂Ｏ)で希釈し、水で２回洗った。有機相を無水ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、１：１hex／ＥtＯＡcを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＦＣＣ)により精製して、標記化合物およびその１５−メチルエーテル類似体(１２０ mg、収率５９％)を得た。精製した混合物の８０％が標記化合物であった。実施例３イソプロピル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートＰＧＦ_2α(２０mg、０．０５０ミリモル)およびＯ−イソプロピルＮ,Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素(４７mg、０．２５２ミリモル)を、ベンゼン(１．０ml)中で合し、８５℃に２０時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサン／ＥtＯＡcの３:１混合物を用いてＦＣＣにより精製して、ＰＧＦ_2αの１１−イソプロピルエステル(１６．３mg、収率７４％)を得た。ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いて実施例２の手順を行って、上記１１−イソプロピルエステルから標記化合物を合成し得る。実施例４Ｎ−イソプロピル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド第２図の反応２aに従って、実施例１の化合物(２２０mg、０．５７５９ミリモル)を、イソプロピルアミン(６．０ml)中のイソプロピルアミンヒドロクロリド( ５４９mg、５．７５９ミリモル)と混合し、密閉管内で７５℃に７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥtＯＡcで希釈し、水で洗った。有機相を実施例２の場合と同様に処理して、標記化合物(２３．５mg、収率１０％)を得た。実施例４a Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドメチルアミン中のメチルアミンヒドロクロリドを用いて実施例４の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例４b Ｎ−イソプロピル−７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α− ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例１bの化合物を用いて実施例４の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例４c Ｎ−イソプロピル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例１aの化合物を用いて実施例４の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例４d Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミドＣＨ₃ＯＨ(６．０ml)に溶解した、ＰＧＦ_2αメチルエステルの５−t−ブチルジメチルシリルオキシ,３−メトキシ誘導体(１００mg、０．１６３９ミリモル) の入った管内で、ジメチルアミン(〜５ml)を縮合させた。得られた溶液を密閉ガラス管内で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ(１．０ml)で希釈し、Ｂu₄ＮＦ(１．０Ｍ溶液０．２６ml、０．２６２ミリモル)で２３℃で処理した。１６時間後、反応混合物をＥt₂Ｏで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗った。有機相を乾燥( ＭgＳＯ₄)し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＦＣＣ(１００％ＥtＯＡc、次いで９ :１ＣＨ₂Ｃl₂／ＭeＯＨ)により、生成物(２４．２mg、３９％)を得た。実施例５Ｎ−イソプロピル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミン第２図の反応２bに従って、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２ml)に溶解した実施例４の化合物(７５mg)を、水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)(３４．６mg 、０．９１６５ミリモル)で２３℃で処理した。２４時間後、反応混合物に２.０Ｎ−ＮaＯＨを加えて反応を停止し、ＥtＯＡcで抽出した。有機相を無水ＭgＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ＣＨ₂Ｃl₂／ＭeＯＨ／ＮＨ₄ＯＨの６:１:０．１混合物を用いるＦＣＣにより精製して、標記化合物(１９．０m g、収率２６％)を得た。実施例５a Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミン実施例４aの化合物を用いて実施例５の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例６７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール第２図の反応２cに従って、実施例１の化合物(２０．２mg、０．０５２９ミリモル)をＥt₂Ｏ(１．５ml)に溶解し、ＬiＢＨ₄(２．３mg、０．１０５ミリモル) で処理して、標記生成物を含有する反応混合物を得た。得られた生成物を、hex ／ＥtＯＡcの１:１混合物、次いで１００％ＥtＯＡcを用いるＦＣＣにより精製して、標記化合物(１６．３mg、８７％)を得た。実施例６a ７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール実施例１bの化合物を用いて実施例６の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例６b ７−[３α−ブトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール実施例１cの化合物を用いて実施例６の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例６c ７−[３α−プロポキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ −オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール実施例１aの化合物を用いて実施例６の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例６d ７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−ＩＥ−オクテニル)−３ α−(２−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール実施例１dの化合物を出発物質として実施例６の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例７７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸第２図の反応２dに従って、実施例１の化合物(４０mg、０．