JPH09508635A

JPH09508635A - アザ環式誘導体

Info

Publication number: JPH09508635A
Application number: JP7520934A
Authority: JP
Inventors: ジャルディーナ，ジュゼッペ; グルーニ，マリオ; コッレ，ロベルト
Original assignee: Smithkline Beecham Farmaceutici SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-01-31
Publication date: 1997-09-02
Anticipated expiration: 2016-02-19
Also published as: WO1995021843A1; ITMI940238A0; JP3135577B2; ITMI940238A1; IT1273751B; EP0743944A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、ＸおよびＹのそれぞれは独立してＣＨまたはＮ；ＲＣＯは、基Ｒが置換もしくは未置換の炭素環式芳香族環または複素環式芳香族環を含んでいるアシル基；Ｒ₁およびＲ₂のそれぞれは同じであっても異なっていてもよく、所望により少なくとも１個のハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）により置換されていてもよいＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ（好ましくはメトキシ）、アシルオキシ（好ましくはアセトキシ）、チオール、Ｃ_1〜6アルキルチオ（好ましくはメチルチオ）、アシルチオ（好ましくはアセチルチオ）、ハロ−Ｃ_1〜6アルコキシ（好ましくはフルオローアルコキシ）、ＣＯＲ_h、ＣＯＯＲ_h、ＣＯＮＨＲ_hまたはＮＨＣＯＲ_hであり、ここにＲ_hは水素またはＣ_1〜6アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；あるいはＲ₁およびＲ₂のそれぞれは水素、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、またはＣ_4〜12シクロアルキルアルキル；あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になって、所望により置換されていてもよいＣ_2〜8分枝もしくは直鎖状ポリメチレンまたはＣ_2〜6アルキレン基を形成する］で示されるアザ環式誘導体は、痛み、痙攣、咳、喘息、炎症、膵臓炎、関節炎、低ナトリウム血症の疾病状態、脳の虚血または皮膚疾患の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】アザ環式誘導体本発明は、新規置換アザ環式縮合ピペラジン類、それらの製造方法、および医薬における使用、特に利尿剤および抗虚血剤としてのそれらの使用に関する。カッパ受容体アゴニストである化合物は、主として、カッパオピオイド受容体との相互作用による鎮痛剤として研究されている。モルヒネのごとき古典的なミュー受容体アゴニストに優るカッパ受容体アゴニストの利点は、モルヒネ様挙動作用および常習性傾向を欠いているが鎮痛作用をするそれらの能力に存する。ＥＰ−Ａ−３４３９００およびＥＰ−Ａ−３９８７２０（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Ltd））、およびＥＰ−Ａ−３５６２４７（サンキョー（Sankyo））には、カッパ受容体アゴニズムを示すといわれ、それゆえ鎮痛剤、利尿剤として有用で、脳の虚血の治療に有用であるといわれている。新規クラスの構造的に関連のあるアザ環式縮合ピペラジン誘導体がついに見いだされ、それは有効なカッパ受容体アゴニズムを示し、とりわけ、哺乳類における低ナトリウム血症の疾病状態の治療のための利尿剤および抗虚血剤として有用で、特に、脳の虚血の治療に有用である。また、この新規クラスの誘導体は鎮痛活性を有し、そのことは、それらがモルヒネおよびモルヒネアナログの望ましくない挙動作用を伴わず、痛みの治療において潜在的に有用であることを示す。さらに、該新規クラスの誘導体は、カッパアゴニストの投与に起因する他の症状、特に、痙攣、咳、喘息、炎症（炎症による痛みを含む）、膵炎、不整脈および皮膚疾患の治療において潜在的に有用である。本発明によれば、式（Ｉ）：［式中、ＸおよびＹのそれぞれは独立してＣＨまたはＮ；ＲＣＯは、基Ｒが置換もしくは未置換の炭素環式芳香族環または複素環式芳香族環を含んでいるアシル基；Ｒ₁およびＲ₂のそれぞれは同じであっても異なっていてもよく、所望により少なくとも１個のハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）により置換されていてもよいＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ（好ましくはメトキシ）、アシルオキシ（好ましくはアセトキシ）、チオール、Ｃ_1〜6アルキルチオ（好ましくはメチルチオ）、アシルチオ（好ましくはアセチルチオ）、ハロ−Ｃ_1〜6 アルコキシ（好ましくはフルオロ−アルコキシ）、ＣＯＲ_h、ＣＯＯＲ_h、ＣＯＮＨＲ_hまたはＮＨＣＯＲ_hであり、ここにＲ_hは水素またはＣ_1〜6アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；あるいはＲ₁およびＲ₂のそれぞれは水素、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、またはＣ_4〜12シクロアルキルアルキル；あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になって、所望により置換されていてもよいＣ₂ _〜8 分枝もしくは直鎖状ポリメチレンまたはＣ_2〜6アルキレン基を形成し、該ポリメチレン基は結合窒素を伴って、好ましくは、式：（式中、Ｒ_bは、Ｒ_cと同じまたは異なる炭素原子に結合していてもよく、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ（好ましくはメトキシ）またはハロゲン（好ましくはフッ素）であり、Ｒ_cは水素、Ｃ_1〜6アルキル（好ましくはメチル）であるか、またはＲ_bと一緒になってケト基または１ないし４個の炭素原子を有する環式エーテルを形成し、ａは１または２である）となる］で示される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。ＮＲ₁Ｒ₂の例は１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニルおよび３−フルオロ−１−ピロリジニルである。ＲＣＯ基を定義するために用いられる場合、用語「炭素環式芳香族基」は、６ないし１２個の環炭素原子を有する単一環または縮合環を包含し、用語「複素環式芳香族基」は５ないし１２個の環原子を有する単一環または縮合環であって、該環中または各環中、酸素、窒素およびイオウから選択される４個までのヘテロ原子からなる環を包含する。炭素環式または複素環式の基が縮合２環システムである場合、環の一方または両方は性質が芳香族性であってもよい。適当には、環の１つが芳香族であり、他の環が非芳香族である。