JPH09508901A - タキキニン拮抗薬としてのアラルコキシ及びアラルキルチオ置換アザ環式化合物 - Google Patents

タキキニン拮抗薬としてのアラルコキシ及びアラルキルチオ置換アザ環式化合物

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JPH09508901A
JPH09508901A JP7521038A JP52103895A JPH09508901A JP H09508901 A JPH09508901 A JP H09508901A JP 7521038 A JP7521038 A JP 7521038A JP 52103895 A JP52103895 A JP 52103895A JP H09508901 A JPH09508901 A JP H09508901A
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ベイカー，レイモンド
マクラウド，アンガス・マリー
シワード，アイリーン・メアリー
スウエイン，クリストフアー・ジヨン
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メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式（Ｉ）の化合物に係わり、 前式中で、ｎが１、２、又は、３であり、且つ、（ＣＨ2）nの炭素原子がＲ4及び／又はＲ5によって置換されることが可能であり、ＸがＯ又はＳを表し、Ｒ1が（ＣＨ2）qフェニルを表し（但し、ｑは０、１、２、又は、３）、且つ、この（ＣＨ2）qフェニルが、フェニル基において随意に置換可能であり、Ｒ2が、フェニルとナフチルとから選択されるアリール、インダゾリルとチエニルとフリルとピリジルとチアゾリルとテトラゾリルとキノリルとから選択されるヘテロアリール、ベンズヒドリル、又は、ベンジルを表し、アリール部分又はヘテロアリール部分の各々が置換可能であり、Ｒ4とＲ5の各々が、互いに無関係に、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、オキソ、ＣＯ2Ｒa、又は、ＣＯＮＲaＲbを表し、Ｒ6がＨ又はＣ1-6アルキルを表し、Ｒ7が、トリフルオロメチル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ16、（ＣＨ2）pＮＨＳＯ2Ｒ11、（ＣＨ2）pＯＲ16、（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｒ9、（ＣＨ2）pＯＣ1-4アルキルＣＯＲ17、又は、ヒドロキシ基で置換されるＣ1-6アルキルを表し、Ｒ8が、Ｈ、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＣＯ2Ｒa、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、［ＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲaＲb、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲa、ＮＲaＲb、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲaＲb、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＨＮＲaＲb、Ｃ（Ｓ）ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ1-6アルキルＲ12、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルキニル、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルケニル、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ（ＮＲb）ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaヘテロアリール、及び、随意に置換されるフェニルから選択される基］によって随意に置換される、Ｃ1-6アルキル、又は、随意に置換される芳香族ヘテロ環によって置換される、オキソによって随意に置換されるＣ1-6アルキルを表し、ＲaとＲbの各々が、互いに無関係に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、又は、Ｃ1-6アルキルもしくはハロもしくはトリフルオロメチルによって随意に置換されるフェニルを表す。上記化合物は、痛み、炎症、偏頭痛、嘔吐の治療に特に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニン拮抗薬としてのアラルコキシ 及びアラルキルチオ置換アザ環式化合物 本発明は、タキキニン拮抗薬として有用なアザ環式化合物類に係わる。より具 体的には、本発明の化合物は、アリールアルコキシ又はアリールアルキルチオ部 分によって置換されるアザ環式環系を含む。 タキキニン類は、中枢神経系と末梢神経及び循環系との両方において哺乳動物 の身体組織全体に広範囲に分布しているとされる一群の自然発生ペプチドである 。 タキキニン類は、保存カルボキシル末端配列Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍ ｅｔ−ＮＨ2によって特徴付けられる。 現在、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニュー ロメジンＬ）、及び、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫ）と呼ばれ る３種の哺乳動物タキキニンが知られている（概説に関してはＪ．Ｅ．Ｍａｇｇ ｉｏ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（１９８５）６（補遺３），２３７−２４２を参照され たい）。現行の命名法では、サブスタンスＰ、 ＮＫＡ、ＮＫＢの各々の生理作用を仲介する３種のタキキニン受容体を各々、Ｎ Ｋ1、ＮＫ2、ＮＫ3受容体と呼んでいる。 痛み、頭痛（特に偏頭痛）、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断 の減弱化、心臓血管変化、浮腫（例えば、熱性損傷による浮腫）、慢性炎症性疾 患（例えば、リウマチ性関節炎）、喘息／気管支過敏症及び他の呼吸疾患（アレ ルギー性鼻炎を含む）、腸の炎症性疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病を含む）、 眼の損傷及び炎症性疾患、繁殖性硝子体網膜炎、刺激反応性腸症候群、並びに、 膀胱機能障害（膀胱炎、排尿筋反応亢進を含む）におけるタキキニン受容体拮抗 薬の有効性の証明が、“Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”，Ｃ．Ａ ．Ｍａｇｇｉ，Ｒ．Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ，Ｐ．Ｒｏｖｅｒｏ及び Ａ．Ｇｉａ ｃｈｅｔｔｉ，Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）１３，２３ −９３に概説されている。 例えば、サブスタンスＰは、特に偏頭痛（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅｒｇ他，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ，（１９８２）２５．１００９）と関節炎［Ｌｅｖｉｎｅ 他，Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８４）２２６，５４７−５４９］における痛みの伝導に関し、痛感覚の神 経伝導に特に関与していると考えられている［Ｏｔｓｕｋａ他，“Ｒｏｌｅ ｏ ｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｓ ａ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔ ｅｒ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ａｎｄ Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ Ｇａ ｎｇｌｉａ”，１９８２ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏ ｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ ， Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ９１，１３−３４（Ｐｉｔｍａｎより出版）、並びに、Ｏｔｕｋａ及びＹａｎ ａｇｉｓａｗａ，“Ｄｏｅｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ Ａｃｔ ａｓ ａ Ｐ ａｉｎ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？”ＴＩＰＳ（１９８７）８，５０６−５１０ ］。 タキキニン類は、炎症性腸疾患［Ｍａｎｔｙｈ他，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （１９８８）２５（３），８１７−３７、及び、Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ，“Ｔｒｅｎ ｄｓ ｉｎ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ ”，Ｓｉｃｕｔｅｒｉ他編，Ｅ ｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒ ｄａｍ（１９８７）ｐ．８５］と嘔吐［Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ他，Ｅｕ ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ， （１９９３）２５０，Ｒ５−Ｒ６］のような胃腸（ＧＩ）疾患とＧＩ経路疾病に も関連付けられている。サブスタンスＰが関与している可能性がある関節炎の神 経原メカニズムが存在するという仮説も立てられている［Ｋｉｄｄ他，“Ａ Ｎ ｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ， ｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａ ｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（１９８８）１５（１２），１ ８０７−１０］。従って、サブスタンスＰが、リウマチ様関節炎、変形性関節炎 、結合組織炎のような疾病における炎症性反応に関与すると考えられている［Ｏ ’Ｂｙｒｎｅ他，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９ ０）３３，１０２３−８］。タキキニン拮抗薬が有効であると考えられている他 の疾病領域は、アレルギー性異常［Ｈａｍｅｌｅｔ他，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． （１９８８）６６，１３６１−７］、免疫調節［Ｌ ｏｔｚ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１ ９８８）２４１，１２１８−２１、及び、Ｋｉｍｂａｌｌ他，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ ｌ． （１９８８）１４１（１０），３５６４−９］、血管拡張、気管支痙攣、内 蔵の反射調節又はニューロン調節［Ｍａｎｔｙｈ他，ＰＮＡＳ（１９８８）８５ ，３２３５−９］、並びに、恐らくは、アルツハイマータイプの老人性痴呆、ア ルツハイマー病、及び、ダウン症候群におけるβ−アミロイド仲介神経変性性変 化の阻止又は減速によって［Ｙａｎｋｎｅｒ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２ ５０ ，２７９−８２］である。 タキキニン拮抗薬は、小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療に有効で ある可能性もある［Ｌａｎｇｄｏｎ他，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９ ９２）５２，４５５４−７］。 サブスタンスＰは、多発性硬化症や筋萎縮性外側硬化症のような脱髄疾病［Ｊ ．Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄ他，Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ． ＸVIIIｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓ ｓ でのポスター，１９９２年６月２８日−７月２日］と、膀胱排尿筋反射亢進の ような膀胱機能障害（Ｌａｎｃｅｔ，１９９２年５月１６日，１２３９）とにも 関与する可能性がある。 更に、タキキニン類が、鬱病、気分変調性障害、慢性閉塞気道疾患、過敏症障 害（例えば、アメリカツタウルシ）、血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、レイ ノー病）、線維組織形成疾患又はコラーゲン疾患（例えば、強皮症、エオシン好 性肝蛭症）、反射交感神経性ジストロフィー（例えば、肩手症候群）、嗜癖障害 （例えば、アルコール症）、ストレス関連身体障害、ニューロパシー、神経痛、 免疫増強又は免疫抑制に関連した障害（例えば、全身性エリテマトーデス）（欧 州特許明細書０ ４３６ ３３４）、眼の疾患（例えば、結膜炎、春季結膜炎等 ）、皮膚疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、他の湿疹様皮膚炎） （欧州特許明細書０ ３９４ ９８９）に有効であることが現在までに示唆され ている。 ペプチド誘導体は、その代謝不安定性の点で、治療薬としての使用には制限が あると考えられる。この理由から、非ペプチド性タキキニンが求められている。 本発明は、主として、一群の強力な非ペプチド性タキキニン拮抗薬を提供する 。上記のようにペプチドベースの公知のタキキニン拮抗薬は代謝不安定性という 欠点を有するが、本発明の化合物は、その非ペプチド性のために、こうした欠点 を持たな い。 