JP2000509392A - Ａｉｄｓの治療に有効なｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ａ）で示されるような化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。これらの化合物は、他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質、またはワクチンと組合せてまたは組合せずに、化合物として、医薬的に許容される塩として、医薬組成物の成分として、ＨＩＶによる感染の予防または治療、およびＡＩＤＳの治療に有効である。ＡＩＤＳの治療方法、およびＨＩＶによる感染の予防または治療方法も、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＩＤＳの治療に有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤 本出願は、Ｍｅｒｃｋ Ｃａｓｅ １９５３１ＰＶに関連している。 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によりエンコードされたプロテア ーゼを阻害する化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩であって、ＨＩＶ による感染の予防や、ＨＩＶ感染の治療、及び結果として生じる後天性免疫不全 症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用な化合物に関する。更に、本発明は、その化合 物を含有する医薬的組成物及び、ＡＩＤＳ及びＨＩＶによるウイルス感染を治療 するための本発明の化合物と他の薬剤の使用方法に関する。発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスは、免疫系の進行 性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）や、中枢神経系及び末梢神経系の変 性を含む複合疾患の病因物質である。以前、このウイルスは、ＬＡＶや、ＨＴＬ Ｖ−ＩＩＩ、あるいはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共 通の特徴は、ウイルスの構築及び機能に必要な成熟ウイルスタンパク質を生成す るための、ウイルスによりエンコードされたプロテアーゼによる前駆体ポリタン パク質の広範な翻訳後プロセシングである。このプロセシングを阻害することに より、常態的には感染性を有するウイルスの生成を妨げることができる。例えば 、Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８５、 ４６８６（１９８８））は、ＨＩＶでエンコードされたプロテアーゼを遺伝的に 不活化することにより、未熟な非感染性ウイルス粒子が生成されることを示した 。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの治療やＨＩＶによる 感染の予防または治療にとって有望な方法であることを表している。 ＨＩＶのヌクレオチド配列は、１つのオープンリーディングフレーム（読み取 り枠）にｐｏｌ遺伝子が存在することを示している［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら、Ｎ ａｔｕｒｅ，３１３、２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ 配列が逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ、及びＨＩＶプロテアーゼをエンコード する証拠を示している［Ｔｏｈ，Ｈ．ら、ＥＭＢＯＪ．，４、１２６７（１９８ ５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら、 Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１、１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら、Ｎ ａｔｕｒｅ，３２９、３５１（１９８７）］。出願人らは、本発明の化合物がＨ ＩＶプロテアーゼ阻害剤であることを論証する。発明の簡単な説明 以下に定義する式Ｉの化合物が開示される。これらの化合物は、他の抗ウイル ス薬や、免疫調節剤、抗生物質、あるいはワクチンと組み合せて又は組み合せず に、化合物や医薬的に許容可能なそれらの塩として、または医薬組成物の成分と して、ＨＩＶプロテアーゼの阻害や、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、及 びＡＩＤＳの治療に有用である。本出願は、また、ＡＩＤＳの治療法や、ＨＩＶ 感染の予防法、及びＨＩＶ感染の治療法についても開示する。発明の詳細な説明及び好適な実施態様 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害や、ＨＩＶ感染の予防または治療、及び 結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用な、式Ｉの化 合物や、それらの混合物、あるいは医薬的に許容可能なそれらの塩に関するもの である。式Ｉの化合物は以下のように定義される： ［式中： Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ⁴−または−Ｓ−であり； Ｙは、＝Ｏであるか、または結合している炭素と一緒になって、 を形成し； Ｚは、＝Ｏであるか、または結合している炭素と一緒になって、 を形成し； Ｒ¹は、 ａ）Ｈ； ｂ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｃ）Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル； ｄ）非置換のあるいはヒドロキシで１回またはそれ以上置換されているアリ ール； ｅ）ＣＨ₂Ｒ⁵；または ｆ）５〜７員の複素環 であり、 Ｒ²は、 ａ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｂ）非置換のまたはアリールで置換されているアリール； ｃ）ＣＨ₂Ｒ⁶；または ｄ）複素環 であり、 Ｒ³は、 ａ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ⁷；または ｂ）ＣＨ（ＮＨ₂）Ｒ⁷ であり、 Ｒ⁴は、 ａ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｂ）Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル； ｃ）非置換のまたはハロで置換されているアリールである か、あるいは非置換のまたはヒドロキシで１回またはそれ以上置換されているＣ_{1 〜4} アルキルで置換されているアリール ｄ）ＣＨ₂Ｒ¹；または ｅ）５〜７員の複素環 であり、 Ｒ₅は、 ａ）Ｃ_{1 〜4}アルキル；または ｂ）アリール であり、 Ｒ⁶は、 ａ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｂ）非置換のまたはハロで置換されているアリールであるか、あるいは非置 換のまたはヒドロキシで１回またはそれ以上置換されているＣ_{1 〜4}アルキルで置 換されているアリール；または ｃ）５〜７員の複素環 であり、 Ｒ⁷は、 ａ）Ｈ； ｂ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｃ）非置換のまたはアミノで置換されているアリール； ｄ）非置換のまたはアミノで置換されているＣ_{1 〜3}アルキルアリール；また は ｅ）５〜７員の複素環 である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 １つの好ましい実施態様は、式： ［式中： Ｒ²は、Ｃ_{1 〜4}アルキレン−アリールであり、 Ｒ⁴は、非置換のまたはアリールで置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか、Ｃ_{3 〜 6} シクロアルキル、または５〜７員の複素環であり、 Ｒ⁷は、Ｈ、非置換のまたはアミノで置換されたベンジルである］ で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。 