好ましくは、基Ｒは式（II）：［式中、ｎは０、１または２；ｍは０、１または２；ｍ'は０、１または２、ただしｍ＋ｍ'≦３Ｘは直接結合、またはＯ、ＳもしくはＮＲ₈であり、ここにＲ₈は水素またはＣ_1〜6 アルキル、Ａｒは置換もしくは未置換の炭素環式または複素環式の基、Ｒ₆およびＲ_6aのそれぞれはＣ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、Ｃ_1〜6ハロアルケニル、Ｃ_2〜6ハロアルキニル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロサイクリル、所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ、チオール、Ｃ_1〜6アルキルチオ、Ｃ_1〜6ハロアルコキシ、Ｃ_1〜6ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₂ＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＣｌ₂ＣＦ₃、−ＣＯＯＲ₉、−ＣＯＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＳＯ₃Ｒ₁₂、− ＳＯ₂ＮＲ₁₃Ｒ₁₄および−ＣＯＲ₁₅であり、ここにＲ₉からＲ₁₅までのそれぞれは独立して水素、Ｃ_1〜6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1〜6アルキルであるか；あるいは、ｍが２でありｍ'が０である場合には、２つのＲ₆はＣ_3〜6ポリメチレン基を形成し、Ｒ₇はメチルまたはエチルのごとき水素またはＣ_1〜6アルキルを意味する］を有する。Ｒ₆またはＲ_6aがヘテロサイクリルである場合には、好ましくは、それは、５ないし１２個の原子を有する芳香族または非芳香族の単一環または縮合環システムであって、環または各環中、酸素、窒素およびイオウから選択される４個までのヘテロ原子からなる環システムである。好ましくは、ハロゲンはＦ、ＣｌおよびＢｒである。２つのＲ₆が結合する場合には、好ましくは、それらは、縮合シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。好ましくは、Ａｒはフェニルであり、好ましくは、Ｒ₆またはＲ_6aはメタおよび／またはパラ位にある。Ａｒの他の例は、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、２,３−ジヒドロベンゾピラニルおよび２,３−ジヒドロベンゾチオピラニルである。好ましくは、Ｒ₆またはＲ_6aは臭素、塩素、ＣＦ₃、２−フラニル、２−ピリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリルまたは２−チエニルであり、詳細には、Ａｒがフェニルである場合にはメタおよび／またはパラ位にある。典型的には、Ｘは酸素または直接結合であり、典型的には、ｎは０または１である。さらに好ましい基Ｒは式（IIa）：［式中、式IIにおいて定義したのと同じ基−(ＣＨＲ₇)_n−Ｘ−は、ＹＲ_xまたはＲ_yに対してメタまたはパラ位であり、Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨＯＨ、＞Ｓ＝Ｏまたは＞ＳＯ₂；Ｒ_xおよびＲ_yのそれぞれはＣ_1〜6アルキルであるか、あるいはＲ_xおよびＲ_yは一緒に結合してＲ_xは−(Ｚ_m)−を表し、ここにｍは０または１であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ_zであり、ここにＲ_zは水素またはＣ_1〜6 アルキル、Ｒ_yは−(ＣＨ₂)_q−を表し、ここにｑは１から４までの数、好ましくは２または３である］を有する。式（IIa）の好ましいサブグループは式（IIb）：［式中、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｑおよび−ＣＨ₂−の位置は式（IIa）の定義と同じ］で示される基である。好ましくは、Ｚが酸素でｍが１である場合ｑは２であり、ｍが０である場合ｑは３である。式（IIa）のさらに好ましいサブグループは式（IIc）：［式中、ＹはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨであり、Ｒ_xおよびＲ_yのそれぞれはＣ_1〜6アルキル、好ましくはメチルであり、−ＣＨ₂−の位置は式（IIa）における定義と同じ］で示される基である。さらに好ましい基Ｒは式（IId）：［式中、Ｈｅｔは単一の芳香族複素環の残りの部分であって、５ないし６個の環の原子を含み、環中、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子からなる部分であり；Ｒ₇、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｑは式（IIa）における定義と同じ］を有する。Ｒの特に好ましい例は、３,４−ジクロロベンジルまたは４−トリフルオロメチルベンジルである。式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態は、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬添加物を除いては医薬上許容されるレベルの純度であって、通常の用量レベルにおいて毒性であると見なされる物質を含まないものを意味する。一般的には、実質的に純粋な形態は、少なくとも５０％（通常の医薬添加物を除く）、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有するであろう。１の好ましい医薬上許容される形態は結晶形態であり、医薬組成物中のかかる形態を含有する。塩および溶媒和物の場合には、さらなるイオン性部分および溶媒部分も無毒でなければならない。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩の例は、慣用的な医薬上に用いられる酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデリン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸を伴った酸付加塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物の例は水和物を包含する。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有し、それゆえ、１種以上の立体異性体として存在する。本発明は、すべてのかかる形態、およびラセミ体を包含するそれらの混合物を包含する。さらに本発明は、式（III）［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ＸおよびＹは式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物を式ＲＣＯＯＨで示される化合物またはその活性誘導体と反応させ、次いで、所望により、得られた式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物を形成することからなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。ＲＣＯＯＨの適当な活性誘導体は、酸塩化物または酸無水物である。もう１つの適当な誘導体は、酸とクロロギ酸アルキルとの間で生成した混合無水物である。例えば、当業者によく知られた標準的方法において、式（III）の化合物を以下のものとカップリングさせてもよい：ａ）ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶媒中の無機または有機塩基の存在下における酸塩化物ｂ）ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールの存在下における酸ｃ）酸およびクロロギ酸アルキル（例えばイソブチル）からインサイチュ（in situ）で生じた混合物無水物。適当な有機または無機酸との反応により、式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される酸付加塩に変換してもよい。