JPH09508893A - シグマ受容体のリガンドである 新規２−アリールアルケニルアザシクロアルカン誘導体、その製造方法及び治療薬としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 σ受容体のリガンドである式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】シグマ受容体のリガンドである新規２−アリールアルケニルアザシクロアルカン 誘導体、その製造方法及び治療薬としてのその使用 発明の分野 本発明はシグマ（σ）受容体のｉｎ ｖｉｔｒｏリガンドであり、胃腸疾患の 治療及び神経障害及び／又は精神病状態の治療に潜在的に有用な２−アリールア ルケニルアザシクロアルカンから誘導される新規化合物に関する。発明の技術的背景 ヨーロッパ特許第３６２，００１号は、σ受容体に対して特異的親和性をもち 、精神病及び胃腸疾患の治療に有用な式： （式中、Ｒ₁及びＲ₅はフェニルであり、Ｒ₂はアルキルであり、Ｒ₃は水素又は低 分子量アルキルであり、Ｒ₄はシクロアルキルであり、ｍは１又は２である）の α，α−ジ置換Ｎ−シクロアルキルアルキルアミンを記載している。 ヨーロッパ特許出願第４４５，０１３号は、σ受容体に対して特異的親和性を もち、精神病及び胃腸疾患の治療に有用な式： ［式中、Ｒ₁はフリルもしくはチエニル基又は、Ｑが１，２−シクロプロパンジ イルであるという条件でフェニル基であり、Ｒ₂は低分子量アルキルであり、Ｒ₃ は水素又は低分子量アルキルであり、ｍは１又は２の値であり、Ｒ₄はシクロア ルキル−ＣＨ（ＣＨ₂）_nであり、ここでｎは２〜５であり、Ｒ₅はフェニル又は チエニルであり、Ｑは１，２−エチレンジイル又は１，２−シクロプロパンジイ ルである］のＮ−シクロアルキルアルキルアミンを記載してい る。 これらの２件の文献に開示されているアミンは本発明の化合物と同一型の受容 体に対する親和性をもつが、その構造は異なり、アミン構造はシクロアルカン配 列中に窒素原子を含まない。 国際特許出願公開第ＷＯ９１／０３２４３号は、σ受容体に対して特異的拮抗 活性をもち、精神病及び運動異常症の治療に有用な式： （式中、好ましくはＸはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ又はＯであり、及び／又はｍは０であ り、及び／又はｎ及びｐは１であり、及び／又はＲ₃〜Ｒ₅はＨであり、及び／又 はＡｒは場合によりハロゲン、ＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＯ₂又は別のフェニル基で置 換されたフェニルであり、ａ及びｂは単結合を表すか又はいずれか一方が二重結 合を表す）の１−シクロアルキルピペリジンを記載している。 国際特許出願公開第ＷＯ９３／０９０９４号は抗精神病剤である式： （式中、好適化合物においてｎ及びｐは１であり、及び／又はｍは１〜３であり 、及び／又はＲはフェニルであり、及び／又はＸはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であ り、及び／又はＡｒはフェニル、ｐ−Ｆ−フェニル又はｐ−ＣＦ₃−フェニルで あり、及び／又は側鎖はピペリジン環の４位に位置する）のアルキルピペリジン 又はピロリジンから誘導されるエーテルを記載している。 国際特許出願公開第ＷＯ９１／０３２４３号及びＷＯ９３／０９０９４号の化 合物は特に、含酸素官能基（Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ）又は酸素原子−Ｏ−がその中間 鎖に存在する点が本発明の化合物と明らかに相違する。更に特筆すべき点として 、この鎖はピペリジン環の４（パラ）位に位置するか又は好ましくはこの位置で 炭素原子と結合すると述べら れており、いずれにせよ窒素原子に隣接する２位の炭素原子には位置しない。こ れらの出願は胃腸疾患の治療に化合物を利用することは記載していない。 国際特許出願公開第ＷＯ９２／２２５２７号は式： （式中、特にＲはＣ_1-8アルキルＣ_3-8シクロアルキルであり、ｐは０〜２であり 、ｎは０〜６であり、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒはアリールである）のカ ルシウムチャンネルアンタゴニスト化合物を記載している。 国際特許出願公開第ＷＯ９３／１５０５２号は式： ［式中、Ａｒは場合により置換されたアリール又はヘテロ アリールであり、好適化合物においてｍは０〜３の値であり、ＲはＣ_1-8アルキ ル（フェニル）_pであり、ここでｐは０もしくは１であり、又はＲはＣ_2-8アルケ ニル（フェニル）_pであり、ここでｐは１であり、Ａは酸素又は−ＣＨ＝ＣＨ− であり、−（ＣＨ₂）_nＡ（ＣＨ₂）_m−鎖長は２〜６原子である］のカルシウムチ ャンネルアンタゴニスト化合物を記載している。 後者２件の出願はカルシウムチャンネルアンタゴニスト化合物を目的とし、そ の用途が本発明の化合物とは異なる。更に、Ｒ、Ａ、Ａｒ、ｎ及びｍの定義から 予想されるものに反して、これらの文献に記載されている化合物のうちで本発明 の目的である２−アルケニルアザシクロアルカン（Ｉ）の新規性を妨げるものは 皆無である。発明の概要 本発明は式（Ｉ）： （式中、Ａｒは場合によりモノ〜トリ置換されたアリール又はヘテロアリールで あり、ｍは１又は２の値であり、Ｒは場合により置換されたフェニル、又は炭素 原子数３〜７のシクロアルキルであり、ｎは１〜３の値である）の新規２−アリ ールアルケニルアザシクロアルカン誘導体、その異性体、１個の原子がその放射 性同位体の１種で置換されたその誘導体、及び医薬的に許容可能な酸を付加した 塩に関する。 本発明の化合物はσ受容体に対して特に有利なｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性を示し 、このことは神経障害及び／又は精神病状態の予防又は治療に有用であることを 意味し、ｉｎ ｖｉｖｏでは特に胃腸疾患の治療に有用であることを表す薬理活 性を示す。 本発明の好適化合物は、Ａｒが場合により置換されたフェニル基であり、ｎが １又は２の値であり、Ｒがシクロプロピル、シクロブチル又はフェニル基である 化合物である。 本発明は更にアザシクロアルカン（Ｉ）の製造方法及び、医薬的に許容可能な 賦形剤、希釈剤又は溶剤と化合物（Ｉ）を併有する医薬組成物に関する。発明の詳細な説明 本発明の化合物（Ｉ）に関して、アリールとはフェニル、インデニル、ナフチ ルなどの不飽和単環式又は二環式炭素含有基を意味し、インダニル又はテトラヒ ブロナフチルなどのように部分的に飽和していてもよい。場合によりモノ〜トリ 置換されたフェニル基が好適である。この場合、置換基は多重置換の場合には同 一でも異なってもよく、ハロゲン、ニトロ基、低分子量アルキル基、低分子量ハ ロアルキル基、低分子量アルコキシ基及び低分子量ハロアルキル基から構成され る群から選択され、ここで「低分子量」とは炭素原子数１〜４の炭素鎖を意味す る。非置換基又は、ハロゲン原子及び／又は低分子量アルコキシ基、例えば好ま しくはメトキシ基によりモノもしくはジ置換されたフェニル基が特に好ましい。 ヘテロアリールとは酸素、窒素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原 子を含む不飽和単環式又は二環式基を意味する。窒素及び／又は硫黄を含む複素 環、特にピリジニル又はチエニル基が好適である。 異性体は、アリールアルケニル配列のπ結合により生じる幾何異性体と、アザ シクロアルカン環の２位の炭素原子の不斉により生じる光学異性体及びその混合 物、特にラセ ミ混合物との両者を含む。 化合物（Ｉ）の付加塩に関して、医薬的に許容可能な酸とは、通常薬量で非毒 性であることが立証されている無機又は有機酸を意味する。その非限定的な例と しては酢酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン 酸、臭化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝 酸、パモ酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及び 塩酸が挙げられ、塩酸が好適である。医薬的に許容可能な塩についてはＪ．Ｐｈ ａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｖｏｌ．６６，ｐ．１−１９に記載されている。 別の態様によると、本発明はアザシクロアルカン（III）： ［式中、ｎ及びＡｒは（Ｉ）に定義した通りである］から合成経路１に従って化 合物（Ｉ）を製造する方法に関し、該方法は −中間体（III）をハロゲン化アルキル（IV'）： ［式中、ｍ及びＲは（Ｉ）に定義した通りであり、Ｙはハロゲン、好ましくは塩 素又は臭素である］でアルキル化するか、又は −好適手順として、中間体（III）を反応体（IV）： ［式中、ｍ及びＲは（Ｉ）に定義した通りであり、Ｘは−ＯＨ又は塩素もしくは 臭素などのハロゲンである］でアシル化し、中間体カルボキサミド誘導体（II） ： を得、ホウ素又は好ましくはアルミニウムから誘導される 金属水素化物又は有機金属水素化物で還元することからなる。 より特定的には、ハロゲン化物（IV'）、好ましくは塩化アルキル又は臭化ア ルキルで中間体（III）をアルキル化する方法は、トルエン又はアセトニトリル などの不活性溶剤中で実施される。場合により、炭酸ナトリウムなどの無機塩基 性物質又はトリエチルアミンなどの有機塩基性物質を反応混合物に添加し、反応 を助長する。使用する中間体（III）１モルにつきハロゲン化アルキル０．５〜 １．５モルを使用することができ、反応は選択溶剤２〜３ｌ中で実施される。反 応体に依存して２０〜１１０℃の温度条件で１〜２４時間の反応時間後に満足な 結果が得られる。 好適製造方法は、第１段階で中間体（III）からカルボキサミド（II）を得た 後に、金属水素化物又は有機金属水素化物で還元する方法であり、反応体（IV） においてＸが塩素又は臭素などのハロゲンであるとき、トルエン又は好ましくは ジクロロメタン中で実施される反応は、１モルの（III）を含む溶液にトリエチ ルアミンなどの有機アミン１．０〜１．５モルを加えた後、アミンに等モル量の 反応体（IV）を加えることにより実施される。その後、溶液を 反応体の種類に応じて０〜３０℃の温度に３〜４８時間維持する。 反応体（IV）においてＸが−ＯＨであるとき、適切な方法は場合により混合酸 である酸無水物をｉｎ ｓｉｔｕ調製した後、この無水物で（III）をアシル化 することにより実施される。好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエ ーテル−オキシド類の非極性無水溶剤で反応させるのが好ましい。第１段階で酸 （IV）１モルにつき１．０〜１．５モルの第３アミン（例えばＮ−メチルモルホ リン）、次いで０．９〜１．２モルのクロロギ酸イソブチルを加えることにより −４０〜０℃の温度で混合無水物を調製する。次に中間体（III）１モルを加え 、０〜６０℃の温度で反応を１〜４８時間進行させる。一般に１０〜２５℃の温 度で１０〜２０時間後に満足な結果が得られる。 別法として脱水剤を使用する方法もある。これらの方法は特にＭａｒｃｈ，Ｊ ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，Ｎｅｗ −Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３７２に 記載されており、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−Ｎ’−カルボニルジ イミダゾールを使用する方法が特に適切である。 第２段階はカルボキサミド（II）の還元であり、ホウ素 又はアルミニウムから誘導される金属水素化物又は有機金属水素化物を使用する 。このような水素化物としては錯体形態のボラン（ＢＨ₃）、好ましくはアルミ ニウムから誘導される水素化物を使用することができ、例えばＡｌＨ₃又はＤｉ ｂａｌ［（ＣＨ₃）₂−ＣＨ−ＣＨ₂］₂ＡｌＨなどの単純水素化物や、アルミニウ ムとナトリウムやリチウムなどのアルカリ金属の混合水素化物が挙げられ、水素 化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ₄又はＬＡＨ）と水素化アルミニウムＡｌ Ｈ₃が好適還元剤である。 反応はジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン及びテトラヒドロフラン （ＴＨＦ）などのエーテル−オキシド類の溶剤中で実施され、特に水素化アルミ ニウムで還元する場合にはテトラヒドロフランが特に好適であり、カルボキサミ ド（II）を還元するにはこの方法を実施するのが好ましい。このために、水素化 物は例えばＧａｙｌｏｒｄ，Ｎ．Ｊ．編，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏ ｍｐｌｅｘ ｍｅｔａｌ ｈｙｄｒｉｄｅｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９ ５６，ｐ．６−８及びｐ．５１−５３に記載されているようにハロゲン化アルミ ニウムと金属水素化物からｉｎ ｓｉｔｕ調製される。 好適条件下では、ＴＨＦ中でカルボキサミド（II）１モルを還元するにはまず １：３の理論比でＡｌＣｌ₃０．７５〜２モルをＬＡＨ２．２〜６モルと反応さ せることにより水素化アルミニウムをｉｎ ｓｉｔｕ生成し、次いで−１０〜＋ ３０℃の温度で（II）を加えて還元する。反応混合物を前記温度に１〜２４時間 維持した後、得られた錯体を分解し、当業者に慣用の適切な方法により本発明の 化合物（Ｉ）を単離する。これらの還元では、１０〜２０℃の温度で２〜６時間 反応後に一般に満足な結果が得られる。 化合物（Ｉ）の上記製造方法は、合成経路２に示すように２−（２−ヒドロキ シエチル）アザシクロアルカン（VIII）又はＮ−ニトロソアザシクロアルカン（ Ｘ）から文献記載の方法又はその応用方法により調製した必須中間体アザシクロ アルカン（III）を利用する。 市販品であるか又は従来技術の方法により調製した２−（２−ヒドロキシエチ ル）アザシクロアルカン（VIII）からアザシクロアルカン（III）を製造する方 法は、Ｚがアルキル、アリール又はポリアルキルアリールである中間カルバメー ト（VII）を第１段階で調製し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ ）保護基ではＺはｔ−ブチ ル基が好ましい。これらの調製を実施するには、例えばＧｅｉｇｅｒ，Ｒ．とＫ ｏｅｎｉｇ，Ｗ．，Ｉｎ Ｇｒｏｎ，Ｅ．とＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．，Ｔｈ ｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１ ９８０，ｖｏｌ．３，ｐ．３−１３６などに広く記載されてされている条件を利 用する。好適反応体はジ−ｔ−ブチルジカルボネートであり、０〜３０℃の温度 でジクロロメタン溶液中で化合物（VIII）に対して僅かに過剰量を反応させる。 次にカルバメート（VII）を制御下に酸化する。このために使用する反応体は 、例えばＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ．第３版，ｐ．１０５７−１０６０に記載されている反応体から選択する ことができる。好適反応体はクロロクロム酸ピリジニウムであり、エーテル性溶 媒、ニトロベンゼン、ピリジン又はジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中 で使用し、このうちではハロゲン化炭化水素が好ましい。一般に、中間体アルデ ヒド（VI）を得るためには、酸化すべき化合物（VII）１モルにつき１．５〜４ モルのクロロクロム酸ピリジニウムを０〜４０℃の温度で８〜３０時間使用する 。 