JPH09509170A - 免疫抑制活性を有する４−アミノ−６−置換ミコフェノール酸および誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示した式（Ｉ）のミコフェノール酸の誘導体は、ミコフェノール酸および／またはミコフェノール酸モフェチルおよび他の免疫抑制剤の必要を示す疾患状態の処置に有利な治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫抑制活性を有する４−アミノ−６−置換ミコフェノール酸および誘導体 発明の分野 本発明は、４−ヒドロキシ基が４−アミノ誘導体により置き換わっており、さ らに６−メトキシ基が他の置換基に置き換わっているミコフェノール酸の誘導体 に関する。本発明は、５位に天然のおよび誘導体の側鎖を含むものである。本発 明は、また製剤および処置法にも関する。 背景情報および関連開示 ミコフェノール酸（“ＭＰＡ”）は、最初、ペニシリウム・ブレビコンパクタ ムの発酵液中に見い出された弱活性抗生物質として報告されたものであり、下記 の構造式を有する。 ＭＰＡおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍ ＰＡのモルホリノエチルエステルは、下記構造式を有し： 最近、免疫抑制剤としての特に有利な治療的特性を有するものとして報告されて いる。 ミコフェノール酸の様々な誘導体、それらの合成、および自己免疫異常、乾癬 、特に慢性関節リウマチを含む炎症疾患、腫瘍およびウイルスの処置、および同 種移植片拒絶の処置に対する用途が、米国特許第４,６８６,２３４号；第４,７ ２５,６２２号；第４,７２７,０６９号；第４,７４８,１７３号；第４,７５３, ９３５号；第４,７８６,６３７号；第４,８０８,５９２号；第４,８６１,７７６ 号；第４,９４８,７９３号；第４,９５２,５７９号；第４,９５９,３８７号；第 ４, ９９２,４６７号；第５,２４７,０８３号；および１９９２年８月７日に出願さ れた米国特許出願第０７／９２７,２６０号に記載されている。 既に記載したミコフェノール酸のエステル類および誘導体類は、免疫抑制剤と して、自己免疫関連異常、糸球体腎炎、および肝炎を処置するのに、および同種 移植片拒絶を予防するのに有用である。これらは、抗炎症剤として、慢性関節リ ウマチを処置するのに有用である。これらは、抗腫瘍剤として、リンパ節網内細 胞起源の固腫および悪性腫瘍を処置するのに有用である。 また、米国特許第３,８２５,５７１号および第３,８５３,９１９号；日本特許 第０１２９０６６７号；J.Med.Chem.，33(2)，833-8（1990）；Austr.J.Chem.， 31(2)，353-64（1978）；およびJ.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91（1976） も参照されたい。開示された化合物群は、抗腫瘍活性、免疫抑制活性、抗ウイル ス活性、抗関節炎活性、および／または抗乾癬活性を有するものとして記載され ている。J.W.PattersonおよびG.Huang、Chemical Communications，1579（1991 ）の論文には、かかる化合物群に関する興味深い合成法が記載されている。 上記引用した特許、公報および、本明細書中で参照した文献／刊行物は、全て 出典明示により本明細書の一部とする。 発明の概要 ミコフェノール酸の誘導体類およびそれらのエステル類およびそれらの医薬的 に許容され得る塩類、即ち、式Ｉ： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり； Ｒ⁷は低級アルキル、シクロアルキル、フルオロビニル、ジフルオロビニル、 トリフルオロビニル、低級アルケニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、アリル、ＣＨＯまたは ＣＨ₂ＯＲ⁹であり、ここで； Ｒ⁸は水素または低級アルキルであり、さらに Ｒ⁹は水素または４−メトキシベンジルであり、さらに Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る側鎖である： 式中： Ｚ¹は水素、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³で あり、Ｚ¹³はアリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、ま たは−Ｓ(Ｏ)_mＺ¹²であり、ここで、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、そして ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルであるか、または、 Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素原子のシ クロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、−ＮＧ¹Ｇ²、 −Ｏ(ＣＨ₂)_nＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹は水素または低級アルキルであり Ｇ²は水素または低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし ５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員を加 えたものであり、Ｇ⁴は水素または低級アルキルである； 式中： Ｚ⁵は水素または低級アルキルであり； Ｚ⁸は水素または低級アルキルであり； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換される飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し； さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁵、Ｚ⁸、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、またはハ ロであり； Ｚ⁷は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、または− ＯＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類。 その他の態様では、本発明は、少なくとも１種の医薬的に許容され得る賦形剤 と混合させた式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩の治療上有効 量を含有する医薬組成物に関する。 さらにその他の態様では、本発明は、処置の必要な哺乳類に式Ｉの化合物また はその医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を投与することによる、哺乳類に おける免疫、炎症、腫瘍、増殖異常、ウイルス疾患および乾癬疾患の処置法に関 する。 発明の詳細な説明 定義および一般的パラメーター 下記の定義は、本明細書中で本発明を記述するために用いた様々な用語の意味 および範囲を説明および定義するために記載する。 本明細書で使用するとき、用語“アルキル”は、炭素および水素のみを含有す る炭素原子１ないし１２の完全に飽和した一価基を表しており、環状、分枝状ま たは直鎖状基であることができる。この用語は、更に、メチル、エチル、ｔ−ブ チル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル 、およびアダマンチルなどの基により、例示されるものである。 用語“低級アルキル”は、炭素原子１ないし６の一価アルキル基を表す。この 用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル 、 ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、イソアミ ル、ペンチル、シクロペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシ ルなどの基により、例示されるものである。 用語“低級アルケニル”は、炭素原子１ないし６の不飽和一価炭化水素基を表 す。この用語は、更に、ビニル、プロプ−２−エニル、ペント−３−エニル、お よびヘキサ−５−エニルにより、例示されるものである。 用語“ハロ”は、特記しない限り、フルオロおよびクロロを表す。 用語“ハロ低級アルキル”は、１またはそれ以上の塩素またはフッ素原子で置 換された低級アルキル基を表す。この用語は、更に、トリクロロメチル、トリフ ルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ−クロロ−メチル 、３−クロロプロピル、および４−トリフルオロ−２−クロロブチルにより、例 示されるものである。 用語“ハロメチル”は、１またはそれ以上の塩素またはフッ素原子で置換され た低級メチル基を表す。この用語は、更に、トリクロロメチル、トリフルオロメ チル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ−クロロ−メチルにより、 例示されるものである。 用語“低級アルキレン”は、炭素原子１ないし６の二価アルキル基を表す。こ の用語は、更に、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ− ブチレン、ｔ−ブチレン、ｉ−ブチレン（または２−メチルプロピレン）、イソ アミレン、ペンチレン、およびｎ−ヘキシレンにより、例示されるものである。 用語“アルコキシ”は、基−ＯＲ、ここでＲは低級アルキルである、を表す。 用語“低級アルカノール”は、式ＲＯＨでＲが低級アルキルであるアルコール を意味する。この用語は、更に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、 ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｉ−ブタノール（または ２−メチルプロパノール）、ペンタノール、ｎ−ヘキサノールにより、例示され るものである。 “−Ｎ＝Ｇ³”部分は、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、イ ミダゾリジノ、チアゾリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、チオ ペンタメチレンイミノ、および同等物などの複素環基を表す。 用語“所望により置換されたフェニル”は、フェニル、およびモノ−、ジ−、 またはトリ−置換フェニルを表し、所望による置換基は、低級アルキル、低級ア ルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、またはハロである。この用語は、 更に、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフ ェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、２−クロロ−３,４ −ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、３−ｔ −ブチルフェニル、および４−ヘキシルフェニルにより、例示されるものである 。 用語“アリール”は、単環（例えば、フェニル）または二縮合環（例えば、ナ フチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環式基を表し、これらは所望により、独 立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、 トリフルオロメチル、および／またはシアノによりモノ−、ジ−、またはトリ− 置換されていてもよい。 