JPH09508415A - 親油性担体製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、極性脂質物質がガラクトリピド物質である、非−極性脂質および場合によっては極性溶剤と組み合わされた極性脂質物質からなる連続した脂質相を有する親油性担体製剤に関するものである。本発明は、また医薬組成物そしてまたは栄養、化粧および食料製品における活性物質に対する担体として該親油性担体製剤の使用ならびに医薬組成物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 親油性担体製剤技術分野 本発明は、非−極性脂質および場合によっては極性溶剤と組み合わされた極性 脂質物質からなる連続した脂質相を有する親油性担体製剤に関するものである。 該担体製剤は、医薬組成物ならびに化粧、食料および農薬製品における活性物質 に対する担体として使用するのに適している。発明の背景 生体適合性(biocompatible)を有しそしてヒトにより十分に許容される親油性 担体中に薬剤を混入することは、医薬品工業における一般的な問題である。これ に対する理由は、第一に、混入される活性物質の広範囲な化学構造そしてそれ故 に活性物質の性質であり、そして第二に、担体を上述した広範囲な構造変化を有 する活性成分を混合するのに十分に柔軟性のあるものにする成分を基にした適当 な担体である。 柔軟性のある親油性担体を作り出すためには、極性脂質、好ましくは生体適合 性および安全のために天然の膜脂質を使用しそして非−極性脂質、例えば植物油 またはステロールエステルと組み合わせることが必要である。現在、利用するこ とのできる唯一の膜脂質は、主に大豆または卵レシチンから誘導されたまたは合 成ルートにより製造されたリン脂質物質である。このリン脂質は、ホスファチジ ルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンのような両性イオン性のもので あるか、またはホスファチジルイノシトールまたはホスファチジルグリセロール のような陰性に荷電したものである。 親油性担体は、構成された溶液、例えばミクロエマルジョンまたは逆転ミセル 溶液(reverse micellar solution)、逆転ベシクル(reverse vesicles)または油 中水エマルジョンであることができる。 マーガリンおよびスプレッドは、75重量％のような多量の水性相を含有するこ とのできる油中水エマルジョンである。水性相は、トリグリセリド油、典型的に は菜種油のような植物油に分散される。水性相は、普通水−濃厚な油−連続エマ ルジョンを安定化するためにゼラチンのような粘稠化剤を含有する。乳化剤は、 典型には、大豆リン脂質(大豆レシチン)のようなリン脂質である。これらの乳化 剤は、両性イオン性であるホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノー ルアミンおよびイオン性であるホスファチジルイノシトールのようなリン脂質ク ラスの混合物からなる。これらのレシチン乳化剤が、工業的規模で安定な食品エ マルジョンを製造に際してもっとも多く使用されている天然脂質であるというこ とは、普通知られていることである。また、このようなエマルジョンは、レシチ ン乳化剤に関係する不利点および問題を有しているということもよく知られてい る。従来の技術 連続した脂質相を有する親油性製剤については僅かな例が報告されているにす ぎない。 WO 92/05771は、一方の成分が非−極性でありそして他方の成分が両親媒性お よび極性である少なくとも二つの脂質成分の脂質粒子形成基質を記載している。 生体活性(bioactive)物質を含有することのできるこの粒子形成基質は、水性系 と相互作用した場合に自発 的に不連続の脂質粒子を形成する。両親媒性および極性脂質成分は、二重層(bil ayer)を形成すると言われておりそしてホスファチジルコリンのようなリン脂質 から選択される。非−極性脂質は、モノ−、ジ−またはトリグリセニリドである 。 レシチン、すなわちホスファチジルコリンからなるミクロエマルジョンゲルは 、P．L．Luisiにより説明されそして特徴が述べられている。例えば、D．Capita ni等、Langmuir，1993，Vol．9，685〜689を参照。