JPH09508632A

JPH09508632A - 複素環式化合物並びにそれらの製造及び使用

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Publication number: JPH09508632A
Application number: JP7520915A
Authority: JP
Inventors: イェッペセン，ローネ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-01-30
Publication date: 1997-09-02
Also published as: US5741785A; AU1805595A; AU692524B2; KR970701192A; EP0743945A1; FI963130L; FI963130A7; EP0743945B1; NO963337L; NZ281183A; IL112588A0; CA2182957A1; ATE214069T1; HU9602203D0; HUT76323A; WO1995021842A1; IL112588A; FI963130A0; CN1045964C; DE69525738D1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³が同一であり、又は独立して、Ｈ，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，NO₂，NH₂，CF₃，CN，SO₂CH₃，SO₂CF₃，SO₂NR'R''又は５−若しくは６−員の窒素含有複素環であって場合により置換されたものであり、そしてＲ’，Ｒ''が独立してＨ又はアルキルであり；そしてＲ⁴がＨ又はCH₂-R⁶であり；そしてＲ⁶が水素，ハロゲン，POR'''R''''，NR⁷R⁸又は５−若しくは６−員Ｎ−含有複素環であって場合により置換されたものであり；そしてＲ'''及びＲ''''が独立してヒドロキシ又はアルコキシであり；そしてＲ⁷，Ｒ⁸が同一であり又は独立してＨ，（ａ），又はアルキルであって場合により置換されたものであり；そしてｎが１，２又は３であり；Ｒ⁵が（ｂ），CH₂OH，CHNOH，CN，（ｃ）又は（ｄ）であり；そしてＲ⁹がOH、アルコキシ、Ｈ又はNR¹⁰R¹¹であり；そしてＲ¹⁰，Ｒ¹¹が同一であり又は独立してＨ，NH₂又はOHであり；そしてＸがＯ又はＳであり；そしてＹがＯ，Ｓ又はNH₂である。｝により表されるイミダゾール〔１，２−ａ〕キノキサリン誘導体；及び医薬として許容されるそれらの塩は、AMPAレセプターについてのアフィニティーをもち、そして、CNS病の治療において、特に興奮性アミノ酸の機能亢進により引き起こされる多くの症状のいずれの治療においてそれを有用にするこのタイプのレセプターに接続するアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】複素環式化合物並びにそれらの製造及び使用本発明は、治療的に活性な複素環式化合物、その製造方法、その化合物を含んで成る医薬組成物、及びそれを用いた治療方法に関する。より特に、本発明は、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) 、ハンチングトン舞踏病(Huntington's chorea)、パーキンソン病(Parkinson's disease)、てんかん（epilepsy）及び老人痴呆(senile dementia)又は精神及び運動障害であって、脳虚血、酸素欠乏、低血糖症並びに頭部及び脊髄(spinal co rd)損傷後に見られるものにおいて観察されるような興奮性アミノ酸の機能亢進( hyperactivity)により引き起こされるいずれかの症状、特にニューロン変性の治療において有用である新規のイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリノン誘導体に関する。他の可能性のある症状は、精神病(psychosis)、筋硬直(muscle rigidity) 、嘔吐(emesis)、急性及び慢性炎症性疾患並びに痛覚脱失症(analgesia)である。Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸及び多数の他の密接に関連するアミノ酸は、一般的に、中枢神経系(central nerve system(CNS))においてニューロンを活性化する能力をもっている。生物化学的、電気生理学的及び薬理学的研究は、このことを実証しており、そして酸性アミノ酸が哺乳類のCNSにおいて興奮性ニューロンのほとんどの部分の神経伝達物質であることを立証している。グルタミン酸仲介神経伝達を用いた相査作用は、神経学的及び精神医学的疾患の治療における有用なアプローチであると考えられる。従って、興奮性アミノ酸の既知のアンタゴニストが有効な抗不安薬(anxiolytic)(Stephens et al.，Psychopharmacology 90，143-147，1985)、鎮痙薬(anti convulsant)（Croucher et al.，Science 216，899-901，1982）及び筋弛緩特性をもつもの(Turski et al.，Neurosci.Lett.53，321-326，1985)であることが示されている。細胞外興奮性アミノ酸の蓄積、その後のニューロンの刺激過多は、神経学的障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソニズム、アルツハイマー病、ハンチングトン病、てんかん、並びに脳虚血、無酸素症(anoxia)及び低血糖症又は頭部及び脊髄損傷の症状の後に見られる精神及び運動性能の欠陥において見られるニューロン変性を説明することができる（McGeer et al.，Ncture 263，517-519 ，1976；Simon et al.，Science 226，850-852，1984；Wieloch,Scieuce 230，6 81-683，1985；Faden et al.，Science 244，798-800，1989；Turski et al.，N ature 349，414-418，1991）。他の可能性のある症状は、筋硬直、嘔吐、急性及び慢性炎症疾患(Pluka et al.，Neurosci．Lett．149，99-102，1933)及び痛覚脱失症（Haoet al.，J.Pharm-ExoTher．267，140-144，1993；Dykstra et al.， Neuroreport,4, 879-882，1993）である。興奮性アミノ酸は、シナプス後又はシナプス前に位置する特定のレセプターを介してそれらの機能を発揮する。このようなレセプターは、現在、便利には、電気生理学的及び神経化学的証拠に基づき３群に互分割されている：１ NMDA（Ｎ −メチル−Ｄ−アスパルテート）レセプター，２ AMPAレセプター、及び３カイネート（Kainate）・レセプター。Ｌ−グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸は、おそらく、興奮性アミノ酸の上記タイプの全てを、そしてたぶん他のタイプも活性化する。 NMDA、AMPA、及びカイネート・レセプターへの興奮性アミノ酸レセプターの上述の分類は、主に、以下の電気生理学的及び神経化学的発見に基づくものである。１）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）レセプターは、興奮性NMDAについて高い選択性を示す。イボテン酸(Ibotenic acid)、Ｌ−ホモシステイン酸、グルタミン酸及びトランス−２，３−ピペリジン・ジカルボン酸(トランス−２，３−PDA)は、これらのレセプターに対して強〜中程度のアゴニスト活性を発揮する。最も有効、かつ、選択的なアンタゴニストは、２−アミノ−５−ホスホノカルボン酸のＤ−異性体、例えば、２−アミノ−５−ホスホノ−吉草酸(Ｄ−APV )及び３−〔（±）−２−カルボキシ−ピペラジン−４−イル〕−プロピル−１ −ホスホン酸(CPP)であり、一方、中程度のアンタゴニスト活性は、長鎖２−アミノ・ジカルボン酸のＤ−異性体（例えば、Ｄ−２−アミノ−アジピン酸及び長鎖ジアミノジカルボン酸（例えば、ジアミノピメリン酸）により示される。NMDA −誘導シナプス応答は、哺乳類CNS、特に脊髄において広く調べられており（J.D avies et al.，J.Physiol．297，621-635，1979）、そしてそれらの応答は、Mg² ⁺ により強く阻害されることが示されている。２）AMPAレセプターは、AMPA（２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４ −イソキサゾールプロピオン酸）により選択的に治性化され、他の有効なアゴニストは、キスカル酸（quisqualic acid）及びＬ−グルタミン酸である。グルタミン酸ジエチル・エステル（GDEE）は、選択的であるが、この部位のひじょうに弱いアンタゴニストである。AMPAレセプターはMg²⁺に対して比較的鈍感である。グルタメート放出は、大脳虚血から生じるニューロン死において主要な役割を演じると長い間考えられてきた(Benveniste，H.et al.，J.Neurochem．43，1369 -1374，1984)。NMDAレセプターにより引き起こされたCa²⁺流入が虚血性ニューロン細胞損失における重要なメカニズムであることはよく知られている。非−NMDAレセプター結合イオン透過担体は、カルシウムを透過させることができない。しかしながら、このCA１領域内でのScaffer副枝(colla terals)は、非NMDAレセプターにより行われ、そしてこの事実は、虚血後の期間における事件のために重要なものである。最近の研究は、選択的AMPAアンタゴニストが、再灌流後数時間が与えられたときでさえアレチネズミ(gerbil)における全体虚血(glohal ischemia)において神経保護体効果をもつことを示している（Sheardown et al.，Science 247，571-574，1990）。それ故、AMPAアンタゴニストは、大脳虚血の治療において有用である。３カイネート・レセプター。カイニン酸に対する興奮性応答は、NMDA−アンタゴニストによる、及びGDEEによる拮抗作用に対して比較的鈍感であり、そしてカイニン酸が酸性アミノ酸レセプターの第３のサブクラスを治性化することが提案されてきた。カイニン酸の特定のラクトン化誘導体は、選択的なアンタゴニストであり(O.Goldberg et al.，Neurosci．Lett．23，187-191，1981)、そしてジペプチド３−グルタミル−グリシンも、キナーゼ・レセプターについてのいくぶんの選択性を示す。Mg²⁺ではなくCa²⁺が、カイニン酸結合の強い阻害剤である。さまざまな関連化合物が従来技術から知られている。 GB-A-2043064中、１又は２以上の水素又はハロゲンにより、そして２位においてエステル又はカルボン酸により）そのベンゼン環で置換された４−オキソイミダゾキノキサリン誘導体が記載されており、そして特に、エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボキシレート、４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キメキサリン−２−カルボン酸、７，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ〔１，２ −ａ〕キノキサリン−２−カルボン酸及び７，８−ジブロモ−４，５−ジヒドロ −４−オキソイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン酸が記載されている。しかしながら、これらの化合物は、抗−アレルギー活性をもつとしてクレームされておらず、そして中枢神経系における効果の徴候も全く与えていない。 J.Med.Chem．31，1098-1115，1988中、とりわけ、イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリノンから誘導されたカルボン酸の合成及び経口抗アレルギー活性が報告されている。 EP−Ａ 0400583は、一般的にとりわけ、イミダゾ環において置換基として窒素を含んで成る異なる基により置換されることができる、場合により低級アルキル基をもつ一連のイミダゾキノキサリン−４（５Ｈ）−オンについて記載している。これらの化合物は、繊維抗張性(inodilatory)、血管拡張性（vasodilatory）又は静脈抗張性（venodilatory）効果を有するとクレームされている。