用語“ヘテロアリール”は、環内にＮ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子を少な くとも１つ有する一価芳香族炭素環式基、例えば、キノリル、ベンゾフラニル、 ピリジル、モルホリニル、およびインドリルを表し、これらは所望により、独立 して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、ト リフルオロメチル、および／またはシアノによりモノ−、ジ−、またはトリ−置 換されていてもよい。 式ＺＢの側鎖に関して使用した用語“所望により置換される飽和または不飽和 の３ないし７原子の炭素環式環または複素環式環”は、下記構造の側鎖を包含す る： ここで、各環の内側の線は、二重結合が随意存在することを示しており、Ｘ¹、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、およびＸ⁵は、独立して−ＣＨＸ^a−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｎ−Ｘ^b )−、−Ｃ(Ｎ−ＮＸ^dＸ^e)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、ま たは−ＮＸ^c−であることができ、 ここで Ｘ^aは水素、低級アルキルであるか、または二重結合を形成し； Ｘ^bはアシル、カルバモイル、またはウレイドであり； Ｘ^cは低級アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｘ^d、Ｓ(Ｏ)₂Ｘ^d、またはＣ(Ｏ)ＮＸ^dＸ^eであり； さらに Ｘ^dおよびＸ^eは独立して水素または低級アルキルである； ただし、１以上のヘテロ原子が存在するならば、それらのヘテロ原子は少なくと も１つの炭素原子により隔てられている。従って、Ｄ¹とＤ²が共に−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂−を表し、Ｚ⁵とＺ⁸が共に水素である側鎖ＺＢは、２−[(２−エチリ デン)−２−シクロヘキサ−１−イル]酢酸誘導体と命名する。同様に、Ｄ¹とＤ² が共に−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂−を表し、Ｚ⁵とＺ⁸が共に水素である側鎖ＺＢは、 ２−[(２−エチリデン)−４−テトラヒドロピラン−３−イル]酢酸誘導体と命名 する。 “所望による”または“所望により”は、続いて記載する事象または状況が起 こってもよく、また起こらなくてもよいこと、および、その記載が、該事象また は状況が起こる例、および起こらない例を含んでなることを意味する。例えば、 “所望により置換されたフェニル”は、フェニルが置換されていても、置換され ていなくてもよいこと、およびその記載が非置換フェニルと置換基のあるフェニ ルの両方を含むことを意味する：“所望により”に続く“遊離塩基を酸付加塩に 変換する”は、その変換が、記載した方法が本発明の中に含まれるために、実施 されても、実施されなくてもよいこと、および本発明が、遊離塩基を酸付加塩に 変換するような方法と変換しないような方法とを含むことを意味する。 “医薬的に許容され得る塩”は、無機または有機酸または塩基から誘導される あらゆる塩であることができる。塩は酸または塩基から誘導される得る。 酸付加塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸（スルフェートおよびビスルフェート 塩を与える）、硝酸、リン酸および同等物などの無機酸、および酢酸、プロピオ ン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、 マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、お よび同種物などの有機酸から誘導される。 塩基付加塩類は、水酸化ナトリウム、水酸化カルウム、水酸化リチウム、アン モニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および同種物などの無機塩 基から誘導される。有機塩基由来のカチオン類は、イソプロピルアミン、ジメチ ルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、シクロヘキシルア ミン、エチレンジアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ タノールアミン、および同種物などの第１級、第２級、および第３級アミン類か ら形成されるものを含む。 用語“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”は、それに関連して記載してい る反応条件下で不活性な溶媒を意味する（例えば、ベンゼン、トルエン、アセト ニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレ ン、ピリジン、キシレン、ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、ジクロ ロメタン、および同等物を含む）。 用語“処置”または“処置する”は、哺乳類における疾病のあらゆる処置を意 味し： (ｉ)疾病を予防する、即ち、疾病の臨床的症状が発生しないようにすること； (ii)疾病を抑止する、即ち、臨床的症状の進行を抑止すること；および／また は (iii)疾病を和らげる、即ち、臨床的症状の緩解を引き起こすこと を含む。 本明細書で使用した、用語“有効量”は、処置を提供するに十分な投与量を意 味する。これは、患者および達成される処置によって、変化するものである。 “異性体類”は、同一の分子式を有する異なる化合物である。 “立体異性体類”は、原子の空間での配置の仕方のみが異なる異性体類である 。 “エナンチオマー類”は、重ね合わせることのできないお互いの鏡像である一 対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、“ラセミ”混 合物である。用語“(±)”は、適当なラセミ混合物を示すために使用する。 “ジアステレオ異性体”は、少なくとも２つの不斉原子を有する立体異性体類 であるが、お互いの鏡像ではない。 絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレログＲ−Ｓ規則に従い示す。化 合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、Ｒまた はＳのいずれかにより示され得る。その絶対配置が未知である分割化合物は、そ れらがナトリウムＤ線の波長で偏光面を旋回させる方向（右旋性または左旋性） によって、（＋）または（−）を示す。 化合物がラセミ混合物であるとき、各キラル炭素の立体化学は、ラセミ化合物 の単一エナンチオマーに関してＲＳまたはＳＲのいずれかにより特定できる。こ の方法では、相互の立体化学が明白に表される。 本発明の化合物群は、１またはそれ以上の不斉中心を有することができ、ラセ ミ混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として 製造され得る。得られた式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不 斉中心の数によって変わる（２ⁿの立体異性体が生じる可能性があり、このとき ｎは不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間 体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割することにより、または、式Ｉの 化合物を常法で分割することにより、得ることができる。個々の立体異性体（個 々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）、並びに立体異性体のラ セミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、それらは全て 、特に指示しない限り、本明細書の構造によって表されると意図される。異性体 分別の特定の実施例は、実施例の項に記載する。 特記しない限り、本明細書に記載した反応は、温度範囲約−２０℃から約１０ ０℃、より好ましくは、約１０℃から約５０℃、最も好ましくは、およそ室温で 大気圧で行う。 本明細書に記載した化合物群および中間体群の単離および精製は、所望ならば 、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ フィー、または厚層クロマトグラフィー、またはこれら操作の組み合わせなどの 適切な任意の分離または精製操作により行うことが出来る。特定の適切な分離お よび単離操作の例示説明は、下記実施例を参照して与えている。しかしながら、 他の等価な分離または単離操作も勿論使用出来る。 命名 式Ｉの化合物類は、下記に示した番号付け法を用いて命名する。 式Ｉの化合物類のイソベンゾフラニル核は、下記のように番号付けする： 以下は、どのようにして式Ｉの化合物を命名するかを例示するものである。 式ＺＡの側鎖は、下記に示すとおりに番号付けする。 側鎖がＺＡである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソ イソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸； ２．(Ｅ)−６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキ ソ−４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ)− エチル−４−メチル−４−ヘキセン酸； ３．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−４−メチルアミノ−３−オキソ −６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−３−ヒドロキシ−２−メチルスル ホニルアミノ−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−４−ヘキセン酸メチル ； ４．(Ｅ)−４−クロロ−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド )−６−エチニル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３− メチル−２−メチルスルホニル−４−ヘキセン酸チオメチル； 式ＺＢの側鎖でＤ¹とＤ²がヘテロ原子を含有しないものは、下記に示す通りに 番号付けする： 側鎖がＺＢでＤ²がヘテロ原子を含まない、式Ｉの代表的な化合物は、下記の とおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−{２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−アミノ−６−ヒドロキシメチ ル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シク ロペント−１−(Ｓ)−イル}酢酸； ２．(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−(２−フルオロビニル)−７− メチル−４−メチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロヘキサ−１−イル}酢酸； ３．