本発明は、次式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容可能な塩、又は、その前駆体 を提供し、 前式中で、 ｎが１、２、又は、３であり、且つ、（ＣＨ2）nのいずれかの炭素原子がＲ4 及び／又はＲ5によって置換されることが可能であり、 ＸがＯ又はＳを表し、 Ｒ1が（ＣＨ2）qフェニルを表し（但し、ｑは０、１、２、又は、３）、且つ 、そのフェニル基において、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニ ル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、ハロ、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲa、ＳＲa、ＳＯＲa、 ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb、ＮＲa ＣＯ2Ｒb、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲaＲbから選択される１個、２個、又は、３個の基 によって随意に置換可能であり、 Ｒ2が、フェニルとナフチルとから選択されるアリール、インダゾリルとチエ ニルとフリルとピリジルとチアゾリルとテトラゾリルとキノリルとから選択され るヘテロアリール、ベンズヒドリル、又は、ベンジルを表し、アリール部分又は ヘテロアリール部分の各々が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロ アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、ハロ、又は、トリフルオロメチ ルによって置換可能であり、 Ｒ4とＲ5の各々が、互いに無関係に、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、オキソ、Ｃ Ｏ2Ｒa、又は、ＣＯＮＲaＲbを表し、 Ｒ6がＨ又はＣ1-6アルキルを表し、 Ｒ7が、トリフルオロメチル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ9Ｒ10 、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ1 6 、（ＣＨ2）pＮＨＳＯ2Ｒ11、（ＣＨ2）pＯＲ16、（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｒ9、 （ＣＨ2）pＯＣ1-4アルキルＣＯＲ17、又は、ヒドロキシ基 で置換されるＣ1-6アルキルを表し、 Ｒ8が、Ｈ、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＣＯ2Ｒa、Ｃ3-7シ クロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、［ＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲaＲb 、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲa、ＮＲaＲb、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲaＲb、ＣＯＮＨ フェニル（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＨＮＲaＲb、Ｃ（Ｓ）ＮＲa Ｒb、ＣＯＮＲaＣ1-6アルキルＲ12、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルキニル、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6 アルケニル、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ（ＮＲb）ＮＲaＲb、ＣＯＮＲa ヘテロアリール、及び、Ｃ1-6アルキルとＣ1-6アルコキシとハロとトリフルオロ メチルとから選択される１個以上の置換基によって随意に置換されるフェニルか ら選択される基］によって随意に置換される、Ｃ1-6アルキル、又は、随意に置 換される芳香族ヘテロ環によって置換される、オキソによって随意に置換される Ｃ1-6アルキルを表し、 ＲaとＲbの各々が、互いに無関係に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチ ル、又は、Ｃ1-6アルキルもしくはハロもしくはトリフルオロメチルによって随 意に置換されるフェニルを表し、 Ｒ9とＲ10の各々が、互いに無関係に、Ｈ、又は、Ｃ1-6アルキルを表し、 Ｒ11が、ＮＲ14Ｒ15、又は、随意に置換される芳香族もしくは非芳香族のアザ 環式基もしくはアザ二環式基を表し、 Ｒ12が、ＯＲa、ＣＯＮＲaＲb、又は、ヘテロアリールを表し、 Ｒ13が、Ｈ、又は、Ｃ1-6アルキルを表し、 Ｒ14とＲ15の各々が、互いに無関係に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、［Ｃ1-6アルキル 、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルから選択される１個、２個、も しくは、３個の基］によって随意に置換されるフェニル、又は、［Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルから選択される１個、２個、 又は、３個の基］によってそのフェニル環において随意に置換されるフェニルＣ1-4 アルキルを表し、 Ｒ16がＣ1-6アルキルを表し、 Ｒ17が、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、又は、ジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノを表し、 ｐが１から４である。 本明細書で使用する場合に、各々の表現の定義が何れかの構 造において２回以上出現する時には、こうした定義は、同じ構造に関する他の箇 所での定義とは無関係であることが意図されている。 上記式に関して言及されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は、 直鎖、枝分れ、又は、環式の基を表すことが可能である。従って、例えば、適切 なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 第二ブチル、イソブチル、第三ブチルを含む。 上記式に関して言及されているシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、又は、シクロヘキシルを表すことが可能であ る。同様に、シクロアルキル−アルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルで あってよい。 適切なアルケニル基は、ビニル、アリルを含む。適切なアルキニル基はプロパ ルギルを含む。 本明細書で使用する場合の術語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー ドを含み、特にクロロとフルオロである。 本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物の前駆体を含む。一般に、か かる前駆体剤は、式（Ｉ）の所期化合物に容易に生体内で転換可能な式（Ｉ）の 化合物の機能誘導体であろ う。適切な前駆体誘導体の選択と調製のための慣用の手順は、例えば、“Ｄｅｓ ｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉ ｅｒ，１９８５に説明されている。 本発明による化合物は、対掌体とジアステレオマーの両方として存在すること が可能である。特に、アザ環式環上の２−置換基と３−置換基の相対配置により シスとトランスのジアステレオ異性体が生じるが、シス形の立体構造が好ましい 。こうした異性体とその混合物の全てが本発明の範囲内に含まれるということを 理解されたい。 ｎが２又は３であることが好ましく、３であることが更に好ましい。 ＸがＯを表すことが好ましい。 ｑが０であり且つＲ1が置換フェニルを表すことが好ましい。Ｒ1が置換フェニ ルである時には、適切な置換基は、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシ リル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、シクロプ ロピル、ビニル、メトキシ、フェノキシ、アミノ、カルボニルメトキシを含む。 Ｒ1が、メチルとトリフルオロメチルとクロロと第三 ブチルとから選択される１個以上の基によって置換されるフェニルを表すことが 好ましい。 Ｒ1が二置換フェニルを表すことが好ましく、３，５−二置換フェニル（例え ば、３，５−ジクロロフェニルもしくは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）、又は、一置換フェニル（例えば、３−第三ブチルフェニルのような３ −置換フェニル）であることが更に好ましい。 Ｒ2が、非置換ベンズヒドリル、又は、フルオロのようなハロによって置換さ れるフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）、又は、非置換フェニルを表す ことが好ましく、非置換フェニルを表すことが更に好ましい。 Ｒ4とＲ5が両方ともＨを表すことが好ましい。 Ｒ6の適切な値は、Ｈ、メチル、エチルである。Ｒ6がＨ又はメチルを表すこと が好ましく、Ｈを表すことが更に好ましい。 Ｒ7が、ヒドロキシ基（例えば、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ Ｈ3、又は、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2）、中でもＣＨ2ＯＨによって置換されるＣ1- 6 アルキルを表すことが好ましい。 Ｒ7の他の適切な値は、トリフルオロメチル、又は、式中の Ｒ16がＣ1-6アルキルであるＣＯ2Ｒ16を含み、Ｒ16がメチルであるＣＯ2Ｒ16が 好ましい。 Ｒ8が、置換芳香族ヘテロ環によって置換され、オキソによって随意に置換さ れるＣ1-6アルキルを表す場合には、そのヘテロ環式環上の適切な置換基は、Ｃ1 -6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、オキソ、チオキソ、ハロ、トリフルオロメチル 、ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯ2Ｒa、ＳＯ2Ｒa、ＣＨ2ＯＲa（ 但し、ＲaとＲbは上記定義の通りである）を含む。 Ｒ8が、置換又は非置換芳香族ヘテロ環によって置換されるＣ1-3アルキル（例 えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル）を表すことが好ましい。適切なヘテロ環 は、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テト ラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソチアゾリル、イミ ダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェンイル、 ベンゾフラニル、インドリルを含む。 本発明による化合物の１つのグループでは、Ｒ8が、ＣＨ2 −Ｈｅｔ、ＣＨ（ＣＨ3）−Ｈｅｔ、Ｃ（ＣＨ3）2−Ｈｅｔ、又は、Ｃ（Ｏ）− Ｈｅｔを表し、前式のＨｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジ ニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル 、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾフラニル、又は、インド リルである。 Ｒ8が、式中のＨｅｔが置換又は非置換のオキサゾリル、オキサジアゾリル、 テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリ ル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、又は、ベンゾイミダ ゾリルであるＣＨ2−Ｈｅｔ、ＣＨ（ＣＨ3）−Ｈｅｔ、Ｃ（ＣＨ3）2−Ｈｅｔ、 又は、Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔを表すことが好ましい。Ｈｅｔが、トリアゾリル、又は 、オキソで置換されるトリアゾリルであることが更に好ましい。 Ｒ8の他の適切な値は、Ｈ、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＣＯ2 Ｒa、Ｃ1-6アルキル、及び、［ＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲaＲb、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＨ） ＮＲaＲb、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1-4アルキル）、随意に置換されるフェニル、 ＣＯＮＨＮＲaＲb、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯ ＮＲaＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ＣＳＮＲaＲb，ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルキニル、ＣＯＮＲa Ｃ1-6アルキルＲ12、ＣＯＮＲaヘテロアリールから選択される基］によって置換 されるＣ1-6アルキルを含む。 Ｒ8が、オキソ又はチオキソ置換基によって置換されるヘテロアリール部分を 含む場合には、様々な互変異性形態が存在することが可能であり、ヘテロアリー ル部分上の置換基が各々、＝Ｏもしくは−ＯＨ、又は、＝Ｓもしくは−ＳＨとし て表され得る。当然のことながら、こうした互変異性形態は全て本発明に含まれ る。 Ｒ11がＮＲ14Ｒ15を表す場合には、Ｒ14とＲ15の両方が、メチル、エチル、ｎ −プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、i−ブチル、又は、第三ブチルのよう なＣ1-6アルキルであることが好ましい。Ｒ14とＲ15の両方がメチルを表すこと が更に好ましい。 Ｒ11が芳香族又は非芳香族のアザ環又はアザ二環を表す場合には、Ｒ11は、Ｏ 、Ｓ、Ｎから選択される１個以上の追加のヘテロ原子、又は、式中のＲ28がＨ、 Ｃ1-6アルキル、もしくは、フェニルＣ1-4アルキルであり且つ非置換でも置換さ れてもよ い基ＮＲ28を含むことが可能である。適切な置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア ルコキシ、オキソ、ＳＨ、＝Ｓ、ハロ、トリフルオロメチル、ＮＲaＲb、ＮＲa ＣＯＲb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯ2Ｒa、ＣＨ2ＯＲa（但し、ＲaとＲbは上記定義の 通りである）を含む。 Ｒ11が芳香族のアザ環又はアザ二環を表す場合には、Ｒ11の適切な値は、イミ ダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル 、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イ ソオキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、 インドリルを含み、２，４−イミダゾリルのようなイミダゾリル、又は、ピリジ ルが好ましく、４−、３−、又は、２−ピリジルのようなピリジルが更に好まし い。 