PL178394B1 - Lipofilowy preparat nośnikowy i środek farmaceutyczny zawierający lipofilowy preparat nośnikowy - Google Patents

Lipofilowy preparat nośnikowy i środek farmaceutyczny zawierający lipofilowy preparat nośnikowy

Info

Publication number
PL178394B1
PL178394B1 PL95315780A PL31578095A PL178394B1 PL 178394 B1 PL178394 B1 PL 178394B1 PL 95315780 A PL95315780 A PL 95315780A PL 31578095 A PL31578095 A PL 31578095A PL 178394 B1 PL178394 B1 PL 178394B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
lipid
polar
formulation
galactolipid
weight
Prior art date
Application number
PL95315780A
Other languages
English (en)
Other versions
PL315780A1 (en
Inventor
Anders Carlsson
Bengt Herslöf
Original Assignee
Scotia Lipidteknik Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9400368A external-priority patent/SE9400368D0/xx
Priority claimed from SE9402456A external-priority patent/SE517678C2/sv
Application filed by Scotia Lipidteknik Ab filed Critical Scotia Lipidteknik Ab
Publication of PL315780A1 publication Critical patent/PL315780A1/xx
Publication of PL178394B1 publication Critical patent/PL178394B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/064—Water-in-oil emulsions, e.g. Water-in-silicone emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS OR COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/005—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines characterised by ingredients other than fatty acid triglycerides
    • A23D7/0053—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L35/00—Foods or foodstuffs not provided for in groups A23L5/00 - A23L33/00; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Lipofilowy preparat nosnikowy z ciagla faza lipidowa, zawierajacy polarny material lipidowy w polaczeniu z niepolarnym lipidem i ewentualnie polarny rozpuszczalnik, znamienny tym, ze jako polarny material lipidowy zawiera material galaktolipidowy zawierajacy co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako reszte. 8. Srodek farmaceutyczny zawierajacy lipofilowy preparat nosnikowy z ciagla faza lipidowa, zawierajacy polarny material lipidowy w polaczeniu z niepolamym lipidem i ewentualnie polarny rozpuszczalnik, oraz substancje czynna, znamienny tym, ze jako polarny material lipidowy zawiera material galaktolipidowy zawierajacy co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako reszte. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Preedmiatem wyncleeku są lipaCilawu preparat daśdikawu i śradek Cermeceutucedu eewierejącu lipaCilawu preperet daśdikawu e ciągłą Cezą lipidową, eewierejącu palemu meterieł lipidawu w pałąceediu e diepalerdum lipidem i ewentualnie palemu raepuseceelmk. Teki preparat daśdikawu dedeje się da stosowanie jaka nośnik substcncji ceunnuch w śradkech Ccrmeceutuceduch, e także w produktach kasmetecenech, spażywceuch i roldickech.
Ogólnu prablem w preemuśle Carmcczutucknum stenowi wprowcaecnie leków da lipaCilawuch nośników, które są biakampatebilπz aree dobrem tolerowene preee ludek Pawadem jest pa pierwsee seeraki eekres substcncji ceenduch a wielu różnuch strukturach chemiceduch, a więc a różnuch właściwościach, e pa drugie kn8leeiznie aapawizdnizra naśnike apcrtego de skłeddikech ecpewnicjącech temu nośnikowi udiwerseldaść umażliwiejąeą wprawcaeenie substedcji ceendeeh a wspamnienem pawużej seerakim okresie wariantów strukturelnuch.
W celu wetwcreamc uniwersclnech nośników lipofilowych należu stosaweć polarne lipidu, kareustdie naturalne lipidu bładawe e uwegi na ich ZiakampctuZilnaść i bzepieeeeństwa, w pałąceeniu e niepalernumi lipidami, tekimi jek aleje roślinne lub estru sterali. Obecnie jeaeπumi dastępnumi lipidemi błanawumi są metericłe CasCalipidawe, głównie pachadeącz e leculynu sajawej lub e jej, elba wutwcrecdz sunlet^enie. FasCalipidu są śroakemi amCaterycenumi, np. CasCcteduloehalina i CasCetudulaztenalaemiπe, elba nełedawenumi ujemnie, np. CasCatedelainaeet lub CasCetudulaglieereπc.
Naśniki lipaCilawe magą stcnowić raetwaru eargenieawene, tekie jek mikraemulsje lub odwrotne raetwaru micelerne, adwratne pęchereuki lub emulsje typu wade w aleju.
i środki da sme^owa^ia stanowią emulsje tupu wade w aleju, które magą eewiereć nawet da 75% wcgawech Cczu wadnej. Feec wadnc jest eduspergowene w aleju triglieerudawem, eceweckej w aleju roślinom, takim jek alej ueepckawe’. Feec wadne ecwierc eceweckcj środek k8gęseceająeu, taki jak żelatyna, abu stcbilieawać bagatą w wadę emulsję e ciągłą Caeą olejową. Emulgetar stenawi eaeweceaj CasCalipid, taki jak fosfolipidu sajawe (lzcetune sajawa). Emulgetaru te stanowią mizseanine CasCalipidów takich typów jek CosCetydelaehalide i CasCetydelaztedalaemma, będące środkami amCaterueeπumi, aree CosCatydelainaket będącu środkiem janawum. Powseechnie wiedama, że takie emulgataru lipidowe stanowią nejZerdeizj przydatne naturalne lipidu stasawene da wutwcrecnia trwatych emulsji spażewceueh w skcli preemusławej. Wiadama także, że tekie emulsje wukaeują wadu aree stwereają problemu ewiąeene e lecetynawum emulgetarem.
Istnieje jedunie kilkc doniesień a eastasaweniu preparatów lipaCilowueh e ciągłą Caeą lipidawą.
W WO 92/5771 apiscna matrucę twareącą ceąstki lipidawe, kewierającą ca najmniej dwa składniki lipidawe; jeden jest niepalcrnu, a drugi amfiCatycenu i palarnu. Tcke ma^ce twareąca ceąstki, która może eawierać substancje bialagicenie ceunne, samareutnie tworzu odrębne ceąstki lipidawe w eetknięciu e układami wadnumi. Padcna, że składnik w pasteci lipidu amCiCatueedzga i palernega twareu dwuwcrstwę lipidawą i jest wubrcnu e grupu obejmującej CasCalipidu, takie jek CasCatudulachalina; lipidu niepalerne stenawią mana-, di- lub trigliezreay.
Żele mikraemulsujne eawierejąee lecutynę, np. CasCetydulachalinę, apisał i schcrckterueaweł P. L. Luisi, patre np. D. Cepitani i inni, Lengmuir, 1993, 9, 685-689. Opróce CosCalipidu tekie żele ecwiericj^ niewielką ilaść wadu i roepusececlmka orgedieeπego, takiega jck alkenu, estru kwasów tłuseceawuch i aminu. Mażne je także określić jeka ο^,ποζζΙζ. Żele mażne stasować jeka metryce da prezeskómega padewcnie leków.
178 394
Obecność odwrotnych pęcherzyków, struktur przeciwnych do zwykłych pęcherzyków, w oleju, po raz pierwszy stwierdził H. Kunieda, patrz np. H. Kunieda i inni, Advanced Materials, 1992, 4, 291-293. Odwrotne pęcherzyki stanowią dyspersję blaszkowych ciekłych kryształów, które wchłaniają znaczną ilość oleju tak, że pęcherzyki stanowią odwrócone struktury dwuwarstwowe. Odwrócone dwuwarstwy lipidowe zawierają zazwyczaj mieszaninę hydrofilowych i lipofilowych amfifili.
