JPH09509155A

JPH09509155A - プロテアーゼインヒビター

Info

Publication number: JPH09509155A
Application number: JP7520583A
Authority: JP
Inventors: ホーンバック，ウィリアム・ジョセフ; マンロー，ジョン・エドウィン; シェパード，ティモシー・アラン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-02-02
Filing date: 1994-10-06
Publication date: 1997-09-16
Also published as: AU700417B2; AU7930294A; CN1145587A; CA2182192A1; US5480887A; WO1995020962A1; US5624934A; EP0744948A1; EP0744948A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規なＨＩＶプロテアーゼインヒビター、このような化合物を含む医薬製剤およびＨＩＶ感染の治療および／または予防方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】プロテアーゼインヒビター発明の背景ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)と呼ばれるレトロウイルスは後天性免疫不全症候群(エイズ)と称される複合疾患の原因となる媒体であり、レトロウイルス科のレンチウイルス亜科に属するウイルスである。Ｍ．Ａ．ゴンダ、Ｆ．ウォン−スタール、Ｒ．Ｃ．ガロの“ＨＴＬＶＩＩＩと病原性レンチウイルスであるビスナウイルスとの配列相同性および形態学的類似性”,Science,２２７,１７３(１９８５)；Ｐ．ソニゴ、Ｎ．アリゾンらの“のビスナレンチウイルスのヌクレオチド配列：エイズウイルスとの関係”,Ce11,４２,３６９(１９８５)。複合疾患エイズには免疫系の進行性破壊および中枢および末梢神経系の退行が含まれる。ＨＩＶウイルスは以前から知られているか、あるいはＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶと呼ばれていた。レトロウイルス複製の共通の特徴は、ウイルスにコードされたプロテアーゼにより前駆体ポリタンパク質の翻訳後切断が行われ、その結果としてウイルスの組み立ておよび機能に必要な成熟ウイルスタンパク質が産生されることである。この切断を妨害することが通常の感染性のウイルスの産生を妨害すると考えられる。非切断構造タンパク質もまた、ヒト患者から単離された非感染性ＨＩＶ株のクローン中に観察されている。このような結果からＨＩＶプロテアーゼを抑制することが、エイズの治療または予防および／またはＨＩＶによる感染の治療または予防のための実用可能な方法となることが示唆される。ＨＩＶゲノムがコードするｇａｇおよびｐｏｌとして知られる構造タンパク質前駆体を切断することによってプロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラーゼが得られる。プロテアーゼがさらにｇａｇおよびｇａｇ− ｐｏｌポリタンパク質を切断することによりウイルスコアの成熟構造タンパク質が得られる。切断によってレトロウイルスプロテアーゼ、逆転写酵素およびエンドヌクレアーゼ／インテグラーゼが得られる構造タンパク質前駆体を用いるＨＩＶのコントロールに向かって多大な努力がなされている。たとえば、現在用いられている治療薬ＡＺＴは、ウイルス逆転写酵素のインヒビターである。Ｈ．ミツヤ、ＮＳ．ブローダーの“ＨＴＬＶＩＩＩの細胞変性効果におけるインビトロ感染性の阻害”、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,８３,１９１１(１９８６)。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの探索に向かっての努力もなされている。たとえば、ヨーロッパ特許出願(ＥＰＡ)３６１３４１；ＥＰＡ３４６８４７；ＥＰＡ４０２６４６；およびＥＰＡ３３７７１４にはすべてＨＩＶインヒビターとして有用であるとされている化合物が開示されている。残念ながら、多くの公知のＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、毒性問題、生体有用性の欠如またはインビトロ半減期の短さについて困難を抱えている。特に、慢性の疾患にはＨＩＶプロテアーゼインヒビターの経口生体有用性が必要な特性であると考えられる。しかし、ペプチドおよびペプチド模倣体の経口吸収が不可能であることは周知の事実である。それゆえに、治療上の効力がプロテアーゼインヒビターに関連することが認識され、探索において多大な努力がなされているにもかかわらず、実用可能な治療剤はまだ出現していない。したがって、本発明の第１の目的は、有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビター活性を保持する一方で、既存のプロテアーゼインヒビターに関する望ましい生物学的特性を有する新規なＨＩＶプロテアーゼインヒビターを提供することである。したがって、これらのＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、阻害を必要とするＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶに感染しやすい細胞または霊長類におけるＨＩＶ複製を阻害するのに有用であって、ＨＩＶ感染を治療および／または予防することができる。本発明の別の目的は、ＨＩＶ感染の治療および／または予防に有用な治療用組成物を提供することである。さらに本発明の別の目的は、ＨＩＶ感染の治療および／または予防方法を提供することである。その他の目的、特徴および利点は、以下の記載および請求の範囲から当業者にとっては明らかとなるであろう。発明の要約本発明は、１型ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ−１)または２型(ＨＩＶ−２)によってコードされるプロテアーゼを阻害する、下記式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＨＩＶ感染の治療および／または予防に有用である。本発明の化合物、その医薬的に許容しうる塩および医薬組成物は、それ単独あるいは他の抗ウイルス薬、免疫モジュレーター、抗生物質またはワクチンと組み合わせて用いることができる。エイズの治療または予防法、ＨＩＶ感染の治療または予防法およびＨＩＶ複製の阻害法が開示されている。本発明は、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関するものであって、そのような阻害を必要とするＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶに感染しやすい細胞または霊長類に、有効量の式(Ｉ)： [式中、Ｒは式：で示される基；Ｚは水素、カルバモイル、ホルミル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ₃または−Ｓ(Ｏ)₂−Ｚ¹；Ｚ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、トリフルオロメチルまたはジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ；Ｚ²はキノリニル−Ｃ(Ｏ)−、ナフチルオキシメチル−Ｃ(Ｏ)−、置換キノリニル−Ｃ(Ｏ)−または置換ナフチルオキシメチル−Ｃ(Ｏ)−； σ(不斉中心)は非天然立体配置中に存在する； φ(不斉中心)は非天然立体配置中に存在する；Ｒ²はアミノ酸側鎖または−(ＣＨ₂)y−Ｗ¹−Ｒ^2a；ｙは０、１または２；Ｗ¹は単結合、二価(Ｃ₂−Ｃ₄)アルケニル、二価(Ｃ₂−Ｃ₄)アルキニル、 −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^2b−、−ＮＲ^2b−Ｃ(Ｏ)−、 −ＮＲ^2b−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ｒ^2aはアリール、不飽和複素環、複素環、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、不飽和複素環(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、複素環(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、テトラゾリル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルテトラゾリルまたはＮ−(アリール)テトラゾリル；Ｒ^2bは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^2cはアミノ酸側鎖；Ａ¹およびＡ²は独立して−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂− 、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ₃)−；Ｂ¹は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｎ( ＣＨ₃)−；Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₆アルキル；Ｒ³は−(ＣＨ₂)i−Ｒ^3a；ｉは０、１、２、３または４；Ｒ^3aはアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｓ−アリール；Ｒ⁰およびＲ¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキル；ａ、ｃおよびｅはそれぞれ独立して０、１または２；ｂおよびｄは独立して０または１；各Ｒ⁵は独立して−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^5x−または−ＣＲ^5xＲ^5x−；各Ｒ⁶は独立して−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^6x−または−ＣＲ^6xＲ^6x−；各Ｒ⁷は独立して−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^7x−または−ＣＲ^7xＲ^7x−；各Ｒ^5x、Ｒ^6xおよびＲ^7xは独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アミノまたはシアノから選ばれる；ＸおよびＹは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−または− Ｎ(Ｒ⁹)−；およびＲ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アリール、アリールカルボニル、ホルミルまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである；ただし、ｂおよびｄの両方が０となることはできず、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は２、３、４または５でなければならない；Ｒ⁵が−ＣＲ^5xＲ^5x−の場合、Ｒ⁶は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^6x−でなければならず、Ｒ⁷は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^7x−でなければならない；Ｒ⁶が−ＣＲ^6xＲ^6x−の場合、Ｒ⁵は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ_5x−でなければならず、Ｒ⁷は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ_7x−でなければならない；Ｒ⁷が−ＣＲ^7xＲ^7x−の場合、Ｒ⁵は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^5x−でなければならず、Ｒ⁶は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^6x−でなければならない］で示される化合物を投与することを特徴とするものであり、その結果、ＨＩＶ感染を治療および／または予防することができる。本発明はまた、式(Ｉ)[式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは前記と同意義]で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩に関する。本発明はさらに、化合物(Ｉ)またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬製剤であって、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた製剤を提供する。発明の詳細な記載本発明はＨＩＶ感染および／またはエイズの、治療および／または予防に有用な新規化合物(Ｉ)(前記)を提供する。本明細書中すべての温度は摂氏(℃)である。本明細書中で用いた測定単位は、液体が容量単位である以外は、ずべて重量単位である。語句“Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、neo− ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。語句“Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”の定義内には、語句“Ｃ₁−Ｃ₄アルキル”も包含される。語句“二価(Ｃ₂−Ｃ₄)アルケニル”とは、炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖の二価アルケニル鎖を意味する。代表的な二価(Ｃ₂−Ｃ₄)アルケニルとしては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。語句“二価(Ｃ₂−Ｃ₄)アルキニル”とは、炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖の二価アルキニル鎖を意味する。代表的な二価(Ｃ₂−Ｃ₄)アルキニルとしては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられる。語句“ハロ”とは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。語句“ハロ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル”とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルにハロゲン原子が１〜３個結合した基を意味する。代表的なハロ(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキルとしては、クロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２,３−ジボロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−t−ブチル、トリフルオロメチル、６−ブロモヘキシルなどが挙げられる。語句“ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル”とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルにヒドロキシが結合した基を意味する。代表的なヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆ )アルキルとしては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシヘキシルなどが挙げられる。語句“Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ”とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルにイオウ原子が結合した基を意味する。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。語句“Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル”とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルにＣ₁−Ｃ₆アルキルチオが結合した基を意味する。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルとしては、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオエチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオペンチル、sec−ブチルチオメチル、ヘキシルチオプロピルなどが挙げられる。語句“Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ”とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキルにアミノ基が結合した基を意味する。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミノなどが挙げられる。語句“ジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ”とは、それぞれの炭素数１〜４の２本の直鎖または分枝鎖アルキルにアミノ基が結合した基を意味する。代表的なジ(Ｃ₁ −Ｃ₄)アルキルアミノとしては、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、sec−ブチルエチルアミノなどが挙げられる。語句“Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ”とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルに酸素原子が結合した基を意味する。代表的なＣ₁−Ｃ₆アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、t −ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。語句“Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル”とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルコキシにカルボニルが結合した基を意味する。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが挙げられる。語句“Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル”とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキルにカルボニルが結合した基を意味する。代表的なＣ₂−Ｃ₆アルカノイルとしては、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、３−メチルペンタノイルなどが挙げられる。語句“アリール”とは、必要に応じてハロ、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されたフェニルまたはナフチル環を意味する。語句“アリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル”とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルにアリールが結合した基を意味する。代表的なアリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルとしては、フェニルメチル、２−ナフト−１−イルエチル、３−ナフト−２ −イルプロピル、２−フェニルイソプロピル、４−ナフト−１−イルブチル、３ −フェニルペンチルなどが挙げられる。語句“アリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル”の定義内には、語句“アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル”も包含される。語句“複素環”とは、炭素原子および窒素、酸素またはイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子からなる、非置換または置換の安定な５員〜７員の単環式または７員〜１０員の二環式環の飽和複素環基を意味し、該窒素およびイオウヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよく、また該窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化されていてもよい。前記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式基も包含される。複素環はヘテロ原子または炭素原子において結合して安定した構造をとることができる。複素環は、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換される。語句“不飽和複素環”とは、炭素原子および窒素、酸素またはイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子からなる、１または２個以上の二重結合を含む、非置換または置換の安定な５員〜７員の単環式または７員〜１０員の二環式環の複素環基を意味し、該窒素およびイオウヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよく、また該窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化されていてもよい。前記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式基も包含される。不飽和複素環はヘテロ原子または炭素原子において結合して安定した構造をとることができる。不飽和複素環は、非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換される。このような複素環および不飽和複素環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンズピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル−スルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−メチルイミダゾリル、３−エチルピリジル、４−クロロキノリニル、４−ブロモチアゾリル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキサリニル、３−エチルピリジル、６−メチルベンベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４−メチルイソキノリニル、６,８−ジブロモキノリニル、４,８−ジメチル−ナフチル、２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノリン−２−イル、２−ｔ−ブチルカルボニル−１,２,３,４−イソキノリン−７−イル、４− メチルピペラジニルなどが挙げられる。 “不飽和複素環(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル”とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキルに不飽和複素環が結合した基を意味する。代表的な不飽和複素環(Ｃ₁− Ｃ₄)アルキルとしては、ピロリルメチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチル、３−チエン−２イルプロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリルブチルなどが挙げられる。 “複素環(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル”とは、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキルに複素環が結合した基を意味する。代表的な複素環(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルとしては、テトラヒドロフリルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１−インドリルエチル、２−テトラヒドロイソキノリニルエチル、３−テトラヒドロキノリニルプロピル、モルホリノイソプロピル、４−ピペラジニルブチルなどが挙げられる。語句“アミノ酸側鎖”とは、α位の炭素原子に結合するカルボキシル基とアミノ基を有する、区別しうる基を意味する。これらの側鎖は下記のアミノ酸から選ばれる。アラニン：Ａｌａ、アルギニン：Ａｒｇ、アスパラギン：Ａｓｎ、アスパラギン酸：Ａｓｐ、システイン：Ｃｙｓ、グルタミン：Ｇｌｎ、グルタミン酸：Ｇｌｕ、グリシン：Ｇｌｙ、ヒスチジン：Ｈｉｓ、イソロイシン：Ｉｌｅ、リシン：Ｌｅｕ、メチオニン：Ｍｅｔ、フェニルアラニン：Ｐｈｅ、プロリン：Ｐｒｏ、セリン：Ｓｅｒ、トレオニン：Ｔｈｒ、トリプトファン：Ｔｒｐ、チロシン：Ｔｙｒ、バリン：Ｖａｌ。本明細書中で用いる語句“アミノ保護基”とは、化合物上の他の官能基に反応を起こさせながら、アミノ官能基を遮断または保護するために通例用いられるアミノ基の置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例としては、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル；またはベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−(４ −キセニル)イソプロポキシカルボニル、１,１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−(ｐ−トルイル)プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−(４−トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル(“ＦＭＯＣ”)、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンジルオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルなどのウレタン型遮断基；またはベンゾイルメチルスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドなどが挙げられる。