本発明の好適な化合物は以下のものを含む：化合物Ａ またはその医薬的に許容可能な塩；及び化合物Ｂ またはその医薬的に許容可能な塩。 本発明の化合物は、不斉中心を有し得、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物及 び個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして存在し得る。全ての異性体 形態は本発明に包含される。 任意の構成要素又は式Ｉにおいて、任意の可変成分（例えば、アリール、複素 環、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ又はＺ等）が２回以上存在する場合、各存在に対する可変 成分の定義は、他の全ての定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変 成分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にの み許容される。 特に断りのない限り、ここで使用する「アルキル」という用語は、特定の数の 炭素原子を有する分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両 方を含むものとする（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピ ルであり、Ｂｕはブチルである）。 特に断りのない限り、ここで用いる「アリール」という用語は、フェニル（Ｐ ｈ）またはナフチルを意味するものとする。 特に断りのない限り、ここで用いる「複素環」あるいは「複素環式」という用 語は、安定な５から７員からなる単環式あるいは二環式の複素環式環系、あるい は安定な７から１０員からなる二環式の複素環式環系を表している。これらを構 成する環は飽和型でも不飽和型でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群 から選択される１つから３つまでのヘテロ原子とから 成っている。ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意的に酸化されていてもよく 、また、窒素ヘテロ原子は任意的に第四級化されていてもよい。更に、上記用語 は、上記で定義した複素環式の環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の 二環式基も包含する。複素環式環は、安定な構造をもたらす限りにおいて任意の ヘテロ原子あるいは炭素原子で結合し得る。そのような複素環式構成要素の例は 、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジ ニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル 、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリ ル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル 、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオ キサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル 、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリ ニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリ ル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル 、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリ ニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルを含む。 式Ｉで表される化合物の医薬的に許容可能な塩（水溶性または油溶性、あるい は分散性生成物の形態における）は、例えば無機または有機の酸または塩基から 形成される通常の無毒の塩あるいは第四級アンモニウム塩を含む。そのような酸 付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息 香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ 酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸 塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、 グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水 素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイ ン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シ ュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、 ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア ン酸塩、トシラート、及びウンデカン酸塩を含む。また、塩基塩は、アンモニウ ム塩、ナトリウム塩及び カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ 土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ− グルカミン、並びにアルギニンやリジン等のアミノ酸との塩を含む。また、塩基 性の窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及び ヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物や；ジメチル、ジエチル、ジブチル硫酸 塩等のジアルキル硫酸塩；並びに、ジアミル硫酸塩や、デシル、ラウリル、ミリ スチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、ベ ンジル及びフェネチル臭化物等のアラルキルハロゲン化物並びにその他の物質等 で第四級化してもよい。他の医薬的に許容可能な塩は、スルフェート塩エタノレ ートやスルフェート塩を含む。 本発明の新規化合物を調製するための反応図式Ｉ及びIIが以下に示されている 。反応図式の後に記載されている表Ｉ及びIIは、反応図式Ｉ及びIIによって合成 し得る本発明化合物を例示しているが、反応図式Ｉ及びIIは、上記表Ｉ及びIIに 示された化合物や反応図式中で例示の為に用いた特定の置換基によって限定され るものではない。また、特定の化合物に対する以下の反応図式の適用を例証する ため、特に幾つかの実施例が示され ている。 関連する合成法のバックグラウンドに関する更なる情報が、ＥＰＯ ０３３７ ７１４に記載されている。 式Ｉの化合物の１つの製造方法を反応図式Ｉに示す。 反応図式１ エステルＩを塩基中でＲ²Ｘ’（式中、Ｘ’はハロを表す）と反応させてアル キル化してIIを得る。ＭｅＯＮａとの反応によりIIを転位させてIIIを得る。