Glikozyloglicerydy to typ glikolipidów stanowiących dobrze znane składniki błon komórek roślinnych. Bardzo rozpowszechnione są dwa typy oparte na galaktozie, monogalaktozylodiacylogliceryna, MGDG, oraz digaiaktozyiodiacyiogiiceryna, DGDG, stanowiące do 40% suchej masy błon tylakoidowych.
Glikolipidy roślinne zawieraaą ugrupowania węglowodanu, głównie galaktozy, połączone z gliceryną. W MGDG pierścień galaktozy jest połączony z gliceryną przez pozycję 1 wiązaniem β, natomiast w DGDG występuje wiązanie α,1->6 pomiędzy cukrami. Składnikiem występującym w mniejszej ilości jest sulfolipid roślinny, właściwiej określany jako sulfochinowozylodiacyloglicema, SQDG, zawierający zamiast grupy hydroksylowej grupę sulfonianową połączoną z węglem 6 końcowej ugrupowania dezoksyglukozy. Większość glikolipidów roślinnych można przedstawić ogólnym wzorem
Rro-ęą
R^-O-CH ąc—
O—węglowodan—CHy w którym Rj i R2 niezależnie oznaczają grupy acylowe pochodzące z nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych o 2-24 atomach węgla i 0-6 wiązaniach podwójnych oraz zestryfikowanych hydroksykwasów, czyli estolidów, albo atom wodoru, węglowodan oznacza ugrupowanie monocukru, n = 1-5, a R3 oznacza grupę hydroksylową lub sulfonianową.
W SE 9400368-8 ujawniono możliwy do stosowania w przemyśle sposób wytwarzania materiału glikolipidowego z roślin, korzystnie ze zbóż, przez ekstrakcję i rozdzielanie chromatograficzne.
W badaniach nad oddziaływaniem glikozyloglicerydów z wodą i innymi polarnymi rozpuszczalnikami, takimi jak mono-, di- i triglicerydy, tłuszczowe alkohole i kwasy, sterole i estry steroli, ewentualnie w połączeniu z polarnymi lipidami, takimi jak fosfolipidy i sfingolipidy, bez wody lub w obecności małej ilości wody, nieoczekiwanie stwierdzono, że takie preparaty wykazują szczególne właściwości, dzięki którym można je stosować jako lipofilowe nośniki w środkach farmaceutycznych, a także w środkach kosmetycznych, odżywczych i spożywczych.
Lipidowe preparaty nośnikowe według wynalazku są oparte na galaktolipidach stanowiących polarny materiał lipidowy, w połączeniu z niepolamymi lipidami. Polarne głowy galaktolipidów stanowią ugrupowania galaktozy, wykazujące zupełnie inne właściwości fizykochemiczne niż fosfolipidy. Tak więc mechanizm wprowadzania żądanego związku jest oparty na wzajemnych oddziaływaniach grup hydroksylowych polarnej głowy, czyli ugrupowania galaktozy, oraz łańcuchów lipofilowych galaktozyloacylogliceryn, a także składnika niepolamego, z wprowadzanym związkiem.
Lipofilowy preparat nośnikowy według wynalazku, z ciągłą fazą lipidową, zawiera niepolarny lipid w połączeniu z polarnym materiałem lipidowym i ewentualnie polarny rozpuszczalnik, a jego cechą jest to, że jako polarny materiał lipidowy zawiera materiał galaktolipidowy zawierający co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako resztę.
178 394
Korzystny preparat nośnikowy zawiera materiał galaktolipidowy zawierający około 70-80% digalaktozylodiacylogliceryn i 20-30% innych polarnych lipidów, a nawet aż do 100% digalaktozylodiacylogliceryn.
Korzystnie preparat nośnikowy zawiera materiał galaktolipidowy w ilości 1-50% wagowych i niepolarny lipid do 100% wagowych preparatu.
Preparat nośnikowy w postaci odwrotnych pęcherzyków, korzystnie zawiera w przeliczeniu na jego masę 0,5-3,0% materiału galaktolipidowego i ewentualnie innych materiałów amfifilowych, 0, 1-1,0 % roztworu wodnego i niepolarny lipid do 100%.
Preparat nośnikowy w postaci odwrotnych miceli korzystnie zawiera w przeliczeniu na jego masę 1-50% materiału galaktolipidowego, 0,1-5,0% roztworu wodnego i niepolarny lipid do 100%.
Preparat nośnikowy w postaci emulsji typu woda w oleju korzystnie zawiera w przeliczeniu na jego masę 1-30% materiału galaktolipidowego, 1-80% roztworu wodnego i niepolarny lipid do 100%.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję czynną oraz lipofilowy preparat nośnikowy z ciągłą fazą lipidową, zawierający polarny materiał lipidowy w połączeniu z niepolarnym lipidem i ewentualnie polarny rozpuszczalnik, a cechą tego środka jest to, że jako polarny materiał lipidowy zawiera materiał galaktolipidowy zawierający co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako resztę.
Korzystne środki farmaceutyczne zawierają korzystne lipofilowe preparaty nośnikowe określone powyżej.
Digalaktozylodiacylogliceryny można przedstawić ogólnym wzorem R-OR£- o-ch
HjC —J— O —ugrupowanie galaktozy—CH^j— R, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają grupy acylowe pochodzące z nasyconych lub nienasyconego kwasów tłuszczowych o 10-22 atomach węgla i 0-4 wiązaniach podwójnych albo atom wodoru, a R3 oznacza grupę hydroksylową lub sulfonianową.
Jako korzystne przykłady grup R1 i R2 można wymienić grupy acylowe pochodzące z kwasów tłuszczowych występujących w przyrodzie, takie jak grupy pochodzące z kwasów nasyconych, palmitynowego (C 15H3!CO; 16:0) i stearynowego (C17H35CO; 18:0), z mononienasyconego kwasu oleinowego (C nH33CO; 18:1) oraz z wielonienasyconego kwasu linolowego (C11H31CO; 18:2) i linolenowego (CnH29CO; 18:3). Takie grupy acylowe mogą również stanowić połączone z ugrupowaniem gliceryny grupy acylowe pochodzące z hydroksykwasów, których grupy hydroksylowe są zestryfikowane innymi kwasami tłuszczowymi, czyli ugrupowania tak zwanych estolidów.
Inne polarne lipidy wchodzące w skład materiału galaktolipidowego stanowią mieszaninę różnych gliko- i fosfolipidów, takich jak MGDG i fosfatydylocholiny. Skład zależy od wyjściowego materiału i od sposobu wytwarzania galaktolipidów.
Konkretne proporcje składników materiału galaktolipidowego nie mają większego znaczenia dla mniejszego wynalazku, o ile zawartość DGDG wynosi co najmniej 50%. Jednakże w wielu zastosowaniach maksymalne korzyści uzyskuje się przy wysokiej zawartości DGDG, najważniejszego składnika tworzącego dwuwarstwę lipidową.