誘導体化されたアミノ基は、中間体分子の他の位置における置換反応条件に対して安定であり、他のいずれのアミノ保護基をも含めた分子の残りの部分を破壊することなく適当な時点で選択的に除去しうるため、使用するアミノ保護基の種類にはこだわらなくてよい。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル (ｔ−Ｂｏｃ)およびベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)である。さらにその他の保護基の例が、Ｊ．Ｗ．バートンの“有機化学における保護基”,Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミー編,プレナム・プレス,ニューヨーク,Ｎ．Ｙ．(１９７３),チャプター２およびＴ．Ｗ．グリーンの“有機合成における保護基”,ジョン・ウイリー・アンド・サンズ,ニューヨーク,Ｎ．Ｙ．(１９８１),チャプター７に記載されている。語句“カルボキシ保護基”とは、化合物上の他の官能基に反応を起こさせながら、カルボキシ官能基を遮断または保護するために通例用いられるカルボキシ基の置換基を意味する。このようなカルボキシ保護基の例としては、メチル、ｐ− ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒドリル、２,２' ,４,４'−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシ−トリチル、４,４',４"−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、β−(ジ(ｎ−ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−(トリメチルシリルメチル)プロプ−１−エン−３−イルなどが挙げられる。好ましいカルボキシ基の保護方法は、カルボキシをアミドに変換し、次いでアミドを加水分解して所望のカルボキシ置換基を再生する方法である。さらにその他の保護基の例が、Ｅ．ハスラムの“ 有機化学における保護基”,Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミー編,プレナム・プレス,ニューヨーク,Ｎ．Ｙ．(１９７３),チャプター５およびＴ．Ｗ．グリーンの“有機合成における保護基”,ジョン・ウイリー・アンド・サンズ,ニューヨーク,Ｎ．Ｙ．(１９８１),チャプター５に記載されている。本発明化合物は下記式中において星印で示されるように少なくとも５個の不斉中心をもつ。これらの不斉中心の結果として、本発明化合物は、ジアステレオマー、ラセミ体および各個のエナンチオマーの混合物として存在することができる。すべての不斉体、各個のエナンチオマーおよびそれらの組み合わせも本発明の範囲に包含される。化合物(Ｉ)の好ましい立体化学は、下記のとおりである。前述したように、本発明は化合物(Ｉ)の医薬的に許容しうる塩を包含する。本発明化合物は酸性、塩基性あるいは両方の官能基を十分有しているため、無機塩基、および無機ならびに有機酸と反応して医薬的に許容しうる塩を形成することができる。本明細書で用いる語句“医薬的に許容しうる塩”とは、生命体に対して実質的に非毒性である上記化合物(Ｉ)の塩を意味する。代表的な医薬的に許容しうる塩とは、本発明化合物を鉱酸あるいは有機酸、または無機塩基と反応させることによって製造された塩である。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩として公知である。酸付加塩を形成するのに通例用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が挙げられる。このような医薬的に許容しうる塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが包含される。好ましい医薬的に許容しうる酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と形成された塩およびマレイン酸およびメタンスルホン酸などの有機酸と形成された塩である。塩基付加塩には、アンモニアまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導された塩が包含される。したがって、本発明化合物の塩を製造するのに有用なこのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが包含される。カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。全体としての塩が医薬的に許容しうるものであり、カウンターイオンが塩全体に望ましくない品質を与えることはないので、本発明化合物の塩のいずれかの一部を形成する特定のカウンターイオンが塩に重大な影響を与えるものではないことを認識すべきである。好ましい化合物(Ｉ)は、式(ＩＡ)：で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。好ましい化合物のうちでも、より好ましい化合物は、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計が３または４であり；Ｒが式：で示される基；Ａ¹が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ｂ¹が−Ｏ−、−ＣＨ₂−または−ＮＨ−；Ｒ³が−(ＣＨ₂)−Ｒ^3a；Ｒ^3aはアリールまたは−Ｓ−アリール；Ｒ⁰およびＲ¹が独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル；ａ、ｃおよびｅはそれぞれ独立して０、１または２；各Ｒ^5x、Ｒ^6xおよびＲ^7xは独立してハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ；およびＸおよびＹが独立して−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−；である化合物(ＩＡ)またはその医薬的に許容しうる塩である。好ましい化合物のうちでも、特に好ましい化合物は、ｂおよびｄのどちらかひとつが０であり；Ａ¹が−Ｃ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；およびＢ¹が−Ｏ−または−ＣＨ₂−；である化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。最も好ましい化合物は、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[ ３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ− ４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン− (６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４ −フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−( ６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルメチルカルボニル)アミノ−４ −フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−( ６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフラン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ) −カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ− ７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ− ７−キノリン−８−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３, ２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｒ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｒ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；またはその医薬的に許容しうる塩。上記最も好ましい化合物の塩の例としては、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩；およびＮ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｒ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩；が挙げられる。Ｒがである化合物(Ｉ)は、式(ＩＡ)：で示される化合物を脱保護し、次いで得られるアミンを、中性溶媒または溶媒混合物中で、式：で示されるカルボン酸反応物と反応させることによって製造する。反応は、反応促進剤の存在または不在下で行うが、反応促進剤の存在下、およびカップリング試薬の存在下が好ましい。この反応を行う代表的な中性溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはこのような溶媒の混合物である。反応を行う温度は約−３０℃〜約２５℃である。僅かに過剰のカップリング試薬の存在下、カルボン酸反応物に対して通常等モル比率のアミン反応物をもちいる。代表的なカップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド( ＤＣＣ)およびＮ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミドなどのカルボジイミド；カルボニルジイミダゾールなどのイミダゾール；およびビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物(ＢＯＰ−Ｃｌ)またはＮ−エトキシカルボニル −２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)のような試薬が挙げられる。この反応に好ましいカップリング試薬はＤＣＣである。この反応には、反応促進剤を用いるのが好ましく、好ましい反応促進剤はヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ)である。反応が完了した後、要すれば、公知の操作によって化合物を単離する。たとえば、化合物を結晶化し、次いで濾過して集めるか、または抽出、蒸発もしくは傾瀉によって反応溶媒を除去する。要すれば、結晶法、またはシリカゲルまたはアルミナなどの固体担体上のクロマトグラフィーなどの通例の技法によって、化合物をさらに精製する。上記カップリング法に加えて、Ｚがカルバモイル、ホルミル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルまたは−Ｓ(Ｏ)₂−Ｚ¹[ここでＺ¹は前記化合物(Ｉ)のものと同意義]である化合物(Ｉ)は、化合物(ＩＡ)を脱保護し、次いで得られるアミンを式： [ここで、Ｒ^Aはアミノ保護基] で示されるアミノ保護化合物と反応させることにより製造することができる。次いで、公知の操作および手法にしたがって、得られる化合物からアミノ保護基を除去し、ＺまたはＺ²が水素である化合物(Ｉ)を得る。次いで、得られる化合物を公知の操作によってアシル化またはスルホニル化する。たとえば、アミン化合物を、適当なアシルハロゲン化物、イソシアネートまたはクロロホルメートと、好ましくは第３アミン(トリエチルアミンが好ましい)などの酸スカベンジャーの存在下に、反応させることによってアシル化する。反応を行う温度は約−２０℃〜約２５℃である。この反応に用いる代表的な溶媒としては、エーテルおよび塩素化炭化水素が挙げられるが、ジエチルエーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンが好ましい。テトラヒドロフランなどの中性溶媒中、約−３０℃〜約２５℃の温度にて、アミン化合物を、中性溶媒中の式：Ｚ１−ＳＯ₂−ハライドで示される適当に置換されたハロゲン化スルホニルと反応させることによってスルホニル化する。アミン反応物は、通常スルホニルハロゲン化物反応物に対して等モルの比率で用い、アシル転移触媒の存在下で反応を行うのが好ましい。この反応に好ましいアシル転移触媒はＮ−メチル−モルホリン(ＮＭＭ)である。Ｒ²が−(ＣＨ₂)y−Ｗ−Ｒ^2a[ここで、ｙおよびＲ^2aは前記と同意義；およびＷは−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^2b−]である化合物(Ｉ)は、化合物(ＩＡ)を脱保護し、次いで得られるアミンを、式： [式中、Ｒ^2zはカルボキシ保護基である] で示されるアミノ保護かつカルボキシ保護された化合物と反応させることによって製造することができる。次いで、実質的に反応Ｉで詳述した操作にしたがって、カルボキシ保護基を除去し、得られる化合物を、適当に置換された式：Ｈ−ＮＲ^2aＲ^2bの化合物と反応させる。この反応に好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合物である。この反応に好ましいカップリング試薬はＤＣＣである。好ましい反応促進剤はＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏである。次いで、公知の操作および手法にしたがって、得られる化合物からアミノ保護基を除去して、Ｚが水素である化合物 (Ｉ)を得、次いで、公知の操作によってアシル化またはスルホニル化する。たとえば、アミン化合物を、適当なアシルハロゲン化物、イソシアネートまたはクロロホルメートと、好ましくは第３アミン(トリエチルアミンが好ましい)などの酸スカベンジャーの存在下に、反応させることによってアシル化する。反応を行う温度は約−２０℃〜約２５℃である。この反応に用いる代表的な溶媒としては、エーテルおよび塩素化炭化水素が挙げられるが、ジエチルエーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンが好ましい。前記と同様にして、アミン化合物を、式：Ｚ１−ＳＯ₂−ハライドで示される適当に置換されたハロゲン化スルホニルと反応させることによってスルホニル化する。さらに、Ｒ²が−(ＣＨ₂)y−Ｗ−Ｒ^2a[ここで、ｙおよびＲ^2aは前記と同意義；およびＷは−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)₂−]である化合物(Ｉ)は、式(ＩＢ)： [式中、Ｒ²は−(ＣＨ₂)y−Ｗ−Ｒ^2a[ここで、ｙ、ＺおよびＲ^2aは前記と同意義；およびＷは−Ｓ−]] で示される中間体化合物を、公知の標準的反応条件下にて酸化することによって製造する。たとえば、Ｘが−Ｓ−である中間体化合物を、水性または有機溶媒の存在下、約−７８℃〜２５℃の温度にて、酸化剤と合わせる。溶媒は進行中の反応に対して不活性であり、反応物は所望の反応の遂行にとって十分に可溶化されるので、溶媒の選択は重大なことではない。代表的な酸化剤は、オクソン(oxone ：登録商標)、ｍ−クロロ過安息香酸である。好ましい酸化剤はオクソンである。Ｒが式： [式中、Ａ¹、Ａ²およびＲ⁴は前記式(Ｉ)と同意義；およびＢ¹は−ＣＨ₂−または −ＣＨ₂ＣＨ₂−] である化合物(Ｉ)は、化合物(ＩＡ)を脱保護し、中性溶媒または溶媒混合物中で、式：で示されるカルボン酸反応物と反応させることによって製造する。反応は、反応促進剤の存在または不在下で行うが、反応促進剤の存在下、およびカップリング試薬の存在下が好ましい。この反応を行う代表的な中性溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはこのような溶媒の混合物である。反応を行う温度は約−３０℃〜約２５℃である。僅かに過剰のカップリング試薬の存在下、カルボン酸反応物に対して通常等モル比率のアミン反応物をもちいる。代表的なカップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド( ＤＣＣ)およびＮ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミドなどのカルボジイミド；カルボニルジイミダゾールなどのイミダゾール；およびビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物(ＢＯＰ−Ｃｌ)またはＮ−エトキシカルボニル −２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)のような試薬が挙げられる。この反応に好ましいカップリング試薬はＤＣＣである。この反応には、反応促進剤を用いるのが好ましく、好ましい反応促進剤はヒドロキシベンゾトリアゾール (ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ)である。Ｒが式： [式中、Ａ¹、Ａ²およびＲ⁴は前記式(Ｉ)と同意義；およびＢ¹は−Ｏ−、−Ｓ− 、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ₃)−] で示される基である化合物(Ｉ)は、式：で示される適当に置換された化合物を活性化して、カップリング試薬[活性化カルボン酸塩(Ｂ¹が−Ｏ−の場合))、活性化カルバメート(Ｂ¹が−Ｎ−または−Ｎ (ＣＨ₃)−の場合)および活性化チオカルボン酸塩(Ｂ¹が−Ｓ−の場合)]を形成することにより製造する。次いで、カップリング試薬をアミン反応物[化合物(ＩＡ)の脱保護により得られたもの]と、好ましくは第３アミン(トリエチルアミンが好ましい)などの酸スカベンジャーの存在下に、反応させる。反応を行う温度は約−２０℃〜約２５℃ である。この反応に用いる代表的な溶媒としては、エーテルおよび塩素化炭化水素が挙げられるが、ジエチルエーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンが好ましい。さらに、Ｒが式： [式中、Ａ¹、Ａ²およびＲ⁴は前記式(Ｉ)と同意義；およびＢ¹は−ＮＨ−] で示される基である化合物(Ｉ)は、式：で示される適当に置換されたアミノ化合物を反応させてイソシアネート反応物を得ることによって製造する。たとえば、相互に不活性な溶媒中、アミノ反応物をトリホスゲンと反応させる。反応物は、通常、約等モル比率から約２モル過剰の範囲の量で用いる。トリホスゲンに対して約１モル過剰が好ましい。塩基(たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン)を反応物に加える。この反応に適当な代表的な溶媒は、トルエンなどの有機溶媒であればいずれでもよい。溶媒は進行中の反応に対して不活性であり、反応物は所望の反応の遂行にとって十分に可溶化されるので、溶媒の選択は重大なことではない。反応は、約２５℃から反応混合物の還流温度の範囲で行った場合、通常、約６時間から２４時間後に実質的に完了する。反応は、約８０℃から反応混合物の還流温度の範囲で、約８から１２時間行うのが好ましい。次いで、イソシアネート化合物を、相互に不活性な溶媒中、脱保護アミノ化合物(ＩＡ)と反応させる。ヨウ化第１銅または塩化第１銅などの銅塩の触媒を用いることにより、よりよい結果が得られる。イソシアネート化合物は、通常、約等モル比率から約１モル過剰の範囲の量で用いる。この反応に適当な代表的な溶媒は、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒であればいずれでもよい。溶媒は進行中の反応に対して不活性であり、反応物は所望の反応の遂行にとって十分に可溶化されるので、溶媒の選択は重大なことではない。反応は、約１０℃から４０℃ の範囲の温度で行った場合、通常、約１５分から３時間後に実質的に完了する。反応は、約１５℃から約３０℃の範囲の温度で、約１５分から２時間行うのが好ましい。下記反応工程式Ｉに示す操作にしたがって化合物(ＩＡ)を製造することができる。 [ここで、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは前記化合物(Ｉ)と同意義；Ｒ^Aはアミノ保護基；および上記反応１〜３における二環式環上のＱは、たとえば、ＲaとＲc、ＲaとＲaおよびＲeとＲc間などの二重結合の存在を表し、ここでｂ，ｂまたはｄはそれぞれ０である。] 上記反応工程式Ｉは、反応１〜３(または１〜５)を順次行うことから成り立っている。反応が完了した後、要すれば、公知の操作によって化合物を単離する。たとえば、化合物を結晶化し、次いで濾過して集めるか、または抽出、蒸発もしくは傾瀉によって反応溶媒を除去する。反応工程式の次の工程を行う前に、要すれば、結晶法、またはシリカゲルまたはアルミナなどの固体担体上のクロマトグラフィーなどの通例の技法によって、化合物をさらに精製する。反応Ｉ−１では、たとえば、ＤＣＣ、またはイソブチルなどの混合無水物を用いてカルボン酸部分を活性化し、次いで、式：ＮＲ⁰Ｒ¹[ここでＲ⁰およびＲ¹は前記式(Ｉ)と同意義]で示される第１または第２アミンと反応させる。該反応は、酸スカベンジャーの存在あるいは不在下、約−２０℃〜約２５℃の温度にて、非極性中性溶媒あるいは溶媒混合物中で行い、対応するアミドを得る。この反応に適当な溶媒としては、エーテルおよび塩素化炭化水素が挙げられ、ジエチルエーテル、トリクロロエタンまたは塩化メチレンが好ましい。この反応は、第３アミン(好ましくはトリエチルアミン)などの酸スカベンジャーの存在下で行うのが好ましい。この反応で得られたアミドを単離するかまたは反応２に示すように反応させる。反応Ｉ−２では、バリーＭ．トロスト編,vol６,ｐ７３６〜７４６(１９９１) 「Comprehensive Organic Synthesis」,“ヘテロ原子の取り扱い”に詳述されている操作を用いて反応Ｉ−１で得られた化合物を反応させる。通常、適当に置換された単環式環を、酸の存在下で、ホルムアルデヒドまたはトリクロロアセトアルデヒドなどの無水物と反応させる。該酸は溶媒として用いる。代表的な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。必要に応じて、共溶媒を反応混合物に加える。使用された共溶媒は進行中の反応に対して不活性であり、反応物は所望の反応の遂行にとって十分に可溶化されるので、共溶媒の選択は重大なことではない。この反応に用いる代表的な溶媒としては、塩化メチレン、トリクロオレタン、四塩化炭素などが挙げられる。別法として、ジメトキシメタンなどのアルデヒド等価物と適当な酸を用いてもよい。反応Ｉ−３では、反応Ｉ−２で単離された化合物を還元して、上記飽和複素環式化合物を得る。触媒的水素添加が、好ましい還元法である。代表的な触媒としては、パラジウム触媒、ロジウム触媒(アルミナ上のロジウム)、レニウム触媒などが挙げられる。好ましい触媒は、炭素上のパラジウムである。この反応に適当な溶媒としては、Ｃ₁−Ｃ₄アルコール、テトラヒドロフラン、酢酸／アルコール、酢酸エチルなどが挙げられる。好ましい溶媒はエタノールである。反応は、約５００〜約４０００ｐｓｉの水素雰囲気下、約２５℃〜約１５０℃の温度にて行う。約２０００〜約３０００ｐｓｉの水素雰囲気下、約５０℃〜約１００℃の温度にて行うのが好ましい。触媒は、通常、反応物の約等量から約１２倍過剰(重量にて)の範囲の量で用いるが、約６〜１０倍過剰が好ましい反応Ｉ−４およびＩ−５では、Ｒ²が [式中、Ｒ³およびＲ^Aは前記と同意義] である化合物(Ｉ)を製造する。反応Ｉ−４は、対応するアミンを得るための公知の操作および方法を用いる標準的アミノ脱保護反応であり、ここで得られたアミンを次いで反応Ｉ−５に用いる。科学的脱保護操作が好ましい。たとえば、反応Ｉ−３で単離された化合物を、中性溶媒または溶媒混合物中で、約１０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約２０℃〜約４０℃の温度にてヨウ化トリメチルシリル(ＴＭＳＩ)を用いて脱保護する。代表的な溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル、トリクロロエタンなどが挙げられる。反応Ｉ−５では、アルコール性溶媒中、約２０℃〜１００℃の温度にて、後記反応Ａ−５で製造されるエポキシドを、反応Ｉ−４で単離された化合物と反応させる。使用された溶媒は進行中の反応に対して不活性であり、反応物は所望の反応の遂行にとって十分に可溶化されるので、溶媒の選択は重大なことではない。この反応に用いる代表的な溶媒は、アルコールであり、イソプロパノールまたはエタノールが好ましい。反応は、約６５℃で行うのが好ましい。反応Ｉ−５で単離された化合物(ＩＡ)を脱保護し、次いでカップリングさせるかまたは上記のように反応させて、化合物(Ｉ)を得る。反応Ｉ−５で用いるエポキシドは、反応工程式Ａにしたがって合成される。 [ここで、Ｒ^Aはアミノ保護基；Ｒ³は前記式(Ｉ)と同意義；およびＧはハロである] 上記反応工程式Ａは、反応１〜５を順次行うことから成り立っている。反応が完了した後、要すれば、公知の操作によって化合物を単離する。たとえば、化合物を結晶化し、次いで濾過して集めるか、または抽出、蒸発もしくは傾瀉によって反応溶媒を除去する。反応工程式の次の工程を行う前に、要すれば、結晶法、またはシリカゲルまたはアルミナなどの固体担体上のクロマトグラフィーなどの通例の技法によって、化合物をさらに精製する。反応Ａ−１では、式：で示される構造をもつアミノ保護されたカルボン酸反応物を、公知条件下で活性化、すなわち、対応する混合無水物に変換する。たとえば、アミノ保護されたカルボン酸反応物を、好ましくは酸スカベンジャーの存在下に、イソブチルクロロホルメートなどのＣ₁−Ｃ₆アルキルクロロホルメートと反応させる。好ましい酸スカベンジャーは、トリアルキルアミンであり、トリエチルアミンが好ましい。反応は、酢酸エチルなどの中性溶媒中で行う。使用された溶媒は進行中の反応に対して不活性であり、反応物は所望の反応の遂行にとって十分に可溶化されるので、溶媒の選択は重大なことではない。得られる混合無水物反応物を、好ましくは単離あるいは精製することなく反応Ａ−２で用いる。反応Ａ−２は２つの工程から成り立っている。