この化合物を次に式Ａｒ−ＣＨ₂−Ｐ≡（Ｃ₆Ｈ₅）₃ ⁺Ｈａｌ^-［式中、Ａｒは（ Ｉ）に定義した通りであり、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンを表 す］のハロゲン化トリフェニルホスホニウムとＷｉｔｔｉｇ反応させる。反応体 の種々の使用法は、例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．１４ ，ｐ．２７０に記載されている。このような方法は塩基性反応体を使用し、２相 不均質溶媒中で実施され得る。ともかく、使用する方法では ３個までの炭素原子を含むアルコール中でｉｎ ｓｉｔｕ形成されるナトリウム アルコキシドの存在下に反応を実施する。エタノールが好適であり、ほぼ理論量 のトリフェニルホスホニウム誘導体とアルカリ物質を使用し、１０〜５０℃の温 度で反応を実施し、中間体Ｎ−カルバミル−２−アリールアルケニルアザシクロ アルカン（Ｖ）を得、例えばトリフルオロ酢酸によりＮ脱保護反応を行い、Ｚ及 びＥ異性体の混合物として必須中間体アザシクロアルカン（III）を得る。これ らの異性体を慣用技術、特にシリカカラムクロマトグラフィーと塩酸塩の選択的 結晶化により分離する。Ｚ又はＥ異性体の同定はプロトンＮＭＲにより実施し、 実際に−ＣＨ_a＝ＣＨ_b−においてＨ_aとＨ_bの間の結合定数は、分子がＺである場 合には典型的には１０Ｈｚであり、分子がＥである場合には約１７Ｈｚである（ Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ Ｒ．Ｍ．ら，Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｉｄｅｎ ｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第４版， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９８１，ｐ．２３５）。 化合物（III）の別の製造方法は、危険であるか又は潜在的に発癌性であると 報告されている反応体及び中間体を 使用するので、特に多量に取り扱う場合には慎重に実施すべきである。この方法 は、市販品であるか又はアザシクロアルカンのニトロ化反応により調製したＮ− ニトロソアザシクロアルカン（Ｘ）をアルキル化剤Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− Ｈａｌ（式中、ハロゲンは塩素又は臭素である）でアルキル化し、中間体Ｎ−ニ トロソ−２−アリールアルケニルアザシクロアルカン（IX）を得、Ｎ脱ニトロソ 化反応を経て必須中間体（III）を得る。本発明の実験説明の範囲内では、この 方法はＳｅｅｂａｃｈ，Ｄ．とＥｎｄｅｒｓ，Ｄ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９ ７５，ｖｏｌ．１０８，ｐ．１２９３−１３２０に記載の手順に従って少量で実 施される。 光学活性化合物（III）を調製するためには、 −アミン官能基を保護したＤ系又はＬ系に属するαアミノ酸誘導体とラセミ化合 物（III）を縮合し、脱保護後、得られた生成物をクロマトグラフィーによりそ のジアステレオマーに分離し、次いでエドマン分解によりアミン（III）の２種 のエナンチオマーを得るか、又は −光学活性酸、例えばＮ−アセチルフェニルアラニンのエナンチオマーの溶液中 にラセミ化合物（III）を溶かし、 ２種のジアステレオマー塩を形成した後、溶解度の差により適当な溶剤中で一方 の塩を選択的に結晶させる。 以下、実施例により本発明を非限定的に説明する。生成物の純度状態、物理化 学的特徴及び構造同一性は次のように測定及び報告する。 −生成物は適当な方法、特にカラムクロマトグラフィーにより精製し、このため にはシリカカラム（Ｍｅｒｃｋ製品Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ Ｈ ６０、粒度２３０ 〜４００メッシュ）で所謂クロマトフラッシュ法を使用するのが好ましい。得ら れた生成物の純度状態はシリカ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）法（Ｍｅｒｃ ｋ既製プレート）により測定し、実測Ｒｆ値と使用した溶離溶剤を実施例に示す 。 −生成物の物理化学的特徴は以下のデータにより表す。 ａ）毛管法により測定した融点の未補正値。 ｂ）ＫＢｒディスクによる化合物の赤外（ＩＲ）スペクトル分析。最高強度の吸 収帯を波長値（ｃｍ^-1）により報告する。 ｃ）長さ１０ｃｍのセルからなるＰｏｌａｒｔｒｏｎｉｃ装置で約２０℃の温度 で測定した旋光能。 −生成物の構造同一性は下記に従って測定する。 ａ）生成物をジュウテロクロロホルムに可溶化し、９０又は４００ＭＨｚで測定 したプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）。シグナル外観と、内部基準として使用した テトラメチルシランに対するｐｐｍで表したその化学シフトを報告する。酸化ジ ュウテリウムの添加後に所謂交換可能なプロトンも示す。 ｂ）元素百分率分析。許容基準に合致する結果については報告せず、定量元素の 表示通りに実施したことを示す。 ｃ）光学純度の評価基準として、キラルαＡＧＰ（α糖タンパク質）カラム上の 高圧液体クロマトグラフィーと２２０ｎｍにおけるＵＶ検出。化学実験の部 調製例１ ： Ｅ−２−シンナミルピロリジン（式III；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｎ＝１） −段階ａ） 窒素雰囲気下で湿気から保護した１リットル容反応器に、分子篩で 脱水したＴＨＦ６００ｍｌとジイプロピルアミン２５．３ｇ（３５．０ｍｌ；０ ．２５ｍｏｌ）を導入する。ドライアイス／アセトン混合物で溶液を−７０℃ま で冷却し、−６０／−５０℃に維持しながらｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ（０ ．２５ｍｏｌ）ヘキサン溶液 １００ｍｌを加える。 混合物を−７０℃で１５分間撹拌下に維持した後、同一温度で無水ＴＨＦ２５ ｍｌ中のＮ−ニトロソピロリジン（式Ｘ；ｎ＝１）２５．０ｇ（０．２５ｍｏｌ ）の溶液を５分間かけて加える。オレンジ色の溶液を１０分間撹拌した後、−７ ０℃で無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の臭化シンナミル４９．３ｇ（０．２５ｍｏｌ）を １５分間かけて加える。 反応混合物を−７０℃に２時間維持し、次いで−２０／−２５℃で１６時間撹 拌下に維持した後、純酢酸１５．０ｍｌを導入し、黄色がかった不溶分を形成す る。懸濁液を飽和ＮａＣｌ溶液６００ｍｌ及びジクロロメタン６００ｍｌ中で撹 拌下に沈殿させる。水相を分離し、ジクロロメタン２００ｍｌで抽出する。有機 相をあわせて飽和ＮａＣｌ溶液２００ｍｌで抽出した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水する 。 水浴上で溶剤を減圧蒸発後、残留茶色油状物（６０．０ｇ）をシリカカラムク ロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタンで溶離すると、黄色がかった 粘性油状物として精製Ｅ−２−シンナミル−Ｎ−ニトロソピロリジン（式IX；Ａ ｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｎ＝１）が得られる。収量２４．９ｇ、収率４６％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．７５−０．８５（５０：５０ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチ ル）。 −ＮＭＲ： １．８０−２．４０（ｍ，４Ｈ）， ２．４０−３．２０（ｍ，２ Ｈ）， ３．３０−３．９０（ｍ，２Ｈ）， ４．２５−４．７０（ｍ，１Ｈ） ， ６．００−６．６０（ｍ，２Ｈ）， ７．１０−７．５０（ｍ，５Ｈ）。 −段階ｂ） 湿気から保護した反応器に、上記段階ａ）で得たＮ−ニトロソ誘導 体２４．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル１２００ｍｌに溶か した溶液を導入する。温度を２５±５℃に維持しながら撹拌下に塩化水素ガスを バブリングして約１時間３０分間溶液を飽和する。溶液を１５〜２０℃で撹拌下 に１６時間放置した後、窒素バブリングにより過剰の酸を除去する。 エーテル相を水３×８００ｍｌで抽出する。酸性水相をあわせ、水酸化ナトリ ウム溶液をｐＨ１２まで加えることにより１０℃未満の温度でアルカリ性にする 。混合物をエーテル３×７５０ｍｌで抽出し、エーテル相をあわせ、飽和ＮａＣ ｌ水溶液３×４００ｍｌで抽出して洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水する。エーテ ルの蒸発後、粗生成物（１ ３．６ｇ）をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。 ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／１０％アンモニア性メタノール９２ ：８ｖ／ｖ混合物で溶離すると、薄黄色粘性油状物として精製物が得られる。収 量９．０ｇ、収率４３％。 −ＴＬＣ： ０．３５−０．４５（９２：８ｖ／ｖジクロロメタン／１０％アン モニア性メタノール）。 −ＮＭＲ： １．２０−２．１０（ｍ，４Ｈ）， ２．３５（ｔ，２Ｈ）， ２ ．７０−３．２０（ｍ，３Ｈ）， ３．３（ｓ，１Ｈ交換Ｄ₂Ｏ）， ６．００ −６．６０（ｍ，２Ｈ）， ７．００−７．５０（ｍ，５Ｈ）。 −段階ｃ） （−）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン 上記段階ａ）で得られた（±）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン１３．５ｇ（ ０．０７２ｍｍｏｌ）とＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン７．４６ｇ（０． ０３６ｍｍｏｌ）を沸騰アセトン２５０ｍｌに溶かす。珪藻土で濾過後、２０± ３℃で１６時間冷却して沈殿した不溶分を濾過し、その後、同様に２回再結晶さ せる。 アルカリ溶媒で処理し、エーテル抽出とそれに続く蒸発 後、薄黄色油状物として（−）−Ｅ−２−シンナミルピロリジンが得られる。収 量２．５ｇ。［α］_D＝−１２．８°（ｃ＝１，ジクロロメタン）。 −段階ｄ） （＋）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン 上記段階ｃ）の最初の濾過時に得られた濾液をアルカリ溶媒で処理し、（＋） エナンチオマー濃度の高い塩基９．５ｇを得る。Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルア ラニンを使用した以外は上記段階と同様にアセトン中でジアステレオマー塩を調 製する。（＋）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン２．６ｇが得られる。［α］_D ＝＋１３．６°（ｃ＝１，ジクロロメタン）。調製例２ 中間体（VI） １）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−アセトアルデヒド）ピペリジ ン（式VI；ｎ＝２） −段階１： 湿気から保護した２リットル容反応器に、分子篩で脱水したジクロ ロメタン６００ｍｌ中の２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（式VIII；ｎ ＝２）４０．０ｇ（０．３０９ｍｏｌ）を導入する。得られた薄黄色溶液にジ− ｔ−ブチルジカーボネート８０．０ｇ（０．３７ ０ｍｏｌ）を迅速に加える。混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌した後、２０℃ で１６時間放置する。 溶剤を水浴上で減圧留去する。残留黄色油状物をシリカカラムクロマトグラフ ィーにより精製する。ジクロロメタン／メタノール９５：５ｖ／ｖ混合物で溶離 すると、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペ リジン（式VII；Ｚ＝ｔ−ブチル，ｎ＝２）が得られる。収量６６．７ｇ、収率 ９４％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．７０−０．８０（９０：１０ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサ ン）。 −ＮＭＲ： １．２０−２．２０（ｍ，１８Ｈ）， ２．５０−３．００（ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．８０（ｍ，２Ｈ）， ３．８０−４．５０（ｍ，２Ｈ ）。 −段階２： 湿気から保護した３リットル容反応器で上記段階ａ）で得られたＮ 保護アルコール６６．０ｇ（０．２８７ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２．４リ ットルに溶かす。クロロクロム酸ピリジニウム１２５．０ｇ（０．５８ｍｏｌ） を溶液に加える。オレンジ色の懸濁液は迅速に黒変し、これを２０±３℃で撹拌 下に１６時間維持する。 その後、有機相をデカントし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液１リッ トルで抽出する。珪藻土を充填したブフナー漏斗で乳化混合物を濾過する。濾液 をデカントし、水相を廃棄する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水した後、溶剤を留去 する。黒色がかった残渣（３５．０ｇ）をシリカカラムクロマトグラフィーによ り精製する。酢酸エチルで溶離すると、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２− （２−アセトアルデヒド）ピペリジン（式VI；Ｚ＝ｔ−ブチル，ｎ＝２）が得ら れる。収量１６．２ｇ、収率２５％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５０−０．６０（５０：５０ｖ／ｖジクロロメタン／ジ エチルエーテル）。 −ＮＭＲ： １．２０−２．００（ｍ，１５Ｈ）， ２．３５−３．００（ｍ， ３Ｈ）， ３．８０−４．２０（ｍ，１Ｈ）， ４．７０−５．００（ｍ，１Ｈ ）， ９．７０−９．８０（ｍ，１Ｈ）。 ２）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−アセトアルデヒド）ピロリジ ン（式VI；ｎ＝１） −段階１： Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール ２−ピロリジンエタノールから上記１）段階１に記載したように標記化合物を 調製する（収率１００％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．７０−０．８５（９５：１５ｖ／ ｖ酢酸エチル／ヘキサン）。 −段階２： Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノール 上記１）の段階２に記載した手順に従って上記２）の段階１で得られたＮ保護 アルコールから標記化合物を調製する（収率６８％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．８５−０．９５（８０：２０ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサ ン）。 −段階３： Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２−メトキシエテニル）ピロリジン 湿気から保護した反応器に無水エタノール８９５ｍｌ、次いで撹拌下に酸洗い 済みナトリウム１１．８ｇ（０．５１０ｍｏｌ）を導入する。２０〜２５℃で溶 解後、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド１７４．７ｇを加 える。白色懸濁液を２０〜２５℃で３０分間撹拌した後、前段階２で得られたア ルデヒド７１ｇ（０．３５６ｍｏｌ）を無水エタノール１９９ｍｌに溶解してな る溶液を導入する。反応混合物を２時間３０分間沸騰状態に維持した後、冷却し 、水浴上で減圧蒸発させる。オレンジ色の残渣をペンタンにとった後、濾過する 。濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル８５：１５ｖ／ｖ混合物を溶離剤と してシリカクロマトグラフィーにかける。収量６０ｇ、収率７４％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．７５−０．９０（７０：３０ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチ ル）。 −段階４： 反応器にテトラヒドロフラン１リットルと前段階で得たビニルエー テル１０２ｇを導入した後、１０％（ｗ／ｖ）塩酸１５０ｍｌを導入する。茶色 溶液を４０℃で３０分間撹拌下に維持した後、冷却する。エーテル１リットルを 加え、有機相をデカントして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、蒸発させる。ヘキ サン／酢酸エチル７５：２５ｖ／ｖ混合物を溶離剤として茶色残渣をシリカクロ マトフラッシュ法により精製する。収量７１．９ｇ、収率７５％。調製例２Ａ ： Ｚ及びＥ−２−シンナミルピペリジン（式III；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅， ｎ＝２） −段階ａ） 湿気から保護した反応器に無水エタノール１８０ｍｌ、次いで撹拌 下に酸洗い済みナトリウム１．６３ｇ（０．０７１ｍｏｌ）を導入する。２０〜 ２５℃で溶解後、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド２７．３ｇ（０． ０７１ｍｏｌ）を加える。黄色がかった懸濁液を２０〜２５℃で３０分間撹拌下 に維持した後、先に得られ たアセトアルデヒド（式VI：ｎ＝２）１６．０ｇ（０．０７０ｍｏｌ）を無水エ タノール３５ｍｌに溶解してなる溶液を約２分間かけて導入する。得られた白色 溶液を２０〜２５℃に３０分間維持し、不溶分をブフナー漏斗で濾過し、廃棄す る。濾液を水浴上で減圧蒸発させる。油状残渣をｎ−ペンタン５００ｍｌで固化 させ、この新しい不溶分を濾過し、除去する。濾液を濃縮する。粗Ｎ−ｔ−ブチ ルオキシカルボニル−２−シンナミルピペリジン（式Ｖ；Ｚ＝ｔ−ブチル，Ａｒ ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｎ＝２）１９．０ｇ（収率＝９０％）が得られ、これを次段階でその まま使用する。 −段階ｂ） 湿気から保護した反応器で、前段階で得られた化合物（Ｖ）１９． ０ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン４００ｍｌに溶かす。溶液を氷 浴で冷却し、５℃未満の温度で１０分間撹拌しながら純トリフルオロ酢酸１９０ ｍｌを加える。溶液をこの温度に３０分間維持した後、水浴上で減圧濃縮する。 残渣をエーテル６００ｍｌに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液２００ｍｌで抽出する 。エーテル相を水洗後、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水する。 エーテルを蒸発させ、薄茶色油状物として粗生成物（１２．０ｇ）を得、これ を無水ジクロロメタン１２０ｍｌに 溶かす。この溶液に５Ｎエーテル性塩酸２５ｍｌを加えた後、溶剤を留去する。 残渣を沸騰イソプロパノール１５０ｍｌに溶かす。撹拌下に冷却して沈殿する不 溶分をブフナー漏斗で濾過した後、無水エタノール中で再結晶させる。残留溶剤 の減圧除去後にＥ−２−シンナミルピペリジン塩酸塩（式III；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅， ｎ＝２）が得られる。収量４．６ｇ、収率３０．７％。ｍｐ２２５℃。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３０−０．４０（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性メタノール）。 −元素分析（Ｃ₁₄Ｎ₂₀ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 塩酸塩４．０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）をアルカリ溶媒で処理し、エーテル抽出 とそれに続く蒸発後に薄黄色粘性油状物としてＥ−２−シンナミルピペリジン３ ．３ｇが得られる。 −ＮＭＲ： １．００−１．９０（ｍ，６Ｈ）， １．９５（ｓ，１Ｈ交換Ｄ₂ Ｏ）， ２．１０−２．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．４０−２．８０（ｍ，２Ｈ） ， ２．９０−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．００−６．６０（ｍ，２Ｈ）， ７．１０−７．４５（ｍ，５Ｈ）。 先に得られたイソプロパノール含有濾液を蒸留により濃縮する。残渣（９．０ ｇ）をアルカリ溶媒中でエーテルにより処理及び抽出する。エーテルを除去し、 油状残渣（６．４ｇ）をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジク ロロメタン／１０％アンモニア性メタノール９５：５ｖ／ｖ混合物で溶離すると 、高粘性の油状物として純粋なＺ−２−シンナミルピペリジン（式III−Ｚ；Ａ ｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｎ＝２）が得られ、この油状物は常温でゆっくりと固化する。収量 ３．０ｇ、収率２３．７％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４０−０．５０（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性メタノール）。 −ＮＭＲ： １．００−１．９０（ｍ，６Ｈ）， ２．２０（ｓ，１Ｈ交換Ｄ₂ Ｏ）， ２．３０−２．８０（ｍ，４Ｈ）， ２．９０−３．２０（ｍ，１Ｈ） ， ５．５０−５．８５（ｍ，１Ｈ）， ６．４０−６．６０（ｍ，１Ｈ）， ７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。 −段階ｃ） （−）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン 最後の再結晶を水性溶媒中で実施する以外は調製例１の段階ｃ）と同様の手順 に従い、前段階で得た（±）−Ｅ−２−シンナミルピペリジンから（−）−Ｅ− ２−シンナミ ルピペリジン（収率３３％）を油状物として得る。 ［α］_D＝−８．１°（ｃ＝２、ジクロロメタン）。 −段階ｄ） （＋）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン 最後の再結晶を水性溶媒中で実施する以外は調製例１の段階ｄ）に記載した方 法に従い、塩基に戻した後に（＋）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン（収率３０ ％）が得られる。 ［α］_D＝＋８．１°（ｃ＝２、ジクロロメタン）。調製例２Ｂ ： Ｚ及びＥ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジン（式III ；Ａｒ＝ｐ−フルオロフェニル，ｎ＝２） −段階ａ） 調製例２Ａ、段階ａ）の手順に従い、ｐ−フルオロベンジルトリフ ェニルホスホニウムクロリドからＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（ｐ− フルオロシンナミル）ピペリジンを黄色油状物として得る（収率９６％）。 −段階ｂ） 調製例２Ａ、段階ｂ）の手順に従ってトリフルオロ酢酸による脱保 護を行う。オレンジがかった黄色い油状物として得られる粗生成物はＺ及びＥ異 性体の混合物であり、シリカカラムクロマトフラッシュ法により分離す る。９５：５ｖ／ｖ→９０／１０ｖ／ｖジクロロメタン／１０％アンモニア性メ タノール混合物で溶離すると、種々のフラクションが順次得られる。低極性フラ クションをジクロロメタンにとり、５Ｎエーテル性塩酸を加えた後、溶剤を蒸発 させ、残渣をイソプロパノールに溶かし、エーテルを加えて撹拌下に固化させる 。Ｚ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジン塩酸塩の白色沈殿が得られる 。ｍｐ１３５℃。 アルカリ溶媒で処理し、エーテルで抽出し、蒸発させると、Ｚ−２−（ｐ−フ ルオロシンナミル）ピペリジン が黄色油状物として得られる（収率１３％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．７０−０．８５（８０：２０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性メタノール）。 高極性フラクションを同様に処理すると、Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル ）ピペリジンの塩酸塩が白色沈殿として得られる。ｍｐ１９３℃（イソプロパノ ール）。 塩基に戻すと、Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジンが得られる（ 収率２５％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６０−０．７５（８０：２０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性メタノール）。調製例２Ｃ ： Ｅ−２−（ｐ−クロロシンナミル）ピペリジン（式III；Ａｒ＝ ｐ−クロロフェニル，ｎ＝２） −段階ａ） 調製例２Ａ、段階ａ）の手順に従い、ｐ−クロロベンジルトリフェ ニルホスホニウムクロリドからＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（ｐ−ク ロロシンナミル）ピペリジンを黄色油状物として得る（収率９４％）。 −段階ｂ） 調製例２Ａ、段階ｂ）の手順に従い、トリフルオロ酢酸による脱保 護を行う。黄色油状物として得られる生成物はＺ及びＥ異性体の混合物である。 シリカクロマトフラッシュ法によりジクロロメタン／１０％アンモニア性メタノ ール９０：１０ｖ／ｖ混合物で溶離すると、Ｅ−２−（ｐ−クロロシンナミル） ピペリジン が薄黄色として得られる（収率２４％）。調製例２Ｄ ： Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）ピペリジン（式III；Ａｒ＝ ｐ−クロロフェニル，ｎ＝２） −段階ａ） 調製例２Ａ、段階ａ）と類似の手順に従い、ｍ−クロロベンジルト リフェニルホスホニウムクロリドからＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（ ｍ−クロロシンナミル）ピペリジンを得る（収率９９％）。 −段階ｂ） 調製例２Ａ、段階ｂ）の手順に従ってトリフ ルオロ酢酸による脱保護を行う。得られる生成物はＺ及びＥ異性体の混合物であ る。シリカクロマトフラッシュ法によりジクロロメタン／１０％アンモニア性メ タノール９０：１０ｖ／ｖ混合物で溶離すると、高極性フラクション中にＥ異性 体が得られる。中間フラクションを同一条件下で第２回目のクロマトグラフィー にかける。Ｅ異性体濃度の高いフラクションを集め、調製例２Ｂ、段階ｂ）に記 載したように塩酸塩に変換し、イソプロパノール中で再結晶させた後、アルカリ 溶媒で処理し、エーテルで抽出して濃縮すると、Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミ ル）ピペリジン が得られる（収率２４％）。調製例２Ｅ ： Ｅ−２−（３，４−ジクロロ）シンナミルピペリジン（式III； Ａｒ＝３，４−ジクロロフェニル，ｎ＝２） −段階ａ） 調製例２Ａ、段階ａ）の手順に従い、３，４−ジクロロベンジルト リフェニルホスホニウムクロリドから黄色油状物としてＮ−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル−２−（３，４−ジクロロ）シンナミルピペリジンを得る（収率９１％ ）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６０−０．８０（ジクロロメタ ン）。 −段階ｂ） 調製例２Ｄ、段階ｂ）に記載した手順に従い、トリフルオロ酢酸に よる脱保護とＥ異性体の分離を行う。Ｅ−２−（３，４−ジクロロ）シンナミルピペリジン が黄色油状物として得られ る（収率１８％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３５−０．５５（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。調製例２Ｆ ： Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミル）ピペリジン（式III；Ａｒ＝ ｐ−トルイル，ｎ＝２） −段階ａ） 調製例２Ａ、段階ａ）の手順に従い、ｐ−メチルベンジルトリフェ ニルホスホニウムクロリドからＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（ｐ−メ チルシンナミル）ピペリジン（式Ｖ；Ａｒ＝ｐ−トルイル，ｎ＝２）をオレンジ がかった黄色油状物として得る（収率９８％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．２５−０．５５（ジクロロメタン）。 −段階ｂ） 調製例２Ｄ、段階ｂ）の手順に従い、前段階からの中間体Ｖを脱保 護し、Ｅ異性体を分離する。Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミルピペリジン）が黄 色油状物として得られる（収率１４％）。対応する塩酸塩は融点１７８ ℃（イソプロパノール）の白色固体である。調製例２Ｇ ： Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）ピペリジン（式 III；Ａｒ＝ｐ−トリフルオロメチルフェニル，ｎ＝２） −段階ａ） 調製例２Ａ、段階ａ）の手順に従い、ｐ−トリフルオロメチルベン ジルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−Ｂｏｃ−２−（ｐ−トリフルオ ロメチルシンナミル）ピペリジン（式Ｖ；Ａｒ＝ｐ−トリフルオロメチルフェニ ル，ｎ＝２）を黄色油状物として得る（収率９４％）。 −段階ｂ） 調製例２Ｂ、段階ｂ）の手順をＥ異性体に適用して前段階からの中 間体Ｖを脱保護し、Ｅ異性体を分離する。Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシ ンナミル）ピペリジン が得られる（収率１７％）。調製例２Ｈ ： Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）ピペリジン（式III；Ａｒ ＝ｐ−メトキシフェニル，ｎ＝２） −段階ａ） 方法２Ａ、段階ａ）の手順に従い、ｐ−メトキシベンジルトリフェ ニルホスホニウムクロリドからＮ−Ｂｏｃ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）ピ ペリジン（式Ｖ；Ａｒ＝ｐ−メトキシフェニル，ｎ＝２）を黄色油状物 として得、ジクロロメタン／アセトン９８：２ｖ／ｖ混合物を溶離剤としてシリ カカラムクロマトグラフィーにより精製する（収率９４％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５５−０．