Materiał galaktolipidowy można wyekstrahować z dowolnego materiału roślinnego. Do korzystnych materiałów roślinnych należą nasiona i ziarna zbóż i roślin zbożowych, np. pszenicy, żyta, owsa, kukurydzy, ryżu, prosa i sezamu. Kasza owsiana oraz gluten pszeniczny zawierają duże ilości lipidów i z tego względu są korzystnie stosowane w procesie wytwarzania.
Zgodnie z wynalazkiem można stosować również syntetyczne diglikozylodiacylogliceryny oparte na galaktozie lub dowolnym innym ugrupowaniu monosacharydowym, takim
178 394 jak glukoza, oraz naturalne glikozyloglicerydy wyodrębnione z dowolnego źródła, oparte na ugrupowaniach węglowodanowych innych niż galaktoza, np. na glukozie.
Nie narzuca się żadnych konkretnych ograniczeń odnośnie rodzaju stosowanego niepolamego materiału lipidowego. Przykładowo można wymienić oleje roślinne, oleje zwierzęce, oleje syntetyczne, kwasy tłuszczowe, naturalne i syntetyczne glicerydy, estry steroli, alkohole tłuszczowe itp.
Przy użyciu galaktolipidów nieoczekiwanie można otrzymywać wszelkie typy zorganizowanych roztworów lipidowych. Wprowadzone substancje czynne mogą stanowić część zorganizowanych roztworów lub być przez nie stabilizowane, np. w postaci zawiesin.
Przykładowo lipofilowy preparat nośnikowy można wytworzyć przez zmieszanie galaktolipidów z niepolamym lipidem, takim jak triacylogliceryna. Triacyloglicerynę można wybrać spośród oleju palmowego i olejów naturalnych o podobnej, stosunkowo wysokiej zawartości stałego tłuszczu lub o podobnym zakresie topnienia. Do korzystnych i odpowiednich triacylogliceryn należą frakcje oleju palmowego uzyskane przez frakcjonowanie technicznego oleju palmowego na określone mieszaniny triacylogliceryn, w oparciu o kombinację głównie estrów palmitynowych, oleinowych i stearynowych gliceryny.
Lipofilowy preparat nośnikowy można także otrzymać przez zmieszanie glikozylogliceryn z ciekłymi olejami triglicerydowymi, takimi jak średniołańcuchowy olej triacyloglicerydowy (MCT) lub olej sojowy.
Mieszanina niepolarnego lipidu z galaktolipidem może także zawierać zwiększającą się ilość wody lub wodnego roztworu, co może doprowadzić do powstania odwrotnych pęcherzyków, odwrotnych miceli i emulsji typu woda w oleju.
Odwrotne pęcherzyki wytwarza się przez dodanie mieszaniny galaktolipidów i bardziej polarnego amfifilu, takiego jak lizofosfatydylocholina, w stosunku wagowym 4:1 do oleju triacyloglicerydowego, korzystnie oleju MCT. Całkowite stężenie amfifili wynosi poniżej 3% wagowych. Następnie dodaje się niewielką ilość wody lub roztworu wodnego, poniżej 1%o wag. w przeliczeniu na całą masę preparatu. Po obróbce ultradźwiękami uzyskuje się silnie rozdrobnioną dyspersję odwrotnych pęcherzyków.
Przy wyższych wartościach stężenia glikolipidu, ale w dalszym ciągu przy niskiej zawartości wody, 0,5-2% wag. w przeliczeniu na całość preparatu, można otrzymać odwrotne micele. Odwrotne micele, określane również jako mikroemulsje, zawierają agregaty wody w oleju. Odwrotne micele są termodynamicznie trwałe. Kształt i struktura agregatów może doprowadzić do powstania lepkich układów, „żeli mikroemulsyjnych”.
Przy jeszcze wyższej zawartości wody, ponad 5% wag. w przeliczeniu na masę preparatu, tworzą się emulsje typu woda w oleju. Są to układy dwufazowe zawierające silnie rozproszone kropelki wody w oleju. Emulsje typu woda w oleju są termodynamicznie nietrwałe, ale mogą być trwałe kinetycznie.
Roztwór wodny może stanowić czysta woda, roztwór buforowy, wodny roztwór soli, roztwory glukozy, galaktozy, glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego, gliceryny itp. Można także stosować środki zagęszczające, takie jak żelatyna, agaroza, karagen, metyloceluloza i etylohydroksyetyloceluloza.
Środek farmaceutyczny zawiera lipofilowy preparat nośnikowy opisany powyżej, w połączeniu z substancją czynną..
W szczególności środek farmaceutyczny zawiera lipofilowy preparat nośnikowy opisany powyżej, w którym niepolarny lipid stanowi olej MCT, olej z wiesiołka dwuletniego, frakcja oleju palmowego lub substancja biologicznie czynna.
Jako substancje biologicznie czynne można stosować leki lipofilowe, takie jak środki przeciwrakowe, środki przeciwdrobnoustrojowe, a zwłaszcza środki przeciwgrzybicze, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna, leki dermatologiczne, takie jak środki znieczulające i przeciwzapalne, środki przeciwświądowe, środki dezynfekujące, środki ściągające, środki zmiękczające skórę i hormony, leki psychotropowe, leki znieczulające oraz inne leki o charakterze lipofilowym, przy formułowaniu których mogą występować problemy, które
178 394 można rozwiązać poprzez zastosowanie galaktolipidów. Istnieje również wiele lipidów takich jak wolne kwasy tłuszczowe mono-, di- i triacylogliceryny, fosfolipidy, estry cholesterolu oraz lipidy wielu innych typów, które same wykazują działanie terapeutyczne i które można dogodnie formułować w postaci lipofilowych nośników opartych na galaktolipidach. W takim przypadku substancję biologicznie czynną stanowi niepolarny lipid.
Preparat farmaceutyczny i kosmetyczny można wytworzyć przez stopienie frakcji oleju palmowego na odkrytej łaźni wodnej w temperaturze 40-70°C. Substancje czynne i glikozyloglicerydy odważa się we fiolce. Stopioną frakcję oleju palmowego przenosi się do fiolki i mieszaninę dysperguje się w mikserze z intensywnym ścinaniem przy około 1000 obrotów/minutę w temperaturze 40-70°C przez 2-4 minuty. Dodaje się wody lub roztworu wodnego w ilości niezbędnej do uzyskania preparatu do stosowania miejscowego, po czym preparat miesza się ostrożnie za pomocą pręcika.
Środek farmaceutyczny można wytwarzać w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, dojelitowego, pozajelitowego, doodbytniczego, dopochwowego, miejscowego, do oczu, do nosa lub do otaczającego powietrza istotom żywym, zwłaszcza ssakom, w tym ludziom.
Preparaty o działaniu miejscowym do pielęgnacji skóry można podzielić na preparaty medyczne o działaniu miejscowym do pielęgnacji skóry i preparaty kosmetyczne, zgodnie ze sposobem ich stosowania.
Jako przykładowe preparaty medyczne o działaniu miejscowym do pielęgnacji skóry można wymienić różne maści zawierające jeden lub większą liczbę składników aktywnych. Maści mogą zawierać podłoże tłuszczowe albo podłoże emulsyjne typu olej w wodzie lub woda w oleju.
