JPH09507672A - ニトロキシ基含有ベンジルアミン誘導体及び循環器疾患並びに眼内圧増加の治療のためのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、Ａ１は、１〜１５Ｃ−アルキレン、５〜７Ｃ−シクロアルキレン又はジ−１〜４Ｃ−アルキレン−５〜７Ｃ−シクロアルカンを表し；Ｒ１は、水素、１〜７Ｃ−アルキル又は３〜８Ｃ−シクロアルキルであり；Ｒ２は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜８Ｃ−シクロアルキル又はＡ２−Ｙであり；Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びホモピペラジンからなる群から選択される、置換されていない又は置換された５−、６−又は７−環の複素環を表し；Ａ２は、１〜１５Ｃ−アルキレン、５〜７Ｃ−シクロアルキレン又はジ−１〜４Ｃ−アルキレン−５〜７Ｃ−シクロアルカンであり；Ｙは、Ｒ３、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ４又はＳ−Ｒ５である］である。置換されたピロリジン基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される１個又は２個の同じ又は異なる置換基により置換されている。置換されたピペリジン基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される１個又は２個の同じ又は異なる置換基により置換されている。置換されたピペラジン基は、２−、３−、５−又は６−位で、１〜４Ｃ−アルキル基で置換されていてよく、かつ４−位で、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されたフェニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたフェニル−１〜４Ｃ−アルキル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、所望の場合には、ハロゲン又は１〜４Ｃ−アルキルで置換されたベンズヒドリル及び基Ｒ４からなる群から選択される置換基で置換されている。置換されたモルホリン基は、１個又は２個の同じ又は異なる１〜４Ｃ−アルキル基で置換されており、かつ置換されたホモピペラジン基は、４−位で、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されたフェニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で、フェニル基中で置換されたフェニル−１〜４Ｃ−アルキル及びＲ６、Ｒ７及びＲ８で、フェニル基中で置換されたベンゾイルからなる群から選択される置換基で置換されている。これらの化合物は、循環器疾患及び眼内圧増加の治療のために使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ニトロキシ基含有ベンジルアミン誘導体及び循環 器疾患並びに眼内圧増加の治療のためのその使用 本発明は、製薬工業において、薬剤の製造のために使用されるベンジルアミン 誘導体に関する。 従来技術において、例えば、循環器疾患の治療のために好適な、様々な方法で 置換されたニトロキシ化合物が記載されている。 本発明の目的は、式Ｉ（後出の式参照）： ［式中、Ａ１は、１〜１５Ｃ−アルキレン、５〜７Ｃ−シクロアルキレン又はジ −１〜４Ｃ−アルキレン−５〜７Ｃ−シクロアルカンを表し、かつ、式中、 Ｒ１は、水素、１〜７Ｃ−アルキル又は３〜８Ｃ−シクロアルキルを、かつ Ｒ２は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜８Ｃ−シクロアルキル又はＡ２−Ｙ を表すか、又は式中、 Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を含んで、 ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びホモピペラジンからなる 群から選択されている、置換されていない又は置換された５−、６−又は７−環 の複素環であり、 ここで、Ａ２は、１〜１５Ｃ−アルキレン、５〜７Ｃ−シクロアルキレン又は ジ−１〜４−Ｃ−アルキレ ン−５〜７Ｃ−シクロアルカンを表し、 Ｙは、Ｒ３、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ４又はＳ−Ｒ５を表し、 −置換されたピロリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ及 びヒドロキシからなる群から選択される１個又は２個の同じ又は異なる置換基で 置換されており、 −置換されたピペリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ及 びヒドロキシからなる群から選択される１個又は２個の同じ又は異なる置換基で 置換されており、 −置換されたピペラジノ基は、２−、３−、５−又は６−位で、１〜４Ｃ−ア ルキル基で置換されていてよく、かつ４−位で、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ −アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８ で置換されたフェニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたフェニ ル−１〜４Ｃ−アルキル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたベン ゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、所望の場合には、ハ ロゲン又は１〜４Ｃ−アルキルで置換されたベンズヒドリル及び基Ｒ４からなる 群から選択される置換基で置換されており、 −置換されたモルホリノ基は、１個又は２個の同じ又は異なる１〜４Ｃ−アル キル基で置換されており、かつ −置換されたホモピペラジノ基は、４−位で、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ −アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８ で置換されたフェニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたフェニ ル−１〜４Ｃ−アルキル及びＲ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたベ ンゾイルからなる群から選択される置換基で置換されており、 ここで、更に、 Ｒ３は、フリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、−Ｏ−Ａ１−ＯＮＯ₂で 置換されたフェニル又はＲ６、Ｒ７及びＲ８で置換されたフェニルを表し、 Ｒ４は、１〜７Ｃ−アルキル又は置換基：−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２ Ｏ）ｐ−Ａｒを表し、かつ Ｒ５は、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されたフェニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置 換されたフェニル−１〜４Ｃ−アルキル、所望の場合には、ハロゲン又は１〜４ Ｃ−アルキルで置換されたベンズヒドリル、ジベンゾ−５〜７Ｃ−シクロアルカ ニル、ジベンゾシクロヘプテニル又はベンゾ−ピリド−５〜７Ｃ−シクロアルカ ニルを表し、かつ、 ここで、更に、 Ｒ６は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アル キルカルボニル、ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）ア ミノ又はニトロを表し、 Ｒ７は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン又はニ トロを表し、 Ｒ８は、水素又はトリフルオルメチルを表し、 ｐは、０又は１の数を表し、かつ Ａｒは、その中で、１、２又は３個の炭素原子が、群、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ ）又はイオウ（Ｓ）からのヘテロ原子に変えられていてよい単環（５〜６個の環 原子を有する）又は二環（９〜１０個の環原子を有する）であり、かつ群、１〜 ４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルキルチオ、１〜４Ｃ− アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキ シ、３〜４Ｃ−アルケニル、３〜４Ｃ−アルケニルオキシ、３〜８Ｃ−シクロア ルキル、５〜１０Ｃ−シクロアルキルアルコキシアルキル、１〜４Ｃ−アルキル カルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバモイ ル−１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアン、１ 〜４Ｃ−アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキ ル）アミノ、ウレイド、モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）ウレイド、モノ −又はジ−（３〜８Ｃ−シクロアルキル）ウレイド、トリフルオルメチル、完全 に又は部分的にフッ素で置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキ シカルボニル、テトラヒドロフルフリルオキシ又はモルホリノからの１個又は２ 個の同じ又は異なる置換基で置換されていてよい、完全に又は部分的に不飽和の 炭化水素環系を表す］の化合物及びこの化合物の塩である。 １〜１５Ｃ−アルキレンは、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の アルキレン基である。例として、基、メチレン（−ＣＨ₂−）、エチレン（−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−）、トリメチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、テトラメチレン（−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ペンタメチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−） 、ヘキサメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₄−ＣＨ₂−）、オクタメチレン（−ＣＨ₂ −（ＣＨ₂）₆−ＣＨ₂−）、デカメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₈−ＣＨ₂−）、 テトラデカメチレン（−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）₁₂−ＣＨ₂−）、１，２−ジメチルエ チレン［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−］、１，１−ジメチルエチレン［− Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ₃）₂−］、２，２− ジメチルプロピレン［−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−］、２−メチルプロピレ ン［−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−］及び２−メチルエチレン［−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ（ＣＨ₃）−］を挙げることができる。 ５〜７Ｃ−シクロアルキレンは、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレ ン基である。シクロヘキシレン基が有利であり、その際、例えば、１，２−及び １，４−シクロヘキシレン基を挙げることができる。 ジ−１〜４Ｃ−アルキレン−５〜７Ｃ−シクロアル カンは、５〜７個の炭素原子を有し、１〜４個の炭素原子を有する２個（同じか 、又は異なる）のアルキレン基で置換されている環式炭化水素である。有利なジ −１〜４Ｃ−アルキレン−５〜７Ｃ−シクロアルカン基は、１，４−ジメチレン シクロヘキサン基である。 １〜７Ｃ−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルキ ル基である。例として、ヘプチル−、ヘキシル−、ネオペンチル−、イソペンチ ル−、ペンチル−、ブチル−、イソブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、プ ロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基を挙げることができる。 ３〜８Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペ ンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−及びシクロオクチル基である。 １〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキ ル基である。例としては、ブチル−、イソブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル −、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基を挙げることができる 。 １〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子と並んで、前記の１〜４Ｃ−アルキル基の いずれか１つを有する基である。例としては、メトキシ−及びエトキシ基を挙げ ることができる。 本発明の意味でのハロゲンとは、臭素、塩素及びフッ素である。 １〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、カルボニル基と並んで、前記の１〜４Ｃ −アルコキシ基のいずれか１つを有する基である。例としては、メトキシカルボ ニル−及びエトキシカルボニル基を挙げることができる。 １〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基と並んで、前記の１〜４Ｃ− アルキル基のいずれか１つを有する基である。例としては、アセチル基を挙げる ことができる。 ジベンゾ−５〜７Ｃ−シクロアルカニル基として、ジベンゾシクロペンチル− 、ジベンゾシクロヘキシル−及び殊に、ジベンゾシクロヘプチル基を挙げること ができる。 ベンゾ−ピリド−５〜７Ｃ−シクロアルカニル基として、ベンゾ−ピリドシク ロペンチル−、ベンゾ−ピリドシクロヘキシル−及び殊に、ベンゾ−ピリドシク ロヘプチル基を挙げることができる。 モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）アミノは、１個又は２個の同じか、又 は異なる前記の１〜４Ｃ−アルキル基で置換されているアミノ基である。例とし ては、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ジメチルアミノ−、ジエチルアミノ− 及びジ−イソプロピルアミノ基を挙げることができる。 １〜４Ｃ−アルキルチオは、イオウ原子と並んで、前記の１〜４Ｃ−アルキル 基のいずれか１つを有する 基である。メチルチオ基が、有利である。 １〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、前記の１〜４Ｃ−アルコキシ 基のいずれか１つで置換されている前記の１〜４Ｃ−アルキル基のいずれか１つ である。例としては、メトキシメチル−、メトキシエチル基及びブトキシエチル 基を挙げることができる。 １〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシは、もう１つの１〜４Ｃ−アル コキシ基で置換されている前記の１〜４Ｃ−アルコキシ基のいずれか１つである 。例としては、メトキシエトキシ基を挙げることができる。 ３〜４Ｃ−アルケニルは、例えば、２−ブテニル及び殊に、アリルである。 ３〜４Ｃ−アルケニルオキシは、酸素原子と並んで、３〜４Ｃ−アルケニル基 を有する。３〜４Ｃ−アルケニルオキシ基の例として、アリルオキシ基を挙げる ことができる。 ５〜１０Ｃ−シクロアルキルアルコキシアルキルは、シクロアルキル基で置換 されているアルコキシアルキル基である。例としては、シクロプロピルメトキシ エチル基を挙げることができる。 １〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ基として、例えば、アセチルアミド基： （−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃）を挙げることができる。 カルバモイルは、基：ＮＨ₂-ＣＯ−である。 カルバモイル−１〜４Ｃ−アルキルは、カルバモイルで置換されている前記の １〜４Ｃ−アルキル基のいずれか１つである。