７５（９８：２ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −段階ｂ） 方法２Ｄ、段階ｂ）の手順に従い、前段階からの中間体Ｖを脱保護 し、Ｅ異性体を精製する。Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）ピペリジンが黄 色油状物として得られる（収率１５％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４５−０．７０（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。調製例２Ｉ ： Ｅ−２−（１−ナフト−１−イルプロペン−３−イル）ピペリジ ン（式III；Ａｒ＝ナフト−１−イル，ｎ＝２） −段階ａ） 調製例２Ａ、段階ａ）の手順に従い、ナフト−１−イルメチルトリ フェニルホスホニウムクロリドからＮ−Ｂｏｃ−２−（１−ナフト−１−イルプ ロペン−３−イル）ピペリジン（式Ｖ；Ａｒ＝ナフト−１−イル，ｎ＝２）を得 る（収率７９％）。 −段階ｂ） 調製例２Ｂ、段階ｂ）と類似の手順に従い、 前段階からの中間体Ｖを脱保護し、Ｅ異性体を分離する。Ｅ−２−（１−ナフト −１−イルプロペン−３−イル）ピペリジン が得られる（収率１９％）。調製例２Ｊ ： Ｅ−２−（１−チエン−２−イルプロペン−３−イル）ピペリジ ン（式III；Ａｒ＝チエン−２−イル，ｎ＝２） −段階ａ） 調製例２Ａ、段階ａ）と類似の手順に従い、チエン−２−イルメチ ルトリフェニルホスホニウムクロリドからＮ−Ｂｏｃ−２−（１−チエン−２− イル−プロペン−３−イル）ピペリジンを得る（収率９１％）。 −段階ｂ） 調製例２Ｂ、段階ｂ）の手順に従って脱保護を行う。Ｅ−２−（１ −チエン−２−イル−プロペン−３−イル）ピペリジン が得られる（収率５％） 。調製例２Ｋ ： Ｚ−２−シンナミルピロリジン（式III；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｎ＝１ ） −段階ａ） 湿気から保護した反応器に無水エタノール２３５ｍｌ、次いで撹拌 下に酸洗い済みナトリウム２．１６ｇ（０．０９４ｍｏｌ）を導入する。２０〜 ２５℃で溶解後、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド３６．５ｇ（０． ０９４ｍｏｌ）を加える。黄色い溶液を撹拌下に ３０分間維持した後、先に得られたアセトアルデヒド（式VI；ｎ＝１）２０ｇ（ ０．０９４ｍｏｌ）を無水エタノール４７ｍｌに溶解してなる溶液を約２分間か けて導入する。白色懸濁液を２０〜２５℃で４５分間撹拌下に維持した後、不溶 分をブフナー漏斗で濾過し、廃棄する。濾液を水浴上で減圧蒸発させる。油状残 渣をペンタン３００ｍｌにとり、０℃で撹拌下に２時間維持した後、濾過及び濃 縮する。この最後の工程を繰り返す。粗Ｎ−Ｂｏｃ−２−シンナミルピロリジン （式Ｖ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｎ＝１）２４．５ｇ（収率＝９１％）が黄色油状物とし て得られ、これを次段階でそのまま使用する。 −段階ｂ） 調製例２Ｄ、段階ｂ）と類似の手順に従って前段階からの中間体Ｖ を脱保護し、Ｚ異性体を分離する。Ｚ−２−シンナミルピロリジンが得られる（ 収率２８％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３５−０．５０（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。調製例２Ｌ ： Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジン（式III；Ａｒ ＝ｐ−フルオロフェニル，ｎ＝１） −段階ａ） 湿気から保護した反応器に、分子篩で脱水したトルエン２３５ｍｌ 中のｐ−フルオロベンジルトリフェ ニルホスホニウムクロリド４２ｇ（０．１０３ｍｏｌ）を導入する。次にｎ−ブ チルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液６０ｍｌを１０分間かけて導入する。赤色 懸濁液を２０〜２５℃で撹拌下に２時間維持した後、先に得られたアセトアルデ ヒド（式VI；ｎ＝１）２０ｇ（０．０９４ｍｏｌ）をトルエン４２．２ｍｌに溶 解してなる溶液を５分間かけて導入する。得られた濃赤色懸濁液を１６時間撹拌 下に維持した後、２０℃に冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液８０ｍｌを導 入する。１５分間撹拌後、不溶分を濾過し、廃棄する。濾液のトルエン相をデカ ントし、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、蒸発させる。茶色油状残渣をｎ−ペンタン３００ ｍｌで固化させ、新しい不溶分を濾過及び除去し、濾液を濃縮する。この最後の 精製段階を繰り返す。粗Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジ ン（式Ｖ；Ａｒ＝ｐ−フルオロフェニル，ｎ＝１）２３．６ｇ（収率８２％）が オレンジ色油状物として得られる。 −段階ｂ） 調製例２Ｂ、段階ｂ）の手順を異性体Ｅに適用し、トリフルオロ酢 酸による脱保護及びＥ異性体の分離を行い、酢酸エチル中で再結晶させる。Ｅ− ２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジン塩酸塩が白色沈殿として得 られる。塩基に戻すと、Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジンが得ら れる（収率１９％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３０−０．５０（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 実施例１．１： （±）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロ リジン（式Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シクロプロピル） −段階ａ） 湿気から保護した反応器に、分子篩で脱水したジクロロメタン１０ ０ｍｌにＥ−２−シンナミルピロリジン（調製例１、段階ｂ）４．５ｇ（０．０ ２４ｍｏｌ）を溶解してなる溶液を導入する。撹拌下にトリエチルアミン２．５ ｇ（３．５ｍｌ，０．０２５ｍｏｌ）を加え、次いで１０℃未満の温度で約１０ 分間かけてシクロプロパンカルボン酸クロリド（式IV；ｍ＝１，Ｒ＝シクロプロ ピル）２．５ｇ（２．２ｍｌ，０．０２４ｍｏｌ）を加える。茶色溶液を撹拌下 に１時間維持し、混合物を −１０％アンモニア溶液３０ｍｌ、次いで水３０ｍｌ、 −１０％ＨＣｌ溶液３０ｍｌ、次いで水３０ｍｌ、 −飽和ＮａＨＣＯ₃溶液３０ｍｌ、次いで水３０ｍｌ で順次抽出する。 有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水した後、溶剤を水浴上で減圧蒸発させる。油状残渣 （５．９ｇ）をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタ ン／アセトン９５：５ｖ／ｖ混合物で溶離すると、純粋な２−シンナミル−１− シクロプロパンカルボニルピロリジン（式II；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝１， Ｒ＝シクロプロピル）が黄色油状物として得られる。収量４．２ｇ、収率６５． ８％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３５−０．４５（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −ＮＭＲ： ０．６０−１．２０（ｍ，４Ｈ）， １．４０−２．０５（ｍ，５ Ｈ）， ２．１０−２，９０（ｍ，２Ｈ）， ３．４０−３．７５（ｍ，２Ｈ） ， ４．００−４．３５（ｍ，１Ｈ）， ５．８５−６．６０（ｍ，２Ｈ）， ７．１０−７．５０（ｍ，５Ｈ）。 −段階ｂ） 窒素雰囲気下、湿気から保護し且つ０℃を越えないようにしながら 、分子篩で脱水したＴＨＦ２５ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ） １．９ｇ（０．０４９ｍｏｌ）の懸濁液と、同様に分子篩で脱水したジエチルエ ーテル２５ｍｌ中の塩化アルミニウム２．１５ｇ（０．０１６ｍｏｌ）の溶液を 調製する。 各調製毎に３０分間接触後、ＬＡＨ／ＴＨＦ懸濁液をＡｌＣｌ₃のエーテル溶 液に０℃で１０分間かけて加えた後、前段階で得られたアミド（II）４．０ｇ（ ０．０１６ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１６ｍｌに溶解してなる溶液をこの温度で１０ 分間かけて導入する。０℃で３０分後に混合物を１０分間加熱還流した後、０℃ まで迅速に冷却する。１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液２．９ｍｌ、次いで水３． ６ｍｌを注意しながら滴下する。３０分間接触後、珪藻土床を充填したブフナー 漏斗で混合物を濾過する。濾液を水浴上で減圧濃縮するとＥ−２−シンナミル− Ｎ−シクロプロピルメチルピロリジンが得られ、ＴＬＣにより純粋であることが 確認される。収量３．２ｇ、収率８４．６％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５５−０．７５（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．３０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．７０（ｍ，２ Ｈ）， ０．８０−１．２０（ｍ，１Ｈ）， １．４０−３．００（ｍ，１０Ｈ ）， ３．２０−３．５０（ｍ，１Ｈ）， ６．００−６．６０（ｍ，２Ｈ）， ７．１０−７．５５（ｍ，５Ｈ）。塩酸塩 ： 塩基をジクロロメタン５０ｍｌに溶かし、５Ｎ エーテル性塩酸５ｍｌを加えた後、溶剤を留去する。固体残渣を酢酸エチル５０ ｍｌに溶かして結晶させる。白色不溶分を濾過し、重量が一定になるまで減圧乾 燥する。ｍｐ１６３℃。 −元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９５０，２５００，１４６０，１４４０，１０５０，１ ０２０，９７０，９４０，８３０，７４０，６９０ｃｍ^-1。 実施例１．２： （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロ リジン （式Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シクロプロピル） （−）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン（調製例１、段階ｃ）から上記実施例 １．１に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピロ リジン（式II；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シクロプロピル）。収率１ ００％。［α］_D＝２４．５°（ｃ＝１、ジクロロメタン）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３５−０．５０（９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン／アセトン）。 −段階ｂ） （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジ ン。収率９６％。［α］_D＝＋９１．９°（ｃ＝１、ジクロロメタン）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４５−０．６０（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／１０ ％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ラセミ生成物（実施例１．１）に同じ。塩酸塩 ： ｍｐ１９６〜１９８℃（イソプロパノール）。 −元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ラセミ生成物（実施例１．１）に同じ。 実施例１．３： （−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロ リジン （式Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シクロプロピル） （＋）−Ｅ−２−シンナミルピロリジン（調製例１、段階ｄ）から上記実施例 １．１に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） （−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピロ リジン（式II；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シクロプロピル）。収率１ ００％。 ［α］_D＝−２０．８°（ｃ＝１、ジクロロメタン）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３５−０．５０（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −段階ｂ） （−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジ ン。収率９４％。［α］_D＝＋９１．８°（ｃ＝１、ジクロロメタン）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４５−０．６０（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／１０ ％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ラセミ生成物（実施例１．１）に同じ。塩酸塩 ： ｍｐ１９６〜１９８℃（イソプロパノール）。 −元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｎ合致。 −ＩＲ： ラセミ生成物（実施例１．１）に同じ。 実施例１．４： Ｅ−２−シンナミル−１−シクロブチルメチルピロリジン（式 Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シクロブチル） −段階ａ） ２−シンナミルピロリジンとシクロブタンカルボン酸クロリドから 上記実施例１．１、段階ａ）の手順に従い、２−シンナミル−１−シクロブタン カルボニルピロリジン（式II；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シクロブチ ル）を得（収率９５％）、次段階でそのまま使用 する。 −段階ｂ） ＬＡＨ−ＡｌＣｌ₃を用いて実施例１．１、段階ｂ）の手順に従っ て還元すると、２−シンナミル−１−シクロブチルメチルピロリジンが得られる （収率４５％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５０−０．６０（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／１０ ％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： １．４０−３．２０（ｍ，１８Ｈ）， ５．９５−６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ７．００−７．４５（ｍ，５Ｈ）。塩酸塩 ： 実施例１．