１０４７ミリモル )を、０．５Ｎ水性ＬiＯＨ(０．３１ml)およびＴＨＦ(０．６２ml)の混合物に溶解した。反応混合物を１０％水性クエン酸で酸性化した後、ＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。有機相を乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＥtＯＡc ／ＭeＯＨの９５:５混合物を用いるＦＣＣにより精製して、標記化合物(２８．６mg、収率７５％)を得た。実施例７a ７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１aの化合物を用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例７b ７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１bの化合物を用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例７c ７−[３α−ブトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１cの化合物を用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例７d ７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−(２−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１dの化合物を用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例８７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例４の手順に従って、実施例１の化合物を、ＮＨ₃に溶解したＮＨ₄Ｃlと反応させることによって、標記化合物を合成する。実施例８a ７−[３α−エトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ− オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例８の手順に従って、実施例１bの化合物(１００mg、０．２５２ミリモル )を、ＮＨ₃(５ml)に溶解したＮＨ₄Ｃl(１３５mg、２．５２ミリモル)と反応させることによって、標記化合物(収率６９％)を合成する。実施例８b ７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−プロポキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例８の手順に従って、実施例１aの化合物(５２mg、０．１２７ミリモル) を、ＮＨ₃(４．５ml)に溶解したＮＨ₄Ｃl(６８mg、１．２７ミリモル)と反応させることによって、標記化合物(収率８６％)を合成する。実施例９７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−１−ピバロイルオキシ−５Ｚ−ヘプテン３−メトキシＰＧＦ_2αの１−t−ブチルジメチルシリルエステルおよびＬｉＢＨ₄(５．２mg、０．２３９ミリモル)を、エチルエーテル(１．０ml)に溶解し、２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物に２．０Ｎ水性ＮaＯＨを加えて反応を停止し、ＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。有機相を無水Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をピリジン(０．５ml)に溶解し、０℃に冷却した。塩化トリメチルアセチル(１７．７μl、０．１４３ミリモル)を加え、２４時間後、反応混合物をＥtＯＡcで希釈し、飽和水性ＮＨ₄Ｃlおよび塩水で洗い、無水ＭgＳＯ₄ で乾燥した。乾燥生成物を濾過し、減圧下に濃縮した後、ヘキサン／ＥtＯＡcの１:１混合物を用いるＦＣＣにより精製して、標記化合物(１５．９mg、収率３１％)を得た。実施例１０７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−１−メトキシ−５Ｚ−ヘプテン第２図の反応２eに従って、ＣＨ₂Ｃl₂(２．０ml)中の、実施例６の化合物および２,６−ジ−t−ブチルピリジン(０．４６ml、２．０５８ミリモル)の溶液を、メチルトリフレート(１９４μl、１.７１５ミリモル)で処理し、２３℃で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液を加えて反応を停止し、ＣＨ₂ Ｃl₂で抽出した。合した有機相を無水Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ(２．０ml)、およびＴＨＦ中の１．０ＭＢu₄ＮＦ溶液(１．４m1)で希釈した。１６時間後、反応混合物をＥtＯＡcで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗った。有機相を無水ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。１:１hex／Ｅt ＯＡcを用いるＦＣＣにより処理して、標記化合物(６６．１mg、収率５３％)を得た。実施例１１１−アセトキシ−７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ− １Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン１−アセトキシ−７−[３α,５α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２β−( ３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンを、ＴＨＦ中のＢu₄ＮＦと室温で反応させることによって、標記化合物を合成する。