さらに、GB-A-2043637は一般的に、ひじょうに広いクラスの、４位においておそらくケト基をもつピロロ−又はイミダゾ−融合ベンゾキサジン−、キノキサリン−又はキノリン誘導体について記載してる。それらの化合物は抗−アレルギー活性をもつと主張されており、そして中枢神経系における活性の示唆が与えられている。さらに、イミダゾ環において置換されていない一連のとりわけイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリノンの合成及び心臓血管効果が、J.Med.Chem．34，2671-267 7，1991中に記載されている。国際特許公開第 WO 93／04066号は、その各々がモノ−若しくはジ−置換であるフェニル、チェール又はピリジルにより２位においてそのイミダゾ環内で置換された特定のイミダゾキノキサリノールについて開示している。これらの化合物は、例えば、不安、睡眠、及び発作失調においてそれらを有用にするGABA脳レセプターのためのアゴニスト、アンタゴニスト又はインペース・アゴニストであるとクレームされている。米国特許第 5,153,196号中、いくつかの興奮性アミノ酸レセプター・アンタゴニスト及びそれらの使用方法について記載されている。これらの化合物は、とりわけ、場合により、そのイミダゾ環においてアルキル、芳香族又はCF₃である置換基をもつ、イミダゾキノキサリン−４（５Ｈ）−オンに適合する。しかしながら、特に開示された唯一のイミダゾキノキサリノン化合物は、７，８−ジクロロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（37）であり、そしてそのアンタゴニスト効果についての文書化は、その明細書中に与えられていない。さらに、J.Med.Chem., 35, 3319-3324，1992中に、（そのイミダゾ環において置換されていない）７，８−ジクロローイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン− ４（５Ｈ）−オンが、AMPAレセプターについての妥当なアフィニティーを有するということが報告されている。さらに、Bioorg.Med.Chem.Lett．12，751-756，1991中、一連のトリシクロ・キノキサリンの合成並びにグリシン及びAMPAについてのアフィニティーが記載されている。本発明に係る化合物とは反対に、上記文献中に揚げた化合物は、そのイミダゾ環において置換されていない。今般、置換イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリノン化合物の新規クラスがAMPA 及びカイニン酸(Kainate)レセプターについてのアフィニティーをもち、そして、このタイプのレセプターと接続するアンタゴニストであり、そしてその新規クラスが、筋萎縮性側索硬化症、ハンチングトン舞踏病、パーキンソン病、てんかん及び老人痴呆又は精神及び運動障害であって、脳虚血、酸素欠乏、低血糖症並びに頭部及び脊髄損傷後に観察されるような、興奮性アミノ酸の機能亢進により引き起こされる多くの症状のいずれかの治療において、そしてより特に神経変性においてそれらを有用にする、ことを発見した。他の可能性のある症状は、精神病、筋硬直、嘔吐、急性及び慢性炎症性疾患並びに痛覚脱失症である。このクラスの化合物は、以下の式（Ｉ）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³が同一であり、又は独立して、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6 −アルコキシ、ハロゲン、NO₂，NH₂，CF₃，CN，SO₂CH₃，SO₂CF₃，SO₂NR'R''又は５−若しくは６−員の窒素含有複素環であって場合によりフェニル又はＣ_1-6− アルキルにより置換されたものであり；そしてＲ’，Ｒ''が独立して水素又はＣ_1-6−アルキルであり；そしてＲ¹が水素又は CH₂-R⁶であり；そしてＲ⁶が水素、ハロゲン、POR'''R''''，NR⁷R⁸又は５−若しくは６−員窒素含有複素環であって場合により１又は２のフェニル、Ｃ_1-6−アルキル又はハロゲンにより置換されたものであり；そしてＲ'''及びＲ''''が独立してヒドロキシ又はＣ_1-6−アルコキシであり；そしてＲ⁷，Ｒ⁸同一であり又は独立して水素、、又はＣ_1-6−アルキルであって場合によりヒドロキシ又はフェニルにより置換されたものであり；そしてｎが１，２又は３であり；Ｒ₅がであり；そしてＲ⁹がヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ、水素又はNR¹⁰R¹¹であり；そしてＲ¹⁰ ，Ｒ¹¹が同一であり又は独立して水素、NH₂又はOHであり；そしてＸがＯ又はＳであり；そしてＹがＯ，Ｓ又はNH₂である。｝により表される化合物；及び医薬として許容されるそれらの塩から成る。但し、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵がCOOH又はCOOEtであり、そしてＲ¹，Ｒ²又はＲ³の中の１が水素であるとき、Ｒ¹，Ｒ²又はＲ³の中の他の２は、共に水素、Cl又はBrではない。用語“ハロゲン”とは、本明細書中に使用するとき、Cl，Br，F及びＩ、好ましくは、Cl，Br及びＦをいう。用語“Ｃ_1-6−アルキル”とは、本明細書中に使用するとき、直鎖又は分技の、飽和炭化水素鎖であって１−６炭素原子をもつもの、例えば、メチル、エチル、２−プロピル、イソプロピル、２−ブチル、tert−ブチル、３−フェニル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシルをいう。用語“Ｃ_1-6−アルコキシ”とは、本明細書中に使用するとき、１価置換基であって、そのエーテル塩素からのその遊離の価結合をもつエーテル酸素を通して連結されたＣ_1-6−アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシを含んで成るものをいう。用語“５−又は６−員窒素含有複素環の環”とは、本明細書中に使用するとき、１以上の窒素原子を含み、そして５又は６員をもつ単環式不飽和又は飽和環、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルをいう。本発明の好ましい態様においては、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³の中の１は、水素であり、そしてＲ¹，Ｒ²及びＲ³の中の他のものは、水素、Ｃ_1-6−アルキル、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル又はter−ブチル、ハロゲン、好ましくはCl ，Br又はＦ，NO₂，CN，CF₃，SO₂CH₃，SO₂CF₃、イミダゾールイル、トリアゾールイル、モルフォリノ、ベンズイミダゾールイル、イミダゾールイルであってフェニルによって置換されたもの、又はイミダゾールイルであってＣ_1-6−アルキル、好ましくは、メチル又はエチルにより置換されたものをいう。本発明の他の好ましい態様においてはＲ⁴は、CH₂-R⁶｛ここで、Ｒ⁶は、水素、ハロゲン、好ましくは、Cl，Br又はＦ、ジヒドロキシホスホリル、イミダゾールイル、イミダゾールイルであってＣ_1-6−アルキル、好ましくは、メチル又はエチルにより置換されたもの、イミダゾールイルであってハロゲン、好ましくは塩素により１又は２回置換されたもの、ピペラジニルであってＣ_1-6−アルキル、好ましくは、メチル又はエチルにより置換されたものである。｝である。本発明の他の好ましい態様においては、Ｒ⁵は、COOH，COOEt，CONH₂，CONHNH₂ ，CHO，CH₂OH，CH=NOH又はオキサジアゾールチオニルである。好ましい本発明に係る化合物は：２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ブロモメチル−２−カルボキシ−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４−（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−（２−メチル−１−イミダゾールイル）メチル −７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）− オン；２−カルボキシ−１−（２−メチル−１−イミダゾールイル）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（４，５−ジクロロ−１−イミダゾールイル）メチル−２− エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−（４，５−ジクロロ−１−イミダゾールイル）メチル− ７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）− オン；２−エトキシカルボニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−７ −トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）メチル −７−トリフルオロメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ） −オン；２−カルボキシ−１−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−カルボキシ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−メチルスルホニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−メチル−７−メチルスルホニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルバモイル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２− ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルバゾイル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（１−イミダゾールイルメチル）−２−（２（３Ｈ）チオキソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２ −ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−ヒドロキシメチル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−ホルミル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−ヒドロキシイミノメチル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ベンジルアミノメチル−２−エトキシカルボニル−７−トルフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ベンジルアミノメチル−２−カルボキシ−７−トルフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−８−（１−イミダゾールイル）−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−８−（１−イミダゾールイル）−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−ジエトキシホスホリル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、である。他の好ましい本発明に係る化合物は：１−（１−イミダゾールイルメチル）−２−（２（３Ｈ）オキソ−１，３，４ −オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２− ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（１−イミダゾールイルメチル）−２−（２（３Ｈ）アミノ−１，３，４ −オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２− ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（１−イミダゾールイルメチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−８−（１−イミダゾールイル）−１−メチル−７−ニトロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、である。