１に記載したように調製した生成物をジクロロメタン／エ チルエーテル混合物中で結晶させる。ｍｐ１７０〜１７１℃。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９５０，２５００，１４４０，１２４０，１０２０，９ ７０，７４０，６８０ｃｍ^-1。 実施例１．５： Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルエチルピロリジン（ 式Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝２，ｎ＝１，Ｒ＝シクロプロピル） −段階ａ） 湿気から保護した反応器にシクロプロパン酢酸１ｇ（０．０１０ｍ ｏｌ）、分子篩で脱水したジクロロメタン８０ｍｌ中のＥ−２−シンナミルピロ リジン２．３４ｇ（０．０１２ｍｏｌ）の溶液及び１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．９ｇ（０．０１５ｍｏｌ）を導 入する。茶色溶液を２０〜２５℃で１６時間撹拌下に維持し、混合物を −１Ｎ ＨＣｌ溶液５０ｍｌ、次いで水２×５０ｍｌ、 −飽和ＮａＨＣＯ₃溶液５０ｍｌ、次いで水２×５０ｍｌ で順次抽出する。 有機相をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過した後、溶剤を水浴上で減圧蒸発させる。 ２−シンナミル−１−シクロプロパンアセチルピロリジン（式II；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅ ，ｍ＝２，ｎ＝１，Ｒ＝シクロプロピル）が茶色油状物として得られる。収量２ ．２ｇ、収率８２％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．８５−０．９５（９２：８ｖ／ｖジクロロメタン／１０ ％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −段階ｂ） 実施例１．１、段階ｂ）に記載した手順に従って前段階からのアミ ドIIを還元した後、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロ メタン／１０％ アンモニア性メタノール９０：１０ｖ／ｖ混合物で溶離すると、Ｅ−２−シンナ ミル−１−シクロプロピルエチルピロリジンが黄色油状物として得られる。収量 １．７ｇ、収率８１％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．８５−１．００（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ０−０．１０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ）， ０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ）， １．３０−１．９０（ｍ，７Ｈ）， ２ ．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ）， ２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）， ２．５ ０−２．６０（ｍ，１Ｈ）， ２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ）， ３．１０− ３．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．４５（ｄ， １Ｈ）， ７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１８８℃（イソプロパノール）。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９００，２４００，１４２０，１０２０，９６０，９０ ０，７４０，７００ｃｍ^-1。 実施例１．６： Ｅ−２−シンナミル−１−フェネチル ピロリジン （式Ｉ：Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝２，ｎ＝１，Ｒ＝Ｃ₆Ｈ₅） −段階ａ） Ｅ−２−シンナミルピロリジンとフェニル酢酸クロリドから実施例 １．１、段階ａ）と同様に操作する。Ｅ−２−シンナミル−１−フェニルアセチ ルピロリジン（収率＝９７％）が得られ、これを次段階でそのまま使用する。 −段階ｂ） 実施例１．５、段階ｂ）の手順に従って還元すると、Ｅ−２−シン ナミル−１−フェネチルピロリジン が得られる（収率４５％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．８０−０．９５（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： １．５０−２．００（ｍ，４Ｈ）， ２．１０−２．３０（ｍ，２ Ｈ）， ２．３０−２．６０（ｍ，３Ｈ）， ２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ） ， ３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）， ６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．４５（ｄ，１Ｈ）， ７．１０−７． ４０（ｍ，１０Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１２０〜１２２℃（酢酸エチル／エチルエーテル）。 −元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９００，２４５０，１６００，１４９０，１４５０，１ ０５０，９９０，７４０，６９０ｃｍ^-1。 実施例２Ａ．１： Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジン （式Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル） −段階ａ） Ｅ−２−シンナミルピペリジン（調製例２Ａ、段階ｂ）とシクロプ ロパンカルボン酸クロリドから実施例１．１、段階ａ）と同様に操作すると、Ｅ −２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（式II；Ａｒ＝Ｃ₆ Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル）が得られる（収率＝９５％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．８０−０．９０（酢酸エチル）。 −ＮＭＲ： ０．５０−１．１０（ｍ，５Ｈ）， １．３０−１．９０（ｍ，８ Ｈ）， ４．００−５．００（ｍ，１Ｈ）， ５．９０−６．６０（ｍ，２Ｈ） ， ７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。 −段階ｂ） 実施例１．１、段階ｂ）に記載したように前段階からのアミド（II ）を還元すると、Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペリジ ンが得られる（収率８６％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６５−０．８０（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／１０ ％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ０．１０−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．２０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．６０−１．００（ｍ，１Ｈ）， １．１０−１．８０（ｍ，６Ｈ） ， ２．１０−２．８０（ｍ，６Ｈ）， ２．６０−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ５．９５−６．５５（ｍ，２Ｈ）， ７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。塩酸塩 ： 沸騰酢酸エチル中で結晶させた以外は実施例１．１に記載した条件下 で生成物を調製する。ｍｐ１５２℃。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９５０，２６８０，２５００，１４４０，１３６０，１ ２６０，１２００，１１２０，１０２０，９８０，９５０，８２０，８００，７ ７０，７４０，６８０ｃｍ^-1。 実施例２Ａ．２： （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピ ペリジン （式Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル） （−）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン（調製例２Ａ、段階ｃ）から上記実施 例２Ａに記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） （−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペ リジン（式II；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル）。収率１ ００％。［α］_D＝−６．４°（ｃ＝４、ジクロロメタン）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６０−０．７５（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −段階ｂ） （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジ ン。収率９５％。［α］_D＝＋２７．７°（ｃ＝１、ジクロロメタン）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６０−０．７５（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −ＮＭＲ： ラセミ生成物（実施例２Ａ．１）に同じ。塩酸塩 ： ｍｐ１５３℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ラセミ生成物（実施例２Ａ．１）に同じ。 実施例２Ａ．３： （−）−Ｅ−２−シンナミルシクロプロピルメチルピペリジ ン （式Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル） （＋）−Ｅ−２−シンナミルピペリジン（調製例２Ａ、段階ｄ）から上記実施 例２Ａ．１に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） （＋）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペ リジン（式II；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル）。収率１ ００％。［α］_D＝＋６．３°（ｃ＝４．５、ジクロロメタン）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６０−０．７５（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −段階ｂ） （−）−Ｅ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジ ン。収率９４％。［α］_D＝−２８．５°（ｃ＝１、ジクロロメタン）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４５−０．６５（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／１０ ％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ラセミ生成物（実施例２Ａ．１）に同じ。塩酸塩 ： ｍｐ１５１〜１５２℃（エチルエーテル／イソプロパノール）。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ラセミ生成物（実施例２Ａ．１）に 同じ。 実施例２Ａ．４： Ｅ−２−シンナミル−１−シクロブチルメチルピペリジン（ 式Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロブチル） −段階ａ） Ｅ−２−シンナミルピペリジンとシクロブタンカルボン酸クロリド から実施例１．１、段階ａ）と同様に操作すると、Ｅ−２−シンナミル−１−シ クロブタンカルボニルピペリジン（式II；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝ シクロブチル）が得られる。収率９９％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４０−０．５５（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −段階ｂ） 実施例１．１、段階ｂ）に記載した条件下で前段階からの中間体を 還元すると、Ｅ−２−シンナミル−１−シクロブタンカルボニルピペリジンが得 られる。収率８６％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６５−０．９０（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／１０ ％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： １．２０−２．６０（ｍ，１８Ｈ）， ２．７０−２．８０（ｍ， ２Ｈ）， ６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．４０（ｄ，１Ｈ）， ７． １０−７．４０ （ｍ，５Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１６３℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９００，２５００，１４４０，１２１０，１０８０，９ ８０，８６０，７００ｃｍ^-1。 実施例２Ａ．５： Ｅ−２−シンナミル−１−フェネチルピペリジン（式Ｉ；Ａ ｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝２，ｎ＝２，Ｒ＝Ｃ₆Ｈ₅） Ｅ−２−シンナミルピペリジンとフェニル酢酸クロリドから上記実施例１．６ に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｅ−２−シンナミル−１−フェニルアセチルピペリジン（式II；Ａ ｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝２，ｎ＝２，Ｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）。収率９９％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５０−０．６０（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −段階ｂ） Ｅ−２−シンナミル−１−フェネチルピペリジン。収率７３％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６０−０．８０（９８：２ｖ／ｖ ジクロロメタン／１０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： １．３０−１．８０（ｍ，６Ｈ）， ２．３０−２．６０（ｍ，４ Ｈ）， ２．８０−３．