リン脂質のほかに、これらの ゲルは、小量の水および有機溶剤、例えばアルカン、脂質酸エステルおよびアミ ンを含有している。これらは、また、オルガノゲルとも称される。このゲルは、 薬剤の経皮的な輸送のためのマトリックスとして使用することができる。 油中における普通のベシクルの反対の構造の逆転ベシクルの存在は、はじめに H．Kuniedaによって報告された。例えば、H．Kunieda等、Advanced Materials， 1992，Vol．4，291〜293頁参照。逆転ベシクルは、かなりの量の油を膨潤するラ メラ液晶の分散液である。すなわち、このベシクルは、逆転二重層構造(reverse bilayer structures)からなる。逆転二重層は、普通親水性および親油性の両親 媒性の物質からなる。 グリコシルグリセリドは、植物細胞膜の公知の構成成分である糖脂質の一つの 型である。チラコイド膜の乾燥重量の40％までを示すガラクトースを基にした二 つの型、すなわち、モノガラクトシルジアシルグリセロール(MGDG)およびジガラ クトシルジアシルグリセロール(DGDG)が、非常に普通である。 植物糖脂質は、グリセロールに結合した主にガラクトースの炭水 化物単位を有している。MGDG中では、ガラクトース環の１−位はグリセロールに β−結合しており、そしてDGDG中では、糖間にα,1-6結合がある。マイナー構成 成分は、末端デオキシグルコース残基の炭素６に結合したヒドロキシル基ではな くてスルホネートを含有するより正確にはスルホキノボシルジアシルグリセロー ル(SQDG)と称される植物硫脂質である。大部分の植物糖脂質は、一般式 〔式中、R₁およびR₂は、相互に独立して、２〜24個の炭素原子および０〜６個の 二重結合を有する飽和または不飽和の脂肪酸残基、さらにエステル化されたヒド ロキシ酸、すなわちエストライドまたは水素であり、炭水化物は単糖類単位であ り、ｎ＝１〜５でありそしてR₃はヒドロキシルまたはスルホネート基である〕に よって記載することができる。 SE 9400368-8は、抽出およびクロマトグラフィー分離によって、植物、好まし くは穀類からグリコシルグリセリドを製造する工業的に適用できる方法を開示し ている。 グリコシルグリセリドと、水を含有していないまたは僅かに小量の水を含有し ており、場合によってはリン脂質およびスフィンゴリピドのような他の極性脂質 と合体された非−極性脂質、例えばモノ−、ジ−およびトリグリセリド、脂質ア ルコールおよび酸、ステロールおよびステロールエステルとの相互作用の研究に おいて、本発明者等は、驚くべきことは、このような製剤をして薬剤に対する親 油性担体としてそしてまたスキンケアー、栄養および食料品に対す る処方として適したものにする挙動を見出した。発明の説明 本発明は、非−極性脂質と組み合わされた極性脂質物質であるガラクトリピド を基にした脂質担体を提供する。ガラクトリピドの極性ヘッドグループ(headgro ups)は、リン脂質に比較して全く異なる物理化学的性質を有するガラクトース単 位である。すなわち、インコーポレーション機構は、極性ヘッドグループ、すな わちガラクトース単位のヒドロキシル基およびガラクトシルアシルグリセロール の親油性鎖および非−極性成分とインコーポレートされる化合物との相互作用に 基づくものである。 本発明は、極性脂質物質が少なくとも50％のジガラクトシルジアシルグリセロ ールおよび残りの他の極性脂質からなるガラクトリピド物質であることを特徴と する極性脂質物質および場合によっては極性溶剤と組み合わされた非−極性脂質 からなる連続した脂質相を有する親油性担体に関するものである。 好ましい製剤においては、ガラクトリピド物質は、約70〜80％のジガラクトシ ルジアシルグリセロールおよび20〜30％の他の極性脂質からなる。 他の好ましい製剤においては、ガラクトリピド物質は、100％までのジガラク トシルジアシルグリセロールからなる。 ジガラクトシルジアシルグリセロールは一般式 〔式中、R₁およびR₂は、相互に独立して、10〜22個の炭素原子および０〜４個の 二重結合を有する飽和または不飽和の脂肪酸残基または水素でありそしてR₃はヒ ドロキシルまたはスルホネート基である〕によって記載することができる。 脂肪酸残基R₁およびR₂の好ましい例としては、天然に存在する脂肪アシル基、 例えば飽和酸のパルミチン酸(C₁₅H₃₁CO；16：0)およびステアリン酸(C₁₇H₃₅CO； 18：0)からの残基；モノ不飽和酸のオレイン酸(C₁₇H₃₃CO；18：1)からの残基； およびポリ不飽和酸のリノール酸(C₁₇H₃₁CO；18：2)およびリノレン酸(C₁₇H₂₉CO ；18：3)からの残基をあげることができる。