本発明は、上述の化合物の製造方法にも関する。本式（Ｉ）化合物は、以下のスキームにおいて説明するように合成される：スキームＩ｛式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³が、式（Ｉ）について先に定めたような意味をもち、Ｒ¹²がＨ又はCH₃であり、Ｒ¹³がＣ_1-6−アルキルであり、そしてＱ₁がハロゲンである。｝スキーム１中に図示するように、約０℃〜約150℃のレンジにある湿度における非プロトン性溶媒（アセトニトリル，ジメチル・スルホキシド，ジメチル・ホルムアミド又は塩化メチレン）中置換イミダゾール（式(III)）による（本分野において知られた標準的な方法により合成された）適当に置換されたオルト・ハロ・ニドに芳香族（式（II）の処理は、そのオルト・イミダゾール−１−イル・ニトロ芳香族（式(IV)）を与える。ニトロ基からアミノ基への還元は、触媒的水添による式（Ｖ）の化合物の形成により容易に達成される。式(VI)の化合物への環化は、約30分間〜６時間、約150℃〜約200℃の温度における不活性非プロトン溶媒中での１〜４当量過剰の２重活性化炭酸誘導体と、式（Ｖ）の化合物を反応させることにより進められる。この２重活性性化炭酸誘導体は、１−１’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニル・カーボネート・ホスゲン又は等価物、好ましくは、カルボニルジイミダゾールから選ばれる。上記非プロトン溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン、チトラリン、デカリン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル−２−イミダゾーリジノン、好ましくは、１，２−ジクロロベンゼンから選ばれる。上記反応の温度は、約１〜４時間の反応経過時間にわたり、好ましくは、170−180℃である。スキームII ｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³は、式（Ｉ）において先に定めたのと同じ意味をもち、そしてＲ¹ ³ は、Ｃ_1-6−アルキルであり、そしてＲ¹⁴は、POR'''R''''，NR⁷R⁸又は５−若しくは６−員窒素含有複素環であって場合により、１又は２のフェニル、Ｃ_1-6− アルキル又はハロゲンにより置換されたものであり、そしてＲ''',Ｒ''''，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸は、式（Ｉ）について先に定めたのと同じ意味をもち、そしてＱ₂，Ｑ₃は、ハロゲンである。｝式(VII)の化合物から式(VIII)の化合物へのハロゲン化は、ハロゲン化試薬、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、５塩化リン又は塩化チオニル、好ましくは、ジメチル・ホルムアミド中のホスゲンにより、約25−50℃の温度において行われることができる。式（IX）の化合物へのアリル位における第２のハロゲン化は、非極性無水試薬、例えば、沸騰辺塩化炭素又はクロロホルム中、Ｎ−ハロ・アミド、例えば、Ｎ −グロモスクシンイミド及び開始剤を用いて、行われる。この開始剤は、好ましくは、２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）である。キノキサリノン（式（Ｘ））への脱ハロゲン化は、好ましくは、昇温下氷酢酸中で行われる。Ｒ¹⁴がPOR'''R''''である式（XI）の化合物の生成は、トリアルキル−ホスフィット中式（Ｖ）の化合物を加熱することにより達成される。その加水分解は、最初のブロモトリメチル・シランその後の臭化水素酸との反応を使用して２段階において行われる。Ｒ¹⁴がアミンである式（XI）の化合物を作るための適当なアミンによる式（Ｘ）の化合物の処理は、便利には、いくつかの例においては、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在中有機溶媒、例えばアセトニトリル又はアセトン中で行われることができる。スキームIII ｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ｉ）について先に定めたものと同じ意味をもち、そしてＲ¹⁵は、Ｈ又はＣ_1-6−アルキルである。｝式(XII)の化合物の加水分解は、塩基性又は酸性条件、好ましくは、２Ｍ水酸化カリウム又は臭化水素酸（水中48％）のいずれかの下で、標準的な手順により行われる。スキームIV ｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は、先に定めた意味をもつ。｝標準的な方法が、式(XIV)のアミドを調製するために使用される。スキームＶ｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ¹³、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）について定めたものと同じ意味をもつ。｝ヒドラジド（式(XVI)）は、例えばメタノールのような極性溶媒中でヒドラジン・ヒドレートにより式（XV）の化合物を処理することにより容易に入手できる。上記１，３，４−オキサゾール−２−チオン〔式（XVII）、式中Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｓ）は、塩基性条件下二硫化炭素との式(XVI)の化合物の反応により得られる。式(XVI)の化合物は、塩基の存在中、２重活性化炭酸誘導体、例えば、１，１ ’−カルボニルジイミダゾールの添加により、１，３，４−オキサジアゾール− ２−オン（式(XVII)、式中、Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｏ）に変換される。上記２−アミノ− １，３，４−オキサゾール（式（XVII）、式中、Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝NH）は、式(XVI)の化合物に対する臭化シアン及びNa₂CO₃の作用から生じる。スキームVI ｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は、式（Ｉ）について先に定めたような意味をもつ。｝上記カルボン酸エステル(式(XII))からアルコール（式(XVIII)）への還元は、標準的な手順により達成される。上記アルデヒド（式 (XIX)）へのその後の酸化は、多くの酸化剤を用いて行われることができる。溶解度の問題を克服するために、−78℃においてジクロロメタン中で行われるSwer n酸化、その後の、置換４−クロロイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン中間体の加水分解が好ましい。上記アルデヒド(式(XIX))は、例えば、メタノールのような極性溶媒中のヒドロキシルアミンとの反応によりオキシム(式(XX))に変換される。このアルドキシムは、脱水剤によりニトリル（式(XXI)に脱水されることができる。このテトラゾール(式(XXII))への環化は、好ましくは、ジメチルホルムアミド中アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムを使用して行われる。その調製については本明細書中に記載されていない出発材料は、公知化合物又は、公知化合物の製造を真似て又は公知の方法を真似て製造されることができる化合物のいずれかである。スキーム（Ｉ）〜スキーム（Ｖ）においては概説されないベンゼン環内の修飾は、本分野において知られた標準方法による合成の間、異なる反応段階において達成される。１以上の異なるタイプの興奮性アミノ酸レセプターについての物質のアフィニティーは、簡単な結合実験において研究されることができる。本質において、上記方法は、そのレセプターを含む脳ホモジネートを用いて調べられるべき、特定の特異的物質と特定の選択された放射標識リガンドとのインキュベーションを含む。レセプター占有率の測定は、そのホモジェネートに結合した放射能の測定と非特異的結合を引くことにより行われる。 AMPAレセプター結合は、放射リガンドとして³H−AMPAを使用して研究されることができる。グルタメート・レセプター相互作用の２次的効果に対するグルタミン酸アナログの影響は、ニワトリ網膜における抑制の広がり（sp rending depression）の現象を使用することによりインビトロにおいて研究されることができる。このような実験は、そのテスト物質の効力（アゴニストアンタゴニスト）についての情報を提供することであろう。これは、そのレセプターについての上記化合物のアフィニティーについての情報だけを提供する結合研究と対照的である。本発明に係る化合物の薬理学的特性は、AMPA型レセプターから放射能標識された２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）を置換するそれらの能力について測定することにより説明されることができる。これらの化合物のアンタゴニスト特性は、ニワトリ網膜においてキスカル酸に剌激された抑制の広がりを拮抗させるそれらの能力により立証される。これらの化合物の置換活性は、³Ｈ−AMPAの特異的結合の50％の置換を引き起こす濃度（μＭ）を表すIC₅₀値を測定することにより示されることができる。この拮抗作用は、ニワトリ網膜におけるキスカル酸剌激抑制広がりの最大阻害の50％を作り出す濃度を表すIC₅₀値を測定することにより計測される。 ³Ｈ−AMPA結合（テスト１） Tris−HCl(30mM)、CaCl₂（2.5mM）及びKSCN（1000mM）pH7.1中の解凍ラット脳皮質ホモジネート500μｌを、25μｌ ³Ｈ−AMPA（５mM最終濃度）並びにテスト化合物及びバッファーと共に０℃において30分間インキュベートした。非特異的結合を、Ｌ−グルタミン酸(600μＭ最終濃度)とのインキュベーションにより測定した。この結合反応を、５mlの氷冷バッファーの添加により終了させ、その後、what man GF／Cガラス繊維フィルターを通しての濾過及び氷冷バッファーによる２×５mlの洗浄を行った。結合放射能をシンチレーション計数により計測した。IC₅₀を、少なくとも４つの濃度のテスト化合物のHill分析により測定した。抑制の広がり（Spreading depression）（テスト２）ヒヨコ（３−１０日齢）を断頭し、その眼を摘出し、そして赤道面に沿って切片化した。その前眼房と硝子体の除去後、各々の眼の後眼房を、以下の組成（mM ）NaCl(100)、KCl(6.0)、CaCl₂(1.0)、MgSO₄(1.0)、NaHCO₃(30)、NaH₂PO₄(1.0) 、グルコース(20)の生理学的生理含塩水溶液（Ｐ．Ｓ．Ｓ．）を含む小さなペトリ皿内に入れた。この溶液を、100％Ｏ₂で飽和させ、そして26℃の温度において維持した。これらの眼を、まず、正常Ｐ．Ｓ．Ｓ．中15〜30分間インキュベートし、そして次にキスカレートを含むＰ．Ｓ．Ｓ．（１μｇ／ml）に移した。この“剌激溶液(stimulating solution)”中、Ｓ．Ｄ．ｓは、通常網膜の端から自発的に始まり、そして肉眼により容易に観察されることができる。各々の眼においてＳ．Ｄ．が開始するのに要する時間を計測した。正常Ｐ．Ｓ．Ｓ．中さらに15分間のインキュベーションの後、これらの眼を、テスト化合物を含む正常Ｐ．Ｓ．Ｓ．に移し、そして15分間インキュベートした。その後、それらの眼を、同一濃度のテスト化合物を含む“刺激溶液”に移した。各々の眼においてＳ．Ｄが開始するのに要する時間を再び計測した。次にこれらの眼を正常Ｐ．Ｓ．Ｓ．中に戻し、そして15分後、Ｓ．Ｄ．が開始するのに要する時間を、いずれかの薬物効果からの回復の程度を評価するために、再び計測した。その対照時間よりも30秒長い、Ｓ．Ｄ．が開始するのに要する時間における増加を、Ｓ．Ｄ．の100％阻害と考える。それ故、薬物効果を、所定の投与量について得られたパーセンテージ最大応答として表す。テスト値を、それ故、50％最大阻害（IC₅₀）を作り出すテスト物質の濃度（μＭ）として引用する。本発明に係る化合物により得られたテスト結果を、以下の表１中に示す。本発明に係る化合物を含んで成る組成物の医薬調製物を、経口、直腸又は非経口経路によりヒト又は動物に投与することができる。有効量の活性化合物又は医薬として許容されるその塩を、通常の要因、例えば、その症状の性質及び重度並びに治療の必要は哺乳類の体重に従って測定することができる。