JPH09508362A - 金属タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

金属タンパク質分解酵素阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 式中、Ｘが-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基であり；アミド結合に隣接した基の1つが立体化学的に大きな基であって、高経口吸収性を示す式（Ｉ）のマトリックス金属タンパク質分解酵素阻害化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 金属タンパク質分解酵素阻害剤 本発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、それらの製 造方法、それらを含有する医薬組成物及びそのような化合物の医薬への用途に関 する。さらに詳しくは、この化合物は組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵 素の阻害剤であり、さらに細胞からの腫瘍壊死因子の放出阻害剤である。 背景 コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナーゼのような結合組織損傷に関与 する金属タンパク質分解酵素（“マトリックス金属タンパク質分解酵素”として 知られ、ここではＭＭＰsと略記される）の作用を阻害する特性を有する化合物 は、例えば慢性関節リューマチ、変形性関節症、骨粗鬆症のようなオステオペニ アス（osteopenias）、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮潰瘍、又は胃潰瘍及び 腫瘍の転移、浸潤及び生長のような組織損傷に関与する症状の治療又は予防に有 望であると考えられている。ＭＭＰ阻害剤はまた、例えば多発性硬化症のような 髄鞘崩壊に関与する疾病を含む壊死性炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症 、血管新生性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状 及び充実性腫瘍生長を含む脈管形成依存性疾患の管理にも有望である。しかしな がら、上記記載の疾患いずれでも個々のＭＭＰsの相対的な効果はまだ十分に理 解されていない。 金属タンパク質分解酵素は、亜鉛(II)イオン部位が構造中に存在することで特 徴づけられる。現在、繊維芽細胞コラゲナーゼ(タイプ1)、 ＰＭＮ-コラゲナーゼ、72kＤa-ゼラチナーゼ、92kＤa-ゼラチナーゼ、ストロメ リシン、ストロメリシン-2及びＰＵＭＰ-1を含む金属タンパク質分解酵素群の存 在することが知られている(Ｌ.Ｍ.Ｍatrisian,Ｔrendsin Ｇenetics,1990,6,121 -125)。多くの公知のＭＭＰ阻害剤はペプチド誘導体であり、天然に存在するア ミノ酸に基くコラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。チャップマンらによ る最近の論文(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.1993,36,4293-4301)は、一連のＮ-カルボキシアル キル ペプチドにおける一般的な構造/活性についての知見を幾つか報告してい る。他の公知のＭＭＰ阻害剤は、構造においてペプチドであるというよりむしろ 疑似ペプチド又はペプチド様とみなすほうがより適切であると考えられる。この ような化合物は、通常ＭＭＰ中の亜鉛(II)部位と結合しうる官能基を有しており 、公知の分類には亜鉛結合基がヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフィドリル及 び酸素化リン基（例えば、ホスフィン酸及びアミノホスホン酸を含むホスホンア ミデート）であるものが含まれる。 疑似ペプチド又はペプチド様ＭＭＰ阻害剤のうち2つの公知の分類は、その亜 鉛結合基としておのおのヒドロキサム酸基及びカルボキシル基を有している。少 数の例外を除いて、そのような公知のＭＭＰsは構造式(I)で示される。 〔式中、Ｘは亜鉛結合のヒドロキサム酸(−ＣＯＮＨＯＨ)又はカルボン酸(−Ｃ ＯＯＨ)基であり、基 Ｒ1からＲ5はそのような化合物の特定の先行技術の開示に伴って変化する。その ような構造を開示している特許公報の実施例を以下に示す。 そのような化合物において、亜鉛結合基及び置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の変化は 金属タンパク質分解酵素の相対的な阻害にかなりの影響を有していることが当該 分野で一般的に理解されている。基Ｘは、活性部位中の亜鉛(II)イオンに結合す ることによって金属タンパク質分解酵素と相互作用すると考えられている。一般 に、ヒドロキサム酸基は様々な金属タンパク質分解酵素に対する阻害活性に関し てカルボン酸基より好ましい。しかしながら、他の置換基と組み合わせでカルボ ン酸基は、ゼラチナーゼ(ＥＰ-489,577-Ａ)の選択的阻害を与えうる。Ｒ1、Ｒ2 及びＲ3基は、天然の酵素基質に対しておのおのＰ1、Ｐ1′及びＰ2′アミノ酸側 鎖結合部位を有すると信じられている。より大きいＲ1置換基はストロメリシン に対する活性を増加させること、及びＲ2における(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基（イソブ チルのような）はコラゲナーゼに対する活性に好ましいこと、しかしＲ2におけ るフェニルアルキル基（フェニルプロピルのような）は他の金属タンパク質分解 酵素よりもゼラチナーゼに対する選択性を与えうるという証拠がある。〕 潜在的な生体内活性を有する式（Ｉ）の疑似ペプチド又はペプチド様ＭＭＰ阻 害剤は公知であるが、一般に経口投与後の吸収がされにくい。多くの因子（水溶 解度、pＫa、logＰ及び分子量のような）が経口吸収に影響することが知られて いるが、経口吸収性の高い疑似ペブチド酵素阻害剤のデザインは簡単ではない。 活性、水溶解度、経口吸収性及び薬物動態特性の本質的な段階をバランス良くと るＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5置換基の組み合わせに関する知見が、置換基Ｒ1- Ｒ5が変化す るとそれらの性質も予測外変化するために、当該分野において問題となっている ままだからである。そのような性質を有するヒドロキサム酸及びカルボン酸に基 づくＭＭＰ阻害剤を明らかにすることが、当該分野で切望されている。 腫瘍壊死因子（ここでは“ＴＮＦ”として略記される）は、細胞関連の28kＤ 前駆体として最初に産生されるサイトカインである。それは、生体内で多くの有 害な影響を媒介しうる、活性な17kＤ型として放出される。動物又はヒトに投与 すると、それは炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性感染やショ ック状態において見られるのに類似した、急性相反応を引き起こす。長期の投与 はまた悪液質及び食欲不振を生じさせる。過剰なＴＮＦの蓄積は致死になりうる 。 特異的な抗体でのＴＮＦの影響阻止は、急性感染、ショック状態、移植片対宿 主反応及び自己免疫疾患に有益であるという、かなりの証拠が動物モデル研究か ら提出されている。ＴＮＦはまた幾つかの骨髄腫及びリンパ腫のオートクリン（ autocrine）生長因子であり、これらの腫瘍を有する患者の通常の造血を阻害す るように作用する。 ＴＮＦの産生又は作用を阻害する化合物は、そのため多くの炎症、感染、免疫 又は悪性疾患の治療又は予防に有望であると考えられる。これらは敗血性ショッ ク、血流力学ショック及び敗血性症候群、後虚血性再灌流損傷、マラリア、クロ ーン病、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液 質、移植片拒絶、がん、自己免疫疾患、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、放 射線障害、ＯＫＴ3又はＣＡＭＰＡＴＨ-1のような免疫抑制モノクローナル抗体 投与後の毒性及び高酸素歯槽損傷を含むが、これらに限定されるものではない。 過剰なＴＮＦ産生はＭＭＰ媒介性組織崩壊によっても特徴づけられる 幾つかの疾患又は症状において認められるので、ＭＭＰs及びＴＮＦの産生両方 を阻害する化合物は両機構が関与する疾患又は症状の治療又は予防において特に 有用である。 最近、ＷＯ 93/20047がＴＮＦ産生阻害においてもまた活性なＭＭＰ阻害剤に 基づくヒドロキサム酸の群を開示している。 上記記載のように、ＭＭＰ阻害剤はヒドロキサム酸又はカルボン酸亜鉛結合基 を有していることが提案されている。以下の特許公報はヒドロキサム酸に基づく ＭＭＰ阻害剤を開示している： ＵＳ 4599361 （サール） ＥＰ-Ａ-0236872 （ロッシュ） ＥＰ-Ａ-0274453 （ベロン） ＷＯ 90/05716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ 90/05719 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ 91/02716 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＥＰ-Ａ-0489577 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0489579 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0497192 （ロッシュ） ＷＯ 92/13831 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ 92/17460 （スミスクライン ビーチャム） ＷＯ 92/22523 （リサーチ コーポレーション テクノロギーズ） ＷＯ 93/09090 （山之内） ＷＯ 93/09097 （三共） ＷＯ 93/20047 （ブリティッシュ バイオ-テクノロジー） ＷＯ 93/24449 （セルテック） ＷＯ 93/24475 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0574758 （ロッシュ）。 以下の特許公報はカルボン酸に基づくＭＭＰ阻害剤を開示している： ＥＰ-Ａ-0489577 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0489579 （セルテック） ＷＯ 93/24449 （セルテック） ＷＯ 93/24475 （セルテック）。 発明の概要 ペプチドの吸収性をそのＮ-メチル化類似体と比較した最近の研究から、水素 結合能力は生体内吸収の決定要素であることが示唆された（Ｍ.Ｓ.Ｋarlsら、Ｐ harmaceutical Ｒesearch,1991,8,1477-1481）。腸粘膜への吸収における脱溶媒 和エネルギーに関する損失が低いために、水素結合能力の低いペプチドはより吸 収されやすいことが論じられている。アミド結合に隣接した式（Ｉ）の構造にお ける基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の適当な修飾が、経口吸収を高める金属タンパク質分解 酵素阻害剤を導くことは、本発明の発明者の仮説であった。特にアミド結合の隣 りに立体化学的に大きな基を導入することは、その水素結合能力を減少させるこ とが考えられた。アミド基の1つのＮ-Ｈで分子内水素結合を形成するようなＲ3 又はＲ4の適当な位置でのヘテロ原子（酸素、硫黄又はフッ素のような）の導入 が、吸収のための脱溶媒和エネルギーを減少させるということはさらなる発明者 の仮説であった。 そのため、本発明によりそれらの仮説に従ってデザインしたカルボン酸亜鉛結 合基Ｘのヒドロキサム酸を有する上記の一般構造（Ｉ）の ＭＭＰ阻害剤が得られた。新しい群は、良好な経口吸収に適当な水溶解度、pＫa 、logＰ及び分子量を有し、様々な金属タンパク質分解酵素に対して良好な阻害 力を維持し、他の所望の薬物動態学的及び物理化学的性質を有する化合物を含む 。 本発明の該化合物のさらなる利点は、それらが前炎症性のサイトカインＴＮ Ｆの産生を阻害することである。 ヒドロキサム酸及びカルボン酸に基づくＭＭＰ阻害剤に関する上記記載の特許 公報のうち、大きなＲ3を有する特定の化合物の開示はＥＰ-Ａ-0497192（ロッシ ュ）のみであるように思われる。その場合、大きな基とはt-ブチルである。記載 の公報の他のものは、立体化学的な大きさを特定せずにＲ3の位置に低級アルキ ル又はＣ1-6アルキル基を一般に言及している。隣接するアミドＮ-Ｈとともに分 子内水素結合を形成する能力のために選択されるＲ3又はＲ4基を有する化合物を 開示している記載公報はない。 発明の詳細な説明 本発明は一般式Ｉの化合物 ［式中、 Ｘは-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基であり； Ｒ1は水素；(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；フェニル；置換フェ ニル；フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；置換フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル；ヘテロサイクリル；置換ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)ア ルキル；置換ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；基ＢＳＯnＡ-〔式中、nは0 、1又は2であり、Ｂは水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、置換フェニル、 ヘテロサイクリル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり 、Ａは(Ｃ1-Ｃ6)アルキル〕；アミノ；保護されたアミノ；アシルアミノ；ＯＨ ；ＳＨ；(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ；ジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ルアミノ；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ；アリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；アミノ(Ｃ1- Ｃ6)アルキル；ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又 はカルボキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル〔これらの中で、アミノ-、ヒドロキシ-、メル カプト又はカルボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基はアミド 化されてもよい〕；カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低 級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ又はカルボキシ-低級ア ルカノイルアミノにより置換された低級アルキルであり； Ｒ2は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェ ニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロアルキル( Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であり、そのいず れか1つは、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 、ハロ及びシアノ(-ＣＮ)から選択される1以上の置換基により任意に置換されて いてもよい； Ｒ3は、以下のどちらか （a）炭化水素基-ＣＲ6Ｒ7Ｒ8 ｛式中、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれが個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)ア ルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シク ロアルキルであるか；又はそれらが結合する炭素原子と共にＲ6及びＲ7が、3〜8 員のシクロアルキル又は5〜6員の複素環式環を形成するか；又はそれらが結合す る炭素原子と共にＲ6、Ｒ7及びＲ8が、3員環（例えばアダマンチル）を形成する か；但しＲ6、Ｒ7、Ｒ8のそれぞれが個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ2-Ｃ6)ア ルケニルである場合、基Ｒ3中の全炭素原子数は6を超える｝又は （b）基-ＣＲ9Ｒ10Ｒ11 ｛式中、Ｒ9及びＲ10がそれぞれ個々に(Ｃ2-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニ ル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はＲ11が水素以外の以 下で定義される基又はそれらが結合する炭素原子と共にＲ9及びＲ10が、3〜8員 のシクロアルキル又は3〜8員の複素環式環を形成する；及び Ｒ11は水素、ＯＨ、SＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロ アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ (Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2 (Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、- ＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；又は基-Ｑ-Ｗ（式中、Ｑは1つの結合又は-Ｏ-、-Ｓ -、-ＳＯ-又は-ＳＯ2-を示し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シ クロアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル 、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニルアルキル、ヘテ ロアリール又はヘテロアリールアルキル基であり、基Ｗは水酸基、ハロゲン、Ｃ Ｎ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロ アルキル、Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル、ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｎ((Ｃ1 -Ｃ6)アルキル)2、ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6) アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シク ロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基によ って任意に置換されてもよい）； 但し、Ｒ9及びＲ10の両方が個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル 、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル又はフェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである場合は、Ｒ11は水 素以外である｝； であり、 Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル又は基Ｄ- (Ｃ1-Ｃ6アルキル)｛式中、Ｄはヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6) アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリール、 -ＮＨ2又はモノ-又はジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ｝であり； Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である；］ 又はその塩、水和物又は溶媒化物を供する。 ここで用いられる用語“(Ｃ1-Ｃ6)アルキル”又は“低級アルキル”は、1〜6 個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル部分を意味し、例えばメチル、 エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、 イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。 用語“(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル”は、2〜6個の炭素原子を有し、適用可能な場合 にＥ又はＺ立体化学のいずれかに1つの二重結合をさらに有する直鎖又は分岐鎖 のアルケニル部分を意味する。この用語は例えばビニル、1-プロペニル、1-及び 2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。 用語“シクロアルキル”は、3〜8個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味 し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。 用語“シクロアルケニル”は、3〜8個の炭素原子を有する不飽和脂環式部分を 意味し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロ ヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。5〜8個の炭素原子 のシクロアルケニル環の場合は、環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。 限定されていない用語“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロサイクリック”は、 (i)Ｓ、Ｎ及びＯから選択された1以上のヘテロ原子を含み、かつベンゼン環に任 意に縮合される5〜7員の複素環式環であり、例えばピロリル、フリル、チエニル 、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピ リジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、イン ドリル、ベンズイミダゾリル、マレイミド、サクシニミド、フタルイミド、1,2- ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ -1-イミダゾリジニル及び3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル 又は(ii)ナフタタルイミド（例えば1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ［f］ イソインドール-2-イル）、1,3-ジヒドロ-1- オキソ-2Ｈ-ベンズ［f］イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2 Ｈ-ピロロ［3,4-b］キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1Ｈ-ベン ズ［d.e］イソキノリン-2-イル基を意味する。 用語“5-又は6-員の複素環式環”は、式中のヘテロ原子が1以上の窒素、酸素 又は硫黄原子であり、窒素、酸素又は硫黄のみ、又は2個の窒素原子、1個の窒素 及び1個の酸素原子、1個の窒素及び1個の硫黄原子、2個の窒素原子及び1個の酸 素原子、2個の窒素原子及び1個の硫黄を含む複素環を包含する、式中に5又は6個 の原子を有するような環を意味する。 “ヘテロアリール”は、1以上のヘテロ原子を含む5〜7員の置換又は非置換の 芳香族複素環を意味する。そのような環の例として、チエニル、フリル、ピロリ ル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル 、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。 この明細書で特に断わりがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語 “置換”は、そのそれぞれが独立して(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ、チオ 、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、アミノ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨー ドを含む）、トリフルオロメチル、ニトロ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＮＨ2又は -ＣＯＮＨＲA（式中、ＲAはＣ1-Ｃ6アルキル基又は天然α-アミノ酸の残基であ る）である4つまでの置換基で置換されることを意味する。 本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、 硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リ ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及び マレイン酸塩を含む。塩は、また塩基と形成していてもよく、例えばナトリウム 、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩がある。 本発明による化合物には、不斉炭素原子が存在するために、幾つかのキラル中 心がある。幾つかの不斉炭素原子の存在は、各キラル中心にＲ又はＳ立体化学を 有する多くのジアステレオ異性体を生じる。この明細書で、一般式（Ｉ）及び（ 特に特定しない限り）全ての他の式は、全てこのような立体異性体及びその混合 物（例えばラセミ混合物）を含むものと解されるべきである。 本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである： Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子 -Ｓ、 Ｒ2基を有するＣ原子 -Ｒ、 Ｒ3基を有するＣ原子 -Ｓ、 ただし、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。 前に述べたように、本発明の化合物は主に基Ｒ3の同一性によって上記記載の 先行技術の特許公報に開示されている化合物と区別される。よって、基Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ4及びＲ5は、上記記載の先行技術の特許公報のいずれかに開示されている化 合物の対応する位置に開示されている基のいずれかであってもよい。 本発明の化合物における基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5に関してより具体的に は： 特定のＲ1基の例は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、アリル、 チエニルメチルスルファニル、チエニルメチルスルフィニル、チエニルメチルス ルホニル及びフタルイミドメチルを含む。現在好ましいのは、Ｒ1が水素、水酸 基、アリル又はフタルイミドメチルである化合物である。 特定のＲ2基の例は、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n- オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、 4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプ ロピル、フェニルブチル、プロピルオキシメチル及びプロピルスルファニルを含 む。現在好ましいのは、Ｒ2がイソブチル、n-ヘプチル又はフェニルプロピルで ある化合物である。 Ｒ3基は以下を含む： -Ｃ(Ｃ2-Ｃ6アルキル)3； -ＣＨ（Ｃ1-Ｃ4パーフルオルアルキル）2； -Ｃ（Ｃ1-Ｃ4パーフルオルアルキル）3；及び -Ｃ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2Ｒ11もしくはα-位置において(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 又はＲ11により置換された3〜8員のシクロアルキル基〔ここで、Ｒ11は-ＯＨ、- ＳＨ、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ Ｏ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロ アリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アル キル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＯＰh、-ＯＣＨ2Ｐh、-ＳＰh、-ＳＯＰh、- ＳＯ2Ｐh、-ＳＣＨ2Ｐh、-ＳＯＣＨ2Ｐh又は-ＳＯ2ＣＨ2Ｐh、シクロヘキシルメ チルスルファニル、シクロヘキシルメチルスルフィニル又はシクロヘキシルメチ ルスルホニル（前述 のＰh（フェニル）又はシクロヘキシル基のいずれかは例えば-ＯＨ又は-Ｏ(Ｃ1- Ｃ6アルキル)又はハロゲンにより置換されていてもよい）〕。 特定のＲ3基の例は以下のものを含む：1,1ジエチルプロプ-1-イル、1-シクロ プロピル-エチル、アダマント-1-イル、2-フルオロプロプ-2-イル、1,1,1,3,3,3 -ヘキサフルオロプロプ-2-イル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-メルカプトプ ロプ-2-イル、2-メトキシプロプ-2-イル、2-カルボキシプロプ-2-イル、2-メト キシカルボニルプロプ-2-イル、2-（2-メトキシエトキシメトキシ）プロプ-2-イ ル、2-（テトラヒドロピラン-4-イル）プロプ-2-イル、2-（テトラヒドロフラン -2-イル）プロプ-2-イル、1-ヒドロキシ-シクロペント-1-イル、2-メチルスルフ ァニル-プロプ-2-イル、2-メチルスルフィニルプロプ-2-イル、2-メチルスルホ ニルプロプ-2-イル、2-ベンジルスルファニルプロプ-2-イル、2-ベンジルスルフ ィニル-プロプ-2-イル、2-ベンジルスルホニルプロプ-2-イル、2-（4-メトキシ ベンジルスルファニル）プロプ-2-イル、2-（4-メトキシ-ベンジルスルフィニル ）プロプ-2-イル、2-（4-メトキシベンジルスルホニル）プロプ-2-イル、2-シク ロヘキシルメチルスルファニル-プロプ-2-イル、シクロヘキシルメチルスルフィ ニル-プロプ-2-イル、シクロヘキシルメチルスルファニル-プロプ-2-イル、ジフ ェニルメチル又は2-フェニルプロプ-2-イル。特に好ましいのは、Ｒ3が2-フルオ ロプロプ-2-イル、2-メチルスルファニルプロプ-2-イル、2-メチルスルフィニル -プロプ-2-イル、2-メチルスルホニルプロプ-2-イル、2-メルカプトプロプ-2-イ ル、2-ベンジルスルファニル-プロプ-2-イル、2-ベンジルスルフィニルプロプ-2 -イル、シクロヘキシルメチルスルファニルプロプ-2-イル及び2-（4-メトキシベ ンジルスルフィニ ル）プロプ-2-イルである化合物である。 Ｒ4基は例えば以下のようなものである：Ｃ1-Ｃ6アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフ ルオロアルキル又は基Ｄ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキル〔式中、Ｄはヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6 )アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル-スルファニル、アシルアミノ、任意に置換さ れるフェニル又はヘテロアリール〕。特定のＲ4基の例は、メチル、エチル、プ ロピル、n-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2,2-ジ メチル-3-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、エトキシ エチル、メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-メトキシプロピル、2,2-ジメチル- 3-エトキシプロピル、2-エチルチオエチル、2-アヤトキシエチル、N-アセチル- アミノエチル、3-（2-ピロリドン）プロピル、任意に置換されたフェニルエチル 、フェニルプロピル、フェニルブチル及びフェニルペンチルを含む。現在好まし いのは、Ｒ4がメチル、t-ブチル又はベンジルである化合物である。現在もっと も好ましいのは、Ｒ4がメチルである化合物である。 特定のＲ5基の例は、水素、メチル及びエチルを含む。現在好ましいのは、Ｒ5 が水素である化合物である。 