カルバモイル−１〜４Ｃ−アルキ ル基の例としては、カルバモイルメチル基を挙げることができる。 １〜４Ｃ−アルキルスルホンアミドは、前記の１〜４Ｃ−アルキル基のいずれ か１つが結合しているスルホンアミド基である。例としては、メチルスルホンア ミド基を挙げることができる。 ウレイドは、基：−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂である。モノ−１〜４Ｃ−アルキルウ レイドとしては、例えば、３−メチルウレイドを、ジ−１〜４Ｃ−アルキルウレ イドとしては、３，３−ジメチルウレイドを挙げることができる。モノ−又はジ −３〜８Ｃ−シクロアルキルウレイド基の例としては、例えば、３−シクロヘキ シルウレイド−及び３，３−ジ−シクロヘキシルウレイド基を挙げることができ る。 完全に、又は部分的に、フルオルにより置換された１〜４Ｃ−アルコキシとし ては、例えば、１，２，２−トリフルオルエトキシ、２，２，３，３，３−ペン タフルオルプロポキシ−、ペルフルオルエトキシ−及び殊に、１，１，２，２− テトラフルオルエトキシ−、トリフルオルメトキシ−、２，２，２−トリフルオ ルエトキシ−及びジフルオルメトキシ基を挙げることができる。 置換されたピロリジノ基としては、例えば、２−メチルピロリジノ−、２，５ −ジメチルピロリジノ−及び３−ヒドロキシピロリジノ基を挙げることができる 。 置換されたピペリジノ基としては、例えば、３−ヒドロキシピペリジノ−、２ −ｎ−プロピルピペリジノ−、５−エチル−２−メチルピペリジノ−、４−ｎ− プロピルピペリジノ−、４，４−ジメチルピペリジノ−、２，６−ジメチルピペ リジノ−、４−ヒドロキシピペリジノ−、２−エチル−２−メチルピペリジノ− 、２−メチルピペリジノ−、２，６−ジメチルピペリジノ−及び２−エチルピペ リジノ基を挙げることができる。 置換されたピペラジノ基として、例えば、４−メチルピペラジノ−、４−［２ −（２−トリフルオルメチルフェニル）エチル］ピペラジノ−、４−フェニルピ ペラジノ−、４−（２−メチルフェニル）ピペラジノ−、４−（２，３−ジメチ ルフェニル）ピペラジノ−、４−（２−クロルフェニル）ピペラジノ−、４−（ ２−メトキシフェニル）ピペラジノ−、４−（２−エトキシフェニル）ピペラジ ノ−、４−（３−クロルフェニル）ピペラジノ−、４−（４−フルオルフェニル ）ピペラジノ−、４−（４−クロルフェニル）ピペラジノ−、４−（４−メトキ シフェニル）ピペラジノ−、３−メチル−４−（４−クロルフェニル）ピペラジ ノ− 、３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジノ−、３−メチル−４− （４−メチルフェニル）ピペラジノ−、４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペ ラジノ−、４−アセチルピペラジノ−、４−（３，４−ジクロルフェニル）ピペ ラジノ−、４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジノ−、４−（３−ピリジ ンカルボニル）ピペラジノ−、３−メチル−４−フェニルピペラジノ−、３−メ チル−４−（３−クロルフェニル）ピペラジノ−、４−ベンジルピペラジノ−、 ４−プロピルピペラジノ−、４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ−、４−（ ３−メトキシフェニル）ピペラジノ−、４−（４−メチルフェニル）ピペラジノ −、４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジノ−、４−ベンズヒドリルピペ ラジノ−、４−ｎ−ブチルピペラジノ−、４−イソ−ブチルピペラジノ−、４− ｔ−ブチルピペラジノ−、４−（３−トリフルオルメチルフェニル）ピペラジノ −、４−（１−フェニルエチル）ピペラジノ−、４−（２−フェニルエチル）ピ ペラジノ−、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ−、４−（３，４−ジ メトキシフェニル）ピペラジノ−、４−イソプロピルピペラジノ−、３−メチル −４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノ−、４−（４−ヒドロキシフェニル ）ピペラジノ−、３−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジノ−、４− （３−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ−、４−（２ ，６−ジニトロ−４−トリフルオルメチルフェニル）ピペラジノ−、４−（２− ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）ピペラジノ−、４−（４−ニトロフェ ニル）ピペラジノ−、４−（４−アセチルフェニル）ピペラジノ−、４−エトキ シカルボニルピペラジノ−及び４−（４−クロルベンズヒドリル）ピペラジノ基 を挙げることができる。 置換されたモルホリノ基としては、例えば、３，５−ジメチルモルホリノ基を 挙げることができる。 置換されたホモピペラジノ基としては、例えば、４−メチル−、４−エトキシ カルボニル−、４−アセチル−、４−（２−メトキシフェニル）−及び４−ベン ゾイルホモピペラジノ基を挙げることができる。 所望の場合に、ハロゲン又は１〜４Ｃ−アルキルで置換されたベンズヒドリル 基としては、例えば、ベンズヒドリル−、ビス−４，４’−フルオルベンズヒド リル−、ビス−４，４’−クロルベンズヒドリル−、４−クロルベンズヒドリル −及び４−メチルベンズヒドリル基を挙げることができる。 Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されたフェニル基の例としては、基、３，４−ジヒ ドロキシ−、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−、３，４−ジメトキシ−、２−メ トキシ−、２−エトキシ−、３−メトキシ−、４−メトキシ−、２−ヒドロキシ −、３−ヒドロキシ−、４−ヒドロキシ−、３，４−ジヒドロキシ−、４−アセ チル −、４−フルオル−、４−クロル−、２−クロル−、３−クロル−、３，４−ジ クロル−、３−トリフルオルメチル−、２−トリフルオルメチル−、２−メチル −、３−メチル−、４−メチル−、２，３−ジメチル−、２，４−ジメチル−、 ３，４−ジメチル−、２，５−ジメチル−、４−ニトロ−、２，６−ジニトロ− ４−トリフルオルメチル−及び５−クロル−２−メチルアミノフェニルを挙げる ことができる。 選択される置換基Ａｒとして、例えば、次の基を挙げることができる： フェニル、４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、２−アリルフェニル、 ２−アセチル−４−ブチルアミド−フェニル、４−カルバモイルメチルフェニル 、４−メチルフェニル、２−テトラヒドロフルフリルオキシフェニル、２−クロ ル−５−メチルフェニル、２−アセチル−４−（３，３−ジエチルウレイド）− フェニル、２−シクロヘキシルフェニル、４−ヒドロキシ−３−カルバモイルフ ェニル、４−（２−メトキシエチル）−フェニル、２−メトキシフェニル、４− ニトロフェニル、２−アリルオキシフェニル、２−シクロペンチルフェニル、２ −シアンフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２− シクロプロピルフェニル、４−メタンスルホンアミドフェニル、４−（３−シク ロヘキシルウレイド）−フェニル、２−メチルチオフェニル、４−カルバモイル フェニル、４−シクロプロピルメトキシエチルフェニル、２，５−ジクロルフェ ニル、２−ブチリル−４−フルオルフェニル、２−トリフルオルメチルフェニル 、２−クロルフェニル、２−フルオルフェニル、２−メチルフェニル、２−アセ チルフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、４−カルバゾリ ル、１−ナフチル、５，８−ジヒドロ−１−ナフチル−５，６−ジヒドロ−１− ナフチル、１−インデニ−４−イル、１−インデニ−７−イル、２−メチル−４ −インドリル、６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナ フチル、４−インドリル、３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシキノリン−５−イ ル（＝３，４−ジヒドロカルボスチリル−５−イル）、８−ヒドロキシカルボス チリル−５−イル、２−ナフチル、２−チアゾリル、４−モルホリノ−１，２， ５−チアジアゾル−３−イル、７−エチル−２−ベンゾフラニル、２−アセチル −７−ベンゾフラニル、５−メチル−２Ｈ−ベンゾピロニ−８−イル、１，４− ベンゾジオキサン−５−イル、４−インダニル及び５，６，７，８−テトラヒド ロ−５−オキソ−１−ナフチル。 