脂肪酸残基は、また、ヒドロキシ基 がさらに脂肪酸によりエステル化されたいわゆるエストライドであるグリセロー ル部分に結合したヒドロキシ酸を含有することもできる。 ガラクトリピド物質の一部である他の極性脂質は、MGDGおよびホスファチジル コリンのような異なる糖脂質およびリン脂質の混合物である。組成は、ガラクト リピドの製造に使用される出発物質および方法に依存する。 DGDGの含量が少なくとも50％である限り、ガラクトリピド物質の成分の特殊な 性質は、本発明において臨界的ではない。しかしながら、多くの適用に対して、 最高の利点は、もっとも重要な二重層(bilayer)−形成成分であるDGDGの高い含 量によって実現される。 ガラクトリピド物質は、殆んどすべての種類の植物物質から抽出することがで きる。好ましい植物物質は、顆粒および穀類、例えば小麦、ライ麦、オート麦、 とうもろこし、米、きびおよびごまからの種子および核である。オート麦のひき 割り実ならびに小麦グルテ ンは、高い脂質濃度を有しておりそしてそれ故に、製剤方法に使用するのに有利 である。 ガラクトースまたはグルコースのような何れかのの他の単糖類単位を基にした 合成ジグリコシルジアシルグリセロールおよびグルコースのようなガラクトース 以外の他の炭水化物単位を基にした何れかの源から単離された天然のグリコシル グリセリドは、本発明によって使用することができる。 非−極性脂質物質に対しては、特定の制限は課されない。植物油、動物油、合 成油、脂肪酸、天然および合成グリセリド、ステロールエステル、脂肪アルコー ルなどを、例としてあげることができる。 ガラクトリピドを使用することによって、驚くほど容易にすべての型の親油性 の構成された溶液を得ることができる。加入される活性物質は、構成された溶液 の一部であることができるまたは例えば懸濁液の形態でこれらによって安定化す ることができる。 例えば、親油性担体製剤は、ガラクトリピドをトリアシルグリセロールのよう な非−極性脂質と混合することによって得ることができる。トリアシルグリセロ ールは、パーム油または同様に比較的高い固体脂肪含量または融点範囲を有する 天然油から選択することができる。好ましいそして適当なトリアシルグリセロー ルは、商業的パーム油を主にグリセロールのパルミチン酸、オレイン酸およびス テアリン酸エステルの組み合わせを基にしたトリアシルグリセロールの特定の混 合物に分別することによって得られたパーム油フラクションである。 親油性担体製剤は、また、グリコシルグリセリドを、液状のトリグリセリド油 、例えば中鎖トリアシルグリセロール(MCT)および大 豆油と混合することによって得ることもできる。 さらに、非−極性脂質−ガラクトリピド混合物は、逆転ベシクル、逆転ミセル または油中水エマルジョンの形成を招くことのできる水または水溶液の増加した 含量を含有することができる。 逆転ベシクルは、重量で４：１の比のガラクトリピドおよびより極性の両親媒 性物質、例えばリゾホスファチジルコリンの混合物をトリグリセリド油、好まし くはMCT油に加えることによって製造される。両親媒性物質の全体の濃度は、３ ％(w/w)以下である。それから、全製剤の１％(w/w)より少ない小量の水または水 溶液を加える。超音波処理後、逆転ベシクルの微細な分散液が得られる。 高いグリコ脂質濃度そして全製剤の0.5〜２％(w/w)の低い水含量において、逆 転ミセルを製造することができる。ミクロエマルジョンとも称される逆転ミセル は、油中の水凝集体からなる。逆転ミセルは、熱力学的に安定である。凝集体の 形状および構造は、粘稠な系“ミクロエマルジョンゲル”を与える。 さらに、全製剤の＞５％(w/w)の高い水含量において、油中水エマルジョンが 形成される。これらは、油中に微細に分散した水小滴からなる２相系である。油 中水エマルジョンは、熱力学的に不安定であるが、動力学的に安定である。 水溶液は、純粋な水、緩衝溶液、食塩水、グルコース、ガラクトース、プロピ レングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなどの溶液からなるこ とができる。