経口的な生体利用に現在好ましい本発明の特定の化合物は： 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルフィニル）-2-メチル-1Ｓ -（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキ サム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル -2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル） プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピ ルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-フルオロ-2-メチル-プ ロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロ ピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピ ルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモ イル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-ヒドロキシ-ヘキサノヒドロキサ ム酸、 3Ｒ-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモ イル）プロピル-カルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒド ロキサム酸、 3Ｒ-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカ ルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-メルカプト-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 及びその塩、溶媒化物又は水和物である。 本発明のさらに興味深い化合物は： 3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロ ピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［1Ｓ-ベンジルカルバモイル-（1-メチルシクロプロピル）メチルカルバ モイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロ ピルカルバモイル］-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルファニル）-2-メチル-1Ｓ -（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキ サム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-トリフルオロメチル-3 ,3,3,-トリフルオロ-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム 酸、 3Ｒ-［2,2-ジフェニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）エチルカルバモイル］-2 Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-ヒドロキシ-1ＲＳ-（メチルカルバモイル）-2-メチ ル-プロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2,2-ジエチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-ブチルカ ルバモイル-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-メチルカルバモイル-2-メチル-2-フェニル プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-tert-ブチルカルバモイル-2-ベンジルスルファニ ル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メルカプト-2-メチル- プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［Ｓ-（メチルカルバモイル）-アダマント-1-イルメチル カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メトキシ-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プ ロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メトキシカルボニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2 -メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモ イル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2,2-ジフェニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］ -5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2,2-ジエチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル］-5- メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロ ピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-フタルイミドメチル-ヘキサノヒドロキサム 酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキ サム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルホニル）-2-メチル-1Ｓ- （メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサ ム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバ モイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモ イル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-メチルカルバモイル-プロピル カルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピ ルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサン酸、 及びその塩、溶媒化物又は水和物である。 Ｘがヒドロキサム酸基-ＣＯＮＨＯＨである本発明による化合物は、Ｘがカル ボン酸基-ＣＯＯＨである本発明の対応する化合物又は対応する保護されたヒド ロキサム酸誘導体から製造されてもよい。本発明の別の観点をなすその方法は： (a)一般式（II） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキ シルアミン、Ｎ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であ るＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのよう な反応から保護され得る以外は一般式（Ｉ）と同意義である］の酸又はその活性 誘導体をヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン又はＮ,Ｏ-二保護ヒ ドロキシルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分及 びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保 護基を除去するか；又は (b)式(IIb) ［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、一般式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ14はアミノ 保護基及びＲ15は水酸基保護基である］の二保護ヒドロキサム酸 誘導体を脱保護することからなる。 方法(a)のためペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロキ シベンゾトリアゾリル エステルのような活性中間体への(II)の変換は、脱水剤 、例えばジシクロヘキシル ジカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミ ノプロピル-Ｎ′-エチル カルボジイミド（ＥＤＣ）又は2-エトキシ-1-エトキ シカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)の存在下、適当なアルコールと の反応によってなし得る。 上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている 。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル 基により、あるいはフタルイミド基の形態でしばしば保護される。ヒドロキシ基 は、t-ブチル又はベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテル又はアセ テートのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護される。カルボキ シ基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能なエステルとし てしばしば保護される。 上記の方法(a)で用いるＯ-保護ヒドロキシルアミンの例は、Ｏ-ベンジルヒド ロキシルアミン、Ｏ-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ-トリメチルシ リルヒドロキシルアミン及びO-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを 含む。 上記の方法(a)で用いるＯ,Ｎ-二保護ヒドロキシルアミンの例は、Ｎ,Ｏ-ビス （ベンジル）ヒドロキシルアミン、Ｎ,Ｏ-ビス（4-メトキシベンジル）ヒドロキ シルアミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-tert-ブチルジメチルシリルヒド ロキシルアミン、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-Ｏ-テトラヒドロピラニルヒドロ キシルアミン及びＮ,Ｏ-ビス （tert-ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンを含む。 方法(b)に適当な保護基Ｒ14及びＲ15は、ベンジル及び置換ベンジル（例えば4 -メトキシベンジル）である。そのような保護基は水素化分解により除去される が、4-メトキシベンジル基はまた酸加水分解により除去できる。 化合物（Ｉ）のＲ1が水素である特定の場合の方法(a)において、特に有用な技 術はヒドロキシルアミンと式(IIa)： ［式中、基Ｒ12及びＲ13はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、ア ルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい］のジオキサロンとの反応で ある。ジオキサロン環はヒドロキシルアミンとの反応で開環され、式（Ｉ）の所 望のヒドロキサム酸誘導体を得る。 Ｘがカルボン酸基-ＣＯＯＨである本発明による化合物は、式(III)の酸又はそ の活性誘導体を式(IV)のアミン ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、カップリング反応と潜在的に反応性で あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのよ うな反応から保護される以外は一般式（Ｉ）と同意義で あり、かつＲ11はヒドロキシ保護基を示す］ とカップリングさせ、次いで保護基Ｒ11及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からい ずれかの保護基を除去することからなる方法により製造されてもよい。 式(IIb)の化合物は、式(IIIa)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、カップリング反応と潜在的に反応性で あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのよ うな反応から保護される以外は一般式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ14はアミノ保護 基であり、かつＲ15は上記の式(IIb)と関連して言及される水酸基保護基である ］と反応させ、次いでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からいずれかの保護基を除去 することからなる方法により製造されてもよい。 酸(III)及び(IIIa)の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニル エステルのよ うな活性化エステル、塩化物のような酸無水物及び酸ハライドを含む。適当なヒ ドロキシ保護基Ｒ11は、当該分野で公知の保護基から選択され得る。 式(IV)のアミン中間体は、公知の化合物であるか又は標準的な方法 を用い、及びここでの特定の予備実施例での類似の方法により公知のアミノ酸原 料物質から製造することができる。 化合物(III)又は(IIIa)におけるＲ1がヒドロキシである特定の場合において、 ヒドロキシは化合物(III)又は(IIIa)及び(IV)のカップリングの間に保護しても よい。化合物(III)においてＲ1がヒドロキシである場合に、特に有用な技術は式 （Ｖ）のジオキサロンとして2つのヒドロキシ基の同時の保護であろう： ［式中、基Ｒ12及びＲ13は、ジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、 アルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい。］ 上記記載のように、式（Ｉ）の化合物はＭＭＰsの阻害剤として活性であるの でヒト又は家畜用医薬に有用であり、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出 阻害能力においてさらに利点がある。 したがって、別の観点によればこの発明は： (i)哺乳類、特にヒトにおいてＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又 は症状の管理法（治療又は予防を意味）であって、上記の式（Ｉ）に関して定義 される化合物又は医薬的に受容なその塩の有効量を投与することからなる方法； 及び (ii)ヒト又は家畜用医薬、特にＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又 は症状の管理（治療又は予防を意味）において用いられる式（Ｉ） に関して定義される化合物；及び (iii)ＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理（治療又は 予防を意味）用薬剤の製造における、式（Ｉ）に関して定義される化合物の使用 に関する。 ＭＭＰsにより媒介される疾患又は症状は、骨吸収、炎症及び壊死性炎症疾患 、皮膚科学的症状、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤及び脈管形成依 存性疾患のような組織損傷の関与するもの、特に慢性関節リューマチ、変形性関 節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤 、血管新生性緑内障、多発性硬化症及び乾癬を含む。ＴＮＦにより媒介される疾 患又は症状は、炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性相反応、悪 液質および食欲不振、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応及び自己免疫 疾患を含む。 本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤 又は担体からなる医薬又は獣医用組成物を提供するものである。組成物が経口投 与に適応されることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物と医薬学的又は獣医学的に 受容な賦形剤又は担体とからなる医薬又は獣医用組成物は、本発明のこの点に含 まれるものである。 一般式（Ｉ）の1以上の化合物は、組成物中に1以上の賦形剤又は担体と存在し てもよい。 本発明に関わる化合物は、それらの薬物動態的特性と矛盾しないいずれかの経 路による投与用に製造してもよい。経口投与しうる組成物は、錠剤、カプセル剤 、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用、ある いは無菌非経口用溶液又は懸濁剤のような形態をとっていてもよい。