JPS63225355A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPS63225355A JPS63225355A JP62057717A JP5771787A JPS63225355A JP S63225355 A JPS63225355 A JP S63225355A JP 62057717 A JP62057717 A JP 62057717A JP 5771787 A JP5771787 A JP 5771787A JP S63225355 A JPS63225355 A JP S63225355A
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- Japan
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- alkyl
- compound
- agents
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- dihydropyridine
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬として存用な新規１．４−ジヒドロピリジ
ン誘導体およびその酸付加塩に関する。
ン誘導体およびその酸付加塩に関する。
１．４−ジヒドロピリジン系の一部化合物には、冠状動
脈拡張作用や血圧降下作用を有するものがあることが知
られている。
脈拡張作用や血圧降下作用を有するものがあることが知
られている。
しかしながら、かかる１、４−ジヒドロピリジン誘導体
の創製および薬理化学的研究は未だ十分とは言い難いの
が実情である。
の創製および薬理化学的研究は未だ十分とは言い難いの
が実情である。
本発明者は極めて優れた薬理活性、特に強力かつ持続性
の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、
末梢血管拡張作用、腎血管拡張作用、血小板凝集抑制作
用を有し、かつ低毒性の新規１．４−ジヒドロピリジン
誘導体を開発すべく研究した結果、これらの活性を有し
、低毒性の新規な化合物を見出し、本発明を完成した。
の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、
末梢血管拡張作用、腎血管拡張作用、血小板凝集抑制作
用を有し、かつ低毒性の新規１．４−ジヒドロピリジン
誘導体を開発すべく研究した結果、これらの活性を有し
、低毒性の新規な化合物を見出し、本発明を完成した。
本発明は一般式
（式中、ＸｌおよびＸｚは同一または異なって水素、フ
ルオロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノま
たはニトロを、Ｒ１は低級アルキルを、Ｒ２はアシル、
アルコキシカルボニル、アシルアルキル、Ｎ−アルキル
置換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、アシルオキシアルキル、ニ
ドラドアルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル
、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルを、Ａは２個
のアルキルの結合した炭素原子を有する総炭素数５以上
のアルキレンを、ｍは１〜３の整数を示す） で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体〔以下化
合物Ｅｒ）ともいう〕またはその酸付加塩に関する。
ルオロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノま
たはニトロを、Ｒ１は低級アルキルを、Ｒ２はアシル、
アルコキシカルボニル、アシルアルキル、Ｎ−アルキル
置換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、アシルオキシアルキル、ニ
ドラドアルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル
、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルを、Ａは２個
のアルキルの結合した炭素原子を有する総炭素数５以上
のアルキレンを、ｍは１〜３の整数を示す） で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体〔以下化
合物Ｅｒ）ともいう〕またはその酸付加塩に関する。
本明細書においてＣ８は炭素数がＸ個であることを意味
し、たとえばＣ１−４は炭素数１〜４個であることを意
味する。
し、たとえばＣ１−４は炭素数１〜４個であることを意
味する。
一般式（１）において、ＸｌおよびＸ２で示される置換
基は同一または異なって水素、フルオロメチル（たとえ
ば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、フルオ
ロメトキシ（たとえば、モノフルオロメトキシ、ジフル
オロメトキシ）、ハロゲン（たとえば、塩素原子、臭素
原子、フッ素原子）、シアノまたはニトロである。
基は同一または異なって水素、フルオロメチル（たとえ
ば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、フルオ
ロメトキシ（たとえば、モノフルオロメトキシ、ジフル
オロメトキシ）、ハロゲン（たとえば、塩素原子、臭素
原子、フッ素原子）、シアノまたはニトロである。
一般式（１）において、Ｒ１で示される低級アルキルは
直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、メチル、
エチル、ロープロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、シクロプロピルメ
チル等の炭素数１〜４のものが好ましい。
直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、メチル、
エチル、ロープロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、シクロプロピルメ
チル等の炭素数１〜４のものが好ましい。
Ｒ１で示されるアシルとしては脂肪族アシル、芳香族ア
シル、ヘテロ環アシルの何れでもよい。
シル、ヘテロ環アシルの何れでもよい。
脂肪族アシルは直鎖状、分岐状のいずれでもよく、また
飽和または不飽和のいずれでもよい、その好ましい炭素
数は１〜５である。不飽和の場合二重結合または三重結
合を１〜２個存するものが好ましい、芳香族アシルまた
はへテロ環アシルは芳香族基またはへテロ環基に直接カ
ルボニル基が結合した態様のもの、芳香族基に脂肪族基
（たとえば、飽和または不飽和の炭素数１〜３であり、
不飽和の場合二重結合または三重結合を１〜２個有する
もの）を介してカルボニル基が結合した態様のもののい
ずれでもよい、ヘテロ環としては、好ましくは５または
６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸素原子で
あるものが好ましい、脂肪族アシル、芳香族アシル、ヘ
テロ環アシルの脂肪族基、芳香族基、ペテロ基はハロゲ
ン（塩素原子、臭素原子等）、水酸基、カルボキシル基
、アルコキシ基、アシル基、アシルアミノ基等で置換さ
れていてもよい。
飽和または不飽和のいずれでもよい、その好ましい炭素
数は１〜５である。不飽和の場合二重結合または三重結
合を１〜２個存するものが好ましい、芳香族アシルまた
はへテロ環アシルは芳香族基またはへテロ環基に直接カ
ルボニル基が結合した態様のもの、芳香族基に脂肪族基
（たとえば、飽和または不飽和の炭素数１〜３であり、
不飽和の場合二重結合または三重結合を１〜２個有する
もの）を介してカルボニル基が結合した態様のもののい
ずれでもよい、ヘテロ環としては、好ましくは５または
６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸素原子で
あるものが好ましい、脂肪族アシル、芳香族アシル、ヘ
テロ環アシルの脂肪族基、芳香族基、ペテロ基はハロゲ
ン（塩素原子、臭素原子等）、水酸基、カルボキシル基
、アルコキシ基、アシル基、アシルアミノ基等で置換さ
れていてもよい。
Ｒ１で示されるアシルの好適な具体例としては、たとえ
ばホルミル、アセチル、クロトノイル、アクリロイル、
プロピオロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シン
ナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、ｍ−メトキシ
ベンゾイル、ｍ−ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−ヒド
ロキシシンナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、フ
ロイル、ニコチノイル、ピペリジノメチルカルボニル等
が例示される。
ばホルミル、アセチル、クロトノイル、アクリロイル、
プロピオロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シン
ナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、ｍ−メトキシ
ベンゾイル、ｍ−ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−ヒド
ロキシシンナモイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、フ
ロイル、ニコチノイル、ピペリジノメチルカルボニル等
が例示される。
アルコキシカルボニルのアルコキシとしては直鎖状また
は分岐状のＣｌ−Ｓのアルコキシを有するアルコキシカ
ルボニルであり、好適な具体例としては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
は分岐状のＣｌ−Ｓのアルコキシを有するアルコキシカ
ルボニルであり、好適な具体例としては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アシルアルキルのアシルとしては上記したものが例示さ
れ、アルキルとしては直鎖状または分岐状のＣＩ−１の
アルキルが例示される。好適な具体例としては、たとえ
ばフェナシル、アセトニル、メチルカルボニルエチル、
ピロリジノカルボニルメチル等が挙げられる。
れ、アルキルとしては直鎖状または分岐状のＣＩ−１の
アルキルが例示される。好適な具体例としては、たとえ
ばフェナシル、アセトニル、メチルカルボニルエチル、
ピロリジノカルボニルメチル等が挙げられる。
Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキルはモノ置換、ジ
置換のいずれでもよい、置換基のアルキルとしては直鎖
状または分岐状のＣ＋−ｓのアルキルが例示される。好
適な具体例としては、たとえばメチルカルバモイルメチ
ル、ピペラジノカルバモイルメチル、ジメチルカルバモ
イルメチル等が挙げられる。
置換のいずれでもよい、置換基のアルキルとしては直鎖
状または分岐状のＣ＋−ｓのアルキルが例示される。好