実施例１２メチル７−[３α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−５α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート実施例１の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１２a ７−[３α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−５ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１２の化合物を用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１２b ７−[３α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−５ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール実施例１２aの化合物の１−t−ブチルジメチルシリルオキシエステルを用いて実施例６の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１３７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール実施例１の１５−モノメチルエーテルを用いて実施例６の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１３a ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１の１５−モノメチルエステルを用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１３b イソプロピル−７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例１の１５−モノメチルエステルを用いて実施例４の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１３c ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例１の１５−モノメチルエステルを用いて実施例８の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１４メチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−エトキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施例１の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１４a ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α一エトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１４の化合物を用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１４b Ｎ−イソプロピル−７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−エトキシ −１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例１４の化合物を用いて実施例４の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１４c ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−エトキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例１４の化合物を用いて実施例８の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１５メチル７−[３α,５α−ジメトキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート実施例１の反応生成物から、標記化合物を分離する。実施例１５a ７−[３α,５α−ジメトキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１５の３,５−ジメチルエーテルを用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１５b ７−[３α,５α−ジメトキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル) −シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール実施例１５の３,５−ジメチルエーテルを用いて実施例６の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１６メチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートＰＧＦ_2α１−メチルエステルの代わりに１７−フェニル,１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ_2αの１−メチルエステルを用いて実施例１の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１６a ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１６の化合物を用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１６b ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド実施例１６の化合物を用いて実施例８の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１７メチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２β−(３α−ピバリル−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートＰＧＦ_2α(４０．４mg、０．１１４ミリモル)をＥt₂Ｏ(１ml)に懸濁させ、０ °に冷却した。その懸濁液に、Ｅt₂Ｏ中のＣＨ₂Ｎ₂の溶液を、黄色が持続するようになるまで滴下した。その溶液を２５°に３０分間加温後、濃縮して、ＰＧＦ_2α メチルエステルを油状物として得た。粗エステルを、ＣＨ₂Ｃl₂(０．２５ml) 中でn-ブチルボロン酸(ＢuＢ(ＯＨ)₂)(１４mg、０．１３７ミリモル)と合し、３０分間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を乾燥ベンゼンに溶解した。ベンゼンを減圧下に蒸発させた。この工程を２回繰り返して、反応混合物中に存在する微量の水を除去して、ボロネートエステルを得、次いでそれを乾燥ピリジン (０．２ml)に溶解し、塩化ピバリル(０．０４３ml、０．３４ミリモル)および４ −ＤＭＡＰ(約１mg)で処理した。反応混合物を２５°で１４時間撹拌後、濃縮した。残渣をＥtＯＡc(１０ml)に溶解し、１０％クエン酸(７ml)で洗った。水相をＥtＯＡcで抽出し、合した有機抽出物を塩水で洗い、無水ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭeＯＨ(３ml)に溶解し、２５°で２時間撹拌した。溶媒を除去し、新たにＭeＯＨを加えた。この工程をもう１回繰り返した。溶媒を除去後、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン) により精製して、標記生成物を油状物として得た。