Ｒ11が非芳香族のアザ環又はアザ二環を表す場合には、Ｒ11の適切な値は、モ ルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル 、アザノルボルナニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、アザビシクロ ［３．２．２］ノニルを含み、モルホリニル、ピロリジニル、メチルピペラジニ ル、キヌクリジニル（アザビシクロ［２．２．２］オク タニル）、又は、アザビシクロ［３．２．２］ノニルが好ましく、ピロリジニル が更に好ましい。 本発明による化合物の特定のサブクラスは、次式（Ｉａ）の化合物と、その医 薬上許容可能な塩と、その前駆体とによって表され、 前式中で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｘ、ｎが上記式（Ｉ）に関して定義した 通りであり、 Ｒ18が、トリフルオロメチル、ＣＯ2Ｒ16、又は、ヒドロキシ基で置換される Ｃ1-6アルキルを表し、 Ｒ19が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＳＯ Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲbから選択される １個、２個、又は、３個の基によって随意に置換されるフェニルを表す。 本発明による化合物の別の特定のサブクラスは、次式（Ｉｂ）の化合物と、そ の医薬上許容可能な塩と、その前駆体とによって表され、 前式中で、 ＸがＯ又はＳを表し、好ましくはＯであり、 Ｒ8が式（Ｉ）に関して定義した通りであり、 Ｒ20とＲ21が、互いに無関係に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2- 6 アルキニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフル オロメチル、トリメチルシリル、ＯＲa、ＳＲa、ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb 、ＮＲaＣＯＲb、ＮＲaＣＯ2Ｒb、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲaＲb（但し、Ｒa とＲbは上記定義の通りで ある）を表し、 Ｒ22が、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3、又は、ＣＯ2ＣＨ3であり、 Ｒ23がＨ又はメチルであり、 Ｒ24が、そのフェニル部分又はベンズヒドリル部分のフェニル環がハロ又はト リフルオロメチルによって随意に置換可能であるフェニル又はベンズヒドリルを 表し、好ましくは非置換フェニルであり、 Ｒ20とＲ21の特定の値は、メチル、エチル、第三ブチル、クロロ、トリフルオ ロメチルを含む。Ｒ20とＲ21の両方が水素以外であり、フェニル環の３位と５位 に位置していることが好ましい。 本発明による化合物の好ましいグループは、式中のＲ8が随意に置換されるト リアゾリルである式（Ｉｂ）の化合物である。 本発明の範囲内の特定の化合物は、 ２−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３ −（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピペリジン、 ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））−１ −（カルボメトキシ）メチルオキシ−２− （Ｓ）−フェニルピペリジン、 ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２− ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン、 ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２− ヒドロキシエトキシ）−１−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−ト リアゾール−５−イル）メチル−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン、及び、 これら各々の医薬上許容可能な塩と前駆体 を含む。 薬剤として使用する場合には、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容可能な塩 でなければならない。しかし、本発明による化合物又はその医薬上許容可能な塩 の調製のために、他の塩（例えば、ジベンゾイル酒石酸塩）を使用することが可 能である。本発明の化合物の適切な医薬上許容可能な塩は、例えば本発明による 化合物の溶液を医薬上許容可能な酸（例えば、塩酸、硫酸、シュウ酸、フマル酸 、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、ｐ−トルエ ンスルホン酸）と混合することによって得ることが可能な、酸付加塩を含む。ア ミン基の塩は、そのアミノ窒素原子が適切な有機基（例えば、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、又は、アラルキル部分）を有する第四アンモニウム塩である ことも可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、その適 切な医薬上許容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、又は、カ リウム塩）やアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、又は、マグネシウム 塩）のような金属塩を含むことが可能である。 本発明による化合物の好ましい塩は、塩酸塩とｐ−トルエンスルホン酸塩を含 む。 更に、本発明は、医薬上許容可能な担体と組み合わせて本発明の化合物を含む 医薬組成物も提供する。こうした組成物が、経口投与、非経口的投与もしくは直 腸投与のための、又は、吸入投与もしくは注入投与のための、錠剤、ピル、カプ セル、粉末、顆粒、溶液又は懸濁剤、座薬といった単位投薬形態であることが好 ましい。 錠剤のような固体組成物を調製する場合には、本発明の化合物又はその無毒の 医薬上許容可能な塩の均一混合物を含む固体予備調合組成物を形成するために、 主要活性成分を、医薬用担 体、例えば、慣用の錠剤化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロ ース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン 酸二カルシウム、ガム）や、他の医薬用希釈剤（例えば、水）と混合する。こう した予備調合組成物を「均一」と呼ぶ場合には、等しく有効な単位投薬形態（例 えば、錠剤、ピル、カプセル）の形に容易にその組成物が更に分割されることが 可能な程度に、活性成分がその組成物全体に亙って均等に分散していることが意 味されている。この固体予備調合組成物を、本発明の活性成分を０．１ｍｇから 約５００ｍｇ含む上記タイプの単位投薬形態に更に分割する。長時間に亙って作 用するという利点を有する投与形態を提供するために、本発明の新規の組成物の 錠剤又はピルを被覆するか又は他の形に調合することが可能である。例えば、錠 剤又はピルは、外側の投薬成分が内側の投薬成分の外被となる形で、内側の投薬 成分と外側の投薬成分とを含むことが可能である。胃内での分解に抵抗する働き をし、それによって内側成分が完全なままで十二指腸に送られるか又は内側成分 の放出を遅延させることを可能にする腸溶性層で、上記の内側成分と外側成分と を分離することも可能である。こうした腸溶性層又は腸溶性被覆 用に、様々な材料が使用可能であり、こうした材料は、様々な高分子酸と、高分 子酸と例えばセラック、セチルアルコール、酢酸セルロースのような材料との混 合物とを含む。 本発明の新規の組成物をその中に混和することが可能な経口投与又は注射用の 液体調剤形態は、水溶液、適切に調味したシロップ、水性懸濁液、油性懸濁液、 食用油（例えば、綿実油、ごま油、やし油、落花生油等）による調味した乳剤、 エリキジール、及び、類似の医薬用賦形剤を含む。水性懸濁液用の適切な分散剤 又は懸濁剤は、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロ リドン、ゼラチンのような、合成ガムと天然ガムとを含む。 吸入又は注入のための化合物は、医薬上許容可能な水性溶媒又は有機溶媒（及 び、これらの混合物）中の溶液及び懸濁液と、粉末を含む。液体組成物又は固体 組成物は、上記の通りの適切な医薬上許容可能な賦形剤を含む。局所的又は全身 的に作用させるためには、上記組成物を経口経路又は鼻呼吸経路によって投与す ることが好ましい。好ましくは無菌の医薬上許容可能な溶媒中の上記組成物を、 不活性気体を使用して噴霧化すること が可能である。噴霧化した溶液を噴霧器から直接呼吸することも、噴霧器をマス ク、テント、又は、間欠正圧呼吸器に取り付けることも可能である。溶液組成物 、懸濁液組成物、又は、粉末組成物を、好ましくは経口経路又は鼻経路によって 適切な形で調合物を供給する装置から投与することが可能である。 式（Ｉ）の化合物は、過剰なタキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性の存在 によって特徴付けられる広範囲の様々な臨床的病状の治療に有効である。こうし た病状は、中枢神経系の障害（例えば、不安、鬱病、精神病、精神分裂症）、て んかん、神経変性障害（例えば、アルツハイマータイプの老人性痴呆を含む痴呆 、アルツハイマー病、ダウン症候群）、脱髄疾病（例えば、ＭＳ、ＡＬＳ）、神 経障害（例えば、糖尿病性神経障害、化学療法に由来する末梢神経障害、及び、 ヘルペス後の神経痛とその他の神経痛）、小細胞癌（例えば、小細胞肺癌）、呼 吸疾病、特に過剰な粘液分泌に関連した呼吸疾病（例えば、慢性狭窄気管疾病、 気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、気管支痙攣）、炎症性疾病（ 例えば、炎症性腸疾患、乾癬、線維組織炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、掻痒 症、日焼け）、アレルギー（例えば、湿疹、鼻炎）、過敏症障害（例えば、ア メリカツタウルシ）、眼の疾患（例えば、結膜炎、春季結膜炎等）、細胞増殖に 関連した眼の異常（例えば、増殖性硝子体網膜症）、皮膚疾患（接触皮膚炎、ア トピー性皮膚炎、じんま疹、他の湿疹様皮膚炎）、嗜癖障害（例えば、アルコー ル依存症）、ストレス関連身体障害、反射交感神経性ジストロフィー（例えば、 肩手症候群）、気分変調性障害、敵対的免疫反応（例えば、移植組織の拒絶）、 免疫増強又は免疫抑制に関連した障害（例えば、全身性エリテマトーデス）、胃 腸（ＧＩ）障害とＧＩ経路の疾病（例えば、内蔵のニューロン調節に関連した障 害、潰瘍性大腸炎、クローン病、被刺激性腸シンドローム、急性嘔吐と遅延嘔吐 と先行嘔吐を含む嘔吐（例えば、化学療法、放射線、毒素、ウイルス感染、バク テリア感染、妊娠、前庭障害、運動、手術、偏頭痛、頭蓋内圧力の変化によって 誘発される嘔吐、特に、例えば、薬物又は放射線によって誘発される嘔吐、術後 の吐気と嘔吐）、膀胱機能障害（例えば、膀胱炎、排尿筋反応亢進、失禁）、線 維組織形成疾患又はコラーゲン疾患（例えば、強皮症、エオシン好性肝蛭症）、 血管拡張に起因する血流障害と血管痙攣性疾病（例えば、アンギナ、偏頭痛、レ イノー病）、痛み又は痛覚（例えば、上記異常のいずれかに起因する又は関 連する痛み又は痛覚、特に、偏頭痛における痛みの伝導）を含む。 式（Ｉ）の化合物は、上記病状の合併症状の治療にも有効であり、特に、術後 の痛みと術後の吐き気及び嘔吐とが一体になった状態に有効である。 式（Ｉ）の化合物は、急性嘔吐と遅延嘔吐と先行嘔吐を含む嘔吐（例えば、化 学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、偏頭痛、頭蓋内圧力の変 化によって誘発される嘔吐）に特に有効である。式（Ｉ）の化合物は、癌の化学 療法に一般的に使用される腫瘍発育阻止（細胞毒性）剤を含む腫瘍発育阻止剤に よって誘発される嘔吐に対して最も著しい効果がある。 こうした化学療法剤の例は、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスター ド、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、アルキル化作用を有する他 の化合物（例えば、ニトロソ尿素、シスプラチン、ダカルバジン））、代謝拮抗 薬（例えば、葉酸、プリン、ピリミジン拮抗薬）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビ ンカアルカロイド、ポドフィロトキシン誘導体）、細胞毒性抗生物質を含む。 化学療法剤の特定の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ ，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ他 編，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ， ＵＳＡ（１９９１），ｐ．１７７−２０３，特にｐ．１８８に示されている。一 般的に使用する化学療法剤は、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダク チノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシ ン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ） 、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マ イトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラ シル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、クロラムブシルを含 む［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａ他，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒ ｔｓ （１９８４）６８（１），１６３−１７２］。 式（Ｉ）の化合物は、癌治療の場合のような放射線治療を含む放射線によって 誘発される嘔吐、即ち、放射線宿酔の治療と、術後の吐き気及び嘔吐の治療にも 有効である。 式（Ｉ）の化合物を、嘔吐の緩和のため、同時に、別々に、 又は、逐次的に使用するための組み合わせ剤として、別の治療薬剤と共に投与す ることが可能であることを理解されたい。こうした組み合わせ調剤は、例えば、 ツインパックの形態であることが可能である。 