Ｒ⁴ ＮＨ₂の環化によりアザ二環式（３．３．１）ノナン核前駆体IVを得、これを還 元及び酸加 水分解してＶとする。反応図式Ｉの１具体的態様を実施例１で例示する。 反応図式２ 反応図式IIは、別の一般的合成方法を説明する。ＰをＤＭＳＯ中でＳＯ₃・ピ リジン複合体で処理して、アルコールを酸化し、シリル化してＱを得る。適当な グリニヤール試薬を用いてアルキル化し、その後酸処理してＲを得る。反応図式 IIの、１具体的態様を実施例３に例示する。 本発明の化合物は、抗ウイルス化合物の調製及びスクリーニング検定を行う上 で有用である。例えば、本発明の化合物は、酵素の突然変異体を単離するのに有 用であり、より強力な抗ウイルス化合物を得るための優れたスクリーニング手段 となる。更に、本発明の化合物は、例えば競合的阻害により、他の抗ウイルス薬 のＨＩＶプロテアーゼへの結合部位を確定または決定するのに有用である。従っ て、本発明の化合物は、これらの目的で商業用製品である。 本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害や、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈ ＩＶ）による感染の予防または治療、及び、結果として生じるＡＩＤＳ等の病的 状態の治療、及びそのような病的状態の発現の遅延に有用である。ＡＩＤＳの治 療、またはＨＩＶによる感染の予防あるいは治療は、これに限定するものではな いが、以下に示すような広い範囲に渡るＨＩＶ感染の状態を治療することを含む ものとして定義される：症候性及び無症候性のＡＩＤＳ及びＡＲＣ（ＡＩＤＳ関 連症候群）、及び、ＨＩＶに対する実際のまたは潜在的被曝。例えば、本発明の 化合物は、輸血や、臓器移植、体液の交換、咬傷、事故による針 の穿刺、あるいは手術中における患者血液への被曝等により、過去にＨＩＶに被 曝した疑いがある場合のＨＩＶによる感染を治療するのに有用である。 これらの目的のため、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に（皮下注射や 、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入法を含む）、吸入スプレーにより、あ るいは経直腸的に、通常の非毒性の医薬的に許容可能な担体や、アジュバント及 びビヒクルを含む単位投与剤型で投与することができる。 従って、本発明により、更に、ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの治療法や治療する ための医薬的組成物が提供される。本発明に基づく治療は、そのような治療か必 要な患者に、医薬的な担体と、治療上有効量の本発明の化合物あるいは医薬的に 許容可能なその塩とを含む医薬的組成物を投与することを含んでいる。 これらの医薬的組成物は、経口的に投与可能な懸濁液や錠剤；鼻用スプレー； 例えば滅菌注射用の水性または油脂性の懸濁液等の滅菌注射用製剤、もしくは坐 剤の形態であってよい。 懸濁液として経口的に投与する場合、これらの組成物は、薬剤の処方に関する 技術分野で良く知られた方法により調製され、 嵩上げするための微晶質セルロースや、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギ ン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、及び当分野で知られて いる甘味剤／香味剤を含むことができる。即時放出型の錠剤として使用する場合 、これらの組成物は、微晶質セルロースや、リン酸二カルシウム、デンプン、ス テアリン酸マグネシウム、及びラクトース及び／又は当分野で知られている他の 賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び潤滑剤を含んでいてもよい。 鼻用エアロゾルまたは吸入により投与する場合、これらの組成物は、薬剤の処 方に関する技術分野で良く知られた方法により調製され、ベンジルアルコールあ るいは他の適当な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロ カーボン、及び／又は当分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を用い、 生理食塩液中の溶液として調製することができる。 注射用の溶液または懸濁液は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、 リンゲル液、または等張食塩水等の適当な無毒で非経口的に使用することができ る希釈剤もしくは溶剤、あるいは、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを 含む滅菌 された低刺激性の不揮発油、及びオレイン酸を含む脂肪酸等の適当な分散剤また は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、既知の技術により処方することができる。 坐剤の形態で経直腸的に投与する場合、これらの組成物は、その薬剤に、通常 の温度では固体であるが、薬剤を放出するため直腸腔で液化及び／又は溶解する カカオバターや、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコール等の 適当な非刺激性の賦形剤を混合することにより調製することができる。 上記に示された状態の治療または予防には、一日当たり、約０．０２グラムか ら５．０グラムあるいは１０．０グラムの用量レベルが有用である。但し、経口 的に投与する場合は、用量が２倍から５倍高くなる。例えば、ＨＩＶによる感染 は、体重１キログラム当たり１．０ミリグラムから５０ミリグラムの本発明の化 合物を１日に１回から４回投与することにより、効果的に治療することができる 。１つの好適な投与計画では、６時間毎に１００ｍｇから４００ｍｇの用量が各 患者に経口的に投与される。しかし、個々の患者に対する特定の用量レベル及び 投薬の頻度は、使用する特定の化合物の活性や、その化合物の 代謝の安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、摂食状態 、投与方法及び投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、個々の状態の重症度、 及び投与される患者が受けている治療法等により、変わり得ることが理解されよ う。 また、本発明は、本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を、ＡＩＤＳの治療 に有効な１つもしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて用いる場合にも指向される 。例えば、本発明の化合物は、被曝前及び／又は被曝後のいずれの時期において も、当分野における通常の技術を有する者に知られている有効量のＡＩＤＳ抗ウ イルス薬や、免疫調節剤、抗感染薬、あるいはワクチンと組み合わせて効果的に 投与することができる。 本発明の化合物と、他のＡＩＤＳ抗ウイルス薬や、免疫調節剤、抗感染薬、あ るいはワクチンとの組み合わせの範囲は、上記の表に列記されているものに限ら ず、原則的に、ＡＩＤＳの治療に有効なあらゆる医薬組成物との組み合わせを含 むことが理解されよう。 表Ｓに記載された特定化合物は以下の通りである。Ｌ−７４３，７２６は（− ）６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピルエチニル−４（Ｓ）−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１ベべンゾオキサジン−２−オンであって 、ＥＰＯ５８２４４５の教示に従って製造される。 ｄｄＣや、ｄｄＩ、及びＡＺＴの合成もＥＰＯ ４８４０７１に開示されてい る。 