JPH09508107A - 純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ−アミノ酸の新規な高度に鏡像選択的製造方法 - Google Patents
純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ−アミノ酸の新規な高度に鏡像選択的製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）
式中、ＡおよびＬ、ＡおよびＤあるいはＥおよびＬ、ＤおよびＥ、Ｒ2、Ｒ3、ＴおよびＲ1は明細書中に記載の意味を有する、の純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテン−β-アミノ酸の高度に鏡像選択的な製造方法に関する。本方法において、メソ−ジカルボン酸無水物が最初に中間体を介して鏡像異性体−無しのジカルボン酸モノ−エステルに転換され、鏡像異性体−無しの塩段階は、アルコールを用い、そして等モル量の不活性溶媒中の鏡像異性体−無しの状態のキラルアミン塩基の存在下で非対象アルコーリシスにより、そして次に鏡像異性体−無しのアミドをＮＨ3活性化の後に生成し、エステル基はさらなる工程で分離され、そして最終的にアルカリ水酸化物またはアルカリ土類水酸化物の水溶液中のアルカリまたはアルカリ土類次亜鉛素塩によりホフマン転移を行い、溶液中で遊離アミン官能基は典型的なアミノ−保護基により始めにブロックされ、そして保護化合物が通常条件下で単離された後、通常の方法によりそれらを分離し、純粋な鏡像異性体を得る。
Description
【発明の詳細な説明】
純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ-アミノ酸の新規な高度に
鏡像選択的製造方法
本発明は、鏡像異性体的に純粋なシクロペンタン−および−ペンテンβ-アミ
ノ酸の高度に鏡像選択的な製造方法に関する。
メタノールおよび触媒量のキナアルカロイドを用いたプロキラルな酸無水物の
不斉開環の原理は、J.Chem.Soc.Perkin Trans．I,1987,1053;Tetrahedron Asymm
.1990,517およびJ.Chem.Soc.Chem.Commun.1985,1717-1719の報告から周知である
。対応する半−エステルは、理論値の35−67％の適度に鏡像的過剰率で得られる
。
本発明は一般式（Ｉ）
式中、
ＡおよびＬは水素を示すか、
あるいは
ＡおよびＤまたはＥおよびＬは、各々の場合で一緒に二重結合を形成し、
ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、ハロゲンもしくはヒドロキシル
を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベン
ジルオキシもしくはカルボニル、または各々の場合で最高６個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または
式−ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なり、そして水素、フェニ
ルもしくは最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す）
の基、から成る同一または異なる置換基により場合によってはモノ−ないしジ−
置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す
か、
あるいはＤおよびＥは一緒に式
または＝Ｎ−ＯＨ
式中、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素もしくはハロゲン、または
各々の場合で最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキ
シまたはオキシアシルを表すか、またはベンジルもしくはフェニルを示す、
の基、を表すか、
あるいは、
ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、
Ｒ2は水素を表すか、または
アミノ−保護基を表すか、または
ヒドロキシルもしくはホルミル、または最高６個の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アシル、またはハロゲン、ニトロもしくはシアノ、または最高
６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルから成る同一または異なる置
換基で場合によっては最高２回置換されてもよいフェニルもしくはベンゾイルか
ら成る、同一もしくは異なる置換基により場合にってはモノ−ないしジ−置換さ
れてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
または、
最高８個の炭素原子を有する直鎖−もしくは分枝アシルを表すか、
あるいは、
場合によっては上記のように置換されてもよいベンゾイルを表すか、
あるいは、
式−ＳＯ2Ｒ8
式中、
Ｒ8は最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、ま
たはベンジルもしくはフェニルを示し、後者の２つの基はハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、また
は各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコ
キシもしくはアルコキシカルボニル、またはカルボキシル、または上記基−ＮＲ4
Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上記意味を有する）
から成る同一、もしくは異なる置換基により場合によっては最高３回置換さ
れてもよい、
の基を表すか、あるいは
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5も
しくは−ＳＯ2Ｒ8（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記意味を有する）
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により場合によっては最高３回置換
されてもよいフェニルを表すか、
あるいは
式
式中、
Ｒ9は３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６−１０個の炭素原子
を有するアリールもしくは水素を示すか、または最高８個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキルを示し、
アルキルは場合によってはシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト
もしくはグアニジル、または式−ＮＲ11Ｒ12もしくはＲ13−ＯＣ−（式中、Ｒ11
およびＲ12は互いに独立して水素、最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルもしくはフェニルを表す）
そして
Ｒ13はヒドロキシル、ベンジルオキシもしくは最高６個の炭素原子を有する
アルコキシを示すか、または
上記の基−ＮＲ11Ｒ12を示すか、
またはアルキルは３−８個の炭素原子を有するシクロアルキルにより、また
は場合によっては続いてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロもしくは最高８個の炭
素原子を有するアルコキシにより、または基−ＮＲ11Ｒ12
式中、Ｒ11およびＲ12は上記意味を有する、
により置換される６−１０個の炭素原子を有するアリールにより場合によっ
ては置換されてもよく、そして
Ｒ10は水素もしくはアミノ−保護基を示す、
のアミノ酸残基を示し、
Ｒ3は水素を表すか、または場合によってはフェニルにより置換されてもよい
最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14（式中、Ｒ14は水素、または場合によって
はハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはカルボキシルにより、または各々
の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアル
コキシカルボニルにより置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝アルキルを示す、）
の基を表し、
Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルもしくはフェニルを表し、後者の基はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、直
鎖もしくは分枝アルコキシ、そしてまたフェニルの場合には各々の場合で最高６
個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式−Ｎ
Ｒ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記の意味を有する）
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により最高３回置換されてもよいか
、
あるいはＴが−ＮＨ基を表す場合には、
Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8（式中、Ｒ8は上記の意味を有する）
の基を表す、
の鏡像異性体的に純粋なシクロペンタン−および−ペンテンβ-アミノ酸の、高
度に鏡像選択的な製造法であって、一般式（II）
式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有する、
のメソ−ジカルボン酸無水物を、
一般式（III）
Ｒ15−ＯＨ （III）
式中、
Ｒ15は、場合によってはシアノ、トリメチルシリル、フェニルもしくはトリク
ロロメチルにより置換されてもよい、各々の場合で最高５個の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、またはアルケニルを表す、
のアルコールを用いて、そして鏡像異性体的に純粋な状態で存在する等モル量の
キラルアミン塩基の存在下の不活性溶媒中での不斉アルコーリシスにより、始め
に中間体、一般式（IV）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有し、
そして
Ｖはキラルアミン塩基を表す、
の鏡像異性体的に純粋な塩の段階を介して、一般式（IVａ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、
の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化し、続いて遊離カルボン酸官能基の活性化
後、液体ＮＨ3を用いた反応により一般式（Ｖ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、
の鏡像異性体的に純粋なアミドを製造し、
更なる工程で、前記生成物を不活性溶媒中で基Ｒ15の酵素的な、またはＰｄ触媒
の存在下での除去により、各々の場合で求核助剤に応じて、一般式（VI）または
（VIａ）
式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有し、
そして
Ｘはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子、好ましくはナトリウムを表す
、
の化合物に転換し、そして最終的にアルカリ金属次亜塩素酸塩またはアルカリ土
類金属次亜塩素酸塩をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の
水溶液中で使用してホフマン転位を行い（ここで遊離のアミノ官能基は予め溶液
中で典型的なアミノ保護基でブロックされ、この保護基は常法に従い保護された
化合物の単離後に除去される、それぞれの純粋な鏡像異性体を得ることを特徴と
する製造法に関する。
本発明の方法は以下の式による例示によって具体的に説明できる：
驚くべきことに、本発明の方法を行ったとき、一般式（Ｉ）のキラル化合物は
、大変高い鏡像異性体的純度と大変良好な収量とが組合わさった洗練された様式
で得られる。
上記の従来技術とは対照的に、本発明の方法は等モル量のキラルアミン塩基の
存在下でプロキラル無水物を開環する高度に鏡像選択的経路を可能とし、さらに
鏡像異性体の富化は、対応するジカルボン酸モノエステル（式IVａ）とキラルア
ミン塩基の中間体塩との結晶化により行われる。さらにジカルボン酸モノエステ
ル（式IVａ）は良好な収量かつ高純度な状態で得られる。さらに本発明の方法は
、従来技術と対照的に、希釈した酸を用いた抽出によりキラルアミン塩基が完全
かつ簡単に回収
できるだけでなく、幾分低い鏡像異性体的純度で母液に含まれているジカルボン
酸モノエステル（式IVａ）も、対応する無水物に洗練された様式で戻し転化する
ことができる、という事実により区別される。
特に経費という要素の観点からも、本発明の方法のさらなる利点は、全体的な
反応工程が大変短く、かつ複雑ではなく、そして大変良好な収量かつ高い鏡像異
性体的純度で、様々な中間体を得、そして／または回収することができるという
ことにある。
一般式（II）のジカルボン酸無水物の反応に適する溶媒は、反応条件下で変化
しないすべての不活性有機溶媒である。これらには、好ましくはジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テト
ラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、または
トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分の
ような炭化水素、またはクロロホルムもしくは塩化メチレンのような塩化炭化水
素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくはヘキサメチル
リン酸トリアミドのようなアミド、または氷酢酸、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリルもしくはピリジンを含む。ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、tert-ブチルメチルエーテルおよびトルエンが各段階に好適で
ある。
反応温度は比較的広い範囲で可変である。反応は一般的に-60℃から+20℃の間
、好ましくは-20℃から+25℃の間で行われる。
反応は大気圧で行うことができるが、加圧または減圧(例えば0.5−80バール)
でも行うことができる。それらは一般的に大気圧で行われる。
本発明の方法に適するアルコール（式III）は、好ましくは例えばプロ
パノール、ブタノール、イソプロパノール、エタノール、アリルアルコールまた
はシンナミルアルコールのような１級アルコールである。
本発明の方法に適するキラルアミン塩基は、好ましくはアルカロイドおよびキ
ナアルカロイドである。特に例えば、(+),(-)-キニン、(+),(-)-ヒドロキニン、
(+),(-)-シンコニジン、(+),(-)-エピキニジン、(+),(-)-エピシンコニジン、(+
),(-)-シンコニン、(+),(-)-エピシンコニン、(+),(-)-エピキニン、(+),(-)-ヒ
ドロキニジン、(+),(-)-4-クロロベンゾエート-エピキニンまたは(+),(-)-4-ク
ロロベンゾエート-エピシンコニンのようなキナアルカロイドである。(+),(-)-
キニンおよび(+),(-)-キニジンが特に好ましい。
キラルアミン塩基は、一般式（II）のジカルボン酸無水物１モルに基づき等量
を使用する。
遊離キラルアミン塩基を回収するために適当な酸の例は、HCl、HBrまたは硫酸
のような無機酸である。
酸は一般的に、一般式（IV）の化合物１モルに基づき、１モルから１０モル、
好ましくは1.5モルから４モル量を使用する。
回収は一般的に大気圧で、０℃から＋５０℃、好ましくは２０℃から３０℃の
温度範囲で行う。
アミド化は一般的に、不活性溶媒中で塩基および活性化剤の存在下で行う。
これとの関連で適当な溶媒は、示された反応条件下で変化しない不活性な有機
溶媒である。これらには、メチル、エチル、イソプロピルもしくはn-ブチルアセ
テートのようなエステル、またはジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピ
ルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、
テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ジ
クロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、
トリクロロエタン、テトラクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハ
ロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン
もしくは石油留分のような炭化水素、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。溶媒の混合物も
使用できる。酢酸メチルが特に好ましい。
アミド化に適する塩基は、N-エチルモルホリン、N-メチルモルホリン、ピリジ
ン、トリエチルアミンまたはN-メチルピペリジンのような有機アミンである。
アミド化は一般的に-30℃から+20℃、好ましくは-20℃から０℃の温度範囲で
行われる。
アミド化は、一般的に大気圧で行われる。しかし、この工程は減圧または加圧
下で行うこともできる（例えば0.5から5バールの範囲）。
適当な活性化剤は、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミドまたはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミ
ドヒドロクロライドのようなカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾール
のようなカルボニル化合物、または2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム-3
-スルホネートもしくはプロパンリン酸無水物のような1,2-オキサゾリウム化合
物、またはエチルもしくはイソブチルクロロホーメートのようなアルキルクロロ
ホーメート、またはベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート、またはN,N-ジフェニルホスホンアミド、
またはメタンスルホニルクロライドであり、場合によってはトリエチルアミンま
たはN-エチルモルホリンまたはN-メチルピペリジンのような塩基が存在してもよ
い。
塩基は一般的に、一般式（IVａ）の化合物１モルに基づき１モルから３モル、
好ましくは１モルから1.5モルの量で使用される。
基Ｒ15は一般的に、例えば上記に挙げた炭化水素、エステルまたはエーテル、
特にテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは酢酸エ
チルのような不活性溶媒中で除去される。酢酸エチルが好ましい。
基Ｒ15の除去のために適当な求核性助剤の例は、カルボン酸およびそのアルカ
リ金属塩(例えば、ギ酸、酢酸、2-エチルヘキサン酸、ナトリウム 2-エチルヘキ
サノエート)、例えばモルホリン、トリエチルアミン、ピロリジン、ジメチルト
リメチルシリルアミン、トリメチルシリルモルホリン、n-ブチルアミン、ジメド
ン、ジエチルマロン酸ナトリウム、水素化トリブチルチン、N,N-ジメチルバルビ
ツール酸またはギ酸アンモニウムのような有機アミンである。2-エチルヘキサン
酸および2-エチルヘキサン酸ナトリウムが好ましい。
助剤は一般的に、一般式（Ｖ）の化合物１モルに基づき1モルから20モル、好
ましくは1.1モルから2モルの量で使用される。
本発明の方法と関連して適するPd触媒の例は、テトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム (O)(Pd(PPh3)4/PPh3、パラジウム ジベンジリデンアセトン(P
d2(dba)3)、Pd2(dba)3×CHCl3、Pd(dba)2、PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(PhCN)2、Pd
Cl2(CH3CN)2またはPdCl2(PPh3)2である。パラジウム ジベンジリデンアセトン
およびテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウムが好ましい。
触媒は一般的に、一般式（Ｖ）の化合物１モルに基づき、0.0001モルから0.2
モル、好ましくは0.001モルから0.05モルの量で使用される。
基Ｒ15の除去は一般的に０℃から60℃、好ましくは20℃から30℃の温度範囲で
行われる。
除去は、一般的に大気圧で行われる。しかし、減圧または加圧で処理すること
もできる（例えば0.5から5バール）。
本発明に関連して、アミノ−保護基はペプチド化学で使用される従来のアミノ
−保護基である。
これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、tert-ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニ
ル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、フタロイル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2-トリクロ
ロ-tert-ブトキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカ
ルボニル、N-フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ピバロイル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、2,2,2-ト
リフルオロアセチル、2,2,2-トリクロロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、4-ク
ロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、フタルイミド、イ
ソバレロイルまたはベンジルオキ
シメチレン、4-ニトロベンジル、2,4-ジニトロベンジル、4-ニトロフェニルまた
は2-ニトロフェニルスルフェニルを含む。Fmocが特に好ましい。
一般式（VI）または（VIａ）の化合物のホフマン転位は、一般的にアルカリ金
属次亜塩素酸塩またはアルカリ土類金属次亜塩素酸塩を、水酸化アルカリ金属ま
たは水酸化アルカリ土類金属水溶液中で使用して行う。水酸化カリウム水溶液中
の次亜塩素酸カリウムが好ましい。
ホフマン転位は一般的に大気圧で、-15℃から+50℃、好ましくは-10℃から+30
℃の温度範囲で行われる。
アミノ−保護基は、上記掲載の溶媒の１つ、好ましくはジオキサン中で、塩基
の存在下、そして0℃から60℃の温度範囲、好ましくは室温および大気圧で、常
法により導入される。
適当な塩基は、常用の塩基性化合物である。これらは好ましくは、水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸水素リチウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素バリウムのようなアルカリ金属炭
酸水素塩またはアルカリ土類金属炭酸水素塩、および炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、またはアルカ
リ金属アルコラートを含む。炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。
これらの塩基は一般的に、一般式（VI）の化合物１モルに基づき１モルから20
モル、好ましくは5モルから10モルの量で使用される。
アミノ−保護基は一般的に、上記掲載の有機アミンを使用して除去される。ピ
ペリジンが好ましい。
塩基は一般的に、保護化合物１モルに基づき１モルから100モル、好
ましくは20モルから60モルの量で使用される。
除去は一般的に大気圧で、0℃から60℃、好ましくは20℃から30℃の温度範囲
で行われる。
一般式（II）の化合物はそれ自体周知であるか、あるいは公開されている方法
に従い製造できる。
一般式（III）のアルコールは周知である。
一般式（IV）、（IVａ）および（Ｖ）の化合物は新規であり、そして例えば上
記のように製造できる。
一般式（VI）および（VIａ）の化合物のいくつかは周知であり、そのような場
合は上記のように製造できる。
本発明の方法は好ましくは、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物を製
造するために使用され、式中、
ＡおよびＬは水素を示し、
ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、ベンジル
もしくはヒドロキシルを表すか、またはハロゲン、ベンジルオキシもしくはヒド
ロキシルにより、各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルにより、または式−ＮＲ4Ｒ5
式中、
Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なり、そして水素または最高４個の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す、
の基により場合によっては置換されてもよい最高６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝アルキルを表し、
あるいはＤおよびＥは一緒に式
または＝Ｎ−ＯＨ、
式中、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、ま
たは最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、またはベ
ンジルもしくはフェニルを示す、
の基を表すか、
あるいは、
ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、
Ｒ2は水素を表すか、または
Boc、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルもしく
は9-フルオレニル メチルオキシカルボニル(Fmoc)を表すか、
あるいは
ヒドロキシルもしくはホルミルにより、または最高4個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アシルにより、または場合によってはハロゲン、ニトロもしくは
シアノにより、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルに
より置換されてもよいフェニルもしくはベンゾイルにより、場合にっては置換さ
れてもよい最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
あるいは、
最高６個の炭素原子を有する直鎖−もしくは分枝アシルを表すか、
あるいは、
場合によっては上記のように置換されてもよいベンゾイルを表すか、
あるいは、
式−ＳＯ2Ｒ8
式中、
Ｒ8は最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルも
しくはベンジルを示し、後者の基はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、または各々の場合で最高４
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルコキシ、または上
記−ＮＲ4Ｒ5
式中、
Ｒ4およびＲ5は上記意味を有する、
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により、場合によっては最高２回置
換されてもよい、
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、各々の場合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、もしくは式−ＮＲ6Ｒ7もしくは
−ＳＯ2Ｒ8、
式中、Ｒ6およびＲ7は上記意味を有する、
の基、から成る同一もしくは異なる置換基により、場合によっては最高２回置
換されてもよいフェニルを表すか、
あるいは
式
式中、
Ｒ9は水素、最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルまた
はベンジルを示し、そして
Ｒ10は水素、ベルジルオキシ，Fmocまたはtert-ブトキシカルボニルを示
す、
のアミノ酸残基を表す、
の基を表し、
Ｒ3は水素を表すか、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルまたはベンジルを表すか、
あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14
式中、
Ｒ14は水素、またはハロゲンもしくはヒドロキシルにより、または各々の場
合で最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより場合によっては置換されてもよい最高６個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルキルを示し、
Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルもしくはフェニルを表し、後者の基はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、各々の場合で最高
４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、アシルもしくはアルコキ
シカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記の意味を有する、
の基から成る同一もしくは異なる置換基により最高２回置換されてもよく、
あるいは
Ｔが−ＮＨ基を表すならば、
Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ8は上記の意味を有する、
の基を表す。
本発明の方法は特に好ましくは、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物
を製造するために使用され、
式中、
ＡおよびＬは水素を示すか、
あるいは
ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、ベンジル
もしくはヒドロキシルを表すか、またはヒドロキシルもしくはベンジルオキシに
より場合によっては置換されてもよい最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキルを表すか、
あるいは
ＤおよびＥは一緒に式
の基または＝Ｎ−ＯＨ、
式中、
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、
または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、または
フェニルを示す、
を表すか、あるいは、
ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、
Ｒ2は水素、アリルオキシカルボニル、ベンジル、BocもしくはFmocを表すか、
あるいは
最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、または、
最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アシルを表すか、
あるいは
式−ＳＯ2Ｒ8
式中、
Ｒ8は最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、ま
たはフェニルもしくはベンジルを示し、後者の基はヒドロキシル、フッ素、塩素
、臭素、ニトロ、シアノ、メチル、エチルもしくはメトキシにより場合によって
は置換されてもよいか、
あるいは
式
式中、
Ｒ9は水素、最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキ
ルもしくはベンジルを示し、そして
Ｒ10は水素、tert-ブトキシカルボニルもしくはFmocを示す、
のアミノ酸残基を表し、
Ｒ3は水素を表すか、または
最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14
式中、
Ｒ14は水素、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル
を示す、
の基を表し、
Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、
Ｒ1は水素を表すか、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルまたはフェニルを表し、後者の基はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ
、メトキシもしくはエトキシにより、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして水素、メチルまたはエチル
を示し、そして
Ｒ8は上気意味を有する、
の基により置換されてもよく、
あるいは
Ｔが−ＮＨ基を表すならば、
Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8
式中、Ｒ8は上記の意味を有する、
の基を表す。
さらに本発明の方法は、特に好ましくは、鏡像異性体的に純粋な一般式（Ｉ）
の化合物を製造するために使用され、
式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは水素を表すか、
あるいは
ＡおよびＬは水素を表し、
そして
ＤおよびＥは一緒に二重結合を形成する。
本発明の方法は、高度に鏡像選択的様式で、かつ定量的収量で、鏡像異性体的
に純粋な一般式（Ｉ）のシクロペンタン−および−ペンテンβ−アミノ酸を得る
ことを可能とし、これらの化合物は価値ある殺菌性および抗菌性医薬品を構成す
る。実施例１
4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸
2.2245kg(40モル)の水酸化カリウムを15.7リットルの水に溶解し、そして溶液
を室温に冷却する。2.2263kg(10モル)のジエチル 4-メチレン-1,2-シクロペンタ
ン-ジカルボキシレートを15.7リットルのエタノール中に溶解し、そして溶液を
室温で水酸化カリウム溶液中に入れる。RTで30分間撹拌した後、55℃にてロータ
リーエバポレーターでエタノールを
留去する。残る水溶液を５リットルのジエチルエーテルで２回洗浄し、エーテル
相を捨て、そして水相を冷却し、そして３リットルの濃塩酸を使用してｐＨ２に
調整する。次に混合物を各９リットルの酢酸エチルで３回抽出し、そして酢酸エ
チル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで６０
℃で濃縮する。
収量：1.66kg；理論値の97.5％
融点：165-172℃実施例２
4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸無水物
1325.6g(7.79モル)の4-メチレン-1,2-シクロペンタン-ジカルボン酸および６
リットルの無水プロピオン酸を、還流下(160℃)で７時間加熱する。無水プロピ
オン酸の一部をロータリーエバポレーターで80℃にて留去し、そして残渣(2.165
kg)を高真空下で蒸留する。
収量：1014.9g；理論値の80.2％
GC：93.7％純度
沸点：97-100℃（0.5mm Hg）実施例３
シクロペンタン-1,2-ジカルボン酸無水物
29.9g(189ミリモル)の1,2-シクロペンタン-ジカルボン酸から出発して、製造
は実施例２に類似して行う。
収量：17.8g（77％）
沸点：140℃（0.1ミリバール、バルブ管蒸留）実施例４および５
モノアリル (-)-1,2-シス-4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボキシレー
ト、キニン塩
モノアリル (-)-1,2-シス-4-メチレン-シクロペンタン-1,2-ジカルボキシレー
ト
750g(4.93モル)の4-メチレン-1,2-シクロペンタン-ジカルボン酸無水物を、34
リットルのジエチルエーテルに溶解し、そして溶液を０℃に冷却する。1.6kg(4.
9モル)の(-)-キニンを加え、混合物を-10℃に冷却し、504.6ml(7.4モル)のアリ
ルアルコールを加え、そして混合物を-10℃から-５℃で４時間撹拌し、実施例４
の沈殿を得る。生成物を吸引濾過し、全10リットルのジエチルエーテルで洗浄し
、そして真空乾燥する。2217.7gの実施例４の化合物を30リットルの酢酸エチル
中に懸濁し、そして1N
の塩酸10リットルで洗浄する。合わせた塩酸相を酢酸エチルで２回洗浄し、そし
て酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、そして50℃にてロータリーエバポレーターで濃縮して、859.2g(理論値の83.
5％)を得る。
鏡像異性体的過剰率：≧99％（HPLC、Chiracel OD）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.５９−２.９１（４Ｈ）、３.１１−３.２
８（２Ｈ）、４.５８（２Ｈ）、４.９４（２Ｈ）；５.１８−５.３７（２Ｈ）；
５.８０−５.９７（１Ｈ）。
水性の塩酸相を、2.5Mの水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ9.4に調整し、
そして沈殿するキニンを吸引濾過し、水で洗浄し、そして50℃にて循環式−風乾
キャビネット中で乾燥させた。
収量：
融点：160-162℃実施例６
モノアリル(-)-シス-シクロペンタン-1,2-ジカルボキシレート
13.8g(98.6ミリモル)の実施例３の化合物から出発して、製造は実施例４およ
び５に類似して行う。
収量：13.0g（67％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.５６−２.２０（６Ｈ）；３.０３−３.１６（
２Ｈ）；４.０８（２Ｈ）；５.６９−５.９０（２Ｈ）；５.８２−６.００（１
Ｈ）。
鏡像異性体的過剰率 e.e.：≧98％（カルボン酸官能基とL-フェニルグリシノ
ールのカップリング後にHPLCにより測定）
表１に掲げた化合物は、実施例４、５および６の方法に準じて製造する：
実施例１７
アリル(-)-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-シクロペンタン-1-カル
ボキシレート
1.145kg（5.447モル）のモノアリル(-)-1,2-シス-4-メチレン-1,2-シクロペン
タン-ジカルボキシレートを、25リットルの酢酸エチルに溶解し、729ml(5.73モ
ル)のN-エチル-モルホリンを加え、そして743.5ml(5.73モル)のイソブチルクロ
ロホーメートを20分間にわたって-６℃で入れる。混合物を-6℃から-10℃で１時
間撹拌し、そしてこの温度で1276ml(17.07モル)の既に冷却した希釈アンモニア
水を入れる。混合物をこの温度で１時間撹拌し、希塩酸でｐＨを５に調整し、相
分配し、水性相を４リットルの酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた酢酸エチル
相を３リットルの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。４リットルの石油エーテルを加
えることにより生成物が晶出し、そして吸引濾過し、４リットルの石油エーテル
で撹拌し、吸引濾過し、２リットルの石油エーテルで洗浄し、そして真空乾燥す
る。
収量：996g、理論値の87.4％
融点：62℃実施例１８
アリル(-)-シス-2-アミノカルボニル-シクロペンタン-1-カルボキシレート
12.7g(64ミリモル)の実施例６の化合物から出発して、製造は実施例１７に類
似して行う。
収量：9.9g（78％）
融点：35℃
［α］20 D＝-10.4（c=1.05、CHCl3）実施例１９
(-)-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-シクロペンタン-1-カルボン酸
、ナトリウム塩
258g（1.233モル）のアリル(-)-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-1,
2-シクロペンタンカルボキシレートを、５リットルの酢酸エチルにアルゴン雰囲
気下で溶解する。1.749モルの2-エチルヘキサン酸、ナトリウム塩(3.15リットル
の酢酸エチル中)、32.5g(0.123モル)のトリフェニルホスフィンおよび7.1g(6.15
ミリモル)のテトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウムの溶液を加え、そ
して溶液をRTで2時間撹拌し、生成物が沈殿する。生成物を抽出するために懸濁
液を10リットルのアセトン中で撹拌し、生成物を吸引濾過し、そして真空乾燥す
る。
粗収量：281.1g：エチルヘキサン酸、ナトリウム塩が混入1
Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝２.５４−２.８２（４Ｈ）；３.０８−３.