適な具体例としては、たとえばメチルカルバモイルメチ
ル、ピペラジノカルバモイルメチル、ジメチルカルバモ
イルメチル等が挙げられる。
アルコキシアルキルのアルコキシおよびアルキルとして
は直鎖状または分岐状のＣｌ−１のアルコキシおよびＣ
＋−Ｓのアルキルが例示される。好適な具体例としては
、たとえばメトキシエチル、エトキシエチル、メトキシ
プロピル等が挙げられる。
は直鎖状または分岐状のＣｌ−１のアルコキシおよびＣ
＋−Ｓのアルキルが例示される。好適な具体例としては
、たとえばメトキシエチル、エトキシエチル、メトキシ
プロピル等が挙げられる。
アルコキシカルボニルアルキルのアルコキシおよびアル
キルとしては直鎖状または分岐状の０１−２のアルコキ
シおよびＣｌ−５のアルキルが例示される。好適な具体
例としては、たとえばメトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル等が
挙げられる。
キルとしては直鎖状または分岐状の０１−２のアルコキ
シおよびＣｌ−５のアルキルが例示される。好適な具体
例としては、たとえばメトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル等が
挙げられる。
アシルオキシアルキルのアシルとしては上記したものが
例示され、アルキルとしては直鎮状または分岐状のＣＩ
−８のアルキルが例示される。好適な具体例としては、
たとえばアセトキシエチル、ベンゾイルオキシエチル等
が挙げられる。
例示され、アルキルとしては直鎮状または分岐状のＣＩ
−８のアルキルが例示される。好適な具体例としては、
たとえばアセトキシエチル、ベンゾイルオキシエチル等
が挙げられる。
ニドラドアルキルのアルキルとしては直鎖状または分岐
状のＣＩ−５のアルキルが例示される。好適な具体例と
しては、たとえばニドラドエチル、ニドラドプロピル等
が挙げられる。
状のＣＩ−５のアルキルが例示される。好適な具体例と
しては、たとえばニドラドエチル、ニドラドプロピル等
が挙げられる。
シアノアルキルのアルキルとしては直鎖状または分岐状
のＣ２−３のアルキルが例示される。好適な具体例とし
ては、たとえばシアノメチル、シアノエチル等が挙げら
れる。
のＣ２−３のアルキルが例示される。好適な具体例とし
ては、たとえばシアノメチル、シアノエチル等が挙げら
れる。
ヘテロ環−アルキルのへテロ環としては好ましくは５ま
たは６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸素原
子であるものが好ましく、具体的にはピペリジノ、モル
ホリノ等が挙げられる。アルキルとしては直鎖状または
分岐状のＣ１−２のアルキルが例示される。好適な具体
例としては、たとえばピペリジノエチル、モルホリノエ
チルが例示される。
たは６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸素原
子であるものが好ましく、具体的にはピペリジノ、モル
ホリノ等が挙げられる。アルキルとしては直鎖状または
分岐状のＣ１−２のアルキルが例示される。好適な具体
例としては、たとえばピペリジノエチル、モルホリノエ
チルが例示される。
ハロアルキルのハロゲンとしてはフッ素原子、塩素原子
、臭素原子等が挙げられ、アルキルとしては直鎖状また
は分岐状のＣＩ−１のアルキルが例示される。好適な具
体例としては、たとえばトリハロゲン置換メチル（例、
トリフルオロメチル）、ハロゲン置換エチル（例、モノ
フルオロエチル）等が挙げられる。
、臭素原子等が挙げられ、アルキルとしては直鎖状また
は分岐状のＣＩ−１のアルキルが例示される。好適な具
体例としては、たとえばトリハロゲン置換メチル（例、
トリフルオロメチル）、ハロゲン置換エチル（例、モノ
フルオロエチル）等が挙げられる。
アルケニル、アルキニルとしてはビニル、プロペニル、
イソプロペニル、フチニル、エチニル、プロピニル、ペ
ンチニル等の直鎖状または分岐状のＣＺ−Ｓのアルケニ
ル、Ｃｔ−５のアルキニルが挙げられる。
イソプロペニル、フチニル、エチニル、プロピニル、ペ
ンチニル等の直鎖状または分岐状のＣＺ−Ｓのアルケニ
ル、Ｃｔ−５のアルキニルが挙げられる。
一般式（ｒ）において、Ａで示される２個のアルキルの
結合した炭素原子を有する総炭素数５以上のアルキレン
は直鎖状、分岐状のいずれでもよく、Ｃ３゜以下のもの
、就中Ｃ１以下であることが好ましい、具体的には、た
とえば、２．２−ジメチルテトラメチレン、２．２−ジ
メチルペンタメチレン、２．２−ジメチルへキサメチレ
ン、２゜２−ジメチルトリメチレン、１．１−ジメチル
トリメチレン等が例示される。好ましいものとして、２
，２−ジメチルトリメチレンが挙げられる。
結合した炭素原子を有する総炭素数５以上のアルキレン
は直鎖状、分岐状のいずれでもよく、Ｃ３゜以下のもの
、就中Ｃ１以下であることが好ましい、具体的には、た
とえば、２．２−ジメチルテトラメチレン、２．２−ジ
メチルペンタメチレン、２．２−ジメチルへキサメチレ
ン、２゜２−ジメチルトリメチレン、１．１−ジメチル
トリメチレン等が例示される。好ましいものとして、２
，２−ジメチルトリメチレンが挙げられる。
ｍは１〜３の整数を示す、就中１または２が好ましい。
本発明化合物（１）は酸付加塩としては、薬理的に許容
され、非毒性のものであれば特に制限はなく、たとえば
、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、ｇ酸塩）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩）等が挙げられる。
され、非毒性のものであれば特に制限はなく、たとえば
、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、ｇ酸塩）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩）等が挙げられる。
本発明１．４−ジヒドロピリジン誘導体Ｎ）は極めて強
い、しかも持続性の薬理活性を有するものである。特に
、一般式（＋）中、Ｒ２がアシルアルキル、Ｎ−アルキ
ル置換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、シ
アノアルキル、ヘテロ環−アルキル、アルケニルおよび
アルキニル（特に、Ｒ１がアルケニル、アルキニルおよ
びフッ素１Ｆ換アルキル）であるＬ４−ジヒドロピリジ
ン誘導体（１）ないしその酸付加塩は、強い活性と持続
性を有するとともに、特に水溶解性に優れている。従っ
て、例えば、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等の形態とするこ
とができ、また注射用蒸留水に溶解するだけで所望の濃
度の注射剤とすることかできるなど、臨床上に極めて扱
い易い製剤とすることができる。さらには、難水溶性の
１，４−ジヒドロピリジン系化合物は、たとえ強い活性
を有していても患者によってその吸収性にばらつきがあ
り、治療上好ましいものではないが、本発明の水溶性の
１．４−ジヒドロピリジン誘導体（１）は患者による吸
収のばらつきは殆どなくなり、望ましい薬効が得られる
ばかりか、患者に応じた治療計画が立てやすくなるので
特に優れたものである。
い、しかも持続性の薬理活性を有するものである。特に
、一般式（＋）中、Ｒ２がアシルアルキル、Ｎ−アルキ
ル置換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、シ
アノアルキル、ヘテロ環−アルキル、アルケニルおよび
アルキニル（特に、Ｒ１がアルケニル、アルキニルおよ
びフッ素１Ｆ換アルキル）であるＬ４−ジヒドロピリジ
ン誘導体（１）ないしその酸付加塩は、強い活性と持続
性を有するとともに、特に水溶解性に優れている。従っ
て、例えば、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等の形態とするこ
とができ、また注射用蒸留水に溶解するだけで所望の濃
度の注射剤とすることかできるなど、臨床上に極めて扱
い易い製剤とすることができる。さらには、難水溶性の
１，４−ジヒドロピリジン系化合物は、たとえ強い活性
を有していても患者によってその吸収性にばらつきがあ
り、治療上好ましいものではないが、本発明の水溶性の
１．４−ジヒドロピリジン誘導体（１）は患者による吸
収のばらつきは殆どなくなり、望ましい薬効が得られる
ばかりか、患者に応じた治療計画が立てやすくなるので
特に優れたものである。
本発明１．４−ジヒドロピリジン誘導体（１）としては
、たとえば以下のような化合物が挙げられる。
、たとえば以下のような化合物が挙げられる。
＄３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２＝ジ
メチルプロピル メチル ２．６−シメチルー４−（ｓ
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート２塩酸塩＊３− （４−（２−
プロペニル）−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチル
プロピル メチル、２，６−シメチルー４−（トニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート２塩酸塩 ＊、３−＜４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−２
，２−ジメチルプロピル メチル ２，６−シメチルー
４−（トニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩＊３− （４−
（２−メチル−２−プロペニル）−１−ホモピペラジニ
ル）−２，２−ジメチルプロピル メチル ２，６−シ
メチルー４−（トニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩 ’Ｉ’３−（４−アリル−１−ホモピペラジニル）＝２
．２−ジメチルプロピル メチル ２．６−シメチルー
４−（ｍ−ニトロフェニル＞−１＋４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩”３ （
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−ホモ
ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル メチル
２．６−シメチルー４−（トニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート ＄３−（４−ホルミル−１−ホモピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロピル メチル ２．６−シメチルー４
−（ｓ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート本３−（４−アリル−１
−ピペラジニル）−２，２＝ジメチルプロピル メチル
２．６−シメチルー４−（−ｍ；トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
２塩酸塩本発明化合物（１）はたとえば次のようにして
製造される。