好適な組み合わせは、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤と、ＨＩＶ逆転写酵素の非 ヌクレオシド阻害剤を同時あるいは交互に用いる治療である。当該組み合わせに おける任意の第三成分は、ＡＺＴ、ｄｄＣ又はｄｄＩ等のＨＩＶ逆転写酵素のヌ クレオシド阻害剤である。好適なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はＬ−７３５，５２ ４（化合物Ｊ）合成方法も含めてＵＳＰ Ｎｏ．５，４１３，９９９に開示され ている。ＨＩＶ逆転写酵素の好 ましい非ヌクレオシド阻害剤はＬ−７４３，７２６を包含する。これらの組み合 わせは、ＨＩＶの蔓延を抑制する上で相乗的効果を有し得る。好ましい組み合わ せには、以下の（１）Ｌ−７３５，５２４とＬ−７４３，７２６及び任意にＡＺ Ｔ，ｄｄＩ若しくはｄｄＣ；（２）Ｌ−７３５，５２４と任意のＡＺＴ，ｄｄＩ 及び／又はｄｄＣ；などがある。 微生物発現ＨＩＶプロテアーゼの阻害検定 大腸菌に発現されたプロテアーゼとペプチド基質［反応開始時におけるＶａｌ −Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（ベータナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａ ｌの濃度、０．５ｍｇ／ｍＬ］の反応の阻害試験を、３０℃で１時間、ｐＨ５． ５の５０ｍＭ酢酸ナトリウム中で行った。１．０μｌのＤＭＳＯ中における様々 な濃度の阻害剤を、２５μｌのペプチド水溶液に添加した。ｐＨ５．５の０．１ ３３Ｍ酢酸ナトリウムと０．１％ウシ血清アルブミンの溶液中における１５μｌ の０．３３ｎＭプロテアーゼ（０．１１ｎｇ）を加えることにより反応を開始さ せ、１６０μｌの５％リン酸を用いて反応を停止させた。反応生成物は、ＨＰＬ Ｃ（ＶＹＤＡＣ ｗｉｄｅ ｐｏｒｅ ５ｃｍＣ−１８逆相、アセトニトリル勾 配、０．１％リン酸）により 分離した。反応の阻害の程度は、その生成物のピーク高さから決定した。独立的 に合成したそれらの生成物のＨＰＬＣにより、定量的な基準を設け、生成物の組 成を確定した。表Ｉ及びIIに、種々化合物についての結果を示す。 実施例１ ５（ＲＳ）−（（４’）−２”−フラニル）メチルフェニル−９（ＲＳ）−ヒド ロキシ−１（ＲＳ）−ヒドロキシメチル−３−（２’−メチルプロピル−３−ア ザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（化合物１０、表１） 段階１ ： 化合物Ａ アセトン１００ｍＬ中の２−カルボメトキシ−４−エチレンジオキシシクロヘ キサノンＩ（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．Ｌ．ら、Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ、１３（３）、２４３、１９８３）の溶液に、４−ブロモベンジルブロ ミド（３．６７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（９．６９ｇ、７０．１ｍｍ ｏｌ）およびＮａＩ（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。不均質反応物を 、還流下で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液 を２５０ｍＬのＥｔ₂Ｏで希釈し、有機物を、水（２×２０ｍＬ）、次にブライ ン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒の蒸発およびフラッシュ クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、４ ．８ｇ（８９％）のＡを得た。 段階２： 化合物Ｂ ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（３７５ｍｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のスラリー に、０℃で、ＭｅＯＨ（０．７６ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪 拌後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のケトエステルＡ（４．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ） を滴下し、溶液を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬのＥｔ ＯＡｃで希釈し、次に、過剰ＮａＯＭｅを、１０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエン チした。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒の蒸 発およびフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；４：１ ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ）によって、４．５ｇ（９４％）のＢを得た。 段階３： 化合物Ｃ ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％、 ５．６ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）中の、ケトエステルＢ（２．９ｇ、７．５７ｍ ｍｏｌ）の溶液に、イソブチルアミン（０．９ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）およびＨ ＯＡｃ（０．５２ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）を加えた。全体を還流下で１６時間加 熱した。反応物を室温に冷まし、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍ Ｌ）に溶解し、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×２０ｍＬ）、水（２× ２０ｍＬ）、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒 の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ 勾配４：１、２：１、 １：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、２．５ｇ（７０％）のＣを得た。融点 １４２〜１４４℃。 段階４： 化合物Ｄ １８ｍＬの１：１：１ ＥｔＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、およびＨ₂Ｏ中の、ケトンＣ （１．８ｇ、３．７５ｍｍｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ₄（１４２ｍｇ、３． ７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、次に、過剰ＮａＢＨ₄をアセ トン５ｍＬでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４×１０ｍＬ）、 次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフ ィー（ＳｉＯ₂；６５：３５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、９６４ｍｇ（ ５３％）のＤを得た。 段階５： 化合物Ｅ ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＤのエステル（９６４ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＥｔ₃ＢＨ（６．