適当な溶媒からの結晶化または再結晶化により、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を得てもよい。例えば、水溶液または含水有機溶媒からの結晶化または再結晶化により、水和物を得てもよい。医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造の中間体として用いてもよい。したがって、かかる塩もしくは溶媒和物も本発明の一部を形成する。上記のように、式（Ｉ）の化合物は１種またはそれ以上の立体異性体の形態で存在し、本発明方法によりその混合物が得られる。酒石酸のごとき光学活性酸を用いる分割により、個々の異性体を互いに分離してもよい。別法として、不斉合成により個々の形態が得られるであろう。式（III）の化合物はそれ自体、既知方法により、既知化合物から合成されうる。例えば、ＸおよびＹの両方が−ＣＨ−（式（IIIa））である化合物を下記スキームＩの反応により製造してもよい：このスキームにおいて、ＭｅＯＨのごとき溶媒の不存在下または存在下において過剰な適当なアミンとの反応により、既知化合物（VII）（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサェティー（J.Am.Chem.Soc.）、１９４５年、第６７巻、１７１１頁）から式（VI）の化合物を製造する。次いで、化合物（VI）を、ジオキサン／水の混合物中において、クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドのごときハロアセトアルデヒドで長時間処理（８ないし４８時間）し、得られた式（Ｖ）の化合物を、エタノールまたは２−メトキシエタノールのごとき適当な溶媒中において、酸化カルシウムの存在下でＰｔＯ₂または５％Ｐｔ／Ｃのごとき適当な触媒を用いて水素添加する。還流ＴＨＦ中でのジボランまたはボランメチルスルフィド錯体での化合物（IV ）の還元により式（IIIa）の所望化合物が得られる。式（Ｖ）、（IV）および（ IIIa）の中間体、およびそれらの塩ならびに溶媒和物は新規化合物であり、それで、それらは本発明のさらなる態様を形成する。Ｘが−Ｎ−でありＹが−ＣＨ−である式IIIの化合物（式（IIIb））を、下記反応スキームIIにより製造してもよい：このスキームにおいて、式（VI）の化合物を、還流トルエン中、過剰のＮ,Ｎ −ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理して式（VIII）の化合物を得る。溶媒ＭｅＯＨ中のオキシムでのＮ,Ｎ−ジメチルアミノ基の置換により式（I X）の化合物が得られ、次いで、これをポリリン酸中、８０〜１００℃の温度で環化させる。得られた式（Ｘ）の化合物を、エタノールまたは２−メトキシエタノールのごとき適当な溶媒中において、酸化カルシウムの存在下でＰｔＯ₂または５％Ｐｔ／Ｃのごとき適当な触媒を用いて水素添加して式（XI）の化合物を得る。還流ＴＨＦ中におけるこの化合物とジボランまたはボランメチルスルフィド錯体との反応により式（IIIb）の所望化合物が得られる。式（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（IIIb）、およびそれらの塩ならびに溶媒和物は新規であり、それで、それらは本発明のさらなる態様を形成する。ＸおよびＹが両方とも−Ｎ−である式（III）の化合物（式（IIIc））を、下記反応スキームIIIにより製造してもよい：このスキームにおいて、式（XII）の既知化合物（米国特許第４,５７８,３.７８号）をアルキル化法によりＮ−保護し、得られた式（XIII）の化合物を還流ＴＨＦ中のリチウムボロヒドリドのごとき選択的還元剤で処理して式（XIV）の化合物を得る。溶媒ジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルでこの中間体を処理し、次いで、適当なアミンで処理する。得られた式（XV）の化合物を、ジクロロメタン中のＰＣｌ₅での処理により、対応塩化イミドイルに変換する。次いで、中間体（XVI）を、還流ＤＭＦ中でのアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムとの１,３−双極環付加反応に付して一般式（XVII）の化合物を得て、これを、エタノールまたはメタノールのごとき適当な溶媒中で５％Ｐｄ／Ｃを触媒とし、水素を用いることにより脱保護して式（IIIc）の所望化合物を得てもよい。別法として、スキームIVによる分子内環化により式（XV）の化合物を製造してもよい：このスキームにおいて、式（XVIII）の既知化合物（ＣＡＳ［６９９４２−１２−７］,アンゲバンテ・ヘミー・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.）、第１１巻、２８９頁）を、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中において、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ −トルエンスルホニルで処理することにより活性化し、次いで、適当なアミンで処理する。その後、トリフルオロ酢酸を用いることにより、得られた化合物（XI X）を脱保護し、次いで、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏで処理することにより二塩酸塩へと直接変換する。式（XX）の化合物を、適当なアルコール性溶媒中のＮａＢＨ₄またはＮａＣＮＢＨ₃のごときアルカリ金属水素化物の存在下におけるフタルイミドアセトアルデヒドでの還元的アミノ化法に付する。次いで、得られた式（XXI）の化合物を、エタノール中の水和ヒドラジンでの処理により分子内環化して式（XXII）の化合物を得る。ＭｅＯＨ中のＫ₂ＣＯ₃およびＫＩの存在下での塩化ベンジルでの、あるいはＭｅＯＨ中のＮａＣＮＢＨ₃の存在下でのベンズアルデヒドでの直接アルキル化により式（XV）の所望化合物が得られる。Ｘが−ＣＨ−でありＹが−Ｎ−である式（III）の化合物（式（IIId））を、下記反応スキーム（Ｖ）に従って製造してもよい：このスキームにおいて、式（XXIII）の化合物を還流エタノール中のヒドラジンで処理し、次いで、得られた式（XXIV）の化合物を還流キシレン中のオルトギ酸トリエチルで環化させる。２−メトキシエタノールのごとき適当な溶媒中、酸化カルシウムの存在下においてＰｔＯ₂上での水素添加により、得られた式（XXV）の化合物を選択的に還元して式（XXVI）の化合物を得る。還流ＴＨＦ中でのジボランまたはボランメチルスルフィド錯体でのこの化合物の還元により式（IIId）の所望化合物が得られる。例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J.Heterocy cl.Chem.）、１９７９年、第１６巻（１）、１９３〜１９４頁およびヘテロサイクルズ（Heterocycles）、１９８４年、第２２巻（２）、２９９〜３０１頁に記載の既知方法を用いて、一般式（XXIII）の化合物を既知化合物から得ることができる。標準的な試験における式（Ｉ）の化合物の活性は、痛み、脳の虚血、低ナトリウム血症の疾病状態、痙攣、咳、喘息、炎症（炎症による痛みを含む）、膵炎、不整脈および皮膚疾患（以後、症状という）の治療においてそれらが潜在的に治療上有用であることを示す。したがって、本発明は、活性治療物質として用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をも提供する。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。また本発明は、症状の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（以後、化合物という）の使用を提供する。