第１の工程では、エーテル溶媒 (好ましくはジエチルエーテル)で覆われた水酸化ナトリウムの溶液を、大過剰のＮ−メチル−Ｎ−ニトロ−Ｎ−ニトロゾグアニジンと反応させてジアゾメタン反応物を形成する。水酸化ナトリウムは、濃度４〜６モル／リットルの水溶液として用いるのが好ましい。実質的に反応が完了した後、有機層を水酸化カリウムなどの乾燥剤で乾燥する。次いで、この溶液を上記反応Ａ−１で得た混合無水物と反応させて対応するα−ジアゾカルボニル化合物を形成する。ジアゾメタン反応物は、単離または精製することなくこの反応に用いるのが好ましい。反応は、約 −５０℃〜約−１０℃の温度で行うが、約−２０℃が好ましい。反応Ａ−３では、反応Ａ−２で製造した該α−ジアゾカルボニル化合物を、ジエチルエーテルなどの中性溶媒中、式：Ｈ−Ｇ(ここで、Ｇはハロ)で示される酸と反応させて、α−ハロカルボニル化合物を形成する。好ましい酸反応物は塩酸であり、対応するα−クロロカルボニル化合物が得られる。反応は、約−３０℃ 〜約０℃の温度で行う。使用された溶媒は進行中の反応に対して不活性であり、反応物は所望の反応の遂行にとって十分に可溶化されるので、溶媒の選択は重大なことではない。酸反応物は、実質的に反応が完了したと見なされるまで、無水ガスの形状で少しずつ増加させながら加える。薄層クロマトグラフィーによって反応をモニターする。反応Ａ−４では、反応Ａ−３で製造された化合物のカルボニル部分を、公知の標準的条件を用いて還元し、対応するα−クロロヒドロキシ化合物を形成する。たとえば、反応Ａ−３で製造された化合物を、溶媒混合物中で還元剤と合わせる。代表的な還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウムおよび水素化ビス(２−メトキシ−エトキシ)アルミニウムが挙げられる。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。代表的な溶媒混合物は、テトラヒドロフラン／水などのプロトン性および中性溶媒混合物である。使用された溶媒は進行中の反応に対して不活性であり、反応物は所望の反応の遂行にとって十分に可溶化されるので、溶媒の選択は重大なことではない。反応は、約−１０℃〜約１０℃の温度で行うが、約０℃が好ましい。反応Ａ−５では、反応Ａ−４で製造されたα−クロロヒドロキシ化合物を、公知の標準的条件下で、強塩基で処理して対応するエポキシド(前記反応１−５で用いる)を形成する。たとえば、α−クロロヒドロキシ化合物を、エタノールなどのアルコール性溶媒中、水酸化カリウム／エタノール混合物と反応させる。反応は、約０℃〜溶媒の還流温度で行う。室温で反応を行うのが好ましい。Ｒ³が−Ｏ−Ｒ^3aまたは−Ｓ−Ｒ^3aである化合物(ＩＡ)は、式： [式中、Ｒ³およびＲ^Aは前記と同意義である］で示される構造をもつアミノ保護されたアミノ酸反応物から製造される。これらの化合物は、ベデラスらの「J.Amer.Chem.Soc.」,１０７,７１０５〜７１０９(１９８５)に記載されている反応工程式に実質的にしたがって製造される。特に、この反応工程式では、まずアミノ保護されたセリンを、中性溶媒中、約− ８０℃〜０℃の温度にて、トリフェニルホスフィン、ジメチルアゾジカルボキシレート(ＤＭＡＤ)またはジエチルアゾジカルボキジレート(ＤＥＡＤ)と反応させて対応するβ−ラクトンを形成する。反応は、約−８０℃〜約−５０℃の温度にて、テトラヒドロフランなどのエーテル中で行う。次に、適当に置換されたチオアニオン：−Ｓ−Ｒ^3a(ここでＲ^3aは前記と同意義)でラクトン環を開環する。該チオアニオン化合物は、対応するチオールを、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基と反応っせることによって形成するのが好ましい。この反応は、窒素などの不活性雰囲気下、約０℃〜約４０℃の温度にて、中性溶媒中で行う。この反応に用いる代表的な溶媒は、エーテルであるが、テトラヒドロフランが好ましい。別法として、フォタキらの「J.Amer.Chem.Soc.」,８５,１１２３(１９６３)およびササキ,Ｎ.Ａ.らの「Tetrahedron Lett.」,２８,６０６９(１９８７)に詳述されている操作を用いて、Ｒ³が−Ｓ−アリールである化合物(ＩＡ)を製造する。たとえば、二重に保護されたセリン(カルボキシ保護およびアミノ保護)を、塩化メチレンなどの中性溶媒中、ジメチルアミノピリジンおよびピリジンなどの酸スカベンジャーの存在下、塩化トルエンスルホニルと反応させて、対応するトルエンスルホニル塩を形成し、次いで、これを適当に置換されたチオアニオン：−Ｓ− アリールと反応させる。チオアニオン化合物は、対応するチオールを前記の強塩基と反応させることによって形成するのが好ましい。得られる二重に保護されたアリールチオールから、公知の条件を用いて、カルボキシ保護基を除去する。上記方法を実行する際に、二次反応が起こるのを防ぐために、化学的保護基を反応物に導入することが望ましいことは、当業者には理解されよう。反応物上に存在するアミン、アルキルアミンまたはカルボキシ基はいずれも、分子の保護されていない部分の望まれる作法で反応する能力を妨げないような標準的なアミノまたはカルボキシ保護基を用いて保護することができる。公知の方法を用いて、種々の保護基を同時に、あるいは連続的に除去することができる。前述したように、すべての不斉体、各個の異性体およびそれらの組み合わせが、本発明の一部であるとみなされる。このような異性体は、前述したようなラセミ分割あるいはジアステレオマー分離によって、それらのそれぞれの前駆体から製造される。分割は、分割剤の存在下に、公知のクロマトグラフィー法または繰り返し結晶法あるいはこれらの技法の組み合わせ法によって行うことができる。工学分割に関するさらなる詳細が、ジャックスらの「エナンチオマー、ラセミ体および分割」,ジョン・ウイリー・アンド・サンズ(１９８１)に見ることができる。本明細書に開示された操作を用いて、請求の範囲に記載された化合物中の不斉中心の数に応じた各種異性体および異性体の組み合わせ物を製造しうることがわかる。反応物のジアステレオマー純度およびエナンチオマー純度の両方が、最終生成物の異性体の数に影響を与えるであろう。合成の各種段階において異性体を分離しうることは当業者には理解されよう。たとえば、式：で示される化合物を、式：で示されるカルボン酸試薬で前述のようにアシル化することによって幾つかの異性体が得られる。たとえば、上記構造では、各カルボン酸試薬に対応する４つの異性体が存在する(２個のシスエナンチオマーと２個のトランスエナンチオマー) 。カルボン酸反応物を最初に異性体分離することなく用いれば、アシル化反応から本発明化合物(Ｉ)の４種のジアステレオマーが得られるであろう。次いで、前述の公知操作にしたがって最終生成物の各種異性体を分離する。ジアステレオマーを定量的に分離することが困難であることを当業者であれば理解している。これらの化合物の各種ジアステレオマー体は９６％またはそれ以上の量、好ましくは９８％またはそれ以上の量で単離される。別法として、カルボン酸反応物の異性体を分離し、次いで各個の反応物を上記アミン化合物と反応させてもよい。カルボン酸反応物の各種ジアステレオマー体を分離してエナンチオマー対(シスおよびトランス)を得、次いで、それらを分離して各個のカルボン酸反応物を８５％またはそれ以上、好ましくは９０％ｅｅまたはそれ以上で得る。たとえば、酵素分割法を用いてカルボン酸試薬のエナンチオマー体を分離する。たとえば、Ｂ¹が−Ｏ−であるカルボン酸試薬は、ヒドロキシ置換複素環式化合物を酵素分割し、次いで、所望のカルボン酸試薬に変換することによって得られる。代表的には、まず、公知の操作にしたがってクロマトグラフィー手段を用いてヒドロキシ置換複素環式化合物のシスおよびトランス体を分離する。次いで、酵素分割法を用いて各個のシスおよびトランスエナンチオマーをそれぞれ単離する。たとえば、ヒドロキシ置換複素環式化合物のシスエナンチオマーを、ＤＭＡＰなどの塩基の存在下に酢酸無水物と反応させて、対応するアセテート置換複素環式化合物が得られる。次いで、緩衝液(ｐＨ６〜８,好ましくはｐＨ７)中のトリトン(登録商標)Ｘ−１００の存在下、触媒量のリパーゼ(たとえば、リパーゼＰＳ−８００,シュードモナス・フルオレッセンス,Ｆluka)を用いて、このＲ,Ｒアセテートを選択的に加水分解する。絶対的立体化学は、公知化合物との比較によって確認する。公知の操作を用い、残っているＳ,Ｓアセテート置換複素環式化合物を加水分解して、所望のＳ,Ｓヒドロキシ置換複素環式化合物を得る。別法として、ヒドロキシ置換複素環式化合物のシスエナンチオマーを、リパーゼＳＡＭＩＩ(シュードモナス・フルオレッセンス,Ｆluka)の存在下に酢酸ビニルと反応させて、Ｒ ,Ｒアセテート置換複素環式化合物とＳ,Ｓヒドロキシ置換複素環式化合物の混合物を得、次いで、公知方法にて分離する。これまでに述べたように、これらのヒドロキシ化合物を活性化してカップリング試薬(すなわち、活性化カルボン酸塩)を形成し、次いでアミン反応物[化合物( ＩＡ)の脱保護によって得られたもの]と反応させて、対応するジアステレオマー [化合物(Ｉ)]を得る。次いで、エナンチオマー的に純粋な反応物を用いて得られた化合物(Ｉ)の絶対的立体化学は、反応前にエナンチオマーを分離せずに行った前記反応から単離された各種ジアステレオマーの同定に用いる。本発明化合物の合成において最初の出発物質として用いる化合物は公知であり、市販されていないものでも、当業界で通例採用されている標準的操作によって容易に合成される。本発明化合物の医薬的に許容しうる塩は、化合物(Ｉ)を等モル量または過剰量の酸または塩基と反応させることにより形成される。通常、酸付加塩を得るためにはジエチルエーテルまたはベンゼンなどの相互溶媒中で、塩基付加塩を得るためには水またはアルコール中で反応物を合わせる。通常、約１時間から約１０日以内に、塩が溶液から沈殿し、濾過あるいは他の常套の方法で単離することができる。次の製造例および実施例によって本発明を特定の態様からさらに詳しく説明する。しかし、これらの実施例は説明の目的でのみ挙げられるものであって、どのような点においても本発明の範囲を制限することを企図するためのものではなく、そのように解釈されるべきではない。以下の製造例および実施例では、語句「融点」、「核磁気共鳴スペクトル」、「電子衝撃マススペクトル」、「電場離脱マススペクトル」、「高速原子衝撃マススペクトル」、「赤外線スペクトル」、「紫外線スペクトル」、「元素分析」、「高性能液体クロマトグラフィー」および「薄層クロマトグラフィー」は、それぞれ“m.p.”、“ＮＭＲ”、“ＥＩＭＳ”、“ＭＳ(ＦＤ)”、“ＭＳ(ＦＡＢ) ”、“ＩＲ”、“ＵＶ”、“元素分析”、“ＨＰＬＣ”及び“ＴＬＣ”と略記する。さらに、ＩＲスペクトルの最大吸収値は興味深いもののみを記載しており、観測されたすべての最大吸収値を記載したものではない。ＮＭＲスペクトルに関しては、以下の略語を用いる：“ｓ”は単線、“ｄ”は二重線、“ｄｄ”は二重の二重線、“ｔ”は三重線、“ｑ”は四重線、“ｍ”が多重線、“ｄｍ”は二重の多重線、および“ｂｒ.ｓ”、“ｂｒ.ｄ”ならびに“ ｂｒ.ｍ”はそれぞれ幅広の単線、二重線ならびに三重線である。“Ｊ”はヘルツ(Ｈｚ)で表すカップリング定数を意味する。他に特別の但し書きがない限り、ＮＭＲテータは被検化合物の遊離塩基を示すものである。ＮＭＲスペクトルはブリュッカー・コーポレイションの２７０ＭＨｚ装置またはジェネラル・エレクトリックＱＥ−３００,３００ＭＨｚ装置で得た。化学シフトはデルタ(δ)値(テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールド)で表現する。ＭＳ(ＦＤ)スペクトルは、カーボン・デンドライト・エミッターを用いるヴァリアン−ＭＡＴ７３１スペクトルメーターで得た。ＥＩＭＳスペクトルは、コンソリデーテッド・エレクトロダイナミックス・コーポレイションのＣＥＣ２１−１１０装置で得た。ＭＳ(ＦＡＢ)スペクトルは、ＶＧＺＡＢ−３スペクトルメーターで得た。ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー２８１装置で得た。ＵＶスペクトルは、カリー１１８装置で得た。ＴＬＣはエー・メルクのシリカゲルプレートを用いて行った。融点は正確に測定したものではない。実施例１Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)β−チエニル−Ｌ−アラニンＡ.(Ｚ)−２−メチル−４−チエニリデン−５(４Ｈ)−オキサゾロンＮ−アセチル−グリシン(７０.６g、６０２ミリモル)、２−チオフェン−カルボキシアルデヒド(アルドリッチ)(１００g、８９２ミリモル)、無水酢酸(１４２ .３ml、１５４g、１.５１モル)および酢酸ナトリウム(３６.６g、４４６ミリモル)の混合物をスチームバス上で約１時間加熱する。得られる反応混合物を室温まで冷却し、次いで冷蔵庫に一夜静置して固体を得る。この固体を２５０mlの冷水に懸濁し、次いでブフナーロートで濾過し、冷水で洗浄する。得られる固体を減圧乾固して所望化合物(６５g、収率５６％)を得る。Ｂ.(Ｚ)−２−アセトアミド−３−(２−チエニル)−プロペン酸水(２４０ml)およびアセトン(６２０ml)中の実施例１Ａの標記化合物(６５g) の溶液を約４時間加熱還流する。得られる反応混合物を冷却し、減圧濃縮して固体を得る。この固体を水(１００ml)およびメタノール(２５０ml)に溶解し(加熱還流によりほとんどの固体が溶解)、次いで熱いうちに濾過する。濾液を冷却すると形成される結晶をブフナーロートで濾過して集め、水で洗浄し、減圧乾固して標記化合物(５５g)を得る。これ以上の精製を行うことなく次工程に用いる。Ｃ.(Ｓ)−２−アセトアミド−３−(チエン−２−イル)−プロピオン酸トルエン(２００ml)中のクロロ(１,５−シクロオクタジエン)ロジウムＩダオマー(１.７６g)に、アルゴン下、(＋)−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−２,３− ジヒドロキシ−１,４−ビス(ジフェニルホスフィン)ブタン(３.９２g)を加えることにより、あらかじめ触媒を作成しておく。得られる混合物をアルゴン下、約２０分間撹拌する。一方、エタノール(２５００ml)中の実施例１Ｂの標記化合物 (１５２g、７２０ミリモル)を、水素添加容器中にて２０psiの水素下で約２０分間振とうする。次いで、窒素下、あらかじめ作成しておいた触媒を水素添加容器に加える。得られる反応混合物を２０psiの水素下で５０℃にて約１６時間反応させる。反応混合物を減圧濃縮して得られる褐色の固体を炭酸カリウム(１００g )を含む水(７００ml)で処理する。得られる混合物をセライトで濾過し、水で洗浄し、濾液とジエチルエーテルと合わせる。得られる各層を分離し、水層を５Ｎ塩酸で酸性化し、塩化メチレン(１０００ml)を加える。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮して得られる黄褐色の固体を、熱酢酸エチルから再結晶により精製して所望の標記化合物(１０９g、収率７１％)を得る。Ｄ.Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−チエニル−Ｌ−アラニン５Ｎ塩酸(１００ml)中の実施例１Ｃの標記化合物(９.０３g、４２.４ミリモル )の溶液を２時間加熱還流する。得られる反応混合物を０℃に冷却し、３.６Ｍの炭酸カリウムの溶液(１００ml)を加えて塩基性化する。次いで、この混合物にジオキサン(１５０ml)、次いでジオキサン中の塩化カルボベンジルオキシ(６.０ml 、４２.４ミリモル)を加える。ＴＬＣ(４２／７／７／９、酢酸エチル／アセトニトリル／水／酢酸)で反応が実質的に完了したことを確認した後、反応混合物を濃縮し、次いでジエチルエーテル(１００ml)で洗浄する。得られる層を分離し、水層を５Ｎ塩酸でｐＨ＜２まで酸性化し、塩化メチレンで抽出し、次いで乾燥 (硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(１０.８５g)を得る。収率８４％。 [α]_D(ＣＤＣｌ₃)＝３７.２°(２２℃)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３７(ｍ,５Ｈ)；７.１８(ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)；６.９５(ｍ,１Ｈ)；６.８３(ｍ,１Ｈ)；５.３５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ)；５.１５(ｓ,２Ｈ)；４.７(ｍ,１Ｈ)；および３.４(ｍ,２Ｈ)。実施例２Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)β−チエニル−Ｄ,Ｌ−アラニン水(７５ml)中のβ−チエニル−Ｄ,Ｌ−アラニン(３.０g、１６.９ミリモル)およびジオキサン(６０ml)の混合物に、無水炭酸カリウム(５.６g、４０.６ミリモル)、次いで塩化カルボベンジルオキシ(２.８５ml、２０ミリモル)を加える。得られる混合物を約１時間急速に撹拌する。ＴＬＣ(２１／７／７／９、酢酸エチル／酢酸／アセトニトリル／水)で反応が実質的に完了したことを確認した後、反応混合物を濃縮する。得られる層を分離し、水層をジエチルエーテル(７５ml) で洗浄し、次いで塩化メチレン(１５０ml)を加える。得られる混合物を急速に撹拌しながら５Ｎ塩酸でｐＨ＝２まで酸性化する。次いで、層を分離し、有機層を乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濾過し、濃縮して所望化合物(５.０５g、収率９８％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３７(ｍ,５Ｈ)；７.１８(ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)；６.９５(ｍ,１Ｈ)；６.８３(ｍ,１Ｈ)；５.３５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ, １Ｈ)；５.１５(ｓ,２Ｈ)；４.７(ｍ,１Ｈ)；および３.４(ｍ,２Ｈ)。実施例３Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドＡ.Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−チエニル−Ｌ−アラニン−ｔ−ブチルアミド実施例１Ｄの標記化合物(８.０６g、２６.４ミリモル)およびテトラヒドロフラン(１２０ml)の冷混合物(０℃)に、Ｎ−メチルモルホリン(４.２３ml)を添加し、次いでクロロギ酸イソブチル(４.０４ml)をゆっくりと加え、約１５分後にｔ−ブチルアミン(３.７４ml)を加える。得られる反応混合物を室温まで暖め、約２時間反応させ、次いで、減圧濃縮して残渣を得る。この残渣を酢酸エチルに再溶解し、水、１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで順次洗浄する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して油状物を得る。この油状物を熱ヘキサン(１００ml)から再結晶させて得られる油状物を静置して固化し、次いで乾燥して固体(９.２５g、収率９７％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３７(ｓ,５Ｈ)；７.２(ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)；６.９５(ｄｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ)；６.８７(ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ, １Ｈ)；５.５２(ｍ,２Ｈ)；５.１２(ｓ,２Ｈ)；４.２７(ｍ,１Ｈ)；３.２７(ｍ, ２Ｈ)；および１.２３(ｓ,９Ｈ)。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−(４,５,６,７)−テトラヒドロ−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド１,１,２−トリクロロエタン(１２ml)中の実施例３Ａの標記化合物(５００mg 、１.３９ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(２ml)、次いでジメトキシメタン(２ml)を加える。得られる反応混合物を約１５分間還流する。ＴＬＣで反応が実質的に完了したことを確認した後、水(３０ml)と塩化メチレン(４０ml)中の炭酸カリウム(３.５g)の混合物に反応混合物を注ぎ入れる。得られる層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得る。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；３％酢酸エチル／塩化メチレンで溶離)を用いて精製して所望化合物(３５７mg、収率６９％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ₆ＤＭＳＯ)：δ７.３５(ｍ,７Ｈ)；６.８３(ｍ,１Ｈ)；５.１５(ｍ,２Ｈ)；４.９８(ｍ,１Ｈ)；４.３５(ｍ,２Ｈ)；３.１０(ｍ,２Ｈ)；および１.１０(ｓ,９Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｅ３７２(Ｍ⁺)。Ｃ.Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−オクタヒドロ−(３ａＲ ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドテトラヒドロフラン(１１００ml)およびエタノール(５２５ml)中の実施例３Ｂの標記化合物(１０.５g、２８.２ミリモル)および５％パラジウム／炭素を高圧水素添加容器に入れる。得られる反応混合物を水素下(３０００psi)、８０℃に２４時間置く。反応混合物を冷却し、触媒を濾去し、次いで、触媒を２０％メタノール／クロロホルムで洗浄する。得られる有機層を合わせ、減圧濃縮して粗油状物を得る。この油状物を塩化メチレンに再溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；２％メタノール／塩化メチレンで溶離(より小さいスケールでは２％メタノール含有の１：２ジエチルエーテル／ヘキサンで溶離))を用いて精製して、少量の異性体(副)を含む所望のシス異性体(主)を得る。この混合物をメタノール(１.５ml)／ジエチルエーテル(２０ml)／ヘキサン(１２０ml)から再結晶して得た結晶を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥してシス異性体(２.５４ g、収率２４％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３７(ｓ,５Ｈ)；６.０および５. ５(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；５.１８(ｂｒ.ｓ,２Ｈ)；４.２２(ｍ,２Ｈ)；３.４０(ｍ,１Ｈ)；２.８７(ｍ,３Ｈ)；２.４８(ｍ,１Ｈ)；２.１５(ｍ,２Ｈ)；１.７０(ｍ,１Ｈ)；および１.１５(ｂｒ.ｓ,９Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｅ３７７(Ｍ⁺＋１)。Ｄ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドアセトニトリル／塩化メチレン(１：１)(１２ml)中の実施例３Ｃの標記化合物 (２.４１g、６.４ミリモル)の混合物に、ヨウ化トリメチルシリル(１.９ml)を加える。約１０分後、さらにヨウ化トリメチルシリル(０.９４ml)を加え、次いで１０分後、さらに０.４８mlを加える。得られる混合物を約３０分間反応させる。反応が実質的に完了したことをＴＬＣ(５％酢酸エチル／塩化メチレン)で確認した後、反応混合物をジエチルエーテル(３０ml)、水(４０ml)および１Ｎ塩酸( ６ml)で希釈する。得られる層を分離し、有機層を０.１Ｎ塩酸(１５ml)で洗浄する。水層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ８に調節する。得られる溶液を塩化メチレン(２００ml)を用いて抽出し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(１.３g、収率８４％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ６.４３(ｓ,１Ｈ)；３.２２(ｍ,２Ｈ )；２.９５(ｍ,４Ｈ)；２.１７(ｍ,３Ｈ)；２.０(ｍ,１Ｈ)；１.５５(ｍ,２Ｈ) ；および１.３２(ｓ,９Ｈ)。 [α]₅₈₉(ＥｔＯＨ)＝−１７９.１°(２２℃にて)。実施例４ (±)−Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−(３ａＲ＊,７ａＳ＊)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ＊)−カルボキサミド実施例２の標記化合物を用い、実質的に実施例３Ａ〜Ｄに記載の操作にしたがって、標記化合物を製造する。実施例５Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−３Ｓ −Ｎ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[ ３ ,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドエタノール(３ml)中の１Ｓ−[(１'Ｓ−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２'−フェニルエチル]オキシラン(１４５mg、０.４８７ミリモル)および実施例４の標記化合物(１１８mg、０.４８７ミリモル)を含む溶液を６５℃に加熱し、約２０時間反応させる。得られる混合物を減圧濃縮し、粗物質を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(２０００ミクロンプレート；１％メタノール／クロロホルムで溶離)を用いて精製してジアステレオマーを分離し、標記化合物(９８mg、収率３６％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.２５(ｍ,１０Ｈ)；６.０５(ｍ,１Ｈ)；５.１３(ｍ,１Ｈ)；５.０２(ｓ,２Ｈ)；３.９７(ｍ,１Ｈ)；３.８０(ｍ,１Ｈ)；３.３７(ｍ,１Ｈ)；３.２２(ｍ,２Ｈ)；２.９５(ｍ,４Ｈ)；２.７０(ｍ,２Ｈ)；２.５８(ｍ,１Ｈ)；２.４３(ｍ,１Ｈ)；２.３２(ｍ,１Ｈ)；２.１０(ｍ,３Ｈ)；１.９０(ｍ,１Ｈ)；および１.