０９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ ）を加えた。溶液を室温に温め、４時間攪拌した。過剰ＬｉＥｔ₃ＢＨを、５ｍ Ｌの飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチした。溶液をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽 和ＮａＨＣＯ₃（３×１０ｍＬ）、水（４×１０ｍＬ）、およびブライン（１０ ｍＬ）で洗浄した。溶媒の蒸発によって、８００ｍｇ（８８％）の粗ジオールＥ を得、精製せずにそのまま次の段階に使用した。融点１３６〜１３８℃。 段階６： 化合物Ｆ（Ｌ−７７０，２７４） アセトン（８ｍＬ）中のケタールＥ（４５３ｍｇ、１．０ｍ ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌの５０％水溶液８ｍＬを加えた。溶液を還流 下で１６時間加熱し、次に０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ₃飽和溶液加えて、過剰 ＨＣｌをクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合 わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒の蒸発、および得られた白色固 形物のＥｔ₂Ｏでの粉砕によって、３００ｍｇ（７３％）のＦを得た。融点１５ ５〜１５６℃。 Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＮＯ₃Ｂｒに関する分析： 計算値： Ｃ，５８．５４；Ｈ，６．８８；Ｎ，３．４１ 実測値： Ｃ，５８．９１；Ｈ，６．８８；Ｎ，３．５１。段階７ ： 化合物１０、表Ｉ ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の臭化アリール（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶 液に、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）フラン（５３．５ｍｇ、０．１５ｍ ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（１．５ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ） を加えた。得られた黄褐色溶液を９５℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し 、エーテルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（７×２ｍＬ）、ブライン （２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。黄色油状物をフラッシュクロマト グラフィー（ＳｉＯ₂；９５：５：０．５ ＣＨＣｌ₃／ＩＰＡ／ＮＨ₄ＯＨ）に かけて、標記化合物２５ｍｇ（６３％）を泡状物として得た。 Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＮＯ₄・０．８Ｈ₂Ｏに関する分析： 計算値： Ｃ，６９．９７；Ｈ，７．９８；Ｎ，３．４０ 実測値： Ｃ，６９．９５；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．５２。実施例２ ５（ＲＳ）−メチルフェニル−９（ＲＳ）−ヒドロキシ−１（ＲＳ）−（（１’ −ヒドロキシ）−２’フェニル）エチル−３−（２”−メチル）プロピル−３− アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（化合物１６）、表ＩＩ 段階１： 化合物Ｇ アセトン（２００ｍＬ）中の、Ｉ（１２．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）、臭化ベ ンジル（１０．１ｇ、７．０ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８． ４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ ）の混合物を、還流下で１６時間加熱した。次に、不均質混合物を水 （１５０ｍＬ）に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し た。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、Ｇを無色油状物（１８． ７ｇ）［Ｒ_f＝０．１６（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］として得、この油 状物を、さらに精製せずに使用した。 段階２： 化合物Ｈ 水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６１ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）をヘキサ ンで洗浄して、鉱油を除去し、次に、０℃でテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に 懸濁させた。無水メタノール（２．１５ｇ、２．７２ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ） を３分か けて適下し、続いて、２３℃に温め、３０分間攪拌した。得られる懸濁液を０℃ に冷却し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＧを滴下漏斗によって３０分か けて加えた。反応混合物を１時間かけて２３℃に温め、次に、そのままの温度で １６時間攪拌した。水性酢酸（１０％、１０ｍＬ）を慎重に加え、混合物を飽和 ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、 乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、褐色油状物を得た。ＭｅＯＨからの再結晶に よって、Ｈを白色柱状晶（１１．２ｇ）として得た。母液を濃縮し、フラッシュ クロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色 油状物を得、Ｅｔ₂Ｏからの再結晶によってさらに精製して、Ｈを白色柱状晶（ 全体で１１．４ｇ、２段間で６７％の収率）として得た。Ｒ_f＝０．３２（３０ ％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、融点１１０〜１１５℃。 段階３： 化合物Ｉ イソブチルアミン（４．０７ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２．２８ｍ Ｌ、３９．８ｍｍｏｌ）、水性ホルムアルデヒド（３７％、２５．０ｍＬ、３７ ３ｍｍｏｌ）、および３（１０．３８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ ００ｍＬ）中で、還流下で４８時間加熱した。次に、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡ ｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）に注いだ。二相系 を分配し、水性層を追加のＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた 有機物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）で溶離し、次に 、シリカゲルで濾過し、Ｅｔ₂Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して４ を無色油として得た［１３．