Przy stosowaniu jako preparat kosmetyczny oprócz składników podstawowych w mieszaninie można stosować substancje zwykle stosowane jako składniki kosmetyczne, takie jak substancje oleiste, absorbenty promieniowania nadfioletowego, alkohole, środki chelatujące, regulatory pH, środki antyseptyczne, środki zagęszczające, pigmenty, bazy zapachowe itp., przy czym ich kombinacja zależy od potrzeb.
Jako kosmetyki można wytwarzać różne preparaty kosmetyczne do stosowania na skórę, stanowiące np. zemulgowane kosmetyki typu woda w oleju lub olej w wodzie, kremy, emulsje kosmetyczne, wody toaletowe, kosmetyki oleiste, kredki do ust, podkłady, preparaty do oczyszczania skóry, toniki do włosów, preparaty do układania włosów, preparaty do pielęgnacji włosów, środki na porost włosów itp.
Emulsje typu woda w oleju, np. margaryny i środki do smarowania, wytwarza się znanymi sposobami.
Materiał galaktolipidowy
Materiały galaktolipidowe wytworzone z różnych zbóż w sposób podany poniżej zastosowano do wytwarzania preparatów nośnikowych i środków farmaceutycznych według wynalazku w sposób opisany w przykładach. W opisie procenty są procentami wagowymi, o ile nie zaznaczono inaczej. Proporcje rozpuszczalników w mieszaninach rozpuszczalników podane są w częściach objętościowych.
Materiał galaktolipidowy z owsa
200 kg ziaren owsa (Kungsomen AB, Szwecja) zmielono i wyekstrahowano 1000 litrów 95% etanolu w 70°C przez 3 godziny w zbiorniku ekstrakcyjnym z mieszadłem. Zawiesinę odwirowano na ciepło w celu oddzielenia stałych cząstek. Ciekłą frakcję odparowano w 60°C i uzyskano około 10 kg jasnobrunatnego oleju.
Olej wprowadzono do kolumny ze stali nierdzewnej zawierającej 6,25 kg żelu krzemionkowego (Matrex Silica Si, wielkość cząstek 20-45 mm, średnica porów 60 x 10'10 m, ,z Amicon Corp., USA). Temperatura kolumny wynosiła 50°C. Kolumnę przemyto 30 litrami mieszaniny heksan:izopropanol (90:10) w celu usunięcia wszystkich niepolamych lipidów.
Materiał galaktolipidowy wyeluowano z kolumny 20 litrami mieszaniny heksan:izopropanol (60:40) i uzyskano frakcję galaktozylodiacyloglicerynową. W wyniku odparowania tej frakcji otrzymano około 700 g DGDG, głównego lipidu. Materiał galaktolipidowy zdyspergowano następnie w wodzie i po liofilizacji otrzymano sypki proszek.
Wzbogacanie galaktolipidów w DGDG g galaktolipidów z owsa otrzymanych w sposób opisany powyżej, o zawartości DGDG około 70% rozpuszczono w 250 ml mieszaniny heksan:izopropanol (70:30) do uzyskania łącznej objętości 300 ml. Uzyskany roztwór wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym (110 g) i mniej polarne składniki wyeluowano 1 litrem mieszaniny heksan:izopropanol (70:30). Frakcję wzbogaconą w DGDG wyeluowano 2 litrami acetonu. Frakcję acetonową odparowano i zliofilizowano. Otrzymano łącznie 17 g prawie czystego DGDG.
Uwodornianie galaktolipidów
200 g mieszaniny galaktolipidów z owsa uzyskanej w sposób opisany powyżej rozpuszczono w 2 litrach ciepłego izopropanolu. 15 g katalizatora w postaci palladu na węglu (15% Pd, 53% wilgoci, Engelhard Rome s.r.i., Włochy) umieszczono na dnie ciśnieniowego reaktora (Model nr 4552M, Parr Instrument Co., USA) wyposażonego w dwa wirniki na wale mieszadła. Roztwór przeniesiono następnie do reaktora w atmosferze azotu, aby zmniejszyć niebezpieczeństwo pożaru. Reaktor szczelnie zamknięto i napełniono trzykrotnie azotem pod ciśnieniem w celu usunięcia powietrza, a następnie trzykrotnie wodorem (Plus 4.5, z AGA Gas AB, Szwecja). Utrzymując ciśnienie wodoru 600 kPa mieszadło nastawiono na 600 obrotów/minutę i mieszaninę ogrzano do 70°C. Mieszanina reakcyjna osiągnęła wymaganą temperaturę w ciągu 14 minut. Uwodornianie prowadzono przez 6 godzin, po czym produkt reakcji przesączono przez filtr 0,45 pm w celu usunięcia cząstek węgla i palladu. Rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej, a stałą pozostałość zdyspergowano w 1600 ml dejonizowanej wody i zliofilizowano.
Po przesączeniu i liofilizacji otrzymano 155 g uwodornionych galaktolipidów·'. Skuteczność uwodornienia oceniono metodą chromatografii gazowej; w produkcie uwodorniania można było wykryć jedynie nasycone kwasy tłuszczowe.
Galaktolipidy z glutenu pszenicznego kg sproszkowanego glutenu pszenicznego (AB Skanebrannerier, Szwecja) wyekstrahowano w zlewce 4 litrami 95% etanolu w 70°C przez 3 godziny. Zawiesinę przesączono pod ciśnieniem 400-500 kPa, a uzyskany placek filtracyjny przemyto 1 litrem 95% etanolu. Połączono roztwory i otrzymano około 60 g żółtego oleju.
Olej wprowadzono do kolumny ze stali nierdzewnej zawierającej 45 g żelu krzemionkowego (Matrex Silica Si, wielkość cząstek 20-45 pm, średnica porów 60 x 10'10 m, z Amicon Corp., USA). Kolumnę przemyto 700 ml mieszaniny heksan:izopropanol (90:10) w celu usunięcia obojętnych lipidów.
W celu usunięcia MGDG i pewnych innych polarnych lipidów kolumnę przemyto następnie 1000 ml mieszaniny heksan:izopropanol 70:30. Eluowanie DGDG przeprowadzono przy użyciu 1000 ml czystego acetonu. Po odparowaniu uzyskano około 4 g prawie czystego produktu DGDG.
Galaktolipidy z żyta
100 g płatków żytnich (Kungsomen AB, Szwecja) mieszano przez 60 minut z mieszaniną technicznego heksanu z izopropanolem (90:10). Zawiesinę przesączono i po odparowaniu uzyskano 0,5 g polarnych lipidów'. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml mieszaniny heksanu z izopropanolem (70:30) i wprowadzono do 3 kolumn Sep-pak Silica plus (Millipore Corp., USA) połączonych szeregowo, przemyto 20 ml tej samej mieszaniny rozpuszczalników i wyeluowano 15 ml acetonu. Eluat odparowano i po liofilizacji otrzymano 47 mg galaktolipidów.