２５（２Ｈ）；５.０１（２Ｈ）実施例２０
(-)-1,2-シス-2-アミノカルボニル-シクロペンタン-1-カルボン酸、ナトリウ
ム塩
9.85g(50.0ミリモル)の実施例１８の化合物から出発して、製造は実施例１９
に類似して行う。
収量：7.1g（79％）1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.５２−２.１４（６Ｈ）；２.９５−３.１８
（２Ｈ）。実施例２１
(-)-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-シクロペンタン-1-カルボン酸
104.5g（0.5モル）のアリル(-)-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-1,
2-シクロペンタンカルボキシレートを、1リットルの酢酸および119ml(0.75モル)
の2-エチルヘキサン酸に窒素雰囲気下で溶解する。13.1g(0.05モル)のトリフェ
ニルホスフィンおよび3g(0.005モル)のビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウ
ム(0)を加えた後、反応溶液をRTで
５時間撹拌し、生成物が晶出する。生成物を吸引濾過し、50mlの酢酸エチルで洗
浄し、そして真空乾燥する。
収量：63.4g（理論値の75％）実施例２２
(-)-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸の水溶液
817g（4.27モル）の(-)-1,2-シス-2-アミノカルボニル-4-メチレン-1,2-シク
ロペンタンカルボン酸、ナトリウム塩を０℃で、478.45g(8.54モル)の水酸化カ
リウム溶液(9リットルの水中)に加える。3.12リットルの2.5モル次亜塩素酸カリ
ウム溶液を加え、そして混合物をこの温度で一晩撹拌する。溶液を５N 塩酸でｐ
Ｈ２に調整し、ジエチルエーテルで４回洗浄し、そして水性相を５Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液でpH6.9に調整し、そして多孔質珪藻土上で吸引濾過する。実施例２３
(-)-1,2-シス-2-アミノ-シクロペンタン-1-カルボン酸の水溶液
7.0g(39.0ミリモル)の実施例２０の化合物から出発して、製造は実施例２２に
類似して行う。実施例２４
(-)-1,2-シス-2-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-アミノ-4-メチレン-
1-シクロペンタンカルボン酸
2.21kg（26.34モル）の炭酸水素ナトリウムを21.18リットル(約3.7モル)の(-)
-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸水溶液に加え、そし
て混合物をRTで15分間撹拌する。1.02kg(3.01モル)のN-(9-フルオレニルメトキ
シカルボニルオキシ)-スクシンイミド溶液(5.4リットルのジオキサン中)を入れ
、そして混合物をRTで5時間撹拌する。溶液を濾過、そして20リットルのジエチ
ルエーテルで洗浄し、有機相を希釈した炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして水
性の塩基性生成物相をRTで希釈した次亜塩素酸を使用してｐＨ２に調整する。混
合物をジエチルエーテルで数回洗浄し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物質を得る。
収量：1.47kg；理論値の104.6％
［α］20 D＝-18.8（c=1、MeOH）
融点：137℃
鏡像異性体的過剰率 e.e：＞99％（HPLC、Chiralpak AS）実施例２５
(-)-1,2-シス-2-(tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ-シクロペンタン-1-カ
ルボン酸
実施例２３の化合物の水溶液を中和するために、15gの炭酸ナトリウム（pH＝9
.8）および200mlのジオキサンを加える。9.2g(42ミリモル)のジ-tert-ブチルジ
カーボネートを０℃で加え、そして混合物を０℃で10分間、そして室温で20時間
撹拌する。反応混合物を希塩酸でｐＨ２に調整し、そして200mlの酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を溶出液としてジクロロメタ
ン／メタノール(20:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行う(Rf＝0.3
5)。
収量：7.34g(82％)
［α］20 D＝-35.0（c=1.2、CHCl3）実施例２６
(-)-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸
1.47kg（3.76モル）の(-)-1,2-シス-2-N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル
)-アミノ-4-メチレン-1-シクロペンタンカルボン酸懸濁液(13リットルのピペリ
ジン中)を、室温で３時間、清澄溶液が形成するまで撹拌し、その後８リットル
のピペリジンを蒸気ジェット真空下（60℃の浴温度）で蒸留し、10リットルのジ
エチルエーテルを加え、そして混合
物を一晩、ロータリーエバポレーター中で撹拌する。懸濁液を完全に開口型ドラ
ムに移し、10リットルのジエチルエーテルを加え、混合物を２時間撹拌し、そし
て生成物を吸引濾過する。吸引フィルター上で固体を３回、各３リットルのジエ
チルエーテルで撹拌し、吸引乾燥させ、そして室温で３時間、高真空下の五酸化
リン上で乾燥させて377gの遊離アミノ酸を得る。生成物を6.6リットルのエタノ
ール/水(9:1)に溶解し、清澄溶液を得、そして一晩晶出させる。生成物を濾過し
、0.2リットルの95％エタノールで洗浄し、そして真空中、五酸化リン上で乾燥
させる。
収量：214.5g
濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして上記のようにエタノール／
水(9:1)から晶出する。
全収量：333.2g、理論値の63％
融点：222℃
［α］20 D＝-31.6（c=1、H2O）実施例２７
(-)-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカルボン酸塩化物
341.7g（2.42モル）の(-)-1,2-シス-2-アミノ-4-メチレン-シクロペンタンカ
ルボン酸を、８リットルの二重蒸留水に溶解し、溶液を焼結ガラス吸引フィルタ
ーを通して吸引濾過し、そして吸引フィルターを0.2リットルの二重蒸留水で洗
浄する。2.42mlの1N 塩酸をロータリーエバポレ
ーターフラスコ中の溶液に加え、溶液を濃縮して結晶化が起こるまで残りの溶媒
を除去し（65℃の浴）、２リットルの二重蒸留水を加えたとき；混合物が濃縮乾
固し、そして残渣を続いて40℃で30分間乾燥させた。これを次に高真空で84時間
、五酸化リン上で、そして24時間、水酸化カリウム上で乾燥させる。
収量：421.1g；理論値の97.7％
［α］20 D＝-11.6（c=1、H2O）実施例２８
(-)-1,2-シス-2-アミノ-シクロペンタン-1-カルボン酸塩化物
実施例２５の化合物の溶液（3.90g、17.0ミリモル）(ジオキサン中30mlの4N H
Cl)を、室温で２時間撹拌する。沈殿する生成物を吸引濾過し、ジオキサンおよ
びエーテルで洗浄し、そして高真空下で15時間乾燥する。
収量：2.39g（84％）