２ｇ、９６％、Ｒｆ＝０．２７（２５％ ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）］。この物質を、さらに精製せずに使用した。 段階４： 化合物Ｊ 溶液が均質になるまで、エタノールを、ジロロメタン：水：エタノール（２０ ０ｍＬ、１：２：１）中のＩの懸濁液に加えた。Ｉが消費されたことをＴＬＣが 示すまで、硼水素化ナトリウムを１ｇずつ加えた（７×１．０ｇ）。反応混合物 を０℃に冷却し、ガスが発生しなくなるまでアセトンをゆっくり加えた。次に、 得られた混合物を飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、フラッシュクロマ トグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｊおよ びＫの混合物を無色油状物（９．４９ｇ、７２％収率）として得た。Ｒ_f＝０． ２３（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 段階 化合物Ｌ： ピリジン（４０ｍＬ）中のＪおよびＫの混合物（２．１６ｇ、５．３ｍｍｏｌ 、１：１）を、クロロトリエチルシラン（４．０３ｇ、４．４８ｍＬ、２６．７ ｍｍｏｌ）で処理した。４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加え、反応混 合物を６０℃で４時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ₂Ｏ（ １００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮ ａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。得られた油状物を フラッシュクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し て、Ｌを無色油状物（１．１４ｇ、所望異性体の収率４１％）として得た。Ｒ_f ＝０．３３（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 段階６： 化合物Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、２．９１ｍＬ、２． ９１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、トルエン（１０ｍＬ）中のＬ（７５３ｍｇ 、１．４５ｍｍｏ１）の溶液に、カニューレによって−７８℃で加えた。反応混 合物を２０分間攪拌し、次に、アセトン（５ｍＬ）をカニューレによって−７８ ℃で加えて、過剰試薬を分解した。混合物を２３℃に温め、飽和酒石酸カリウム ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍ Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、ＬおよびＭの混合 物を無色油状物として得、この混合物をトルエン（２×４０ｍＬ）を用いて共沸 的に乾燥させ、さらに精製することなく使用した（７２０ｍｇ、Ｍ：Ｌの３：１ 混合物、Ｍの収率７５％）。 Ｒ_f＝０．４１（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 段階７： 化合物Ｎ 無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＭおよびＬの混合物（９５５ｍｇ、３：１、１． ４５ｍｍｏｌのＬ）を、−７８℃で、塩化ベンジルマグネシウム（４．７５ｍＬ 、９．８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０６Ｍ）で３分間かけて処理した。反応混合 物を０℃に温め、その温度で１時間維持した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５ｍＬ）を加え 、不均質混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１ ００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）によって精製して、所望の異性体Ｎを無色油状物（３７４ｍｇ、４ ４％）として単離した。 Ｒ_f＝０．２３（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 段階８： 化合物１６ 水性ＨＣｌ（３Ｎ、１０ｍＬ）を、アセトン（１０ｍＬ）中のＮ（３７４ｍｇ 、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６５℃で１６時間加熱した。２ ３℃に冷却した後、反応混 合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（７５ｍＬ）にゆっくり注いだ。二相系をＥｔＯＡｃ（ ２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して 、１６を白色固形物（２６５ｍｇ、９９％）として得た。Ｒ_f＝０．１３（３０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、融点１３８〜１４１℃。 Ｃ₂₇Ｈ₃₅ＮＯ₃・０．３０Ｈ₂Ｏに関する分析： 計算値： Ｃ，７５．９５；Ｈ，８．４０；Ｎ，３．２８ 実測値： Ｃ，７５．９１；Ｈ，８．３０；Ｎ，３．５５。 Ｃ₂₇Ｈ₃₅ＮＯ₃に関するＨＲＭＳ： 計算値：４２２．２６９５、実測値：４２２．２６９３。 実施例３ ５（ＲＳ）−メチルフェニル−９（ＲＳ）−ヒドロキシ−１（ＲＳ）−（（１’ −ヒドロキシ）−２’−フェニル）エチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［ ３．３．１］ノナン−７−オン（化合物１８）、表ＩＩ 段階１： 化合物Ｓ ジオール（１６２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の混合物およびＳＯ₃・ピリジ ン複合体（１８９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解 した。次に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）をシリンジによって滴下した。 １．５時間反応を進めた時点で、ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液に注いだ。水性相をＥｔＯ Ａｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｈ₂Ｏ、ＮａＣｌで洗浄し 、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。抽出物を濾過し、濃縮して、油状物（１４７ｍｇ） を得、精製せずに次の段階に使用した。ヒドロキシアルデヒドの粗混合物を、ピ リジン（６ｍＬ）に溶解し、塩化トリエチルシリル（０．３４ ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ） で処理した。反応を６０℃で１６時間進めた。反応物を室温に冷まし、揮発物を 回転蒸発器で除去した。残渣をＥｔ₂Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂ Ｏ、およびＮａＣｌで連続して洗浄した。有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によっ て所望の化合物（Ｓ）を油状物（６２ｍｇ、２８％）として得た。 段階２： 化合物１８ ＴＨＦ中の塩化ベンジルマグネシウムの溶液（２．