Analiza chemiczna i fizykochemiczna różnych materiałów galaktolipidowych Analiza grupy lipidów
Analizę grupy lipidów przeprowadzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, HPLC, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką modyfikowaną diolem (LiChrosphere 100
178 394
DIOL, 5 pm, 250 mm x 4 mm (średnica wewnętrzna); E. Merck, Niemcy). Kolumna znajdowała się w łaźni wodnej utrzymywanej w 75°C. Układ analityczny obejmował pompę HPLC, CM 4000 (LDC/Milton Roy, USA) i wtryskiwacz, model 7125 z 20 pl pętlą wtrysku (Rheodyne Inc., USA). Jako detektor rozproszenia światła w parach zastosowano Sedex 45 (S.E.D.E.R.E., Francja) wyposażony w komorę rozpylania Sedex 55, z temperaturą probówki roboczej 97°C i ciśnieniem powietrza wlotowego 200 kPa.
. Podczas analizy przepływ fazy ruchomej wynosił 1 ml/minutę. Zastosowano binarny gradient rozpuszczalników, zmiana liniowa w ciągu 25 minut od 100% A do 100% B, gdzie A = mieszanina heksamizopropanokn-butanoktetrahydrofuramizooktamwoda (64:20:6:4,5:4,5:1), a B = mieszanina izopropanol:n-butanol:tetrahydrofuran:izooktan:woda (75:6:4,5:4,5:10). Obydwa rozpuszczalniki zawierały octan amonu w ilości 180 mg/litr.
Do zbierania i obróbki danych wykorzystano system Gynko-Soft Data, wersja 4.22 (Softron GmbH, Niemcy). Zazwyczaj wykonując analizę wstrzykiwano próbkę 100 pg. Identyfikację przeprowadzano porównując czas retencji z autentycznymi wzorcami (Karlshamns LipidTeknik AB, Szwecja). W układzie nie wykrywano składników lotnych. Oznaczenia ilościowe oparte były na pomiarach powierzchni pików.
Potencjały ζ oznaczano w aparacie Zetasizer 4 (Malvern Instruments Ltd., W. Brytania), stosując rozcieńczone wodne dyspersje galaktolipidu.
Tabela 1
Charakterystyka różnych materiałów galaktolipidowych
o-GL o-h-GL 0-DGDG w-GL w-DGDG r-GL
Zawartość DGDG % powierzchni 73 70 72 100 80 100 67
Potencjał ζ mV -74 -76 -30 -51 -75 -38 -37
W tabeli 1, a także w poniższej tabeli 2, zastosowano następujące skróty:
o-GL = galaktolipidy z owsa o-h-GL = uwodonurne galgalaHjpiidp z owsa o-DGDG = wzbogacone galaktolipidy z owsa w-GL = galaktolipidy z pszenicy w-DGDG = wzbogacone galaktolipidy z pszenicy r-GL = galaktolipidy z żyta
Analiza kwasów tłuszczowych
Analizę profilu kwasów tłuszczowych wykonano metodą chromatografii gazowej po transestryfikacji lipidów prowadzącej do estrów metylowych kwasów tłuszczowych. Estry te rozdzielono i oznaczono ilościowo metodą chromatografii gazowej w kolumnie kapilarnej w aparacie Varian 3500 Capillary Gas Chromatograph wyposażonym w kolumnę kapilarną 30 m x 0,25 mm (średnica wewnętrzna) (DB-WAX; J&W Scientific, USA), wtryskiwacz i detektor z jonizacją płomieniową. Jako gaz nośny zastosowano hel. Całkowanie wykonano stosując system GygkoSsft Data, wersja 4.22 (Softron GmbH, Niemcy). Transestryfikację przeprowadzono dodając próbkę 1 mg lipidu do 2 ml mieszaniny węglan Zimatyiu:izooktag 1:1. Dodano 1 ml roztworu (przygotowanego przez rozpuszczenie 2,3 g sodu w 200 ml metanolu) i probówkę wytrząsano intensywnie przez 30 s, po czym pozostawiono ją w temperaturze pokojowej na 15 minut, aby zapewnić zajście reakcji do końca. Dodano 3 ml wody, zawartość wymieszano przez wytrząsanie, po czym probówkę poddano wirowaniu przy 2 x g. 0,5 pl warstwy organicznej wstrzyknięto do chromatografii, w którym rozdział przeprowadzono w następujących warunkach. Temperatura pieca była zaprogramowana następująco: początek w 130°C (2 minuty), wzrost do 150°C (30°/minutę) i do 220°C (3,2°/minutę), utrzymywanie przez 10 minut. Temperatura wtryskiwacza wynosiła 130°C, a temperatura detektora 250°C. Wyjściowy przepływ gazu wynosił 2,7 ml/minutę. Wyniki przedstawiano jako znormalizowane
178 394 procenty wagowe, wykorzystując metodę wzorca zewnętrznego. Nie stosowano współczynników korekcyjnych w odniesieniu do ubocznych składników, dla których wzorce były niedostępne lub niedostatecznie czyste.
Tabela 2
Charakterystyka składu kwasów tłuszczowych
Skład kwasów tłuszczowych % wagowe o-GL o-h-GL o-DGDG w-GL w-DGDG r-GL
C 14:0 1
C 16:0 20 21 21 16 15 13 12
C 18:0 1 1 74 2 1 1
C 18:1 n-9 17 17 19 6 5 8
C 18:1 n-7 1 1 1 1 1 1
C 18:2 n-6 53 52 58 71 68 69
C 18:3 n-3 2 2 3 3 3 5
Składniki uboczne, <1% i nie zidentyfikowane 6 6 5 1 3 8 5
Spektroskopia NMR digalaktozylodiacylogliceryn Jednowymiarowe widma 13C NMR z odprzęganiem protonowym naturalnych wielkości względnych zarejestrowano w spektrometrze Bruker AM-400 (Bruker Analytische Messtechnik GmbH, Niemcy) przy częstotliwości 13C NMR 100,614 MHz. Kąt pulsu wynosił 36°, czas powtarzania pulsu 1,0 s, a rozdzielczość 1,526 Hz na punkt pomiarowy. Przy obróbce przyjęto poszerzenie linii 3 Hz. Próbki (10-40 mg) rozcieńczono w mieszaninie 730 μ! DMSO-d6 (Aldrich Chemical Comp., Inc., USA) i 20 μΐ D20 (Aldrich Chemical Comp., Inc., USA) i przenoszono do probówki do pomiarów NMR (średnica wewnętrzna 5 mm).
Tabela 3
Przesunięcia chemiczne nC (ppm) digalaktozylodiacylogliceryn z pszenicy i owsa
Sygnał w-DGDG o-DGDG
1 2 3
Ugrupowania kwasów tłuszczowych
C(n) 13,8 13,7
C(n-l) 21,9 21,9
C(n-2) 30,8 30,8
C, metylen 28,3-28,9 28,4-29,0
C, allilowy 26,5 26,5
C, podwójny allilowy 25,1 25,1
C, olefinowy 127,6-129,6 127,6-129,5
C3 24,3 24,3
C2 33,3, 33,5 33,3, 33,5
C1 172,2, 172,5 172,1, 172,4
Ugrupowanie gliceryny
sn-1 62,3 62,4
178 394 ciąg dalszy tabeli 3
1 2 3
sn-2 69,8 69,8
sn-3 66,6 66,6
Ugrupowanie digalaktozylowe
C1 (wewnętrzny) 103,6 103,6
C1' (zewnętrzny) 99,4 99,4
Inne 60,4, 66,3, 67,7, 68,2, 68,6, 69,3, 60,4, 66,3, 67,7, 68,2,68,6, 69,3,
70,171,1,72,8, 72,8 70,171,1,72,8, 72,9
Przykład 1. Wytwarzanie nośnika lipofilowego (wzbogacony olej z wiesiołka dwuletniego zawierający 20% kwasu γ-linolenowego (GLA))
Lipofilowy nośnik wytworzono z następujących składników:
Składnik %
Materiał galaktolipidowy 50,0
Wzbogacony olej z wiesiołka dwuletniego, 20% GLA 50,0
Materiał galaktolipidowy zdyspergowano w oleju w warunkach mieszania z intensywnym ścinaniem przy 22 000 obrotów/minutę przez 3 minuty. Fazę olejową utrzymywano następnie w 50°C przez 40 minut. Otrzymano klarowny, wysokolepki lipofilowy nośnik, który pozostał klarowny po ochłodzeniu do temperatury pokojowej.