(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−( プロプ−２−エニル)−４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５ −イル)エチリデン]シクロヘプト−１−イル}プロピオン酸ジメチルアミド（こ こで、Ｇ¹およびＧ²は共にメチルである）； ４．(Ｅ)−２−{２−[２−(６−(ブト−２−イニル)−１,３−ジヒドロ−４−( ３,３−ジメチルウレイド)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)エチリデン]−シクロブト−１−(Ｒ)−イル}オクタン酸チオメチル。 ヘテロ原子を含む式ＺＢの側鎖は、環中のヘテロ原子の位置によってかわるが 、別の方法で番号付けする。例えば、式ＺＢの側鎖で、Ｄ¹とＤ²が隣の炭素原子 と一緒になって６原子の飽和複素環を形成する場合は、下記に示すとおり番号付 けする。 ここでＤは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)_p−、−Ｎ(Ｒ⁹)−、および同等物を表す。 側鎖がヘテロ原子を含むＺＢである場合の式Ｉの代表的な化合物は、下記のと おりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−{４−[２−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロフラン−３− イル}酢酸； ２．(Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル−７−メチル−３− オキソ−４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)エチリ デン]−３−メチルピペリジン−３(Ｓ)−イル}プロピオン酸ヘキシル； ３．(Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−４−メ チルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]チエパン−３ −イル}ヘプタン酸ジメチルアミド（ここで、Ｇ¹とＧ²は共にメチルである）。 式ＺＣの側鎖は、下記に示したとおりに番号付けする： 側鎖がＺＣである場合の式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： ここでＭＢ＝４−メトキシベンジル 以下のように命名する： １．３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソイソベ ンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エニル−１−(Ｓ )−酢酸； ２．３−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７−メ チル−３−オキソ−４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イ ルメチル)シクロペント−２−エニル−１−酢酸ヘキシル； ３．２−(Ｓ)−[３−(６−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−４ −メチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチル シクロペント−２−エン−１(Ｓ)−イル]メチル酪酸； ４．３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−プロピ ルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−ヘキシルシクロペント−２−エン −１−イル酢酸２−ジメチルアミノエチル（ここで、Ｇ¹とＧ²は共にメチルであ る）。 式ＺＤの側鎖は、下記に示すとおりに番号付けする： 側鎖がＺＤである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−３−[２−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１−(Ｒ)−カル ボン酸； ２．(Ｅ)−４−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ −４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロヘキサン−１−カルボン酸ヘキシル； ３．(Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−４−メチルアミノ−３− オキソ−６−トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シク ロペンタン−１−チオカルボン酸メチル。 式ＺＥの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＥである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−[３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル]安 息香酸； ２．(Ｅ)−２−[３−(６−sec−ブチル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オ キソ−４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)プロプ− １−エン−１−イル]−６−メチル安息香酸ジメチルアミド（ここで、Ｇ¹とＧ² は共にメチルである）； ３．(Ｅ)−６−クロロ−２−[３−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−７−メチル −４−メチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−ヘキシル プロプ−１−エン−１−イル]−４−メトキシ安息香酸ヘキシル。 式ＺＦの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＦである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．４−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソイソベ ンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン−１−(Ｓ) −カルボン酸； ２．４−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−トリフ ルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−ヘキシルシク ロペント−３−エン−１−カルボン酸エチル； ３．４−(６−シクロペンチル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−４−メチルアミ ノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)シクロペント−３−エン− １−カルボン酸チオメチル。 式ＺＧの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＧである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．３−[３−(Ｓ)−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]プロピオ ン酸； ２．３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−４−メチルアミノ −３−オキソフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]−２,３− ジメチル−２−フェニルプロピオン酸。 式ＺＨの側鎖は下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＨである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−[３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル]シ クロペンタン−１−カルボン酸； ２．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ −４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−１−メ チルプロプ−１−エン−１−イル]シクロヘキサン−１Ｒ−カルボン酸エチル； ３．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシメチル−７−メチル−４ −メチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)プロプ−１−エン− １−イル]シクロヘプタン−１−カルボン酸チオメチル。 側鎖がＺＨでＤ⁴がヘテロ原子である式Ｉの化合物は、これとは異なる番号付 けをし、ヘテロ原子を環の１位として表す。例えば、Ｄ⁴が酸素であり、Ｒ¹およ びＲ²が共に水素であり、Ｒ⁷がメチルであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｇがヒドロ キシである化合物は、下記のとおりに命名する： (Ｅ)−２−[３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル]フラ ン−３−カルボン酸。 式Ｉの化合物類の製造 式Ｉの化合物類は、下記構造式６で示される低級アルキル ４−イソシアナト エステル類から製造される。 式中Ｚ^aは発明の概要のところで定義した、Ｇが低級アルコキシである式Ｚの側 鎖である。 式６の化合物は、式Ａ： 式中Ｚ^aは上記定義のとおりである、 の中間体から製造する。式Ａの化合物の製造は、反応式ＸＸIIIに例示説明する 。 式６の化合物類は、次いで、４位の所望の置換基によって変わる幾つかの異な る合成経路により、式Ｉの化合物類に変換する。 ミコフェノール酸の４−置換誘導体のエステルのためのエステル化経路および ／または最終エステル化工程の多くは、米国特許第４,６８６,２３４号；第４, ７２５,６２２号；第４,７２７,０６９号；第４,７４８,１７３号；第４,７５３ ,９３５号；第４,８６１,７７６号；および（本出願の発明者と同じ研究機関で 働き、かつ本出願と同じ譲り受け人に対する譲渡の義務のある発明者による）１ ９９２年７月１０日に出願された“Direct Esterification of Mycophenolic Ac id”と題する係属中の出願番号０７／９１１６３５に記載されており、これらは 全て前もって本明細書に参照して組み込んである。上記文献に記載されているミ コ フェノール酸またはその酸誘導体の代わりに式Ｉの酸を用いることにより、記載 されたエステル化経路および／または最終工程またはその酸誘導体類を同様に使 用することができる。 出発物質 式Ａの中間体は、その構造を下記に示す式１の化合物から出発して製造する。 式中、Ｚ^aは上記定義のとおりである。 式１の化合物類は、下記反応式ＩないしＸＸIIに記載のようにして製造できる 。かかる化合物の製造は、またその全体を参照して本明細書に組み込んである、 本出願と同時に出願した“？？？？”