本発明の更に別の側面は、５−ＨＴ3拮抗薬（例えば、オンダンセトロン、グ ラニセトロン、トロピセトロン）又は他の抗嘔吐薬（例えば、メトクロプラミド のようなドーパミン拮抗薬）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む。これに加 えて、式（Ｉ）の化合物は、抗炎症性コルチコステロイド（例えば、デキサメタ ゾン）と組み合わせて投与することが可能である。更に、式（Ｉ）の化合物を、 上記のように、化学療法剤（例えば、アルキル化剤）、代謝拮抗物質、有糸分裂 阻害剤、又は、細胞毒性抗生物質と組み合わせて投与することが可能である。一 般に、こうした組み合わせに使用するための公知の治療薬の現在入手可能な投薬 形態が適切だろう。 Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ他，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１ ９９３）２５０，Ｒ５−Ｒ６によって説明されている、シスプラチン誘発嘔吐の フェレットモデルで試験した時には、本発明の化合物が、シスプラチンによって 誘発され る吐き気と嘔吐を低減させることが確認された。 式（Ｉ）の化合物は、痛み又は痛覚及び／又は炎症の治療、並びに、これらに 関連した障害、例えばニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー、化学 療法によって誘発されるニューロパシー）、ヘルペス後の神経痛と他の神経痛、 喘息、骨関節炎、リウマチ性関節炎、特に、偏頭痛にも特に有効である。 本発明は更に、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。 更に別の側面では、本発明は、過剰なタキキニン（特にサブスタンスＰ）に関 連した生理学的障害の治療のための薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合 物を提供する。 更に、本発明は、過剰なタキキニン（特にサブスタンスＰ）に関連した生理学 的障害の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、タキキニンを減少さ せる量の式（Ｉ）の化合物又はこの化合物を含む組成物を、上記治療又は予防を 必要とする患者に投与することを含む。 特定の疾病の治療の場合には、本発明による化合物を別の薬剤上活性の成分と 組み合わせて使用することが必要となるだろう。例えば、喘息のような呼吸疾患 の治療のためには、式（Ｉ） の化合物を、ＮＫ−２受容体において作用するβ２−アドレナリン作用性受容体 拮抗薬又はタキキニン拮抗薬のような気管支拡張剤と組み合わせて使用すること が可能である。式（Ｉ）の化合物と上記気管支拡張剤とを、同時に、逐次的に、 又は、組み合わせて、患者に投与することが可能である。 従って、本発明は、喘息のような呼吸疾病の治療のための方法を提供し、この 方法は、呼吸疾病の治療を要する患者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物と有効 量の気管支拡張剤を投与することを含む。 本発明は更に、式（Ｉ）の化合物と気管支拡張剤と医薬上許容可能な担体とを 含む組成物も提供する。 本発明の化合物は、その卓越した薬理特性のために、治療に使用する場合の用 量が少なくてすみ、従って、望ましくない副作用を最小限にとどめることを可能 にする。 過剰なタキキニンに関連した病状の治療に使用する場合には、適切な用量レベ ルは、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇである。特に１ 日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇであり、例えば、約０．０ ５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。 例えば、痛覚の神経伝導に関連する疾病の治療では、適切な用量レベルは１日 当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日当 たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇであり、特に１日当たり約０ ．００５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物を、１日当たり １回から４回、好ましくは１日当たり１回又は２回の計画で投与することが可能 である。 注射用調剤を使用して嘔吐を治療する場合には、適切な用量レベルは１日当た り約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日当たり 約０．００５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇであり、特に１日当たり約０．０１ ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物を、１日当たり１回から ４回、好ましくは１日当たり１回又は２回の計画で投与することが可能である。 治療に使用するために必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定 の化合物又は組成物に応じて変化するばかりでなく、投与経路、治療すべき疾病 の種類、及び、患者の年齢と状態に応じても変化し、最終的には担当医師の判断 によって決定されることになろう。 本発明による化合物は、塩基の存在下で次式（II）の化合物を次式（III）の 化合物と反応させることと、その後で、必要に応じて脱保護を行うこととを含む プロセス（Ａ）によって調製可能であり、 前式（II）と前式（III）では、例えばＲ8によって表される反応性部分が適切な 保護基（例えば第三ブトキシカルボニル）によって置き換えられていることを除 いて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎが、式（Ｉ）に関して定義した 通りであり、Ｒ30とＲ31の一方が脱離基を表し、Ｒ30とＲ31の他方が、式中のＸ が式（Ｉ）に関して定義した通りであるＸＨを表す。 Ｒ30がＸＨを表し且つＲ31が脱離基を表すことが適切である。 適切な脱離基は、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、スルホネート誘 導体（例えば、トシレート、メシレート、トリ フレート）を含む。 上記反応を、０℃付近の温度で、エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタ ン）のような適切な有機溶媒中で生じさせることが適切である。上記反応で使用 するのが好ましい塩基は、アルカリ金属アミド及び水素化物、例えば、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、又は、水素化カリウムである。水素化ナトリ ウムを使用することが適切である。 或いは、式中のＲ6がＨであり且つＲ7がＣＯ2Ｒ16である式（Ｉ）の化合物は 、次式（IV）の化合物を次式（Ｖ）の化合物と反応させることを含むプロセス（ Ｂ）によって調製可能であり、 前式（IV）と前式（Ｖ）では、Ｒ8がＨである時にはＲ8が適切な保護基（例えば 、第三ブトキシカルボニル又はベンジル）で置き換えられていることを除いて、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、 Ｒ8、Ｒ16、Ｘ、ｎは式（Ｉ）に関して定義した通りである。この反応を、昇温 下（適切には還流温度）で、適切な溶媒（例えば、トルエンのような炭化水素） 中で、酢酸ロジウム（II）のような触媒の存在下で生じさせる。 その後、上記ＣＯ2Ｒ16基を公知の方法で他のＲ7基に転換することが可能であ る。例えば、式中のＲcがアルキル基であり且つＨａｌが上記定義の通りである 式ＲcＭｇＨａｌのグリニャール試薬との反応によって、式中のＲ7が第三アルコ ールである化合物が得られる。最初に例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを 使用してエステル部分をアルデヒドに還元し、その後でＲcＬｉ又はＲcＭｇＨａ ｌと反応させることによって、第二アルコールを調製することも可能である。 上記アルデヒドを、Ｒ7位置における基が式−ＣＨ＝ＣＨＲdを有するアルケニ ル中間体のための前駆物質として使用することも可能であり、前式中のＲdは（ ＣＨ2）sＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）sＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）sＣＯＮＲ9Ｒ10、又は、 （ＣＨ2）sＮＲ9ＣＯＲ16であり、ｓが０、１、又は２であり、且つ、Ｒ9、Ｒ10 、Ｒ16が上記定義の通りである。これらの化合物は、例えばＰｈ3Ｐ＝ＣＨＲd又 は（ＥｔＯ）3Ｐ （Ｏ）＝ＣＨＲdを使用するＷｉｔｔｉｇ反応によって調製可能である。こうし たアルケニル中間体を、例えば接触水素化を使用して還元し、式中のＲ7が（Ｃ Ｈ2）pＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9Ｒ10、又は、（ ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ16であり且つｐが２から４である化合物を得ることが可能 である。 式中のＲ7がＣＯＮＲ9Ｒ10である化合物を、式中のＲ7がＣＯ2Ｒ16であり且つ Ｒ16がメチルである式（Ｉ）の化合物を、公知の方法によって式ＨＮＲ9Ｒ10の アミンと反応させることによって調製することが可能である。その後、例えばテ トラヒドロフラン中のボランを使用して還元を行い、式中のＲ7が（ＣＨ2）pＮ Ｒ9Ｒ10であり且つｐが１である化合物を得ることが可能である。生成すべきア ミン中のＲ9とＲ10のどちらか一方が水素原子である場合には、公知の方法によ って、そのアミンを例えば式Ｒ16ＣＯＣｌの塩化アシルと反応させることによっ て、式中のＲ7が（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ16である化合物に転換可能である。 例えば水素化リチウムアルミニウムを使用して、式中のＲ7がＣＯ2Ｒ16であり 且つＲ16がメチルである式（Ｉ）の化合物 を還元し、式中のＲ7がＣＨ2ＯＨである化合物を調製可能である。適切な塩基（ 例えば水素化ナトリウム）の存在下で、式中のＨａｌが上記定義の通りである式 Ｒ16Ｈａｌのハロゲン化物と反応させ、式中のＲ7が（ＣＨ2）pＯＲ16であり且 つｐが１である式（Ｉ）の化合物を調製するために、上記第１アルコールを使用 することが可能である。 式中のＲ6がアルキル基である式（Ｉ）の化合物が必要とされる場合には、式 中のＲ7がＣＯ2Ｒ16基である対応する式（Ｉ）の化合物をＫＨＭＤＳ及びヨウ化 アルキルと反応させ、その後で、必要に応じて、上記の通りにＣＯ2Ｒ16基を転 換することによって、上記化合物を調製可能である。 或いは、式（Ｉ）の化合物を、特にＲ8を変化させる他の相互転換プロセスに よって調製可能である。例えば、式中のＲ8がＨである対応する式（Ｉ）の化合 物から、式中のＬがハロ（例えば、クロロ、ブロモ、もしくは、ヨード）、メチ ルスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、又は、他の適切な脱離基を表す、 式Ｒ8−Ｌの基Ｒ8を導入するのに適した試薬（例えば、ハロゲン化物もしくはハ ロゲン化アシル、又は、対応するメシレートもしくはトシレート）との塩基の存 在下での反応 によって、式中のＲ8がＨ以外である式（Ｉ）の化合物を調製することが可能で ある。この反応に使用するのに適した塩基は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム のようなアルカリ金属炭酸塩を含む。この反応を、適切な有機溶媒（例えば、ジ メチルホルムアミド）中で生じさせることが適切である。 式中のＲ8がＣＯＲaである式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ8がＨである式（Ｉ ）の化合物から、例えば適切な酸無水物との反応によって調製可能である。 式中のＲ8がＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ8がＣＯＲaで ある対応する式（Ｉ）の化合物から、例えばボラン即ち水素化ホウ素（例えば、 シアノホウ水素化ナトリウム）を使用する還元によって調製することが可能であ る。 式中のＲ8がＣＯＮＲaＲbで置換されるＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物 を、式中のＲ8がＣＯ2Ｒaで置換されるＣ1-6アルキルである対応する式（Ｉ）の 化合物から、アンモニア又は式ＮＲaＲbのアミンで処理することによって調製可 能である。 式中のＲ8が５−オキサジアゾリルで置換されるＣ1-6アルキルである式（Ｉ） の化合物を、式中のＲ8がＣＯ2Ｒaで置 換されるＣ1-6アルキルであり且つＲaがＣ1-6アルキルを表す式（Ｉ）の化合物 から、塩基の存在下での、式中のＲ32がＨ又は適切な置換基を表す次式（VI）の 調製可能である。 この反応で使用するのに適した塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム） と、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）である。 上記反応を適切な有機溶媒中で生じさせることが適切である。どの溶媒が適切 であるかは、使用する塩基によって決まるだろう。例えば、使用塩基がアルカリ 金属である場合には、適切な溶媒はアルコール（例えば、エタノール）を含むだ ろうし、一方、使用塩基が水素化アルカリである場合には、適切な溶媒はエーテ ル（例えば、テトラヒドロフラン）を含む。 上記反応を昇温下（例えば、選択した溶媒の還流温度）で生じさせることが好 ましい。 式中のＲ8がテトラゾリルで置換されるＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物 を、式中のＲ8がシアノで置換されるＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物から 、アジ化アルカリ金属（例えば、アジ化ナトリウム）による処理によって調製可 能である。 式中のＲ8がチアゾリルで置換されるＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物を 、式中のＲ8がＣＳＮＨ2で置換されるＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物か ら、式中のＨａｌがハロ（例えば、ブロモ、クロロ、又は、ヨード）であり且つ Ｒ60がＨ又は適切な置換基を表す式Ｈａｌ−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−Ｒ60の化合物との 反応によって調製可能である。 式中のＲ8がチオキソトリアゾリルで置換されるＣ1-6アルキルである式（Ｉ） の化合物を、式中のＲ8がＣＯＮＨＮＨ2で置換されるＣ1-6アルキルである式（ Ｉ）の化合物から、塩基の存在下での、式中のＲ61がＨ又は適切な置換基（例え ば、Ｃ1-6アルキル）を表す式Ｒ61ＮＣＳの化合物との反応によって、調製可能 である。 