塩としては、式Ｉの化合物に関して、全ての酸添加塩が、これに該当する。特 に、ガレヌス製剤中に通常使用される無機及び有機酸の薬物学的に認容性の塩を 記載することができる。例えば、本発明の化合物の工 業的規模での製造の際に、処理生成物として先ず生じうる薬物学的に非認容性の 塩を、当業者に公知の方法で、薬物学的に認容性の塩に移行させる。このような ものとして、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエ ン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香 酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、 コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エムボン酸（Embonsaeure）、ステアリン酸、ト ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との 水溶性及び水不溶性の酸添加塩が好適であり、その際、酸を塩製造の際に、それ が、一塩基−又は多塩基酸であるかどうかにより、かつどの塩が所望であるかに より、等モルの又は等モルではない量比で、使用することができる。 式中の Ａ１は、２〜１０Ｃ−アルキレン又はジメチレンシクロヘキサンを表し、かつ 、式中の Ｒ１は、水素を、かつ Ｒ２は、水素又はＡ２−Ｙを表すか、又は式中の Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を含んで、 置換されていない又は置換されたピペラジン基であり、 ここで、Ａ２は、１〜１０Ｃ−アルキレンを表し、 Ｙは、Ｒ３、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ４又はＳ−Ｒ５を表し、 −置換されたピペラジノ基は、４−位で、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、 １〜４Ｃ−アルキルカルボニル、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイ ル、ベンズヒドリル及び基Ｒ４からなる群から選択される置換基で置換されてお り、かつ ここで、更に、 Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−Ａ１−ＯＮＯ₂で置換されたフェニルを表し、 Ｒ４は、置換基：−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂Ｏ）ｐ−Ａｒを表し、かつ Ｒ５は、所望の場合には、ハロゲン又は１〜４Ｃ−アルキルで置換されたベン ズヒドリル、ジベンゾシクロヘプタニル、ジベンゾシクロヘプテニル又はベンゾ ーピリド−シクロヘプタニルを表し、かつ、 ここで、更に、 ｐは、１の数を表し、かつ Ａｒは、フェニル、４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、２−アリルフ ェニル、２−クロル−５−メチルフェニル、２−アリルオキシフェニル、２−シ クロペンチルフェニル、２−シアンフェニル又は１−ナフチルを表すような式Ｉ の化合物及びこの化合物の塩が、有利である。 式中の Ａ１は、２〜１０Ｃ−アルキレン又はジメチレンシクロヘキサンを表し、かつ 、式中の Ｒ１は、水素を、かつ Ｒ２は、水素又はＡ２−Ｙを表すか、又は 式中の Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を含んで、 置換されていない又は置換されたピペラジン基であり、 ここで、Ａ２は、１〜１０Ｃ−アルキレンを表し、 Ｙは、Ｒ３、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ４又はＳ−Ｒ５を表し、 −置換されたピペラジノ基は、４−位で、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、ニ コチノイル、ベンズヒドリル及び基Ｒ４からなる群から選択される置換基で置換 されており、かつ ここで、更に、 Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−Ａ１−ＯＮＯ₂で置換されたフェニルを表し、 Ｒ４は、置換基：−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂Ｏ）ｐ−Ａｒを表し、かつ Ｒ５は、１〜４Ｃ−アルキルで置換されたベンズヒドリル、ベンズヒドリル、 ジベンゾシクロヘプタニル、ジベンゾシクロヘプテニル又はクロルで置換された ベンゾ−ピリド−シクロヘプタニルを表し、かつ ここで、更に、 ｐは、１の数を表し、かつ Ａｒは、フェニル、２−アリルフェニル又は１−ナフチルを表すような式Ｉの 化合物及びこの化合物の塩 が、特に有利である。 本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物及びその塩の製法である。この方法は、 式ＩＩ（後出の式参照）のアルデヒド［式中、Ａ１は、前記の意味を有する］を 、アンモニウム塩の形で存在する式ＩＩＩ（後出の式参照）の化合物［式中、Ｒ １及びＲ２は、前記の意味を有する］と、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下 に反応させ、かつ所望の場合には、引き続き、得られた化合物を塩に、又は得ら れた塩を遊離の化合物に移行させることを特徴とする。 この方法を、例えば、次の一般的な製造処方に記載されるような当業者に自体 公知の方法で実施する。 本発明の詳述に役立つ次の例で、Ｆｐ．は、融点を、ＲＴは、室温を、かつｈ は、時間を表す。 実施例 一般的な製造処方 変法Ａ アルデヒドＩＩ１０ミリモル及びアミノ化合物ＩＩＩ（アンモニウム塩として ）１０ミリモルを、適当な溶剤（例えば、メタノール、エタノール又はテトラヒ ドロフラン）中に溶かし、シアノホウ水素化ナトリウム１０ミリモルを添加し、 ＲＴで、１ｈ撹拌する。再び、シアノホウ水素化ナトリウム１０ミリモルを添加 した後に、更に２０ｈ撹拌する。溶剤を除去し、かつ残留物を、水と酢酸エチル とからなる混合物中に溶か す。有機相を分離除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮させる。残 留物を、クロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製する。 変法Ｂ アミノ化合物ＩＩＩ（アンモニウム塩として）１０ミリモルの代わりに、４０ ミリモルを使用する。 変法Ｃ アミノ化合物ＩＩＩ（アンモニウム塩として）１０ミリモルの代わりに、１０ ０ミリモルを使用する。 １．２−（２−ニトロキシエトキシ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンジル アミン ２−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒド及び２−フェニルエチルア ンモニウムクロリドから、製造変法Ａにより製造。シリカゲルでのクロマトグラ フィー（酢酸エチル）により精製。表題の化合物を、トシラートとして単離し、 かつジエチルエーテルから再結晶させた。このトシラートのＦｐ．：１４７〜１ ４９℃。 ２．Ｎ−｛２−［（４−メチル−α−フェニルベンジル）チオ］−エチル｝− ４−（２−ニトロキシエトキシ）−ベンジルアミン ４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒド及び２−［（４−メチル− α−フェニルベンジル）チオ］エチルアンモニウムクロリドから、テトラヒドロ フラン中で、製造変法Ａにより製造。シリカゲルでの クロマトグラフィー（ジクロルメタン）により精製。この塩酸塩のＦｐ．：９８ 〜１０３℃。 ３．Ｎ−［２−（７−クロル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５ ］シクロヘプタ［１，２ｂ］ピリジン−５−チオ）−エチル］−４−（２−ニト ロキシエトキシ）ベンジルアミン ４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（７−クロ ル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２ｂ］ ピリジン−５−チオ）エチル］アミン×２ＨＣｌから、テトラヒドロフラン中で 、製造変法Ａにより製造。シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メ タノール７：１）により精製。酢酸エチルから二塩酸塩として再結晶。この二塩 酸塩のＦｐ．：１４８〜１５１℃。 ４，Ｎ−１２−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）チ オ］−エチル｝−２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）ベンジ ルアミン ２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド及び Ｎ−｛２−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）チオ｝エ チル｝アミンから、テトラヒドロフラン中で、製造変法Ａにより製造。シリカゲ ルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル６０〜８０／１：２）に より精製。Ｆｐ．：９７〜９９℃。 ５．Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）ベンジル］ ピペラジン ２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド及び ピペラジン×２ＨＣｌから、メタノール中で、製造変法Ｂにより製造。反応溶液 を濃縮させた後に、残留物を、炭酸ナトリウム水溶液中に入れ、かつ酢酸エチル で抽出した。有機相を、炭酸カリウム上で乾燥させた。表題化合物が、塩酸塩と して沈殿し、かつこれを、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。こ の塩酸塩のＦｐ．：２００℃（分解）。 ６．３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジルアミン ３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒド及び酢酸アンモニウムから 、エタノール中で、製造変法Ｃにより製造。表題化合物を、塩酸塩としてジエチ ルエーテルから沈殿させた。この塩酸塩のＦｐ．：１３１．８〜１３２．５℃。 ７．Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポ キシ）ベンジル］ピペラジン Ｎ−アセチルピペラジン×ＨＣｌ及び２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキ シ）ベンズアルデヒドから、メタノール中で、製造変法Ａにより製造。トシラー トとして酢酸エチルから再結晶。このトシラートのＦｐ．：１２３〜１２６℃。 ８．２−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジルアミン ２−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒド及び酢酸アンモニウムから 、メタノール中で、製造変法Ｃにより製造。シリカゲルでのクロマトグラフィー （メタノール／酢酸エチル１：１）により精製。表題化合物の塩酸塩を、ジエチ ルエーテルから沈殿させた。この塩酸塩のＦｐ．：１２４．１〜１２５．７℃。 ９．Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）ベンジル］ −Ｎ’−（３−ピリジンカルボニル）ピペラジン ２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド及び Ｎ−（３−ピリジンカルボニル）ピペラジン×２ＨＣｌから、メタノール中で、 製造変法Ａにより製造。シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタ ノール５：１）により精製。表題化合物の二塩酸塩を、メタノール／ジエチルエ ーテルから再結晶させた。この二塩酸塩のＦｐ．：１２７〜１２９℃。 １０．Ｎ−［３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］ピペラジン ３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒド及びピペラジン−ジアセテ ートから、メタノール中で 、製造変法Ｂにより製造。表題化合物の二塩酸塩を、メタノール／ジエチルエー テルから再結晶させた。この二塩酸塩のＦｐ．：１６５〜１６７℃。 １１．１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−［３−（２− ニトロキシエチル）ベンジル］ピペラジン ３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒド及びＮ−（２−ヒドロキシ −３−フェノキシプロピル）−ピペラジン×２ＨＣｌから、製造変法Ａにより製 造。表題化合物の二塩酸塩を、イソプロパノールから再結晶させた。二塩酸塩の Ｆｐ．：１６７〜１６９℃。 １２．ジ−１２−［（４−ニトロキシメチル［トランス］シクロヘキシル）メ トキシ］ベンジル｝アミン ２−［（４−ニトロキシメチル［トランス］シクロヘキシル）メトキシ］ベン ズアルデヒド及び酢酸アンモニウムから、製造変法Ｃにより製造。シリカゲルで のクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル６０〜８０／１：１）により 精製。Ｆｐ．９２〜９７℃。 １３．Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ’−［４−（２−ニトロキシエトキシ）ベン ジル］ピペラジン Ｎ−ジフェニルメチルピペラジン×２ＨＣｌ及び４−（２−ニトロキシエトキ シ）−ベンズアルデヒドから、メタノール中で、製造変法Ａにより製造。シリカ ゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル６０〜８０℃／１：２ ）により精製。Ｆｐ．１２７〜１２９℃。 １４．Ｎ−［４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］ホモピペラジン ４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒド及びホモピペラジン−ジア セテートから、メタノール中で、製造変法Ｂにより製造。表題化合物のシュウ酸 塩を、メタノールから再結晶させた。このシュウ酸塩のＦｐ．：１７９℃（分解 ）。 １５．Ｎ−［４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ’−（２−ヒド ロキシ−３−フェノキシプロピル）−１，６−ヘキシレンジアミン Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−１，６−ヘキシレンジア ミン×２ＨＣｌ及び４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒドから、メ タノール中で、製造変法Ａにより製造。表題化合物の二塩酸塩を、メタノールか ら再結晶させた。この二塩酸塩のＦｐ．：１９３〜１９６℃。 １６．Ｎ−［３−（２−アリルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ ’−［４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル−１，８−オクチレンジアミン Ｎ−［３−（２−アリルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１，８− オクチレンジアミン及び４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒドから 、メタノール中で、製造変法Ａにより製造。表題化合物の塩酸塩を、メタノール ／エタノール／ジエチルエーテルから、再結晶させた。この塩酸塩のＦｐ．：１ ５１．１〜１５１．７℃。 １７．Ｎ−［３−（２−アリルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ ’−［２−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］−１，８−オクチレンジアミ ン Ｎ−［３−（２−アリルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１，８− オクチレンジアミン×２ＨＣｌ及び２−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアル デヒドから、メタノール中で、製造変法Ａにより製造。シリカゲルでのクロマト グラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン１６：４：１）により 精製。表題化合物のシュウ酸塩を、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶さ せた。このシュウ酸塩のＦｐ．：１５７〜１５８℃。 １８．Ｎ−［３−（２−アリルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ ’−［３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］−１，８−オクチレンジアミ ン ３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒド及びＮ−［３−（２−アリ ルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１，８−オクチレンジアミン×２ ＨＣｌから、メタノール中で、製造変法Ａにより製造 。表題化合物のシュウ酸塩を、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた 。このシュウ酸塩のＦｐ．：１４８〜１４９℃。 １９．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ナフチルオキシプロピル）−Ｎ’−［４− （２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］−１，４−ブチレンジアミン Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロピル］−１，４−ブ チレンジアミン及び４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒドから、メ タノール中で、製造変法Ａにより製造。表題化合物の二塩酸塩を、イソプロパノ ールから再結晶させた。この二塩酸塩のＦｐ．：１５０〜１５２℃。 ２０．Ｎ−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’ −［３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］−１，４−ブチレンジアミン Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロピル］−１，４−ブ チレンジアミン及び３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンズアルデヒドから、メ タノール中で、製造変法Ａにより製造。表題化合物の二塩酸塩を、イソプロパノ ールから再結晶させた。この二塩酸塩のＦｐ．：１４５〜１４７℃。 ２１．Ｎ−［２−（１０−ニトロキシデシルオキシ）ベンジル］−１，６−ヘ キシレンジアミン ２−（１０−ニトロキシデシルオキシ）ベンズアルデヒド及び１，６−ヘキシ レンジアミン−ジアセテー トから、メタノール中で、製造変法Ｂにより製造。表題化合物の二シュウ酸塩を 、エタノールから再結晶させた。この二シュウ酸塩のＦｐ．：１２２〜１２７℃ 。 工業的使用性 式Ｉの化合物は、工業的に使用できるという重要な特性を有する。これは、殊 に、循環器疾患及び眼内圧増加に基づく眼の疾患の治療のために高い有効性の作 用である。 僅かな毒性及び本質的な副作用の欠如と組合わさったその顕著な作用性におい て、式Ｉの化合物は、従来技術を所望に充実させたものである。分子中のニトレ ート基に基づき、式Ｉの化合物は原則的に、有機ニトレート（例えば、三硝酸グ リセリン、イソソルビット−５−モノニトレート又はイソソルビットジニトレー ト）もしくは一酸化窒素を分離し得る化合物（例えば、モルシドミン）により治 療可能であることが公知なヒトの病状の予防及び治療に好適である。 殊に、式Ｉの化合物は、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）、心臓代償障害、 （肺）緊張過度、（大脳）血栓症及びアテローム硬化症、（末梢）血管収縮、不 整脈、消化管の特定の障害（例えば、アカラシア、過敏性結腸）及び眼内圧増加 の予防及び疾患の治療のために使用することができる。更に、式Ｉの化合物は、 トロンボキサン拮抗性及び抗ウイルス性の作用並びに 気管支鎮痙特性により優れている。 従って、本発明のもう１つの目的は、前記の疾患を患う哺乳類、殊にヒトの治 療法である。この方法は、疾患を有する個体に、治療に有効で、かつ薬物学的に 認容性の量の１種以上の式Ｉの化合物を適用することを特徴とする。 更に、本発明の目的は、式Ｉの化合物を、前記の疾患の治療の際に使用するこ とである。 同様に、本発明は、式Ｉの化合物を、前記の疾患の抑制のために使用される薬 剤の製造の際に使用することを含む。 本発明のもう１つの目的は、１種以上の式Ｉの化合物を含有する薬剤である。 これらの薬剤を、当業者に慣用の公知の方法により製造する。薬剤としては、 薬物学的に有効な式Ｉの化合物（＝作用物質）を、そのものとして又は有利に、 好適な薬物学的な助剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、膏薬（ 例えば、ＴＴＳとして）、エマルジョン、懸濁剤、エーロゾル、スプレイ、軟膏 、クリーム、ゲル又は溶液の形で使用し、その際、作用物質含有率は、０．１〜 ９５％である。 所望の薬剤処方にどの助剤が好適であるかは、当業者には、その専門知識によ り周知である。溶剤、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及びその他の作用物質担 体と並んで、例えば、酸化防止剤、分散助剤、乳化剤 、消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解仲介剤、染色剤又は殊に、浸透促進剤及びコン プレックス形成剤（例えば、シクロデキストリン）を使用することができる。 作用物質を、経口、直腸又は腸管外（殊に、経舌、バッカル、静脈内又は経皮 ）により投与することができる。 一般的に、ヒト用薬剤においては、１種又は数種の作用物質を、経口投与で、 約０．０１〜約１０、有利に、０．０５〜５ｍｇ／体重ｋｇの一日量で、所望の 場合には、数回、有利に、１〜４回の一回量の形で、所望の結果を達成するため に適用することが有利であることが判明している。腸管外での治療の際には、同 様のもの等（殊に、作用物質の静脈内適用の際）を、一般に、より低い配量で使 用することができる。徐々に増量する配量の際には、治療の始めに、より低い投 与量を適用し、次いで、徐々に、より高い投与量に移行させる。所望の治療結果 が達成されたら、再び、より低い投与量に移行させる。 それぞれ必要な最適な配量の決定及び作用物質の投与法を、当業者は、その専 門知識に基づき容易に行うことができる。 式Ｉの化合物を、前記の疾患の治療のために使用すべき場合には、この薬物学 的調合物は、その他の薬剤群、例えば、その他の降圧剤、血管拡張剤、α−１− 受容体遮断薬、α−２−受容体刺激薬、β−１−受容 体遮断薬、β−２−受容体刺激薬、ＡＣＥ−阻害剤、利尿薬、食塩排泄薬、アル カロイド、鎮痛薬、脂質低下剤(Lipidsenker)、抗凝固剤、抗コリン作用薬、メ チルキサンチン、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、ドーパミン刺激薬、セロトニン 受容体遮断薬等、例えば、ニフェジピン、ジヒドララジン、プラゾシン、クロニ ジン、アテノール、ラベタロール、フェノテロール、カプトプリル、ジゴキシン 、ミルリノン(Milrinon)、メフルシド、クロパミド、スピロノラクトン、クロル タリドン、フロセミド、ポリチアジド、ヒドロクロロチアジド、レスペルピン(R esperpin)、ジヒドロエルゴクリスチン(Dihydroergocristin)、レシンナミン、 ラウオルフィア−全アルカロイド、アセチルサリチル酸、ベザフィブレート(Bez afibrat)、ワルファリン、アトロピン、テオフィリン、リドカイン、アステミゾ ール(Astemizol)、プロモクリプチン(Bromocryptin)、ケタンセリン(Ketanserin )等の１種又は数種のその他の薬物学的に活性な成分も含有することができる。 薬物学 式Ｉの化合物の薬物学的作用を、生体内では、麻酔をかけられたウサギで、か つ試験管内では、いわゆるラット大動脈試験で測定した。 麻酔をかけられたウサギで、動脈血圧のパーセンテージでの低下及び心拍数へ の影響（パーセンテージ変化）を、実験される化合物の注入の後に測定した。 ラット大動脈試験で、実験される化合物の弛緩作用を、ラットの肺動脈のらせ ん線条で測定した。累積投与により、濃度作用曲線から、約５０％の平均値で収 縮を抑制する投与量を調べた(＝ＥＣ₅₀)。 次の表で、実験された化合物を、例の数に相応する数で記載する。 麻酔をかけられたウサギでの血圧及び心拍数の測定 実験の実施を、国際公開ＷＯ９２／０４３３７号明細書中に記載の方法と同様 に行った。実験結果を、第１表中に記載した。 ラット大動脈試験 実験の実施を、国際公開ＷＯ９２／０４３３７号明細書中に記載の方法と同様 に行った。実験結果を、第２表中に記載した。 