Przykład 2. Wytwarzanie preparatu farmaceutycznego zawierającego nośnik lipofilowy (wzbogacony olej z wiesiołka dwuletniego zawierający 20% kwasu γ -linolenowego (GLA)) i 5% cyklosporyny A
Preparat farmaceutyczny zawierający nośnik lipofilowy i substancję farmakologicznie czynną wytworzono stosując następujące składniki:
Składnik %
Materiał galaktolipidowy 19,0
Wzbogacony olej z wiesiołka dwuletniego, 20% GLA 75,9
Cyklosporyna A 5,1
Materiał galaktolipidowy zdyspergowano w oleju w warunkach mieszania z intensywnym ścinaniem przy 22 000 obrotów/minutę przez 2 minuty. Po ogrzaniu do 50°C lipofilowy nośnik stał się klarowny. Do klarownej fazy olejowej dodano cyklosporyny A. Mieszaninę cyklosporyny z olejem utrzymywano w 50°C z okresowym potrząsaniem, aż do uzyskania klarownej cieczy.
Przykład 3. Wytwarzanie preparatu zawierającego lipofilowy nośnik i askorbylo-6-GLA
Żel wytworzono z następujących składników:
Składnik %
Askorbylo-GLA 6,25
Materiał galaktolipidowy 40,72
Olej MCT 53,03
178 394
Askorbylo-6-GLA, ester kwasu γ-linolenowego z kwasem askorbinowym (z Callanish Ltd., Szkocja) zdyspergowano w oleju. Materiał galaktolipidowy dodano do dyspersji, po czym mieszaninę ogrzano do około 50°C i mieszano z intensywnym ścinaniem. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej otrzymano lepką i nieznacznie mętną dyspersję.
Przykład 4. Wytwarzanie bezwodnych preparatów disulfiramu
Składnik %
Galaktolipidy z owsa 20,0
Disulfiram 32,0
Olej MCT 48,0
Składniki zmieszano w homogenizatorze ultraturrax z szybkością 2000 obrotów/minutę przez 15 minut i 3000 obrotów/minutę przez 5 minut.
Uzyskano zawiesinę o wysokiej zawartości silnie zdyspergowanych cząstek disulfiramu, o gładkiej i jednorodnej konsystencji. Zawiesina wykazywała doskonałą trwałość fizyczną, tak że przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie zaobserwowano sedymentacji. Lepkość zawiesiny była stosunkowo niska, tak że można było podawać preparat ze strzykawki z cienką igłą (średnica wewnętrzna 1,0 mm).
Preparat nadaje się do wprowadzania do dwunastnicy człowieka, gdzie może działać jako depot disulfiramu zapewniając przedłużone działanie strącające alkohol.
Przykład 5. Wytwarzanie odwrotnych pęcherzyków
Odwrotne pęcherzyki wytworzono stosując następujące składniki:
Składnik Kompozycja A % Kompozycja B %
Galaktolipidy z owsa 1,65 1,56
Lizofosfatydylocholina sojowa 0,40 -
Fosfatydyloinozyt sojowy - 0,38
Woda 0,56 0,64
Olej MCT 97,39 97,42
Po ogrzaniu składników mieszaniny poddano sonifikacji w kąpieli ultradźwiękowej przez 1 godzinę w 30-40°C. Uzyskane silnie rozdrobnione dyspersje zachowywały trwałość przez ponad tydzień. Obecność dużych odwrotnych pęcherzyków oceniano w mikroskopie różnicowym z kontrastem międzyfazowym (X2F-NTF-21; Nikon, Japonia) z układem wzmacniania wideo (Argus 10; Hamamatsu Photonics Co., Japonia).
Odwrotne pęcherzyki z tego przykładu oparte są na składnikach lipidowych, które nadają się do stosowania w środkach farmaceutycznych i kosmetycznych. Uprzednio odwrotne pęcherzyki otrzymywano stosując fosfolipidy lub syntetyczne środki powierzchniowo czynne w oleju węglowodorowym, przy czym te dwa ostatnie składniki są zazwyczaj zbyt toksyczne dla ludzi. Ponadto odwrotne pęcherzyki według wynalazku wykazują o wiele wyższą trwałość niż znane układy oparte na syntetycznych środkach powierzchniowo czynnych i oleju węglowodorowym.
Dyspersja odwrotnych pęcherzyków stanowi przykład zorganizowanego roztworu, do którego można wprowadzać substancje biologicznie czynne, np. leki proteinowe, takie jak interferony, oraz hormony peptydowe, takie jak kalcytonina lub insulina. Wprowadzenie rozpuszczalnego w wodzie proteinowego leku lub hormonu w oleju triglicerydowym z wykorzystaniem odwrotnych pęcherzyków może ułatwić transport leku przez lipofilowe błony komórkowe. Cząsteczki leku zlokalizowane są w dwu warstwach lipidowych odwrotnych
178 394 pęcherzyków, które wykazują działanie stabilizujące na lek. W szczególności lek możną chronić przed degradacją w jelicie przy podawaniu doustnym.
Przykład 6. Wytwarzanie odwrotnych miceli
Wysokolepki odwrotny żel micelamy (organożel, żel mikroemulsyjny) otrzymano w następujący sposób:
Składnik %
Galaktolipidy z owsa 17,9
Olej MCT 81,3
Woda 0,8
Materiał galaktolipidowy i olej MCT zmieszano i uzyskano jednorodną dyspersję. Do dyspersji wkroplono wodę w trakcie ciągłego mieszania przy użyciu mieszadła magnetycznego. Prawie natychmiast otrzymano klarowny żel utrzymujący wysoką lepkość przez miesiąc.
Przykład 7. Wywarzanemikroemulsji
Mikroemulsję wytworzono z następujących składników:
Składnik %
Askorbylo-6-GLA 7,49
Materiał galaktolipidowy 17,66
Olej MCT 63,53
Woda 11,32
Askorbylo-6-GLA zdyspergowano w oleju. Materiał galaktolipidowy dodano do dyspersji. Ciepłą wodę przefiltrowaną przez membranę dodano do fazy olejowej w warunkach mieszania z intensywnym ścinaniem. Otrzymano klarowną, nieznacznie żółtawą ciecz o niskiej lepkości.
Przykład 8. Wytwarzanie emulsji typu woda w oleju
Składnik %
Galaktolipidy z owsa 20,0
Olej MCT 49,9
1,0% wodny żel karagininowy 30,1
Materiał galaktolipidowy zmieszano z olejem MCT i uzyskano jednorodną, klarowną dyspersję. Żel karagininowy stopiony w 60°C dodano powoli do fazy olejowej w warunkach mieszania z intensywnym ścinaniem. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej otrzymano wysokolepką, mleczną emulsję z ciągłą fazą olejową.