上記反応での使用に適した塩基は、例えば１，８−ジアザビ シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基を含む。 上記反応を、アルコール（例えば、ブタノール）のような有機溶媒中で生じさせ ることが適切である。 式中のＲ8が非置換又は置換トリアゾリルで置換されるＣ1-6アルキルである式 （Ｉ）の化合物を、塩基の存在下で、式中のＨａｌが上記定義の通りであり、ｍ が１、２、３、４、５、又は、６であり、且つ、Ｒ62が、Ｈ、又は、トリアゾー ル環の置換基として適切な基、もしくは、この反応の条件下でそうした基に転換 可能である基である次式（VII）の化合物から 調製可能である。 上記反応での使用に適した塩基は、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属 炭酸塩を含む。 Ｒ62が、Ｈ、ＯＣＨ3（上記反応条件下でオキソ置換基に転換される）、又は 、ＣＯＮＨ2を表すことが適切である。 上記反応を、例えば無水ジメチルホルムアミドのような無水 有機溶媒中で、好ましくは昇温下（例えば約６０℃）で生じさせることが適切で ある。 式中のＲ8がＣＯＮＲaＣ1-6アルキルＲ12又はＣＯＮＲaヘテロアリールで置換 されるＣ1-6アルキルを表す式（Ｉ）の化合物を、式中のＲ8がＣＯ2Ｈで置換さ れるＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物から、式ＮＨＲaＣ1-6アルキルＲ12 又はＨＮＲaヘテロアリールのアミンとの反応によって調製可能である。 式中のＲ30がＳＨである上記式（II）の中間体を、式中のＲ30がＯＨである対 応する上記式（II）の中間体から、外界温度又は昇温下（適切には還流温度）で 、適切な溶媒（例えば、ピリジン）中で、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬又は五硫化リン で上記中間体を処理することによって調製することが可能である。 式中のＲ30がＯＨである上記式（II）の中間体を、式中のＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8 が上記式（II）に関して定義した通りであり、ｘが１又は２であり、且つ、Ｒ50 が随意のカルボニル基である対応する次式（VIII）の化合物から、 還元によって調製することが可能である。適切な還元剤は、当業者には容易に明 らかであろうが、例えば、金属水素化物（例えば、水素化リチウムアルミニウム ）、又は、好ましくはホウ水素化ナトリウムを含む。 式中のＲ30が脱離基である式（II）の中間体を、式中のＲ30がＯＨである式（ II）の化合物から、例えばハロゲン化チオニル、ハロゲン化メシル、又は、ハロ ゲン化トシルとの反応によって調製可能である。 上記式（III）の中間体を市販入手できない場合には、この中間体を添付実施 例で説明する手順によって調製することが可能であり、又は、当業者には容易に 明らかな別の手順によって調製することが可能である。 式中のｘが１であり、カルボニル基Ｒ50が存在せず且つＲ5がＣＯ2（Ｃ1-6ア ルキル）を表す式（VIII）の化合物を、塩基 の存在下で、式中のＲ2が上記定義の通りであり且つＲdがＣ1-6アルキルを表す 次式（IX）の化合物を、式中のＣＯ2ＲeがＲ5である次式（Ｘ）の化合物と反応 させることによって 調製可能である。 上記反応での使用に適した塩基は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水 素化物と、ナトリウムブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドを含む。上 記反応を、例えばベンゼンもしくはトルエンのような炭化水素、又は、例えばテ トラヒドロフランのようなエーテルといった適切な有機溶媒中で生じさせること が適切である。 式中にＲ50が存在せず且つＲ5がＣＯ2 （Ｃ1-6アルキル）を表す式（VIII）の 化合物（VIIIＢ）を、上記の通りに塩基の存在下で、式中のｘが１又は２であり 且つＨａｌがハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）を表し且つＣＯ2Ｒeが上 記定義の 通りである次式（ＸＡ）の化合物と式（IX）の化合物を反応させることによって 、 調製可能である。 ディークマン反応を使用する式（VIII）の化合物の調製のための更に別の手順 は、当業者には容易に明らかだろうが、下記の添付実施例で説明する。 式中のＲ5がＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）以外である式（VIII）の化合物を、式中 のＲ5がＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）を表す式（VIII）の化合物から、例えばシュウ 酸を使用する脱炭酸によって調製可能である。 或いは、式中のｘが２である式（VIII）の化合物を、Ｃｅｒｖｉｎｋａ他，Ｃ ｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ． ，（１９８８），５３， ３０８−１０の方法によって、次式（XI）のエナミン から調製可能である。 式中のｘが２であり且つカルボニル基Ｒ50が存在する式（VIII）の化合物を、 次式（XII）の中間体から、 オゾン分解又はネフ反応によって調製可能である。適切な試薬と条件は、Ｏｒｇ ａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ，３８，６５５に説明されている。 式中のＲ4とＲ5の一方又は両方がハロ、Ｃ1-6アルキル、ＣＯＮＲaＲb、又は 、ＣＯ2Ｒaを表す式（VIII）の化合物を、適切に置換した式（IX）、（Ｘ）、（ ＸＡ）の化合物の類似体 から調製可能であり、又は、当業者に容易に明らかであろう適切な相互転換手順 によって調製可能である。 式中のＲdがＣ1-6アルキルである式（IX）の中間体（IX Ａ）を、式中のＲdが Ｈである式（IX）の対応する化合物（IX Ｂ）から、従来通りの方法で調製可能 である。 塩基の存在下で、式中のＲ2が上記定義通りであり且つＨａｌがハロ（例えば 、クロロ、ブロモ、ヨード）である式Ｒ2−Ｈａｌの化合物と次式（XIII）の化 合物を反応させ、 その後、従来通りの方法を使用して加水分解して窒素置換基を適切に改変するこ とによって、式（IX Ｂ）の中間体を調製可能である。 上記反応で使用するのに適した塩基は、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ ムを含む。上記反応を、相間移動触媒（例えば、塩化ベンジルトリメチルアンモ ニウム）の存在下で、水と適切な有機溶媒（例えばトルエンのような炭化水素） との混合 物中で生じさせることが適切である。 式（XII）の化合物と式Ｒ2−Ｈａｌの化合物との間の反応の生成物を濃塩酸中 に含む溶液を還流温度に加熱することによって、上記加水分解を行うことが適切 である。 式（XIII）の化合物は市販入手可能である。 式（XII）の中間体を、欧州特許出願０ ４３６ ３３４に開示されている通 りに調製可能である。 式Ｒ2−Ｈａｌの化合物を、Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ，（１９７２），４３３９に説明されている通りに調製可能である。 本発明による化合物の調製のための上記プロセスが立体異性体の混合物を生じ させる場合には、こうした異性体を、必要に応じて、適切には従来通りの方法（ 例えば、分取クロマトグラフィー）によって分離可能である。 本発明の新規の化合物をラセミ形で調製することが可能であり、又は、個々の 対掌体をエナンチオ特異合成もしくは分割によって調製可能である。例えば、式 中のＲ30がＯＨである式（II）の中間体アルコールを、標準的方法（例えば、ジ アステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後の、クロマトグ ラフ分離、又は、分別晶出とキラル助剤の除去とによる分離）によってその成分 対掌体に分割することが可能である。その後、上記ジアステレオマーアルコール を、光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製のために使用可能である。 上記合成経路のいずれにおいても、その経路中で当該分子の鋭敏基即ち反応性 の基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，Ｊ． Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及び、Ｔ．Ｗ ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に説明されているような従来通りの保護基によって行うこと が可能である。こうした保護基は、当業界で公知の方法を使用して適切な後続の 段階で取り除くことが可能である。 本発明の化合物の例を、国際特許明細書ＷＯ ９３／０１１６５のｐ．３６− ３９に説明されている方法によって試験した。この試験によって、これらの化合 物が有効であり、ＮＫ１受容体において１５０ｎＭ未満のＩＣ50を有することを 確認した。 本発明の化合物を、特に国際特許明細書ＷＯ ９３／０１１６５のｐ．３５− ３６に説明されている通りに調合することが可能である。 以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。製造例１ （２Ｓ，３Ｓ）−１−第三ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェ ニルピペリジン ａ）５−ニトロ−２−オキソ−６−フェニルピペリジン 酢酸アンモニウム（１２．１２ｇ）を含む酢酸（３９ｍｌ）中に４−ニトロ酪 酸メチル（２３ｇ）とベンズアルデヒド（１６ｍｌ）を含む溶液を、窒素下で還 流温度に２時間加熱した。反応混合物を５℃に冷却すると、淡黄色の固体が結晶 した。この固体を濾過によって単離し、ジクロロメタン中に溶解し、飽和水性炭 酸水素ナトリウム溶液で慎重に洗浄し（２×）、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮す ると、黄色の固体が残った。酢酸エチルからの再結晶によって、生成物（１２． ５ｇ）を結晶質の白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．４６−７．２６（ｍ），６．０（ｂｒ ｓ） ，５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．０Ｈ ｚ），４．７０（ｍ），２．７０−２．５０（ｍ），２．３８−２．２４（ｍ） ｂ）３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン ジクロロメタン（５０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）の混合物中に５−ニト ロ−２−オキソ−６−フェニルピペリジン（３ｇ）を含む溶液に、カリウム第三 ブトキシド（１．６８ｇ）を加え、混合物を窒素下で−７８℃に冷却した。その 溶液にオゾンを３時間通気した。黄緑色の溶液が得られ、開始材料が残っていな いことをＴＬＣが示した。反応混合物を酸素で５分間パージして過剰なオゾンを 除去し、その後ジメチルスルフィド（７ｍｌ）を加え、反応混合物が２３℃に温 まるままにした。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配し た。層を分離させ、水性相をジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機 抽出物をブラインで洗浄し、その後で脱水し（Ｋ2ＣＯ3）、濃縮し、黄色の固体 を得た。 この粗材料を無水ＴＨＦ中でスラリー化し、水素化リチウムアルミニウム（Ｔ ＨＦ中に１Ｍ、５０ｍｌ）に加え、還流温度に１２時間加熱した。２３℃に冷却 した後、窒素下で慎重に水を（滴状に）加え、更に２Ｍ水酸化ナトリウムを加え ることに よって反応を停止した。混合物をＨｙｆｌｏパッドを通して濾過し、濾液をブラ インで洗浄し、脱水し（Ｋ2ＣＯ3）、濃縮し、黄色の固体を得た。シリカゲルク ロマトグラフィー（９７：３：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3、その後９５ ：５ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製し、シス異性体とトランス異性体の４ ：１混合物として生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．４４−７．２０（ｍ），３．８４（２），３ ．７６（ｓ），３．５４（ｍ），３．４（ｓ），３．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３ ．２６（ｍ），３．０４（ｍ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．９，１ １．９Ｈｚ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．９，１１．９Ｈｚ），２ ．１８−１．７８（ｍ），１．４８（ｍ），ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １７７（Ｍ+ ） ｃ）ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニウムトシレート ３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジンのシス異性体とトランス異性体（製 造例１（ｂ））と４−トルエンスルホン酸一水和物との混合物を、メタノール／ 酢酸エチルから結晶させ、生成物を得た。融点２６６−２６７℃。 ｄ）ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン 上記トシレート塩（上記製造例１（ｃ））を酢酸エチルと１０％水性Ｎａ2Ｃ Ｏ3との混合物中に加温しながら溶解した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、脱 水し（Ｋ2ＣＯ3）、蒸発させ、結晶質の生成物を得た。融点１１０−１１０．５ ℃。 ｅ）（−）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（製造例１（ｄ））と（− ）酒石酸ジベンゾイルとをメタノール中に溶解し、酢酸エチルを加えることによ って結晶させた。固体を高温メタノールから再結晶させ、ヘミ酒石酸ジベンゾイ ル塩、融点２２３−２２４℃を得た。これを上記の通りにその塩から遊離させ、 単一の対掌体である（＋）−ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン 、融点９３−９５℃を得た。［α］23 D＝＋９８．５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 製造例３ｂで説明する通りに母液を遊離塩基に転換し、上記と同様の方法で（＋ ）酒石酸ジベンゾイルを使用して結晶させ、生成物を得た。融点９３−９５℃。 ［α］23 D＝−９７．２°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 ｆ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−第三ブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２− フェニルピペリジン ジ−第三ブチルジカルボネート（１．３６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、窒素下の ジクロロメタン（８ｍｌ）中に（−）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジ ン（１ｇ）（製造例１（ｅ））を含む溶液に加え、混合物を２３℃で３時間攪拌 した。溶媒を真空下で取り除き、ヘキサン中１０→３０％酢酸エチルを溶離剤と して使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題化合物 （１．４ｇ、８９％）を透明な粘性の油として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．５０−７．４２（ｍ），７．４０−７．１４ （ｍ），５．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５０（ｍ），４．４４（ｍ）， ４．１２−３．９２（ｍ），３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．５，１２． ５Ｈｚ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．５，１２．５Ｈｚ），１．８ ８−１．６６（ｍ），１．４６（ｓ），１．３６（ｓ）実施例１ ２−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３− （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピペリジン（異性体Ａ） ａ）Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェ ニル）エチリデン］−Ｎ′−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ ル）ヒドラジン ２，２，２−トリフルオロ−３′−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（ ３．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ、無水）中に溶解し、 溶液を０℃に冷却した。塩化チタン（IV）（１５ｍｌ、ジクロロメタン中に１． ０Ｍ）を溶液に滴状に加え、その結果得た黄土色の懸濁液を室温で１２時間攪拌 した。２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン（３．８ｇ ，０．０１５ｍｏｌ）を懸濁液に加え、反応混合物を２時間攪拌した。混合物を 水で停止し、有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、脱水し、溶媒を真空下で取 り除いた。その結果得た固体を、ヘキサン中の１０→２５％酢酸エチルを溶離剤 として使用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって、白 色の結晶質固体として生成 物を得た（３．９ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １．１０−１．２２（ｍ，１８Ｈ ，（ＣＨ3）2），２．８６（七重線，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），４．０２（七重 線，２Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），７．１４（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４０−７． ４８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７２−７．８ ０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ） ｂ）２，２，２−トリフルオロ−３′−（トリフルオロメチル）ジアゾエタン メタノール（１５ｍｌ）中の上記ａ）の化合物（３．６ｇ、０．００６８ｍｏ ｌ）に水酸化カリウム（０．７７ｇ、０．０１３６ｍｏｌ）を加え、混合物を５ 分間６０℃に加熱した。鮮やかなオレンジ色の溶液を得た。この溶液を冷却し、 エーテルと水（５０ｍｌ）との間に分配した。エーテル性相を炭酸水素ナトリウ ム（×２）と水とブラインとで洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ4）、蒸発さ せ、オレンジ色の油を得、この油を、石油（沸点３０℃）を溶離剤として使用し たシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、揮発性のオレン ジ色の油として生成物（１．５ｇ）を得、この油を更に精製することなしに次の 段階で使用した。 ｃ）１−第三ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｓ）−（２， ２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ ）ピペリジン（異性体Ａ） 乾燥アルゴン雰囲気下で還流温度に加熱した無水ベンゼン（１５ｍｌ）中に製 造例１の生成物（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と酢酸ロジウム（８ｍｇ）とを含 む溶液に対して、無水ベンゼン（４ｍｌ）中に２，２，２−トリフルオロ−３′ −（トリフルオロメチル）フェニルジアゾエタン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を 含む溶液を、２５時間に亙って、攪拌しながら注射器ポンプを使用して滴状に加 えた。その結果得た溶液を更に１時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下 で蒸発させた。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーで精製し（溶離剤はヘキ サン→ヘキサン中５％酢酸エチル）、標題化合物を無色の油として得た（１０ｍ ｇ、１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １．３２（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）， １．４４−１．５６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ ），１．７５−１．９０ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ，ＣＨ），３． ６８−３．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨＮ，＋ＣＨＯ），４．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，ＣＨ（ＣＦ3）），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＰｈＣＨＮ），７．０ ６−７．７４（９Ｈ，ｍ，ＡｒＨ） ｄ）２−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ ３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピペリジン（異性体Ａ） 上記ｃ）の化合物（１０ｍｇ）をメタノール性塩化水素中に溶解し、その結果 得た溶液を１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エーテルか ら再結晶させ、標題化合物を黄褐色の固体として得た（６ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．４０−１．５６（２Ｈ， ｍ，ＣＨ），１．６４−１．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．００−３．０８（１ Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３１（１Ｈ，ｍｃ，ＣＨ），４．１５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＣＨＮ），５．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝ ７Ｈｚ，ＣＨ（ＣＦ3）），７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５ ６−７．５８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ Ｈ），７．７０（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ），７．８１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．０ ２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ） ＭＳ（ＣＩ+）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ+＋１，４０％），１７６（１００％）。実施例２ ２−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３− （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピペリジン（異性体Ｂ） 実施例１ｃで説明したカラムから溶離した第二の生成物を、実施例１ｄで説明 した方法によって反応させ、残渣を酢酸エチル／メタノールから再結晶させ、標 題化合物を白色の針状結晶として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７０−１．８１（２Ｈ， ｍ，ＣＨ），１．９１−２．０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３２−２．３５（１ Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．００−３．１３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３６−３．４０ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７５（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），４．５３（１Ｈ，ｂｒｓ ，ＣＨＮ），５．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ（ＣＦ3）），７．０２（ １Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．２８− ７．３２（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），９．０（１Ｈ ，ｂｒｓ，ＮＨ），９．８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）ＭＳ（ＣＩ+）ｍ／ｚ ４０ ４（Ｍ+＋１，４０％），１７６（１００％）。実施例３ ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ カルボメトキシ）メチルオキシ）−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン（異性体Ａ ） （ａ）３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチル ３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１０．０ｇ、３６．７ｍ ｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶解した。乾燥窒素雰囲気下で溶液を ４℃に冷却し、３０分間に亙って激しく攪拌しながら塩化チオニル（１０ｍｌ） を滴状に加えた。混合物を室温に温め、その後１時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発 させ、残渣をエーテル（１５０ｍｌ）中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄 し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、標題化合物（１０．５ｇ、１００％）を 無色の油として得、この油を更に精製することなしに使用した。 （ｂ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ジアゾ酢酸 メチル −５℃に冷却した無水アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル酢酸メチル（４３．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）に、２， ４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（５２．７ｇ）を加えた。 その結果得た溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン （２５．５ｍｌ）を加え、混合物を−５℃で１時間攪拌した。混合物を室温に温 め、その後０．５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、シリカ上でのクロマトグ ラフィー（溶離剤は５％エーテル／沸点６０−８０℃の石油）によって残渣を精 製し、標題化合物（４５．６ｇ）９１％）を黄色の柱体として得た。ＩＲ（フィ ルム、ＮａＣｌ）ｎ １７４０，２１４０ｃｍ-1 （ｃ）３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）− １−（カルボメトキシ）メチルオキシ）−１−第三ブトキシカルボニル−２−（ Ｓ）−フェニルピペリジン（異性体Ａ及びＢ） 乾燥アルゴン雰囲気下の還流温度に加熱した無水ベンゼン （１０ｍｌ）中に製造例１の生成物（２ｇ、７ｍｍｏｌ）と酢酸ロジウム（８ｍ ｌ）とを含む溶液に、無水ベンゼン（４ｍｌ）中に２−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル）−２−ジアゾ酢酸メチル（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を 含む溶液を、２５時間に亙って、攪拌しながら注射器ポンプによって滴状に加え た。その結果得た溶液を更に１時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発 させた。