式：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＱ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＢＱ 31/55 ＡＣＪ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＣＪ Ｃ０７Ｃ 213/02 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 213/02 Ｃ０７Ｄ 295/08 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ 9283−4Ｃ Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ヘンドリク ティマーマン オランダ国 ＮＬ−2253 フェーエム フ ォールスホーテン デ サフォルニン ロ ーマンプラントスン ３ (72)発明者 メタ エー イェー フェールマン オランダ国 ＮＬ−1073 イェーエー ア ムステルダム ポッヘンベークストラート ７ イー (72)発明者 ヤン フェッツェ ファン デア ウェル フ オランダ国 ＮＬ−1333 ゼットエス ア ルメレ−バイテン ウォルトベルフストラ ート 14 【要約の続き】 される置換基で置換されている。置換されたモルホリン 基は、１個又は２個の同じ又は異なる１〜４Ｃ−アルキ ル基で置換されており、かつ置換されたホモピペラジン 基は、４−位で、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アル コキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、Ｒ ６、Ｒ７及びＲ８で置換されたフェニル、Ｒ６、Ｒ７及 びＲ８で、フェニル基中で置換されたフェニル−１〜４ Ｃ−アルキル及びＲ６、Ｒ７及びＲ８で、フェニル基中 で置換されたベンゾイルからなる群から選択される置換 基で置換されている。これらの化合物は、循環器疾患及 び眼内圧増加の治療のために使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ａ１は、１〜１５Ｃ−アルキレン、５〜７Ｃ−シクロアルキレン又はジ −１〜４Ｃ−アルキレン−５〜７Ｃ−シクロアルカンを表し、かつ、式中、 Ｒ１は、水素、１〜７Ｃ−アルキル又は３〜８Ｃ−シクロアルキルを、かつ Ｒ２は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜８Ｃ−シクロアルキル又はＡ２−Ｙ を表すか、又は式中、 Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を含んで、 ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びホモピペラジンからなる 群から選択されている、置換されていない又は置換された５−、６−又は７−環 の複素環であり、 ここで、Ａ２は、１〜１５Ｃ−アルキレン、５〜７Ｃ−シクロアルキレン又は ジ−１〜４Ｃ−アルキレン−５〜７Ｃ−シクロアルカンを表し、 Ｙは、Ｒ３、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ４又はＳ−Ｒ５を表し、 −置換されたピロリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル 、１〜４Ｃ−アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される１個又は２個 の同じ又は異なる置換基で置換されており、 −置換されたピペリジノ基は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ及 びヒドロキシからなる群から選択される１個又は２個の同じ又は異なる置換基で 置換されており、 −置換されたピペラジノ基は、２−、３−、５−又は６−位で、１〜４Ｃ−ア ルキル基で置換されていてよく、かつ４−位で、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ −アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８ で置換されたフェニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたフェニ ル−１〜４Ｃ−アルキル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたベン ゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、所望の場合には、ハ ロゲン又は１〜４Ｃ−アルキルで置換されたベンズヒドリル及び基Ｒ４からなる 群から選択される置換基で置換されており、 −置換されたモルホリノ基は、１個又は２個の同じ又は異なる１〜４Ｃ−アル キル基で置換されており、かつ −置換されたホモピペラジノ基は、４−位で、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ −アルコキシカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８ で置 換されたフェニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたフェニル− １〜４Ｃ−アルキル及びＲ６、Ｒ７及びＲ８でフェニル基中で置換されたベンゾ イルからなる群から選択される置換基で置換されており、 ここで、更に、 Ｒ３は、フリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、−Ｏ−Ａ１−ＯＮＯ₂で 置換されたフェニル又はＲ６、Ｒ７及びＲ８で置換されたフェニルを表し、 Ｒ４は、１〜７Ｃ−アルキル又は置換基：−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２ Ｏ）_p−Ａｒを表し、かつ Ｒ５は、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されたフェニル、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置 換されたフェニル−１〜４Ｃ−アルキル、所望の場合には、ハロゲン又は１〜４ Ｃ−アルキルで置換されたベンズヒドリル、ジベンゾ−５〜７Ｃ−シクロアルカ ニル、ジベンゾシクロヘプテニル又はベンゾ−ピリド−５〜７Ｃ−シクロアルカ ニルを表し、かつ、 ここで、更に、 Ｒ６は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アル キルカルボニル、ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）ア ミノ又はニトロを表し、 Ｒ７は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン又はニ トロを表し、 Ｒ８は、水素又はトリフルオルメチルを表し、 ｐは、０又は１の数を表し、かつ Ａｒは、その中で、１、２又は３個の炭素原子が、群、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ ）又はイオウ（Ｓ）からのヘテロ原子に変えられていてよい単環（５〜６個の環 原子を有する）又は二環（９〜１０個の環原子を有する）であり、かつ群、１〜 ４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルキルチオ、１〜４Ｃ− アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキ シ、３〜４Ｃ−アルケニル、３〜４Ｃ−アルケニルオキシ、３〜８Ｃ−シクロア ルキル、５〜１０Ｃ−シクロアルキルアルコキシアルキル、１〜４Ｃ−アルキル カルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバモイ ル−１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアン、１ 〜４Ｃ−アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキ ル）アミノ、ウレイド、モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）ウレイド、モノ −又はジ−（３〜８Ｃ−シクロアルキル）ウレイド、トリフルオルメチル、完全 に又は部分的にフッ素で置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキ シカルボニル、テトラヒドロフルフリルオキシ又はモルホリノからの１個又は２ 個の同じ又は異なる置換基で置換されていてよい、完全に又は部分的に不飽和の 炭化水素環系を表す］の化合物及びこの化合物の塩。 ２．請求項１に記載の式Ｉ： ［式中、 Ａ１は、２〜１０Ｃ−アルキレン又はジメチレンシクロヘキサンを表し、かつ 、式中、 Ｒ１は、水素を、かつ Ｒ２は、水素又はＡ２−Ｙを表すか、又は式中、 Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を含んで、 置換されていない又は置換されたピペラジン基であり、 ここで、Ａ２は、１〜１０Ｃ−アルキレンを表し、 Ｙは、Ｒ３、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ４又はＳ−Ｒ５を表し、 −置換されたピペラジノ基は、４−位で、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、 １〜４Ｃ−アルキルカルボニル、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイ ル、ベンズヒドリル及び基Ｒ４からなる群から選択される置換基で置換されてお り、かつ ここで、更に、 Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−Ａ１−ＯＮＯ₂で置換されたフェニルを表し、 Ｒ４は、置換基：−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂Ｏ）ｐ−Ａｒを表し、かつ Ｒ５は、所望の場合には、ハロゲン又は１〜４Ｃ−アルキルで置換されたベン ズヒドリル、ジベンゾシクロヘプタニル、ジベンゾシクロヘプテニル又はベンゾ −ピリド−シクロヘプタニルを表し、かつ、 ここで、更に、 ｐは、１の数を表し、かつ Ａｒは、フェニル、４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、２−アリルフ ェニル、２−クロル−５−メチルフェニル、２−アリルオキシフェニル、２−シ クロペンチルフェニル、２−シアンフェニル又は１−ナフチルを表す］の化合物 及びこの化合物の塩。 ３．請求項１に記載の式Ｉ： ［式中、 Ａ１は、２〜１０Ｃ−アルキレン又はジメチレンシクロヘキサンを表し、かつ 、式中、 Ｒ１は、水素を、かつ Ｒ２は、水素又はＡ２−Ｙを表すか、又は式中、 Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を含んで、 置換されていない又は置換されたピペラジン基であり、 ここで、Ａ２は、１〜１０Ｃ−アルキレンを表し、 Ｙは、Ｒ３、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ４又はＳ−Ｒ５を表し、 −置換されたピペラジノ基は、４−位で、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル、ニ コチノイル、ベンズヒドリル及び基Ｒ４からなる群から選択される置換基で置換 されており、かつ ここで、更に、 Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−Ａ１−ＯＮＯ₂で置換されたフェニルを表し、 Ｒ４は、置換基：−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂Ｏ）ｐ−Ａｒを表し、かつ Ｒ５は、１〜４Ｃ−アルキルで置換されたベンズヒドリル、ベンズヒドリル、 ジベンゾシクロヘプタニル、ジベンゾシクロヘプテニル又はクロルで置換された ベンゾ−ピリド−シクロヘプタニルを表し、かつ ここで、更に、 ｐは、１の数を表し、かつ Ａｒは、フェニル、２−アリルフェニル又は１−ナフチルを表す］の化合物及 びこの化合物の塩。 ４．２−（２−ニトロキシエトキシ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンジル アミン、 Ｎ−｛２−［（４−メチル−α−フェニルベンジル）チオ］−エチル｝−４− （２−ニトロキシエトキシ）−ベンジルアミン、 Ｎ−［２−（７−クロル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シ クロヘプタ［１，２ｂ］ピリジン−５−チオ）−エチル］−４−（２−ニトロキ シエトキシ）ベンジルアミン、 Ｎ−｛２−［（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）チオ］ −エチル｝−２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）ベンジルア ミン、 Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）ベンジル］ピペ ラジン、 ３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジルアミン Ｎ−アセチル−Ｎ’−［２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ ）ベンジル］ピペラジン ２−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジルアミン Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−３−ニトロキシプロポキシ）ベンジル］−Ｎ ’−（３−ピリジンカルボニル）ピペラジン Ｎ−［３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］ピペラジン １−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−［３−（２−ニトロ キシエチル）ベンジル］ピペラジン ジ−１２−［（４−ニトロキシメチル［トランス］シクロヘキシル）メトキシ ］ベンジル｝アミン Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ’−［４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］ ピペラジン Ｎ−［４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］ホモピペラジン Ｎ−［４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシ −３−フェノキシプロピル）−１，６−ヘキシレン−ジアミン Ｎ−［３−（２−アリルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−［ ４−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル−１，８−オクチレンジアミン Ｎ−［３−（２−アリルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−［ ２−（２−ニトロキシエトキシ ）ベンジル］−１，８−オクチレンジアミン Ｎ−［３−（２−アリルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−［ ３−（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］−１，８−オクチレンジアミン Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ナフチルオキシプロピル）−Ｎ’−［４−（２− ニトロキシエトキシ）ベンジル］−１，４−ブチレンジアミン Ｎ−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−［３ −（２−ニトロキシエトキシ）ベンジル］−１，４−ブチレンジアミン Ｎ−［２−（１０−ニトロキシデシルオキシ）ベンジル］−１，６−ヘキシレ ンジアミン 又はこれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 ５．式Ｉの化合物及びその塩の製法において、式ＩＩ： ［式中、Ａ１は、請求項１に記載の意味を有する］のアルデヒドを、アンモニウ ム塩の形で存在する式ＩＩＩ： ＮＨ（Ｒ１）Ｒ２ （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載の意味を有する］の化合物と、シアノ ホウ水素化ナトリウムの存在下に反応させ、かつ所望の場合には、引き続き、得 られた化合物を塩に、又は得られた塩を遊離の化合物に移行させることを特徴と する、式Ｉの化合物及びその塩の製法。 ６．慣用の薬剤学的助剤と一緒に、請求項１に記載の１種以上の化合物を含有 する、薬剤。 ７．請求項１に記載の化合物を、循環器疾患の予防及び／又は治療のための薬 剤を製造するために使用すること。 ８．請求項１に記載の化合物を、眼内圧増加に基づく眼の疾患の予防及び／又 は治療のための薬剤を製造するために使用すること。