慣用の賦形剤は、本活性化合物と有害に反応しない非経口又は経腸適用に好適であるような医薬として許容される有機又は無機担体物質である。このような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレン・グリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンである。医薬調製物を滅菌し、そして適宜、補助剤、例えば、滑沢剤、保存料、安定剤、水和剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファー及び／又は着色物質その他であって本活性化合物と有害には反応しないものと混合することができる。ポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性化合物を含む注射可能な溶液又は懸濁液、好ましくは、水性溶液が、非経口投与に特に好ましい。アンプルが、便利な単位投薬形態である。錠剤、糖衣剤、又はカプセルであってタルク及び／又は担体又はバインダーその他を含むものが、経口投与に特に好適である。担体は、好ましくは、ラクトース及び／又はコーン・スターチ及び／又はポテト・スターチである。シロップ、エリキシルその他を、甘い媒体を使用することができ、又は所望される場合には、使用することができる。一般的に、本発明に係る化合物は、単位投与量当り医薬として許容される担体と共に又は担体中10−200mgの活性成分を含んで成る単位投薬形態中に小分けされる。本発明に係る化合物の投与量は、薬物として、患者、例えば、ヒトに投与されるとき、１−500mg／日、例えば、約100mg／投薬である。慣用の錠剤化技術により調製されることができる典型的な錠剤は：コア：コーティング：を含む。アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を形成する本発明に係る遊離化合物は、このような塩形態において使用されることができる。このようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、通常、その塩がそれから沈澱され又は他の慣用法、例えば蒸発によりそれから回収されるところの中性溶媒の存在中しばしば、そして好適には混合されて、水酸化物としての等量又は過剰の選択されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属と、本化合物を反応させることにより、作られる。本発明に係る化合物の投与は、しばしば、好ましくは、医薬として許容される水溶性のそのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形態にあり、そして経口、直腸、又は非経口においては、医薬として許容される液体又は固体担体又は希釈剤と共にそれがその中で存在するところの医薬組成物の形態にある。慣用のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、本発明に係る化合物は、医薬組成物の形態に、そしてその単位投与量の形態に入れられることができ、そしてこのような形態においては、固体、例えば、錠剤又は充填されたカプセル、又は液体、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又は同一物で充填されたカプセルとして全ての経口用途のために、直腸投与のための座剤の形態で；又は（皮下を含む）非経口用途のための滅菌された注射可能溶液の形態において、使用されることができる。このような医薬組成物及びその単位投薬形態は、追加の活性化合物又は活性素と共に又は伴わずに、慣用の割合で慣用の成分を含んで成ることができ、そしてこのような単位投薬形態は、使用されるべき所定の日用投薬レンジと同程度のいずれかの好適な有効AMPA拮抗量の活性成分を含むことができる。錠剤当り、10mg〜200mgの活性成分又は、より特に50mgを含む錠剤が従って、好適な代表的な単位投薬形態である。最も好ましい治療指数(therapeutic index)を提示すると共に、それらの高程度のAMPA拮抗活性及びそれらの低い毒性のために、本発明に係る化合物を、有効量において、経口、直腸、又は非経口（皮下を含む）のいずれかにおいて、医薬として許容される担体又は希釈剤と併用して、同時に、又は共に、特にそして好ましくは、その医薬組成物の形態で、しばしば好ましくは、そのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の形態で、AMPAレセプター状態における変化に対して感受性をもつ徴候の例えば、硬化症、パーキンソニズム、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、てんかん、欠陥であって虚血、酸素欠乏、低血糖症、頭部及び脊髄損傷後に見られるもの、精神病、筋硬直、嘔吐及び痛覚脱失症、治療、除去、軽減又は改善の必要な被験者、例えば、生動物体に投与することができる。好適な投薬レンジは、通常、投与法、投薬形態、投与が向けられる症状、関連する被験体、及び関連被験体の体重、並びに担当の内科医又は獣医の好み及び経験に依存して10−200ミリグラム／日、好ましくは、50−100ミリグラム／日、そして特に70／100ミリグラム／日である。このような治療方法を、その治療の必要な被験体における興奮性神経伝達物質、そして特にAMPAレセプターの機能亢進により引き起こされ、又はこれに関連する徴候の治療として記載することができ、これは、その被験体に、有効量の本発明に係るAMPA拮抗化合物、又は医薬として許容されるその塩を投与する段階を含んで成る。さらに、本発明は、その必要な被験体における興奮性神経伝達物質及び特にAM PAレセプターの機能亢進により引き起こされ又はこれに関する徴候の治療のための薬物の調製のための本発明に係る化合物の使用に関する。本発明を、これから、以下の実施例を参照してさらに詳細に記載する；実施例１２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン段階ａ．４−エトキシカルボニル−５−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド(20.5ml，146.5mmol)、エチル４−メチル−５−イミダゾールカルボキシレート(23ｇ，149.0mmol)、炭酸カリウム(20.5ｇ，148.5mmol)及びアセトニトリル(200ml)の混合物を、70℃において16時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、そしてその残渣を、トルエン〜トルエン／酢酸エチル（１：19）のグラジエントを用いて溶出するシリカゲル60上フラッシュ・クロマトグラフィーに供して、42ｇ（84％）の４−エトキシカルボニル −５−メチル−１−（２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ− イミダゾール、融点139.5−140.5℃を得た。 ¹H NMR(CDCl₃)：δ1.45(t,3H),2.35(s,3H),4.40(q,2H),7.50(s,1H),7.65(d,1H ),8.10(dd,1H),8.45(d,1H)。段階ｂ．１−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールエタノール(500ml)中の４−エトキシカルボニル−５−メチル−１−（２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（17.0ｇ，49.5 mmol）の溶液を、触媒として1.0ｇ５％Pd−Ｃを使用して30psi及び25℃における PARR水添装置内で水添した。この反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルからの再結晶化により、12.3ｇ（79％）の１−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール、融点185−186℃を得た。 ¹H NMR(CDCl₃):δ1.40(t,3H),2.40(s,3H),4.10(bs,1H),4.40(q,2H),7.00-7.20 (m,3H),7.45(s,1H)。段階ｃ．２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン１，２−ジクロロベンゼン(250ml)中１−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ 12.3ｇ，39.3mmol）、１，１’−カルボニルジイミダゾール(7.0ｇ，43.2mmol）の混合物をN₂F ６時間180℃において攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾別し、そしてアセトンで洗浄して、10.2ｇ(77％)の表題化合物、融点＞250℃を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆):δ1.35(t,3H),3.15(s,3H),4,30(q,2H),7.6(d,1H),7.65(s,1H ),8.40(d,1H)。実施例２２−カルボキシ−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン２Ｍ水酸化カリウム（30ml）中２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンの懸濁液（960mg，280mmol）を、80℃において４時間攪拌した。この反応混合物を水（25ml）を添加し、そしてpHを、１Ｎ塩酸によりpH７に調整した。沈殿を濾別し、そして水で洗浄した。氷酢酸からの再結晶化により、アセテートとして650mg （74％）の表題の化合物、融点＞250℃を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆):δ1.90(s,3H),3.15(s,3H),7.60(d,1H),7.70(s,1H),8.40(d,1 H),12.10(bs,1H),12.5(bs,1H)。実施例３１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン段階ａ．４−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン DMF(1.5l)中２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例１）(88ｇ，259mmol)の懸濁液に、トルエン(0.5l，960mmol)中28％ホスゲンの溶液中に滴下した。混合物を１時間50℃において、そして25℃において一夜攪拌し、その後真空中で蒸発させた。この残渣を氷冷水と共に攪拌した。この固形物を濾過により集め、そして水で洗浄して、83.4ｇ（95％）の４−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン、融点182〜183℃を得た。 ¹H NMR(CDCl₃):δ1.50(t,3H),3.35(s,3H),4.50(q,2H),7.90(dd,1H),8.35(d,1H ),8.50(d,1H)。段階ｂ．１−ブロモメチル−４−クロロ−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルーイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリンテトラクロロメタン（1.5l)中４−クロロ−２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン(830ｇ，23 2mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(68.0ｇ，382mmol)の混合物を、18時間還流において加熱し、冷却に供し、そしてその生成物を濾過により集めた。この生成物をジクロロメタン（２ｌ）中に溶解し、そして水で洗浄し、乾燥させ（M₈SO₄ ）、その後シリカ・ゲル60（１ｇ）を用いて精製した。有機相を濾過し、そして真空中で蒸発させた。残渣を石油エーテル中に懸濁させて、91.7ｇ（91％）の１− ブロモメチル−４−クロロ−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチル −イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリンを得て、これを濾過により集めた、融点 196〜198℃。 ¹H NMR(CDCl₃):δ1.50(t,3H),4.60(q,2H),5.60(s,2H),6.05(dd,1H),8.45(d,1H ),8.60(d,1H)。段階ｃ．１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン氷酢酸(750ml)中１−ブロモメチル−４−クロロ−２−エトキシカルボニル− ７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン(91.0ｇ，208mmol )の懸濁液を、130℃において2.5時間加熱した。溶媒を減圧下留去し、そして残渣を氷冷水と共に攪拌して81.2ｇ（93％）の表題化合物、融点247−248℃を得た。 ¹H NMR(CDCl₃):δ1.50(t,3H),4.55(q,2H),5.50(s,2H),7.70(d,1H),7.85(s,1H) ,8.40(d,1H),12.05(bs,1H)。実施例４１−ブロモメチル−２−カルボキシ−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４−（５Ｈ）−オン臭化水素酸(水中48％)(25ml)中１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル− ７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４−（５Ｈ）− オン（実施例３）(500ml，1.2mmol)の懸濁液を、80℃において16時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水と共に攪拌して、340mg(73％)の表題化合物を得て、これを濾過により単離した、融点＞250℃。 ¹H NMR(DMSO-d₆):δ5.70(s,2H),7.70(d,1H),7.75(s,1H),8.45(d,1H),12.35(s, 1H)。実施例５２−エトキシカルボニル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンアセトニトリル(200ml)中１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７− トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例３）(4.18ｇ，10.0mmol)及びイミダゾール(1.5ｇ，22.0mmol）の懸濁液を 80℃において２時間、そして25℃において一夜攪拌した。この溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を、ジクロロメタン／メタノール（19：１）〜ジクロロメタン／メタノール（１：９）のグラジエントを用いて溶出してシリカ・ゲル60上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供した。精製された生成物を水で洗浄して、 2.0ｇ（49％）の表題化合物、融点187−189℃を得た。 ¹H NMR(MeOD)：δ1.40(t,3H),4.40(q,2H),6.25(s,2H),7.00(s,1H),7.20(s,1H) ,7.50(dd,1H),7.70(d,1H),7.85(s,1H),7.95(d,1H)。実施例６２−カルボキシ−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸(水中48％)(100ml)中２−エトキシカルボニル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例５）（1.9ｇ，4.69mmol）の懸濁液を80℃において16時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をメタノールと共に攪拌して、HBr塩として1 .95ｇ（88％）の表題化合物を得て、これを、濾過により単離した。 ¹H NMR(DMSO-d₆):δ6.40(s,2H),7.45(dd,1H),7.75(s,2H),7.80(d,1H),7.95(d, 1H),9.10(s,1H),12.40(s,1H)。実施例７２−エトキシカルボニル−１−（２−メチル−１−イミダゾールイル）メチル −７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）− オンアセトニトリル(200ml)中の１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７ −トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン (実施例３)(4.18ｇ，10.0mmol)及び２−メチルイミダゾール(1.8ｇ，22.0mmol) の懸濁液を80℃において４時間攪拌した。この溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を、ジクロロメタン／メタノール（19：１）による溶出するシリカ・ゲル60 上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供した。精製された生成物を水で洗浄して、2.6ｇ(62％)の表題化合物、融点＞250℃を得た。 ¹H NMR(MeOD)：δ1.35(t,3H),2.65(s,3H),4.40(q,2H),6.10(s,2H),6.70(d,1H) ,6.75(d,1H),7.50(m,1H),7.70-7.75(m,2H)。実施例８２−カルボキシ−１−（２−メチル−１−イミダゾルイル）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸(水中48％)(20ml)中２−エトキシカルボニル−１−（２−メチル− １−イミダゾールイル）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例７）(300mg，0.72mmol)の懸濁液を80℃において16時間攪拌した。沈澱を集め、そしてエーテルで洗浄した、融点＞250℃。 ¹H NMR(MeOD＋DMSO-d₆)：δ2.90(s,3H),6.35(s,2H),7.30(d,1H),7.40(d,1H),7 .60(dd,1H),7.75(d,1H),8.05(d,1H)。実施例９１−（４，５−ジクロロ−１−イミダゾールイル）メチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンアセトニトリル(100ml)中１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７− トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例３）(2.1ｇ，5.0mmol)、４，５−ジクロロイミダゾール(1.5ｇ，11.0mmol )及び炭酸カリウム(1.5ｇ，11mmol)の懸濁液を80℃において５時間、そして室温において一夜攪拌した。この溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン／メタノール（19：１）により溶出するシリカ・ゲル60上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供して、540mg(23％)の表題化合物、融点240℃を得た。 ¹H NMR(MeOD＋DMSO)：δ1.35(t,3H),4.40(q,2H),6.10(s,2H),7.55(s,1H),7.50 -7.60(dd,1H),7.75-7.85(m,2H)。実施例 10 ２−カルボキシ−１−（４，５−ジクロロ−１−イミダゾールイル）メチル− ７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）− オン臭化水素酸(水中48％)(10ml)中１−（４，５ジクロロ−１−イミダゾールイル）メチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２ −ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例９）(120mg，0.25mmol)の懸濁液を80℃において６時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣にアセトンを添加した。表題化合物を濾過により単離して、臭化水素塩として80mg（61％）を得た、融点21 3−215℃。 ¹H-NMR(DMSO-d₆):δ6.05(s,2H),7.52(s,1H),7.55(d,1H),7.75(s,1H),7.85(d,1 H)。実施例 11 ２−エトキシカルボニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−７ −トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンアセトニトリル(180ml)中１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７− トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例３）(630mg，1.5mmol)の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（200mg，2.0mmol ）を添加した。混合物の攪拌を25℃において一夜続け、その後真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（90：10：0．5 ）により溶出させるシリカ・ゲル60上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供して、450mg(69％)の表題化合物、融点255℃を得た。 ¹H NMR(MeOD)：δ1.40(t,3H),2.30(s,3H),2.55(bs,2H),2.75(bs,2H),4.35-4.5 0(m,4H),7.60-7.70(m,2H),8.75(d,1H)。実施例 12 ２−カルボキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸(水中48％)(20ml)中２−エトキシカルボニル−１−（４−メチル− １−ピペラジニル）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例11）(380mg，0.87mmol)の溶液を80℃において30時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をエーテルと共に攪拌した。濾過により単離された生成物を、メタノール／エーテルから再結晶化してHBr塩として260mg(57％)の表題化合物を得た、融点＞240℃。 ¹H NMR(DMSO-d₆):δ2.60(m,2H),2.80(d,3H),2.95(m,2H),3.10(m,2H),3.40(m,2 H),4.40(s,2H),7.70(m,2H),8.45(d,1H),9.50(bs,1H),12.20(s,1H)。実施例 13 ２−エトキシカルボニル−１−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）メチル −７−トリフルオロメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ） −オンアセトニトリル(100ml)中１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７− トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例３）(2.1ｇ，5.0mmol)及び３，４−メチレンジオキシアニリン（1.5ｇ，11mmol）の混合物を、80℃において３時間、そして25℃において一夜攪拌した。この溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をジクロロメタニン／メタノール（ 19：１）により溶出するシリカ・ゲル60上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供した。精製された生成物をアセトンで洗浄して、1.55ｇ（65％）の表題化合物、融点＞250℃を得た。 ¹H NMR(MeOD＋DMSO-d₆)：δ1.35(t,3H),4.35(q,2H),4.95(s,2H),5.90(s,2H),6 .25(dd,1H),6.45(d,1H),6.75(d,1H),7.55(dd,1H),7.75(d,1H),8.25(d,1H)。