００（ｍ，５Ｈ）， ６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ） ， ６．４０（ｄ，１Ｈ）， ７．１０−７．４０（ｍ，１０Ｈ）。塩酸塩 ： 吸湿性生成物。ｍｐ９５〜１００℃（エチルエーテル／イソプロパノ ール）。 −元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₈ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４００，２９００，２５００，１６００，１４３０，１ ２６０，１０８０，７４０，６９０ｃｍ^-1。 実施例２Ａ．６： Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジン （式Ｉ；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロピロピル） Ｚ−２−シンナミルピペリジン（調製例１Ａ、段階ｂ）から上記実施例２Ａ． １に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピペリジン（ 式II；Ａｒ＝Ｃ₆Ｈ₅，ｍ＝１，ｎ＝ ２，Ｒ＝シクロピロピル）。収率９６％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．７５−０．８０（酢酸エチル）。 −ＮＭＲ： ０．６０−０．８５（ｍ，２Ｈ）， ０．８５−１．１０（ｍ，２ Ｈ）， １．１０−１．９０（ｍ，９Ｈ）， ２．４０−３．００（ｍ，２Ｈ） ， ３．８０−５．００（ｍ，１Ｈ）， ５．４５−５．８５（ｍ，１Ｈ）， ６．４０−６．７０（ｍ，１Ｈ）， ７．１０−７．５０（ｍ，５Ｈ）。 −段階ｂ） Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピペリジン。収率 ９１．２％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５０−０．７０（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／１０ ％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．１０（ｍ，２Ｈ）， ０．３０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．６０−１．００（ｍ，１Ｈ）， １．１０−１．８０（ｍ，６Ｈ） ， ２．００−２．６５（ｍ，６Ｈ）， ２．９０−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ５．４５−５．９０（ｍ，１Ｈ）， ６．３５−６．６０（ｍ，１Ｈ）， ７． １０−７．５０（ｍ，５Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１１２℃（エチルエーテル）。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４００，２８００，２６００，２５００，１４４０，１ ２００，１０２０，１０００，９６０，８００，７７０，６８０ｃｍ^-1。 実施例２Ｂ．１： Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロピル メチルピロリジン （式Ｉ−Ｅ；Ａｒ＝ｐ−フルオロフェニル、ｍ＝１，ｎ＝２， Ｒ＝シクロプロピル） 湿気から保護した反応器にアセトニトリル２５．２ｍｌ中のＥ−２−（ｐ−フ ルオロシンナミル）ピペリジン（調製例２Ｂ）２．３ｇ（０．０１０ｍｏｌ）の 溶液、次いでブロモメチルシクロプロパン１．５６ｇ（１．１ｍｌ，０．０１２ ｍｏｌ）を２分間かけて導入する。反応混合物を室温で１時間３０分間撹拌下に 維持した後、４時間かけて６０℃まで昇温し、次いで１６時間かけて２０±３℃ に戻す。溶剤を水浴上で減圧蒸発させる。油状残渣を水にとり、酸性化し、エー テルで抽出する。デカント後、水相を冷却して水酸化ナトリウムによりアルカリ 化し、エーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で 脱水した後、溶剤を留去する。ジクロロメタン／１０％アンモニア性メタノール ９０：１０ｖ／ｖ混合物を溶離剤としてクロマトフラッシュ法により残渣を精製 し、第２回目の酸−アルカリ処理にかける。黄色油状物としてＥ−２−（ｐ−フ ルオロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピロリジンが得られる。収量０ ．９ｇ、収率３１％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３５−０．６０（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．７０−１．００（ｍ，１Ｈ）， １．１０−１．９０（ｍ，６Ｈ） ， ２．００−２．７０（ｍ，６Ｈ）， ２．８−３ ２０（ｍ，１Ｈ）， ５ ．９０−６．５０（ｍ，２Ｈ）， ６．８０−７．４０（ｍ，４Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１３５℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＣｌＦＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ３５００，２８５０，２４５０，１５９０，１５００，１ ４５０，１２２０，１０００，８６０，５２０ｃｍ^-1。 実施例２Ｂ．２： Ｚ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロピル メチルピペリジン （式Ｉ−Ｚ；Ａｒ＝ｐ−フルオロフェニル、ｍ＝１，ｎ＝２， Ｒ＝シクロプロピル） Ｚ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピペリジン（調製例２Ｂ）から上記実施 例２Ｂ．１に記載したように標記化合物を調製する（収率４３％）。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３５−０．６０（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．２０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．６０−１．００（ｍ，１Ｈ）， １．１０−１．８０（ｍ，６Ｈ） ， ２．００−２．６０（ｍ，６Ｈ）， ２．８０−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ５．５０−５．９０（ｍ，１Ｈ）， ６．３０−６．６０（ｍ，１Ｈ）， ６． ９０−７．３０（ｍ，４Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１０２℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＣｌＦＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｆ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４００，２９００，２４００，１ ６００，１５００，１４４０，１２２０，１１６０，１０００，１０９０，１０ ３０，８６０，８４０，７５０，６２０，５２０ｃｍ^-1。 実施例２Ｃ： Ｅ−２−（ｐ−クロロシンナミル）−１−シクロプロピルメチル ピペリジン （式Ｉ；Ａｒ＝ｐ−クロロフェニル、ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプ ロピル） Ｅ−２−（ｐ−クロロシンナミル）ピペリジン（調製例２Ｃ）から上記実施例 ２Ｂ．１に記載したように標記化合物を調製する（収率４４％）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．６０−１．００（ｍ，１Ｈ）， １．１０−１．８０（ｍ，６Ｈ） ， ２．１０−２．８０（ｍ，６Ｈ）， ２．９０−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ５．９０−６．７０（ｍ，２Ｈ）， ７．３０（ｍ，４Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１７３℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ３５００，２９００，２５００，１４４０，１０８０，９ ７０，９５０，８５０ｃｍ^-1。 実施例２Ｄ： Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）−１−シクロプロピルメチル ピペリジン （式Ｉ；ｍ−クロロフェニル，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル ） Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）ピペリジン（調製例２Ｄ）から実施例１． １に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）−１−シクロプロパンカルボニ ルピペリジン（式II；Ａｒ＝ｍ−クロロフェニル，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロ プロピル）。収率＝９１％。 −段階ｂ） Ｅ−２−（ｍ−クロロシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピ ペリジン。収率９５％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．７（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１０％アンモニ ア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．３０（ｍ，２Ｈ）， ０．６０−０．７０（ｍ，２ Ｈ）， ０．９０−１．１０（ｍ，１Ｈ）， １．３０−１．９０（ｍ，６Ｈ） ， ２．３０−２．８０（ｍ，６Ｈ）， ３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．３０−６．５０（ｍ，２Ｈ）， ７．２０−７．５０（ｍ，４Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１２９℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４００，２９５０，２５００，１５９０，１５６０，１ ４４０，１２１０，９７０，７８０，６８０，５６０ｃｍ^-1。 実施例２Ｅ： Ｅ−２−（３，４−ジクロロシンナミル）−１−シクロプロピル メチルピペリジン （式Ｉ；Ａｒ＝３，４−ジクロロフェニル，ｍ＝１，ｎ＝２， Ｒ＝シクロプロピル） Ｅ−２−（３，４−ジクロロシンナミル）ピペリジン（調製例２Ｅ）から実施 例１．１に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｅ−２−（３，４−ジクロロシンナミル）−１−シクロプロパンカ ルボニルピペリジン（式II；Ａｒ＝３，４−ジクロロフェニル，ｍ＝１，ｎ＝２ ，Ｒ＝シクロプロピル）。収率９１％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．９０−１．００（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −段階ｂ） Ｅ−２−（３，４−ジクロロシンナミル）− １−シクロプロピルメチルピペリジン。収率７９％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６５−０．８０（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．７０（ｍ，２ Ｈ）， ０．７０−１．１０（ｍ，１Ｈ）， １．１０−１．８０（ｍ，６Ｈ） ， ２．１０−２．８０（ｍ，６Ｈ）， ２．９０−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．２０−６．４０（ｍ，２Ｈ）， ７．１０−７．５０（ｍ，３Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１５３℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｃｌ₃Ｎ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４００，２９００，２５００，１４５０，１１３０，１ ０２０，９９０，８２０，８００ｃｍ^-1。 実施例２Ｆ： Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミル）−１−シクロプロピルメチル ピペリジン （式Ｉ；Ａｒ＝ｐ−トルイル，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル ） Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミル）ピペリジン（調製例２Ｆ）から実施例１． １に記載したように標記化合物を調 製する。 −段階ａ） Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミル）−１−シクロプロパンカルボニ ルピペリジン（式II；Ａｒ＝ｐ−トルイル，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピ ル）。収率１００％。 −段階ｂ） Ｅ−２−（ｐ−メチルシンナミル）−１−シクロプロピルメチルピ ペリジン。収率９８％。 −ＮＭＲ： ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．７０−１．１０（ｍ，１Ｈ）， １．１０−１．９０（ｍ，６Ｈ） ， ２．３５（ｓ，３Ｈ）， ２．１０−２．８０（ｍ，６Ｈ）， ２．８０− ３．２０（ｍ，１Ｈ）， ５．９０−６．５０（ｍ，２Ｈ）， ６．９０−７． ３０（ｍ，４Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１５２℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３００，２９００，２５００，１５００，１４５０，１ ４２０，１２５０，１０２０，９６０，８００，４９０ｃｍ^-1。 実施例２Ｇ： Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナ ミル）−１−シクロプロピルメチルピペリジン （式Ｉ；Ａｒ＝ｐ−トリフルオロ メチルフェニル，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル） Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）ピペリジン（調製例２Ｇ）か ら実施例１．１に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）−１−シクロプロ パンカルボニルピペリジン（式II；Ａｒ＝ｐ−トリフルオロメチルフェニル，ｍ ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル）。収率９８％。 −段階ｂ） Ｅ−２−（ｐ−トリフルオロメチルシンナミル）−１−シクロプロ ピルメチルピペリジン。収率９２％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．６（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１０％アンモニ ア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．８０−１．００（ｍ，１Ｈ）， １．