と題する同時係属中の出願番号０８／？？ ？？？、出願人整理番号ＤＯ−ＭＰＡ−１にもより詳細に記載されている。 当業者ならば、明らかであるように、式１で、例えば、Ｒ^aがトシルである、 および／またはＧが低級アルコキシである化合物の製造において合成される中間 体を、反応式ＸＸIIIにおいて、式１およびＢの化合物の代わりに、対応するＲ^a がＨでありＧがＯＨである化合物を介する変換の必要なく使用できる。例えば、 式１０５でＲ^aがアリールまたはアルキルスルホニルである化合物を、反応式Ｘ ＸIIIにおける式２の化合物として直接使用できる。 別法として、Ｒ⁷が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、出発物質 としてミコフェノール酸を用い、反応式ＸＸIIIとＸＸIVに関して記載した合成 を実施することにより、対応して得られた６−置換誘導体を更に、反応式Ｉから ＸＸIIに関して記載したとおり、４−および／または５−位で誘導体化すること ができる。 出発物質 ミコフェノール酸は、例えば、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル・ カンパニーから商業的に入手出来る。式Ｉのミコフェノール酸低級アルキルエス テルは、例えば、WagnerおよびZook（Wiley，New York）１９５６によるSynteti c Organic Chemistry、４７９−５３２頁に記載されているようにして、合成で きる。その他の反応物質、例えば、メトキシエトキシメチルクロリド、ｔ−ブチ ル−ジメチルシリルクロリド、および様々なオルソエステル類も同様に、商業的 に入手でき、また、当業者ならば一般に採用される合成法を用いて容易に製造で きる。 式１でＺが側鎖ＺＡである化合物類の製造 式ＩＡの化合物類として例示した、Ｚが式ＺＡの側鎖である式Ｉの化合物群を 製造する方法の１つを、下記反応式ＩからＸに示す。 式１０２の製造 反応式Ｉ、工程１に例示説明したとおり、ミコフェノール酸低級アルキルエス テルのフェノール性ヒドロキシル基を保護する。 溶媒（エーテル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、または好ましくはジク ロロメタンなど）中、式１０１のミコフェノール酸低級アルキルエステルを当モ ル量のハロゲン化保護基（例えば、メトキシエトキシメチルクロリド；塩化スル ホニル、例えば、塩化トシル、塩化メシル；または塩化シリル、例えば、トリメ チルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、または好ましくはtert −ブチルジメチルシリルクロリド）と、当モル量の有機塩基（例えば、ジイソプ ロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはイミダゾール）の存在下に反応 させる。反応は、−２０ないし３５℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間 （好ましくは１６時間）行い、対応する式１０２（式中Ｒ^aが保護基である）の 化合物を得る。 式１０３の製造 反応式Ｉ、工程２に例示説明したとおり、保護されたミコフェノール酸低級ア ルキルエステルの側鎖二重結合をオゾン化してアルデヒドを得る。 オゾン化酸素流を、溶媒（例えば、アルコール、ハロ炭素、または好ましくは メタノールとジクロロメタンの混合物）中の式１０２の保護された化合物の溶液 に通す。反応は、−１００ないし−４０℃（好ましくは−８０℃）で行い、過剰 のオゾンの存在が、青色の発色により検出されるまで続ける。得られたヒドロペ ルオキシドを更に精製することなく、還元剤（例えば、亜鉛と酢酸、ジメチルス ルフィド、または好ましくはチオウレア）の添加により還元する。反応は、−８ ０℃ないし２５℃（好ましくは０℃）で１２ないし２４時間（好ましくは１６時 間）行い、対応する式１０３のアルデヒドを得る。 式１０４の製造 反応式Ｉ、工程３に例示説明したとおり、式１０３aの有機金属化合物［式中 、ＭはＭgＢrまたはリチウム、好ましくはＭgＢr（グリニヤル試薬）；Ｚ¹は水 素、低級アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｚ²は水素または低級アルキルである］ の添加により、アルデヒドをカルビノールに変換する。 有機リチウム試薬は、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、または好ましくは テトラヒドロフラン）中、式１０３aのハロビニル（好ましくはブロモビニル） 化合物（式中Ｍはハロである）とアルキルリチウム（好ましくはｎ−ブチルリチ ウム）との反応により、生成する。反応は、−１００ないし０℃（好ましくは− ４０℃）で０.５ないし５時間（好ましくは１時間）行う。 別法として、式１０３aのハロビニル化合物をエーテル性溶媒（例えば、エー テル、好ましくはテトラヒドロフラン）中マグネシウム金属と反応させる。反応 は、３０ないし６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時 間）行う。 Ｍが亜鉛またはカドミウムである式１０３aの有機金属化合物は、ＭがＬiまた はＭgＢrである１０３aと亜鉛またはカドミウムハライド、好ましくはクロリド との反応により、製造できる。Ｍがスズである式１０３aの化合物は、ＭがＬiま たはＭgＢrである１０３aとトリアルキルクロロスタンナン、好ましくは塩化ト リブチルスズとの反応により、製造できる。Ｍがスズである式１０３aの化合物 は、また、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウムの存在下、Ｍがトリフルオロメタンスルホネートである１０３aと式( Ｒ₃ Ｓn)₂、式中Ｒがアルキル、好ましくはメチルである、の化合物との反応によっ ても製造できる。Ｍがトリフルオロメタンスルホネートである式１０３aの化合 物は、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、またはカリウムヘキサメチルジシラ シド）との反応、続いて、生成したアニオンと無水トリフルオロメタンスルホン 酸との反応により、式： のケトンから製造できる。別法として、Ｍがスズである式１０３aの化合物は、 水素化トリアルキルスズ（好ましくは水素化トリブチルスズ）を式Ｚ¹−Ｃ≡Ｃ −Ｚ²のアセチレンと反応させることにより、製造できる。 得られた有機金属試薬１モル当量を（有機金属試薬を製造するのに使用したの と同じ溶媒系中）式１０３のアルデヒドの溶液に加える。反応は、−８０ないし ２０℃（好ましくは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１０分間）行い、対 応する式１０４のカルビノールを得る。 式１０５の製造 反応式Ｉ、工程４に例示説明したとおり、式１０５のアルキルエステルは、式 １０４のカルビノールと式１０４a（式中、Ｚ³は水素、ハロ、低級アルキル、低 級アルケニル、フェニル、アルコキシ、またはチオ低級アルキルであり；Ｚ⁴は 水素または低級アルキルであり；Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒に なってシクロアルキルを形成する）のオルソエステルのクライゼンオルソエステ ル転位反応により生成する。 式１０４のカルビノールは、０.０５から０.２５モル当量の有機酸触媒（例え ば、プロピオン酸、酪酸、または好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、５０な いし１４０℃（好ましくは約１３０℃）で式１０４aのオルソエステル約１０モ ル当量と共に加熱する。反応は、１ないし４８時間（好ましくは３時間）行い、 対応する式１０５のアルキルエステルを得る。 式ＩＡの製造 式ＩＡの化合物は、反応式Ｘ、工程１に関し下記に記載したようにして式１０ ５の化合物の脱保護によりエステルとして製造する；反応式Ｘ、工程２に関し下 記に記載したようにしてそれらを対応するカルボン酸に加水分解する。 式中Ｚ²が低級アルキルである式１Ａのエナンチオマーの製造 式１Ａの化合物の個々のエナンチオマーを製造する１つの方法は、式１０４b のキラル化合物から始めるものであり、その製造を、下記反応式IIに示す。 ただし、Ｙはクロロまたはブロモである。 式１０３fの製造 反応式II、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを対応する式 １０３fのカルボン酸に酸化する。 式１０３のアルデヒドを約２モル当量の酸化剤（例えば、クロム酸、酸化銀、 漂白剤、または好ましくは過ヨウ素酸ナトリウム）と不活性溶媒（例えば、トル エン、または好ましくは酢酸エチル）中、水および触媒量（例えば、約０.０１ モル当量）の触媒（例えば、酸化ルテニウム、または好ましくはルテニウムトリ クロリド）の存在下で反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃ ）で３０分ないし８時間（好ましくは２時間）行い、対応する式１０３fのカル ボン酸を得る。 式１０３gの製造 反応式II、工程２に例示説明したとおり、式１０３fのカルボン酸を対応する 式１０３gのアシルハライドに変換する。 式１０３fのカルボン酸を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、または好 ましくは酢酸エチル）中、触媒量（例えば、約０.０５モル当量）のジメチルホ ルムアミドの存在下、１モル当量、好ましくは１.１モル当量のハロゲン化剤（ 例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、または好ましくは塩化オキサリル）と反 応させる。反応は０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で３０分間ないし８時間 （好ましくは２時間）行い、対応する式１０３gのアシルハライドを得る。 式１０３hの製造 反応式II、工程３に例示説明したとおり、式１０３aの有機金属化合物の添加 により、式１０３gのアシルハライドを対応する式１０３hのケトオレフィンに変 換する。 式１０３gのアシルハライドを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、エー テル、または好ましくはテトラヒドロフラン）中、所望により触媒量（例えば、 約０.０５モル当量）のパラジウム触媒［好ましくはテトラキス(トリフェニルホ スフィン)パラジウム］の存在下、約１モル当量の式１０３a（式中Ｍはカドミウ ム、亜鉛、スズ、または同等物である式１０４の化合物の製造のところで示した ようにして製造される）の有機金属化合物と反応させる。反応は−１０ないし２ ０℃（好ましくは０℃）で３０分間ないし８時間（好ましくは４時間）行い、対 応する式１０３hのケトオレフィンを得る。 式１０４bの製造 反応式II、工程４に例示説明したとおり、式１０３hのケトオレフィンを、触 媒量の(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロ ロ−[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロールの存在下ボランメチルスルフィド での還元により、立体特異的に還元して対応する式１０４bのカルビノールにす る。 式１０３hのケトオレフィンを、不活性溶媒（好ましくはトルエンとジクロロ メタンの混合物）中、触媒量（約０.０５−３モル当量）の(Ｒ)−テトラヒドロ −１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ−[１,２−ｃ][１,３,２ ]オキサザボロールの存在下、約１モル当量のボランメチルスルフィドで立体特 異的に還元する。