３０(ｓ,９Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｅ５４０(Ｍ⁺)。さらに、他のジアステレオマー(１０４mg、収率４１％)を単離する。実施例６Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル−３Ｓ −アミノ−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)− カルボキサミド実施例５の標記化合物(８５mg、０.１５８ミリモル)、アセトニトリル／塩化メチレン(１：１)中のヨウ化トリメチルシリル(１０１μＬ、７１ミリモル)を用い、実質的に実施例３Ｄに記載の操作にしたがって、標記化合物を製造して、白色固体(６４mg)を得る(定量的収率)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.２８(ｍ,５Ｈ)；６.３８(ｓ,１Ｈ )；３.７５(ｍ,１Ｈ)；３.３２(ｍ,２Ｈ)；３.１２(ｍ,１Ｈ)；２.９３(ｍ,２Ｈ )；２.７８(ｍ,２Ｈ)；２.５８(ｍ,３Ｈ)；２.３８(ｍ,１Ｈ)；２.１２(ｍ,５Ｈ )；１.８３(ｍ,２Ｈ)；および１.３５(ｓ,９Ｈ)。実施例７Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−チオフェニル− ３Ｒ−Ｎ(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドエタノール(３０ml)中の１Ｓ−[(１'Ｒ−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２'−(フェニルチオ)エチル]オキシラン(１.４５g、４.４ミリモル)および実施例３Ｄの標記化合物(１０７g、４.４ミリモル)を含む溶液を６５℃に加熱し、約６０時間反応させる。得られる混合物を減圧濃縮し、泡状物を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(４０００ミクロンプレート；１％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、所望の標記化合物(１.８g)を得る。混合画分を合わせて混合ジアステレオマー(３２６mg)を得、これをラディアルクロマトグラフィー(２０００ミクロンプレート；１％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて再度精製し、さらに２２８mgの所望化合物を得る。合計収量：２.０３g、収率８０.５％。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３０(ｍ,１０Ｈ)；５.８０(ｍ,２Ｈ)；５.０８(ＡＢ,２Ｈ)；３.９５(ｍ,２Ｈ)；３.４２(ｍ,２Ｈ)；３.１７(ｍ, ３Ｈ)；２.９０(ｍ,２Ｈ)；２.６７(ｍ,１Ｈ)；２.５８(ｍ,１Ｈ)；２.４８(ｍ, １Ｈ)；２.３５(ｍ,２Ｈ)；１.９８(ｍ,４Ｈ)；および１.３０(ｓ,９Ｈ)。実施例８Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−４−チオフェニル− ３Ｒ−アミノ−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ )−カルボキサミド実施例７の標記化合物(１.８g、３.１５ミリモル)、アセトニトリル／塩化メチレン(１：１)(２０ml)中のヨウ化トリメチルシリル(２.１ml)を用い、実質的に実施例３Ｄに記載の操作にしたがって、標記化合物を製造して、白色固体(１. １８g、収率８６％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３８(ｍ,２Ｈ)；７.２８(ｍ,２Ｈ )；７.２０(ｍ,１Ｈ)；６.２３(ｓ,２Ｈ)；３６５(ｓ,１Ｈ)；３.２８(ｍ,３Ｈ) ；２.９０(ｍ,４Ｈ)；２.７０(ｍ,２Ｈ)；２.５８(ｍ,１Ｈ)；２.４３(ｍ,１Ｈ) ；２.３４(ｍ,１Ｈ)；２.０５(ｍ,４Ｈ)；１.８０(ｍ,３Ｈ)；および１.３２(ｓ ,９Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣｌ₃)；３４３０；３００５；２９７３；１６７０；１５１４；１４５６；１３６６；および１０９０cm^-1。ＭＳ：ｍ／ｅ４３７(Ｍ⁺)。実施例９Ａ.(±)−シス−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネートアセトニトリル(１２ml)中の(±)−シス−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェン(１.７５g、１１.９７ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(５ml )、次いでＮ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート(４.６１g、１８.０ミリモル)を加える。得られる反応混合物を室温で約６時間反応させ、次いで減圧濃縮して残渣を得る。この残渣を酢酸エチルに再溶解し、カラムクロマトグラフィー (ＳｉＯ₂(６０g)；４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離)を用いて所望の化合物を単離する。所望の化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して油状物を得る。この油状物を酢酸エチルに再溶解し、得られる溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、次いで減圧濃縮して黄色油状物(１.７５g 、収率５１％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ５.４２(ｍ,１Ｈ)；３.２４(ｍ,１Ｈ )；３.０２(ｍ,２Ｈ)；２.８４(ｓ,４Ｈ)；２.５２(ｍ,１Ｈ)；２.０２(ｍ,２Ｈ )；および１.０(ｍ,６Ｈ)。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｒ− イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ −４−フェニルチオ−)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドおよびＮ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｓ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ− ４−フェニルチオ−)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン −(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(１ml)中の実施例８の標記化合物(４０mg、０.０９１５ミリモル )に、トリエチルアミン(２６μＬ、０.１８４ミリモル)を加え、次いで実施例９Ａの標記化合物(２７mg、０.０９２ミリモル)を加える。得られる反応混合物を室温で約３０分間反応させ、次いで減圧濃縮して残渣を得る。この残渣を塩化メチレンに再溶解し、クロマトグラフィー(５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離)を用いて精製して標記化合物を得る。収量：２４mg。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３０(ｍ,５Ｈ)；５.８８(ｓ,１Ｈ )；５.４４(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；５.３７(ｓ,１Ｈ)；３.８８(ｍ,２Ｈ)；３. ３５(ｍ,２Ｈ)；３.１８(ｍ,３Ｈ)；２.９０(ｍ,４Ｈ)；２.６５(ｍ,２Ｈ)；２. ５５(ｍ,１Ｈ)；２.３５(ｍ,３Ｈ)；１.９５(ｍ,５Ｈ)；１.３５(ｓ,９Ｈ)；および０.９５(ｓ,６Ｈ)。収量：２３mg。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３０(ｍ,５Ｈ)；５.８４(ｓ,１Ｈ )；５.６０(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；５.３７(ｍ,１Ｈ)；３.９４(ｍ,１Ｈ)；３. ８６(ｍ,１Ｈ)；３.３５(ｍ,２Ｈ)；３.２０(ｍ,３Ｈ)；２.９０(ｍ,４Ｈ)；２. ６５(ｍ,２Ｈ)；２.５３(ｍ,１Ｈ)；２.３５(ｍ,３Ｈ)；１.９８(ｍ,５Ｈ)；１. ３５(ｓ,９Ｈ)；および０.９８(ｍ,６Ｈ)。実施例１０Ａ.(±)−シス−１,１−ジオキソ−２−イソプロピル−３−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネート塩化メチレン(５０ml)中の実施例９Ａの標記化合物(１.６３g、５.６８ミリモル)の冷(０℃)溶液に、８５％ｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)(２.３６g、１１.６４ミリモル)を加える。得られる反応混合物を室温まで暖め、約２時間反応させ、次いで塩化メチレン(３０ml)で希釈する。得られる混合物を飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)と合わせ、得られる層を分離する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して白色泡状物(１.６３g、収率９０％)を得る。この泡状物をこれ以上の精製を行うことなく次工程に用いる。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ５.５２(ｍ,１Ｈ)；３.２４(ｍ,２Ｈ )；２.８２(ｓ,４Ｈ)；２.７８(ｍ,１Ｈ)；２.６０(ｍ,１Ｈ)；２.３５(ｍ,１Ｈ )；２.１８(ｍ,１Ｈ)；１.２２(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)；および１.０２(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１' −ジオキソ−２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ−)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドおよびＮ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｓ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ−)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ [３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド実施例８の標記化合物(１０２mg、０.２３３ミリモル)、トリエチルアミン(６７μＬ、０.４８ミリモル)および塩化メチレン(２ml)中の実施例１０Ａの標記化合物(７７mg、０.２４ミリモル)を用い、実質的に実施例９Ｂに記載の操作にしたがって、標記化合物を製造して、標記化合物を得る。収量：５２mg。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３０(ｍ,５Ｈ)；５.８２(s,１Ｈ) ；５.６７(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；５.４８(ｍ,１Ｈ)；３.８８(ｍ,２Ｈ)；３.３５(ｍ,２Ｈ)；３.１８(ｍ,３Ｈ)；２.９０(ｍ,２Ｈ)；２.６５(ｍ,３Ｈ)；２.５５(ｍ,１Ｈ)；２.４０(ｍ,１Ｈ)；２.１０(ｍ,８Ｈ)；１.３７(ｓ,９Ｈ)；１.２０(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)；および０.９５(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)。収量：５１mg。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３０(ｍ,５Ｈ)；５.８５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；５.７８(ｓ,１Ｈ)；５.５０(ｍ,１Ｈ)；３.９４(ｍ,１Ｈ)；３. ８６(ｍ,１Ｈ)；３.３５(ｍ,２Ｈ)；３.２０(ｍ,３Ｈ)；２.９０(ｍ,２Ｈ)；２. ６７(ｍ,３Ｈ)；２.５５(ｍ,１Ｈ)；２.４０(ｍ,１Ｈ)；２.２５(ｍ,３Ｈ)；２. ０(ｍ,５Ｈ)；１.３６(ｓ,９Ｈ)；１.２２(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)；および１.０( ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)。実施例１１Ａ.(±)−３−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネート無水アセトニトリル(１０ml)中の(±)−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン (０.９１g、８.５８ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(３.６ml)、次いでＮ ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート(３.３g、１２.９ミリモル)を加える。得られる反応混合物を２３℃で約１８時間反応させ、次いで減圧濃縮して残渣を得る。この残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの混合液に再溶解する。得られる層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過市、濃縮して油状物を得る。この油状物をこれ以上の精製を行うことなく次工程に用いる。ＭＳ(ＦＤ)：２４５。Ｂ.(±)−３−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネート実施例１１Ａの標記化合物(０.８８g、３.５９ミリモル)および塩化メチレン( ５ml)中の５５％ＭＣＰＢＡ(２.４g、７.５４ミリモル)を用い、実質的に実施例１０Ａに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造して、油状物(１.２ ml)を得る。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶離)を用いて精製し、粘性の白色固体(０.２８g、収率２８％)を得る。ＭＳ(ＦＤ)：２７８(１００)。Ｃ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１' −ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ− ４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン− (６Ｓ)−カルボキサミドおよびＮ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４ −フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−( ６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(１ml)中の実施例１１Ｂの標記化合物(１７mg、０.０６２２ミリモル)の混合物を、塩化メチレン(１ml)中の実施例８の標記化合物(３０mg、０. ０６８ミリモル)およびトリエチルアミン(１７ml)の溶液に加える。得られる反応混合物を約３時間反応させ、次いで減圧濃縮して残渣を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３.５％メタノール／塩化メチレンで溶離)して標記化合物を得る。収量：１１mg(収率２７％)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.２０〜７.４３(ｍ,５Ｈ)；６.１７(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；５.７８(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；５.３９(ｍ,１Ｈ)；４.０５ (ｍ,１Ｈ)；３.９２(ｍ,１Ｈ)；１.８２〜３.４３(ｍ,２２Ｈ)；および１.３８( ｓ,９Ｈ)。ＭＳ(ＦＤ)：６００(１００)。収量：６mg(収率１５％)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.１８〜７.４２(ｍ,５Ｈ)；６.１４(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；５.８０(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；５.４０(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；３ .９０〜４.０８(ｍ,２Ｈ)；３.３０〜３.４２(ｍ,３Ｈ)；３.０３〜３.２８(ｍ, ５Ｈ)；２.８３〜３.００(ｍ,３Ｈ)；２.２２〜２.７０(ｍ,７Ｈ)；１.８０〜２ .２０(ｍ,４Ｈ)；および１.３８(ｓ,９Ｈ)。ＭＳ(ＦＡＢ)(Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₃として)：計算値：６００.２２３６；実測値：６００.２２３４。実施例１２Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルメチルカルボニル)アミノ−４ −フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−( ６Ｓ)−カルボキサミドおよびＮ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルメチルカルボニル)アミノ−４ −フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−( ６Ｓ)−カルボキサミドテトラヒドロフラン(１.５ml)中の実施例８の標記化合物(４６mg、０.１０５ミリモル)、(±)−３−スルホラニル酢酸(１９mg、０.１０５ミリモル)およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ)(１４mg、０.１０５ミリモル)の冷(０℃)溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(２２mg、０ .１０５ミリモル)を加える。反応混合物を室温で約３０時間反応させる。反応が実質的に完了したことをＴＬＣで確認した後、反応混合物をジエチルエーテル( ２ml)で希釈し、次いで小さな綿栓を通して濾過する。得られる濾液を減圧濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(３〜４％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶離)を用いて精製し、標記化合物の混合物を白色泡状物で得る(収率７９％)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.１８〜７.５０(ｍ,６Ｈ)；５.７６(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；４.３３(ｍ,１Ｈ)；４.１０(ｍ,１Ｈ)；１.８０〜３.５０( ｍ,２５Ｈ)；および１.３６(ｓ,９Ｈ)。ＭＳ(ＦＤ)：５９８,４９７(１００)。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ₃として)：計算値：Ｃ５６.２５；Ｈ７.２５；Ｎ７.０３；実測値Ｃ５５.９８；Ｈ７.１９；Ｎ６.９０。実施例１３Ａ.(±)−シス−２−メチル−３−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネートアセトニトリル(１６ml)中の２(Ｒ,Ｓ)−メチル−３−ヒドロキシ−フランのラセミ混合物(１.６g、１５.７ミリモル)、トリエチルアミン(６.７ml、４８ミリモル)およびＮ,Ｎ'−スクシンイミジルカーボネート(６.４g、２５ミリモル) を用い、実質的に実施例９Ａに記載の操作にしたがって、所望化合物を製造し、残渣を得る。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；１０〜２０％酢酸エチル／塩化メチレンの勾配で溶離)を用いて精製し、標記化合物を得る。収量：１１０mg。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ５.２２(ｍ,１Ｈ)；４.１０(ｍ,１Ｈ )；３.９５(ｍ,１Ｈ)；３.８０(ｍ,１Ｈ)；２.８２(ｓ,４Ｈ)；２.３８(ｍ,１Ｈ )；２.２０(ｍ,１Ｈ)；および１.３５(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。注：トランス異性体(９０mg)も単離される。この化合物のおよそδ５.２における化学シフトのピークはシス配置に一致する。類縁化合物のトランス異性体は対応する化学シフトをδ４.９にもつ。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｒ− メチル−テトラヒドロチオフラン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４− フェニルチオ−)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−( ６Ｓ)−カルボキサミドおよびＮ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフラン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ−)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン中の実施例１３Ａの標記化合物(３６mg、０.１５ミリモル)の混合物に、実施例８の標記化合物(５８mg、０.１３ミリモル)を加え、次いでトリエチルアミン４２μＬを加える。得られる反応混合物を約２時間反応させる。反応が実質的に完了したことをＴＬＣによって確認した後、混合物を減圧濃縮して残渣を得る。この残渣を塩化メチレンに再溶解し、次いでラディアルクロマトグラフィー(３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離)を用いて精製し、標記化合物を得る。収量：１７mg。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.４０(ｍ,２Ｈ)；７.３０(ｍ,２Ｈ )；７.２０(ｍ,１Ｈ)；５.８０(ｓ,１Ｈ)；５.６０(ｂｒ.ｍ,１Ｈ)；５.１５(ｍ , １Ｈ)；３.９５(ｍ,４Ｈ)；３.７５(ｍ,１Ｈ)；３.４０(ｍ,２Ｈ)；３.２０(ｍ, ２Ｈ)；３.１２(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；２.９０(ｍ,２Ｈ)；２.６５(ｍ,２Ｈ)；２.５０(ｍ,１Ｈ)；２.３０(ｍ,３Ｈ)；２.００(ｍ,５Ｈ)；１.３６(ｓ,９Ｈ)；および１.２０(ｍ,３Ｈ)。収量：１７mg。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.４０(ｍ,２Ｈ)；７.３０(ｍ,２Ｈ )；７.２０(ｍ,１Ｈ)；５.８０(ｓ,１Ｈ)；５.７５(ｂｒ.ｍ,１Ｈ)；５.１５(ｍ ,１Ｈ)；３.９０(ｍ,４Ｈ)；３.７５(ｍ,１Ｈ)；３.４０(ｍ,２Ｈ)；３.２０(ｍ ,２Ｈ)；３.０８(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；２.９０(ｍ,２Ｈ)；２.６５(ｍ,２Ｈ)；２.６０(ｍ,１Ｈ)；２.５０(ｍ,１Ｈ)；２.３０(ｍ,３Ｈ)；２.００(ｓ,５Ｈ)；１.３５(ｓ,９Ｈ)；および１.２５(ｍ,３Ｈ)。実施例１４Ａ.キナリジン酸ペンタフルオロフェニルエステルテトラヒドロフラン(２００ml)中のキナリジン酸(１５.０g、８６.６ミリモル )およびペンタフルオロフェノール(２０.８g、１１３ミリモル)の混合物に、エチレンジクロリド(１８.３g、９５.３ミリモル)を一度に加える。反応混合物を室温にて２時間激しく撹拌するとガム状沈殿が形成される。溶液を傾瀉し、ガム状物を塩化メチレンで洗浄する。有機層を合わせ、ヘキサンで希釈し、０.１Ｎ硫酸水素ナトリウム(５０ml)、１Ｎ炭酸カリウム(５０ml)および食塩水(５０ml) で順次洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、次いで減圧濃縮して、淡い桃色の固体を得る。この固体を熱ジエチルエーテル、次いで熱ヘキサンに溶解する。得られる溶液を室温まで冷却し、次いで０℃で約９０分間以上置いて、無色針状晶(２１.６g、収率７３％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.７３(ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.８６(ｔ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)；７.９５(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ)；８.２９〜８.４２(ｍ,３Ｈ)；。ＩＲ(ＣＨＣｌ₃)：３０３５,２９９７,１７６３,１５２２,１２８５,１０６８ ,９９８,８４２cm^-1 元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₆ＮＯ₂Ｆ₅として)：計算値：Ｃ５６.６５；Ｈ１.７８；Ｎ４.１３；実測値：Ｃ５６.６６；Ｈ１.７７；Ｎ４.１２。Ｂ.２Ｓ−Ｎ(キノリン−２−イルカルボニル)アミノ−３−オキソ−３−アミノ−プロピオン酸水(２６５ml)およびジオキサン(２１９ml)中の実施例１４Ａの標記化合物(１７.９g、５１.２ミリモル)、Ｌ−アスパラギン・一水和物(６.９９g、４６.６ミリモル)および重炭酸ナトリウム(１５.７g、１８６ミリモル)の混合物を室温にて一夜激しく撹拌する。反応混合物を減圧濃縮してジオキサンを除去し、得られる水層を２Ｎ硫酸水素ナトリウムを用いてｐＨ３に酸性化する。