２０−１．８０（ｍ，６Ｈ） ， ２．３０−２．７０（ｍ，６Ｈ）， ３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ）， ６．２０−６ ４０（ｍ，１Ｈ）， ６．４５（ｄ，１Ｈ）， ７．３０−７． ７０（ｍ，４Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１２５℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｆ₃ＣｌＮ） ： ％Ｃ，Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９５０，２４５０，１４３０，１３２０，１１６０，１ １２０，１０７０，９６０，７９０，６９０ｃｍ^-1。 実施例２Ｈ： Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）−１−シクロプロピルメチ ルピペリジン（式Ｉ；Ａｒ＝ｐ−メトキシフェニル，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シク ロプロピル） Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）ピペリジン（調製例２Ｈ）から実施例１ ．１に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）−１−シクロプロパンカルボ ニルピペリジン（式II；Ａｒ＝ｐ−メトキシフェニル，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シ クロプロピル）。収率９０％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．９０−１．００（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ） −段階ｂ） Ｅ−２−（ｐ−メトキシシンナミル）−１−シクロプロピルメチル ピペリジン。収率７２％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．８０−１．００（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１ ０％アンモニア性ＭｅＯＨ）。 ジクロロメタン／１０％アンモニア性メタノール９５：５ｖ／ｖ混合物を溶離 剤としてシリカカラムクロマトフラッシュ法による最終精製段階を導入する。 −ＮＭＲ： ０．１０−０．３０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．７０（ｍ，２ Ｈ）， ０．７０−１．１０（ｍ，１Ｈ）， １．２０−２．００（ｍ，６Ｈ） ， ２．００−２．８０（ｍ，６Ｈ）， ２．８０−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ５．９０−６．５０（ｍ，２Ｈ）， ６．７０−７． ００（ｍ，２Ｈ）， ７．２０−７．４０（ｍ，２Ｈ）。 −元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₇ＮＯ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ合致。 −ＩＲ（ＮａＣｌ）： ２８００，１６００，１５００，１４５０，１２６０， １１７０，１０５０，９８０，８２０ｃｍ^-1。 実施例２Ｉ： Ｅ−２−（１−ナフト−１−イループロペン−３−イル）−１− シクロプロピルメチルピペリジン（式Ｉ；Ａｒ＝ナフト−１−イル，ｍ＝１，ｎ ＝２，Ｒ＝シクロプロピル） Ｅ−２−（１−ナフト−１−イル−プロペン−３−イル）ピペリジン（調製例 ２Ｉ）から実施例１．１に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｅ−２−（１−ナフト−１−イル−プロペン−３−イル）−１−シ クロプロパンカルボニルピペリジン（式II；Ａｒ＝ナフト−１−イル，ｍ＝１， ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル）。収率９９％。 −段階ｂ） Ｅ−２−（１−ナフト−１−イル−プロペン−３−イル）−１−シ クロプロピルメチルピペリジン。収率９２％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．７５（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１０％アンモ ニア性ＭｅＯＨ）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．８０−１．００（ｍ，１Ｈ）， １．１０−１．４０（ｍ，１Ｈ） ， １．４０−１．９０（ｍ，５Ｈ）， ２．３０−２．８０（ｍ，６Ｈ）， ３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．１０−６．３０（ｍ，１Ｈ）， ７． １０（ｄ，１Ｈ）， ７．３０−７．６０（ｍ，４Ｈ）， ７．７０−７．９０ （ｍ，２Ｈ）， ８．１０（ｄ，１Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１１８℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₈ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４００，２９５０，２４５０，１４５０，１４３０，１ ２１０，１０２０，９８０，８８０，５００ｃｍ^-1。 実施例２Ｊ： Ｅ−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）−１− シクロプロピルメチルピペリジン （式Ｉ；Ａｒ＝チエン−２−イル，ｍ＝１，ｎ ＝２，Ｒ＝シクロプロピル） Ｅ−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）ピペリジン（調製例 ２Ｊ）から実施例１．１に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｅ−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）−１−シ クロプロパンカルボニルピペリジン（式II；Ａｒ＝チエン−２−イル，ｍ＝１， ｎ＝２，Ｒ＝シクロプロピル）。収率９６％。 −段階ｂ） Ｅ−２−（１−チエン−２−イル−プロペン−３−イル）−１−シ クロプロピルメチルピペリジン。収率７６％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．８（９０：１０ｖ／ｖジクロロメタン／１０％アンモニ ア性ＭｅＯＨ）。 ジクロロメタン／１０％アンモニア性メタノール９５：５ｖ／ｖ混合物を溶離 剤としてシリカカラムクロマトフラッシュ法による精製段階を導入する。 −ＮＭＲ： ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．５０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ）， １．２０−１．８０（ｍ，６Ｈ） ， ２．２０−２．６０（ｍ，６Ｈ）， ３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ）， ６．００−６．１０（ｍ，１Ｈ）， ６．５０（ｄ，１Ｈ）， ６．８０−７． ００（ｍ，２Ｈ）， ７．１０（ｄ，１Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１７５〜１７７℃（酢酸エチル）。 −元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＣｌＮＳ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ，Ｓ合致。 −ＩＲ： ２９８０，２５００，１４７０，１２１０，９８０，８３０，７４０ ，５６０ｃｍ^-1。 実施例２Ｋ： Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジン（式 Ｉ−Ｚ；Ａｒ＝フェニル，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シクロプロピル） Ｚ−２−シンナミルピロリジン（調製例２Ｋ）から実施例１．１に記載したよ うに標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロパンカルボニルピロリジン（ 式II；Ａｒ＝フェニル，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シクロプロピル）。収率８７％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．３５−０．５５（９５：５ｖ／ｖジクロロメタン／アセ トン）。 −段階ｂ） Ｚ−２−シンナミル−１−シクロプロピルメチルピロリジン。収率 ９７％。 ジクロロメタン／１０％アンモニア性メタノール９６：４ｖ／ｖ混合物を溶離 剤としてシリカカラムクロマトフラッシュ法による精製段階を導入する。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．５０−０．８０（９８：２ｖ／ｖジクロロメタン／１０ ％アンモニア性メタノール）。 −ＮＭＲ： ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ）， １．５０−２．００（ｍ，５Ｈ） ， ２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）， ２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ）， ３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）， ５． ６０−５．７０（ｍ，１Ｈ） ， ６．５０（ｓ，１Ｈ）， ７．１０−７．３０（ｍ，５Ｈ）。塩酸塩 ： ｍｐ１２９℃（エチルエーテル／イソプロパノール）。 −元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＣｌＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ合致。 −ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９００，２４８０，１４４０，１１８０，１０６０，９ ４０，８００，７００，５００ｃｍ^-1。 実施例２Ｌ： Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロピルメチ ルピロリジン （式Ｉ；Ａｒ＝ｐ−フルオロフェニル，ｍ＝１，ｎ＝１，Ｒ＝シク ロプロピル） Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）ピロリジン（調製例２Ｌ）から実施例１ ．１に記載したように標記化合物を調製する。 −段階ａ） Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロパンカルボ ニルピロリジン（式II；Ａｒ＝ｐ−フルオロフェニル，ｍ＝１，ｎ＝２，Ｒ＝シ クロプロピル）。収率１００％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４０−０．５５（９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン／アセトン）。 −段階ｂ） Ｅ−２−（ｐ−フルオロシンナミル）−１−シクロプロピルメチル ピロリジン。収率８４％。 −ＴＬＣ： Ｒｆ＝０．７５−０．９５（９０：１０ｖ／ｖ）ジクロロメタン／ １０％アンモニア性ＭｅＯＨ。 −ＮＭＲ： ０．１０−０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０−０．６０（ｍ，２ Ｈ）， ０．９０−１．００（ｍ，１Ｈ）， １．５０−２．１０（ｍ，１Ｈ） ， ２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ）， ２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）， ２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ）， ２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ）， ３． ３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）， ６．００−６．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．４０ （ｄ，１Ｈ）， ６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ）， ７．２０−７．３０（ｍ ，２Ｈ）。 −ＩＲ（ＮａＣｌ）： ２９５０，２８５０，１６００，１５００，１２２０， １１６０，９８０，８４０ｃｍ^-1。塩酸塩 ： 塩酸塩は非常に吸湿性である。 −元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＣｌＦＮ）： ％Ｃ，Ｈ，Ｆ，Ｎ合致。薬理試験 σ受容体の特異的標識リガンドである（＋）［³Ｈ］ＳＫＦ１０．０４７の存 在下でｉｎ ｖｉｔｒｏ固定又は結合実験を実施すると、本発明の化合物（Ｉ） とその塩はσ受容体と相互作用し得ることが明らかである。フェニルシクリジン の受容体（ＰＣＰ受容体）の特異的リガンドである［³Ｈ］ＴＣＰの存在下でＰ ＣＰ受容体と結合させ、本発明の化合物がこれらの受容体と望ましくない相互作 用を生じる可能性を試験した。 更に、本発明の化合物（Ｉ）はシステアミンの投与により誘発した十二指腸潰 瘍を抑制することができ、好ましいことにはイグメシン塩酸塩（提案ＩＮＮ）即 ちヨーロッパ特許第３６２００１号の好適化合物である（＋）−Ｎ−（シクロプ ロピルメチル）−１−エチル−Ｎ−メチル−１，４−ジフェニルブト−３−エン −１−イルアミン塩酸塩よりも有効であることが判明した。 また、本発明の化合物が細菌内毒素であるサルモネラリポ多糖により実験的に 誘発した下痢に対して防御を与えることもマウスで立証された。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験 Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．らによりＪ．Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８６，ｖｏｌ．２３８，ｐ．７３９−７４８に 記載されている方法に従ってそれぞれリガンド（＋）［³Ｈ］ＳＫＦ１０．０４ ７及び［³Ｈ］ＴＣＰを用いてσ及びＰＣＰ受容体との結合実験を行う。この方 法の原理は、試験化合物の親和性と被験受容体の特異的放射性リガンドの親和性 を競合させるものである。 この方法は、被験受容体の特異的標識リガンドを予め固定したラット大脳の膜 調製物を試験化合物の種々の濃度の溶液中でインキュベートすることからなる。 濾過後、溶液の放射能を測定し、この標識リガンドが試験生成物によりどの程度 移動したかを調べる。 使用した膜調製物においてその結合部位の５０％から三重水素化リガンドを移 動させる濃度である試験化合物のＩＣ₅₀として結果を表す。従って、ＩＣ₅₀が低 いほど、受容体に対する化合物の親和性は高い。得られた値を下表１に示す。σ 受容体に対する親和性をもつことで特に知られるハロペリドール（ＩＮＮ）を参 考として示す。 これらの結果から明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）はσ受容体に対して 強い親和性をもち、特に実施例１．４の化合物が顕著である。