メチルプロピル メチル ２．６−シメチルー４−（ｓ
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート２塩酸塩＊３− （４−（２−
プロペニル）−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチル
プロピル メチル、２，６−シメチルー４−（トニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート２塩酸塩 ＊、３−＜４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−２
，２−ジメチルプロピル メチル ２，６−シメチルー
４−（トニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩＊３− （４−
（２−メチル−２−プロペニル）−１−ホモピペラジニ
ル）−２，２−ジメチルプロピル メチル ２，６−シ
メチルー４−（トニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩 ’Ｉ’３−（４−アリル−１−ホモピペラジニル）＝２
．２−ジメチルプロピル メチル ２．６−シメチルー
４−（ｍ−ニトロフェニル＞−１＋４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩”３ （
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−ホモ
ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル メチル
２．６−シメチルー４−（トニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート ＄３−（４−ホルミル−１−ホモピペラジニル）−２，
２−ジメチルプロピル メチル ２．６−シメチルー４
−（ｓ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート本３−（４−アリル−１
−ピペラジニル）−２，２＝ジメチルプロピル メチル
２．６−シメチルー４−（−ｍ；トロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
２塩酸塩本発明化合物（１）はたとえば次のようにして
製造される。
第１法ニ
一般式
（式中、ｍ ｓ Ｒ”およびＡは前記と同意義）で表わ
される化合物（■）、一般式 （式中、Ｒ１は前記と同意義） で表わされる化合物（Ｉｌｌ）および一般式（式中、Ｘ
ＩおよびＸｔは前記と同意義）で表わされる化合物（Ｉ
Ｔ）の三者を反応させる方法。
される化合物（■）、一般式 （式中、Ｒ１は前記と同意義） で表わされる化合物（Ｉｌｌ）および一般式（式中、Ｘ
ＩおよびＸｔは前記と同意義）で表わされる化合物（Ｉ
Ｔ）の三者を反応させる方法。
当該反応は、適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶
媒としては本反応を阻害しないものであればよく、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツール、ブタノール％ ５ｅＣ−ブタノールなどのアル
カノール類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチ
レングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、酢
酸、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。
媒としては本反応を阻害しないものであればよく、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツール、ブタノール％ ５ｅＣ−ブタノールなどのアル
カノール類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチ
レングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、酢
酸、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。
反応温度は通常１０〜１５０℃程度、好ましくは４０〜
１２０℃程度である。特に使用する溶媒の沸点程度の温
度で行うことが好ましい０反応時間は反応が完結するま
で、通常０．５〜１５時間である。化合物（■）、化合
物（Ｉｌｌ）および化合物（■）の使用量は、通常三者
のうちのいずれかの化合物１モルに対し、他の２つの化
合物をそれぞれ１〜１．５モル用いることが好ましい。
１２０℃程度である。特に使用する溶媒の沸点程度の温
度で行うことが好ましい０反応時間は反応が完結するま
で、通常０．５〜１５時間である。化合物（■）、化合
物（Ｉｌｌ）および化合物（■）の使用量は、通常三者
のうちのいずれかの化合物１モルに対し、他の２つの化
合物をそれぞれ１〜１．５モル用いることが好ましい。
原料化合物は公知であるか、あるいは公知の方法に準じ
て製造できる〔例えば、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｗ。
て製造できる〔例えば、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｗ。
Ｓｏｃ、、 ６７、１０１７ （１９４５）参照〕。
化合′＃（ＩＩ）は、例えば下式で示される方法で製造
できる。
できる。
（以下余白）
（ＶｆｆＪ
（式中、Ｙｌ はアミノ基と反応性の基、Ｂは２個のア
ルキルの結合した炭素原子を存する総炭素数４以上のア
ルキレンを示し、他の記号は前記と同意義） ここにＹｌで表わされるアミノ基と反応性の基゛として
は、たとえばハロゲン、ｐ−）ルエンスルホネート、メ
タンスルホネート等が例示され、ハロゲンとしては、た
とえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
ルキルの結合した炭素原子を存する総炭素数４以上のア
ルキレンを示し、他の記号は前記と同意義） ここにＹｌで表わされるアミノ基と反応性の基゛として
は、たとえばハロゲン、ｐ−）ルエンスルホネート、メ
タンスルホネート等が例示され、ハロゲンとしては、た
とえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
化合物（Ｖ）と化合物（■）の反応は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に行
うのが好ましく、また反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
たとえばトルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチル
エチルケトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機
溶媒、水等を適宜用い、２０〜１５０℃で反応を行うこ
とができる。なお、式（■）中、Ｙｌで示されるハロゲ
ンが塩素原子または臭素原子の場合は反応促進のため、
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を化合物（ｖ）
１モルに対し、約０，１〜約２モル存在させてもよい。
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に行
うのが好ましく、また反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
たとえばトルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチル
エチルケトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機
溶媒、水等を適宜用い、２０〜１５０℃で反応を行うこ
とができる。なお、式（■）中、Ｙｌで示されるハロゲ
ンが塩素原子または臭素原子の場合は反応促進のため、
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を化合物（ｖ）
１モルに対し、約０，１〜約２モル存在させてもよい。
化合物（Ｖ）からの化合物（ＶＩ）の合成は、通常のマ
ンニフヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応でホルマリンと相当す
るアルデヒドを原料として、通常適宜の溶媒（たとえば
メタノール、エタノール、インプロパツール、酢酸等）
中、０〜１００℃で行われる。
ンニフヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応でホルマリンと相当す
るアルデヒドを原料として、通常適宜の溶媒（たとえば
メタノール、エタノール、インプロパツール、酢酸等）
中、０〜１００℃で行われる。
また、化合物（Ｖｌ）は通常適宜の溶媒（たとえば、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、エーテル、
テトラヒドロフラン等）中、水素化アルミニラムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により還元さ
れ化合物（■）を生成する。
タノール、エタノール、イソプロパツール、エーテル、
テトラヒドロフラン等）中、水素化アルミニラムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により還元さ
れ化合物（■）を生成する。
反応は通常０℃から使用する溶媒の沸点の温度範囲内で
行われ、反応時間は還元方法の種類によって異なるが、
２４時間以内でほぼ終了する。
行われ、反応時間は還元方法の種類によって異なるが、
２４時間以内でほぼ終了する。
次に、化合物（■）にジケテンを反応させて化合物（１
１）を製造する０本反応は、通常−１０〜１３０℃程度
にて反応させることにより行われ、この際反応に不活性
な溶媒（たとえば、塩化メチレン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン等）存在下に行ってもよい、ま
た反応を促進させるため、塩基触媒（たとえばピリジン
、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）
を用いてもよい。
１）を製造する０本反応は、通常−１０〜１３０℃程度
にて反応させることにより行われ、この際反応に不活性
な溶媒（たとえば、塩化メチレン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン等）存在下に行ってもよい、ま
た反応を促進させるため、塩基触媒（たとえばピリジン
、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）
を用いてもよい。
第２法：
（式中、Ｙ！はアミノ基と反応性の基を示し、Ｒ１１Ｘ
Ｉ、ＸＩおよびＡは前記と同意義） で表わされる化合物（ＩＸ）と一般式 （式中、ｍおよびＲ３は前記と同意義）で表わされる化
合物（Ｖ）とを反応させる方法。