さらに、ゼラチン、アガロース、カラゲナン、メチルセルロースお よびエチルヒドロキシエチルセルロースのような濃化剤を使用することができる 。 また、本発明は、医薬、化粧、食料または農薬製品における活性 物質に対する担体としての上述した親油性担体製剤の使用に関するものである。 また、本発明は、生体活性物質と組み合わされた上述した親油性担体製剤から なる医薬組成物に関するものである。 また、本発明は、非−極性脂質がMCT油、宵待草油、パーム油フラクションま たは生体活性物質である上述した親油性担体製剤からなる医薬組成物に関するも のである。 生体活性物質(bioactive substance)は、親油性薬剤、例えば抗癌剤、抗菌剤 、特に抗かび剤、免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、皮膚科学的薬剤、例えば 鎮痛剤および消炎剤、止痒剤、消毒剤、収斂剤、緩和剤、ホルモン、向精神性剤 、麻酔薬および親油性であってそしてガラクトリピドの使用により解決すること のできる処方問題が存在する他の薬剤であることができる。また、多くの脂質、 例えば遊離脂肪酸、モノ−、ジ−およびトリアシルグリセリド、リン脂質、コレ ステロールエステルおよびそれ自体で治療作用を有しておりそしてガラクトリピ ドを基にした親油性担体の形態で有利に処方することのできる多くの他の型の脂 質がある。この場合において生体活性物質は、非−極性脂質である。 医薬および化粧製剤は、40〜70℃の温度範囲において開口水浴中でパーム油フ ラクションを融解することによって製造することができる。活性成分およびグリ コシルグリセリドを、バイアル中で計量する。融解したパーム油フラクションを バイアルに移しそして混合物を、約1000 rpmの高剪断混合機を使用しそして40〜 70℃の温度範囲で２〜４分分散する。局所的に適用できる処方を形成するのに必 要な量の水または水溶液を加えそして処方を注意深く棒を使用して 混合する。 医薬組成物は、動物、特にヒトを包含する哺乳動物に対する経口的、経腸的、 非経口的、直腸的、経膣的、局所的、経眼的、経鼻的または経耳的投与用のため に処方することができる。 局所的スキンケアー製剤は、大ざっぱに言うと、使用方法によって医薬局所的 スキンケアー製剤および化粧学的製剤に分類することができる。 医薬局所的スキンケアー製剤の例としては、１種または２種以上の活性成分を 含有する種々な軟膏をあげることができる。軟膏は、油性基剤を含有する軟膏お よび水中油または油中水エマルジョン型基剤を含有する軟膏の両方を包含する。 化粧学的製剤として使用する場合においては、必須成分のほかに、慣用的に化 粧学的成分として使用されている物質、例えば必要に応じて組み合わされた油性 物質、紫外線吸収剤、アルコール、キレート剤、pH調節剤、防腐薬、粘稠化剤、 ピグメント、香料基剤などを混合することができる。 化粧品としては、例えば、油中水または水中油型乳化化粧品、クリーム、化粧 学的エマルジョン、化粧水、油性化粧品、棒口紅、ファンデーション、皮膚クレ ンジング製剤、養毛料、ヘアースタイリング製剤、整髪製剤、毛髪生長刺激剤な どを包含する種々な形態の皮膚化粧学的製剤を処方することができる。 油中水エマルジョン、例えばマーガリンおよびスプレッドは、普通の方法によ って製造される。 ガラクトリピド物質 ガラクトリピド物質は、以下に述べるような種々な穀類から製造 されそして実施例に述べるような本発明の担体製剤および医薬組成物の製造に使 用される。本明細書において、とくにことわらない限り、％は重量％を意味する 。溶剤混合物中の溶剤の割合は、容量部で示される。オート麦からのガラクトリピド物質 撹拌下で抽出タンク中で70℃で95％エタノール1000ｌで３時間抽出した。スラリ ーを、温かい間に遠心分離しそして固体の粒子から分離した。液体のフラクショ ンを60℃で蒸発して、明るい褐色の油約10kgを得た。 この油を、シリカゲル(Matrex Silica Si，粒子の大きさ20〜45mm、孔直径60 Å、Amicon Corp.，USAから)6.25kgを含有する不銹鋼カラムに適用した。カラム 温度は50℃であった。それから、カラムを、すべての非極性脂質を除去するため に、90：10のヘキサン：イソプロパノールの混合物30ｌで洗浄した。 それから、60：40のヘキサン：イソプロパノールの混合物20ｌでカラムからガ ラクトリピド物質を溶離して、ガラクトシルジアシルグリセロールフラクション を得た。