反応は−３０ないし４０℃（好ましくは−２０℃）で１−２４ 時間（好ましくは１２時間）行い、対応する式１０４bのカルビノールを得る。 式ＩＡの化合物群のエナンチオマーの製造 次いで、式１０４bのキラルカルビノールを反応式Ｉ（式１０４ないし１０５ の化合物の式１Ａへの変換）に示したのと同一の方法で式１Ａの化合物のエナン チオマーに変換する。 式１ＡでＺ²がヒドロキシである式１Ａの化合物の製造 式１ＡでＺ²がヒドロキシである式１Ａの化合物は、下記反応式IIIに示したよ うにして製造する。 式１０６の製造 反応式III、工程１に例示説明したとおり、式１０３b（式中Ｚ¹は水素または 低級アルキルである）のイリドとのウィッティッヒ反応により式１０３のアルデ ヒドを式１０６の不飽和アルデヒドに転換する。 式１０３のアルデヒドを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホ ルムアミド、または好ましくはトルエン）中、式１０３bのイリド１モル当量と 反応させる。反応を０ないし１１０℃（好ましくは８０℃）で１ないし２４時間 （好ましくは８時間）行い、対応する式１０６の不飽和アルデヒドを得る。 式１０７の製造 反応式III、工程２に例示説明したとおり、式１０６の不飽和アルデヒドを式 １０６a（式中、Ｚ³は水素、低級アルキル、低級アルケニル、またはフェニルで あり、Ｚ⁴は水素、低級アルキル、またはフェニルである）のエステルのアニオ ンと縮合させて、式１０７のベーターヒドロキシエステルを得る。 式１０６aのエステルを、エーテル性溶媒（エーテルまたは好ましくはテトラ ヒドロフラン）中エステルの溶液を当モル量の水素化アルカリ金属、ヘキサメチ ルジシラジドまたはアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）と−１ ００ないし０℃（好ましくは−８０℃）の温度で、３０分間ないし２時間（好ま しくは３０分間）反応させてる対応するエステルアニオンの溶液を得ることによ り、アルカリ金属塩に変換する。エステルアニオン溶液（１.０ないし１.５モル 当量、好ましくは１.０モル当量）を、同じエーテル性溶媒中の式１０６の不飽 和アルデヒドの溶液に加える。縮合反応は、−１００℃ないし０℃（好ましくは −８０℃）の温度で１ないし６時間（好ましくは２時間）で行い、対応する式１ ０７のベーターヒドロキシエステルを得る。 式中Ｚ²がアルコキシである式１Ａの化合物の製造 Ｚ²がアルコキシである式１Ａの化合物は、下記反応式IＶに示したようにして 製造する。 式１０８の製造 反応式IV、工程１に例示説明したとおり、式１０７のエステルのベーターヒド ロキシ基をＯ−アルキル化し、対応する式１０８のベーターアルコキシエステル （Ｒ^b）を得る。 式１０７のエステルを、極性有機溶媒（ジオキサン、ジメチルホルムアミド、 または好ましくはアセトニトリル）中、１ないし３（好ましくは１.５）モル当 量のアルキルハライド（好ましくはヨウ化メチルまたはヨウ化ｎ−ブチルなどの ヨウ化アルキル、好ましくはヨウ化メチル）および１ないし３（好ましくは１. ２５）モル当量の酸化銀と反応させる。反応は、２５ないし１００℃（好ましく は７０℃）で１ないし２４時間（好ましくは４時間）行い、対応する式１０８の ベーターアルコキシエステルを得る。 式中Ｚ⁴がヒドロキシである式１Ａの化合物の製造 Ｚ⁴がヒドロキシである式１Ａの化合物は、下記反応式Ｖに示したようにして 製造する。 Ｚ⁴がヒドロキシである式１Ａの製造 反応式Ｖ、工程１に例示説明したとおり、式１０５（式中、Ｚ¹は水素、低級 アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｚ²は水素または低級アルキルであり、Ｚ³はＨ 、低級アルキル、低級アルケニル、またはフェニルであり、Ｚ⁴はハロである） のアルファーハロアルキルエステルをＺ⁴がヒドロキシである式１Ａのアルファ ーヒドロキシ酸に変換する。反応は、アルカリ金属アルカノエートでのアルファ ーハロ基の置換により生成したアルファーヒドロキシエステル中間体の加水分解 により行う。 式１０５のアルファーハロ（好ましくはクロロ）エステルを、極性有機溶媒（ 例えば、アセトニトリル、または好ましくはジメチルホルムアミド）中、１ない し５（好ましくは３）モル当量のアルカリ金属アルカノエート（金属、好ましく はカリウムとアルカノエート、好ましくはアセテート）と反応させる。反応は、 ４０ないし１００℃（好ましくは７５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２ 時間）行い、対応するアルファーアルカノイルオキシエステル中間体（表示せず ）を得、これを単離または更に精製することなく用いる。 次いで、アルファーアルカノイルオキシエステルを、水および有機溶媒（例え ば、メタノール、ジメトキシエタン、または好ましくはテトラヒドロフラン）の 混合物中、１ないし５（好ましくは２）モル当量の水酸化アルカリ金属（好まし くは水酸化ナトリウム）との反応により基本的な加水分解にかける。反応は、０ ないし６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし１２時間（好ましくは４時間）行 い、対応する式１Ａのアルファーヒドロキシ酸を得る。反応式Ｖに例示説明した とおり、式１０５のＲ^aがシリル保護基であるとき、加水分解条件は、脱保護し てフェノール性ヒドロキシル基を復活するのにも有効である。別法として、例え ば、Ｒ^aがメトキシメチルエチルであるとき、反応式Ｘに関して記載した脱保護 および加水分解操作を使用できる。 式１Ａのキラル化合物の製造 式１Ａのキラル化合物を製造する１つの方法を、下記反応式ＶIに示す。 式１０９の製造 反応式ＶI、工程１に例示説明したとおり、式１０６の不飽和アルデヒドを還 元し、次いで、Ｒ^bが脱離基（スルホネートまたはハライド、好ましくは臭化物 ）である式１０９の対応する化合物に変換する。 式１０６の不飽和アルデヒドを、アルコール性溶媒（例えば、エタノール、イ ソプロパノールまたは好ましくはメタノール）中、０.５から２（好ましくは１ ） モル当量の還元剤（例えば、シアノホウ化水素ナトリウムまたは好ましくはホウ 化水素ナトリウム）と反応させる。反応は、０ないし５０℃(好ましくは２５℃) で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応するアリルアルコール（表 示せず）を得、これを単離または更に精製することなく用いる。 アリルアルコールを、不活性有機溶媒（例えば、エーテル、または好ましくは ジクロロメタン）中、１から１.５（好ましくは１.２５）モル当量のスルホン化 剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）および有機塩基と反応させ、好 ましくはハロゲン化剤（例えば、四塩化炭素／トリフェニルホスフィンまたは好 ましくはＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニルホスフィン）と反応させる。 反応は、−４０ないし４０℃（好ましくは−１０℃）で１ないし１２時間（好ま しくは２時間）行い、対応する式１０９の化合物を得る。 式１１０の製造 反応式ＶI、工程２に例示説明したとおり、式１０９のアリルハライドまたは スルホネートを式１０９aのキラル４−アルキルＮ−アシルオキサゾリジノンで アルキル化させ、対応する式１１０のキラル置換アシルオキサゾリジノンを得る 。 式１０９aのキラル４−アルキルＮ−アシルオキサゾリジノンのアルカリ金属 （好ましくはリチウム）塩（アルキル基は好ましくは４−イソプロピルである） は、不活性溶媒（例えば、エーテル、または好ましくはテトラヒドロフラン）中 、Ｎ−アシルオキサゾリジノンと１ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当 量のアルカリ金属ハライド、ヘキサメチルジシラジド、またはジアルキルアミド （好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）との反応による。反応は、−１ ００ないし−２０℃（好ましくは−８０℃）で５ないし１２０分間（好ましくは ３０分間）行う。次いで、塩の溶液（１ないし１.５、好ましくは１.２５モル当 量）を同じ溶媒中の式１０９のアリル化合物の溶液に加える。アルキル化反応は −１００ないし０℃（好ましくは−８０℃）で３０分ないし６時間（好ましくは １時間）行い、対応する式１１０のキラル置換アシルオキサゾリジノンを得る。 キラル式１Ａの製造 反応式ＶI、工程３に例示説明したとおり、式１１０のキラル置換アシルオキ サゾリジノンを加水分解して対応する式１Ａのキラル酸にする。反応式ＶI、工 程２において、逆配置の４−アルキル置換基を有する式１０９aのアシルオキサ ゾリジノンを使用し、続いて、工程３に記載のように加水分解した結果、Ｚ³が 逆配置を有する対応するキラル酸を生じる。 式１１０のアシルオキサゾリジノンを、３０％水性過酸化水素６から１０（好 ましくは８）モル当量を含有する水と水混和性有機溶媒（例えば、ジオキサンま たは好ましくはテトラヒドロフラン）の混合物中、１.２５から３.５（好ましく は３.０）モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反応は−２０ないし４０℃ （好ましくは２０℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間）行い、対応す る式１Ａのキラル酸を得る。 式１Ａの化合物類の別法製造 式１Ａの化合物類の別法製造を下記反応式VIIに示す。 式１１２の製造 反応式VII、工程１に例示説明したとおり、Ｒ^bが脱離基である式１０９のアリ ル化合物（スルホネート、またはハライド、好ましくは臭化物）を式１０９bの エステルと縮合して、式１１２（式中Ｚ³は水素、低級アルキル、低級アルケニ ル、またはフェニルであり、Ｚ⁴は水素、低級アルキル、またはフェニルである ）のモノ−またはジ−アルキルエステルを得る。 式１０９bのエステルを、有機溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または 好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０５ないし１.２５（好ましくは１.１ ）モル当量のアルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド 、 カリウムテトラメチルピペリジド、または好ましくはリチウムジイソプロピルア ミド）との反応によりアルカリ金属塩に変換する。反応は、−４０ないし３０℃ （好ましくは０℃）で１５分ないし３時間（好ましくは３０分間）行う。単離ま たは更に精製することなく、次いで得られた式１０９bのエステルのアルカリ金 属塩の溶液（１.２ないし１.６、好ましくは１.３モル当量）を、同一溶媒中、 所望により容量２％から１０％（好ましくは約５％）のリン酸ヘキサメチルトリ アミドの存在下、式１０９のアリル化合物と反応させる。反応は、−１００ない し−４０℃（好ましくは−８０℃）で３０分ないし６時間（好ましくは１時間） 行い、対応する式１１２のアルキルエステルを得る。 式１Ａの製造 次いで、式１Ａの化合物を、下記反応式Ｘ工程１に関し記載したようにして式 １０５の化合物の脱保護によりエステルとして得る；これらを、下記反応式Ｘ、 工程２に関し記載したようにして対応するカルボン酸に加水分解する。 式中Ｚ³がＳ(Ｏ)_mアルキルである式１Ａの化合物の製造 Ｚ³がＳ(Ｏ)_mアルキルである式１Ａの化合物は、下記反応式VIIIに示したよう にして製造する。 