Ｉ、ＸＩおよびＡは前記と同意義） で表わされる化合物（ＩＸ）と一般式 （式中、ｍおよびＲ３は前記と同意義）で表わされる化
合物（Ｖ）とを反応させる方法。
一般式（［Ｘ）において、Ｙ富で表わされるアミノ基と
反応性の基としては、前記Ｙｌに関するものと同様のも
のが例示される。
反応性の基としては、前記Ｙｌに関するものと同様のも
のが例示される。
本反応における反応条件は前記第１法に準する。
第３法：
（式中、Ｒ１、ＸＩおよびＸｔは前記と同意義）で表わ
される化合物（Ｘ）またはその反応性誘導体と一般式 （式中、ｍｓＡおよびＲ：は前記と同意義）で表わされ
る化合物（■）とを反応させる方法。
される化合物（Ｘ）またはその反応性誘導体と一般式 （式中、ｍｓＡおよびＲ：は前記と同意義）で表わされ
る化合物（■）とを反応させる方法。
化合物（Ｘ）の反応性誘導体としては、たとえば酸ハラ
イド（たとえば、酸クロライド、酸ブロマイド等）、活
性エステル（たとえば、トシレート等）が例示される。
イド（たとえば、酸クロライド、酸ブロマイド等）、活
性エステル（たとえば、トシレート等）が例示される。
当該反応は、カルボン酸とアルコール類とによるエステ
ル化反応であり、自体公知の手段によって行われる。
ル化反応であり、自体公知の手段によって行われる。
第４法；
（式中、ｍ、Ｒ’ ｓ Ｘ’ 、Ｘ’およびＡは前記と
同意義） で表わされる化合物（Ｘりと一般式 ％式％（） （式中、Ｒｚは前記と同意義、Ｙ４はハロゲン、トシレ
ート等を示す） とを反応させる方法。
同意義） で表わされる化合物（Ｘりと一般式 ％式％（） （式中、Ｒｚは前記と同意義、Ｙ４はハロゲン、トシレ
ート等を示す） とを反応させる方法。
本反応は水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下に行
うのが好ましく、また反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
たとえばトルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロ
ホルム、ジクロルメタン、メチルエチルケトン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水等を適宜用い
、−１０〜１３０℃で反応を行うことができる。なお、
式（χＩ＋）中、Ｙ４で示されるハロゲンが塩素原子ま
たは臭素原子の場合は反応促進のため、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等を化合物（ＸＩ）１モルに対し、
約０．１〜約２モル存在させてもよい、化合物（ＸＩ）
は前記の方法で製造するか、あるいは自体公知のアミノ
基の保護基で保護された化合物（１）（たとえば、ＲＥ
、ホルミル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシ
カルボニル、ジクロルアセチル、トリチル等）より脱保
護基を行い、得られる。
トリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下に行
うのが好ましく、また反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
たとえばトルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロ
ホルム、ジクロルメタン、メチルエチルケトン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水等を適宜用い
、−１０〜１３０℃で反応を行うことができる。なお、
式（χＩ＋）中、Ｙ４で示されるハロゲンが塩素原子ま
たは臭素原子の場合は反応促進のため、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム等を化合物（ＸＩ）１モルに対し、
約０．１〜約２モル存在させてもよい、化合物（ＸＩ）
は前記の方法で製造するか、あるいは自体公知のアミノ
基の保護基で保護された化合物（１）（たとえば、ＲＥ
、ホルミル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシ
カルボニル、ジクロルアセチル、トリチル等）より脱保
護基を行い、得られる。
かくして得られた１、４−ジヒドロピリジン誘導体Ｎ）
は自体公知の分離精製手段、たとえば、濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などの手段を用いる
ことによって、任意の純度のものとして採取することが
できる。
は自体公知の分離精製手段、たとえば、濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などの手段を用いる
ことによって、任意の純度のものとして採取することが
できる。
また１、４−ジヒドロピリジン誘導体（Ｔ）酸付加塩は
、自体公知の手段よって製造することができ、当該酸付
加塩は自体公知の手段によって遊離の１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体（り とすることができる。
、自体公知の手段よって製造することができ、当該酸付
加塩は自体公知の手段によって遊離の１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体（り とすることができる。
本発明の１．４−ジヒドロピリジン誘導体（１）および
その酸付加塩は、哺乳動物（たとえばヒト、マウス、ラ
ット、イヌ、ネコ、ウサギなど）に対して、強力かつ持
続性の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作
用、末梢血管拡張作用、気管支拡張作用、眼内平滑筋弛
緩作用、腎血管拡張作用等の平滑筋弛緩作用、血小板凝
集抑制作用、抗アレルギー作用、制癌作用を有し、しか
も低毒性である。
その酸付加塩は、哺乳動物（たとえばヒト、マウス、ラ
ット、イヌ、ネコ、ウサギなど）に対して、強力かつ持
続性の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作
用、末梢血管拡張作用、気管支拡張作用、眼内平滑筋弛
緩作用、腎血管拡張作用等の平滑筋弛緩作用、血小板凝
集抑制作用、抗アレルギー作用、制癌作用を有し、しか
も低毒性である。
従って、１．４−ジヒドロピリジン誘導体（１）および
その酸付加塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウ
ス、ラット等の哺乳動物の高血圧症、虚血性心疾患（狭
心症、心筋梗塞など）、脳、末梢における循環障害（脳
梗塞、一過性脳虚血発作、腎動脈狭窄など）などの循環
器系疾患の治療・予防薬さらにはアレルギー（喘息）、
白内障、緑内障等の治療剤・予防薬として有用である。
その酸付加塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウ
ス、ラット等の哺乳動物の高血圧症、虚血性心疾患（狭
心症、心筋梗塞など）、脳、末梢における循環障害（脳
梗塞、一過性脳虚血発作、腎動脈狭窄など）などの循環
器系疾患の治療・予防薬さらにはアレルギー（喘息）、
白内障、緑内障等の治療剤・予防薬として有用である。
さらに１．４−ジヒドロピリジン誘導体（＋）およびそ
の酸付加塩中には水溶性の高いものが多く、たとえば、
点眼剤、点鼻剤、吸入剤、注射剤、リニメント剤等に製
剤化しやすい。
の酸付加塩中には水溶性の高いものが多く、たとえば、
点眼剤、点鼻剤、吸入剤、注射剤、リニメント剤等に製
剤化しやすい。
１．４−ジヒドロピリジン誘導体（’、１）およびその
酸付加塩は、これをたとえば医薬品として使用する場合
、経口的または非経口的に投与することができる。投与
形態としては、たとえば、錠剤、カプセル剤、シロップ
剤等の経口投与形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注
射剤、軟膏剤、り１７−ム剤、坐剤、パップ剤、点眼剤
、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、エアゾル剤等の外用
剤等の非経口剤等形態が例示される。
酸付加塩は、これをたとえば医薬品として使用する場合
、経口的または非経口的に投与することができる。投与
形態としては、たとえば、錠剤、カプセル剤、シロップ
剤等の経口投与形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注
射剤、軟膏剤、り１７−ム剤、坐剤、パップ剤、点眼剤
、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、エアゾル剤等の外用
剤等の非経口剤等形態が例示される。
前記投与形態の製剤は通常の担体、賦形剤、結合剤、安
定剤等の製剤上必要な添加側を配合し、常套手段で製剤
化することよって製造することができる。
定剤等の製剤上必要な添加側を配合し、常套手段で製剤
化することよって製造することができる。
投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態によっ
て変わりうるが、通常は成人に対し、たとえば降圧剤と
して使用する場合には１日あたり、約０．１〜１００■
、好ましくは０．５〜５０■を一回または数回に分けて
投与することができる。
て変わりうるが、通常は成人に対し、たとえば降圧剤と
して使用する場合には１日あたり、約０．１〜１００■
、好ましくは０．５〜５０■を一回または数回に分けて
投与することができる。
以下に１．４−ジヒドロピリジン誘導体（＋）の有効性
を示す薬理試験の結果を示す。
を示す薬理試験の結果を示す。
実験例１．血圧下降作用
〔方法〕 １２〜１６週齢、収縮期血圧２００−鴎Ｈｇ
前後の雄性自然発症高血圧ラットを１群３〜８匹として
使用した。被験化合物（実施例番号で示す）を５％アラ
ビアゴム懸濁液又は水溶液とし、１０■瞳の容量で経口
投与した。投与後４および８時間にラット尾動脈の収縮
期血圧を血圧測定装置（ＵＳＭ−１０５、植田製作所）
を用いて、非観血滴に測定した。なお、対照群として溶
媒のみを投与した群を設けた。
前後の雄性自然発症高血圧ラットを１群３〜８匹として
使用した。被験化合物（実施例番号で示す）を５％アラ
ビアゴム懸濁液又は水溶液とし、１０■瞳の容量で経口
投与した。投与後４および８時間にラット尾動脈の収縮
期血圧を血圧測定装置（ＵＳＭ−１０５、植田製作所）
を用いて、非観血滴に測定した。なお、対照群として溶
媒のみを投与した群を設けた。
〔結果〕１．４−ジヒドロピリジン誘導体（１）の血圧
下降作用（投薬前血圧−投与後血圧）を表１に示す。
下降作用（投薬前血圧−投与後血圧）を表１に示す。
表１に示す如＜、１．４−ジヒドロピリジン誘導体（＋
）は既知のジヒドロピリジン誘導体にカルシビン）に比
べて血圧下降作用は強くかつ持続的であった。
）は既知のジヒドロピリジン誘導体にカルシビン）に比
べて血圧下降作用は強くかつ持続的であった。
表 １ 血圧下降作用
対照群にはアラビアゴムまたは水を投与した。
実験例２．水溶解性試験
〔方法〕被験化合物（実施例番号で示す）を粉末とした
後、水に入れ、２０±５℃で５分間ごとに強く３０秒間
振り混ぜ、３０分以内に本発明化合物（１）の１ｇを溶
かすのに要する水の置を測定する。