次いで、クロロホルム／イソプロパノール混合物(３：１)(６０ml)で３回水層を抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、次いで減圧濃縮して無色固体を得る。この固体をジエチルエーテル(５００ml)および熱ヘキサン(２５０ml)で洗浄して残留ペンタフルオロフェノールを除去し、次いで８０℃の真空オーブンにて３時間乾燥し、所望の生成物(１０.６１g、収率７９％)を得る。 [α]_D＋１６.５４(ＤＭＳＯ)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆)：δ２.６８(ｄｄ,Ｊ＝１６.０,４ .９Ｈｚ,１Ｈ)；２.８１(ｄｄ,Ｊ＝１６.０,５.７Ｈｚ,１Ｈ)；４.７４〜４.８１(ｍ,１Ｈ)；６.９６(ｓ,１Ｈ)；７.７０(ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.８５( ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)；８.０５〜８.１５(ｍ,３Ｈ)；８.５６(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ)；９.１２(ｄ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,１Ｈ)；１２.８(ｓ,１Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)：３３８５,３３６７,３２１６,１１７１,１６６２,１５２３,１４９９,１４２７,７８０,５９２cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)：ｍ／ｅ２８８(Ｍ⁺),２８８(１００)。元素分析(Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄として)：計算値：Ｃ５８.５３；Ｈ４.５６；Ｎ１４.６３；実測値：Ｃ５８.８０；Ｈ４.５７；Ｎ１４.５６。Ｃ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−(２−オキソ−２−アミノ)エチル−６ −アザ−７−オキソ−７−キノリン−２−イル)−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ) −チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド０.２mlのジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン(２ml)中の実施例８の標記化合物(５０mg、０.１１４ミリモル)、実施例１４Ｂの標記化合物(３５ mg、０.１２３ミリモル)およびＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(１７mg、０.１２３ミリモル)の溶液に、ＤＣＣ(２４mg、０.１２０ミリモル)を加える。得られる反応混合物を室温にて約１６時間反応させ、次いで、濾過し、減圧濃縮して泡状物を得る。この泡状物をラディアルクロマトグラフィー(１０００ミクロンプレート；５％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、所望化合物(６２mg、収率７５％)を得る。実施例１５Ａ.２−Ｎ(アセチル)アミノ−４−メチルスルホニル−酪酸水(２ml)中のオクソン(ｏｘｏｎｅ登録商標)の溶液を、メタノール(２ml)中のＮ−(アセチル)−Ｄ−メチオニン(３００mg、１.５７ミリモル)の溶液に加える。得られる反応混合物を約１６時間撹拌し、次いで塩化メチレン(５０ml)および水(６ml)で希釈する。得られる層を分離し、有機層を２０％イソプロパノール／塩化メチレンで洗浄する。有機層を合わせ、減圧乾燥して白色固体(１５０mg、収率４３％)を得る。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｒ−Ｎ(アセチル)アミノ−８−メチルスルホニルーオクチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)− カルボキサミド０.２mlのジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン(２ml)中の実施例８の標記化合物(６０mg、０.１３７ミリモル)、実施例１５Ａの標記化合物(３３ mg、０.１４８ミリモル)およびＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(２０mg、０.１４８ミリモル)ならびにＤＣＣ(２９mg、０.１４２ミリモル)の溶液を用い、実施例１４Ｂに記載の操作にしたがって、所望化合物を得る。粗物質をラディアルクロマトグラフィー(１０００ミクロンプレート；８％メタノール／酢酸エチルで溶離)を用いて精製し、所望の標記化合物(５９mg)を得る。実施例１６Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ] ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドテトラヒドロフラン中の実施例６の標記化合物(６１mg、０.１５ミリモル)、２Ｓ−Ｎ(エタノイル)アミノ−３−ナフト−２−イルスルホニル・プロピオン酸 (５８mg、０.１５３ミリモル)およびＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(２１mg、０.５３ミリモル )ならびにＤＣＣ(３１mg、０.１５ミリモル)を用い、実質的に実施例１２に記載の操作にしたがって、残渣を得る。この残渣をラディアルクロマトグラフイー( ２０００ミクロンプレート；４％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、所望の標記化合物(８７mg、収率７５％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ８.４５(s,１Ｈ)；７.９８(ｍ,２Ｈ) ；７.８３(ｍ,２Ｈ)；７.８３(ｍ,１Ｈ)；７.７０(ｍ,２Ｈ)；７.２２(ｍ,５Ｈ) ；６.６８(ｍ,１Ｈ)；６.１５(ｓ,１Ｈ)；５.７２(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；４.４５(ｍ,１Ｈ)；４.２０(ｍ,１Ｈ)；３.９５(ｍ,１Ｈ)；３.７２(ｍ,１Ｈ)；３.４５(ｍ,１Ｈ)；３.２５(ｍ,３Ｈ)；２.９３(ｍ,４Ｈ)；２.７０(ｍ,２Ｈ)；２.５５(ｍ,１Ｈ)；２.３８(ｍ,２Ｈ)；２.０７(ｍ,２Ｈ)；１.９０(ｍ,２Ｈ)；１.４０(ｓ,９Ｈ)；および１.３０(ｓ,３Ｈ)。実施例１７Ａ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−アミノ−７−ナフト−２−イルスルホニル −ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(２ml)中の実施例１６の標記化合物(８５mg、０.１１１ミリモル ) およびトリフルオロ酢酸(２ml)を用い、実質的に実施例１９Ａに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造して、固体(９２mg)を得る。この固体をさらに精製することなく次工程に用いる。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(メチルスルホニル)アミノ−７−ナフト −２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン中の実施例１７Ａの標記化合物(７４mg、０.１１１ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(１８μＬ)および塩化メタンスルホニルの溶液(塩化メチレン(１ml)中の塩化メタンスルホニル(１００μＬ))(１１２μＬ)を用い、実質的に実施例１９Ｂに記載の操作にしたがって、残渣を得る。この残渣をラディアルクロマトグラフィー(１０００ミクロンプレート；２％メタノール／クロロホルムで溶離)を用いて精製し、所望の標記化合物(２４mg)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ８.５５(ｓ,１Ｈ)；８.０７(ｍ,２Ｈ )；７.９８(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ)；７.８５(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ)；７.７２(ｍ, ２Ｈ)；７.４０(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；７.１５(ｍ,５Ｈ)；７.００(ｍ,１Ｈ)；６.０８(ｓ,１Ｈ)；５.９８(ｍ,１Ｈ)；４.６０(ｍ,１Ｈ)；４.３５(ｍ,１Ｈ)；３.９５(ｍ,１Ｈ)；３.４０(ｍ,１Ｈ)；３.２５(ｍ,３Ｈ)；３.２５(ｍ,３Ｈ)；２.９８(ｍ,４Ｈ)；２.９５(ｓ,３Ｈ)；２.７２(ｍ,２Ｈ)；２.４２(ｍ,３Ｈ)；２.０８(ｍ,４Ｈ)；および１.３５(ｓ,９Ｈ)。Ｃ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ −７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３, ２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド実施例１７Ｂに記載の反応混合物から所望の標記化合物を単離する。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ８.５０(ｓ,１Ｈ),８.０５(ｍ,２Ｈ) ；７.９８(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ)；７.８２(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ)；７.７２(ｍ, ２Ｈ)；７.５５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；７.１５(ｍ,５Ｈ)；６.９５(ｍ,１Ｈ)；５.９５(ｍ,１Ｈ)；４.９８(ｍ,１Ｈ)；４.３５(ｍ,１Ｈ)；３.９８(ｍ,１Ｈ)；３.３０(ｍ,３Ｈ)；３.１７(ｍ,１Ｈ)；２.９５(ｍ,４Ｈ)；２.７０(ｍ,２Ｈ)；２.４５(ｍ,３Ｈ)；２.０５(ｍ,４Ｈ)；および１.３３(ｓ,９Ｈ)。実施例１８Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−７−ｐ −フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドテトラヒドロフラン(２ml)中の実施例６の標記化合物(６mg、０.１５ミリモル )、２Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−３−ｐ−フルオロ−フェニルスルホニル・プロピオン酸(０.５３g、０.１５ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(２１m g、０.１５ミリモル)およびＤＣＣ(３１mg、０.１５ミリモル)を用い、実質的に実施例１６に記載の操作にしたがって、粗物質を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(２０００ミクロンプレート；３〜４％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶離)を用いて精製し、所望の化合物(９０mg、収率８２％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.９０(ｍ,２Ｈ)；６.７７(ｍ,１Ｈ )；６.０８(ｓ,１Ｈ)；５.６８(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；４.４２(ｍ,１Ｈ)；４. ２０(ｍ,１Ｈ)；３.９２(ｍ,１Ｈ)；３.４５(ｍ,２Ｈ)；３.２５(ｍ,３Ｈ)；２. ９３(ｍ,４Ｈ)；２.７０(ｍ,２Ｈ)；２.５５(ｍ,１Ｈ)；２.３８(ｍ,２Ｈ)；２. ０８(ｍ,２Ｈ)；１.９３(ｍ,２Ｈ)；１.４４(ｓ,９Ｈ)；および１.３５(ｓ,９Ｈ )。実施例１９Ａ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(２ml)中の実施例１８の標記化合物(９０mg、０.１２３ミリモル )の溶液に、トリフルオロ酢酸(２ml)を加える。約３０分後、反応混合物を塩化メチレン(１５ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、次いで減圧濃縮して油状物を得、これを静置して結晶化する。結晶を塩化メチレン／ジエチルエーテル混合液に再溶解し、次いでヘキサンを加える。得られる混合物を減圧乾固して白色固体を得、該固体をさらに精製することなく次工程に用いる。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(メチルスルホニル)アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ] ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(２ml)中の実施例１９Ａの標記化合物(７８mg、０.１２３ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(２１μＬ、０.１２３ミリモル)の冷(０℃)溶液に、塩化メタンスルホニルの溶液(塩化メチレン(１ml)中の塩化メタンスルホニル(１００μＬ))(１２６μＬ、０.１１１ミリモル)を加える。約１０分後、ＴＬＣによって出発物質の存在を試験した後、反応混合物を減圧濃縮して容量を０.１ml にする。該反応混合物をラディアルクロマトグラフィー(１０００ミクロンプレート；２％メタノール／クロロホルムで溶離)を用いて精製し、所望の標記化合物(２０mg)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.９５(ｍ,２Ｈ)；７.４２(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；７.２０(ｍ,８Ｈ)；６.０５(ｍ,１Ｈ)；５.９５(ｓ,１Ｈ)；４. ５０(ｍ,１Ｈ)；４.３５(ｍ,１Ｈ)；３.９２(ｍ,１Ｈ)；３.３８(ｍ,１Ｈ)；３. ２３(ｍ,３Ｈ)；２.９８(ｍ,３Ｈ)；２.９５(ｓ,３Ｈ)；２.７０(ｍ,３Ｈ)；２. ５５(ｍ,１Ｈ)；２.３０(ｍ,３Ｈ)；２.０５(ｍ,３Ｈ)；および１.３５(ｓ,９Ｈ )。ＭＳ：ｍ／ｅ７１３(Ｍ⁺)。Ｃ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ −７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ [３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド実施例１９Ｂに記載の反応混合物から所望の標記化合物を単離する。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.９０(ｍ,２Ｈ)；７.５５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；７.２２(ｍ,８Ｈ)；５.７８(ｓ,１Ｈ)；４.８０(ｍ,１Ｈ)；４. ３８(ｍ,１Ｈ)；３.９５(ｍ,１Ｈ)；３.３０(ｍ,３Ｈ)；３.１０(ｍ,２Ｈ)；２. ９５(ｍ,３Ｈ)；２.７０(ｍ,３Ｈ)；２.５０(ｍ,１Ｈ)；２.３７(ｍ,２Ｈ)；２. ２０(ｍ,１Ｈ)；２.０３(ｍ,３Ｈ)；および１.３５(ｓ,９Ｈ)。ＭＳ：ｍ／ｅ７１３(Ｍ⁺)。実施例２０Ａ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ− ７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[ ３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドテトラヒドロフラン(２.５ml)中の実施例８の標記化合物(８０mg、０.１８３ミリモル)、２Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−３−ｐ−フルオロ−フェニルスルホニル・プロピオン酸(６４mg、０.１８３ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ₂ Ｏ(２５mg、０.１８３ミリモル)およびＤＣＣ(３８mg、０.１８３ミリモル)を用い、実質的に実施例１６に記載の操作にしたがって、粗物質を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(３〜４％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶離)を用いて精製し、白色泡状物(１３０mg、収率９３％)を得る。ＭＳ(ＦＤ)：７６８,６６６(１００)。実施例２１Ａ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ) −カルボキサミド塩化メチレン(１ml)中の実施例２０の標記化合物(０.１３g、０.１６９ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(１ml)を用い、実質的に実施例１９Ａに記載の操作にしたがて、所望の標記化合物を製造し、固体(１００mg)を得る。該固体をさらに精製することなく次工程に用いる。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(アセチル)アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(１ml)中の実施例２１Ａの標記化合物(０.１０g、０.１５０ミリモル)、トリエチルアミン(４４μＬ)および塩化アセチル(１２μＬ)を用い、実質的に実施例１９Ｂに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；２％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、白色固体(４４mg、収率４０％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.９２〜７.９７(ｍ,２Ｈ)；７.６４(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；７.３０〜７.４０(ｍ,２Ｈ)；７.１０〜７.３０(ｍ, ５Ｈ)；６.９２(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ)；５.８９(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；４.９７(ｍ,１Ｈ)；４.０５〜４.２５(ｍ,２Ｈ)；３.５９〜３.７０(ｍ,２Ｈ)；３.１８〜３. ３０(ｍ,４Ｈ)；２.８０〜３.００(ｍ,２Ｈ)；２.５０〜２.７５(ｍ,２Ｈ)；２. ２２〜２.５０(ｍ,３Ｈ)；１.９６(ｍ,３Ｈ)；１.７８〜２.１０(ｓ,５Ｈ)；および１.３３(ｓ,９Ｈ)。ＭＳ(ＦＤ)：７０９,６０８。実施例２２Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(アセチル)アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−( ６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(２ml)中の実施例１９Ａの標記化合物(７５mg、０.１１８ミリモル)、トリエチルアミン(２１μＬ、０.１１８ミリモル)および塩化アセチル(８. ４μＬ、０.１１８ミリモル)を用い、実質的に実施例１９Ｂに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、無色ガラス状物質を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(２.５〜５％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶離) を用いて精製し、白色泡状物(６４mg)を得る。この泡状物をＨＰＬＣ(３０％水／メタノールで溶離)を用いてさらに精製し、所望の標記化合物(純度＞９６％)を得る。ＭＳ(ＦＤ)：６７６。実施例２３（実施例１９Ｃの化合物の別製造法）Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ− ７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[ ３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドエタノール(２ml)中の実施例１９Ａの標記化合物(７３mg、０.１１５ミリモル )およびＳ−エチルトリフルオロチオアセテート(ＣＦ₃ＣＯＳＣＨ₂ＣＦ₃)(２２ μＬ、０.１７２ミリモル)の溶液を室温で約４８時間反応させる。ＴＬＣによって実質的に反応が完了したことを確認した後、得られる混合物を減圧濃縮して無色のガム状物(１００mg)と出発アミン(１９Ａの化合物)(４０mg)を得る。ガムをラディアルクロマトグラフィー(５〜７％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶離) を用いて精製し、所望の標記化合物(２８mg)を得る。４滴のＳ−エチルトリフルオロチオアセテートを用い、回収したアミンを実質的に上記のとおり反応させて、さらに２０mgの所望化合物をうる。合計収量：４８mg。実施例２４Ａ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−７− キノリン−８−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドテトラヒドロフラン(７ml)中の実施例６の標記化合物(２９０mg、０.７２ミリモル)、２Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−３−キノリン−８−イルスルホニル・プロピオン酸(２７４mg、０.７２ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(９８m g、０.７２ミリモル)およびＤＣＣ(１４９mg、０.７２ミリモル)を用い、実質的に実施例１２に記載の操作にしたがって、褐色がかった泡状物を得る。この泡状物をラディアルクロマトグラフィー(２.５％メタノール／酢酸エチルで溶離)を用いて精製し、白色ガラス状物質(３８０mg)を得る。収率：７５％。元素分析(Ｃ₃₉Ｈ₅₃Ｎ₅Ｏ₇Ｓ₂として)：計算値：Ｃ６０.９９；Ｈ６.９６；Ｎ９.１２；実測値：Ｃ６０.７５；Ｈ６.９６；Ｎ８.９５。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ −７−キノリン−８−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[ ３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまず、実施例２４Ａの標記化合物(７６mg、０.０９９ミリモル)とトリフルオロ酢酸(２ml)を、実質的に実施例１９Ａに記載の操作にしたがって、塩化メチレン(１ml)中で反応させ、残渣を得る。この残渣をエタノール(２ml)中の４滴のＳ −エチルトリフルオロチオアセテートと合わせ、実質的に実施例２３に記載の操作にしたがって、得られる反応混合物を反応させて粗物質を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(２％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、白色粉末(４６mg)を得る。実施例２５Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(アセチル)アミノ−７−キノリン−８−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまず、実施例２４Ａの標記化合物(１００mg、０.１３ミリモル)とトリフルオロ酢酸(１.５ml)を、実質的に実施例１９Ａに記載の操作にしたがって、塩化メチレン(１.５ml)中で反応させ、残渣を得る。次いで、この残渣を塩化メチレン( １.５ml)に再溶解し、トリエチルアミン(２０μＬ、０.１４３ミリモル)と合わせ、次いで塩化アセチル(１０.２μＬ、０.１４３ミリモル)を加える。得られる反応混合物を実質的に実施例１９Ｂに記載の操作にしたがって反応させてガラス質の固体(８０mg)を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(３％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、白色粉末(５２mg)を得る。元素分析(Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓ₂として)：計算値：Ｃ６０.９１；Ｈ６.６７；Ｎ９.８７；実測値：Ｃ６０.８５；Ｈ６.３７；Ｎ９.６０。実施例２６Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(メチルスルホニル)アミノ−７−キノリン −８−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまず、実施例２４Ａの標記化合物(５１mg、０.０６６ミリモル)と塩化メチレン(１ml)中のトリフルオロ酢酸(１ml)を、実質的に実施例２５に記載の操作にしたがって反応させ、残渣を得る。次いで、この残渣を塩化メチレン(１ml)に再溶解し、トリエチルアミン(１８.４μＬ、０.１３２ミリモル)および塩化メタンスルホニル(５.６μＬ、０.０７２ミリモル)と合わせ、粗物質を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(０.１％水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、白色粉末(１８mg)を得る。実施例２７Ａ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−７− ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドテトラヒドロフラン(７ml)中の実施例６の標記化合物(２２０mg、０.