経口投与用 の錠剤及びカプセル剤は、 単位服用提供形態であり、結合剤のような従来の賦形剤、例えばシロップ、アラ ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン；充 填剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール 又はグリシン；錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ チレン グリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばバレイショ澱粉又はラウリル硫 酸ナトリウムのような受容な湿潤剤などを含んでもよい。錠剤は、通常の製薬の 実際で周知の方法で被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸 濁剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態をとってもよく、使用前に 水又は他の適切な賦形剤と再形成するよう乾燥製品として提供してもよい。こう した液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤、例えばソルビトール、シロップ 、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水添化食用脂；乳化剤、例 えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム；非水性賦形剤（食 用脂を含んでもよい）、例えばアーモンド油、分画ココヤシ油、またグリセリン 、プロピレングリコール又はエチルアルコールのような油性エステル；保存剤、 例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸、及び所望に より従来の着香剤又は着色剤を含んでもよい。 経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約1〜250mg、好ましくは約25 〜250mg含有できる。哺乳動物に対する一日分の適切な服用量は、服用対象の症 状により大きく異なる。しかしながら、一般式（Ｉ）の化合物の服用は、約0.1 〜300mg/kg体重、特に約1〜100mg/kg体重が好適であろう。 皮膚に局所的に適用する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は 軟膏の形態をとってもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製 剤は、当該分野において周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬 学の標準的な教則本に記載されている。 眼に局所的に適用する場合は、医薬は適切な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液 又は懸濁剤の形態をとってもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は エデア酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル第2水銀又は硝酸フェニル 第2水銀、ベンザルコニウム クロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌剤 及び防菌剤ならびにハイプロメロースのような粘稠剤を含む保存剤を包含しても よい。 局所投与の場合の服用量は、もちろん治療面積の大きさにより異なる。眼の場 合は、各1回につき医薬10〜100mgが代表的である。 活性成分はまた無菌媒体において非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤及 び濃度により、医薬を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させてもよい。局部麻酔 剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用であ る。 慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への 関節内注射により医薬を投与することができる。70kgの哺乳動物の一日分の適用 量は、10mg〜1gであってもよい。 以下の実施例は、本発明の具体性を例証しているが、何らかの方法でその範囲 を限定するものではない。実施例で用いたアミノ酸は、市場で入手するか又は当 業者に公知の方法で製造した。 以下の略語を使用している： ＤＣＨＡ ジシクロヘキシルアミン ＤＩＰＥ ジイソプロピル エーテル ＤＭＦ Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ＨＯＢt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール ＬＤＡ リチウム ジイソプロピルアミド mＣＰＢＡ m-クロロパー安息香酸 ＮＭＭ Ｎ-メチルモルホリン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＥＤＣ Ｎ-エチル-Ｎ′-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 1Ｈ及び13ＣＮＭＲスペクトルは、ブルカーＡＣ250Ｅ分光計を用い、250.1及 び62.9ＭＨzでおのおの記録した。元素微量分析は、ＣＨＮ分析社（英国、ＬＥ8 2ＰＪ、レイセスター、サウスウィグストン、カウンテストーペ ロード、ア ルファ ハウス）又はＭedac社（ＵＢ83ＰＨ、ミドルセックス、ユックスブリッ ジ、ブルネル大学、化学部）で行われた。 実施例１ 3Ｒ-［1Ｓ-メチルカルバモイル-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プロピルカ ルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ Ｎ-(4-メチルペンタノイル）-4Ｓ-フェニルメチル-オキサゾリジン-2-オン 磁気撹拌機を備えた乾燥している500mlのフラスコに4Ｓ-フェニルメチル-オキ サゾリジン-2-オン(17.72g、100mmol)を満たし、ゴム栓で閉め、窒素を流した。 無水ＴＨＦ(300ml)をカニューレを通して加え、得た溶液をアセトン/ドライアイ ス浴中で-78℃に冷却した。ヘキサン（684ml、101mmol）中の1.47Ｍ n-ブチル リチウム溶液をカニューレに通して、乾燥し、ゴム栓で止めた100mlの滴下ロー トに移した。これを10分間でＴＨＦ溶液に滴加した。 n-ブチルリチウムの添加終了後、4-メチル吉草酸塩化物（14.80g、110mmol） をシリンジで一度に加えた。得た溶液は-78℃で30分間撹拌し、次いで30分間で 室温に温めた。過剰な酸塩化物は、塩化アンモニウム溶液（60ml）の添加により 急冷し、溶媒の成分を減圧下で除去した。得たスラリーは、ジクロロメタン（2 ×80ml）で抽出した。合せた有機抽出物は1Ｍ水酸化ナトリウム（75ml）、ブラ イン(75ml)で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、ろ過した。溶媒は除去し 、生じた黄色油状物（29.20g、残余溶媒を含む）を直接工程Ｂに用いた。 工程Ｂ Ｎ-(4-（tert-ブチル）-2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-ジオイル）-4Ｓ-フェニル メチル-オキサゾリジン-2-オン Ｎ-(4-メチルペンタノイル）-4Ｓ-フェニルメチル-オキサゾリジン-2-オン（2 0g、72.6mmol）を乾燥している１リットルの3ツ頚フラスコに入れ、乾燥ＴＨＦ （400ml）を加えた。混合物をアルゴン流下におき、-78℃に冷却した（ドライア イス/アセトン）。ビス（トリメチル）シリルアミド ナトリウム（ＴＨＦ中1Ｍ 溶液、72.6ml、72.6mmol）を滴下ロートを通して滴加した。20分撹拌後、ブロモ 酢酸tert-ブチル(21.02g、15.8ml、109mmol)を1分間にわたって滴加し、橙色溶 液を得た。混合物は-78℃におき、（混合物が桃色に変化してから）2時間で-50 ℃に温めた。次いで、反応を-50℃でエーテル(50ml)中の酢酸(10.90g、10.4ml、 182mmol)を加えて急冷し、溶液を無色にした。溶媒は減圧下で除去し、得たスラ リーを酢酸エチル及び塩水に分画した。酢酸エチル層はブラインで1回洗浄し、 もとのブライン層は酢酸エチルで逆抽出した。合せた有機層は乾燥させ、溶媒を 除去し、生じた黄色油状物を一晩冷却して結晶化させ、表題化合物を結晶固体（ 21.36g、76％）として得た。 工程Ｃ 2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tcrt-ブチル エステル Ｎ-(4-（tert-ブチル）-2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-ジオイル）-4Ｓ-フェニ ルメチル-オキサゾリジン-2-オン（15.30g、39mmol）を撹拌棒を備えた1リット ルのフラスコに入れ、それにＴＨＦ（600ml）及び水（150ml）の混合物を加えた 。溶液を撹拌し、0℃（アイス／アセトン浴）に冷却し、ついで60％過酸化水素 溶液（4.5ml、157mmol）をシリンジを通して5分間で、次に水100ml中の水酸化リ チウム（2.65g、63mmol）を加えた。反応混合物は0℃で1時間撹拌した。ＴＬＣ 分祈（ジクロロメタン中10％メタノール）により、反応の終結（生成物はブロモ クレゾール グリーン及び加熱による染色でＴＬＣ上に黄色のスポットを生じた ）が示された。反応混合物は亜硝酸ナトリウム（10.88g、157mmol）で急冷し、 最終的なpＨを12〜13にした。ＴＨＦは真空除去し、水層はキラル補助体を回収 するため、ジクロロメタン（3×200ml）で抽出した。有機抽出物は乾燥（無水硫 酸マグネシウム）、ろ過させ、溶媒は真空除去し、得た固体キラル補助体（7.05 g、39mmol、100％）を酢酸エチル-ヘキサン（2：1）から再結晶させた。 水層を氷浴中で冷却し、2Ｍ塩酸でpＨ5-6に酸性化した。得た濁った溶液を酢 酸エチル（4×200ml）で抽出し、抽出中にpＨ5-6に再調整した。合せた有機抽出 物は硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過させ、溶媒は除去し、淡黄色油状物（8.21g 、91％）として表題化合物を得た。 工程Ｄ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル -プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサン酸tert-ブチル エステル 2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチルエステル（8.83g、384mmol） をＤＭＦ（300ml）に溶解させ、その溶液を氷浴中で冷却した。ＨＯＢt（6.22g 、46.0mmol）、ＥＤＣ（8.82g、46.0mmol）及びＳ-ベンジル-Ｌ-ペニシルアミド -Ｎ-メチルアミド（19.41g、76.7mmol）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌 した。ＴＬＣ分析によりカルボン酸前駆体が全て消費されたことが示された。溶 媒を除去し、残留物を酢酸エチル中で採取し、連続的に水、飽和炭酸水素ナトリ ウム、1Ｍ塩酸及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム ）、ろ過、蒸発させて生成物を黄色泡状物（18.14g、98％）とし 工程Ｅ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピ ルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサン酸 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロ ピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサン酸tert-ブチル エステル（5.575、116m mol）をジクロロメタン（50ml）及びＴＦＡ（50ｍl）に溶解させ、溶液を4℃で 一晩放置した。溶媒を真空除去し、残留物は酢酸エチルに溶解させ、水で2回洗 浄して残余ＴＦＡを除去した。有機層を乾燥（無水硫酸マグ ネシウム）、ろ過、蒸発させて白色泡状物（4.98g、残余溶媒を含む） 工程Ｆ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロピ ルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロ ピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサン酸(4.98g、11.6mmol)をＤＭＦ（75ml） に溶解させ、その溶液を氷浴中で冷却した。ＨＯＢt（1.88g、174mmol）及びＥ ＤＣ（2.67g、13.9mmol）を加え、混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌 した。溶液を0℃に冷却し直し、ヒドロキシルアミン 塩酸塩（1.21g、17.4mmol ）を加え、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去して得た油状物をジエチ ルエーテル（120ml）/水（120ml）でトリチュレートし、1.5時間氷浴中に放置し た。生じた沈殿物をろ過により回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄した。カラム クロマログラフィー（酸洗浄シリカゲル、ジクロロメタン中5％メタノール）に より、所望の生成物（1.12g、24％）を白色固体として得た。 以下のさらなる化合物を実施例1の方法により製造した： 実施例２ 3Ｒ-［1ＲＳ-ベンジルカルバモイル-（1-メチルシクロプロピル）メチルカルバ モイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 ジアスレオ異性体（1：1）混合物 実施例３ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル -プロピルカルバモイル］-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例４ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1ＲＳ-（メチルカルバモイル）-2-フルオロ-2-メチル-プ ロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブテニル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエス テル 2Ｓ-ヒドロキシブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル（50g、230mmo l）を乾燥THF（500ml）中の［Ｎ,Ｎ-ジイソピロプルアミン（80ml、570mmol）及 び10Ｍn-ブチルリチウム（48.1ml、481mmol）からの］ＬＤＡ溶液に、温度を-70 ℃に維持して加えた。添加を終えてから、-15℃に温めて反応させ、8時間撹拌し た。反応混合物を-70℃に冷却し直し、温度が-65℃を超えないようにヨウ化メタ リル（46g、252mmol）をゆっくり加えた。混合物を-40℃に温め、18時間撹拌し た後、クエン酸とともに-15℃にした。有機相を分離し、10％炭酸水素ナトリウ ム溶液（500ml）及びブライン（300ml）で洗浄し、次いで乾燥（無水硫酸マグネ シウム）させた。溶液をろ過、真空濃縮して得た褐色油状物（64g）をカラムク ロマトグラフィー（シリカゲル、1kg、ヘキサン中20〜35％ジエチルエーテルの 溶出勾配）で精製した。所望の生成物を無色油状物（30.9g、49％）として単離 し、ＮＭＲでジアステレオ異性体の17：1混合物であることがわかった。 工程Ｂ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブテニル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピルエステル （7.14g、26.2mmol）をエタノール（80ml）に溶解し、水素気流下で10％パラジ ウム炭触媒（1.0g）を加えて一晩撹拌した。触媒はろ過で除去し、ろ液は蒸発乾 固させて透明な油状物（7.03g、98％）として生成物を得た。 工程Ｃ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸ジイソプロピル エステル （7.0g、25.6mmol）をジオキサン（15ml）及び水（15ml）に溶解させ、水（22ml ）中の水酸化カリウム溶液（4.29g）を加え、混合物を一晩90℃で加熱した。