後、水に入れ、２０±５℃で５分間ごとに強く３０秒間
振り混ぜ、３０分以内に本発明化合物（１）の１ｇを溶
かすのに要する水の置を測定する。
〔結果〕１．４−ジヒドロピリジン誘導体（１）の水に
対する溶解度の結果を表２に示す。
対する溶解度の結果を表２に示す。
（以下余白）
表 ２ 水に対する溶解度
〔実施例〕
実施例１
３、−（４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル）−
２，２−ジメチルプロピル メチル ２．６−ジメチル
−４−（麟−ニトロフェニル） Ｌ＋４’；ヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩の合成 ３−（１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル
メチル ２．６−シメチルー４−（トニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート２塩酸塩０．７３ ｇをテｉ・ジヒドロフラン５
献に溶かし、トリエチルアミン０．６−１２−フロイル
クロリド０．１３−を加え、水冷下で１０分間攪拌した
。溶媒を留去した後、残留物をクロマトグラフィー法〔
シリカゲル２０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：
５）で溶出〕で精製し、油状物０．４ｇを得た。この油
状物をジエヂルエーテルに熔解し、塩化水素のエタノー
ル溶液をやや過剰に加え、析出した固体を濾取し、標題
化合物０．４２ ｇを得たく収率５２％）。得られた化
合物の物性は以下のとおりである。
２，２−ジメチルプロピル メチル ２．６−ジメチル
−４−（麟−ニトロフェニル） Ｌ＋４’；ヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩の合成 ３−（１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル
メチル ２．６−シメチルー４−（トニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート２塩酸塩０．７３ ｇをテｉ・ジヒドロフラン５
献に溶かし、トリエチルアミン０．６−１２−フロイル
クロリド０．１３−を加え、水冷下で１０分間攪拌した
。溶媒を留去した後、残留物をクロマトグラフィー法〔
シリカゲル２０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：
５）で溶出〕で精製し、油状物０．４ｇを得た。この油
状物をジエヂルエーテルに熔解し、塩化水素のエタノー
ル溶液をやや過剰に加え、析出した固体を濾取し、標題
化合物０．４２ ｇを得たく収率５２％）。得られた化
合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、 ｃｍ−’） ３３００．１６９
５．１６２０．１５２５’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄｉ、δ値）１．０５ （６Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＢＳ）
り２．２６ （３Ｈ，ｓ、 −Ｃ−Ｃ１ｓ）２．３５
（３Ｈ，ｓ、 ＝Ｃ−ＣＤ５）３．５７ （３Ｈ，ｓ、
−ＣＯｔＣＨｓ）３．９５ （２Ｌ ｓ、 −ＣＯｔ
ＣＨｔ−）５．００ （１１１，ｓ、Ｃｏ−８） ６．６０巾＋ ｄｄ＋ Ｊｇ４Ｈｚ、 ４１１ｚ、プ）
７．０５ （１８，ｄ、 Ｊ、４Ｈ２，”）９ ＞７．
４〜８．１ （５８，ＩＩ、フェニル、四と８）９．０
７ （ＬＨ，ｂｒ、 ＞ＮＨ）実施例２ ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロピル メチル ２，６−シメチルー４−（トニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート２塩酸塩の合成３−（１−ピペラジ
ニル）−２，２−ジメチルプロピル メチル ２．ｅ−
ジメチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１’、４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩
１．５ｇをテトラヒドロフランｌ〇−に溶かし、トリエ
チルアミン１．２ｗＪ。
５．１６２０．１５２５’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄｉ、δ値）１．０５ （６Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＢＳ）
り２．２６ （３Ｈ，ｓ、 −Ｃ−Ｃ１ｓ）２．３５
（３Ｈ，ｓ、 ＝Ｃ−ＣＤ５）３．５７ （３Ｈ，ｓ、
−ＣＯｔＣＨｓ）３．９５ （２Ｌ ｓ、 −ＣＯｔ
ＣＨｔ−）５．００ （１１１，ｓ、Ｃｏ−８） ６．６０巾＋ ｄｄ＋ Ｊｇ４Ｈｚ、 ４１１ｚ、プ）
７．０５ （１８，ｄ、 Ｊ、４Ｈ２，”）９ ＞７．
４〜８．１ （５８，ＩＩ、フェニル、四と８）９．０
７ （ＬＨ，ｂｒ、 ＞ＮＨ）実施例２ ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロピル メチル ２，６−シメチルー４−（トニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート２塩酸塩の合成３−（１−ピペラジ
ニル）−２，２−ジメチルプロピル メチル ２．ｅ−
ジメチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１’、４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート２塩酸塩
１．５ｇをテトラヒドロフランｌ〇−に溶かし、トリエ
チルアミン１．２ｗＪ。
了りルクロリド０．２２＠７を加え、５０℃で１２時間
攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をクロマトグラフ
ィー法〔シリカゲル２０ｇ、酢酸エチルで溶出〕で精製
し、油状物１．１ｇを得た。この油状物をジエチルエー
テルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液をやや過剰に
加え、析出した固体を濾取し、エタノールより結晶化す
ることにより、標題化合物１．１ｇを得た（収率７５％
）、得られた化合物の物性は以下のとおりである。
攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をクロマトグラフ
ィー法〔シリカゲル２０ｇ、酢酸エチルで溶出〕で精製
し、油状物１．１ｇを得た。この油状物をジエチルエー
テルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液をやや過剰に
加え、析出した固体を濾取し、エタノールより結晶化す
ることにより、標題化合物１．１ｇを得た（収率７５％
）、得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、 ｃｍ−’） ３３４０．１６９
０．１５２０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｈ、
δ値）０．９６ （６８，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨｓ）ｔ
）２．２７ （３Ｈ，ｓ、 −Ｃ−ＣＨｓ）２．３７
（３）１． ｓ、 −Ｃ−ＣＨｓ）３．６０ （３）１
． ｓ、 −ＣＯｔＣＨｓ）３．９０ （２Ｈ，Ｌ −
ＣＯｔＣＨｓ−）５．００ （ＩＨＩｓ、Ｃａ−Ｆｌ） ５．３〜６．０ （３８，鴎、 −ＣＨ−ＣＨり７
．４〜８．２ （４８，ｍ、フェニル）９．２０ （
１Ｂ、 ｂｒ、 ＞ＮＨ）実施例３ ３− （４−（ｔａｒｔ−ブチルオキシカルボニル）＝
１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチル
２．６−シメチルー４−（トニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの
合成 トニトロベンズアルデヒド１．６ｇ、アセト酢酸３
（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−
ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル３．７ｇお
よび３−アミノクロトン酸メチル１．３ｇをイソプロパ
ツール１０−に溶かし、１２時間加熱還流後、溶媒を減
圧下濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、無色
粉状結晶２．７ｇを得た（収率４４％）、得られた化合
物の物性は以下のとおりである。
０．１５２０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｈ、
δ値）０．９６ （６８，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨｓ）ｔ
）２．２７ （３Ｈ，ｓ、 −Ｃ−ＣＨｓ）２．３７
（３）１． ｓ、 −Ｃ−ＣＨｓ）３．６０ （３）１
． ｓ、 −ＣＯｔＣＨｓ）３．９０ （２Ｈ，Ｌ −
ＣＯｔＣＨｓ−）５．００ （ＩＨＩｓ、Ｃａ−Ｆｌ） ５．３〜６．０ （３８，鴎、 −ＣＨ−ＣＨり７
．４〜８．２ （４８，ｍ、フェニル）９．２０ （
１Ｂ、 ｂｒ、 ＞ＮＨ）実施例３ ３− （４−（ｔａｒｔ−ブチルオキシカルボニル）＝
１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチル
２．６−シメチルー４−（トニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの
合成 トニトロベンズアルデヒド１．６ｇ、アセト酢酸３
（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−
ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル３．７ｇお
よび３−アミノクロトン酸メチル１．３ｇをイソプロパ
ツール１０−に溶かし、１２時間加熱還流後、溶媒を減
圧下濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、無色
粉状結晶２．７ｇを得た（収率４４％）、得られた化合
物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、 ａｍ−’） ３３００．１７０
０〜１６４０．１５２０’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
ｘ、δ値）０．８５ （３Ｈ９ｓ、 ＞Ｃ−ＣＤ５）
０．８９ （３Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ−ＣＤ５）１．４５
（９Ｈ，！、 −Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）３．８２ （
２Ｈ，ｓ、 −ＣＯｔＣＨｓ−）５．４１ （ＩＨ
，ｓ、 Ｃｍ−Ｈ”）６．２５ （ＩＨ，ｂｒ、