７２ミリモル)、２Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−３−ナフト−２−イルスルホニル・プロピオン酸(２７４mg、０.７２ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(９８mg 、０.７２ミリモル)およびＤＣＣ(１４９mg、０.７２ミリモル)を用い、実質的に実施例１２に記載の操作にしたがって所望化合物を製造し、粗物質を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(２.５％メタノール／塩化メチレンで溶離 )を用いて精製し、泡状物(３９０mg)を得る。収率：７０.７％。ＭＳ(ＦＤ)：７６８。元素分析(Ｃ₄₀Ｈ₅₄Ｎ₄Ｏ₇Ｓ₂として)：計算値：Ｃ６２.６４；Ｈ７.１０；Ｎ７.３０；実測値：Ｃ６２.８６；Ｈ７.１８；Ｎ７.３６。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ −７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３, ２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド実質的に実施例２４Ｂに記載の操作にしたがって所望の標記化合物を製造する。まず、実施例２７Ａの標記化合物(１５４mg、０.２ミリモル)とトリフルオロ酢酸(３ml)を塩化メチレン(３ml)中で反応させて、残渣を得る。次いで、この残渣をアセトニトリル(２ml)に溶解し、Ｓ−エチルトリフルオロチオアセテート( ３２μＬ、０.２５ミリモル)を加える。得られる反応混合物をＴＬＣでモニターする。約１２時間後、反応混合物にさらに３滴のＳ−エチルトリフルオロアセテートを加える。反応が実質的に完了した後、粗物質を単離し、ラディアルクロマトグラフィー(２％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、白色ガラス質固体(９６mg)を得る。実施例２８Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ] ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド実質的に実施例２５に記載の操作にしたがって所望の標記化合物を製造する。まず、実施例２４Ａの標記化合物(１１５mg、０.１５ミリモル)とトリフルオロ酢酸(１ml)を塩化メチレン(１ml)中で反応させて、残渣を得る。次いで、この残渣を塩化メチレン(１ml)に再溶解し、トリエチルアミン(２３μＬ、０.１６５ミリモル)の存在下、塩化アセチル(２３μＬ、０.１６５ミリモル)と反応させて油状物を得る。この油状物をラディアルクロマトグラフィー(シリカ；３％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、白色粉末(６６mg)を得る。元素分析(Ｃ₃₇Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₂として)：計算値：Ｃ６２.６９；Ｈ６.８２；Ｎ７.９０；実測値：Ｃ６２.６８；Ｈ６.９１；Ｎ７.９８。実施例２９Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ−７−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(１ml)中の実施例２１Ａの標記化合物(０.１４０mg、０.２１０ミリモル)およびＳ−エチルトリフルオロチオアセテート(７０μＬ)を用い、実質的に実施例２３に記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、粗物質を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(２％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、標記化合物(６５mg)を得る。収率：４１％。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ８.２０(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；７. ９５(ｍ,３Ｈ)；７.３０(ｍ,７Ｈ)；５.６２(ｍ,１Ｈ)；４.９０(ｍ,１Ｈ)；４. ２５(ｍ,２Ｈ)；３.７５(ｍ,２Ｈ)；３.３０(ｍ,４Ｈ)；２.９０(ｍ,２Ｈ)；２. ４２(ｍ,６Ｈ)；２.０(ｍ,４Ｈ)；および１.３５(ｓ,９Ｈ)。実施例３０Ａ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ− ７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドテトラヒドロフラン中の実施例８の標記化合物(１２０mg、０.２７５ミリモル ) 、２Ｓ−Ｎ(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−３−ナフト−２−イルスルホニル・プロピオン酸(１０４mg、０.２７５ミリモル)、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ(３７mg、０. ２７５ミリモル)およびDＣＣ(５７mg、０.２７５ミリモル)を用い、実質的に実施例１２に記載の操作にしたがって所望化合物を製造し、粗物質を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(２％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、標記化合物(１６９mg)を得る。収率：７７％。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ８.５(ｓ,１Ｈ)；７.９５(ｍ,４Ｈ) ；７.６５(ｍ,２Ｈ)；７.２５(ｍ,５Ｈ)；５.８７(ｍ,２Ｈ)；４.５５(ｍ,１Ｈ) ；４.１５(ｍ,１Ｈ)；４.０２(ｍ,１Ｈ)；３.７２(ｍ,２Ｈ)；３.２５(ｍ,６Ｈ) ；２.８５(ｍ,２Ｈ)；２.６０(ｍ,２Ｈ)；２.４３(ｍ,１Ｈ)；２.３２(ｍ,２Ｈ) ；１.９５(ｍ,４Ｈ)；１.４０(ｓ,９Ｈ)；および１.３２(ｓ,９Ｈ)。Ｂ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ−７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ [３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(３ml)中の実施例２７Ａの標記化合物(１５４mg、０.２ミリモル )およびトリフルオロ酢酸(３ml)を約３０分間反応させ、次いで減圧濃縮して粗物質をトリフルオロ酢酸塩として得る。次いで、粗物質を塩化メチレン(１ml)に再溶解し、Ｎ−メチルモルホリン(１７.９ml、０.１６ミリモル)を合わせ、次いで塩化メタンスルホニル(塩化メチレン(１ml)中の塩化メタンスルホニル(１００ μＬ)の貯蔵液)(１２.６μＬ、０.１６ミリモル)を加える。実質的に反応が完了した後、所望の物質を単離し、ラディアルクロマトグラフィー(２％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、標記化合物(１１６mg)を得る。収率：９０％。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ８.５０(ｓ,１Ｈ)；８.１５(ｍ,１Ｈ )；７.９５(ｍ,４Ｈ)；７.６５(ｍ,２Ｈ)；７.３０(ｍ,５Ｈ)；５.６３(ｍ,１Ｈ )；４.９３(ｍ,１Ｈ)；４.２２(ｍ,２Ｈ)；３.８０(ｍ,２Ｈ)；３.２２(ｍ,４Ｈ ) ；２.９０(ｍ,２Ｈ)；２.５０(ｍ,７Ｈ)；１.９５(ｍ,４Ｈ)；および１.３５(ｓ ,９Ｈ)。ＭＳ(ＦＤ)：ｍ／ｅ７９６(Ｍ⁺＋１)。実施例３１Ａ.(±)シスおよび(±)トランス−２−メチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェンテトラヒドロフラン(２５ml)中の２−メチル−テトラヒドロチオフェン−３− オン(１.５g、１２.９ミリモル)の冷(−７８℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(ＤＩＢＡＬ)の１Ｍトルエン溶液(１６.８ml)を滴下する。得られる反応混合物を約３０分間撹拌し、０℃に暖め、次いでさらに３０分間撹拌する。この混合物に１Ｎ塩酸溶液(５０ml)をゆっくりと加え、次いで、得られる反応混合物をジエチルエーテルで希釈する。得られる層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、次いで減圧濃縮して、無色油状物(１.０g、収率６７％)を得る。この油状物をさらに精製することなく次工程に使用する。Ｂ.(±)シスおよび(±)トランス−２−メチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン・ｐ−ニトロフェニルカーボネート無水テトラヒドロフラン(５ml)中の実施例３１Ａの標記化合物(０.７０g、５. ９３ミリモル)の冷(０℃)溶液に、窒素下、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート(１.７９g、８.９０ミリモル)、次いで４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ )(約２mg)、さらに２,６−ルチジン(１.０ml、８.９０ミリモル)を加える。次いで、得られる反応混合物をさらにテトラヒドロフラン(５ml)で希釈し、０℃にて約１０分間および室温にて３時間反応させる。反応混合物を濾過(酢酸エチルで洗浄)し、白色固体(約１g)を得る。得られる濾液を減圧濃縮してオレンジ色の油状物(２.３g)を得る。この油状物をラディアルクロマトグラフィー(４０００ミクロンプレート；１％酢酸エチル／塩化メチレンで溶離)を用いて精製して、混合画分(２：１のシス−トランス混合物１.６g)および(４：１のシス−トランス混合物９０mg)を得、さらに精製することなく実施例３１Ｃで用いる。Ｃ.(±)シスおよび(±)トランス−１,１−ジオキソ−２−メチル−３−テトラヒドロチオフェン・ｐ−ニトロフェニルカーボネート塩化メチレン(５ml)中の実施例３１Ｂで単離された化合物(０.７５g、２.６５ミリモル)およびＭＣＰＢＡ(１.７g、５.４ミリモル)を用い、実質的に実施例１０Ａに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、粗物質(０.８８g) を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／シクロヘキサンの１：１混合液で溶離)を用いて精製し、所望の化合物を得る。元素分析(Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₇Ｓとして)：計算値：Ｃ４５.７１；Ｈ４.１６；Ｎ４.４４；実測値：Ｃ４５.５０；Ｈ４.２６；Ｎ４.７１。収量(トランス異性体)：０.２１g(収率２５％)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ８.２４(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ)；７. ３７(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ)；５.０４(ｑ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ)；３.３５(ｍ,２Ｈ) ；３.２０(ｍ,１Ｈ)；２.５９(ｍ,１Ｈ)；２.４１(ｍ,１Ｈ)；１.４５(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。収量(シス異性体)：０.３２g(収率３８％),白色固体。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ８.１５(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ)；７. ２８(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ)；５.３８(ｍ,１Ｈ)；３.２２(ｍ,１Ｈ)；３.０８(ｍ ,２Ｈ)；２.３９(ｍ,２Ｈ)；１.２２(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。Ｄ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１' −ジオキソ−２'Ｒ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドおよびＮ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(３ml)中の実施例８の標記化合物(０.１０g、０.２３ミリモル) 、トリエチルアミン(６４μＬ、０.４６ミリモル)および実施例３１Ｃで単離された(±)シス−標記化合物(７２mg、０.２３ミリモル)を用い、実質的に実施例９Ｂに記載の操作にしたがって、標記化合物を製造し、粗標記化合物を得る。この粗物質をラディアルクロマトグラフィー(１０００ミクロンプレート；３％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、２種の画分を得る。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₃として)：計算値：Ｃ５４.７９；Ｈ７.０６；Ｎ６.８４；実測値：Ｃ５４.７５；Ｈ７.０７；Ｎ６.６０。画分Ａ収量３０mg。ＭＳ(ＦＤ)：６１３。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.４０(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)；７. ２６(ｍ,２Ｈ)；７.１８(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ)；６.００(ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ )；５.８８(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；５.４３(ｑ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ)；３.９３(ｍ,２Ｈ) ；３.３５(ｍ,２Ｈ)；３.３０〜３.０５(ｍ,５Ｈ)；２.８８(ｍ,２Ｈ)；２.６１ (ｍ,２Ｈ)；２.４５(ｍ,１Ｈ)；２.３３(ｍ,４Ｈ)；２.１５〜１.８０(ｍ,５Ｈ) ；１.３２(ｓ,９Ｈ)；１.２６(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,３Ｈ)。画分Ｂ収量３０mg。ＭＳ(ＦＤ)：６１３。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.４０(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)；７. ２６(ｍ,２Ｈ)；７.１８(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ)；６.２０(ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ )；５.９０(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；５.４２(ｑ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ)；４.００〜３.８４( ｍ,２Ｈ)；３.４０〜３.０８(ｍ,６Ｈ)；２.８８(ｍ,３Ｈ)；２.６０(ｍ,２Ｈ) ；２.４６(ｍ,１Ｈ)；２.３３(ｍ,４Ｈ)；２.１７〜１.８０(ｍ,５Ｈ)；１.３２ (ｓ,９Ｈ)；重なって１.３０(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,３Ｈ)。実施例３２ (±)シスおよび(±)トランス−２−メチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェンの分離ＨＰＬＣ(スチールカラム、レイニン・ダイナマクスＣＮ、ウオーターズ４０００上)を用い、実施例３１Ａで得たシス／トランス混合物(０.６８g)から所望のシスおよびトランス化合物を分離する。５％ジエチルエーテル／ペンタンを溶離液として、４０ml/分で流して、所望の化合物を溶出させた。収量(シス異性体)：０.３０g(無色油状物)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ４.２０(ｑ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ)；３. ４６(ｍ,１Ｈ)；３.０３(ｍ,１Ｈ)；２.９０(ｍ,１Ｈ)；２.１７(ｍ,１Ｈ)；１. ９３(ｍ,１Ｈ)；１.８８(ｓ,１Ｈ)；１.３２(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。収量(トランス異性体)：０.１６g(無色油状物)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ３.９９(ｑ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)；３. １７(ｍ,２Ｈ)；２.８５(ｍ,２Ｈ)；１.９８(ｍ,１Ｈ)；１.１９(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ ,３Ｈ)。実施例３３ (±)シス−２−メチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェンの分割Ａ.(±)シス−２−メチル−３−アセテート−テトラヒドロチオフェンピリジン(３.８ml)中の実施例３２で単離された(±)シス−２−メチル−３− ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン(０.５６g、４.７５ミリモル)に、ＤＭＡＰ(１２mg、０.０９５ミリモル)および無水酢酸(３.１ml、３３.２ミリモル)を加える。得られる反応混合物を室温で一夜反応させる。実質的に反応が完了した後、反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈する。得られる層を分離し、有機層を水、１Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ₄)し、濾過し、次いで減圧濃縮して、明黄色油状物(０.８g)を得る。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ジエチルエーテル／ヘキサンで溶離)を用いて精製し、無色油状物(０.６４g、収率８４％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ５.３９(ｍ,１Ｈ)；３.６２(ｍ,１Ｈ )；３.０５(ｍ,１Ｈ)；２.９１(ｍ,１Ｈ)；２.２３(ｍ,１Ｈ)；２.１０(ｍ,１Ｈ ) ；重なって２.１０(ｓ,３Ｈ)；１.２３(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。Ｂ.シス−２Ｒ−メチル−３Ｒ−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン実施例３３Ａの標記化合物(０.６４g)、トリトンＸ−１００(フルカ)(０.０５ ml)およびシュードモナス・フルオレッセンス由来のリパーゼＰＳ−８００(５mg )(フルカ)を含む混合物、を３８℃に加熱し、約１８時間反応させる。次いで反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られる層を分離し、水層をジエチルエーテル(１００ml)で２回抽出する。有機層を合わせ、乾燥(ＭgＳＯ₄)し、濾過し、次いで減圧濃縮して、無色油状物を得る。この油状物をＨＰＬＣ(スチールカラム、レイニン・ダイナマクスＣＮ、ウオーターズ４０００、３０％ジエチルエーテル／ペンタンで溶離、４５ml／分)を用いて精製し、所望の標記化合物を無色油状物(０.１８g)で得る。Ｃ.シス−２Ｓ−メチル−３Ｓ−アセテート−テトラヒドロチオフェン実施例３３Ｂに記載の混合物から標記化合物を単離する。収量：０.２４g(無色油状物)。実施例３４Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｒ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドおよびＮ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２− ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(３ml)中の実施例８の標記化合物(１１９mg、０.２７１ミリモル )、トリエチルアミン(７５μＬ、０.５４２ミリモル)および実施例３１Ｃで単離された(±)シス−標記化合物(９０mg、０.２８６ミリモル)を用い、実質的に実施例９Ｂに記載の操作にしたがって、標記化合物を製造し、粗標記化合物を得る。この粗物質をラディアルクロマトグラフィー(２０００ミクロンプレート；２％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、２種の画分を得る。画分Ａ収量６４mg(白色固体)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３８(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ)；７. ２９(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ)；７.２０(ｍ,１Ｈ)；６.１４(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ) ；５.８０(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；４.９２(ｑ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ)；４.００(ｍ,２Ｈ)；３.４０(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ)；３.３０〜３.０２(ｍ,５Ｈ)；２.９０(ｍ,３Ｈ) ；２.６０(ｍ,２Ｈ)；２.４３(ｍ,２Ｈ)；２.３３〜１.８４(ｍ,７Ｈ)；１.３８ (ｄ,３Ｈ)；重なって１.３８(ｓ,９Ｈ)。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₃として)：計算値：Ｃ５４.７９；Ｈ７.０６；Ｎ６.８５；実測値：Ｃ５４.５３；Ｈ６.９７；Ｎ６.５６。画分Ｂ収量６５mg(白色固体)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３９(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ)；７. ２８(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ)；７.２０(ｍ,１Ｈ)；６.１９(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ) ；５.７８(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；４.９０(ｑ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ)；４.０５(ｍ,１Ｈ)；３.９５(ｍ,１Ｈ)；３.４１(ｍ,２Ｈ)；３.３０〜３.０２(ｍ,５Ｈ)；２.９０( ｍ,３Ｈ)；２.６０(ｍ,２Ｈ)；２.４２(ｍ,２Ｈ)；２.３０(ｍ,２Ｈ)；２.２０〜１.８２(ｍ,５Ｈ)；１.４０(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ)；１.３５(ｓ,９Ｈ)。実施例３５Ａ.(±)シス−２−メチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェンテトラヒドロフラン(５ml)中の２−メチル−テトラヒドロチオフェン−３−オン(１.１６g、１０ミリモル)の冷(−７８℃)溶液に、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム(K-Selectride)の１Ｍテトラヒドロフラン溶液(１０ml)を加える。得られる反応混合物を約１時間撹拌し、０℃に暖め、次いでさらに３０分間撹拌する。この混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５ml)をゆっくりと加え、次いで、過酸化水素(４ml)を加える。次いで、得られる反応混合物を室温まで暖め、約３０分間反応させ、ジエチルエーテルに注ぎ入れ、次いでＮ／１０チオ硫酸ナトリウム(５０ml)と合わせる。得られる層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥 (硫酸ナトリウム)し、次いで減圧濃縮して、無色油状物(０.８４g、収率６７％) を得る。この油状物をさらに精製することなく次工程に使用する。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ４.２０(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ)；３. ４６(ｍ,１Ｈ)；３.０３(ｍ,１Ｈ)；２.９０(ｍ,１Ｈ)；２.１７(ｍ,１Ｈ)；１. ９３(ｍ,１Ｈ)；１.８８(ｓ,１Ｈ)；１.３２(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。実施例３６シス(±)−２−メチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェンの分割Ａ.シス−２Ｒ−メチル−３Ｒ−アセテート−テトラヒドロチオフェンアセトン(１０ml)中の実施例３２で単離された(±)シス−２−メチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン(０.６９g、５.８５ミリモル)および酢酸ビニル(１.６ml、１７.５ミリモル)に、シュードモナス・フルオレッセンス由来のリパーゼＳＡＭ−ＩＩ(５０mg)(フルカ)を加える。