溶 液は冷却し、次いでイオン交換樹脂（Ｄowex 50Ｘ4-400、200ml）に通し、蒸発 させて表題化合物（4.82g、 工程Ｄ 2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチルペンタン 酸 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸(5.19g、27.3mmol)を2,2-ジ メトキシプロパン（150ml）及びＤＭＦ（40ml）に溶解させ、p-トルエン スル ホン酸の触媒量存在下で30℃で一晩撹拌した。溶媒 工程Ｅ 2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチルペ ンタン酸ペンタフルオロフェニル エステル 2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチルペンタ ン酸（558mg、2.4mmol）をジクロロメタン（10ml）中で採取し、0℃に冷却後、 ペンタフルオロフェノール（670mg、3.6mmol）及びＥＤＣ(560mg、2.9mmol)を添 加した。反応物を0℃で2時間撹拌し、次いでその溶液を1Ｍ炭酸ナトリウム（50m l）及びブライン（20ml）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）、ろ 過、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメ 工程Ｆ Ｎα-tert-ブチルオキシカルボニル-2ＲＳ-3-フルオロバリン ＤＭＦ（30ml）中の2ＲＳ-3-フルオロバリン（3.0g、22.2mmol）の冷（0℃） 溶液に、トリエチルアミン（6.5ml，46.7mmol）及びジ-tert-ブチル二炭酸塩（5 .3g、24.4mmol）を撹拌しながら加えた。混合物を室温に温め、次いで一晩撹拌 した。溶媒を減圧除去し、その残留物をジクロロメタン中で採取し、連続的に1 Ｍ塩酸及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過 、蒸発させ 工程Ｇ Ｎα-tert-ブチルオキシカルボニル-2ＲＳ-3-フルオロバリン-Ｎ-メチルア ミド Ｎα-tert-ブチルオキシカルボニル-2ＲＳ-3-フルオロバリン（1.91g、8.13mm ol）をＤＭＦ（30ml）に溶解させ、その溶液を0℃に冷却し、ペンタフルオロフ ェノール（2.24g、12.2mmol）次いでＥＤＣ（1.87g、9.75ｍmol）を加えながら 撹拌した。混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した後、0℃に冷却し直した。 メチルアミン（2ml、16.3mmol）を滴加し、その混合物を室温に温め、さらに48 時間撹拌した。溶媒は減圧除去し、その残留物をジクロロメタンに溶解させ、連 続的に1Ｍ塩酸、1Ｍ炭酸ナトリウム及びブラインで最終的に洗浄した後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させた。有機相をろ過、蒸発させて得た油状物をカラムク ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中メタノール2％）により精製 した。 工程Ｈ 2Ｒ,Ｓ-3-フルオロバリン-Ｎ-メチルアミド Ｎα-tert-ブチルオキシカルボニル-2Ｒ,Ｓ-3-フルオロバリン-Ｎ-メチルアミ ド をジクロロメタン（40ml）及びＴＦＡ（30ml）に溶解させ、その溶液を一晩4℃ に放置した。溶媒は減圧除去し、その残留物をメタノール（15ml）及び水（5ml ）に溶解させた。溶液のpＨが約7になるまで、Ｄowex ＴＭ1Ｘ8イオン交換樹脂 （ＯＨ型）を加えた。その樹脂をろ過で除去し、溶媒を減圧除去して得た油状物 をさらなる精製をせずに次の工程に用いた。収量：775mg（例えば、溶媒を含む と最大515mg） 工程Ｉ Ｎα-［2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチル ペンタノイル］-2Ｒ,Ｓ-3-フルオロバリン-Ｎ-メチルアミド 2Ｒ,Ｓ-3-フルオロバリン-Ｎ-メチルアミド（515mg、3.5mmol）をＤＭＦ（40m l）中に溶解させ、0℃に冷却後2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン -5Ｓ-イル）-4-メチル-ペンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル（1.45g、3. 65mmol）を添加した。その溶液を0℃で10分間、次いで35℃で4日間撹拌した。溶 媒を減圧除去し、その残留物はジクロロメタンに溶解させ、連続的に1Ｍ炭酸ナ トリウム及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ 過、減圧下で蒸発させて得た固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶 工程Ｊ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-フルオロ-2-メチル-プロ ピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 ヒドロキシルアミンハイドロクロライド（448g、6.5mmol）をメタノール（10m l）に溶解させ、無水メトキシドナトリウム(348mg、6.5mmol)を加え、その混合 物を室温で2時間撹拌した。残留固体をろ過で除去し、ろ液を0℃に冷却後、Ｎα -［2Ｒ-（2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5Ｓ-イル）-4-メチルペン タノイル］-2Ｒ,Ｓ-3-フル オロバリン-Ｎ-メチルアミド（580mg、1.6mmol）を加えた。その溶液を0℃で1時 間撹拌し、固体を融解させるためＤＭＦ（8ml）を加え、次いでその溶液を室温 で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析により原料物質の残っていることが示されたので、 混合物を蒸発させて少量にし、それを上記のように製造したヒドロキシルアミン の新鮮なバッチに加え、一晩撹拌し、その後反応を終了させた。溶媒は減圧除去 し、残留物をカラムクロマログラフィー（酸洗浄シリカ、ジクロロメタン中10-2 0％メタノール溶出勾配）で精製し、メタノール-ＤＩＰＥからの分離画分の再結 晶により以下を得た： バッチ1 87mg、ジアステレオ異性体3：2混合物 バッチ2 65mg、ジアステレオ異性体5：1混合物 バッチ3 54mg、単一ジアステレオ異性体 バッチ4 35mg、バッチ1の原溶液からの1：1混合物 全収量：46％ バッチ3：単一異性体（ＳＲＲ） バッチ4：ＳＲＲ及びＳＲＳ異性体の1：1混合物 以下のさらなる化合物は、適当なアミノ酸から開始し（特に言及しなければ）実 施例4の方法により単一ジアステレオ異性体として製造した。 実施例５ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル-2 -メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例６ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルファニル）-2-メチル-1Ｓ- （メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキ サム酸 実施例７ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プ ロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例８ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1ＲＳ-（メチルカルバモイル）-2-トリフルオロメチル-3 ,3,3-トリフルオロプロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 ジアレテレオ異性体混合物（3：1、SRS：ＳＲＲ） オフ-ホワイト色固体 実施例９ 3Ｒ-［2,2-ジフェニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）エチルカルバモイル］-2Ｓ- ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例１０ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例１１ 3Ｒ-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-ヒドロキシ-ヘキサノヒドロキサム 酸 実施例１２ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-ヒドロキシ-1ＲＳ-（メチルカルバモイル）-2-メチル- プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体混合物（5：3、ＳＲＳ：ＳＲＲ） 実施例１３ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2,2-ジエチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-ブチルカル バモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸及び2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2,2- ジエチル-1R-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサ ノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体は工程Ｉの後分離し、個々に表題化合物に変換した。ＳＲＳ ジアステレオ異性体： ＳＲＲジアステレオ異性体： 実施例１４ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1ＲＳ-メチルカルバモイル-2-メチル-2-フェニルプロピ ルカルバモイル］-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体混合物（1：1、ＳＲＳ：ＳＲＲ） 実施例１５ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-tert-ブチルカルバモイル-2-ベンジルスルファニル- 2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例１６ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メルカブト-2-メチル-プ ロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例１７ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［Ｓ-（メチルカルバモイル）-アダマント-1-イルメチルカ ルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸及び2Ｓ-ヒ ドロキシ-3Ｒ-（Ｓ-メチルカルバモイル-アダマント-1-イルメチルカルバモイル ）-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体は工程Ｉの後分離し、個々に表題化合物に変換した。ジアス テレオ異性体Ａ： ジアステレオ異性体Ｂ： 実施例１８ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メトキシ-1ＲＳ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プ ロピルカルバモイル］-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体の3.5：5混合物 実施例１９ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メトキシカルボニル-1ＲＳ（-メチルカルバモイル）-2 -メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチルヘキサノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体混合物 実施例２０ 3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイ ル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ 3Ｒ,Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル エステル（1 ：9、ＲＳ：ＲＲ） 乾燥ＴＨＦ（100ml）中の2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル エステル（5g、21.7mmol）の撹拌溶液に、-78℃のアルゴン気流下で1.5Ｍ ＬＤ Ａ（31.8ml、47.7mmol）をカニューレを通して滴加した。-78℃で1時間溶液を撹 拌した後、アリルブロミド（2.44ml、28.2mmol）をシリンジで滴加した。得た溶 液は2時間で室温に温めた。メタノール（10ml）を加え、溶液を室温で撹拌した 。30分後に反応 混合物を減圧下で濃縮した。残留物はジクロロメタン（100ml）中で採取し、1Ｍ 塩酸（100ml）及びブライン（100ml）で洗浄した。ジクロロメタン層は無水硫酸 マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒は減圧下で除去して表題化合物を金色油状物 （5.6g、97％）（1：9、ＲＳ：ＲＲ） 工程Ｂ 3Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチル エステル（ジシ クロヘキシルアミン塩） (i)乾燥ＴＨＦ（100ml）中の3Ｒ,Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4 -tert-ブチル エステル（1：9、ＲＳ：ＲＲ）（5.11g、18.9mmol）の撹拌溶液 に、-78℃のアルゴン下で1.5Ｍ ＬＤＡ（277ml、41.6mmol）をカニューレを通し て添加した。反応混合物を2時間室温に温め、次いで-78℃に冷却し直し、メタノ ール（8ml）をシリンジで加えた。次にさらに2時間室温に温めて反応させた。溶 媒は減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（150ml）中で採取し、1Ｍ塩酸 （150ml）及びブライン（150ml）で洗浄した。ジクロロメタン層は無水硫酸マグ ネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物（3：2、ＲＳ：Ｒ Ｒ）を褐色油状物（4.7g、92％）として得た。 (ii)反応混合物を室温に温める代わりにＬＤＡ添加後の反応温度を-78℃で用い ること以外は、工程Ｂ(i)に記載したエピマー化の手法を利用して、褐色油状物 と同様の主要なジアステレオ異性体として表題化 (iii)上記反応を繰り返し、その結合生成物（36.85g、136mmol）をヘキサン中に 溶解させ、その溶液を一晩放置した後、ガラス微繊維ろ紙（Ｗhatman ＧＦＦ） に通して、少量の着色固体を除去した。ジシクロヘキシルアミン（27ml、136mmo l）をろ液に加えた：結晶化は約30分後に開始した。混合物を一晩冷却機で冷却 し、その生成物をろ過で 工程Ｃ 3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイ ル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサン酸 tert-ブチル エステル 酢酸エチル（130ml）中のＳ-メチル-Ｌ-ペニシルアミン-Ｎ-メチルアミド（1. 60g、9.1mmol）及び3Ｓ-アリル-2Ｒ-イソブチル-ブタン-1,4-二酸-4-tert-ブチ ルエステルＤＨＣＡ塩（4.5g、10.0mmol）の冷0℃ 溶液にＨＯＢｔ（1.47g、10.9mmol）及びＥＤＣ（2.09g、10.9mmol）を加えた。 混合物を4時間還流で加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。