＞Ｎｕ）７．４〜８．５ （４Ｈ，■、フェニル）実
施例４ ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロピル メチル ２．６−シメチルー４−（＋
ａミーニトロフェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレートの合成−二トロベンズアルデ
ヒド４２５■、アセト酢酸３−（４−ホルミル−１−ピ
ペラジニル）−２゜２−ジメチルプロピル８３０■およ
び３−アミノクロトン酸メチル３２４■をイソプロパツ
ール６−に溶かし、１２時間加熱還流後、溶媒を減圧下
濃縮した。残留物をクロマトグラフィー法〔シリカゲル
３０ｇ、酢酸エチルで溶出〕で精製し、標題化合物１０
９０ｍｇを得た（収率７５％）、得られた化合物の物性
は以下のとおりである。
０〜１６４０．１５２０’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
ｘ、δ値）０．８５ （３Ｈ９ｓ、 ＞Ｃ−ＣＤ５）
０．８９ （３Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ−ＣＤ５）１．４５
（９Ｈ，！、 −Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）３．８２ （
２Ｈ，ｓ、 −ＣＯｔＣＨｓ−）５．４１ （ＩＨ
，ｓ、 Ｃｍ−Ｈ”）６．２５ （ＩＨ，ｂｒ、
＞Ｎｕ）７．４〜８．５ （４Ｈ，■、フェニル）実
施例４ ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロピル メチル ２．６−シメチルー４−（＋
ａミーニトロフェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレートの合成−二トロベンズアルデ
ヒド４２５■、アセト酢酸３−（４−ホルミル−１−ピ
ペラジニル）−２゜２−ジメチルプロピル８３０■およ
び３−アミノクロトン酸メチル３２４■をイソプロパツ
ール６−に溶かし、１２時間加熱還流後、溶媒を減圧下
濃縮した。残留物をクロマトグラフィー法〔シリカゲル
３０ｇ、酢酸エチルで溶出〕で精製し、標題化合物１０
９０ｍｇを得た（収率７５％）、得られた化合物の物性
は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、 ｃ＋ｗ−’） ３２９０．１７
００〜１６５０．１５２５’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
！、 δ値）０．８１．０．８５ （６１１，ｓ、
＞Ｃ（ＣＬ）ｒ）２．１０ （２Ｈ，Ｓ、 −ＣＬ
Ｎ＜）３．８３ （２Ｈ，Ｓ、 −Ｃｏ、ＣＩ！−）５
．１１ （ＩＨ１ｓｌＣ４−Ｈ） ６．２０ （ＩＨ，ｂｒ、 ＞ ＮＨ）７．２〜８．
２ （４Ｈ，（フェニル）７．９２ （１１（、ｓ、
＞Ｎ−Ｃｌ０）実施例５〜２８ におけるＲ１で表わされる基が表３で示さ熟る基である
化合物を実施例１または実施例２の方法に準じて製造し
た０表中の一φはフェニル基を意味する。得られた化合
物のＩＲおよびＮＭＲは表３に示すとおりである。
００〜１６５０．１５２５’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
！、 δ値）０．８１．０．８５ （６１１，ｓ、
＞Ｃ（ＣＬ）ｒ）２．１０ （２Ｈ，Ｓ、 −ＣＬ
Ｎ＜）３．８３ （２Ｈ，Ｓ、 −Ｃｏ、ＣＩ！−）５
．１１ （ＩＨ１ｓｌＣ４−Ｈ） ６．２０ （ＩＨ，ｂｒ、 ＞ ＮＨ）７．２〜８．
２ （４Ｈ，（フェニル）７．９２ （１１（、ｓ、
＞Ｎ−Ｃｌ０）実施例５〜２８ におけるＲ１で表わされる基が表３で示さ熟る基である
化合物を実施例１または実施例２の方法に準じて製造し
た０表中の一φはフェニル基を意味する。得られた化合
物のＩＲおよびＮＭＲは表３に示すとおりである。
実施例２９および３０
次式
におけるＸｌおよびＸ！で表わされる基が表４で示され
る基である化合物を実施例３の方法に準じて製造した。
る基である化合物を実施例３の方法に準じて製造した。
得られた化合物のＩＲおよびＮＭＲは表４に示すとおり
である。
である。
製剤ｇ４１
点鼻剤の処方例
本化合物 ０．１ ｌｌ１ｒ生
理食塩液 全量１００．０＠Ｚ製削例２ 点眼剤の処方例 本化合物 ０．１嘲滅菌点眼用
溶解液（ｐＨ５，０）全量１００．０ａ７製剤例３ 注射剤（水溶性剤）の処方 ２＠１アンプル中 本化合物 １■注射用蒸留水
全量 ２−製剤例４ 注射剤（固形注射剤）の処方 ！バイアル中 本化合物 １■マンニトール
１００■製剤例５ 錠剤の処方例 本化合物 １０■ 乳？！ ８０■ステアリン酸マ
グネシウム ２■ タルク ４■ デンプンを加えて全量 １２０ｍとなす。
理食塩液 全量１００．０＠Ｚ製削例２ 点眼剤の処方例 本化合物 ０．１嘲滅菌点眼用
溶解液（ｐＨ５，０）全量１００．０ａ７製剤例３ 注射剤（水溶性剤）の処方 ２＠１アンプル中 本化合物 １■注射用蒸留水
全量 ２−製剤例４ 注射剤（固形注射剤）の処方 ！バイアル中 本化合物 １■マンニトール
１００■製剤例５ 錠剤の処方例 本化合物 １０■ 乳？！ ８０■ステアリン酸マ
グネシウム ２■ タルク ４■ デンプンを加えて全量 １２０ｍとなす。
上記組成物に従い、本化合物、乳糖を予め混合したもの
に、デンプンの水溶液を加えて練合後、乾燥および粉砕
することにより整粒する。この整粒束にタルクとステア
リン酸マグネシウムを混合したものを添加混合し、打錠
を行い、錠剤を製造する。
に、デンプンの水溶液を加えて練合後、乾燥および粉砕
することにより整粒する。この整粒束にタルクとステア
リン酸マグネシウムを混合したものを添加混合し、打錠
を行い、錠剤を製造する。
製剤例６
カプセル剤の処方例
本化合物 ５■
乳糖 １００■
ポリビニルピロリドン ３＋ｑｒステアリン酸
を加えて全量 １１０■となす。
を加えて全量 １１０■となす。
上記組成物に従い、本化合物、乳糖を予め混合したもの
に、ポリビニルピロリドンとステアリン酸のアルコール
溶液を加えて練合後、造粒して顆粒とする。この顆粒を
乾燥後、４号カプセルに充填し、カプセル剤を製造する
。
に、ポリビニルピロリドンとステアリン酸のアルコール
溶液を加えて練合後、造粒して顆粒とする。この顆粒を
乾燥後、４号カプセルに充填し、カプセル剤を製造する
。
参考例１
３−（４（ｔａｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−
ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロパナールの合成 ＣＨ。
ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロパナールの合成 ＣＨ。
Ｎ−（’ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジ
ン２．９ｇ、３５％ホルマリン１．６ｄを酢酸８−に溶
かし、室温で３０分間攪拌後、イソブチルアルデヒド１
，５ｄを加え、５０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮し
た後、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し
、無色粉状結晶３．９ｇを得た（収率９４％）、得られ
た化合物の物性は以下のとおりである。
ン２．９ｇ、３５％ホルマリン１．６ｄを酢酸８−に溶
かし、室温で３０分間攪拌後、イソブチルアルデヒド１
，５ｄを加え、５０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮し
た後、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し
、無色粉状結晶３．９ｇを得た（収率９４％）、得られ
た化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、 ｃ＋ｗ−’） １７２０．１７
００’ ＨＮ Ｍ ＲＣＣＤＣｌ□ δ値）１．０６
（６Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ＜ＣＨｘ）をン参考例２ ３−（４〜ホルミル〜ニーピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロパナールの合成 ホルミルピペラジンを出発原料とし、参考例１と同様に
して標題化合物を得た（収率９８％）。
００’ ＨＮ Ｍ ＲＣＣＤＣｌ□ δ値）１．０６
（６Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ＜ＣＨｘ）をン参考例２ ３−（４〜ホルミル〜ニーピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロパナールの合成 ホルミルピペラジンを出発原料とし、参考例１と同様に
して標題化合物を得た（収率９８％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｅａｔ、 ｃｍ−’） １７１５．１６７０
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｘ、δ値）１、．０９ （
６８，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＩ＋３） ｔ＞２．５０ （２
１１，ｓ、 −ＣＬＮ＜）９．５０ （１Ｂ、 ｓ
、 −Ｃ−ＣＩ（０）参考例３ ３ （４（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−
１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロパツールの
合成 Ｈｊ 水素化ホウ素ナトリウム０．１４ ｇをイソプロパツー
ル４ ＠ｌに溶かし、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−１−ピペラジニル）−２，２−シメ
チルプロパナール３．８ｇを加え、室温で２時間撹拌し
た。水を加え、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、針状結晶３．８
ｇを得た（収率９９％）。
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｘ、δ値）１、．０９ （
６８，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＩ＋３） ｔ＞２．５０ （２
１１，ｓ、 −ＣＬＮ＜）９．５０ （１Ｂ、 ｓ
、 −Ｃ−ＣＩ（０）参考例３ ３ （４（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−
１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロパツールの
合成 Ｈｊ 水素化ホウ素ナトリウム０．１４ ｇをイソプロパツー
ル４ ＠ｌに溶かし、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−１−ピペラジニル）−２，２−シメ
チルプロパナール３．８ｇを加え、室温で２時間撹拌し