得られる反応混合物を室温で約４日間撹拌する。実質的に反応が完了した後、反応混合物を減圧濃縮し、次いで綿栓で濾過する。次いで得られる濾液を減圧濃縮して明黄色油状物(０.８g)を得る。この油状物をＨＰＬＣ(スチールカラム、レイニン・ダイナマクスＣＮ、ウオーターズ４０００、３０％ジエチルエーテル／ペンタンで溶離、４５ml／分 )を用いて精製し、無色油状物(０.４４g、収率９４％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ５.３９(ｍ,１Ｈ)；３.６２(ｍ,１Ｈ )；３.０５(ｍ,１Ｈ)；２.９１(ｍ,１Ｈ)；２.２３(ｍ,１Ｈ)；２.１０(ｍ,１Ｈ )；重なって２.１０(ｓ,３Ｈ)；１.２３(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。Ｂ.シス−２Ｓ−メチル−３Ｓ−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン実施例３６Ａに記載の反応混合物から標記化合物を単離する。収量：０.２５g(無色油状物)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ４.２０(ｑ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ)；３. ４６(ｍ,１Ｈ)；３.０３(ｍ,１Ｈ)；２.９０(ｍ,１Ｈ)；２.１７(ｍ,１Ｈ)；１. ９３(ｍ,１Ｈ)；１.８８(ｓ,１Ｈ)；１.３２(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。実施例３７Ａ.シス−２Ｓ−メチル−３Ｓ−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネートアセトニトリル(５ml)中の実施例３６Ｂの標記化合物(０.２９g、２.５ミリモル)、トリエチルアミン(１.０２ml、７.４ミリモル)およびＮ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート(０.９４g、３.７ミリモル)を用い、実施例９Ａに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、明褐色油状物(０.７２g、収率５１％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ５.２３(ｑ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)；３. ６２(ｍ,１Ｈ)；３.０５(ｍ,１Ｈ)；２.８８(ｍ,１Ｈ)；２.８０(ｓ,４Ｈ)；２. ４０(ｍ,１Ｈ)；２.１３(ｍ,１Ｈ)；１.３０(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。Ｂ.シス−１,１−ジオキソ−２Ｓ−メチル−３Ｓ−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネート実施例３７Ａの標記化合物(０.６４g、２.５ミリモル)、ＭＣＰＢＡ(１.６g、５.０７ミリモル)を用い、実施例１０Ａに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、粗物質を得る。この粗物質を酢酸エチル／塩化メチレン(２：１)混合物でトリチュレートし、次いで、濾過して白色固体(０.３２g、収率４４％)を得、これをさらに精製することなく次工程に用いる。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ５.４７(ｑ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ)；３. ３８〜３.２０(ｍ,３Ｈ)；２.８２(ｓ,４Ｈ)；２.６２〜２.３９(ｍ,２Ｈ)；１. ３９(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ)。Ｃ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１' −ジオキソ−２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド塩化メチレン(４ml)中の実施例８の標記化合物(０.４８g、１.１ミリモル)、実施例３７Ｂの標記化合物(０.３２g、１.１ミリモル)およびトリエチルアミン( ０ .３２ml、２.３１ミリモル)を用い、実施例９Ｂに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、粗白色固体(０.８g)を得る。この粗物質をラディアルクロマトグラフィー(４０００ミクロンプレート；３％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、白色固体(０.５０g、収率７４％)を得る。ＭＳ(ＦＤ)：６１３。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.４０(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ)；７. ２６(ｍ,２Ｈ)；７.１８(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ)；６.２０(ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ )；５.９０(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)；５.４２(ｑ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ)；４.００〜３.８４( ｍ,２Ｈ)；３.４０〜３.０８(ｍ,６Ｈ)；２.８８(ｍ,３Ｈ)；２.６０(ｍ,２Ｈ) ；２.４６(ｍ,１Ｈ)；２.３３(ｍ,４Ｈ)；２.１７〜１.８０(ｍ,５Ｈ)；１.３２ (ｓ,９Ｈ)；重なって１.３０(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,３Ｈ)。Ｄ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１' −ジオキソ−２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド・メタンスルホネート塩化メチレン(５ml)中の実施例３７Ｃの標記化合物(０.５０g、０.８１ミリモル)の混合物に、メタンスルホン酸(５３ml、０.８１ミリモル)をゆっくりと加える。得られる反応混合物を減圧濃縮して白色固体(０.５８g、収率１００％)を得る。元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₉Ｓ₄として)：計算値：Ｃ４９.０６；Ｈ６.６７；Ｎ５.９２；実測値：Ｃ４８.８４；Ｈ６.５３；Ｎ５.９８。実施例３８Ａ.シス−２Ｒ−メチル−３Ｒ−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネートアセトニトリル(５ml)中の実施例３３Ｂの標記化合物(０.３０g、２.５ミリモル)、トリエチルアミン(１.０６g、７.６２ミリモル)およびＮ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート(０.９８g、３.８ミリモル)を用い、実施例９Ａに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、明褐色油状物(０.７０g、収率５１％)を得、これをさらに精製することなく次工程に用いる。Ｂ.シス−１,１−ジオキソ−２Ｒ−メチル−３Ｒ−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネート実施例３８Ａの標記化合物(０.６６g、２.６ミリモル)、ＭＣＰＢＡ(１.６４g 、５.２２ミリモル)を用い、実施例１０Ａに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、粗物質を得る。この粗物質を塩化メチレンに再溶解し、冷飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧乾燥し、白色固体(０.６６g、収率４４％)を得、これをさらに精製することなく次工程に用いる。元素分析(Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₇Ｓとして)：計算値：Ｃ４１.２４；Ｈ４.５０；Ｎ４.８１；実測値：Ｃ４１.９４；Ｈ４.３０；Ｎ４.６６。Ｃ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１' −ジオキソ−２'Ｒ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド (実施例３１Ｄの画分Ａの化合物の別製造法) 塩化メチレン(３ml)中の実施例８の標記化合物(０.４４g、１.０ミリモル) 、実施例３８Ｂの標記化合物(０.３２g、１.１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.２８ml、２.０ミリモル)を用い、実施例９Ｂに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、粗白色固体(０.８g)を得る。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ；３.５％メタノール／塩化メチレンで溶離)を用いて精製し、白色固体(０.３９g、収率６４％)を得る。Ｄ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１' −ジオキソ−２'Ｒ−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド・メタンスルホネート塩化メチレン(５ml)中の実施例３８Ｃの標記化合物(０.３９g、０.８１ミリモル)に、メタンスルホン酸(４１μＬ、１.０ミリモル)をゆっくりと加える。得られる反応混合物を減圧濃縮して所望の標記化合物(収率１００％)を得る。元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₄₇Ｎ₃Ｏ₉Ｓ₄として)：計算値：Ｃ４９.０６；Ｈ６.６７；Ｎ５.９２；実測値：Ｃ４９.１５；Ｈ６.５０；Ｎ５.６８。実施例３９ (±)シス−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェンの分割Ａ.(±)シス−２−イソプロピル−３−アセテート−テトラヒドロチオフェンピリジン(５０ml)中の(±)−２−イソプロピル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン(７.６５g、５２.３ミリモル)に、ＤＭＡＰ(１.２５g)および無水酢酸(３８ml)を加える。得られる反応混合物を室温で約２０時間反応させる。実質的に反応が完了した後、反応混合物をジエチルエーテル(２００ml)および水で希釈する。得られる層を分離し、有機層を水、０.１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、、濾過し、次いで減圧濃縮して、オレンジ色油状物(０.８g)を得る。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(４％酢酸エチル／ヘキサンで溶離)を用いて精製し、わずかに黄色の油状物(７.０５g、収率８４％)を得る。Ｂ.シス−２Ｒ−イソプロピル−３Ｒ−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン０.０５Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ７)(４８ml)中の実施例３９Ａの標記化合物(３. ０g)に、トリトンＸ−１００(フルカ)(０.２４ml)およびシュードモナス・フルオレッセンス由来のリパーゼ(ＳＡＭ−ＩＩ)(フルカ)(０.１２g)を加える。得られる混合物を３７〜９℃に加熱し、一夜反応させる。次いで反応混合物をジエチルエーテル(５０ml)で希釈し、得られる層を分離し、水層をジエチルエーテル( ４０ml)で２回抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、次いで減圧濃縮して、粗物質を得る。この物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；２〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離)を用いて精製し、所望の標記化合物(１.０１g)を得る。 [α]_D＝＋１０.０４(ＣＨＣｌ₃,ｃ＝０.７３６)。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ４.３５(ｍ,１Ｈ)；２.９５(ｍ,３Ｈ )；２.２０(ｍ,２Ｈ)；２.１５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；１.８８(ｍ,２Ｈ)；１. ０４(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,３Ｈ)；および０.９９(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,３Ｈ)。Ｃ.シス−２Ｓ−イソプロピル−３Ｓ−アセテート−テトラヒドロチオフェン実施例３９Ｂに記載の反応混合物から標記化合物を単離する。収量：１.３８g(収率４６％)。実施例４０Ａ.シス−２Ｒ−イソプロピル−３Ｒ−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネートアセトニトリル中の実施例３９Ｂの標記化合物(６００mg、４.１ミリモル)、トリエチルアミン(１.７１ml、１２.３ミリモル)およびＮ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート(１.５８mg、６.１５ミリモル)を用い、実施例９Ａに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、粗物質を得る。この物質をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂(５０g)；３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離)を用いて精製し、所望の標記化合物(１.０g、収率８５％)を得る。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ５.４２(ｍ,１Ｈ)；３.２４(ｍ,１Ｈ )；３.０２(ｍ,２Ｈ)；２.８４(ｓ,４Ｈ)；２.５２(ｍ,１Ｈ)；２.０２(ｍ,２Ｈ )；および１.０(ｍ,６Ｈ)。Ｂ.シス−１,１−ジオキソ−２Ｒ−イソプロピル−３Ｒ−テトラヒドロチオフェン・スクシンイミジルカーボネート塩化メチレン(５０ml)中の実施例４０Ａの標記化合物(１.０g、３.４８ミリモル)、８５％ｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)(１.８３g、７.１ミリモル)を用い、実施例９Ａに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、１.１g (１００％)の生成物を得、これをさらに精製することなく次工程に用いる。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ５.５２(ｍ,１Ｈ)；３.２４(ｍ,２Ｈ )；２.８２(ｓ,４Ｈ)；２.７８(ｍ,１Ｈ)；２.６０(ｍ,１Ｈ)；２.３５(ｍ,１Ｈ ) ；２.１８(ｍ,１Ｈ)；１.２２(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)；および１.０２(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)。Ｃ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１' −ジオキソ−２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ [３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド (実施例１０Ｂの化合物(５２mgの画分)の別製造法) 塩化メチレン(１.５ml)中の実施例８の標記化合物(１００mg、０.２３０ミリモル)、トリエチルアミン(６６μＬ、０.４７３ミリモル)および実施例４０Ｂの標記化合物(７７mg、０.２４ミリモル)を用い、実施例９Ｂに記載の操作にしたがって、所望の標記化合物を製造し、粗物質を得る。この物質をラディアルクロマトグラフィー(１０００ミクロンプレート；７０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離)、次いで、ラディアルクロマトグラフィー(１０００ミクロンプレート；７５〜９０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離)を用いて精製する。収率８１％。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ７.３０(ｍ,５Ｈ)；；５.８２(ｓ,１Ｈ)；５.６７(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)；５.４８(ｍ,１Ｈ)；３.８８(ｍ,２Ｈ)；３ .３５(ｍ,２Ｈ)；３.１８(ｍ,３Ｈ)；２.９０(ｍ,２Ｈ)；２.６５(ｍ,３Ｈ)；２ .５５(ｍ,１Ｈ)；２.４０(ｍ,１Ｈ)；２.１０(ｍ,８Ｈ)；１.３７(ｓ,９Ｈ)；１ .２０(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)；０.９５(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,３Ｈ)。Ｄ.Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１' −ジオキソ−２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ [３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド・メタンスルホネート塩化メチレン／アセトニトリル(２：１混合溶媒)(１２ml)中の実施例４０Ｃの標記化合物(８５０mg、１.３３ミリモル)に、メタンスルホン酸(８５.８μＬ、１.３３ミリモル)をゆっくりと加える。得られる反応混合物を減圧濃縮して残渣を得る。この残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンに再溶解し、減圧濃縮する (３回)。得られる固体をヘキサンとともに音波処理し、減圧濃縮して所望の標記化合物(９６５mg、収率９９.５％)を得る。以下の化合物を上記詳述した操作にしたがって製造することができる。Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニル)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'Ｓ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニル)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−２'−メチル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２'Ｒ−イルメチルカルボニル)アミノ−４ −フェニルチオ−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'− ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２'Ｓ−イルメチルカルボニル)アミノ−４ −フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−( ６Ｓ)−カルボキサミド；Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−フェニルチオメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロアセチル)アミノ−７− ｐ−フルオロフェニルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミド。これまでに述べて来たように、本発明化合物は、ウイルスの構成要素の産生および組み立てに関係する酵素であるＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用である。本発明のひとつの態様は、ＨＩＶ感染の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする霊長類に、本発明化合物(Ｉ)またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を投与することを特徴とする。本発明の別の態様は、エイズの治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする霊長類に、本発明化合物(Ｉ)またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を投与することを特徴とする。本発明のさらに別の態様は、ＨＩＶ複製の阻害法であって、そのような阻害を必要とするＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶに感染しやすい細胞または霊長類に、本発明化合物(Ｉ)またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を投与することを特徴とする。本明細書で用いる語句「有効量」とは、ウイルスの構成要素の産生および組み立てを仲介するＨＩＶプロテアーゼを阻害することができる本発明化合物の量を意味する。本発明が企図するＨＩＶプロテアーゼの阻害法は、治療的あるいは予防的処置のいずれかを状況に応じて包含する。治療的または予防的効果を得るために本発明にしたがって投与される化合物の特定の用量は、もちろん、投与される化合物、投与経路、治療を受ける有機体の生理状態および治療を受ける個体の各種条件などの関連要件によって決定される。代表的な一日用量(１回または分割投与にて投与する)は、約０.０１〜約５０mg/kg(体重)の本発明活性化合物である。好ましい一日用量は、約０.０５〜約２０mg/kg(体重)であり、約０.１〜約１０mg/kg(体重)が最も好ましい。本発明化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻孔内などの種々の経路にて投与することができる。本発明化合物は投与前に製剤されるのが好ましい。したがって、本発明のまた別の態様は、化合物(Ｉ)またはその医薬的に許容しうる塩の有効量および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤である。このような製剤に含まれる有効成分は、製剤重量の０.１〜９９.９％である。「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、他の製剤成分と共存でき、かつ受容者にとって有害でないことを意味する。本発明医薬製剤は、公知で容易に入手しうる成分を用い、公知の手順で製造することができる。本発明組成物の製造においては、有効成分は、通常、担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙またはその他の容器などの担体中に封入する。希釈剤として適用する場合、担体は、有効成分のためのビヒクル、賦形剤または媒体となる固体、半固体または液体物質である。したがって、本発明組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル(固体として、または液体媒体中において)、たとえば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤、滅菌封入散剤などの剤形にすることができる。次に述べる製剤例は、詳しい説明をするためのものであって、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。語句「有効成分」とは、化合物(Ｉ)またはその医薬的に許容しうる塩を意味する。製剤例１以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。量(mg／カプセル) 有効成分２５０デンプン,乾燥２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０製剤例２以下の成分を用いて、錠剤を製造する。量(mg／錠剤) 有効成分２５０微結晶セルロース４００二酸化ケイ素,フュームド１０ステアリン酸５合計６６５各成分を混合し、圧縮して各々６６５mgの錠剤を成形する。製剤例３以下の成分を含有するエアロゾル液を製造する。重量有効成分０.２５エタノール２５.７５プロペラント２２(クロロジフルオロメタン) ７４.００合計１００.００有効成分をエタノールに混合し、混合物にプロペラント２２を加え、−３０℃ に冷却し、充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス鋼コンテナに配し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットをコンテナに装着する。製剤例４有効成分を６０mg含有する錠剤を以下のようにして製造する。量(mg／錠剤) 有効成分６０デンプン４５微結晶セルロース３５ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４カルボキシメチルデンプンナトリウム４.５ステアリン酸マグネシウム０.５タルク１合計１５０有効成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン水溶液とを混合した後、これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、米国Ｎo.１８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、各重量１５０mgの錠剤を得る。製剤例５有効成分を８０mg含有する錠剤を以下のようにして製造する。量(mg／カプセル) 有効成分８０デンプン５９微結晶セルロース５９ステアリン酸マグネシウム２合計２００有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、ゼラチン硬カプセルに２００mgずつの分量で充填する。