０６Ｍ、 ０．２ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の段階１からのアルデヒドＳ（６１ｍ ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で加えた。反応物を−７８℃で１ ．５時間攪拌し、次に、室温にゆっくり温め、過剰グリニャールをＮＨ₄Ｃｌ飽 和溶液でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ 、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。この物質を直ぐにＴＨＦ／１Ｎ ＨＣｌ（４：１、２．５ｍＬ）中で加水分解した。所望の化合物を、フラッシュ クロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｅｔ₂ Ｏ／ヘキサンから結晶化した。融点１４５．５〜１４７℃。 低分解能ＦＡＢ質量分析（Ｍ⁺＋１）ｍ／ｚ４５６。 Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＮＯ₃・０．６５Ｈ₂Ｏに関する分析： 計算値： Ｃ，７７．１０；Ｈ，７．４０；Ｎ，３．０ 実測値： Ｃ，７１．１５；Ｈ，７．２４；Ｎ，３．０。実施例４ ５（ＲＳ）−メチルフェニル−９（ＲＳ）−ヒドロキシ−１（ＲＳ）−（（１’ −ヒドロキシ）−２’−（２’’’−（テトラヒドロ−１，２−チアジン １， １−ジオキシド））−エチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．１］ ノナン−７−オン（化合物２３）、表ＩＩ 段階１： 化合物Ｔ ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２９８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ Ｈ（３２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤ ＭＦ（４ｍＬ）の溶液を、０℃で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の 前記アルデヒドＳの溶液を、シリンジによって加えた。ＤＭＦの２回の洗浄によ って（２×０．２５ｍＬ）、添加を終了した。反応物を０℃で１時間攪拌し、Ｎ Ｈ₄Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。反応物をＮａＣｌに注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ（３×３ ５ｍＬ）で抽出した。有機物を集め、Ｈ₂Ｏ、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で 乾燥した。８：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィ ーによって、第一のジアステレオマー６８ｍｇおよび第二のジアステレオマー２ ５ｍｇを得た（両方とも油状物）。 段階２： 化合物２３ ＮａＨ（８ｍｇ、鉱油中６０重量％、２００μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（１ｍＬ）中のテトラヒドロ−１，２−チアジン−１，１−ジオキ シド（３４ｍｇ、２５０μｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を２３℃で３ ０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＴ（２７ｍｇ、 ５０μｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応物を室 温に冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を水（５０ｍＬ） に注ぎ、得られた水性混合物をＥｔ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、出発 物質と所望生成物との混合物を得、この混合物を、さらに精製するとなく使用し た。 アセトン（３ｍＬ）中に前記の粗反応混合物（３０ｍｇ）を 含有する溶液を、塩酸溶液（３Ｎ、３ｍＬ）で処理し、この無色溶液を６５℃で １２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ） にゆっくり注いだ。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層 を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、粗油状物を得、フラッシュクロマトグラフ ィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２３を白色固形物（ １５ｍｇ、２段階で５８％）として得た。Ｒ_f＝０．１３（７０％ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）、融点＝１６３〜１６４℃。 Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₂ＳＯ₅・０．８０Ｈ₂Ｏに関する分析： 計算値： Ｃ，６３．８１；Ｈ，７．１９；Ｎ，５．３１ 実測値： Ｃ，６３．８１；Ｈ，７．０２；Ｎ，５．１８。 Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₂ＳＯ₅に関するＨＲＭＳ： 計算値：５１３．２４２３、実測値：５１３．２４３７。実施例５ ５（ＲＳ）−メチルフェニル−９（ＲＳ）−ヒドロキシ−１（ＲＳ）−（（１’ −ヒドロキシ）−２’−（２”−アミノ）フェニル）−エチル−３−ベンジル− ３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（化合物２０）、表ＩＩ Ａ． 段階１： ペンタン中のｔ−ブチルリチウムの溶液（１．７Ｍ、３．００ｍＬ、 ５．１ ０ｍｍｏｌ、９．６４当量）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル− ２−メチルカルバニレート（５１５ｍｇ、 ２．４８ｍｍｏｌ、４．６９当量）の溶液に、−４０℃において１分間かけて加 えた。得られた明るい黄色混合物を−４０℃で１５分間攪拌し、次に、ＴＨＦ（ ４ｍＬ）中のアルデヒドＵ（３００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液 を加えた。得られた混合物を０℃に温め、その温度で１５分間維持した。生成物 の溶液を、ｐＨ７の燐酸緩衝液（１００ｍＬ）で希釈し、得られた水性混合物を 、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥 し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（初めはヘキサン中５％Ｅ ｔＯＡｃ、ヘキサン中２０％酢酸エチルへの勾配）によって精製して、所望アル コールを無色油状物（８５ｍｇ、２１％）として、および非所望のジアステレオ マーアルコールを無色油状物（８１ｍｇ、２０％）として得た。ＴＬＣ（２０％ ＥｔＯＡＣ−ヘキサン）、Ｒ_f：所望アルコール：０．３６（ ＵＶ）、非所望アルコール：０．４４（ＵＶ）。段階２ ： ３Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）の混合物中の、 ケタール（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１６時間加熱した 。２３℃に冷却後、生成物の溶液をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１００ｍＬ）で慎 重に希釈した。