た。水を加え、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、針状結晶３．８
ｇを得た（収率９９％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｅａｔ、 ｃ＋ｗ−’） ３４５０．１７０
０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、 δ値）０．９
２ （６８，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＤ３）ｚ）１．４５
（９）１． ｓ、 −Ｃ（ＣＨｓ）ｚ）３．４８
（２Ｈ，ｓ、 −ＣＨｔＯＨ）４．３５ （１Ｂ、
ｂｒ、 −０Ｒ）参考例４ ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロパツールの合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロパナールを出発原料とし、参考例３と同様に
してｉｌ！題化金化合物た（収率８５％）。
０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、 δ値）０．９
２ （６８，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＤ３）ｚ）１．４５
（９）１． ｓ、 −Ｃ（ＣＨｓ）ｚ）３．４８
（２Ｈ，ｓ、 −ＣＨｔＯＨ）４．３５ （１Ｂ、
ｂｒ、 −０Ｒ）参考例４ ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロパツールの合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロパナールを出発原料とし、参考例３と同様に
してｉｌ！題化金化合物た（収率８５％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｅａｔ、 ｃ＋ｗ−’） ３４５０．１６７
０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δ（ｉｌり０−９
３ （６Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ（Ｃ１ｌｓ）い４．５０
（ＩＬ ｂｒ、 −０）１）参考例５ アセト酢酸３− （４−（ｔｅｒｔ〜ブチルオキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル） −２，２−’；メチル
プロピルの合成 ＣＨｓ ３− （４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−
１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロパツール３
．７ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン３０■を塩化
メチレン１０−に溶かし、水冷下、ジケテンを加えた。
０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δ（ｉｌり０−９
３ （６Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ（Ｃ１ｌｓ）い４．５０
（ＩＬ ｂｒ、 −０）１）参考例５ アセト酢酸３− （４−（ｔｅｒｔ〜ブチルオキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル） −２，２−’；メチル
プロピルの合成 ＣＨｓ ３− （４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−
１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロパツール３
．７ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン３０■を塩化
メチレン１０−に溶かし、水冷下、ジケテンを加えた。
水冷下、３０分間攪拌後、水を加え、塩化メチレンで抽
出した。抽出物を減圧下濃縮し、油状生成物４．７ｇを
得た（収率９７％）。
出した。抽出物を減圧下濃縮し、油状生成物４．７ｇを
得た（収率９７％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｅａｔ、 ａｍ−’） １７４０．
１７２０． １７０’０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
り、δ値）０．９０ （６８，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨｉ）
ｉ）１．４５ （９１，ｓ、 −Ｃ（ＣＩｌｓ）ｓ）
２、１８ （２Ｈ，ｓ、 −ＣＩＩＪ ＜ ）２．２６
（３１１，ｓ、−ＣＯＣＨＪ３．９５ （２Ｈ，ｓ、
−ＣＯｔＣｌｌｍ−）参考例６ アセト酢酸３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−
２，２−ジメチルプロピルの合成３−（４−ホルミル−
１−ピペラジニル）−２゜２−ジメチルプロパツールを
出発原料とし、参考例５と同様にして標題化合物を得た
（収率９８％）。
１７２０． １７０’０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
り、δ値）０．９０ （６８，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨｉ）
ｉ）１．４５ （９１，ｓ、 −Ｃ（ＣＩｌｓ）ｓ）
２、１８ （２Ｈ，ｓ、 −ＣＩＩＪ ＜ ）２．２６
（３１１，ｓ、−ＣＯＣＨＪ３．９５ （２Ｈ，ｓ、
−ＣＯｔＣｌｌｍ−）参考例６ アセト酢酸３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−
２，２−ジメチルプロピルの合成３−（４−ホルミル−
１−ピペラジニル）−２゜２−ジメチルプロパツールを
出発原料とし、参考例５と同様にして標題化合物を得た
（収率９８％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｅａｔ、 ｃｍ−’） １７３５．
１７１０． １６７５’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ
、δ値）０．９１ （６）１． ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨｓ
）ｔ）２．２３ （２Ｈ，ｓ、 −ＣＨＪ＜）２．２
７ （３Ｆ１．曽、 −ＣＤＣＩｓ）３．９５ （２Ｂ
、 ｓ、 −ＣＯｇＣｌｌｔ−）７．９６ （ＩＮ、
ｂｒ−ｓ、 ＞ＮＣＨＯ）参考例７ ３−（ｌ−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル
メチル ２．６−シメチルー４−（−二トロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートの合成 ３ （４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）＝
１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチル
２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
９．７ ｇをエタノールに溶かし、水冷下で９．９Ｎ塩
化水素エタノール溶液５０−を加えた。
１７１０． １６７５’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ
、δ値）０．９１ （６）１． ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨｓ
）ｔ）２．２３ （２Ｈ，ｓ、 −ＣＨＪ＜）２．２
７ （３Ｆ１．曽、 −ＣＤＣＩｓ）３．９５ （２Ｂ
、 ｓ、 −ＣＯｇＣｌｌｔ−）７．９６ （ＩＮ、
ｂｒ−ｓ、 ＞ＮＣＨＯ）参考例７ ３−（ｌ−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル
メチル ２．６−シメチルー４−（−二トロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートの合成 ３ （４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）＝
１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピルメチル
２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
９．７ ｇをエタノールに溶かし、水冷下で９．９Ｎ塩
化水素エタノール溶液５０−を加えた。
水冷下で１時間撹拌した後、イソプロピルエーテルを加
え、析出した固体を濾取し、飽和重曹水に溶かし酢酸エ
チルで抽出した。溶媒を減圧上留去し、残留物にアセト
ンを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物３．５ｇ
を得た（収率４３％）。
え、析出した固体を濾取し、飽和重曹水に溶かし酢酸エ
チルで抽出した。溶媒を減圧上留去し、残留物にアセト
ンを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物３．５ｇ
を得た（収率４３％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、 ｃｍ−’） ３２７０．３２２
０．１６９０．１５２０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
ｓ、δ値）０．８１ （６１１，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨｓ
） ｇ）２、１５ （２Ｈ，！１．−ＣＩｌｌＮ ＜’
）２．３２ （３Ｈ１３，＝Ｃ−Ｃ１１３）２．４０
（３８，ｓ、 −Ｃ−ＣＨｉ）３．６６ Ｃ３Ｈ，ａ
、 −ＣＨｓＣＨｓ）３．７８ （２Ｈ１ｓ、−Ｃ
ＯｉＣＨ寞−）５．０８ （ＩＨ９ｓ、 Ｃｅ−Ｈ
）７．２〜８．３ （６Ｈ，ｌｉｔ フェニル、 ＞Ｎ
ｉ＋）参考例８ ３−（ｌ−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル
メチル ２．６−シメチル−４−（−二トロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートの合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロピル メチル ２．６−シメチルー４−（ｌ
ｌ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート４６０■をメタノール１．５
ｄに溶解し、９．９Ｎ塩化水素エタノール溶液０，３
ｄを加えた。−晩攪拌した後、イソプロピルエーテルを
加え、析出した固体を濾取し、飽和重曹水に溶かし酢酸
エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去し、標題化合物３５