実施例 14 ２−カルボキシ−１−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン２Ｍ水酸化カリウム（50ml）とメタノール（50ml）の２−エトキシカルボニル −１−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例13）(500mg， 1.1mmol)の懸濁液を60℃において４時間攪拌した。反応混合物を半容量に濃縮し、そして濾過により沈澱を単離して、カリウム塩として375mg(74％)の表題の化合物を得た、融点＞250℃。 ¹H NMR(DMSO-d₆＋TFA)：δ5.05(s,2H),5.85(s,2H),6.35(m,1H),6.55(s,1H),6. 75(m,1H),7.50(d,1H),7.70(s,1H),8.20(d,1H)。実施例 15 ２−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン表題化合物を、実施例１に概説した手順に従って２，５−ジフルオロニトロベンゼンから調製した、融点＞250℃。 ¹H NMR(DMSO-d₆):δ1.35(t,3H),4.35(q,2H),7.15(m,2H),8.25(m,1H)。実施例 16 １−カルボキシ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン表題化合物を、実施例２に概説した手順に従って２−エトキシカルボニル−７ −フルオロ−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンから調製した、融点＞250℃。 ¹H-NMR(DMSO-d₆):δ3.10(s,3H),7.15(m,2H),8.25(m,1H),12.00(s,1H),12.90(b s,1H)。実施例 17 ２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−メチルスルホニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン表題化合物を、実施例１に概説した手順に従って４−フルオロ−３−ニトロフェニルメチルスルホンから調製した、融点＞250℃。 Ms(70eV):m/z349(20％,M⁺ ),323(56),303(21),277(44),262(20),249(77),224(39),197(100),118(48),79(80 ),63(85)。実施例 18 ２−カルボキシ−１−メチル−７−メチルスルホニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン２Ｍ水酸化カリウム（15ml）中２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−メチルスルホニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン(430mg ，1.23mmol)の懸濁液を80℃において６時間攪拌した。この反応混合物に水（10m l）を添加し、そしてpHを１Ｎ塩酸によりpH７に調製した。この沈澱を濾別し、そして水で洗浄して、カリウム塩として100mg(25％)の表題化合物を得た、融点2 28℃。 ¹H NMR(TFA):δ2.65(s,3H),3.50(s,3H),7.90(d,1H),8.25(dd,1H),8.75(bs,1H) ,9.25(s,1H)。実施例 19 ２−カルバモイル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２− ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン乾燥トルエン（20ml）中２−カルボキシ−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例２）(85mg ，0.25mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(0.5ml)を添加した。この反応混合物を、還流において40分間、そして室温において一夜攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を、水（５ml）中25％の氷冷水酸化アンモニウムに添加した。25℃において２時間後、表題化合物を濾過により集め、そして水で洗浄して、60mg（77％）を得た、融点＞250℃。 ¹H NMR(DMSO-d₆):δ3.20(s,3H),7.40(s,1H),7.60(d,1H),7.70(s,1H),7.72(s,1 H),8.40(d,1H),1.95(bs,1H)。実施例 20 ２−カルバゾイル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンメタノール（50ml）中２−エトキシカルボニル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例５）(1.0ｇ，2.5mmol)の溶液にメタノール（20ml）中ヒドラジン・ヒドレート(500μｌ，10.3mmol)を添加した。この反応混合物を60℃ において16時間攪拌し、そして次に真空中で濃縮した。この残渣にエーテルを添加し、そして固形物を濾過により単離して、860mg(88％)の表題化合物、融点＞2 50℃を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆):δ5.90(bs),6.30(s,2H),6.90(s,1H),7.15(s,1H),7.40(d,1H) ,7.70(s,1H),7.75(s,1H),7.90(d,1H)。実施例 21 １−（１−イミダゾールイルメチル）−２−（２（３Ｈ）チオキソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２ −ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンメタノール（６ml）中２−カルバゾイル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ） −オン（実施例20）(390mg，1.0mmol)を０℃まで冷却した。２硫化炭素(150μｌ，2.5mmol)、その後、水酸化カリウム(75mg，1.1mmol)を添加した。この溶液を還流において７時間加熱し、そして室温まで一夜冷却に供した。沈澱物を濾過により単離し、そしてメタノールで洗浄して、カリウム塩として140mg（30％）の表題化合物を得た、融点＞250℃。 ¹H NMR(DMSO)：δ6.25(s,2H),6.85(s,1H),7.15(s,1H),7.45(d,1H),7.70(s,1H) ,7.75(s,1H),7.90(d,1H),12.25(bs,1H)。実施例 22 ２−ヒドロキシメチル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン乾燥テトラフラン(200ml)中水素化リチウム・アルミニウム（400mg，10.5mmol )の懸濁液に、少量の２−エトキシカルボニル−１−（１−イミダゾールイル） −７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）− オン(3.6ｇ，8.8mmol)を添加した。25℃において20分後、温度を、２時間にわたり還流まで上昇させた。この反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、そして次に濾過した。この溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を20％の硫酸中に溶解された。沈澱を濾別し、そしてその液相に水酸化カリウムをpH11まで添加した。生成物を、連続液／液抽出（酢酸エチル）により単離して、2.1ｇ（67％）の表題化合物、融点215℃を得た。 ¹H NMR(MeOD)：δ4.85(s,2H),6.00(s,2H),7.00(s,1H),7.20(s,1H),7.45(dd,1H ),7.65(d,1H),7.80(s,1H),7.85(d,1H)。実施例 23 ２−ホルミル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンジクロロメタン（30ml）と塩化オキサリル(1.5ml，16.5mmol)の混合物に、攪拌しながら−50℃〜−60℃において、ジクロロメタン（15ml）により希釈されたジメチル・スルホキシド(2.8ml，36mmol)を添加した。この反応混合物を２分間攪拌し、その後、10分以内に、ジクロロメタン（５ml ）とジメチルスルホキシド（10ml）中の２−ヒドロキシメチル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン(実施例22)(1.65ｇ，4.5mmol)を添加した。攪拌をさらに15分間続けた。トリエチルアミン（12ml，86mmol）を添加し、そしてその反応混合物を５分間攪拌し、そして次に放置して室温まで温めた。水(300ml)を添加し、そして水相を追加のジクロロメタン(４×100ml)により再抽出した。この有機層を併合し、飽和塩化ナトリウム溶液(250ml)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過された溶液を真空中で濃縮して、粗４−クロロ−２−ホルミル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリンを得て、これを、氷酢酸を用いて40℃ において10分間表題の化合物に加水分解した（30分）。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水中で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてそのアルデヒドをアセトニトリル(６×250ml)で抽出して830mg(50％)の表題化合物、融点＞250℃を得た。 ¹H NMR(DMSO-d₆):δ6.20(s,2H),6.90(s,1H),7.20(s,1H),7.55(d,1H),7.70(s,1 H),7.75(s,1H),7.95(d,1H),10.15(s,1H),12.35(s,1H)。実施例 24 ２−ヒドロキシイミノメチル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンメタノール（10ml）中の２−ホルミル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン −４（５Ｈ）−オン(250mg，0.69mmol)の溶液に、メタノール（10ml）中のヒドロキシルアンモニウム・クロリド（65mg，0.95mmol）と酢酸ナトリウム(150mg， 1.10mmol)の混合物を添加した。この反応混合物を70℃において1.5時間加熱し、その後、水（10ml）を添加した。沈澱を濾過し、そして水で洗浄した。イソプロパノール／石油エーテルからの再結晶化により、150mg(58％)の表題化合物、融点227.5−228℃を得た。 ¹H-NMR(DMSO-d₆):δ6.05(s,2H),6.90(s,1H),7.15(s,1H),7.50(d,1H),7.70(m,2 H),7.85(d,1H),8.35(s,1H),11.65(s,1H),12.25(s,1H)。実施例 25 １−ベンジルアミノメチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン表題化合物を、実施例９に概説した手順に従って１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン −４（５Ｈ）−オン（実施例３）から調製した、融点＞250℃。実施例 26 １−ベンジルアミノメチル−２−カルボキシ−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン表題化合物を、実施例４に概説した手順に従って１−ベンジルアミノメチル− ２−エトキシ−カルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例25）から調製した、融点248−248.5℃。 ¹H-NMR(DMSO-d₆):δ4.95(s,2H),4.60(s,2H),7.25-7.40(m,5H), 7.50(d,1H),7.70(s,1H),8.45(d,1H),12.15(s,1H)。