178 394

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Lipofilowy preparat nośnikowy z ciągłą fazą lipidową, zawierający polarny materiał lipidowy w połączeniu z niepolarnym lipidem i ewentualnie polarny rozpuszczalnik, znamienny tym, że jako polarny materiał lipidowy zawiera materiał galaktolipidowy zawierający co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako resztę.
  2. 2. Lipofilowy preparat nośnikowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera materiał galaktolipidowy zawierający około 70-80% digalaktozylodiacylogliceryn i 20-30% innych polarnych lipidów.
  3. 3. Lipofilowy preparat nośnikowy według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera materiał galaktolipidowy zawierający do 100% digalaktozylodiacylogliceryn.
  4. 4. Lipofilowy preparat nośnikowy według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera materiał galaktolipidowy w ilości 1-50% wagowych i niepolarny lipid do 100% wagowych preparatu.
  5. 5. Lipofilowy preparat nośnikowy według zastrz. 1 albo 2, w postaci odwrotnych pęcherzyków, znamienny tym, że zawiera w przeliczeniu na masę preparatu 0,5-3,0% materiału galaktolipidowego i ewentualnie innych materiałów amfiflowych, 0,1-1,0% roztworu wodnego i niepolarny lipid do 100%.
  6. 6. Lipofilowy preparat nośnikowy według zastrz. 1 albo 2, w postaci odwrotnych miceli, znamienny tym, że zawiera w przeliczeniu na masę preparatu 1-50% materiału galaktolipidowego, 0,1-5,0% roztworu wodnego i niepolarny lipid do 100%.
  7. 7. Lipofilowy preparat nośnikowy według zastrz. 1 albo 2, w postaci emulsji typu woda w oleju, znamienny tym, że zawiera, w przeliczeniu na masę preparatu, 1-30% materiału galaktolipidowego, 1-80% roztworu wodnego i niepolarny lipid do 100%.
  8. 8. Środek farmaceutyczny zawierający lipofilowy preparat nośnikowy z ciągłą fazą lipidową, zawierający polarny materiał lipidowy w połączeniu z niepolamym lipidem i ewentualnie polarny rozpuszczalnik, oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako polarny materiał lipidowy zawiera materiał galaktolipidowy zawierający co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako resztę.
  9. 9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera materiał galaktolipidowy zawierający około 70-80% digalaktozylodiacylogliceryn i 20-30% innych polarnych lipidów.
  10. 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że zawiera materiał galaktolipidowy zawierający do 100% digalaktozylodiacylogliceryn.
  11. 11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że zawiera materiał galaktolipidowy w ilości 1-50% wagowych i niepolarny lipid do 100% wagowych preparatu.
  12. 12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że w przypadku preparatu w postaci odwrotnych pęcherzyków zawiera w przeliczeniu na masę tego preparatu 0,5-3,0% materiału galaktolipidowego i ewentualnie innych materiałów amfifilowych, 0,1 -1,0% roztworu wodnego i niepolarny lipid do 100%.
  13. 13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że w przypadku preparatu w postaci odwrotnych miceli zawiera w przeliczeniu na masę tego preparatu 1-50% materiału galaktolipidowego, 0,1-5,0% roztworu wodnego i niepolarny lipid do 100%.
    178 394
  14. 14. Środek farmaceutyccrny według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że m przypadku preparatu w pasteci emulsji typu wodc w alzju eewizue w puezlicezdiu nc mesę tego preparatu 1-30% meteriełu relektalipidawera, 1-80% raetwaru waddega i diepalerdu lipid da 100%.
PL95315780A 1994-02-04 1995-02-06 Lipofilowy preparat nośnikowy i środek farmaceutyczny zawierający lipofilowy preparat nośnikowy PL178394B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9400368A SE9400368D0 (sv) 1994-02-04 1994-02-04 Glycolipid material
SE9402456A SE517678C2 (sv) 1994-07-12 1994-07-12 Lipofila bärarpreparat med en kontinuerlig lipidfas
PCT/SE1995/000117 WO1995020945A1 (en) 1994-02-04 1995-02-06 Lipophilic carrier preparations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL315780A1 PL315780A1 (en) 1996-12-09
PL178394B1 true PL178394B1 (pl) 2000-04-28

Family

ID=26661956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95315780A PL178394B1 (pl) 1994-02-04 1995-02-06 Lipofilowy preparat nośnikowy i środek farmaceutyczny zawierający lipofilowy preparat nośnikowy

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5716639A (pl)
EP (1) EP0743851B1 (pl)
JP (1) JP3203359B2 (pl)
KR (1) KR100220546B1 (pl)
CN (1) CN1091591C (pl)
AT (1) ATE201980T1 (pl)
AU (1) AU691250B2 (pl)
CA (1) CA2182577C (pl)
DE (1) DE69521300T2 (pl)
DK (1) DK0743851T3 (pl)
ES (1) ES2158084T3 (pl)
FI (1) FI963066A7 (pl)
HU (1) HU221432B (pl)
MY (1) MY112435A (pl)
NO (1) NO312495B1 (pl)
NZ (1) NZ279954A (pl)
PL (1) PL178394B1 (pl)
TW (1) TW482685B (pl)
WO (1) WO1995020945A1 (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9403855D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
NZ331693A (en) * 1996-05-10 2000-04-28 Yamanouchi Europ Bv reversed vesicules containing powder having one or more non ionic surfactant
DE69732239T2 (de) * 1996-05-10 2005-12-22 Unilever N.V. Flüssige fettverbindung enthaltende zusammensetzung
GR1002706B (el) * 1996-05-22 1997-05-26 Μικρογαλακτωματα λεκιθινης περιεχοντα πρωτεολυτικα ενζυμα α-χυμοθρυψινης η θρυψινη και μεθοδος μονιμης ενζυμικης αποτριχωσης.