このフラクションを蒸発して主な脂質のクラスであるDGDG約700ｇを得 た。それから、ガラクトリピド物質を、水に分散しそして凍結乾燥して、自由に 流動する粉末を得た。ガラクトリピドからのDGDGの濃縮化 約70％のDGDGの含量を有する上述したようにして得られたオート麦からのガラ クトリピド50ｇを、70：30のヘキサン：イソプロパノール250mlに溶解して全量3 00mlを得た。得られた溶液を、シリカゲ ル(110ｇ)カラム上に負荷しそして低い極性の成分を、70：30のヘキサン：イソ プロパノールの混合物１ｌで溶離した。濃縮化したDGDGフラクションを、アセト ン２ｌで溶離した。アセトンを蒸発しそして凍結乾燥した。殆んど純粋なDGDG生 成物の全収量は、17ｇであった。ガラクトリピドの水素添加 上述したようにしてオート麦から得られたガラクトリピド混合物200ｇを、温 イソプロパノール２ｌに溶解した。炭素上に相持したパラジウム触媒(Pd 15％、 湿度53％、Engelhard Rome s.r.i.，Italy)15ｇを、撹拌機シャフト上に２個の 羽根を具備した圧力反応器(Model No．4552Ｍ；Parr Instrument Co.，USA)の底 部に入れた。それから、溶液を発火の危険性を減少するための窒素のシール下の 反応器に移した。反応容器をシールしそしてはじめに、空気を除去するために窒 素で３回加圧しそしてそれから水素ガス(Plus4.5，AGA Gas AB，Swedenから)で ３回加圧した。それから、水素圧を６バールに保持し、撹拌機を600rpmにセット しそして混合物を70℃に加熱した。反応混合物がその温度設定値に到達するのに 14分を必要とした。水素添加操作を６時間実施し、その後反応生成物を0.45μm のフィルターを通して濾過して炭素粒子およびパラジウムを除去した。溶剤を回 転蒸発器上で蒸発し、残留する固体物質を脱イオン化水1600mlに分散させそして 凍結乾燥した。 濾過および凍結乾燥後の水素添加されたガラクトリピドの収量は、155ｇであ った。水素添加遂行を、ガスクロマトグラフィーにより評価した。飽和脂肪酸の みを、水素添加生成物中において検出することができた。小麦グルテンからのガラクトリピド カー中において70℃で95％エタノール４ｌで３時間抽出した。それから、スラリ ーを400〜500kPaの圧力下で濾過しそして得られたフィルターケーキを、温95％ エタノール１ｌで洗浄した。合体したエタノール溶液を、最高60℃で蒸発させそ して黄色の油約60ｇを得た。 この油を、シリカゲル(Matrex Silica Si，粒子の大きさ20〜45μm、細孔経60 Å、Amicon Corp.，USAから)45ｇを含有する不銹鋼カラムに適用した。それから 、このカラムを、中性脂質を除去するために、90：10のヘキサン：イソプロパノ ール混合物700mlで洗浄した。 その後、MGDGおよび若干の他の極性脂質を除去するために、カラムを、70：30 のヘキサン：イソプロパノール混合物1000mlで洗浄した。DGDGの溶離は、純粋な アセトン1000mlで実施した。蒸発後、殆んど純粋なDGDG生成物約４ｇを得た。ライ麦からのガラクトリピド 用ヘキサンおよびイソプロパノールの混合物中で60分撹拌した。スラリーを、濾 過しそして蒸発させて、極性の脂質0.5ｇを得た。この残留物を、70：30のヘキ サンおよびイソプロパノールの混合物10mlに溶解し、直列に接続した３本のSep- pak Silica＋カラム(Millipore Corp.，USA)上に負荷し、同じ溶剤混合物20mlで 洗浄し、そしてアセトン15mlで溶離した。溶離液を蒸発しそして凍結乾燥した。 ガラクトリピドの収量は、47mgであった。 種々なガラクトリピド物質の化学的および物理的特性脂質クラス分析 脂質クラスの分析は、ジオール−変性したシリカを充填したカラム(LiChrosph ere 100 DIOL、５μm、250mm×４mm(内径)；E．Merck，Germany)を使用して、高 性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって遂行した。カラムは、75℃に保持さ れた水浴中に封入した。分析系は、HPLCポンプCM4000(LDC／Milton Roy，USA)お よび20μlのインジェクションループを有するインジェクター、モデル7125(Rheo dyne Inc.