実施例１７a メチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ピバリル−１Ｅ−オクテニル) −３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエートＰＧＦ_2α１−メチルエステルの代わりに実施例１７の化合物を用いて実施例１の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。（第３図の反応３b参照）実施例１７b ７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ピバリル−１Ｅ−オクテニル)−３α −メトキシ−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１７aの化合物を用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。（第３図の反応３c参照）実施例１８メチル７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル )−３α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｅ−ヘプテノエートＰＧＦ_2αの１−メチルエステル(９８７mg、２．６８ミリモル)を、ＣＨ₂Ｃl₂ (１３．４ml)中で、２,６−ルチジン(１．４３g、１３．４１ミリモル)およびt −ブチルジメチルシロキシトリフレート[(ＴＢ)(ＣＨ₃)₂ＳiＯＳＯ₂ＣＦ₃](２．４８g、９．３８ミリモル)と混合し、その溶液を１６時間撹拌して、ＰＧＦ_2α １−メチルエステルのトリ−(t−ブチルジメチルシロキシ)エステルを得た。(第４図の反応４a参照)トリエステルをヘキサン／ＥtＯＡcの３０:１溶液で溶離(ＦＣＣ法)することにより、精製した。得られたトリエステル(３１２mg、０．４３９ミリモル)を、ベンゼン(４．４ml)中でジフェニルスルフィド(２．７mg、０．００８８ミリモル)と合し、得られた溶液を、長波長ＵＶ光の下、１２時間撹拌した。(第４図の反応４b参照)得られた溶液を減圧下に濃縮し、ヘキサン／ＥtＯＡcの２０:１溶液を用いて前記のように溶離により精製して、５−トランストリエステル(２９６．１mg、収率９５％)を得た。５−トランストリエステル(３１８mg、０．４４７ミリモル)を、ＴＨＦ中の１．０ＭＢu₄ＮＦ溶液(２．７ml)およびＴＨＦ(４．４ml)と合した。その溶液を２３℃で一晩撹拌し、ＥtＯＡcで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび塩水で洗い、有機相を濾過し、減圧下に濃縮し、１００％ＥtＯＡc を用いるＦＣＣにより精製して、ＰＧＦ_2αの５−トランス−１−メチルエステルのトリオール(１２３．３mg、収率７５％)を得た。このトリオールを用いて実施例１の手順を行って、標記化合物を得た。(第４図の反応４c参照) 実施例１８a ７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｅ−ヘプテン酸実施例１８の化合物を用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１８b ７−[５α−ヒドロキシ−２β−(３α−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル)−３ α−メトキシ−シクロペンチル]−５Ｅ−ヘプテン−１−オール実施例１８の化合物を用いて実施例６の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１９メチル７−[３α−メトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテノエート実施例１の反応生成物から、標記化合物を分離する。実施例１９a ７−[３α−メトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸実施例１９のジメチルエーテルを用いて実施例７の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例１９b ７−[３α−メトキシ−５α−ヒドロキシ−２β−(３α−メトキシ−１Ｅ−オクテニル)−シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン−１−オール実施例１９のジメチルエーテルを用いて実施例６の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。実施例２０眼圧に対する効果いくつかの上記実施例の化合物の、眼圧に対する効果を、第１表に示す。化合物を、０．１％ポリソルベート８０および１０mＭトリス塩基を含有する賦形剤中、記載の濃度に調製した。イヌの眼表面に２５μlを投与し、もう一方の眼には、対照として賦形剤を投与した。眼圧測定は、気動眼圧測定法によって行った。薬物投与直前と、投与４時間後に、イヌの眼圧を測定した。優れたＩＯＰ降下作用を示す化合物は、１１位が低級アルキルエーテル(すなわちＣ₁−Ｃ₃アルキルエーテル)で置換され、１位が低級アルキルエステル(例えばメチルエステル)またはアルコール基である実施例１、１a、１b、６および６a を包含する。実施例１および１８の比較により、５−トランスおよび５−シス異性体は、実質的に同程度のＩＯＰ降下作用を有することがわかる。また、１位が低級アルキルエステル基で置換されている９および１５−置換低級アルキルエーテル誘導体も、ＩＯＰ降下に非常に有効である(実施例１２、および実施例１の１５−モノエステルの比較)。一方、１１位が低級アルキルエーテル基で置換され、１位が酸またはアミノ基である種々の誘導体は、０．１％の濃度におけるＩＯＰ降下効果がより低い(実施例４a、４b、４c、５、７d、１８a、１９aおよび１９b参照)。しかし、より高い濃度では、より大きいＩＯＰ降下効果を示すと考えられる。第１表において、充血は目視評価によるものである。軽度の充血は０〜０．５の値; 中程度の充血は０．５〜１．０の値; および重度の充血は１．０より大きい値で示す。縮瞳は、０(なし)、軽度(slite)、または針先(pin)(すなわち、瞳孔が針先大の大きさ)として評価する。以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明するもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。同様に、異なる薬剤組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、以下の請求の範囲によってのみ制限される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．