また本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける症状の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳動物に有効量の化合物を投与することからなる方法を提供する。希釈剤、バインダー、充填剤、崩壊剤、香料、着色料、潤沢剤または保存料を含有していてもよい適量の担体と化合物とを慣用的な方法で混合することにより、化合物を含有する医薬品および組成物を製造してもよい。これらの慣用的な賦形剤を、症状の治療用の既知薬剤からなる組成物の製造におけるのと同様に使用してもよい。好ましくは、本発明医薬品または医薬組成物は１回用剤型であり、医療または獣医学の分野での使用に適する形態である。例えば、かかる製造物は、各症状の治療のための薬剤として用いるための手書きまたは印刷された説明書を添付したパック形態であってもよい。化合物の適当な用量は、使用される化合物、治療すべき症状、および患者の状態に依存し、さらに、とりわけ、吸収能および投与頻度ならびに経路にも依存するであろう。化合物をどのような経路による投与用にも処方することができ、好ましくは、１回用剤型またはヒト患者が自分に１回で投与できる剤型である。有利には、組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適するものである。活性成分が除放性となるように製造物を設計してもよい。例えば、組成物は錠剤、カプセル、香粉、バイアル、粉末、顆粒、甘味錠剤、復元可能な粉末、または液体製造物、例えば、溶液または懸濁液、あるいは坐薬の形態としてもよい。例えば、経口投与に適する組成物は、結合剤（例えば、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）のごとき慣用的賦形剤；充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）；錠剤化潤沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、ソジウムスターチグリコラートまたは微細結晶セルロース）；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容されるセッティング剤を含有していてもよい。混合、充填、錠剤化トウモロコシの慣用的方法により固体組成物を得てもよい。大量の充填剤を用いて組成物中に活性薬剤を分散させるために繰り返し混合操作を用いてもよい。組成物が錠剤、粉末または甘味錠剤の形態の場合には、固体医薬組成物の処方に適したすべての担体（例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、シュクロース、米粉および胡粉）を用いることができる。通常の製薬慣例においてよく知られた方法により錠剤を被覆（詳細には腸溶コーティング）してもよい。また、担体または他の賦形剤を伴うことが望まれる場合には、組成物が摂食可能カプセルの形態、例えば、化合物の入ったゼラチンの形態であってもよい。液体のごとき経口投与用組成物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体組成物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアラートゲル、水素添加食用油）；乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴム）；食用油（例えばアーモンド油、分別ココナッツ油）、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、水または通常のセイラインをはじめとする水性または非水性担体；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）；および所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。また、化合物を非経口経路により投与してもよい。日常的な製薬方法により組成物を、例えば直腸投与用坐薬または局所投与用クリームもしくはローションとして処方してもよい。化合物を、水性または非水性溶液中の注射可能形態、医薬上許容される液体中（例えば、滅菌パイロジェン不含水または非経口的に許容される油もしくは液体の混合物）の懸濁液またはエマルジョンとして処方してもよい。液体は静菌剤、抗酸化剤または他の保存料、バッファーまたは溶液を血液と等張にするための溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加物を含有していてもよい。かかる形態を、アンプルまたは使い捨て器具、または適量を取り出すことのできるビンのごとき複数回分の形態、または固体形態、あるいは注射可能は処方の製造に用いることのできる濃縮物として提供してもよい。また、化合物を、鼻または口腔経路を経る吸入により投与してもよい。所望により、例えば炭化水素系噴射剤中に懸濁されていてもよい化合物および適当な担体からなるスプレー処方を用いてかかる投与を行ってもよい。好ましいスプレー処方は、懸濁粒子の沈降を防止するために界面活性剤、溶媒または分散剤と混合物された化合物微粒子からなる。好ましくは、化合物粒子サイズは約２ないし１０ミクロンである。化合物のさらなる投与方法は、皮膚用パッチ処方を用いる経皮送達からなる。好ましい処方は、皮膚に接着する圧力感受性接着剤中に分散された化合物からなり、それゆえ、化合物が接着剤から皮膚を経て患者に送達される。一定速度の経皮的吸収を達成するために、天然ゴムまたはシリコンのごとき当該分野において知られた圧力感受性接着剤を用いることができる。化合物の有効用量は使用する個々の化合物、治療する症状、患者の状態および投与頻度および経路に依存する。１回分の用量は２０ないし１０００ｍｇを含有し、好ましくは３０ないし５００ｍｇ、詳細には５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するであろう。組成物を１日１回またはそれ以上、例えば１日２、３または４回投与し、通常には、体重７０ｋｇの成人１人あたり１日の全用量は１００ないし３０００ｍｇの範囲であろう。別法として、１回分の用量は２ないし２０ｍｇの活性成分を含有し、所望であれば、多数回投与して前記１日の用量を与えるものとする。化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は考えられない。カッパ選択的放射性リガンドを用いるインビトロ結合実験（スバッキ（Sbacch i）ら、イクサープタ・メディカ（Excerpta Medica）、第９１４巻、２１１〜２１２頁、１９９０年）により化合物のカッパ受容体親和性を示してもよい。ジェイ・デイー・レアンダー（J.D.Leander）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティクス（J.Pharmacol.Ex p.Ther.）、１９８３年、第２２４巻、８９頁およびエイ・ジー・ヘインズ（H.G .Haynes）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピューティクス（J.Pharmacol.Exp.）、１９８７年、第２４０巻、９８４頁により記載された方法と同じく、通常に水分補給されたラットまたは水を負荷されたラットにおける尿体積を測定することにより化合物の利尿活性を評価してもよい。ピー・リスコ（P.Lysko）ら、ストロウク（Stroke）、１９９２年、第２３巻（３）により記載されたように、虚血の発作についてのアレチネズミのモデルを用いることにより脳の虚血の治療における化合物の活性を評価してもよい。