沈殿した固体をろ過 で除去し、そのろ液を1Ｍ塩酸、0.5Ｍ炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄、無水 硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物はカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中5％メタノール）で精製し、得た 黄色泡状物（3.0g、 工程Ｄ 3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイ ル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサン酸 3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモ イル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル（3.0g 、7.0mmol）をジクロロメタン（80ml）及びＴＦＡ（80ml）に溶解させ、その溶 液を一晩0℃に放置した。溶媒を減圧除去し、その残留物をトルエンで共沸させ 、得た黄色泡状物（3.07g、残余ＴＦＡ含む）をさらなる精製をせずに用いた。 工程Ｅ 3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイ ル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモ イル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサン酸をＤＭＦ （40ml）中に溶解させ、0℃に冷却後ＨＯＢt（1.14g、8.4mmol）、ＮＭＭ（450 μl）及びＥＤＣ（1.61g、8.4mmol）を連続的に加えた。反応混合物を室温に冷 却し、2時間撹拌し、0℃に冷却後ヒドロキシルアミン塩酸塩（731mg、10.5mmol ）及びＮＭＭ（1.16ml、10.5mmol）で処理した。その反応混合物を室温で一晩撹 拌した。溶媒は減圧除去し、その残留物を水（40ml）及びジエチルエーテル（40 ml）でトリチュレートした。沈殿した白色固体をろ過で回収し、ジエチルエーテ ル及び酢酸エチルで連続的に洗浄、高真空下80℃で乾燥させた。収量： 以下のさらなる化合物を（特に言及しなければ）適当なアミノ酸から開始する 実施例20の方法により単一ジアステレオ異性体として製造した： 実施例２１ 3Ｒ-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキ サム酸 実施例２２ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピ ルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例２３ 3Ｒ-［2,2-ジフェニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5 -メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例２４ 3Ｒ-［2-メルカプト-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピル カルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例２５ 3Ｒ-［2,2-ジエチル-1ＲＳ-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル］-5- メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体混合物（約7：1、ＳＲＳ：ＳＲＲ） 実施例２６ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピ ルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-フタルイミドメチル-ヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ 2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタル イミドメチル-ヘキサン酸ベンジル エステル 乾燥ＤＭＦ（400ml）中の2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ-tert-ブ トキシカルボニル-5-メチルヘキサン酸ベンジル エステル（ＥＰ Ｏ 446 267に 記載の方法により製造）（39.4g、86.78mmol）の氷冷溶液に水素化ナトリウム（ ミネラルオイル中60％分散、3.83g、95.46mmol）を撹拌しながら加えた。反応混 合物は0℃に20分置き、次いで室温に温め、さらに2.5時間撹拌した。0℃に冷却 後Ｎ-ブロモメチルフタルイミド（25g、104.1mmol）を加え、混合物を0℃で0.5 時間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して油状物を得、それを ジエチルエーテル（400ml）で抽出し、固体の残留物をろ過で除去した。ろ液は 連続的に水（300ml）、1Ｍ塩酸（300ml）及びブライン（300ml）で洗浄、無水硫 酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶液を真空濃縮し、生じた黄色油状物をカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中50％ジエチルエーテル）で精製 し、表題化合物 工程Ｂ 3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸 実施例３２（工程Ｂ）に記載の方法により、2-ベンジルオキシカルボニル-3Ｒ -tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジ ル エステル（26.24g、42.8mmol）をエタノール中の触媒的な転移水素分解によ り脱保護した。溶媒は減圧下で除去し、トルエン（250ml）及びＮＭＭ（4.33g、 42.8mmol）中に溶解させた 残留物を加えた。混合物は2時間還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、残余油状物 を酢酸エチルに溶解させ、その溶液を5％クエン酸（2×200ml）及びブライン（2 00ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶媒は除去して所望 の生成物を黄色泡状物（16.58g、 工程Ｃ 3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸 ベンジル エステル 3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸 （16.58g、42.56mmol）を乾燥ＤＭＦに溶解させ、アルゴンブランケット下に置 いた。その溶液を氷浴中で冷却し、ベンジルブロミド（5.56ml、46.82mmol）及 び無水炭酸ナトリウム（4.96g、46.82mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し た。溶媒は減圧下で除去し、残余油状物をジエチルエーテル（300ml）に溶解さ せ、連続的に水（2×200ml）、1Ｍ塩酸（2×200ml）及びブライン（200ml）で洗 浄した。有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発させて粗黄色油 状物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中30→50％ ジエチルエーテル溶出勾配）で精製した。所望の生成物は、淡黄色油状物(18.2g 、89％；ジアステレオ異性体3：2混合物)として単離した。 工程Ｄ 3Ｒ-カルボキシ-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル エステ ル 実施例１（工程Ｇ）に記載の方法により、3Ｒ-tert-ブトキシカルボニル-5-メ チル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル エステルをＴＦＡを用いた酸 分解で脱保護した。生成物は淡黄色油状物（16.54g、残余溶媒含む）として単離 し、さらなる精製をせずに工程Ｅに用いた。 工程Ｅ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］-5-メチル-2ＲＳ-フタルイミドメチルヘキサン酸ベンジル エス テル 3Ｒ-カルボキシ-5-メチル-2-フタルイミドメチル-ヘキサン酸ベンジル エス テル（8.61g、20.33mmol）を乾燥ＤＭＦ（100ml）に溶解し、その溶液を氷浴中 で冷却後、ＨＯＢt（3.30g、24.40mmol）及びＥＤＣ（4.68g、24.40mmol）を加 えた。その反応混合物を0℃で0.5時間次いで室温で2時間撹拌して、活性化エス テルの完全な形成を確実にした。乾燥ＤＭＦ（20ml）中のＳ-ベンジル-Ｌ-ペニ シルアミン-Ｎ-メチルアミド（6.67g、26.43mmol）溶液を加えた。その反応混合 物を室温 で3日間撹拌した。溶媒は減圧下で蒸発させ、残留物はジエチルエーテル（250ml ）中に溶解させ、その溶液を5％炭酸水素ナトリウム溶液（2×100ml）、5％クエ ン酸（2×100ml）及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥（無水硫酸マ グネシウム）、ろ過、減圧下蒸発させ、黄色泡状物を得た。カラムクロマトグラ フィー（シリカゲル、ヘキサン中のジエチルエチル50→100％溶出勾配）により 、所望の生成物をジアステレオ異性体の分離不可能な3：1の混合物（9.26g、69 ％）として得た。 工程Ｆ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］-5-メチル-2ＲＳ-フタルイミドメチルヘキサン酸 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピ ルカルバモイル］-5-メチル-2ＲＳ-フタルイミドメチルヘキサン酸ベンジルエス テル（8.18g、12.43mmol）を氷冷酢酸（50ml）中の30％ＨＢrに溶解させ、50℃ で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得、それをトルエンで二 度共沸させた。残留物は酢酸エチル（200ml）中に溶解させ、溶液は水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発させた。生成物はさらにカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル、メタノール中0→10％ジクロロメタン溶出勾配） で精製し、表題化合物をジアステレオ異性体の3：2の混合物（2.27g、32％）と して得た。 工程Ｇ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピ ルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-フタルイミドメチル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例２０（工程Ｅ）に記載の方法により、3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2 -メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-2ＲＳ -フタルイミドメチル-ヘキサン酸を対応するヒドロキサム酸に変換した。溶媒は 減圧除去し、残留物はジエチルエーテル及び水でトリチュレートし、生じた白色 沈殿をろ過で回収した。沈殿物を熱い酢酸エチルにスラリー化させ、その混合物 を冷却、ろ過した。所望の生成物は高真空下で乾燥した白色固体（1.27g、48％ ）として得た。 実施例２７ 3Ｒ-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニルメチル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル） プロピルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 （215mg、0.49ｍmol）をメタノール（3ml）に溶解し、0℃に冷却後 mＣＰＢＡ（93mg、0.54mmol）を加えた。室温に温めて反応させ、さらに4時間撹 拌した。溶媒は減圧除去し、残留物はジエチルエーテルでトリチュレート、ろ過 、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で60 実施例２８ 3Ｒ-［2-ベンジルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカ ルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 表題化合物をmＣＰＢＡの2つの等量を用いた実施例27に記載と類似の方法で製 造した。 以下のさらなる化合物を適当な原料物質で開始する実施例27及び28の方法によ り製造した。 実施例２９ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルフィニル）-2-メチル-1Ｓ- （メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキ サム酸 ジアステレオ異性体の硫黄酸化物約1：1混合物 実施例３０ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルホニル）-2-メチル-1Ｓ-（ メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサ ム酸 実施例３１ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモ イル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体の硫黄酸化物約2：1混合物 実施例３２ 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイ ル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例３３ 3Ｒ-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカ ルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体の硫黄酸化物1：1混合物 実施例３４ 3Ｒ-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカル バモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 実施例３５ 3Ｒ-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-メチルカルバモイル-プロピルカ ルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸 ジアステレオ異性体の硫黄酸化物1：1混合物 白色粉末 実施例３６ 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサン酸 ＴＨＦ（15ml）中のＮ2-［2Ｒ-(2,2-ジメチル-4-オキソ-1,3-ジオキサラン-5 Ｓ-イル）-5-フェニルペンタノイル］-Ｓ-ベンジル-Ｌ-ペニシルアミン-Ｎ1-メ チルアミド（実施例４に記載と類似の方法で製造）（1.00g、1.90mmol）溶液を0 ℃に冷却し、1Ｍ塩酸（15ml）を加えた。ＴＬＣ分析により全原料物質の消費さ れたことが示されてから、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し 、得た淡黄色泡状物は酢酸エ チル中に再溶解させた。その溶液はブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を淡黄色泡状物（620mg、67％；単一ジ アステレオ異性体）として得た。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１月１０日 【補正内容】 ＷＯ 93/24475 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0574758 （ロッシュ）。 ＥＰ-Ａ-0575844 （ロッシュ）。 以下の特許公報はカルボン酸に基づくＭＭＰ阻害剤を開示している： ＥＰ-Ａ-0489577 （セルテック） ＥＰ-Ａ-0489579 （セルテック） ＷＯ 93/24449 （セルテック） ＷＯ 93/24475 （セルテック）。 発明の概要 ペプチドの吸収性をそのＮ-メチル化類似体と比較した最近の研究から、水素 結合能力は生体内吸収の決定要素であることが示唆された（Ｍ.Ｓ.Ｋarlsら、Ｐ harmaccutical Ｒescarch,1991,8,1477-1481）。腸粘膜への吸収における脱溶媒 和エネルギーに関する損失が低いために、水素結合能力の低いペプチドはより吸 収されやすいことが論じられている。アミド結合に隣接した式（Ｉ）の構造にお ける基Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の適当な修飾が、経口吸収を高める金属タンパク質分解 酵素阻害剤を導くことは、本発明の発明者の仮説であった。