実施例 27 ２−エトキシカルボニル−８−（１−イミダゾールイル）−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン段階ａ．４−エトキシカルボニル−５−メチル−１−（２−ニトロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール２，４−ジフルオロニトロベンゼン(36.6ｇ，230mmol)、エチル４−メチル− ５−イミダゾールカルボキシレート(35.6ｇ，231mmol)、炭酸カリウム(36.5ｇ， 264.4mmol)及びアセトニトリル(250ml)を25℃において96時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去した。残渣を、トルエン〜トルエン／酢酸エチル（１：１）のグラジエントを用いて溶出するシリカ・ゲル60上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供して、30.5ｇ（65％）の４−エトキシカルボニル−５−メチル−１−（２−ニトロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。 ¹H-NMR(CDCl₃):δ1.40(t,3H),2.35(s,3H),4.40(q,2H),7.70(dd,1H),7.40-7.50 (m,1H),7.50(s,1H),8.25(dd,1H)。段階ｂ．４−エトキシカルボニル−５−メチル−１−（２−ニトロ−５−（１− イミダゾールイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール４−エトキシカルボニル−５−メチル−１−（２−ニトロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（20.0ｇ，68mmol）、イミダゾール(4.7ｇ，69mmol )、炭酸カリウム(9.5ｇ，69mmol)及びアセトニトリル(150ml)の混合物を80℃において16時間攪拌した。この溶媒を減圧下留去し、そして残渣を、酢酸エチル中に溶解し、そして水で２回洗浄する。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、そして真空中で蒸発させて14.1ｇ（61％）の４−エトキシカルボニル−５−メチル− １−（２−ニトロ−５−（１−イミダゾールイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。 ¹H-NMR(CDCl₃):δ1.40(t,3H),2.40(s,3H),4.40(q,2H),7.30(s,1H),7.45-7.55( m,2H),7.65(d,1H),7.80(dd,1H),8.10(s,1H),8.35(d,1H)。段階ｃ．１−（２−アミノ−５−（１−イミダゾールイル）フェニル）−４−エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールエタノール(1.0l)中４−エトキシカルボニル−５−メチル−１−（２−ニトロ −５−（１−イミダゾールイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（14ｇ，41mm ol）の溶液を、触媒として1.0ｇ５％pd-Cを使用して30psi及び25℃においてPARR 水添装置内で水添した。この反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して12.4 ｇ（98％）の１−（２−アミノ−５−（１−イミダゾールイル）フェニル）−４ −エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。 ¹H-NMR(CDCl₃):δ1.40(t,3H),2.40(s,3H),3.95(bs,2H),4.40(q,4H),7.70(d,1H ),7.25(d,1H)7.75(d,2H),7.35(dd,1H)7.55(s,1H),7.75(s,1H)。段階ｄ．２−エトキシカルボニル−８−（１−イミダゾールイル）−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン１，２−ジクロロベンゼン（50ml）中１−（２−アミノ−５−（１−イミダゾールイル）フェニル）−４−エトキシカルボニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール(1.0ｇ，3.2mmol)、１．１’−カルボニルジイミダゾール(2.6ｇ，16.0mmol )の混合物を、N₂F、180℃において16時間攪拌した。この沈澱物を濾別し、そしてジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いて溶出するシリカ・ゲル60上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供して、400mg（37％）の表題化合物、融点＞250℃を得た。 ¹H-NMR(DMSO-d₆):δ1.35(t,3H),3.25(s,3H),4.35(q,2H),7.15(s,1H),7.50(d,1 H),7.75(dd,1H),7.82,8.25(d,1H),8.30(s,1H)。実施例 28 ２−カルボキシ−８−（１−イミダゾールイル）−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン表題化合物を、実施例４に概説した手順に従って２−エトキシカルボニル−８ −（１−イミダゾールイル）−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン −４（５Ｈ）−オン（実施例27）から調製した、融点＞250℃。 ¹H-NMR(DMSO-d₆):δ3.25(s,1H),7.60(d,1H),7.85(dd,1H),8.00(d,1H),8.35(d, 1H),8.45(d,1H),9.80(s,1H),12.20(s,1H)。実施例 29 ２−エトキシカルボニル−１−ジエトキシホスホリル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例３）(840mg，2.0mmo l)及びトリエチル・ホスフィット（12ml）を、120℃において16時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）による溶出する、シリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供した。精製された生成物をエーテルで洗浄して600mg（63％）の表題化合物、融点1 98−199℃を得た。 ¹H-NMR(DMSO-d₆):δ1.15(t,6H),1.35(t,3H),3.95(m,4H),4.35(q,2H),4.55(d,2 H),7.65(d,1H),7.70(s,1H),8.55(s.1H),12.25(s,1H)。実施例 30 ２−エトキシカルボニル−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オンアセトニトリル（90ml）中２−エトキシカルボニル−１−ジエトロキシホスホリル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例29）(600mg，1.3mmol)に、ブロモトリメチルシラン(1.8ml，13 .6mmol)を添加し、そしてその反応混合物を40℃において16時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、そして水で沈澱させて、520mg（97％）の表題化合物、融点＞250℃を得た。 ¹H-NMR(DMSO-d₆):δ1.35(t,3H),4.30(m,4H),7.55(d,1H),7.65(s,1H),8.65(d,1 H),12.15(s,1H)。実施例 31 ２−カルボキシ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸（水中48％）（20ml）中２−エトキシカルボニル−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（実施例30）(210mg，0.5mmol)を80℃において16時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をエーテルと共に攪拌した。濾過により単離された生成物を冷水で洗浄して、190mg（97％）の表題化合物、融点＞250℃を得た。 ¹H-NMR(DMSO-d₆):δ4.35(m,2H),7.55(d,1H),7.70(s,1H),8.60(d,1H),12.15(s, 1H)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＥ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＥＡＣＰ 9454−4ＣＡＣＰＡＤＰ 9454−4ＣＡＤＰ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式（Ｉ）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³が同一であり、又は独立して、水素，Ｃ_1-6−アルキル，Ｃ_1-6 −アルコキシ，ハロゲン，NO₂，NH₂，CF₃，CN，SO₂CH₃，SO₂CF₃，SO₂NR'R''又は５−若しくは６−員の窒素含有複素環であって場合によりフェニル又はＣ_1-6− アルキルにより置換されたものであり；そしてＲ’，Ｒ''が独立して水素又はＣ_1-6−アルキルであり；そしてＲ⁴が水素又はCH₂-R⁶であり；そしてＲ⁶が水素、ハロゲン、POR'''R''''、NR⁷R⁸又は５−若しくは６−員窒素含有複素環であって場合により１又は２のフェニル、Ｃ_1-6−アルキル又はハロゲンにより置換されたものであり；そしてＲ'''及びＲ''''が独立してヒドロキシ又はＣ_1-6−アルコキシであり；そしてＲ⁷，Ｒ⁸が同一であり又は独立して水素、はＣ_1-6−アルキルであって場合によりヒドロキシ又はフェニルにより置換されたものであり；そしてｎが１，２又は３であり；Ｒ⁵がであり；そしてＲ⁹がヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルコキシ、水素又はNR¹⁰R¹¹であり；そしてＲ¹⁰，Ｒ¹¹が同一であり又は独立して水素、NH₂又はOHであり；そしてＸがＯ又はＳであり；そしてＹがＯ，Ｓ又はNH₂である。但し、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵がCOOH又はCOOEtであり、そしてＲ¹，Ｒ²又はＲ³の中の１が水素であるとき、Ｒ¹，Ｒ²又はＲ³の中の他の２は、共に水素、Cl又はBrではない。｝により表されるイミダゾ〔１，２− ａ〕キノキサリン化合物；又は医薬として許容されるそれらの塩。２．式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³が、独立して水素，Cl，Br，Ｆ，CF₃，SO₂CH₃又はイミダゾールイルであって場合により１又は２のフェニル又はメチルにより置換されているものである、請求項１に記載の化合物。３．式中、Ｒ⁴が、メチル、ブロモーメチル、イミダゾールイルメチルであって場合により１又は２のメチル又はClにより置換されているもの；ピペラジニルメチルであって場合によりメチルにより置換されているもの；３，４−メチレンジオキシアニリノメチル、ベンジルアミノメチル、ホスホノメチル又はジエトキシホスホリルである、請求項１又は２に記載の化合物。４．式中、Ｒ⁵が、COOH，COOEt，CH₂OH，CONH₂，CHO，CH＝NOH， CONHNH₂又はオキサジアゾールチオニルである、請求項１，２又は３に記載の化合物。５．