マウスにおけるｐ−フェニルキノンにより誘導される腹部収縮試験（ジークムント（Siegmund）ら、プロシーディングス・オブ・ソサエティー・フォー・イクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディシン(Proc.Soc.Exp.Biol.)、第９５巻、７２９頁、１９５７年、該試験はミルン（Milne）およびツーミー（Two mey）、エイジェンツ・アンド・アクションズ（Agents and Actions）、第１０巻、３１頁、１９８０年により改変されている）を用いて化合物の鎮痛活性を示してもよい。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）、第１５５巻、２５５〜２６４頁、１９８８年に記載の単関節炎ラットにおける足の圧迫試験を用いて、炎症による痛みに対する防御における化合物の効果を示してもよい。皮下注射後、化合物は、炎症を起こしていない足と比較すると炎症を起こしている足において向上した鎮痛効果を生じる。炎症を起こしている足における鎮痛効果は、オピオイドアンタゴニストであるナロクソン（naloxone）の低用量での足底投与により完全に逆行するが、皮下注射された同様の量のナロクソンによっては逆行しない。ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharmacol.）、第７３巻、３２５〜３３２頁、１９８１年に記載された腹部収縮試験の改変法により、化合物の末梢における鎮痛作用に関するさらなる証拠を得てもよい。ＰＰＱまたはアセチルコリン投与後の化合物の腹腔内投与は腹部収縮回数の減少を引き起こす。本発明化合物およびそれらの製造を以下の実施例において説明し、それらの構造を表にまとめる。中間体の製造を記載例において説明する。記載例１３−アミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジン１０ｇ（０.０６５モル）の３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび１５０ｍｌのピロリジンを室温で３日間撹拌した。過剰のピロリジンを減圧蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから結晶化して８.６５ｇの標記化合物を得た。Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ融点＝１０２〜１０３℃ 分子量＝１９２.２１８Ｎ.Ｍ.Ｒ.(８０ＭＨｚ)ＣＤＣｌ₃：δ８.０５（ｄ,１Ｈ）,７.８０（ｄ,１Ｈ）, ６.６０（ｓ,ブロード,２Ｈ）,３.５５〜３.９５（ｍ,４Ｈ）,１.８０〜２.０５（ｍ,４Ｈ）同様にして、３−アミノ−２−［(３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)カルボニル］ピラジンを製造した。記載例２８−（１−ピロリジニルカルボニル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン８.６４ｇ（０.０４５モル）の３−アミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジンおよび８.７ｍｌ（０.０６７モル）の５０％クロロアセトアルデヒド（水）の混合物を、５.６ｇ（０.０６７モル）の重炭酸ナトリウムの存在下において１００℃で２日間加熱した。次いで、反応混合物を減圧蒸発して乾固させ、残渣を炭酸カリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。有機溶液を減圧蒸発して乾固させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ,それぞれ９５：５：０.５の混合物で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して２.２ｇの標記化合物を得た。Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ融点＝１５４〜１５６℃ 分子量＝２１６.２３８Ｉ.Ｒ.（フィルム）：３１３０；２９８０；２８８０；１６３５；１４２５；１３２０ｃｍ^-1 Ｎ.Ｍ.Ｒ.（８０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃：δ８.２５（ｄ,１Ｈ）,７.７５〜７.９５（ｍ,３Ｈ）,３.８０（ｔ,２Ｈ）,３.３５（ｔ,２Ｈ）,１.８０〜２.１０（ｍ, ４Ｈ）同様にして、８−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル］−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを製造した。記載例３８−（１−ピロリジニルカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン３０ｍｌの２−メトキシエタノール中に溶解された２.１０ｇ（９.５８ミリモル）の８−（１−ピロリジニルカルボニル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを、５８０ｍｇの粉末酸化カルシウムの存在下において１９０ｍｇのＰｔＯ₂を用いてパール（Parr）の装置中で水素添加した。理論量の水素が消費された後、触媒を濾別し、濾液を減圧蒸発して乾固させて２.１ｇの標記化合物をオレンジ色油状物質として得た。Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ分子量＝２２０.２７０Ｎ.Ｍ.Ｒ.(８０ＭＨｚ)ＣＤＣｌ₃：δ６.９８（ｄ,ＩＨ）,６.８０（ｄ,１Ｈ）, ５.００（ｓ,１Ｈ）,３.８５〜４.３５（ｍ,３Ｈ）,２.７０〜３.６５（ｍ,６Ｈ）,１.７０〜２.１０（ｍ,４Ｈ）同様にして、８−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル］−５ ,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジンジアステレオマー混合物を製造した。記載例４８−（１−ピロリジニルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２ −ａ］ピラジン２.１ｇ（９.５３ミリモル）の８−（１−ピロリジニルカルボニル）−５,６, ７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジンを６０ｍｌの乾ＴＨＦに溶解した。溶液を６０℃に暖め、窒素下で撹拌しながら２.８ｍｌのボランジメチルスルフィド錯体１０Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を６時間還流させ、−１０℃まで冷却し、６ＮＨＣｌで注意深く処理し、次いで、７０℃で３時間暖めた。次いで、溶媒を減圧蒸発して乾固させ、残渣を４０％ＮａＯＨ水溶液で処理した。粗ジアミンをＣＨ₂Ｃｌ₂で徹底的に抽出しし、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して乾固させて２.０ｇの標記化合物を純度８８％（ＧＣ）で得た。さらに精製せずに化合物を次の反応に使用した。Ｃ₁₁Ｈ₁₈Ｎ₄ 分子量＝２０６.２８６Ｎ.Ｍ.Ｒ.(８０ＭＨｚ)ＣＤＣｌ₃：δ７.００（ｄ,ＩＨ）,６.８２（ｄ,１Ｈ）, ２.４０〜４.２０（ｍ,１２Ｈ）,１.６５〜１.８５（ｍ,４Ｈ）同様にして、８−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−５,６, ７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジンジアステレオマー混合物を製造した。記載例５３−ジメチルアミノメチレンアミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジン１１ｍｌのトルエン中の４ｇ（０.０２１モル）の３−アミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジンおよび３.１ｍｌ（０.０２３モル）のＮ,Ｎ− ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を２時間還流した。溶媒を減圧蒸発し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ,それぞれ９４：２：０.３の混合物で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して２.７ｇの標記化合物をオレンジ色油状物質として得た。Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ分子量＝２４７.２９６記載例６３−ヒドロキシイミノメチレンアミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジン１５ｍｌのＭｅＯＨ中の１.４６ｇ（０.０２１モル）のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、機械的に撹拌しながら、１.７２ｇ（０.０２１モル）の酢酸ナトリウムを含有する１００ｍｌのＭｅＯＨ中の５ｇ（０.０２０モル）の３−ジメチルアミノメチレンアミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジンの溶液に滴下し、＋５℃に保った。４時間後、溶液を減圧蒸発して乾固し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に取り、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ,それぞれ９４：１５：０.１の混合物で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して４.４ｇの標記化合物を黄色結晶として得た。Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₂ 融点＝１７８〜１８０℃ 分子量＝２３５.２４４Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：３２５０；１６５０；１５８０；１４７０ｃｍ^-1 Ｎ.Ｍ.Ｒ.（８０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃：δ１０.９０（ｄ,１Ｈ）,８.０３〜８.２２（ｍ,４Ｈ）,３.６５〜４.００（ｍ,４Ｈ）,１.８０〜２.００（ｍ,４Ｈ）記載例７８−（１−ピロリジニルカルボニル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン１.７２ｇ（０.０１１モル）の３−ヒドロキシイミノメチレンアミノ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピラジンおよび１７ｇのポリリン酸を９０℃で４時間加熱した。それゆえ、反応混合物を氷水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃でｐＨ＝８とした。水層を塩化メチレンで徹底的に抽出し、有機溶液を乾燥し、減圧蒸発して乾固させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ,それぞれ９４：３：０.３の混合物で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して１.３ｇの標記化合物を酢酸エチルから白色結晶として得た。Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₅Ｏ融点＝１２３〜１２５℃ 分子量＝２１７.２２８Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：３０９０；２８８５；１６５０；１４８５；１３１０ｃｍ^-1 Ｎ.Ｍ.Ｒ.（８０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃：δ８.８０（ｄ,１Ｈ）,８.５２（ｓ,１Ｈ）,８.２６（ｄ,１Ｈ）,３.８０（ｔ,２Ｈ）,３.５０（ｔ,２Ｈ）,１.８０〜２. ０５（ｍ,４Ｈ）記載例８８−（１−ピロリジニルカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン３.０５ｇ（０．０１４モル）の８−（１−ピロリジニルカルボニル）−［１, ２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジンから出発して、記載例３に従って製造した。２.９ｇの標記化合物を得て、酢酸エチルから再結晶した。Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ融点＝１３７〜１３９℃ 分子量＝２２１.２６０Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：３３００；２９８０；１６５５；１４９５；１４４０ｃｍ^-1 Ｎ.Ｍ.Ｒ.(８０ＭＨｚ)ＣＤＣｌ₃：δ７.８５（ｓ,１Ｈ）,５.００（ｓ,１Ｈ）, ４.００〜４.３０（ｍ,３Ｈ）,２.９０〜３.９５（ｍ,５Ｈ）,２.５０（ｓ,ブロード,１Ｈ）,１.８０〜２.０５（ｍ,４Ｈ）記載例９８−（１−ピロリジニルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロー［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン２.８ｇの８−（１−ピロリジニルカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ −［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジンから出発して、記載例４に従って製造した。２.５ｇの標記化合物を油状物質として得て、さらに精製せずに次の反応に使用した。Ｃ₁₀Ｈ₁₇Ｎ₅ 分子量＝２０７.２７６実施例１７−［（３,４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（１−ピロリジニルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン１ｇ（４.８５ミリモル）の記載例４の化合物を３０ｍｌの乾塩化メチレンに溶解し、０.６６ｇ（４.８６ミリモル）の無水炭酸カリウムを添加した。１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した１.２ｇ（５.３６ミリモル）の塩化（３,４ −ジクロロフェニル）アセチルを、マグネチックスターラーで撹拌しながらジアミンの溶液に滴下した。３時間後、反応混合物を室温とし、一晩撹拌した。１０ｍｌの水を添加し、分離した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧蒸発して乾固した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ（それぞれ９５：５：０_.５）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して０.８ｇの標記化合物を得て、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｃ₁₂Ｎ₄Ｏ融点＝７８〜８０℃ 分子量＝３９３.３１２元素分析：計算値Ｃ,５８.０２;Ｈ,５.６４；Ｎ,１４.２５;Ｃｌ,１８.