特にアミド結合の隣 りに立体化学的に大きな基を導入することは、その水素結合能力を減少させるこ とが考えられた。アミド基の1つのＮ-Ｈで分子内水素結合を形成するようなＲ3 又はＲ4の適当な位置でのヘテロ原子（酸素、硫黄又はフッ素のような）の導入 が、吸収のための脱溶媒和エネルギーを減少させるということはさらなる発明者 の仮説であった。 そのため、本発明によりそれらの仮説に従ってデザインしたカルボン酸亜鉛結 合基Ｘのヒドロキサム酸を有する上記の一般構造（Ｉ）の ロアリール又はヘテロアリールアルキル基であり、基Ｗは水酸基、ハロゲン、Ｃ Ｎ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロ アルキル、Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル、ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｎ((Ｃ1 -Ｃ6)アルキル)2、ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6) アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シク ロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基によ って任意に置換されてもよい）； 但し、 (i) Ｒ9及びＲ10の両方が個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アル ケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル又はフェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである場 であり、 Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル又は基Ｄ- (Ｃ1-Ｃ6アルキル)｛式中、Ｄはヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6) アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリール、 -ＮＨ2又はモノ-又はジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ｝であり； Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である；］ 又はその塩、水和物又は溶媒化物を供する。 ここで用いられる用語“(Ｃ1-Ｃ6)アルキル”又は“低級アルキル”は、1〜6 個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル部分を意味し、例えばメチル、 エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、 素以外の以下で定義される基又はそれらが結合する炭素原子と共にＲ9及びＲ10 が、3〜8員のシクロアルキル又は3〜8員の複素環式環を形成する；及び Ｒ11は水素、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロ アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ (Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2 (Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、- ＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；又は基-Ｑ-Ｗ（式中、Ｑは1つの結合又は-Ｏ-、-Ｓ -、-ＳＯ-又は-ＳＯ2-を示し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シ クロアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル 、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールア ルキル基であり、基Ｗは水酸基、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)ア ルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2 、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｎ Ｏ2、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)2、ＮＨＣＯ(Ｃ1- Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニ ル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル又はベン ジルから個々に選択される1以上の置換基によって任意に置換されてもよい； 但し、 (i) Ｒ9及びＲ10の両方が個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アル ケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル又はフェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである場
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＥ 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＥ 31/195 ＡＢＧ 9455−4Ｃ 31/195 ＡＢＧ 31/215 ＡＤＶ 9455−4Ｃ 31/215 ＡＤＶ 31/40 ＡＤＡ 9454−4Ｃ 31/40 ＡＤＡ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 259/06 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 259/06 317/50 7419−4Ｈ 317/50 323/60 7419−4Ｈ 323/60 Ｃ０７Ｄ 209/48 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ウィッタカー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリテッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ミラー アンドリュー イギリス国、オーエックス４ ５エルワ イ、オックスフォード カウリー、ウォト リントン ロード（番地なし）ブリテッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物： ［式中、 Ｘは-ＣＯ2Ｈ又は-ＣＯＮＨＯＨ基であり； Ｒ1は水素；(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；フェニル；置換フェ ニル；フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；置換フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；ヘテロサ イクリル；置換ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；置換 ヘテロサイクリル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；基ＢＳＯnＡ-〔ここでnは0、1又は2であ り、Ｂは水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイク リル、(Ｃ1-Ｃ6)アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり、Ａは(Ｃ1-Ｃ6 )アルキル〕；アミノ；保護されたアミノ；アシルアミノ；ＯＨ；ＳＨ；(Ｃ1- Ｃ6)アルコキシ；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ；ジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ；(Ｃ1 -Ｃ6)アルキルチオ；アリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル；アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル； ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はカルボキシ( Ｃ1-Ｃ6)アルキル〔これらの中で、アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト又はカル ボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化されてもよい 〕；カルバモイル、モノ（低級アルキル）カル バモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ又はカ ルボキシ-低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルであり； Ｒ2は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェ ニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロアルキル( Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はシクロアルケニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基であり、そのいず れか1つは、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 、ハロ及びシアノ(-ＣＮ)から選択される1以上の置換基により任意に置換されて いてもよく； Ｒ3は、以下のどちらか （a）炭化水素基-ＣＲ6Ｒ7Ｒ8 ｛式中、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれが個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)ア ルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シク ロアルキルであるか；又はそれらが結合する炭素原子と共にＲ6及びＲ7が、3〜8 員のシクロアルキル又は5〜6員の複素環式環を形成するか；又はそれらが結合す る炭素原子と共にＲ6、Ｒ7及びＲ8が、3員環（例えばアダマンチル）を形成する か；但しＲ6、Ｒ7、Ｒ8のそれぞれが個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は(Ｃ2-Ｃ6)ア ルケニルである場合、基Ｒ3中の全炭素原子数は6を超える｝又は （b）基-ＣＲ9Ｒ10Ｒ11 ｛式中、Ｒ9及びＲ10がそれぞれ個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニ ル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル、フェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又はＲ11が水 素以外の以下で定義される基又はそれらが結合する炭素原子と共にＲ9及びＲ10 が、3〜8員のシクロアルキル又は3〜8員の複素環式環を形成する；及び Ｒ11は水素、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロ アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル又は-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｏ (Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ2 (Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、-ＳＯ(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、- ＳＯ2(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル；又は基-Ｑ-Ｗ（式中、Ｑは1つの結合又は-Ｏ-、-Ｓ -、-ＳＯ-又は-ＳＯ2-を示し、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シ クロアルキル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキルアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル 、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールア ルキル基であり、基Ｗは水酸基、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1-Ｃ6)ア ルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2 、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 、Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｎ Ｏ2、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、Ｎ((Ｃ1-Ｃ6)アルキル)2、ＮＨＣＯ(Ｃ1- Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニ ル、(Ｃ3-Ｃ8)シクロアルキル、(Ｃ4-Ｃ8)シクロアルケニル、フェニル又はベン ジルから個々に選択される1以上の置換基によって任意に置換されてもよい； 但し、Ｒ9及びＲ10の両方が個々に(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ2-Ｃ6)アルケニル 、(Ｃ2-Ｃ6)アルキニル又はフェニル(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである場合は、Ｒ11は水 素以外である｝； であり、 Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル又は基Ｄ- (Ｃ1-Ｃ6アルキル)｛式中、Ｄはヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6) アルキルスルファニル、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロア リール、-ＮＨ2又はモノ-又はジ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ｝であり； Ｒ5は、水素又は(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基である；］ 又はその塩、水和物又は溶媒化物。 ２．立体化学が以下： Ｒ1及びＸ基を有するＣ原子 -Ｓ、 Ｒ2基を有するＣ原子 -Ｒ、 Ｒ3基を有するＣ原子 -Ｓ、 である請求の範囲1項に記載の化合物。 ３．Ｒ1が水素、メチル、エチル、ヒドロキシル、アリル、チエニルメチルスル ファニル、チエニルメチルスルフィニル、チエニルメチルスルホニル及びフタル イミドメチルである請求の範囲1項又は2項に記載の化合物。 ４．Ｒ2がイソ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n- ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、4-クロロフェ ニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェ ニルブチル、プロピルオキシメチル及びプロピルスルファニルである前項のいず れか1つに記載の化合物。 ５．