DE19645657A1 (de) * 1996-11-06 1998-05-28 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Phospholipidische Zusammensetzung, Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung und Verwendung derselben
SE9702630D0 (sv) * 1997-07-07 1997-07-07 Scotia Lipidteknik Ab Satiety product
US7070799B1 (en) * 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6221378B1 (en) 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
DE19819273A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-11 Pharmatec International S Giul Pharmazeutische Ciclosporin-Formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen Eigenschaften, erhöhter physikalischer Qualität und Stabilität sowie Verfahren zur Herstellung
SE9804192D0 (sv) * 1998-12-03 1998-12-03 Scotia Lipidteknik Ab New formulation
EP1043016B1 (en) 1999-03-30 2014-08-20 Sodic Sa A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same
US6916488B1 (en) * 1999-11-05 2005-07-12 Biocure, Inc. Amphiphilic polymeric vesicles
SE0000730D0 (sv) * 2000-03-06 2000-03-06 Scotia Holdings Plc Lipid carrier
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
EP1151745A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-07 L'oreal Composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile et ses utilisations cosmétiques
WO2003035112A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Jiro Kanie Nutriant enteral et procede de production de celui-ci
US20030113366A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Macgregor Alexander Reverse-micellar delivery system for controlled transportation and enhanced absorption of agents
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
SE0201922D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Ltp Lipid Technologies Provide Koagulationshindrande komposition (Anticoagulant Composition)
SE0300207D0 (sv) 2003-01-29 2003-01-29 Karolinska Innovations Ab New use and composition
US20050058671A1 (en) * 2003-05-09 2005-03-17 Bedding Peter M.J. Dietary supplement and method for treating digestive system-related disorders
US7988989B2 (en) * 2003-05-09 2011-08-02 Freedom Health, Llc Nutritional product for enhancing growth and/or strengthening the immune system of equine foals
US7824706B2 (en) 2003-05-09 2010-11-02 Freedom Health, Llc Dietary supplement and method for the treatment of digestive tract ulcers in equines
US7658964B2 (en) * 2003-05-09 2010-02-09 Freedom Health, Llc Dietary supplement and method for increasing the colostrum immunoglobulin levels in equine mares
DE10336841A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-17 Rovi Gmbh & Co. Kosmetische Rohstoffe Kg Kosmetische Zusammensetzung zur Unterstützung des Sauerstofftransports in die Haut
ATE319426T1 (de) 2003-11-11 2006-03-15 Mattern Udo Nasenformulierung mit kontrollierter freisetzung von sexualhormonen
US8784869B2 (en) 2003-11-11 2014-07-22 Mattern Pharma Ag Controlled release delivery system for nasal applications and methods of treatment
JP4994039B2 (ja) * 2003-11-26 2012-08-08 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 脂溶性または疎水性化合物の送達に有用なミセル系
CN101142233A (zh) 2004-12-22 2008-03-12 利波佩普蒂德有限公司 抑制cathelin样蛋白hCAP18/LL-17的试剂
JP2008531045A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 食品用微粒子状脂質組成物
DE102005023640A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und einem oder mehreren partiell neutralisierten Ester von Monoglyceriden und / oder Diglyceriden gesättigter Fettsäuren mit Zitronensäure
DE102005023636A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und Kreatin und / oder Kreatinin
DE102005023638A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an Glucosylglyceriden und einem oder mehreren Acrylamidomethylpropylsulfonsäure-Polymeren
WO2007032727A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Dsm Ip Assets B.V. Particulate lipid pharmaceutical composition
CA2664427C (en) 2006-10-04 2012-06-05 M & P Patent Aktiengesellschaft Controlled release delivery system for nasal application of neurotransmitters
JP5339813B2 (ja) * 2007-08-09 2013-11-13 花王株式会社 逆ベシクル組成物
US20090137497A1 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Beiersdorf Ag Active ingredient combinations of glucosyl glycerides and creatine and/or creatinine
US20090285869A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Humco Holding Group, Inc. Salt stable lecithin organogel composition
JP2010104946A (ja) * 2008-10-31 2010-05-13 Riso Kagaku Corp 逆ベシクルを用いて形成された油中水（ｗ／ｏ）型エマルション
CN101787059B (zh) * 2009-05-12 2014-10-15 沈阳药科大学 双半乳糖基二酰甘油酯的制备方法及其应用
US9592218B2 (en) * 2010-03-24 2017-03-14 Medesis Pharma Reverse micelle system comprising metal ions and use thereof
NO2575768T3 (pl) * 2010-05-24 2018-05-12
EP2389816A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Nestec S.A. Synergistic antioxidant composition
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
AR086400A1 (es) 2011-05-13 2013-12-11 Trimel Pharmaceuticals Corp Formulaciones en gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia y uso de las mismas para el tratamiento de la anorgasmia o el trastorno de deseo sexual hipoactivo
JP6242582B2 (ja) * 2013-04-01 2017-12-06 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物の製造方法
JP6242581B2 (ja) * 2013-04-01 2017-12-06 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物の製造方法
WO2014103742A1 (ja) * 2012-12-25 2014-07-03 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物及びその製造方法
JP6334151B2 (ja) * 2012-12-25 2018-05-30 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物
JP6239822B2 (ja) * 2012-12-27 2017-11-29 ポーラ化成工業株式会社 逆ベシクル組成物
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
JP6126301B2 (ja) * 2013-04-16 2017-05-10 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 低脂肪積層生地及び低脂肪積層菓子
WO2020237383A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Groupe Santé Devonian Inc. Thylakoids as delivery system for cannabinoïds and other molecules and formulations thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009842B1 (en) * 1978-10-02 1982-11-10 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Liposomes for drug delivery and composition containing a liposome drug system
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
EP0249561B1 (en) * 1986-06-12 1992-05-13 The Liposome Company, Inc. Compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
US5234767A (en) * 1987-03-13 1993-08-10 Micro-Pak, Inc. Hybrid paucilamellar lipid vesicles
SE9003100D0 (sv) * 1990-09-28 1990-09-28 Kabivitrum Ab Lipid formulation system
JP2774429B2 (ja) * 1992-03-17 1998-07-09 株式会社ディ・ディ・エス研究所 糖骨格を有する分枝鎖型誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI963066L (fi) 1996-09-30
FI963066A7 (fi) 1996-09-30
NO963242D0 (no) 1996-08-02
FI963066A0 (fi) 1996-08-02
EP0743851B1 (en) 2001-06-13
JPH09508415A (ja) 1997-08-26
PL315780A1 (en) 1996-12-09
CN1091591C (zh) 2002-10-02
EP0743851A1 (en) 1996-11-27
MY112435A (en) 2001-06-30
ES2158084T3 (es) 2001-09-01
DE69521300T2 (de) 2002-05-02
ATE201980T1 (de) 2001-06-15
NO963242L (no) 1996-08-02
KR100220546B1 (ko) 1999-09-15
AU691250B2 (en) 1998-05-14
TW482685B (en) 2002-04-11
JP3203359B2 (ja) 2001-08-27
AU1723595A (en) 1995-08-21
DK0743851T3 (da) 2001-09-03
NO312495B1 (no) 2002-05-21
DE69521300D1 (de) 2001-07-19
NZ279954A (en) 1998-02-26
CA2182577C (en) 2002-08-20
CA2182577A1 (en) 1995-08-10
HUT75470A (en) 1997-05-28
HU9602142D0 (en) 1996-09-30
CN1140405A (zh) 1997-01-15
WO1995020945A1 (en) 1995-08-10
HU221432B (en) 2002-10-28
US5716639A (en) 1998-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178394B1 (pl) Lipofilowy preparat nośnikowy i środek farmaceutyczny zawierający lipofilowy preparat nośnikowy
US5688528A (en) Oil-in water emulsions
US5665379A (en) Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
EP0514506B1 (en) Lipid formulation system
PL178438B1 (pl) Preparat dwuwarstwy lipidowej, środek farmaceutyczny zawierający preparat dwuwarstwy lipidowej i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego
AU764413B2 (en) A pharmaceutical composition comprising cyclosporin in a lipid carrier
RU2127124C1 (ru) Препараты липофильных носителей
RU2131266C1 (ru) Эмульсия типа &#34;масло в воде&#34;, носитель на ее основе и фармацевтическая композиция
MXPA96003038A (en) Oil emulsions in a
WO2003020318A1 (en) A topical w/o-emulsion composition
JPH01307438A (ja) 安全でかつ高度な界面活性を有する脂質組成物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050206