０３; 実測値Ｃ,５７.３３；Ｈ,５.７０；Ｎ,１３.９５；Ｃｌ,１８.１６Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：２９８０；２８００；１６３５；１６１５；１４７０ｃｍ^-1 Ｎ.Ｍ.Ｒ.（８０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃：δ６.８５〜７.４５（ｍ,５Ｈ）,４.５０〜５.８０（ｍ,２Ｈ）,２.９０〜４.３０（ｍ,７Ｈ）,２.３０〜２.８０（ｍ,４Ｈ）,１.６５〜１.８５（ｍ,４Ｈ）実施例２８−（１−ピロリジニルメチル）−７−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン３０ｍｌの乾ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１ｇ（４.８５ミリモル）の記載例４の化合物および１.２ｇ（５.４０ミリモル）の塩化（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチルから出発して、実施例１の説明と同様にして製造した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの結晶化により０.７ｇの標記化合物を白色結晶として得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ融点＝１２４〜１２５℃ 分子量＝３９２.４１６元素分析：計算値Ｃ,６１.２１；Ｈ,５.９１；Ｎ,１４.２８；Ｆ,１４.５２；実測値Ｃ,６１.２２；Ｈ,５.９０；Ｎ,１４.２５；Ｆ,１４.４４Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：２９６０；２７９０；１６５０；１４９０；１４１５；１３２０ｃｍ^-1 Ｎ.Ｍ.Ｒ.（８０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃：δ７.２５〜７.６０（ｍ,４Ｈ）,７.０５（ｄ,１Ｈ）,６.８２（ｄ,１Ｈ）,４.５０〜５.９０（ｍ,２Ｈ）,３.２０〜４. ２０（ｍ,５Ｈ）,３.００〜３.１５（ｍ,２Ｈ）,２.２０〜２,８０（ｍ,４Ｈ）, １.５５〜１.８５（ｍ,４Ｈ）実施例３７−［（３,４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−［（３−ヒドロキシ−１ −ピロリジニル）−メチル］−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジンジアステレオマー混合物２０ｍｌの乾ＤＭＦ中の０.８ｇ（３.６０ミリモル）の８−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２ −ａ］ピラジンジアステレオマー混合物および０.９６ｇ（４.３２ミリモル）の塩化（３,４−ジクロロフェニル）アセチルから出発して、実施例１における説明と同様にして製造した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ（それぞれ８６：１０：０.６）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して０.４ｇの標記化合物を得て、酢酸エチルから再結晶した。Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂ 融点＝１６０〜１７５℃ 分子量＝４０９.３１２元素分析：計算値Ｃ,５５.７５;Ｈ,５.４２;Ｎ,１３.６９；Ｃｌ,１７.３２；実測値Ｃ,５５.０９；Ｈ,５.４０；Ｎ,１３.４９；Ｃｌ,１８.０３Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：３２５０；２９２０；２７９０；１６５０；１４３５ｃｍ^-1 Ｎ.Ｍ.Ｒ.（８０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃：δ６.７５〜７.４５（ｍ,５Ｈ）,４.５０〜５.８０（ｍ,２Ｈ）,３.３０〜４.４０（ｍ,５Ｈ）,１.５０〜３.３０（ｍ,１０Ｈ）実施例４７−［（３,４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（１−ピロリジニルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン５０ｍｌの乾ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１.５ｇ（７.２４ミリモル）の記載例９の化合物および１.８６ｇ（８.３２ミリモル）の塩化（３,４−ジクロロフェニル）アセチルから出発して、実施例１の説明と同様にして製造した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ（それぞれ８６：１２：０.６）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して０.１ｇの標記化合物を得た。Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ融点＝１１３〜１１６℃ 分子量３９４.３０２元素分析：計算値Ｃ,５４.８３;Ｈ,５.３７;Ｎ,１７.７６；Ｃｌ,１７.９８；実測値Ｃ,５４.６９；Ｈ,５.３４；Ｎ,１７.７１；Ｃｌ,１８.０７Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：２９８０；２７９０；１６４５；１４００ｃｍ^-1 Ｎ.Ｍ.Ｒ.（８０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃：δ７.９０（ｓ,１Ｈ）,７.００〜７.４５（ｍ,３Ｈ）,４.６０〜６.１０（ｍブロード,１Ｈ）,３.４０〜４.５０（ｍ,６Ｈ）,２.９０〜３.３５（ｍ,２Ｈ）,２.１０〜２.９０（ｍ,４Ｈ）,１.４０〜２ .００（ｍ,４Ｈ）実施例５８−（１−ピロリジニルメチル）−７−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピラジン二塩酸５０ｍｌの乾ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１.５ｇ（７.２４ミリモル）の記載例９の化合物および１.８５ｇ（８.３２ミリモル）の塩化（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチルから、実施例１の説明と同様にして製造した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ（それぞれ８６：１５：０.７）で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して１.２ｇの遊離塩基を得て、これを二塩酸塩に変換してＥｔＯＡｃ／アセトンから再結晶した。Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ・２ＨＣｌ融点＝１７６〜１７７℃ 分子量＝４６６.３３６元素分析：計算値Ｃ,４８.９３；Ｈ,５.１９;Ｎ,１５.０２;Ｃｌ,１５.２１；Ｆ,１２.２２；実測値Ｃ,４８.２２；Ｈ,５.１９；Ｎ,１４.６９；Ｃｌ,１５. ０９；Ｆ,１１.８６Ｉ.Ｒ.（ＫＢｒ）：３４２０；２５６０；１６６０；１３３０ｃｍ^-1 Ｎ.Ｍ.Ｒ.（８０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃＋ＮａＯＤ：δ７.９０（ｓ,１Ｈ）,７.２５〜７.７０（ｍ,４Ｈ）,４.６０〜６.１０（ｍブロード,１Ｈ）,３.５０〜４.５０（ｍ,６Ｈ）,２.９０〜３.１５（ｍ,２Ｈ）,２.２０〜２.７０（ｍ,４Ｈ）, １.５０〜１.