，USA)からなる。使用した蒸発光散乱検出器は、それぞれ97℃および2 .0バールのドリフト管温度および空気入口圧力を有するSedex 55噴霧化室を具備 したSedex 45(S.E.D.E.R.E.，France)である。 移動相の流れは、分析中１ml／分であった。Ａの100％で始まりそしてＢの100 ％で終る(Ａが64：20：６：4.5：4.5：１のヘキサン：イソプロパノール：ｎ− ブタノール：テトラヒドロフラン：イソオクタン：水およびＢが75：６：4.5：4 .5：10のイソプロパノール：ｎ−ブタノール：テトラヒドロフラン：イソオクタ ン：水。溶剤は、すべて酢酸アンモニウム180mg／ｌを含有する)25分にわたる二 成分溶剤の線形勾配を使用した。 データ収集および処理は、GynkoSoft Dataシステムバージョン4.22(Softron G mbH，Germany)を使用して行なった。分析のために注入した典型的な量は、100μ gであった。確認は、真正標準との保持時間比較を基にした(Karlshamns LipidTe knik AB，Sweden)。揮発性化合物は、この系において検出しなかった。定量化は 、ピーク面積計算を基にした。 ゼータ電位は、Zetasizer ４装置(Malvern Instruments Ltd.，UK)を使用して 、希水性ガラクトリピド分散液に対して測定した。 この表１ならびに以下の表２において、次の略号を使用する。 o-GL ＝オート麦からのガラクトリピド o-h-GL＝オート麦からの水素添加されたガラクトリピド o-DGDG＝オート麦からの濃縮されたガラクトリピド w-GL ＝小麦からのガラクトリピド w-DGDG＝小麦からの濃縮されたガラクトリピド r-GL ＝小麦からのガラクトリピド脂肪酸分析 脂肪酸プロフィルの分析は、脂質を脂肪酸メチルエステルにエステル交換した 後に、ガスクロマトグラフィーにより行った。これらは、30ｍ×0.25mm(内径)の 毛管カラム(DB-WAX; J & W Scientific，USA)、カラム上のインジェクターおよ びフレームイオン化検出器を具備したVarian 3500 Capillary Gas Chromatograp h上の毛管カラムガスクロマトグラフィーによって分離しそして定量した。ヘリ ウムを担体ガスとして使用した。インテグレーションは、GynkoSoft Dataシステ ムバージョン4.22(Softron GmbH，Germany)を使用して遂行した。エステル交換 は、脂質試料１mgを、１：１の炭酸ジメチ ル：イソオクタンの２mlに加えることによって行なった。メタノール200mlに溶 解したナトリウム2.3ｇを含有する溶液１mlを加えそして試験管を30秒はげしく 振盪しそして室温で１５分放置して反応の完了を確保した。水３mlを加えそして 試験管を振盪しそしてそれから、２×ｇで遠心分離した。有機層0.5μlを、次の 分離条件を使用してクロマトグラフ上に注入した。オーブンの温度は、130℃(２ 分)で出発、150℃(30℃／分)および220℃(3.2℃／分)に増加し、10分保持するよ うにプログラムされた温度である。インジェクター温度は、130℃でありそして 検出器温度は250℃である。初期のガス流れは、2.7ml／分である。結果は、外部 標準法を使用して標準化した重量％で表示した。標準が利用できないまたは許容 的に純粋なマイナーの成分に対しては補正ファクターは使用しない。 ジガラクトシルジアシルグリセロールのNMR分光分析 一次元のプロトン−脱結合した(proton-decoupled)天然に存在する¹³C NMRス ペクトルを、100.614MHzの¹³C周波数においてBruker AM-400スペクトロメーター (Bruker Analytishe Messtechnik GmbH.，Germany)上で記録した。パルス角は36 °であり、パルス反復時間は、10秒でありそして分解能は1.526Hzである(データ 点当り)。操作中、３Hz線拡大を適用した。試料(10〜40mg)は、DMSO-d₆(Aldrich Chemical Comp.，Inc.，USA)730μlおよびD₂O(Aldrich Chemical Comp.，Inc. ，USA)20μlの混合物でうすめそしてNMR管(内径５mm)に移した。 実施例 １親油性担体〔γ−リノレン酸(GLA)20％を含有する濃厚な宵待草油〕の製造 親油性担体は、次の成分を使用して製造した。 