更に、ハロペリド ールと比較すると、ＰＣＰ受容体に対する本発明の化合物（Ｉ）の親和性はゼロ とみなすことができる。 第２の実験では、ラット大脳膜で［³Ｈ］ＳＫＦ１０．０４７に対する本発明 の他の化合物のＩＣ₅₀を測定し、この値をハロペリドールのＣＩ₅₀と比較し、ハ ロペリドールのＩＣ₅₀と被験化合物のＩＣ₅₀の比として表した。結果を表２に示 す。 これらの結果、本発明の化合物（Ｉ）はσ受容体の１例である［³Ｈ］ＳＫＦ １０．０４７に対してハロペリドールと同等以上の強い親和性をもち、場合によ っては２〜４倍であることが確認される。 結論として、これらの結果はσ受容体に対する本発明の化合物の高い親和性を 実証するものである。更に、ハロペリドールと異なり、ＰＣＰ受容体と競合しな いので、この 親和性は顕著な特異性をもつ。ｉｎ ｖｉｖｏ試験： システアミンにより誘発した十二指腸潰瘍 システアミンの投与により誘発した十二指腸潰瘍を抑制する能力により、本発 明の化合物が胃腸管に及ぼす活性をラットで立証した。具体的には、この試験は ＲｏｂｅｒｔＡ．ら，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，１９７４，ｖｏｌ．１１，ｐ．１９ ９−２１４に記載の方法に従い、平均体重２００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ ｌｅｙラット群にシステアミン塩酸塩溶液を４００ｍｇ／ｋｇの薬量で皮下注射 することにより実施する。経口投与経路を使用するか腹腔内投与経路を使用する かに依存して潰瘍誘発剤よりもそれぞれ１時間又は３０分前に被験化合物を動物 に投与する。１８時間後にラットを殺し、胃と十二指腸を取り出し、生理的食塩 水で濯ぎ、板紙に固定する。胃洞幽門−十二指腸領域の潰瘍の存在を試験し、病 巣の直交する２本の主軸を乗じることによりその表面積を計算し、ｍｍ²で表す 。潰瘍表面積を対照群と比較し、スチューデントのテストにより結果の統計分析 を行う。腹腔内投与後に得られた結果を表３に示し、システアミンにより誘発し た潰瘍の５０％を抑制 する化合物の有効薬量（ｍｇ／ｋｇ）であるＥＤ₅₀として報告する。比較として イグメシンも示す。 本発明の化合物は比較した従来技術の化合物の約３０〜６０倍の活性をもつこ とが明らかである。サルモネラリポ多糖により誘発した下痢 Ｃｉａｎｃｉｏ Ｍ．Ｊ．ら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９２ ，ｖｏｌ．１０３，ｐ．１４３７−１４４３から着想を得たプロトコルに従い、 Ｓａｌｍｏｎ ｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓのリポ多糖（ＬＰＳ）により誘発した分泌性 下痢のモデルで本発明の化合物の活性を試験した。体重２０〜２５ｇの雄ｄＢＡ₂ マウスを底に金網を張った独立した檻に入れ、試験化合物を１時間経口投与し 、これと並行して１５ｍｇ／ｋｇの薬量でＳ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓのＬＰＳ （ＳｉｇｍａリファレンスＬ６７６１）を静脈内注射する。各檻の下に予め計量 した濾紙を敷き、２時間の間に排泄された糞を計量する。ＬＰＳにより誘発され た糞の増加を５０％低下させる薬量であるＥＤ₅₀を計算し、内毒素を単独投与し た対照群と比較する。 このモデルで試験した本発明の化合物（Ｉ）は特に有利な活性を示し、ＥＤ₅₀ は一般に１００μｇ／ｋｇ未満であった。 これらの結果は、毒性、ウイルス性を含む感染性、炎症性、抗生物質投与後な ど種々の病因の分泌性下痢及び粘膜の器質的損傷に伴う下痢の症状治療に本発明 の化合物を利用可能なことを示す。 ラットに経口投与後に本発明の化合物の急性毒性を試験した。この結果に基づ き、実験条件下の動物の５０％の致 死量であるＬＤ₅₀の近似値を決定した。生理的活性薬量の１００倍を越える薬量 でもこの毒性は極めて低いことが判明した。製剤 本発明の化合物は上述のように薬理的性質と低毒性とを兼備するため、ｉ）神 経障害、特に精神病状態、抑鬱状態、記憶及び行動障害、ストレス、不安、並び にｉｉ）例えば或る形態の胃十二指腸潰瘍又は特に分泌性の下痢などの胃腸管疾 患の予防又は治療用医薬として有用であると考えられる。 一般に、薬量は治療する疾患の種類及び重度に応じて生成物０．１〜１０００ ｍｇ、より特定的には１〜５００ｍｇである。これらの１日薬量を数回に分けて 投与してもよい。一般に、化合物５ｍｇ〜２５０ｍｇの１日薬量を２〜４回に分 けて投与すると、満足な治療結果が得られる。 本発明の化合物を施療患者に投与する際には、治療しようとする疾患に適した 医薬剤形で投与する。 医薬製剤の非限定的な例は症例に応じて錠剤、糖衣錠、カプセル、散剤、溶液 、懸濁液、ゲル又は座薬である。これらの種々の医薬剤形は、医薬実務で慣用の 方法により塩 基又はその塩の形態の生成物から製造される。 一般に、固体種の医薬剤形では、活性成分は最終剤形の合計の２〜５０重量％ に相当し、賦形剤が９８〜５０重量％を占める。液体剤形又は液体とみなされる 剤形では、活性成分の量は最終剤形の０．１〜１０重量％であり、賦形剤は最終 剤形の９９．９〜９０重量％に相当し得る。 例示として、実施例１．４の化合物を含有する錠剤及び等張溶液の組成例と製 造例を説明する。錠剤 組成 ： −活性成分（実施例１．４の化合物） 5.0〜25.0mg −ポリビニルピロリドン 20.0mg −カルボキシメチル澱粉 8.0mg −ステアリン酸マグネシウム 2.0mg −コロイドシリカ 0.4mg −ラクトース 合計が200.0mgとなるに十分な量製造例 ： 水性アルコール溶液中の活性成分をラクトースと混合した後、同じく溶液中の ポリビニルピロリドンと顆粒化する。粒子を乾燥し、メッシュ１ｍの篩で篩別す る。カルボキ シメチル澱粉をコロイドシリカ、次いで顆粒と混合する。次にステアリン酸マグ ネシウムと混和した後、１錠当たり２００．０ｍｇの割合で圧縮する。注射用等張溶液 組成 ： −性物質（I）（実施例１．４の塩酸塩） 10.0mg −塩化ナトリウム 9.0mg −蒸留水 合計が1.0m1となるに十分な量製造例 ： 等張溶液を適当な容量のアンプルに分配し、密閉後に慣用熱手段で滅菌するか 又は、溶液を濾過滅菌してアンプルに分配した後に密閉する。これらの全操作は 滅菌雰囲気下で行う。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１１月８日 【補正内容】 ０もしくは１であり、又はＲはＣ_2-8アルケニル（フェニル）_pであり、ここでｐ は１であり、Ａは酸素又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、−（ＣＨ₂）_nＡ（ＣＨ₂）_m− 鎖長は２〜６原子である］のカルシウムチャンネルアンタゴニスト化合物を記載 している。 後者２件の出願はカルシウムチャンネルアンタゴニスト化合物を目的とし、そ の用途が本発明の化合物とは異なる。更に、Ｒ、Ａ、Ａｒ、ｎ及びｍの定義から 予想されるものに反して、これらの文献に記載されている化合物のうちで本発明 の目的である２−アルケニルアザシクロアルカン（Ｉ）の新規性を妨げるものは 皆無である。発明の概要 本発明は式（Ｉ）： （式中、Ａｒは場合によりモノ〜トリ置換されたアリール又はヘテロアリールで あり、ｍは１又は２の値であり、Ｒ は場合により置換されたフェニル、又は炭素原子数３〜７のシクロアルキルであ り、ｎは１〜３の値である）の新規２−アリールアルケニルアザシクロアルカン 誘導体、その異性体、１個の原子がその放射性同位体の１種で置換されたその誘 導体、及び医薬的に許容可能な酸を付加した塩に関する。 本発明の化合物はσ受容体に対して特に有利なｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性を示し 、このことは神経障害及び／又は精神病状態の予防又は治療に有用であることを 意味し、ｉｎ ｖｉｖｏでは特に胃腸疾患の治療に有用であることを表す薬理活 性を示す。 化合物（Ｉ）の酸付加塩に関して、医薬的に許容可能な酸とは、通常薬量で非 毒性であることが立証されている無機又は有機酸を意味する。その非限定的な例 としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホ ン酸、臭化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、 硝酸、パモ酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及 び塩酸が挙げられ、塩酸が好適である。医薬的に許容可能な塩についてはＪ．Ｐ ｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｖｏｌ．６６，ｐ．１−１９に記載されている 。 別の態様によると、本発明はアザシクロアルカン（III）： ［式中、ｎ及びＡｒは（Ｉ）に定義した通りである］から合成経路１に従って化 合物（Ｉ）を製造する方法に関し、該方法は −中間体（III）をハロゲン化アルキル（IV'）： ［式中、ｍ及びＲは（Ｉ）に定義した通りであり、Ｙはハロゲン、好ましくは塩 素又は臭素である］でアルキル化するか、又は −好適手順として、中間体（III）を反応体（IV）： ［式中、ｍ及びＲは（Ｉ）に定義した通りであり、Ｘは−ＯＨ又は塩素もしくは 臭素などのハロゲンである］でアシル化し、中間体カルボキサミド誘導体（II） ： を得、ホウ素又は好ましくはアルミニウムから誘導される 金属水素化物又は有機金属水素化物で還元することからなる。 より特定的には、ハロゲン化物（IV'）、好ましくは塩化アルキル又は臭化ア ルキルで中間体（III）をアルキル化する方法は、トルエン又はアセトニトリル などの不活性溶剤中で実施される。場合により、炭酸ナトリウムなどの無機塩基 性物質又はトリエチルアミンなどの有機塩基性物質を反応混合物に添加し、反応 を助長する。使用する中間体（III）１モルにつきハロゲン化アルキル０．５〜 １．５モルを使用することができ、反応は選択溶剤２〜３ｌ中で実施される。反 応体に依存して２０〜１１０℃の温度条件で１〜２４時間の反応時間後に満足な 結果が得られる。 好適製造方法は、第１段階で中間体（III）からカルボキサミド（II）を得た 後に、金属水素化物又は有機金属水素化物で還元する方法であり、反応体（IV） においてＸが塩素又は臭素などのハロゲンであるとき、トルエン又は好ましくは ジクロロメタン中で実施される反応は、１モルの（III）を含む溶液にトリエチ ルアミンなどの有機アミン１．０〜１．５モルを加えた後、アミンに等モル量の 反応体（IV）を加えることにより実施される。その後、溶液を 反応体の種類に応じて０〜３０℃の温度に３〜４８時間維持する。 請求の範囲 １．σ受容体のリガンドである式（Ｉ） （式中、Ａｒは場合によりハロゲン、炭素原子数１〜４の炭素鎖を含む低分子量 アルキル基、低分子量ハロアルキル基、低分子量アルコキシ基でモノ〜トリ置換 された、アリール又は、窒素及び／又は硫黄のヘテロ原子をもつヘテロアリール であり、ｍは１又は２の値であり、ｎは１〜３の値であり、Ｒはフェニル又は炭 素原子数３〜７のシクロアルキルである）の２−アリールアルケニルアザシクロ アルカン誘導体、その異性体、１原子がその放射性同位体の１種で置換されたそ の誘導体、及び医薬的に許容可能な酸を付加した塩。 ２．Ａｒが場合によりハロゲン、炭素原子数１〜４の炭素 鎖を含む低分子量アルキル基、低分子量ハロアルキル基、低分子量アルコキシ基 でモノ〜ジ置換された、フェニル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化 合物。 ３．ｎが１又は２であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。 ４．Ｒがシクロプロピル又はシクロブチルであることを特徴とする請求項１から ３のいずれか一項に記載の化合物。 ５．請求項１に記載の２−アリールアルケニルアザシクロアルカン（Ｉ）の製造 方法であって、 −中間体アザシクロアルカン（III）： ［式中、ｎ及びＡｒは（Ｉ）に定義した通りである］を反応体（IV）： ［式中、ｍ及びＲは（Ｉ）に定義した通りであり、Ｘは−ＯＨ又は塩素もしくは 臭素などのハロゲンである］でアシル化し、中間体カルボキサミド誘導体（II） ： を得る段階と、 −次いで、好ましくはアルミニウムから誘導される金属水素化物又は有機金属水 素化物でカルボキサミド（II）を還元する段階を含むことを特徴とする前記方法 。 ６．請求項１から４のいずれか一項に記載の２−アリールアルケニルアザシクロ アルカン誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする医薬。 ７．請求項１から４のいずれか一項に記載の２−アリールアルケニルアザシクロ アルカン誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする神経障害の予防又は治療用医 薬。 ８．請求項１から４のいずれか一項に記載の２−アリールアルケニルアザシクロ アルカン誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする胃腸疾患の予防又は治療用医 薬。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ジヤコベリ，アンリ フランス国、エフ−91550・パレ−ビエイ ユ−ポスト、アブニユ・デユ・ジエネラル −ドウ−ゴール、65 (72)発明者 ジユニアン，ジヤン−ルイ フランス国、エフ−92310・セーブル、ア ブニユ・エフエル、36 (72)発明者 リビエール，ピエール フランス国、エフ−75003・パリ、リユ・ デ・アルクビユズイエ、９ (72)発明者 ロマン，フランソワ・ジヨゼフ フランス国、エフ−9440・ビトリ−シユル −セーヌ、アレ・ピエール−フレスネ、11

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．σ受容体のリガンドである式（Ｉ） （式中、Ａｒは場合によりモノ〜トリ置換されたアリール又はヘテロアリールで あり、ｍは１又は２の値であり、ｎは１〜３の値であり、Ｒは場合により置換さ れたフェニル、又は炭素原子数３〜７のシクロアルキルである）の新規２−アリ ールアルケニルアザシクロアルカン誘導体、その異性体、１原子がその放射性同 位体の１種で置換されたその誘導体、及び医薬的に許容可能な酸を付加した塩。 ２．Ａｒが場合により置換されたフェニル基を表すことを特徴とする請求項１に 記載の化合物。 ３．ｎが１又は２であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。 ４．Ｒがフェニル、シクロプロピル又はシクロブチルであることを特徴とする請 求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。 ５．請求項１に記載の２−アリールアルケニルアザシクロアルカン（Ｉ）の製造 方法であって、 −中間体アザシクロアルカン（III）： ［式中、ｎ及びＡｒは（Ｉ）に定義した通りである］を反応体（IV）： ［式中、ｍ及びＲは（Ｉ）に定義した通りであり、Ｘは−ＯＨ又は塩素もしくは 臭素などのハロゲンである］でアシル化し、中間体カルボキサミド誘導体（II） ： を得る段階と、 −次いで、好ましくはアルミニウムから誘導される金属又は有機金属水素化物で カルボキサミド（II）を還元する段階を含むことを特徴とする前記方法。 ６．請求項１から４のいずれか一項に記載の２−アリールアルケニルアザシクロ アルカン誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする医薬。 ７．請求項１から４のいずれか一項に記載の２−アリールアルケニルアザシクロ アルカン誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする神経障害の予防又は治療用医 薬。 ８．請求項１から４のいずれか一項に記載の２−アリールアルケニルアザシクロ アルカン誘導体（Ｉ）を含有することを特徴とする胃腸疾患の予防又は治療用医 薬。