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーで精製し（溶離剤は石油中の５ ％酢酸エチル）、標題化合物（分離不能な異性体混合物として）を無色の油とし て得た（２ｇ、５０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １．１２（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ 異 性体Ａ），１．１６（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ異性体Ｂ），１．２−１．８（８Ｈ，ｍ ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 異 性体Ａ），３．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 異性体Ｂ），３．５８−３．７ ０（４Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＯＯＣＨ3 異性体Ｂ），４．９ ４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＯＯＣＨ3 異性体Ａ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，ＰｈＣＨＮ 異性体Ｂ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｐｈ ＣＨＮ 異性体Ａ），６．９０−７．３２（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４６（ ２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．５０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ａ ｒＨ），７．６２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ） （ｄ）３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）− １−（カルボメトキシ）メチルオキシ）−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン 上記（ｃ）で得た異性体混合物を、メタノール性塩化水素中に溶解し、その結 果得た溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、残渣を酢酸エチ ルと水性炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し 、その後で脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させた。残った油を、ジクロロメタ ン中の５％メタノールを溶離剤として使用した中圧クロマトグラフィーで精製し た。これによって異性体Ａ（６２ｍｇ）を透明な油として得た。この油をメタノ ール性塩化水素中に溶解し、溶媒を真空下で取り除いた。その結果得た固体を酢 酸エチル／エーテルから再結晶させ、標題化合物を無色の結晶として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．６２ −１．７９（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１ ６（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3），３．３２（１Ｈ，ｍｃ ），４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＮ）， ５．４４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＯＯＣＨ3），７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ，Ａ ｒＨ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．１２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ Ｈ），８．１７（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），９． ８４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ） ＭＳ（ＣＩ+）ｍ／ｚ ４６２（Ｍ+＋１，１００％），１７６（７５）。実施例４ ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ カルボメトキシ）メチルオキシ）−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン（異性体Ｂ ） 実施例３ｄで説明したカラムから溶離した第二の生成物を、塩酸塩に転換し、 酢酸エチル／エーテルから再結晶させ、標題化合物を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．７２ −１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１ ７（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ ＯＣＨ3），３．９９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯ），４．５３（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｃ ＨＮ），５．１７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＣＯＯＣＨ3），７．１７−７．２４（３Ｈ ，ｍ，ＡｒＨ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６８（２Ｈ， ｓ，ＡｒＨ），８．００（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ ），９．８４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ） ＭＳ（ＣＩ+）ｍ／ｚ ４６２（Ｍ+＋１，１００％），１７６（７５）。実施例５ ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒ ドロキシエトキシ）−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン（異性体Ａ） ａ）３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２ −ヒドロキシエトキシ）−１−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）−フェニルピペ リジン（異性体Ａ） ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に溶解した実施例３ｃの化 合物（異性体Ａと異性体Ｂの分離不能な混合物）（１．３ｇ）に、ホウ水素化リ チウム（４６ｍｇ）を小分けにして加えた。その結果生じた懸濁液を３０分間攪 拌し、水で停止し、有機相を分離させ、ブラインで洗浄し、脱水し、溶媒を真空 下で取り除いた。その結果として得た透明な油を、ヘキサン中の１０→２０％酢 酸エチルを溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。 これによって生成物（異性体Ａ）を透明な油として得た（０．５１ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １．４２（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3 ），１．４７−１．６０（３Ｈ，ｍ，ＯＨ＋２×ＣＨ），１．７３−１．７８（ １Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．９３−２．０４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．７９（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝１２，３．５Ｈｚ，ＣＨＮ），３．５０−３．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＯＨ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯ），３．８９−３．９２ （１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＮ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ2 ＯＨ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＰｈＣＨＮ），７．２８−７．４０（３Ｈ， ｍ，ＡｒＨ），７．５７−７．５９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８１（２Ｈ，ｓ ，ＡｒＨ），７．８３（１Ｈ，ｓ， ＡｒＨ） ＭＳ（ＣＩ+）ｍ／ｚ ５３４（Ｍ+＋１，４０％），１７８（１００）。 ｂ）３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２ −ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン（異性体Ａ） 上記ａ）の化合物をメタノール性塩化水素中に溶解し、その結果得た溶液を室 温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、その結果得た固体を酢酸エチ ルから再結晶させ、標題化合物を白色の結晶質固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．５４−１．８２（４Ｈ， ｍ），３．００−３．１１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＯＨ＋ＣＨＮ），３．３２（１Ｈ ，ｍｃ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｔ，ＯＨ ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＮ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｔ，ＣＨＣＨ2 ＯＨ），７．４２−７．４９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５７−７．５９（２Ｈ ，ｍ，ＡｒＨ），８．０１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．０３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），９．８４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ） ＭＳ（ＣＩ+）ｍ／ｚ ４３４Ｍ+＋１，１００％），１７６（５０）。実施例６ ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒ ドロキシエトキシ）−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン（異性体Ｂ） 実施例５ａで説明したカラムから溶離した第二の生成物を、実施例５ｂで説明 した方法によって反応させ、標題化合物を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．６５−１．６９（２Ｈ， ｍ），２．１６−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３６（１Ｈ，ｍ），３ ．０８（１Ｈ，ｍｃ），３．３２（１Ｈ，ｍｃ），３．３４−３．４１（２Ｈ， ｍ，ＣＨ 2ＯＨ），３．５６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨＮ），４．７７−４．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ2ＯＨ），５．４２（ １Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ2ＯＨ），７．３８−７．４０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７． ４０（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．５０−７．５２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．８ ５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ，２ ×ＮＨ） ＭＳ（ＣＩ+）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ+＋１，９０％），１７８（１００）。実施例７ ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒ ドロキシエトキシ）−１−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリ アゾール−５−イル）メチル−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン ａ）Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾン ナトリウムメトキシド（２０ｍｌ、１Ｍ）を、０℃の無水メタノール（１００ ｍｌ）中にクロロアセトニトリル（５４．１ｇ）を含む溶液に加えた。混合物を 室温で３０分間攪拌し、その後で酢酸（１．２ｍｌ）で中和した。ヒドラジノカ ルボン酸メチル（６４．５ｇ、真空下で予め蒸留）を温ジメチルホルムアミド（ ３５ｍｌ）とメタノール（３００ｍｌ）とに溶解し、０℃で上記反応混合物に加 えた。混合物を３０分間攪拌し、形成した結晶質固体を濾過によって取り除き、 酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を得た。融点１３８−１４０℃。 ｂ）３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２ −ヒドロキシエトキシ）−１−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４− トリアゾール−５−イル）メチル−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン 実施例６の化合物（１９０ｍｇ）と、炭酸カリウム（２３２ｍｇ）と、Ｎ−カ ルボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾン（６７ｍｇ）を、ジメチルホルム アミド（１．