９０（ｍ,４Ｈ）以下の化合物を実施例１ないし５の方法と同様の方法で製造してもよい：７−［（３,４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（１−ピロリジニルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,２,４−トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン８−（１−ピロリジニルメチル）−７−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,２,４−トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン７−［（３,４−ジクロロフェニル）アセチル］−８−（１−ピロリジニルメチル）−５,６,７,８−テトラヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピラジン８−（１−ピロリジニルメチル）−７−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］−５,６,７,８−テトラヒドロテトラゾロ［１,５−ａ］ピラジン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤＡＣＧ 9454−4ＣＡＣＧＡＤＡ 9454−4ＣＡＤＡＣ０７Ｄ 487/04 １４４ 9271−4ＣＣ０７Ｄ 487/04 １４４ (72)発明者グルーニ，マリオイタリア国ミラノ20021バランツァーテ、ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者コッレ，ロベルトイタリア国ミラノ20021バランツァーテ、ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオニ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、ＸおよびＹのそれぞれは独立してＣＨまたはＮ；ＲＣＯは、基Ｒが置換もしくは未置換の炭素環式芳香族環または複素環式芳香族環を含んでいるアシル基；Ｒ₁およびＲ₂のそれぞれは同じであっても異なっていてもよく、所望により少なくとも１個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ、アシルオキシ、チオール、Ｃ_1〜6アルキルチオ、アシルチオ、ハロ−Ｃ_1〜6アルコキシ、ＣＯＲ_h、ＣＯＯＲ_h、ＣＯＮＨＲ_hまたはＮＣＨＯＲ_hであり、ここにＲ_hは水素またはＣ_1〜6アルキル；あるいはＲ₁およびＲ₂のそれぞれは水素、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、またはＣ_4〜12シクロアルキルアルキル；あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になって、所望により置換されていてもよいＣ₂ _〜8 分枝もしくは直鎖状ポリメチレンまたはＣ_2〜6アルキレン基を形成する］で示される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。２．Ｒが、６ないし１２個の環炭素原子を有する単一環または縮合炭素環、または５ないし１２個の環原子を有する単一環または縮合複素環を含み、該複素環が該環中または各環中の、酸素、窒素およびイオウから選択される４個までのヘテロ原子からなるものである請求項１記載の化合物。３．Ｒが式（II）：［式中、ｎは０、１または２；ｍは０、１または２；ｍ'は０、１または２、ただしｍ＋ｍ'≦３Ｘは直接結合、またはＯ、ＳもしくはＮＲ₈であり、ここにＲ₈は水素またはＣ_1〜6 アルキル、Ａｒは置換もしくは未置換の炭素環式または複素環式の基、Ｒ₆およびＲ_6aのそれぞれはＣ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_1〜6ハロアルキル、Ｃ_1〜6ハロアルケニル、Ｃ_2〜6ハロアルキニル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはヘテロサイクリル、所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ、チオール、Ｃ_1〜6アルキルチオ、Ｃ_1〜6ハロアルコキシ、Ｃ_1〜6ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＦ₂ＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＣｌ₂ＣＦ₃、−ＣＯＯＲ₉、−ＣＯＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＳＯ₃Ｒ₁₂、− ＳＯ₂ＮＲ₁₃Ｒ₁₄および−ＣＯＲ₁₅であり、ここにＲ₉からＲ₁₅までのそれぞれは独立して水素、Ｃ_1〜6アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1〜6アルキルであるか；あるいは、ｍが２でありｍ'が０である場合には、２つのＲ₆はＣ_3〜6ポリメチレン基を形成し、Ｒ₇は水素またはＣ_1〜6アルキルを意味する］を有するものである請求項１または２記載の化合物。４．Ｒが式（IIａ）：［式中、式IIにおいて定義したのと同じ基−(ＣＨＲ₇)_n−Ｘ−は、ＹＲ_xまたはＲ_yに対してメタまたはパラ位であり、Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨＯＨ、＞Ｓ＝Ｏまたは＞ＳＯ₂；Ｒ_xおよびＲ_yのそれぞれはＣ_1〜6アルキルであるか、あるいはＲ_xおよびＲ_yは一緒に結合してＲ_xは−(Ｚ_m)−を表し、ここにｍは０または１であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ₂であり、ここにＲ₂は水素またはＣ_1〜6 アルキル、Ｒ_yは−(ＣＨ₂)_q−を表し、ここにｑは１から４までの数を意味する］を有する請求項１または２記載の化合物。５．Ｒがジクロロまたはトリフルオロメチルにより置換されたベンジルである請求項１または２記載の化合物。６．Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって基：［式中、Ｒ_bは、Ｒ_cと同じまたは異なる炭素原子に結合していてもよく、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ_cは水素またはＣ_1〜6 アルキルであり、ａは１または２である］を形成する請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。７．請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。８．活性治療物質として使用するための請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。９．痛み、痙攣、咳、喘息、炎症、膵炎、不整脈、低ナトリウム血症の疾病状態、脳の虚血または皮膚疾患の治療において使用するための請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。１０．痛み、痙攣、咳、喘息、炎症、膵炎、不整脈、低ナトリウム血症の疾病状態、脳の虚血または皮膚疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物の使用。１１．哺乳動物、特にヒトにおける痛み、痙攣、咳、喘息、炎症、膵炎、不整脈、低ナトリウム血症の疾病状態、脳の虚血または皮膚疾患の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる方法。