Ｚ³がＳ(Ｏ)_mアルキルである式１Ａの製造 反応式VIII、工程１に例示説明したとおり、式１Ａ（式中Ｚ³はＳ−低級アル キルであり、Ｚ⁴は水素または低級アルキルである）の２−(アルキルチオ)−４ −ヘキセン酸エステルを酸化して、対応する式１ＡでＺ³がＳ(Ｏ)低級アルキル またはＳ(Ｏ)₂低級アルキルである２−(アルキルスルフィニル)−または２−(ア ルキルスルホニル)−４−ヘキセン酸エステルを得る。別法として、反応は、式 中Ｚ³がＳ−低級アルキルである式１Ａの酸を用いて行い、Ｚ³が２−(アルキル スルフィニル)または２−(アルキルスルホニル)である対応する酸を得ることが できる。 式１Ａのアルキルチオ−４−ヘキセン酸エステルを、溶媒（例えば、クロロホ ルムまたは好ましくはジクロロメタン）中、所望により、不活性支持体（例えば 、アルミナ）の存在下、１.０ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当量の 酸化剤（例えば、オキソン(登録商標)）と反応させる。反応は、０ないし５５℃ （好ましくは３５℃）で１ないし１０時間（好ましくは２時間）行い、Ｚ³がＳ( Ｏ)低級アルキルである式１Ａの対応する２−(アルキルスルフィニル)−４−ヘ キセン酸エステルを得る。 前記の操作を［製造した２−(アルキルスルフィニル)−４−ヘキセン酸エステ ルと共に始めて］同一条件で繰り返すことにより、または、２−(アルキルチオ) −４−ヘキセン酸エステル出発物質との反応を行う［さらに、２.０ないし２.５ （好ましくは２.２５）モル当量のオキソンを用いる］ことにより、２−アルキ ルスルホニル−４−ヘキセン酸エステルを製造する。 式Ｉ−ＺＡ−Ｋの２−(アルキルスルフィニル)−または２−(アルキルスルホ ニル)−４−ヘキセン酸エステルを反応式Ｘ、工程２に関して記載したとおりに 加水分解して、対応する酸を得る。 式中Ｚ¹がハロである式１Ａの化合物の製造 Ｚ¹がハロである式１Ａの化合物を下記反応式ＩＸに示したようにして製造す る。 式１１４の製造 反応式ＩＸ、工程１に例示説明したとおり、式１０３の保護されたアルデヒド と式１０３cのトリフェニルホスホルアニリデンアセテートをウィッティング反 応で化合させて、対応する式１１４の２−ハロ−ブテン酸アルキルエステルを得 る。 式１０３のアルデヒドを、有機溶媒（アセトニトリル、または好ましくはトル エン）中式１０３cの２−ハロ−２−トリフェニルホスホルアニリデン酢酸アル キル１.０ないし１.５（好ましくは１.１）モル当量と反応させる。反応は、５ ０ないし１２０℃（好ましくは１１０℃）で４ないし４８時間（好ましくは２４ 時間）行い、対応する式１１４の２−ハロ−４−アリール−２−ブテン酸アルキ ルエステルを得る。 式１１５の製造 反応式ＩＸ、工程２に例示説明したとおり、式１１４の保護された２−ハロ− ４−アリール−２−ブテン酸アルキルエステルを、対応するアルコール（表示せ ず）への還元後、対応する式１１５の臭化物に変換する。 式１１４の２−ハロ−４−アリール−２−ブテン酸エステル（好ましくはｔ− ブチルエステル）を対応する酸に（好ましくは室温で１ないし２時間トリフルオ ロ酢酸に溶解することにより）変換する。酸を定法で単離および精製し、次いで 、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または好 ましくはＴＨＦ）中、０.５ないし３（好ましくは１.６）モル当量の還元剤（例 えば、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、または好まし くはボランジメチルジスルフィド錯体）と反応させる。反応は、０ないし５０℃ （好ましくは２５℃）で、１ないし４８時間（好ましくは２４時間）行い、対応 するアルコール（表示せず）を得、これを精製後に用いる。 こうして製造したアリルアルコールを、不活性有機溶媒（例えば、エーテルま たは好ましくはジクロロメタン）中、１から１.５（好ましくは１.２５）モル当 量のスルホン化剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）および有機塩基 と反応させるか、または好ましくは、ハロゲン化剤（例えば、四塩化炭素／トリ フェニルホスフィンまたは好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニル ホスフィン）と反応させる。反応は、−４０ないし４０℃（好ましくは−１０℃ ）の温度で、１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応する式１１５の ２−ハロ−４−アリール−２−ブテニルブロミド化合物を得る。 Ｚ¹がハロである式１Ａの製造 反応式ＩＸ、工程３に例示説明したとおり、式１１５の保護された２−ハロ− ４−アリール−２−ブテニルブロミド化合物を、式１０６bのマロン酸ジアルキ ル（Ｚ⁴により置換されており、Ｚ⁴は水素、低級アルキル、またはフェニルであ る）と縮合し、これを加水分解し、脱カルボキシル化して、対応する式１ＡでＺ¹ がハロである４−ハロ−４−ヘキセン酸誘導体を得る。 式１０６bのエステル（ここで、Ｚ⁴は水素、低級アルキル、またはフェニルで ある）を、有機溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または好ましくはテトラ ヒドロフラン）中、１.０５ないし１.２５（好ましくは１.１）モル当量の水素 化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）との反応によりアルカリ金属塩に 変換する。反応は、−４０ないし３０℃（好ましくは０℃）で、１５分ないし３ 時間（好ましくは３０分）行う。単離または更に精製することなく、次いで、得 られた式１０６bのエステルのアルカリ金属塩の溶液（１.２ないし１.６、好ま しくは約１.３モル当量）を同じ溶媒中、式１１５アリルブロモ化合物と反応さ せる。反応は、−２０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、３０分ないし６時 間（好ましくは２時間）行い、対応するジアルキルエステル誘導体を得る。 次いで、こうして製造したジアルキルエステルを、プロトン性溶媒、好ましく はエタノール中、強塩基、好ましくは水性水酸化ナトリウムを用い、加熱還流し て常法により加水分解する。こうして製造したジカルボン酸を常法により分離し 、次いで、好ましくは高沸不活性溶媒、最も好ましくは１,２−ジクロロベンゼ ン中で加熱することにより脱カルボキシル化して、対応する式１ＡでＺ¹がハロ である４−ハロ−４−ヘキセン酸誘導体を得る。 式１Ａの化合物の製造 エステルおよびカルボン酸としての式１Ａの化合物は、下記反応式Ｘに示した ように脱保護および加水分解により得られる。 エステルとしての式１Ａの製造 反応式Ｘ、工程１に例示説明したとおり、式１１７のアルキルエステル（対応 する反応式ＩないしＩＸの保護された化合物、例えば式１０５、１０７、１０８ 、１１２、その他のいずれかであることができる）を脱保護して、対応するエス テルとしての式１Ａのアルキルエステルを得る。 式１１７のアルキルエステル（アセタール型またはシリル型保護基のいずれか を有する）を、水混和性有機溶媒（例えば、メタノール、アセトン、または好ま しくはエタノール）中、０.０５から０.２モル当量（好ましくは０.１モル当量 ）の水性無機酸（例えば、硫酸、過塩素酸、または好ましくは塩酸）で処理する 。反応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし６時間（好ましく は２時間）にわたり行い、対応する式１Ａの遊離フェノールを得る。 別法として、アセタール型の保護基（例えばＭＥＭ）を除去するために、式１ １７の化合物を、溶媒（例えば、ベンゼン、クロロホルム、または好ましくはジ クロロメタン）中、０.０５ないし０.２５モル当量（好ましくは０.１モル当量 ）のルイス酸（例えば、塩化亜鉛、または好ましくは臭化亜鉛）で処理する。反 応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし１２時間（好ましくは ３時間）にわたり行い、対応する式１Ａの遊離フェノールを得る。 別法として、シリル型の保護基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）を除去す るために、式１１７の化合物を、エーテル性溶媒（例えば、ジオキサン、または 好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.２５） モル当量のテトラアルキルアンモニウムフルオリド（好ましくは、テトラブチル アンモニウムフルオリド）と反応させる。反応は、−１０ないし２５℃（好まし くは０℃）で、０.１ないし２時間（好ましくは０.５時間）にわたり行い、対応 する式１Ａの遊離フェノールを得る。 カルボン酸としての式１Ａの製造 反応式Ｘ、工程２に例示説明したとおり、エステルとしての式１Ａの化合物（ 上記記載のように製造したもの）を加水分解して、対応するカルボン酸としての 式１Ａの酸を得る。 式１Ａのアルキルエステルを、水と有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、 メタノール、または好ましくはジメトキシエタン）の混合物中、１.５から４モ ル当量（好ましくは２モル当量）無機水酸化物（例えば、水酸化カリウム、また は好ましくは水酸化リチウム）と反応させる。反応は、０ないし６０℃（好まし くは４０℃）で、１ないし１２時間（好ましくは３時間）にわたり行う。得られ たアニオンを水性無機酸（例えば、塩酸）で酸性化する。酸性化は、０ないし４ ０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし１０分間（好ましくは２分間）にわたり 行い、対応する式１Ａのカルボン酸を得る。 式１Ｂの化合物の製造 式１Ｂの化合物群として例示説明した、Ｚが式ＺＢの側鎖である式１の化合物 群を製造する方法の１つは、下記反応式ＸIおよびＸIIに示す。 ここで、ＭはＬiまたはＭgＢrである。 式２０２の製造 反応式ＸＩ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを、式２０ １、式中、ＭはＬiまたはＭgＢrである、例えば、反応式Ｉ、工程３に関して記 載したように製造される不飽和環状有機金属化合物の添加により、式２０２のカ ルビノールに変換する。 １モル当量の有機金属試薬２０１を、式１０３のアルデヒド溶液（有機金属試 薬の製造に使用したのと同じ溶媒系中）に加える。反応は、−８０ないし−２０ ℃（好ましくは−４０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１５分間）にわたり 行い、対応する式２０２のカルビノールを得る。 式２０２の分割 式２０２のラセミ化合物は、常法により、例えば、２つのジアステレオ異性体 へ変換し、次いでそれらを、結晶化、クロマトグラフィー、またはいずれかの常 用分離技術により分離することにより、その２つのエナンチオマーに分離できる 。好ましくは、カルビノールをキラルイソシアネートと反応させて、ジアステレ オ異性カルバメートの混合物を得、各ジアステレオ異性体をクロマトグラフィー により相互分離し、分裂（cleave）させて純粋なエナンチオマーを得る。 式２０２のカルビノールを、１ないし１.５モル当量（好ましくは１.