３ｍｌ）中に懸濁させ、反応混合物を２時間６０℃に加熱した。混 合物をキシレン（１０ｍｌ）で希釈し、混合物を２時間１４０℃に加熱した。溶 媒を真空下で取り除き、残渣を酢酸エチル中に懸濁させた。セライトを通して濾 過することによって無機物を取り除き、濾液を真空濃縮した。溶離剤としてジク ロロメタン中の２→６％メタノールを使用する中圧クロマトグラフィー（Ｌｏｂ ａｒ）で残渣を精製した。生成物を酢酸エチルから再結晶させ、白色の固体を得 た。 ＭＳ（ＣＩ+）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ+＋１，３０％），１６０（１００）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＢＡ ＡＢＡ ＡＢＥ ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＰ ＡＣＰ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＶ ＡＤＶ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 211/54 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/54 401/06 ２４９ 9159−4Ｃ 401/06 ２４９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 マクラウド，アンガス・マリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 シワード，アイリーン・メアリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) 【要約の続き】 ル、又は、随意に置換される芳香族ヘテロ環によって置 換される、オキソによって随意に置換されるＣ1-6アル キルを表し、ＲaとＲbの各々が、互いに無関係に、Ｈ、 Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、又は、Ｃ1-6アル キルもしくはハロもしくはトリフルオロメチルによって 随意に置換されるフェニルを表す。上記化合物は、痛 み、炎症、偏頭痛、嘔吐の治療に特に有効である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 次式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容可能な塩、又は、その前駆体であっ て、 前式中で、 ｎが１、２、又は、３であり、且つ、（ＣＨ2）nの炭素原子がＲ4及び／又は Ｒ5によって置換されることがあり、 ＸがＯ又はＳを表し、 Ｒ1が（ＣＨ2）qフェニルを表し（但し、ｑは０、１、２、又は、３）、且つ 、この（ＣＨ2）qフェニルが、フェニル環において、［Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6ア ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4 アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、Ｏ Ｒa、ＳＲa、ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、 ＮＲaＲb、ＮＲaＣＯＲb、ＮＲaＣＯ2Ｒb、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲaＲbから選択さ れる１個、２個、又は、３個の基］によって随意に置換可能であり、 Ｒ2が、フェニルとナフチルとから選択されるアリール、インダゾリルとチエ ニルとフリルとピリジルとチアゾリルとテトラゾリルとキノリルとから選択され るヘテロアリール、ベンズヒドリル、又は、ベンジルを表し、アリール部分又は ヘテロアリール部分の各々が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-7シクロ アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、ハロ、又は、トリフルオロメチ ルによって置換可能であり、 Ｒ4とＲ5の各々が、互いに無関係に、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、オキソ、Ｃ Ｏ2Ｒa、又は、ＣＯＮＲaＲbを表し、 Ｒ6がＨ又はＣ1-6アルキルを表し、 Ｒ7が、トリフルオロメチル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4アルキル、（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2Ｒ16、ＣＯＮＲ9Ｒ10 、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ16、（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯＲ1 6 、（ＣＨ2）pＮＨＳＯ2Ｒ11、（ＣＨ2）pＯＲ16、（ＣＨ2）pＯＣ（Ｏ）Ｒ9、 （ＣＨ2）pＯＣ1-4アルキルＣＯＲ17、又は、ヒドロキシ基で置換されるＣ1-6ア ルキルを表し、 Ｒ8が、Ｈ、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＣＯ2Ｒa、Ｃ3-7シ クロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、［ＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＲaＲb 、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲa、ＮＲaＲb、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲaＲb、ＣＯＮＨ フェニル（Ｃ1-4アルキル）、ＣＯＣＯ2Ｒa、ＣＯＮＨＮＲaＲb、Ｃ（Ｓ）ＮＲa Ｒb、ＣＯＮＲaＣ1-6アルキルＲ12、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6アルキニル、ＣＯＮＲ13Ｃ2-6 アルケニル、ＣＯＣＯＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＣ（ＮＲb）ＮＲaＲb、ＣＯＮＲa ヘテロアリール、及び、Ｃ1-6アルキルとＣ1-6アルコキシとハロとトリフルオロ メチルとから選択される］１個以上の置換基によって随意に置換されるフェニル から選択される基によって随意に置換される、Ｃ1-6アルキル、又は、 随意に置換される芳香族ヘテロ環によって置換される、オキソによって随意に 置換されるＣ1-6アルキル を表し、 ＲaとＲbの各々が、互いに無関係に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、 トリフルオロメチル、又は、Ｃ1-6アルキルもしくはハロもしくはトリフルオロ メチルによって随意に置換されるフェニルを表し、 Ｒ9とＲ10の各々が、互いに無関係に、Ｈ、又は、Ｃ1-6アルキルを表し、 Ｒ11が、ＮＲ14Ｒ15、又は、随意に置換される芳香族もしくは非芳香族のアザ 環式基もしくはアザ二環式基を表し、 Ｒ12が、ＯＲa、ＣＯＮＲaＲb、又は、ヘテロアリールを表し、 Ｒ13が、Ｈ、又は、Ｃ1-6アルキルを表し、 Ｒ14とＲ15の各々が、互いに無関係に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ 、ハロ、トリフルオロメチルから選択される１個、２個、又は、３個の基によっ て随意に置換されるフェニル、又は、 Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルから選択される １個、２個、又は、３個の基によってフェニル環において随意に置換されるフェ ニルＣ1-4アルキルを表し、 Ｒ16がＣ1-6アルキルを表し、 Ｒ17が、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、又は、ジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノを表し、 ｐが１から４である 前記化合物。 ２． 式中で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｘ、ｎが請求項１で定義した通りで あり、 Ｒ18が、トリフルオロメチル、ＣＯ2Ｒ16、又は、ヒドロキシ基で置換される Ｃ1-6アルキルを表し、且つ、 Ｒ19が、［Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、シア ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ ＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣＯＲb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＣＯＲa 、−ＣＯ2Ｒa−ＣＯＮＲaＲbから選択される１個、２個、又は、３個の基］に よって随意に置換されるフェニルを表す 次式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物と、その医薬上許容可能な塩と、その前 駆体。 ３． 式中で、ＸとＲ8が請求項１で定義した通りであり、 Ｒ20とＲ21が、互いに無関係に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2- 6 アルキニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフル オロメチル、トリメチルシリル、ＯＲa、ＳＲa、ＳＯＲa、ＳＯ2Ｒa、ＮＲaＲb 、ＮＲaＣＯＲb、ＮＲaＣＯ2Ｒb、ＣＯＲa、ＣＯ2Ｒa、又は、ＣＯＮＲaＲbを表 し、 Ｒ22が、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ3、又は、ＣＯ2ＣＨ3であり、 Ｒ23がＨ又はメチルであり、且つ、 Ｒ24が、そのフェニル部分又はベンズヒドリル部分のフェニル環がハロ又はト リフルオロメチルによって随意に置換可能であるフェニル又はベンズヒドリルを 表す 次式（Ｉｂ）の請求項１又は２に記載の化合物と、その医薬上許容可能な塩と、 その前駆体。 ４． ２−（Ｓ）−フェニル−３−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１− （３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピペリジン、 ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））−１ −（カルボメトキシ）メチルオキシ−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン、 ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２− ヒドロキシエトキシ）−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン、 ３−（Ｓ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２− ヒドロキシエトキシ）−１−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−ト リアゾール−５−イル）メチル−２−（Ｓ）−フェニルピペリジン から選択される化合物、その医薬上許容可能な塩、又は、その 前駆体。 ５． 治療に使用するための請求項１から４のいずれかに記載の化合物。 ６． 医薬上許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて請求項１から４のいずれ か一項に記載の化合物を含む医薬組成物。 ７． タキキニン減少量の、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能な塩 、もしくは、その前駆体、又は、請求項１に記載の化合物、その医薬上許容可能 な塩、もしくは、その前駆体を含む組成物を、過剰なタキキニンに関連した生理 的障害の治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、前記生理的障害 の治療又は予防のための方法。 ８． 痛み又は炎症を治療又は予防するための請求項７に記載の方法。 ９． 偏頭痛の痛みを治療又は予防するための請求項７に記載の方法。 １０． 嘔吐を治療又は予防するための請求項７に記載の方法。 １１． 過剰なタキキニンに関連付けられる生理的障害の治療のための薬剤の製 造のための請求項１に記載の化合物の使用。 １２． 痛み又は炎症の治療のための薬剤の製造のための請求 項１に記載の化合物の使用。 １３． 偏頭痛の治療のための薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使 用。 １４． 嘔吐の治療のための薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用 。 １５． 式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、（Ａ）式中のＲ1 、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎが請求項１で定義した通りであり、且つ、 Ｒ30とＲ31の一方が脱離基を表し、Ｒ30とＲ31の他方が、式中のＸが請求項１で 定義した通りのＸＨを表す、次式（II）の化合物を次式（III）の化合物もしく はその保護誘導体と塩基の存在下で反応させること、又は、 （Ｂ）式中のＲ6がＨであり且つＲ7がＣＯ2Ｒ16である場合には、式中のＲ1、Ｒ2 、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ16、Ｘ、ｎが 請求項１で定義した通りである、次式（IV）の化合物を次式（Ｖ）の化合物もし くはその保護誘導体と反応させること、又は、 （Ｃ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に相互転換すること を含み、 前記プロセスの各々の後に、保護基が存在する場合には、必要に応じて取り除 き、 対掌体又はジアステレオ異性体の混合物として式（Ｉ）の化合物が得られる場 合には、所期の対掌体を得るために、その混合物を随意に分割することと、 及び／又は、その結果として得た式（Ｉ）の化合物もしくはその塩を、必要に 応じて、その医薬上許容可能な塩に転換することを含む前記プロセス。
JP7521038A 1994-02-11 1995-02-06 タキキニン拮抗薬としてのアラルコキシ及びアラルキルチオ置換アザ環式化合物 Pending JPH09508901A (ja)

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