Ｒ3が： Ｃ(Ｃ2-Ｃ6アルキル)3； -ＣＨ（Ｃ1-Ｃ4パーフルオルアルキル）2； -Ｃ（Ｃ1-Ｃ4パーフルオルアルキル）3；又は -Ｃ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)2Ｒ11もしくはα-位置において(Ｃ1-Ｃ6)アルキル 又はＲ11により置換された3〜8員のシクロアルキル基〔ここで、Ｒ11は-ＯＨ、- ＳＨ、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ Ｏ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロ アリール、-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-Ｓ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＳＯ(Ｃ1-Ｃ6)アル キル、-ＳＯ2(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、-ＯＰh、-ＯＣＨ2Ｐh、-ＳＰh、-ＳＯＰh、- ＳＯ2Ｐh、-ＳＣＨ2Ｐh、-ＳＯＣＨ2Ｐh又は-ＳＯ2ＣＨ2Ｐh、シクロヘキシルメ チルスルファニル、シクロヘキシルメチルスルフィニル又はシクロヘキシルメチ ルスルファニル（前述のＰh（フェニル）又はシクロヘキシル基のいずれかが例 えば-ＯＨ又は-Ｏ(Ｃ1-Ｃ6アルキル)又はハロゲンにより置換されていてもよい) 〕である前項のいずれか1つに記載の化合物。 ６．Ｒ3が、1,1ジエチルプロプ-1-イル、1-シクロプロピル-エチル、アダマント -1-イル、2-フルオロプロプ-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロプ-2-イ ル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-メルカプトプロプ-2-イル、2-メトキシプロ プ-2-イル、2-カルボキシプロプ-2-イル、2-メトキシカルボニルプロプ-2-イル 、2-（2-メトキシエトキシメトキシ）プロプ-2-イル、2-（テトラヒドロピラン- 4-イル）プロプ-2-イル、2-（テトラヒドロフラン-2-イル）プロプ-2-イル、1- ヒドロキシ-シクロペント-1-イル、2-メチルスルファニル-プロプ-2-イル、2-メ チルス ルフィニルプロプ-2-イル、2-メチルスルホニルプロプ-2-イル、2-ベンジルスル ファニルプロプ-2-イル、2-ベンジルスルフィニル-プロプ-2-イル、2-ベンジル スルホニルプロプ-2-イル、2-（4-メトキシベンジルスルファニル）プロプ-2-イ ル、2-（4-メトキシ-ベンジルスルフィニル）プロプ-2-イル、2-（4-メトキシベ ンジルスルホニル）プロプ-2-イル、2-シクロヘキシルメチルスルファニル-プロ プ-2-イル、シクロヘキシルメチルスルフィニル-プロプ-2-イル、シクロヘキシ ルメチルスルファニル-プロプ-2-イル、ジフェニルメチル又は2-フェニルプロプ -2-イルである請求の範囲5項に記載の化合物。 ７．Ｒ4が、Ｃ1-Ｃ6アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)パーフルオロアルキル又は基Ｄ-(Ｃ1- Ｃ6)アルキル〔式中、Ｄはヒドロキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキ ル-スルファニル、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリー ル〕である前項のいずれか1つに記載の化合物。 ８．Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、ヒドロキシエチ ル、ヒドロキシプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブ チル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3- メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、2-エチルチオエチル、2 -アセトキシエチル、Ｎ-アセチル-アミノエチル、3-（2-ピロリドン）プロピル 、任意に置換されたフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル及びフ ェニルペンチルである請求の範囲7項に記載の化合物。 ９．Ｒ5が水素である前項のいずれか1つに記載の化合物。 10．2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルフィニル）-2-メチル-1 Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチ ル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル -2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル） プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピ ルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-フルオロ-2-メチル-プ ロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-(メチルカルバモイル)-プロピ ルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピ ルカルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモ イル）プロピルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-ヒドロキシ-ヘキサノヒドロキサ ム酸、 3Ｒ-［2-シクロヘキシルメチルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモ イル）プロピル-カルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒド ロキサム酸、 3Ｒ-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒド ロキサム酸、 3Ｒ-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカ ルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-メルカプト-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバ モイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 からなる基から選択された化合物及びその塩、溶媒化物又は水和物。 11．3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-ベンジルスルファニル-2-メチル-プ ロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［1Ｓ-ベンジルカルバモイル-（1-メチルシクロプロピル）メチルカルバ モイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プロ ピルカルバモイル］-6-フェニル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルファニル）-2-メチル-1Ｓ -（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキ サム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-トリフルオロメチル-3 ,3,3,-トリフルオロ-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム 酸、 3Ｒ-［2,2-ジフェニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）エチルカルバモイル］-2 Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-ヒドロキシ-1ＲＳ-（メチルカルバモイル）-2-メチ ル-プロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2,2-ジエチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-ブチルカ ルバモイル-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-メチルカルバモイル-2-メチル-2-フェニルプロピ ルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-tert-ブチルカルバモイル-2-ベンジルスルファニ ル-2-メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メルカプト-2-メチル- プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［Ｓ-（メチルカルバモイル）-アダマント-1-イルメチル カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メトキシ-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2-メチル-プ ロピル-カルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メトキシカルボニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-2 -メチル-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-メチルチオ-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモ イル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2,2-ジフェニル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-プロピルカルバモイル］ -5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2,2-ジエチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）-ブチルカルバモイル］-5- メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-(メチルカルバモイル)-プロピ ルカルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-フタルイミドメチル-ヘキサノ ヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-（4-メトキシベンジルスルホニル）-2-メチル-1Ｓ- （メチルカルバモイル）プロビルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサ ム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバ モイル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 2Ｓ-ヒドロキシ-3Ｒ-［2-メチルスルホニル-2-メチル-1Ｓ-（メチルカルバモ イル）-プロピルカルバモイル］-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルフィニル-2-メチル-1Ｓ-メチルカルバモイル-プロピル カルバモイル］-5-メチル-2Ｓ-プロペン-2-イル-ヘキサノヒドロキサム酸、 3Ｒ-［2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1Ｓ-(メチルカルバモイル)プロピル カルバモイル］-2Ｓ-ヒドロキシ-6-フェニル-ヘキサン酸からなる基から選択さ れた化合物及びその塩、溶媒化物又は水和物。 12．(a)一般式（II） ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミ ン、Ｎ,Ｏ-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応か ら保護され得る以外は一般式（Ｉ）と同意義である］の酸又はその活性誘導体を ヒドロキシルアミン、Ｏ-保護ヒドロキシルアミン又はＮ,Ｏ-二保護ヒドロキシ ルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分及びＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除 去するか；又は (b)式(IIb) ［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般式（Ｉ）と同意義であり、Ｒ14はアミノ保 護基及びＲ15は水酸基保護基である］の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護す ることからなる、Ｘがヒドロキサム酸基(-ＣＯＮＨＯＨ)である請求の範囲1項に 記載の化合物の製造法。 13．（化合物（Ｉ）のＲ1がヒドロキシである特定の場合の）工程(a)において、 ヒドロキシ基Ｒ1及びその隣接したカルボキシル基が式 (IIa)： ［式中、基Ｒ12及びＲ13はジオキサロン形成試薬から誘導される］のジオキサロ ンとして同時に保護され、ジオキサロン環はヒドロキシルアミンとの反応で開環 され、式（Ｉ）の所望のヒドロキサム酸誘導体を得る請求の範囲12項に記載の方 法。 14．式(III)の酸又はその活性誘導体と式(IV)のアミン ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、カップリング反応と潜在的に反応性で あるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのよ うな反応から保護される以外は一般式（Ｉ）と同意義であり、かつＲ11はヒドロ キシ保護基を示す］ をカップリングさせ、次いで保護基Ｒ11及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5からい ずれかの保護基を除去することからなる、Ｘがカルボン酸基（-ＣＯＯＨ）であ る請求の範囲１項の記載の化合物の製造法。 15．（化合物（Ｉ）のＲ1がヒドロキシである特定の場合の）化合物（III）が式 （Ｖ）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般式（Ｉ）と同意義であり、かつ基Ｒ12及び Ｒ13はジオキサロン形成試薬から誘導される］ を有している請求の範囲14項に記載の方法。 16．ヒトを含む哺乳類におけるＭＭＰｓ及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患 又は症状の管理法（治療又は予防を意味）であって、請求の範囲1〜11項のいず れか1つに記載の化合物の有効量を哺乳類に投与することからなる方法。 17．ヒト又は家畜用医薬、特にＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又 は症状の管理（治療又は予防を意味）において用いられる請求の範囲1〜11項の いずれか1つに記載の化合物。 18．ＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理（治療又は予 防を意味）におけるヒト又は家畜用医薬に用いられる請求の範囲1〜11項のいず れか1つに記載の化合物。 19．ＭＭＰs及び/又はＴＮＦにより媒介される疾患又は症状の管理（治療又は予 防を意味）用薬剤の製造における請求の範囲1〜11項のいずれか1つに記載の化合 物の使用。 20．疾患又は症状がＭＭＰにより媒介されたものである請求の範囲16項に記載の 方法、請求の範囲17項又は18項に記載の使用のための化合物又は請求の範囲19項 に記載の使用。 21．疾患又は症状が、慢性関節リューマチ、変形性関節症、歯周炎、 歯肉炎、角膜潰瘍、二次転移による充実性腫瘍生長及び腫瘍浸潤、血管新生性緑 内障、多発性硬化症又は乾癬である請求の範囲16項に記載の方法、請求の範囲17 項又は18項に記載の使用のための化合物又は請求の範囲19項に記載の使用。 22．疾患又は症状がＴＮＦにより媒介されたものである請求の範囲16項に記載の 方法、請求の範囲17項又は18項に記載の使用のための化合物又は請求の範囲19項 に記載の使用。 23．疾患又は症状が、炎症、発熱、心臓血管への影響、出血、凝固及び急性相反 応、悪液質および食欲不振、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応又は自 己免疫疾患である請求の範囲16項に記載の方法、請求の範囲17項又は18項に記載 の使用のための化合物又は請求の範囲19項に記載の使用。 24．請求の範囲1〜11項のいずれか1つに記載の化合物と医薬学的又は獣医学的に 受容な賦形剤又は担体からなる医薬又は獣医用組成物。 25．経口投与に適用される請求の範囲24項に記載の医薬又は獣医用組成物。
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