［α］20 D＝-5.7（c=0.99、H2O）
鏡像異性体的過剰率 e.e.:≧95％（HPLC、N-Fmoc-保護化合物の転換後のChiralp
ak AS）
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 227/32 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 227/32
229/28 9450−4Ｈ 229/28
231/02 9547−4Ｈ 231/02
231/18 9547−4Ｈ 231/18
233/58 9547−4Ｈ 233/58
// Ｃ０７Ｄ 307/93 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/93
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ
，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 マツケ，ミヒヤエル
ドイツ連邦共和国デー−42113ブツペルタ
ール・アムリンゲルブツシユ15
(72)発明者 ミリツアー，ハンス−クリステイアン
ドイツ連邦共和国デー−51467ベルギツシ
ユグラートバツハ・ヘボルナーフエルト18
(72)発明者 モールス，クラウス−ヘルムート
ドイツ連邦共和国デー−42113ブツペルタ
ール・ビルトシユタイク24
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） 式中、 ＡおよびＬは水素を示すか、 あるいは ＡおよびＤまたはＥおよびＬは、各々の場合で一緒に二重結合を形成し、 ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、ハロゲンもしくはヒドロキシル を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルオキシもしくは カルボニル、または各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5 式中、 Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なり、そして水素、フェニルもしくは最高６ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す、 の基、から成る同一または異なる置換基により場合によってはモノ−からジ− 置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す か、 あるいはＤおよびＥは一緒に式 または＝Ｎ−ＯＨ 式中、 Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素もしくはハロゲン、または 各々の場合で最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキ シまたはオキシアシルを示すか、またはベンジルもしくはフェニルを示す、 の基、を表すか、 あるいは、 ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、 Ｒ2は水素を表すか、あるいは アミノ−保護基を表すか、あるいは ヒドロキシルもしくはホルミル、または最高６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝アシル、またはハロゲン、ニトロもしくはシアノ、または最高６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルから成る同一もしくは異なる置換基で 場合によっては最高２回置換されてもよいフェニルもしくはベンゾイルから成る 、同一もしくは異なる置換基により場合にってはモノ−からジ−置換されてもよ い最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、 あるいは、 最高８個の炭素原子を有する直鎖−もしくは分枝アシルを表すか、 あるいは、 場合によっては上記のように置換されてもよいベンゾイルを表すか、 あるいは、 式−ＳＯ2Ｒ8 式中、 Ｒ8は最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示すか、ま たはベンジルもしくはフェニルを示し、後者の２つの基はハロゲン、ヒドロキシ ル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、また は各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコ キシもしくはアルコキシカルボニル、またはカルボキシル、または上記基−ＮＲ4 Ｒ5 式中、 Ｒ4およびＲ5は上記意味を有する、 から成る同一もしくは異なる置換基により場合によっては最高３回置換され てもよい、 の基を表すか、あるいは ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アシ ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5もしくは− ＳＯ2Ｒ8、 式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記意味を有する、 の基、から成る同一もしくは異なる置換基により場合によっては最高３回置換 されてもよいフェニルを表すか、 あるいは 式 式中、 Ｒ9は３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６−１０個の炭素原子を 有するアリールもしくは水素を示すか、または最高８個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝アルキルを示し、 アルキルは場合によってはシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプトも しくはグアニジル、または式−ＮＲ11Ｒ12もしくはＲ13−ＯＣ−、 式中、 Ｒ11およびＲ12は互いに独立して水素、最高８個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝アルキルもしくはフェニルを表し、 そして Ｒ13はヒドロキシル、ベンジルオキシもしくは最高６個の炭素原子を有する アルコキシを示すか、または 上記の基−ＮＲ11Ｒ12を示すか、 あるいはアルキルは３−８個の炭素原子を有するシクロアルキルにより、また は場合によっては続いてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロもしくは最高８個の炭 素原子を有するアルコキシにより、あるいは基−ＮＲ11Ｒ12 式中、Ｒ11およびＲ12は上記意味を有する、 により置換される６−１０個の炭素原子を有するアリールにより場合によって は置換されてもよく、そして Ｒ10は水素もしくはアミノ−保護基を示す、 のアミノ酸残基を示し、 Ｒ3は水素を表すか、または場合によってはフェニルにより置換されてもよい 最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、 あるいは Ｒ2およびＲ3は一緒に式＝ＣＨＲ14 式中、 Ｒ14は水素、または場合によってはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもし くはカルボキシルにより、または各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されてもよい 