成 分 ％ ガラクトリピド物質 50.0 濃厚な宵待草油(GLA 20％) 50.0 ガラクトリピド物質を、22,000rpmの高剪断混合下で油中で３分分散させた。 それから、油相を50℃で40分保持した。室温に冷却したときに透明を保持する透 明で高度に粘稠な親油性担体が得られた。 実施例 ２シクロスポリンＡ５％を含有する親油性担体（GLA 20％を含有する濃厚な宵待草 油）の製造 次の成分を使用して薬理学的に活性な化合物を含有する親油性担体を製造した 。 成 分 ％ ガラクトリピド物質 19.0 濃厚な宵待草油(GLA 20％) 75.9 シクロスポリンＡ 5.1 ガラクトリピド物質を、22,000rpmの高剪断混合下で油中で２分分散させた。 親油性担体を50℃に加熱しそして透明にした。シクロスポリンＡを透明な油相に 加えた。ミクロスポリン／油混合物を、透明な液体が得られるまで、時折振盪し ながら50℃に保持した。 実施例 ３アスコルビル−６−GLAを含有する親油性担体の製造 次の成分を使用して、ゲルを製造した。 成 分 ％ アスコルビル−６−GLA 6.25 ガラクトリピド物質 40.72 MCT油 53.03 アスコルビル酸のγ−リノレン酸エステルであるアスコルビル−６−GLA(Gall anish Ltd.，Scotland)を、油に分散した。ガラクトリピド物質をこの分散液に 加えそしてそれから、混合物を約50℃に加熱しそして高剪断混合にうけしめた。 室温に冷却した後、粘稠なそして僅かに不透明な分散液を得た。 実施例 ４水を含有していないジスルフィラム処方の製造 次の成分を使用してアルコール抑止剤(deterrent)であるジスルフィラムを有 する非経口的処方を製造した。 成 分 ％ オート麦からのガラクトリピド 20.0 ジスルフィラム 32.0 MCT油 48.0 成分を、Ultraturraxホモゲナイザーを使用して、2000 rpmで15分そして3000 rpmで５分混合した。 これは、平滑なそして均質な稠度を有する高度な量の微細な分散したジスルフ ィラム粒子を含有する懸濁液を与える。この懸濁液は、すぐれた物理的安定性を 示しそして室温における貯蔵中沈降は観察することができなかった。この懸濁液 の粘度は比較的低くそして細 い(内径1.0mm)針を具備した注射器を通して処方を供給することができる。 処方を、ヒトの十二指腸に点滴注入するために使用することができる。この場 合において処方は、ジスルフィラムの貯蔵所(depot)として作用し、延長された アルコール抑止作用を与えることができる。 実施例 ５逆転ベシクルの製造 逆転ベシクルは、次の成分を使用して製造した。 成分を計量した後、混合物を超音波処理浴中で30〜40℃で１時間音波処理した 。得られた微細な分散液は、１週間以上安定であった。大きな逆転ベシクルの存 在を、ビデオ−強化系(video-enhanced system)(Argus 10；Hamamatsu Photonic s Co.，Japan)を具備した示差干渉相対比顕微鏡(×2F-NTE-21；Nikon，Japan)で 評価した。 この実施例における逆転ベシクルは、医薬および化粧適用に使用するのに適し た脂質成分を基にしたものである。以前には、逆転ベシクルは、普通ヒトに使用 するのには余りに有毒であるリン脂質または合成界面活性剤を使用して製造され た。さらに、本発明による逆転ベシクルは、以前に合成界面活性剤および炭化水 素油を基にし た系に対して報告されているよりも非常に良好な安定性を示す。 逆転ベシクル分散液は、生体活性物質、例えば蛋白質薬剤、例えばインターフ ェロンおよびペプチドホルモン、例えばカルシトニンまたはインスリンを混入す ることのできる構成された溶液の例である。逆転ベシクルによるトリグリセリド 中の水溶性蛋白質薬剤またはホルモンの混入は、親油性細胞膜を横切る薬剤の移 動を容易にすることができる。薬剤分子は、薬剤に対する安定作用を有する逆転 ベシクルの二重膜内に位置している。特に、薬剤は、経口的に投与された場合、 消化管中における分解から保護され得る。 実施例 ６逆転ミセルの製造 次の方法で、高度に粘稠な逆転ミセルゲル（オルガノゲル、ミクロエマルジョ ンゲル）を製造した。 成 分 ％ オート麦からのガラクトリピド 17.9 MCT油 81.3 水 0.8 ガラクトリピド物質およびMCT油を、一緒に混合して均質な分散液を形成した 。