２モル当 量）の強有機塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、溶媒として 束縛（hindered）第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）中、３ ０ないし１００℃（好ましくは約６０℃）で、２ないし６モル当量（好ましくは ４モル当量）のキラルイソシアネートと共に加熱する。反応は、１ないし２４時 間（好ましくは７時間）にわたり行い、対応するカルバメートをジアステレオ異 性体の混合物として得る。 ジアステレオ異性体カルバメートの混合物を常法、好ましくはクロマトグラフ ィーにより分離する。次いで、各ジアステレオ異性体を、別個に、過剰の第３級 アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエン中 、１ないし１.５モル当量（好ましくは１.２モル当量）のトリハロシラン、例え ば、トリクロロシランで処理して分裂させる。反応は、９０ないし１２０℃（好 ましくは１１０℃）で５分ないし２時間（好ましくは１５分間）にわたり行い、 対応する式２０２のカルビノールのエナンチオマーを得る。 式２０３の製造 反応式ＸＩ、工程２に例示説明したとおり、式２０３のアルキルエステルは、 式２０１のカルビノール（またはそのエナンチオマー）と適当な置換オルソエス テルとのクライゼンオルソ反応により、生成する。 式２０２のカルビノールを、０.０５ないし０.２５モル当量（好ましくは０. １０モル当量）の有機酸触媒（例えば、ブロピオン酸、酪酸、またはトリメチル 酢酸、好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、大過剰の式１０４aのオルソエス テル（反応式Ｉ、工程４参照）と共に、５０ないし１４０℃（好ましくは約１３ ０℃）で加熱する。反応は、１ないし２４時間（好ましくは２.５時間）にわた り行い、対応する式２０３のアルキルエステルを得る。 式１Ｂの製造 式１Ｂの化合物群は、反応式Ｘ、工程１（脱保護して対応する式１Ｂのアルキ ルエステルを得る）および工程２（加水分解して、対応する式１Ｂの酸を得る） に関して記載したようにして製造する。 式１Ｂの化合物群のエナンチオマーの別法製造 式１Ｂとして例示した、式１で、Ｚが側鎖ＺＢである化合物群の個々のエナン チオマーを製造するもう一つの方法は、式２０２bのキラル化合物から始めるも のであり、その製造を、下記反応式ＸIIに示す。 式２０２aの製造 式２０２aの化合物群は、反応式II、工程３に関して上記したようにして製造 する（１０３gの１０３hへの変換）。 式２０２bの製造 式２０２bの化合物群は、反応式II、工程４に関して上記したようにして製造 する（１０３hの１０４bへの変換）。 式１Ｂの化合物のエナンチオマーの製造 次いで、上記反応式ＸIに示したのと同じ方法で、式２０２bのキラルカルビノ ールを式１Ｂの化合物のエナンチオマーへと変換する（式２０２ないし２０３の 化合物の式１Ｂへの変換）。 式１Ｃの化合物群の製造 式１Ｃの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＣの側鎖である化合物群の製 造法の１つを、下記反応式ＸIIIに示す。 式３０２の製造 反応式ＸIII、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒド（例えば 、上記反応式Ｉ、工程１および２に関して記載したようにして製造される）をウ ィティッヒ反応により式３０２の不飽和アルデヒドに転換し、式３０１のイリド （Ｚ⁵ が水素または低級アルキルである）を得る。 式１０３のアルデヒドを、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホル ムアミド、または好ましくはトルエン）中、１モル当量の式３０１のイリドと反 応させる。反応は、０ないし１１０℃（好ましくは８０℃）で１ないし２４時間 （好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式３０２の不飽和アルデヒドを得 る。 式３０３の製造 反応式ＸIII、工程２に例示説明したとおり、式３０２の不飽和アルデヒドを 対応する式３０３のビニルカルビノールに変換する。 式３０２のアルデヒドを、溶媒（例えば、エーテル、または好ましくはテトラ ヒドロフラン）中、１.０から１.２５（好ましくは１.１）モル当量のオルガノ ビニル化合物（好ましくは臭化ビニルマグネシウム）と反応させる。反応は、− ３０ないし２０℃（好ましくは０℃）で０.１ないし４時間（好ましくは０.５時 間）行い、対応する式３０３のビニルカルビノールを得る。 式３０４の製造 反応式ＸIII、工程３に例示説明したとおり、式３０３のビニルカルビノール を酸化し、対応する式３０４のジエノンを得る。 式３０３のビニルカルビノールを、溶媒（例えば、ピリジン、または好ましく はジクロロメタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.１）モル当量の酸化 剤（例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、または好ましくは 二クロム酸ピリジニウム）と反応させる。反応は、０ないし３０℃（好ましくは ２５℃）で３０分ないし４時間（好ましくは１時間）行い、対応する式３０４の ジエノンを得る。 式３０５の製造 反応式ＸIII、工程４に例示説明したとおり、式３０４のジエノンを環化し、 対応する式３０５のシクロペンテノンを得る。 式３０４のジエノンを、溶媒（例えば、テトラクロロエタン、または好ましく はジクロロメタン）中、０.３ないし１.５（好ましくは１.０）モル当量のルイ ス酸（例えば、三塩化ボロン、塩化(IV)スズ、または好ましくは三フッ化ボロン エーテレート）と反応させる。反応は、０ないし３０℃（好ましくは２５℃）で １ないし６時間（好ましくは２時間）行い、対応する式３０５のシクロペンテノ ンを得る。 式３０６の製造 反応式ＸIII、工程５に例示説明したとおり、式３０５のシクロペンテノンを 還元し、対応する式３０６のシクロペンテノールを得る。 式３０５のシクロペンテノンを、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフ ラン）と低級アルカノール（好ましくはメタノール）の混合物中、１.０ないし １.５（好ましくは１.１）モル当量の還元剤（例えば、当モル量の三塩化セリウ ムの存在下、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、または好まし くは臭化水素ナトリウム）と反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは ２５℃）で1ないし６時間（好ましくは２時間）行い、式３０６のシクロペンテ ノールを得る。 式３０７の製造 反応式ＸIII、工程６に例示説明したとおり、式３０６のシクロペンテノール を対応する式３０７のビニルエーテルに転換する。 式３０６のシクロペンテノールを、所望により共溶媒（例えば、エーテルまた はテトラヒドロフラン）の存在下、０.１から０.５（好ましくは０.３）モル当 量の水銀(II)塩（好ましくは酢酸(II)水銀）の存在下で１０から１００（好まし くは５０）モル当量の１−アルケニルエーテルと反応させる。反応は、０ないし ５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし５日間（好ましくは２日間）行い、対応 する式３０７のビニルエーテルを得る。 式３０８の製造 反応式ＸIII、工程７に例示説明したとおり、式３０７のビニルエーテルを対 応する式３０８のアセトアルデヒドへと転位させる。 式３０７のビニルエーテルを、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、または好 ましくはエーテル）中、１０から１００（好ましくは５０）モル当量のリチウム 塩（例えば、テトラフロロボレート、または好ましくは過クロレート）と反応さ せる。反応は、０ないし３５℃（好ましくは２５℃）で０.１ないし２時間（好 ましくは０.５時間）行い、対応する式３０８のアセトアルデヒドを得る。 式３０９の製造 反応式ＸIII、工程８に例示説明したとおり、式３０８のアセトアルデヒドを 酸化して対応する式３０９の酸を得る。 式３０８のアセトアルデヒドを、１ないし３（好ましくは１.５）モル当量の 適切な酸化剤（例えば、当モル量のフェノール（例えばネキノールまたは好まし くはレソルシノール）の存在下、酸化銀、ジョーンズ試薬、または好ましくは塩 化ナトリウム）と反応させる。反応は、水および水混和性有機溶媒（例えば、テ トラヒドロフラン、または好ましくはジオキサン）の混合物中、ｐＨ４から６（ 好ましくは５）で−１０ないし２５℃（好ましくは０℃）で１０分ないし２時間 （好ましくは３０分間）行い、対応する式３０９の酸を得る。 式１Ｃの製造 反応式ＸIII、工程９に例示説明したとおり、式３０９の酸を脱保護して対応 する式１Ｃの酸を得る。 式３０９でＲ^aがスルホニルオキシ保護基である酸を、水および水混和性有機 溶媒（例えば、ジオキサンまたは好ましくはメタノール）の混合物中、１ないし ５（好ましくは３）モル当量の水酸化アルカリ金属を用いる、塩基性条件下で加 水分解する。反応は、４０ないし１００℃（好ましくは６０℃）で１ないし４８ 時間（好ましくは１２時間）行い、対応する式１Ｃのシクロペンテンカルボン酸 を得る。 別法として、他の保護基の場合は、脱保護反応を上記反応式Ｘ、工程１に関し て記載したようにして行う。 式１Ｄの化合物群の製造 式１Ｄの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＤの側鎖である化合物群の製 造法の１つを、下記反応式ＸIVに示す。 式４０１の製造 反応式ＸIV、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒド（ここで、 Ｒ^aはシリル保護基である）を、式１０３dの有機金属化合物（例えば、置換ビニ ルオルガノリチウム、または好ましくはグリニヤル試薬、ここで、ＭはＭgＢrま たはＬiであり；Ｚ²は水素または低級アルキルであり；ＴＢＳはtert−ブチルジ メチルシリル保護基である）の添加により、カルビノールに変換する。 式１０３のアルデヒドを、１.１から１.５（好ましくは１.２５）モル当量の 保護された２−ハロ（好ましくは２−ブロモ）ブト−１−エン−４−オールの有 機金属、好ましくは有機リチワム誘導体式と反応させる。反応は、−１００ない し−４０℃（好ましくは−７８℃）で３０分ないし６時間（好ましくは１時間） 行い、対応する式４０１の化合物を得る。 式４０２の製造 反応式ＸIV、工程２に例示説明したとおり、式４０２のアルキルエステルは、 式４０１のカルビノールと式１０４aのオルソ酢酸トリアルキルのクライゼンオ ルソ転位反応により生成する。 式４０１のカルビノールを、０.０５から０.２５（好ましくは０.１０）モル 当量の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、または好ましくはトリメチル 酢酸）の存在下、約１０モル当量の式１０４aのオルソエステルと共に５０ない し１２０℃（好ましくは約１００℃）で加熱する。反応は、１ないし４８時間（ 好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式４０２のアルキルエステルを得る 。 式４０３の製造 反応式ＸIV、工程３に例示説明したとおり、式４０２のアルキルエステルをフ ッ化テトラアルキルアンモニウムと反応させ、次いで、ハロゲン化して、式４０ ３の保護されたエステルを得る。 式４０２の化合物を、溶媒（例えば、ジオキサンまたは好ましくは塩化メチレ ン）中、０から２５℃（好ましくは１０℃）で３０分から４時間（好ましくは１ 時間）、２ないし３（好ましくは２）モル当量のフッ化テトラアルキルアンモニ ウム（好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム）と反応させる。