製剤例６有効成分を２２５mg含有する坐剤を以下のようにして製造する。有効成分２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド２０００mg 合計２２２５mg 有効成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、あらかじめ必要最小限の加熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を公称２g 容量の坐剤型に流し込み、放冷させる。製剤例７５ml用量につき、有効成分を５０mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。有効成分５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム５０mg シロップ１.２５mg 安息香酸溶液０.１０ml フレーバー適量着色剤適量精製水を加えて５mlとする有効成分を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、フレーバー、および着色剤を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、水を加え、所望の容量とする。製剤例８静脈内投与製剤を以下のようにして製造する。有効成分１００mg 等張食塩水１０００mL 通例、上記成分の溶液を、流速１ml／分で患者に静脈内投与する。これまでに述べて来たように、本発明化合物(Ｉ)は、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターとして有用である。これらの化合物を２種のアッセイ法：(１)酵素阻害アッセイおよび(２)抗ウイルス細胞培養アッセイを用いて評価する。これらのアッセイおよび得られたデータを下記に示す。蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビターアッセイを行って、本発明化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻害能力を証明する。このアッセイは本発明の引例である欧州特許出願公開０５２６００９に詳述されている。このアッセイを用い、前記製造した多数の化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を評価する。酵素を５０％阻害する被検化合物の濃度(ＩＣ₅₀)を下記表１にまとめて記載する。このアッセイは、濃度が０.１６ng/ml以下の化合物を試験することができない。したがって、ある濃度における阻害％として記載されている値もある(すなわち、ＩＣ₇₄(０.１６)は、当該化合物が、濃度０.１６ng/mlにおいて酵素の７４％を阻害するという能力をあらわす)。さらに、本発明の引例であるワイスロウ,Ｏ.Ｓ.らの「J．of National Cancer Institute」，８１(８),ｐ５７７〜５８６(１９８９年４月１９日)に記載されている抗ウイルス細胞培養アッセイ法を用いて、本発明化合物の試験を行う。このアッセイは、細胞培養培地中のＨＩＶ感染細胞の生存力を、試験化合物が存在する場合と存在しない場合とで比較する。次いで、ウイルス阻害の指標として細胞の生存力を利用して、９０％のウイルスを阻害するのに必要な試験化合物の濃度を測定する。このアッセイは、ＨＩＶ感染の溶菌効果に対して感受性のある細胞系を用いて行う。特に、このアッセイは、テトラゾリウム試薬、２,３−ビス[２−メトキシ−４ −ニトロ−５−スルホニル]−５−スルホフェニル]−５−[(フェニルアミノ)カルボニル]−２Ｈ−テトラゾリウム水酸化物(ＸＴＴ)の代謝的還元を利用する。生存力のある細胞の存在下では、テトラゾリウム試薬、ＸＴＴは還元されてＸＴＴホルマザンになり、このホルマザンを比色法(４５０nm)を用いて定量する。色素産生シグナルの強度はＸＴＴホルマザンの濃度に直接比例し、したがって生存力のある細胞の量を測定することができる。ウイルス誘発毒の９０％を阻害する試験化合物の濃度(ＩＣ₉₀)を下記表２にまとめて記載する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 491/056 9271−4ＣＣ０７Ｄ 491/056 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シェパード，ティモシー・アランアメリカ合衆国46227インディアナ、インディアナポリス、スリッパリー・エルム・コート 8463番

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)： [式中、Ｒは式：で示される基；Ｚは水素、カルバモイル、ホルミル、Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ₃または−Ｓ(Ｏ)₂−Ｚ¹；Ｚ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、トリフルオロメチルまたはジ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ；Ｚ²はキノリニル−Ｃ(Ｏ)−、ナフチルオキシメチル−Ｃ(Ｏ)−、置換キノリニル−Ｃ(Ｏ)−または置換ナフチルオキシメチル−Ｃ(Ｏ)−； σ(不斉中心)は非天然立体配置中に存在する； φ(不斉中心)は非天然立体配置中に存在する；Ｒ²はアミノ酸側鎖または−(ＣＨ₂)y−Ｗ¹−Ｒ^2a；ｙは０、１または２；Ｗ¹は単結合、二価(Ｃ₂−Ｃ₄)アルケニル、二価(Ｃ₂−Ｃ₄)アルキニル、 −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^2b−、−ＮＲ^2b−Ｃ(Ｏ)−、 −ＮＲ^2b−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ｒ^2aはアリール、不飽和複素環、複素環、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、不飽和複素環(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、複素環(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、テトラゾリル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルテトラゾリルまたはＮ−(アリール)テトラゾリル；Ｒ^2bは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^2cはアミノ酸側鎖；Ａ¹およびＡ²は独立して−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂− 、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ₃)−；Ｂ¹は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＮＨ−または−Ｎ( ＣＨ₃)−；Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₆アルキル；Ｒ³は−(ＣＨ₂)i−Ｒ^3a；ｉは０、１、２、３または４；Ｒ^3aはアリール、−Ｏ−アリールまたは−Ｓ−アリール；Ｒ⁰およびＲ¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆) アルキル；ａ、ｃおよびｅはそれぞれ独立して０、１または２；ｂおよびｄは独立して０または１；各Ｒ⁵は独立して−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^5x−または−ＣＲ^5xＲ^5x−；各Ｒ⁶は独立して−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^6x−または−ＣＲ^6xＲ^6x−；各Ｒ⁷は独立して−ＣＨ₂−、−ＣＨＲ^7x−または−ＣＲ^7xＲ^7x−；各Ｒ^5x、Ｒ^6xおよびＲ^7xは独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アミノまたはシアノから選ばれる；ＸおよびＹは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−または− Ｎ(Ｒ⁹)−；およびＲ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、アリール、アリールカルボニル、ホルミルまたはＣ₂−Ｃ₆アルカノイルである；ただし、ｂおよびｄの両方が０となることはできず、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計は２、３、４または５でなければならない；Ｒ⁵が−ＣＲ^5xＲ^5x−の場合、Ｒ⁶は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^6x−でなければならず、Ｒ⁷は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^7x−でなければならない；Ｒ⁶が−ＣＲ^6xＲ^6x−の場合、Ｒ⁵は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^5x−でなければならず、Ｒ⁷は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^7x−でなければならない；Ｒ⁷が−ＣＲ^7xＲ^7x−の場合、Ｒ⁵は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^5x−でなければならず、Ｒ⁶は−ＣＨ₂−または−ＣＨＲ^6x−でなければならない] で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。２．式（ＩＡ）：で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。３．ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計が３または４であり；Ｒが式：で示される基；Ａ¹が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ｂ¹が−Ｏ−、−ＣＨ₂−または−ＮＨ−；Ｒ³が−(ＣＨ₂)−Ｒ^3a；Ｒ^3aはアリールまたは−Ｓ−アリール；Ｒ⁰およびＲ¹が独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル；ａ、ｃおよびｅはそれぞれ独立して０、１または２；各Ｒ^5x、Ｒ^6xおよびＲ^7xは独立してハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ；およびＸおよびＹが独立して−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−；である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。４．ｂおよびｄのどちらかひとつが０であり；Ａ¹が−Ｃ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；およびＢ¹が−Ｏ−または−ＣＨ₂−；である請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。５．Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１ '−ジオキソ−２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドである請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。６．Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｒ −イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドである請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。７．Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１ '−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ −４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン −(６Ｓ)−カルボキサミドである請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。８．Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１ '−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルメチルカルボニル)アミノ −４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン −(６Ｓ)−カルボキサミドである請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。９．Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｓ −メチル−テトラヒドロチオフラン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４ −フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−( ６Ｓ)−カルボキサミドである請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。１０．Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ−７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ [３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドである請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。１１．１種またはそれ以上の医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤および請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。１２．化合物が、式（ＩＡ）：で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１１に記載の医薬製剤。１３．化合物が、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計が３または４であり；Ｒが式：で示される基；Ａ¹が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ｂ¹が−Ｏ−、−ＣＨ₂−または−ＮＨ−；Ｒ³が−(ＣＨ₂)−Ｒ^3a；Ｒ^3aはアリールまたは−Ｓ−アリール；Ｒ⁰およびＲ¹が独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル；ａ、ｃおよびｅはそれぞれ独立して０、１または２；各Ｒ^5x、Ｒ^6xおよびＲ^7xは独立してハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ；およびＸおよびＹが独立して−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−；である化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１２に記載の医薬製剤。１４．化合物が、ｂおよびｄのどちらかひとつが０であり；Ａ¹が−Ｃ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；およびＢ¹が−Ｏ−または−ＣＨ₂−；である化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１３に記載の医薬製剤。１５．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'−ジオキソ−２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン− ３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ, ７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１４に記載の医薬製剤。１６．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３, ２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１４に記載の医薬製剤。１７．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１４に記載の医薬製剤。１８．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルメチルカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１４に記載の医薬製剤。１９．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフラン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１４に記載の医薬製剤。２０．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ−７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１４に記載の医薬製剤。２１．ＨＩＶ感染の治療または予防を必要とする霊長類に、請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とするＨＩＶ感染の治療または予防方法。２２．化合物が、式（ＩＡ）：で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項２１に記載の方法。２３．化合物が、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計が３または４であり；Ｒが式：で示される基；Ａ¹が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ｂ¹が−Ｏ−、−ＣＨ₂−または−ＮＨ−；Ｒ³が−(ＣＨ₂)−Ｒ^3a；Ｒ^3aはアリールまたは−Ｓ−アリール；Ｒ⁰およびＲ¹が独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル；ａ、ｃおよびｅはそれぞれ独立して０、１または２；各Ｒ^5x、Ｒ^6xおよびＲ^7xは独立してハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ；およびＸおよびＹが独立して−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−；である化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項２２に記載の方法。２４．化合物が、ｂおよびｄのどちらかひとつが０であり；Ａ¹が−Ｃ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；およびＢ¹が−Ｏ−または−ＣＨ₂−；である化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項２３に記載の方法。２５．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'−ジオキソ−２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン− ３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ, ７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項２４に記載の方法。２６．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３, ２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項２４に記載の方法。２７．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項２４に記載の方法。２８．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルメチルカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項２４に記載の方法。２９．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフラン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項２４に記載の方法。３０．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ−７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項２４に記載の方法。３１．ＨＩＶ複製の阻害を必要とするＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶに感染しやすい細胞または霊長類に、請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とするＨＩＶ複製の阻害方法。３２．化合物が、式（ＩＡ）：で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項３１に記載の方法。３３．化合物が、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの合計が３または４であり；Ｒが式：で示される基；Ａ¹が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ｂ¹が−Ｏ−、−ＣＨ₂−または−ＮＨ−；Ｒ³が−(ＣＨ₂)−Ｒ^3a；Ｒ^3aはアリールまたは−Ｓ−アリール；Ｒ⁰およびＲ¹が独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル；ａ、ｃおよびｅはそれぞれ独立して０、１または２；各Ｒ^5x、Ｒ^6xおよびＲ^7xは独立してハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ (Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ；およびＸおよびYが独立して−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−；である化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項３２に記載の方法。３４．化合物が、ｂおよびｄのどちらかひとつが０であり；Ａ¹が−Ｃ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；Ａ²が−Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ(Ｏ)₂−；およびＢ¹が−Ｏ−または−ＣＨ₂−；である化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項３３に記載の方法。３５．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'−ジオキソ−２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン− ３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ, ７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項３４に記載の方法。３６．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｒ−イソプロピル−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３, ２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項３４に記載の方法。３７．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項３４に記載の方法。３８．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(１',１'−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３'Ｒ−イルメチルカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２ −ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項３４に記載の方法。３９．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタヒドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｒ−Ｎ(２'Ｓ−メチル−テトラヒドロチオフラン−３'Ｓ−イルオキシカルボニル)アミノ−４−フェニルチオ)−ブチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項３４に記載の方法。４０．化合物が、Ｎ−ｔ−ブチル−オクタとドロ−５[２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−フェニルメチル−４−アザ−５−オキソ−６Ｓ−Ｎ(トリフルオロメチルカルボニル)アミノ−７−ナフト−２−イルスルホニル−ヘプチル]−(３ａＲ,７ａＳ)−チエノ[３,２−ｃ]ピリジン−(６Ｓ)−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項３４に記載の方法。