得られる水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。 合わせた有機層を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（初めはヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中４０％ヘキ サン）によって精製して、生成物のケトンを無色油状物（３１ｍｇ、６７％）と して得た。生成物の油状物をＥｔ₂Ｏで粉砕して、白色結晶 質固形物を得た（融点＝１６４〜１６５℃）。高分解能ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃に関する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］⁺：４３７．２８０４、実測値：４３７．２８１３。 Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃に関する分析 計算値： Ｃ，７４．２８；Ｈ，８．３１；Ｎ，６．４２ 実測値： Ｃ，７４．２８；Ｈ，８．３４；Ｎ，６．５２。 ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、Ｒ_f：０．０６。 明細書の前記記載は、例示のために記載された実施例と共に、本発明の原理を 教示するものであるが、本発明の実施は、請求の範囲およびその同等物の範囲内 に含まれる全ての、通常の変更、適用、または修正を包含すると理解されるもの とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 フレイリー，マーク・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ホロウエイ，エム・キヤサリン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハンゲイト，ランダル・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 プレンダーガスト，クリステイン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式: ［式中： Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ⁴−または−Ｓ−であり； Ｙは、＝Ｏであるか、または結合している炭素と一緒になって、 を形成し； Ｚは、＝Ｏであるか、または結合している炭素と一緒になって、 を形成し； Ｒ¹は、 ａ）Ｈ； ｂ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｃ）Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル； ｄ）非置換のあるいはヒドロキシで１回またはそれ以上置換されているアリ ール； ｅ）ＣＨ₂Ｒ⁵；または ｆ）５〜７員の複素環 であり、 Ｒ²は、 ａ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｂ）非置換のまたはアリールで置換されているアリール； ｃ）ＣＨ₂Ｒ⁶；または ｄ）複素環 であり、 Ｒ³は、 ａ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ⁷；または ｂ）ＣＨ（ＮＨ₂）Ｒ⁷ であり、 Ｒ⁴は、 ａ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｂ）Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル； ｃ）非置換のまたはハロで置換されているアリールであるか、あるいは非置 換のまたはヒドロキシで１回またはそれ以上置換されているＣ_{1 〜4}アルキルで置 換されているアリール ｄ）ＣＨ₂Ｒ¹；または ｅ）５〜７員の複素環 であり、 Ｒ₅は、 ａ）Ｃ_{1 〜4}アルキル；または ｂ）アリール であり、 Ｒ⁶は、 ａ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｂ）非置換のまたはハロで置換されているアリールであるか、あるいは非置 換のまたはヒドロキシで１回またはそれ以上置換されているＣ_{1 〜4}アルキルで置 換されているアリール；または ｃ）５〜７員の複素環 であり、 Ｒ⁷は、 ａ）Ｈ； ｂ）Ｃ_{1 〜4}アルキル； ｃ）非置換のまたはアミノで置換されているアリール； ｄ）非置換のまたはアミノで置換されているＣ_{1 〜3}アルキルアリール；また は ｅ）５〜７員の複素環 である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ２． 式： ［式中： Ｒ²は、Ｃ_{1 〜4}アルキレン−アリールであり、 Ｒ⁴は、非置換のまたはアリールで置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか、Ｃ_{3 〜 6} シクロアルキル、または５〜７員の複素環 であり、 Ｒ⁷は、Ｈ、非置換のまたはアミノで置換されたベンジルである］ で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ３． 式：で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ４． 式： で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ５． 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、および医薬的 に許容される担体を含んで成る医薬組成物。 ６． ＡＩＤＳ発症の遅延、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、またはＨＩ Ｖプロテアーゼの阻害に使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬 組成物。 ７． ＡＩＤＳの治療および発症の遅延方法であって、請求項１〜４のいずれか に記載の化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与すること を含んで成る方法。 ８． ＨＩＶによる感染の予防方法であって、請求項１〜４のいずれかに記載の 化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含んで 成る方法。 ９． ＨＩＶによる感染の治療方法であって、請求項１〜４のいずれかに記載の 化合物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んで 成る方法。 １０． ＨＩＶプロテアーゼの阻害方法であって、請求項１〜４のいずれかに記 載の化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含 んで成る方法。 １１． 化合物Ａと、（−）６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピルエチニル− ４（Ｓ）−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキ サジン−２−オン、および 任意にＡＺＴまたはｄｄＩまたはｄｄＣとの、化合物の組合せ。 １２． 化合物ＡまたはＢと、ＡＺＴまたはｄｄＩまたはｄｄＣのいずれかとの 、化合物の組合せ。 １３． 化台物Ｂと、（−）６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピルエチニル− ４（Ｓ）−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキ サジン−２−オン、および任意にＡＺＴまたはｄｄＩまたはｄｄＣとの、化合物 の組合せ。