０■を得た（収率８１％）。
０．１６９０．１５２０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
ｓ、δ値）０．８１ （６１１，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨｓ
） ｇ）２、１５ （２Ｈ，！１．−ＣＩｌｌＮ ＜’
）２．３２ （３Ｈ１３，＝Ｃ−Ｃ１１３）２．４０
（３８，ｓ、 −Ｃ−ＣＨｉ）３．６６ Ｃ３Ｈ，ａ
、 −ＣＨｓＣＨｓ）３．７８ （２Ｈ１ｓ、−Ｃ
ＯｉＣＨ寞−）５．０８ （ＩＨ９ｓ、 Ｃｅ−Ｈ
）７．２〜８．３ （６Ｈ，ｌｉｔ フェニル、 ＞Ｎ
ｉ＋）参考例８ ３−（ｌ−ピペラジニル）−２，２−ジメチルプロピル
メチル ２．６−シメチル−４−（−二トロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートの合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２゜２−ジ
メチルプロピル メチル ２．６−シメチルー４−（ｌ
ｌ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレート４６０■をメタノール１．５
ｄに溶解し、９．９Ｎ塩化水素エタノール溶液０，３
ｄを加えた。−晩攪拌した後、イソプロピルエーテルを
加え、析出した固体を濾取し、飽和重曹水に溶かし酢酸
エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去し、標題化合物３５
０■を得た（収率８１％）。
参考例９
３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロパナールの合成 ＣＨ３ １−アリルピペラジンを出発原料とし、参考例１と同様
にして標題化合物を得たく収率７５％）。
チルプロパナールの合成 ＣＨ３ １−アリルピペラジンを出発原料とし、参考例１と同様
にして標題化合物を得たく収率７５％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｅａｔ、 ｃｍ−’） １７２０’
Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ３．６値）４．９〜６．０
（３Ｈ，ｖｘ、ビニル）９．５５ （ＩＩ、 ｓ、
−ＣＨｏ）参考例１０ ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロパツールの合成 ＨＪ ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロパナールを出発原料とし、参考例３と同様にし
て標題化合物を得た（収率９８％）。
Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ３．６値）４．９〜６．０
（３Ｈ，ｖｘ、ビニル）９．５５ （ＩＩ、 ｓ、
−ＣＨｏ）参考例１０ ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロパツールの合成 ＨＪ ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロパナールを出発原料とし、参考例３と同様にし
て標題化合物を得た（収率９８％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｉ Ｒ（Ｎｅａｔ、 ｃｍ−’） ３４５０’ Ｈ−Ｎ
Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ３． δ値）２．９５ （２Ｈ，
ｄ、 Ｊ’＝６Ｈｚ、 −ＣＪＩｔ−ＣＨ＝）３．５０
（２Ｈ，ｓ、 −ＣＨＪＨ）３．７０ （ＩＨ，ｂｒ
、 −０１ｌ）参考例１１ アセト酢酸３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２
，２−ジメチルプロピルの合成ＣＨ。
Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ３． δ値）２．９５ （２Ｈ，
ｄ、 Ｊ’＝６Ｈｚ、 −ＣＪＩｔ−ＣＨ＝）３．５０
（２Ｈ，ｓ、 −ＣＨＪＨ）３．７０ （ＩＨ，ｂｒ
、 −０１ｌ）参考例１１ アセト酢酸３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２
，２−ジメチルプロピルの合成ＣＨ。
３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメ
チルプロパツールを出発原料とし、参考例５と同様にし
て標題化合物を得た（収率９７％）。
チルプロパツールを出発原料とし、参考例５と同様にし
て標題化合物を得た（収率９７％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
Ｔ Ｒ（Ｎｅａｔ、 ｃｍ−’） １７４０．１７２０
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｘ、δ値）０．９０ （
６Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨ３）ｍ）３．４５ （２Ｈ，
ｓ、 −ＣＯＣＨｘＣＯ−）４．１５ （２ｔｌ、 ｓ
、 −ＣＯ＊ＧＨｚ−）５．０〜６．０ （３１＋、
ｍ、 ビニル）特許出願人 京都薬品工業株式会社 １市−Ｊ
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ｘ、δ値）０．９０ （
６Ｈ，ｓ、 ＞Ｃ（ＣＨ３）ｍ）３．４５ （２Ｈ，
ｓ、 −ＣＯＣＨｘＣＯ−）４．１５ （２ｔｌ、 ｓ
、 −ＣＯ＊ＧＨｚ−）５．０〜６．０ （３１＋、
ｍ、 ビニル）特許出願人 京都薬品工業株式会社 １市−Ｊ
Claims (7)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１およびＸ＾２は同一または異なって水素
、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シア
ノまたはニトロを、Ｒ＾１は低級アルキルを、Ｒ＾２は
アシル、アルコキシカルボニル、アシルアルキル、Ｎ−
アルキル置換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルオキシアル
キル、ニトラトアルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルを、
Ａは２個のアルキルの結合した炭素原子を有する総炭素
数５以上のアルキレンを、ｍは１〜３の整数を示す） で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはそ
の酸付加塩。 - （２）Ｒ＾２がアシルアルキル、Ｎ−アルキル置換カル
バモイルアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキ
ル、ヘテロ環−アルキル、アルケニルまたはアルキニル
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）Ｒ＾２がアルケニルまたはアルキニルである特許
請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （４）Ａが総炭素数５以上でかつ１０以下のアルキレン
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （５）特許請求の範囲第（１）項記載の１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする
カルシウム拮抗剤。 - （６）血圧降下剤、狭心症治療剤、脳循環改善剤、末梢
循環改善剤、腎機能改善剤、抗動脈硬化剤、平滑筋弛緩
剤、抗アレルギー剤、白内障治療剤または緑内障治療剤
である特許請求の範囲第（５）項記載のカルシウム拮抗
剤。 - （７）点眼剤、点鼻剤、吸入剤、注射剤、リニメント剤
から選ばれる製剤態様である特許請求の範囲第（５）項
記載のカルシウム拮抗剤。
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| DE3851856T DE3851856T2 (de) | 1987-03-12 | 1988-03-10 | 1,4-Dihydropyridin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. |
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| DK198801296A DK174867B1 (da) | 1987-03-12 | 1988-03-10 | 1,4-Dihydropyridinderivater, farmaceutiske præparater deraf, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af sådanne præparater og fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne |
| ES88103866T ES2061534T3 (es) | 1987-03-12 | 1988-03-10 | Derivados de 1,4-dihidropiridina y composicion farmaceutica de ellos. |
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| JP62057717A JPH0688973B2 (ja) | 1987-03-12 | 1987-03-12 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
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|---|---|
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| JPH0688973B2 JPH0688973B2 (ja) | 1994-11-09 |
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| WO2000044383A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-inflammatory agents and inhibitors against increase in ocular tension caused by irradiation with lasers, containing 1,4-dihydropyridine derivatives |
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-
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-
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