水を、連続磁気撹拌下で、分散液に滴加した。透明なゲルが殆ど直ちに形成さ れそして１ケ月にわたって高い粘度が維持された。 実施例 ７ミクロエマルジョンの製造 次の成分を使用してミクロエマルジョンを製造した。 成 分 ％ アスコルビル−６−GLA 7.49 ガラクトリピド物質 17.66 MCT油 63.53 水 11.32 アスコルビル−６−GLAを油に分散した。ガラクトリピド物質をこの分散液に 加えた。温かい膜−濾過した水を、高剪断混合下で油相に加えた。これは、透明 な僅かに黄色を帯びたそして低粘性の液体を与える。 実施例 ８ 次の成分を使用して、油中水エマルジョンを製造した。 成 分 ％ オート麦からのガラクトリピド 20.0 MCT油 49.9 1.0％水性カラゲナンゲル 30.１ ガラクトリピド物質を、MCT油と混合して均質な透明な分散液を形成させた。6 0℃で融解したカラゲナンゲルを、高剪断混合下で、油相に徐々に加えた。室温 に冷却した後、高度に粘稠なミルク状の油−連続エマルジョンが形成された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．極性脂質物質が少なくとも50％のジガラクトシルジアシルグリセロールおよ び残りの他の極性脂質からなるガラクトリピド物質であることを特徴とする非− 極性脂質および場合によっては極性溶剤と組み合わされた極性脂質物質からなる 連続した脂質相を有する親油性担体製剤。 ２．ガラクトリピド物質が約70〜80％のジガラクトシルジアシルグリセロールお よび20〜30％の他の極性脂質からなる請求項１記載の親油性担体製剤。 ３．ガラクトリピド物質が、100％までのジガラクトシルジアシルグリセロール からなる請求項１または２記載の親油性担体製剤。 ４．全製剤の１〜50重量％のガラクトリピド物質および全製剤の100重量％まで の非−極性脂質からなる請求項１〜３の何れかの項記載の親油性担体製剤。 ５．全製剤の −0.5〜3.0重量％のガラクトリピド物質および場合によっては他の両親媒性物 質； −0.1〜1.0重量％の水溶液；および −100重量％までの非−極性脂質 からなる逆転ベシクルの形態の請求項１〜３の何れかの項記載の親油性担体製 剤。 ６．全製剤の −１〜50重量％のガラクトリピド物質； −0.1〜5.0重量％の水溶液；および −100重量％までの非−極性脂質 からなる逆転ミセルの形態の請求項１〜３の何れかの項記載の親油性担体製剤。 ７．全製剤の −１〜30重量％のガラクトリピド物質； −１〜80重量％の水溶液； −100重量％までの非−極性脂質 からなる油中水エマルジョンの形態の請求項１〜３の何れかの項記載の親油性 担体製剤。 ８．医薬、化粧または食料製品における活性物質に対する担体としての請求項１ 〜７の何れかの項記載の親油性担体製剤の使用。 ９．生体活性物質と組み合わされた請求項１〜７の何れかの項記載の親油性担体 製剤からなる医薬組成物。 10．非−極性脂質がトリアシルグリセロール油、好ましくは中鎖トリアシルグリ セロール(MCT)油、宵待草油、パーム油フラクションまたは生体活性物質である 請求項９記載の医薬組成物。 11．経口的、経腸的、非経口的、直腸的、経膣的、局所的、経眼的、経鼻的また は経耳的投与用の請求項９または10記載の医薬組成物。 12．非−極性脂質および極性脂質物質からなる連続して脂質相を有する親油性担 体製剤を製造するための極性脂質としての、少なくとも50％のジガラクトシルジ アシルグリセロールおよび残りの他の極性脂質からなるガラクトリピド物質の使 用。 13．約70〜80％のジガラクトシルジアシルグリセロールおよび20〜30％の他の極 性脂質からなるガラクトリピド物質の請求項12記載の使用。 14．100％までのジガラクトシルジアシルグリセロールからなるガラクトリピド 物質の請求項11または12記載の使用。 15．逆転ベシクルを製造するための場合によってはリン脂質または他の両親媒性 物質と組み合わされた少なくとも50％のジガラクトシルジアシルグリセロールお よび残りの他の極性脂質からなるガラクトリピド物質の使用。 16．約70〜80％のジガラクトシルジアシルグリセロールおよび20〜30％の他の極 性脂質からなるガラクトリピド物質の請求項15記載の使用。 17．100％までのジガラクトシルジアシルグリセロールからなるガラクトリピド 物質の請求項15または16記載の使用。