以下の、２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ブロモメチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ブロモメチル−２−カルボキシ−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４−（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−（２−メチル−１−イミダゾールイル）メチル −７トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−（２−メチル−１−イミダゾールイル）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（４，５−ジクロロ−１−イミダゾールイル）メチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−（４，５−ジクロロ−１−イミダゾールイル）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン− ４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−７ −トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）メチル −７−トリフルオロメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ） −オン；２−カルボキシ−１−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−カルボキシ−７−フルオロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−メチル−７−メチルスルホニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−１−メチル−７−メチルスルホニルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルバモイル−１−メチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２− ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルバゾイル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−（１−イミダゾールイルメチル）−２−（２（３Ｈ）チオキソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２ −ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−ヒドロキシメチル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−ホルミル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−ヒドロキシイミノメチル−１−（１−イミダゾールイルメチル）−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ベンジルアミノメチル−２−エトキシカルボニル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；１−ベンジルアミノメチル−２−カルボキシ−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−８−（１−イミダゾールイル）−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−カルボキシ−８−（１−イミダゾールイル）−１−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−ジエトキシホスホリル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；２−エトキシカルボニル−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ−〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；又は２−カルボキシ−１−ホスホノメチル−７−トリフルオロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．活性成分として請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含んで成る医薬組成物。７．興奮性神経伝達物質の機能亢進に関連する症状を治療するのに好適な医薬組成物であって、一般式（Ｉ）中、さらに、Ｒ¹，Ｒ²又はＲ³の中の２が、共に水素、Ｒ¹，Ｒ²又はＲ³の中の他が水素であるときはCl又はBrであり、Ｒ⁵が、CO OH又はCOOEtであり、そしてＲ⁴が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含んで成るような組成物。８．単位投与量当り、10〜200mgの、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る、請求項６又は７に記載の医薬組成物。９．興奮性神経伝達物質の機能亢進に関連する症状を治療するための薬物の製造のための、一般式（Ｉ）中、さらに、Ｒ¹，Ｒ²又はＲ³の中の２が共に水素、Ｒ¹，Ｒ²又はＲ³の中の他が水素であるときCl又はBrであり、Ｒ⁵がCOOH又はCOOE tであり、そしてＲ⁴が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。 10．興奮性神経伝達物質の機能亢進に関連する症状の治療を必要とする被験体においてそのような症状を治療する方法であって、その被験体に、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の神経学的に有効なAMPA拮抗量を投与することを含んで成るような方法。 11．興奮性神経伝達物質の機能亢進に関連する症状の治療を必要とする被験体においてそのような症状を治療する方法であって、そのような被験体に請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含んで成る方法。 12．症状が、脳虚血に関連する、請求項10又は11に記載の方法。 13．症状が、痛覚脱失症に関連する、請求項10又は11に記載の方法。 14．請求項１に記載の化合物の製造方法であって：ａ）以下の式（II）：｛式中、Ｑ₁がハロゲンであり、そしてＲ¹，Ｒ²が式（Ｉ）について先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を、以下の式（III）：｛式中、Ｒ¹²がＨ又はCH₃であり、そしてＲ¹³がＣ_1-6−アルキルである。｝により表される化合物と反応させて、以下の式（IV）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ¹²及びＲ¹³が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を作り、そしてその化合物を水添又は還元して、以下の式（Ｖ）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ¹²及びＲ¹³が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を作り、そしてその化合物を環化して、以下の式（VI）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ¹²又はＲ¹³が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を作り、又はｂ）以下の式（VII）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ¹³が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物をハロゲン化して、以下の式（VIII）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ¹³が先に定義したような意味をもち、そしてＱ₂がハロゲンである。｝により表される化合物を作り、そしてアリル位において式（ VIII）の化合物を以下の式（IX）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ¹³が先に定義したような意味をもち、そしてＱ₂及びＱ₃がハロゲンである。｝により表される化合物に、ハロゲン化し、そしてこの化合物を脱ハロゲン化して、以下の式（Ｘ）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ¹³及びＱ₃が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を作り、そして、その化合物を、以下の式（XXIII）：Ｈ−Ｒ¹⁴ （XXIII）｛式中、Ｒ¹⁴が、POR'''R''''，NR⁷R⁸，又は５−若しくは６−員窒素含有複素環であって場合により１又は２のフェニル、Ｃ_1-6−アルキル又はハロゲンにより置換されたものであり、そしてＲ'''，Ｒ''''，Ｒ⁷及びＲ⁸が式（Ｉ）のために先に定義したような意味をもつ。｝により表されるアミンにより処理して、以下の式（XI）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ¹⁴が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を作り、又はｃ）以下の式（XII）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ¹⁵が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を、以下の式（XIII）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴が先に定義したような意味をもつ。｝により表されるカルボン酸に加水分解し、又はｄ）以下の式（XII）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ¹⁵が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を、以下の式（XIV）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴が先に定義したような意味をもつ。｝により表されるアミドに変換し、又はｅ）以下の式（XV）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ¹³が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を、以下の式（XVI）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴が先に定義したような意味をもつ。｝により表されるヒドラジドに変換し、そしてその後、環化させて、以下の式（XVII）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｘ及びＹが式（Ｉ）のために先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を作り、又はｆ）以下の式（XII）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ¹⁵が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物を以下の式（XVIII）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴が先に定義したような意味をもつ。｝により表される化合物に還元し、そして酸化して、以下の式（XIX）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴が先に定義したような意味をもつ。｝により表されるアルデヒドを作り、そしてその化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させて、以下の式（XX）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴が先に定義したような意味をもつ。｝により表されるオキシムを作り、そしてその化合物を、以下の式（XXI）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴が先に定義したような意味をもつ。｝により表されるニトリルに変換し、そして、その化合物を、以下の式（XXII）：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴が先に定義したような意味をもつ。｝により表されるテトラゾールに環化する、を含んで成るような方法。