最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す、 の基を表し、 Ｔは酸素もしくは硫黄原子を表すか、または−ＮＨ基を表し、 Ｒ1は水素を表すか、または最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア ルキルもしくはフェニルを表し、後者の基はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、 シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、直 鎖もしくは分枝アルコキシ、そして またフェニルの場合には各々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしく は分枝アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニル、または式−ＮＲ4Ｒ5も しくは−ＳＯ2Ｒ8 式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8は上記の意味を有する、 の基、から成る同一もしくは異なる置換基により最高３回置換されてもよいか 、 あるいはＴが−ＮＨ基を表す場合には、 Ｒ1は式−ＳＯ2Ｒ8 式中、Ｒ8は上記の意味を有する、 の基を表す、 の鏡像異性体的に純粋なシクロペンタン−および−ペンテンβ-アミノ酸の、鏡 像選択的な製造法であって、一般式（II） 式中、 Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有する、 のメソ−ジカルボン酸無水物を、 一般式（III） Ｒ15−ＯＨ （III） 式中、 Ｒ15は、場合によってはシアノ、トリメチルシリル、フェニルもしくはトリク ロロメチルにより置換されてもよい、各々の場合で最高５個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝アルキルを表すか、またはアルケニルを表す、 のアルコールを用いて、そして鏡像異性体的に純粋な状態で存在する等モル量の キラルアミン塩基の存在下の、不活性溶媒中での不斉アルコーリシスにより、始 めに中間体、一般式（IV） 式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有し、 そして Ｖはキラルアミン塩基を表す、 の鏡像異性体的に純粋な塩の段階を介して、一般式（IVａ） 式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、 の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化し、続いて遊離カルボン酸官能基の活性化 後、液体ＮＨ3を用いた反応により、一般式（Ｖ） 式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は上記の意味を有する、 の鏡像異性体的に純粋なアミドを製造し、 更なる工程で、前記生成物を不活性溶媒中で基Ｒ15の酵素的な、またはＰｄ触媒 の存在下での除去により、各々の場合で求核助剤に応じて、一般式（VI）または （VIａ） 式中、 Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有し、 そして Ｘはアルカリ金属またはアルカリ土類金属原子を表す、 の化合物に転換し、そして最終的にアルカリ金属次亜塩素酸塩またはアルカリ土 類金属次亜塩素酸塩をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物水 溶液中で使用してホフマン転位を行い（ここで、遊離のアミノ官能基は予め溶液 中で典型的なアミノ保護基によりブロックされ、この保護基は保護された化合物 の単離後に常法に従い除去される）、 それぞれの純粋な鏡像異性体を得ることを特徴とする、上記方法。 ２．一般式（Ｖ） 式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15は請求の範囲第１項に記載の意味を 有する、 の化合物を、不活性溶媒中、酵素的に、もしくはPd触媒が存在下で、そしてそれ ぞれの場合に求核助剤の不在下で、基Ｒ15を除去することにより、一般式（VI） または（VIａ） 式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＸは請求の範囲第１項に記載の意味を有する、 の化合物に転化することを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．一般式（IVａ） 式中、 ＡおよびＬは水素を示すか、 あるいは ＡおよびＤまたはＥおよびＬは、各々の場合で一緒に二重結合を形成し、 ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、ハロゲンもしくはヒドロキシル を表すか、またはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、ベンジルオキシもしくは カルボニル、または各々の場合で最高６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニ ル、または式−ＮＲ4Ｒ5 式中、 Ｒ4およびＲ5は同一もしくは異なり、そして水素、フェニルもしくは最高６ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す、 の基、から成る同一または異なる置換基により場合によってはモノ−からジ− 置換されてもよい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表す か、 あるいはＤおよびＥは一緒に式 または＝Ｎ−ＯＨ 式中、 Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、そして水素もしくはハロゲン、または 各々の場合で最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキ シまたはオキシアシルを示すか、またはベンジルもしくはフェニルを示す、 の基、を表すか、 あるいは、 ＤおよびＥは一緒に式＝Ｏまたは＝Ｓの基を表し、 Ｒ15はシアノ、トリメチルシリル、フェニルまたはトリクロロメチルにより場 合によっては置換されてもよい、各々の場合で最高５個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝アルキルを表すか、またはアルケニ ルを表す、 の鏡像異性体的に純粋な化合物。 ４．一般式（IV） 式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15が請求の範囲第３項に記載の意味を有し、 そして、 Ｖはキラルアミン塩基を表す、 の鏡像異性体的に純粋な化合物。 ５．キラルアミン塩基がアルカロイドまたはキナアルカロイドであることを特徴 とする、請求の範囲第４項に記載の鏡像異性体的に純粋な化合物。 ６．キラルアミン塩基がキニン、ヒドロキニン、シンコニジン、エピキニジン、 エピシンコニジン、シンコニン、エピシンコニン、エピキニン、ヒドロキニジン 、4-クロロベンゾエート-エピキニンまたは4-クロロベンゾエート-エピシンコニ ンであることを特徴とする、請求の範囲第５項に記載の鏡像異性体的に純粋な化 合物。 ７．一般式（IV） 式中、 Ａ、Ｄ、Ｅ、ＬおよびＲ15が請求の範囲第３項に記載の意味を有する、 の鏡像異性体的に純粋な化合物。
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