高眼圧を処置する方法であって、式(Ｉ): [式中、シクロペンタン（シクロペンテン）基、α鎖およびω鎖はそれぞれ不飽和であり得; Ｒは炭素数１０までのヒドロカルビル基またはヘテロ原子置換ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基の水素および炭素の１個またはそれ以上が、酸素、イオウ、窒素、リンまたはハロゲンで置換されていてよく; Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃は、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシから成る群から選択し、該ヒドロカルビル基は炭素数２０までであり; Ｙは２個の水素基であるか、またはオキソ基であり; Ｘはヒドロキシ、ヒドロカルビルカルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、アミノまたはモノもしくはジアルキルアミノ基であり; Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１個はヒドロカルビルオキシまたはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシ基である。] で示される化合物を、高眼圧の処置に充分な量で眼に適用することを含んで成る方法。２．式(Ｉ)で示される化合物において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち、１個がアルキルオキシであり、その他はヒドロキシ基である請求項１記載の方法。３．化合物は、式(II): [式中、yは０または１〜５の整数であり; Ｚは、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルカルボキシから成る群から選択する基であり; nは０または１〜３の整数であり; xは０または１であり; zは０または１であり; xが０の場合はzが１であり、xが１の場合はzが０である。] で示される請求項１記載の方法。４．化合物は、式(III): で示される化合物である請求項３記載の方法。５．化合物は、式(IV): で示される化合物である請求項３記載の方法。６．式(Ｉ): [式中、シクロペンタン（シクロペンテン）基、α鎖およびω鎖はそれぞれ不飽和であり得; Ｒは炭素数１０までのヒドロカルビル基またはヘテロ原子置換ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基の水素および炭素の１個またはそれ以上が、酸素、イオウ、窒素、リンまたはハロゲンで置換されていてよく; Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃は、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシから成る群から選択し、該ヒドロカルビル基は炭素数２０までであり；Ｙは２個の水素基であるか、またはオキソ基であり；Ｘはヒドロキシ、ヒドロカルビルカルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、アミノまたはモノもしくはジアルキルアミノ基であり；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１個はヒドロカルビルオキシまたはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシ基である。] で示される化合物の処置有効量を含有する薬剤組成物。７．式(Ｉ): [式中、シクロペンタン（シクロペンテン）基、α鎖およびω鎖はそれぞれ不飽和であり得; Ｒは炭素数１０までのヒドロカルビル基またはヘテロ原子置換ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基の水素および炭素の１個またはそれ以上が、酸素、イオウ、窒素、リンまたはハロゲンで置換されていてよく; Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃は、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシから成る群から選択し、該ヒドロカルビル基は炭素数２０までであり; Ｙは２個の水素基であるか、またはオキソ基であり; Ｘはヒドロキシ、ヒドロカルビルカルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、アミノまたはモノもしくはジアルキルアミノ基であり; Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１個はヒドロカルビルオキシまたはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシ基である。] で示される化合物の処置有効量を含有する眼用溶液。８．眼科学的に許容し得る保存剤、緩衝系、抗酸化剤およびキレート剤から成る群から選択する少なくとも１種の成分を含有する請求項７記載の眼用溶液。９．式(Ｉ)で示される化合物において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち、１個がアルキルオキシであり、その他はヒドロキシ基である請求項７記載の眼用溶液。１０．化合物は、式(II): [式中、yは０または１〜５の整数であり; Ｚは、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルカルボキシから成る群から選択する基であり; nは０または１〜３の整数であり; xは０または１であり; zは０または１であり; xが０の場合はzが１であり、xが１の場合はzが０である。] で示される請求項７記載の眼用溶液。１１．化合物は、式(III): で示される化合物である請求項１０記載の眼用溶液。１２．化合物は、式(IV): で示される化合物である請求項１０記載の眼用溶液。１３．内容物を計量形態で放出するのに適当な容器；およびその中に入れた請求項７記載の眼用溶液から成る薬剤生成物。１４．式(Ｉ): [式中、シクロペンタン（シクロペンテン）基、α鎖およびω鎖はそれぞれ不飽和であり得; Ｒは炭素数１０までのヒドロカルビル基またはヘテロ原子置換ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基の水素および炭素の１個またはそれ以上が、酸素、イオウ、窒素、リンまたはハロゲンで置換されていてよく; Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃は、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシから成る群から選択し、該ヒドロカルビル基は炭素数２０までであり; Ｙは２個の水素基であるか、またはオキソ基であり; Ｘはヒドロキシ、ヒドロカルビルカルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、アミノまたはモノもしくはジアルキルアミノ基であり; Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうちの少なくとも１個はヒドロカルビルオキシまたはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシ基である。] で示される化合物。１５．式(Ｉ)において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち、１個がアルキルオキシであり、その他はヒドロキシ基である請求項１４記載の化合物。