こうして得 られた生成物を、エーテルまたは好ましくはジクロロメタンなどの溶媒中、１. ０から１.５（好ましくは１.２５）モル当量のハロゲン化剤（好ましくは、臭素 化剤、例えばトリフェニルホスフィン／四臭化炭素、または好ましくはトリフェ ニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させる。反応は、−４０な いし０℃（好ましくは−１０℃）で１から６時間（好ましくは４時間）行い、対 応する式４０３のハロゲン化エステルを得る。 式１Ｄの製造 反応式ＸIV、工程４に例示説明したとおり、式４０３のハロゲン化エステルを 環化して式１Ｃのシクロアルキルエステルを得る。 式４０３の化合物を、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、また は好ましくはテトラヒドロフラン）中、２.０ないし２.５（好ましくは２.２５ ）モル当量の強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウ ム、または好ましくは、ナトリウムヘキサメチルジシラジド）と反応させる。反 応は、−１００ないし−６０℃（好ましくは−７８℃）で１から１２時間（好ま しくは４時間）行い、式１Ｄのシクロアルキルエステルを得、これを上記反応式 Ｘ、工程２に関し記載したようにして式１Ｄのカルボン酸へと加水分解できる。 式１Ｅの化合物群の製造 式１Ｅの化合物として例示した、式ＩでＺが式ＺＥの側鎖である化合物群の製 造法の１つを、下記反応式ＸＶないしＸVIIIに示す。 式５０２の製造 反応式ＸＶ、工程１に例示説明したとおり、式５０１の２−メチル安息香酸ア ルキル（ここで、Ｚ⁶およびＺ⁷は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア ルコキシカルボニル、ハロ、およびニトロから選択される）の２−メチル基を臭 素化して、対応する式５０２の化合物を得る。 式５０１のエステルを、溶媒（例えば、ギ酸エチル、または好ましくは四塩化 炭素）中、所望によりイニシエーター（例えば、可視光）または０.００１から ０.０１（好ましくは０.００５）モル当量の化学イニシエーター（例えば、アゾ ビスイソブチロニトリルまたは好ましくは過酸化ベンゾイル）の存在下、１.０ ないし１.２（好ましくは１.０５）モル当量の臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモア セトアミド、または好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド）と反応させる。反応 は、４０ないし８０℃（好ましくは７５℃）で３０分ないし６時間（好ましくは ２時間）行い、対応する式５０２の２−ブロモメチル安息香酸アルキルを得、こ れを常法により生成してもよく、また、好ましくは直接次の工程に用いることも できる。 式５０３の製造 反応式ＸＶ、工程２に例示説明したとおり、式５０２の２−ブロモメチル基を 対応する式５０３のホスホニウムに変換する。 式５０２の２−ブロモメチル安息香酸エステルを、溶媒（例えば、ジメチルホ ルムアミド、または好ましくはアセトニトリル）中、１.０ないし１.２５（好ま しくは１.０５）モル当量のトリアルキルホスフィン（好ましくはトリフェニル ホスフィン）と反応させる。反応は、２５ないし９０℃（好ましくは５０℃）で １ないし２４時間（好ましくは２時間）にわたり行い、対応する式５０３のホス ホニウム塩を得る。 式５０４の製造 反応式ＸＶ、工程３に例示説明したとおり、式５０３のホスホニウム塩を対応 する式５０４の置換ベンジリデントリフェニルホスホランイリドに変換する。 式５０３のホスホニウム塩を、溶媒（例えば、ジオキサン、エーテル、または 好ましくはジメチルホルムアミド）に溶解または懸濁し、１.０ないし１.２５（ 好ましくは、１.０５）モル当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチ ルアミン、または好ましくは１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エ ン）と反応させる。反応は、０ないし６０℃（好ましくは２５℃）で１ないし６ 時間（好ましくは２時間）行い、対応する式５０４のイリドを得、これを常法に より単離でき、またはその溶液は、直接次の工程に使用できる。 式５０５および５０６の製造 反応式ＸＶ、工程４に例示説明したとおり、式５０４のイリドおよび(例えば 、反応式Ｉ、工程２に関して記載したようにして製造される)式１０３の保護さ れたアルデヒドをウィッティッヒ反応に用い、対応する式５０５の保護された置 換安息香酸アルキルエステルを異性体ＥおよびＺの混合物として得、これから、 反応式ＸＶ、工程５に例示説明したとおり、所望の式５０６のＥ異性体を単離す る。 溶媒(例えば、エーテル、ジオキサン、または好ましくはジメチルホルムアミ ド)中、０.８ないし１.０（好ましくは０.９５）モル当量の式１０３の保護され たアルデヒドの溶液を、同じ溶媒中式５０４のイリドの溶液に加える。反応は、 ０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間 ）行い、対応する式５０５の保護した置換安息香酸アルキルエステルをＥおよび Ｚ異性体の混合物として得、これから、所望の式５０６のＥ異性体を常法（例え ば、 蒸留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離できる。 式５０８の製造 反応式ＸVI、工程１に例示説明したとおり、式５０７の２−アルキル安息香酸 アルキル（ここでＺ⁵は水素または低級アルキルであり、Ｚ⁶およびＺ⁷は水素、 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロ、およびニト ロから選択される）を臭素化して、対応する式５０８の化合物を得る。反応は、 反応式ＸＶ、工程１に関して記載した条件下で行う。 式５０９の製造 反応式ＸVI、工程２に例示説明したとおり、式５０８の２−ブロモアルキル安 息香酸アルキルとトリアルキルホスファイトをアルブーゾフ反応で化合させ、対 応する式５０９のホスホネートを得る。 式５０８の化合物を５から２０（好ましくは１０）モル当量のトリアルキルホ スファイト（好ましくはトリエチルホスファイト）と反応させる。反応は、１０ ０ないし２００℃（好ましくは１５０℃）で１ないし２４時間（好ましくは６時 間）行い、対応する式５０９のホスホネートを得る。 式５１０および５１１の製造 反応式ＸVI、工程３に例示説明したとおり、式５０９のホスホネートと（例え ば、反応式Ｉ、工程２に関して記載したようにして製造される）式１０３の保護 されたアルデヒドを反応させて、対応する式５１０の保護した置換安息香酸アル キルエステルをＥおよびＺ異性体の混合物として得、これから所望の式５１１の Ｅ異性体を、反応式ＸV、工程４に例示説明したようにして単離する。 式５０９のホスホネートを、溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミ ド、または好ましくはジメトキシエタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１ .１）モル当量の塩基（例えば、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシド 、または好ましくは水素化ナトリウム）と１から４時間（好ましくは２時間）、 ０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で反応させて、対応する式５０９のアルカ リ金属塩の溶液または懸濁液を得、これを単離または更に精製することなく使用 する。アルカリ金属塩を、同じ溶媒に溶かした式１０３の保護されたアルデヒド ０.９から１.１（好ましくは１.０）モル当量と反応させる。反応は、０ないし ６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）行い、対応 する式５１０の保護した所望により置換した安息香酸アルキルエステルをＥおよ びＺ異性体の混合物として得、これから所望の式５１１のＥ異性体を、常法（例 えば、蒸留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離でき る。 式５１３の製造 反応式ＸVII、工程１に例示説明したとおり、式１０３の保護されたアルデヒ ドをグリニヤル反応において式５１３のトリアルキルシリルカルビノールに変換 する。 式１０３のアルデヒドを、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジメト キシエタン、または好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０から１.２５（好 ましくは１.１）モル当量の式５１２のトリアルキルシリルアルキルマグネシウ ムブロミド（例えばトリメチルシリルプロピルマグネシウムブロミド、または好 ましくはトリメチルシリルメチルマグネシウムブロミド）と反応させる。反応は 、−４０ないし４０℃（好ましくは０℃）で３０分ないし４時間（好ましくは１ 時間）行い、対応する式５１３のトリアルキルシリルカルビノールを得る。 式５１４の製造 反応式ＸVII、工程２に例示説明したとおり、式５１３の保護されたトリアル キルシリルカルビノールを脱水素して、対応する保護されたアルケンをＥおよび Ｚ異性体の混合物として得、これから所望の式５１４のＺ異性体を単離する。 式５１３のカルビノールを、１.０ないし１.５（好ましくは１.０５）モル当 量のスルホニルクロリド（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは好ま しくはメタンスルホニルクロリド）と、同モル比の第３級有機塩基（例えば、Ｎ −メチルピロリジン、または好ましくはトリエチルアミン）の存在下で反応させ る。反応は、０ないし４０℃（好ましくは１５℃）で３０分ないし４時間（好ま しくは２時間）行い、対応する式５１４の保護されたアルケンをＥおよびＺ異性 体の混合物として得、これから所望の式５１４のＺ異性体を、常法（例えば、蒸 留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離できる。 式５１５の製造 反応式ＸVII、工程３に例示説明したとおり、式５１４でＲ^aがシリル保護基で あるアルケンを式５１５でＲ^aがアシル基であるアルケンに変換する。 式５１４のアルケンを、５０−１３０℃（好ましくは約１１８℃）で、大過剰 の、式Ｒ^aＯＨのカルボン酸および式（Ｒ^a）₂Ｏの無水物（ここでＲ^aは所望のア シル基である）の混合物（好ましくは約等モル）、好ましくは酢酸と無水酢酸の 混合物と共に加熱する。反応は、６ないし４８時間（好ましくは１８時間）行い 、対応する式５１５でＲ^aがアシル基であるアルケンを得る。 式５１１の製造 反応式ＸVII、工程４に例示説明したとおり、式５１５の保護されたアルケン を、式５１５の２−ハロ安息香酸アルキルとのヘック反応において、式５１１の 保護した所望により置換した安息香酸アルキルエステルに変換する。 式５１５のアルケンを、１.０ないし２.０（好ましくは１.２５）モル当量の ２−ハロ安息香酸アルキル（例えば、２−ブロモ安息香酸アルキル、または好ま しくは２−ヨード安息香酸アルキル）と反応させる。反応は、溶媒（例えば、ア セトニトリル、または好ましくはジメチルホルムアミド）中、０.００１ないし ０.１（好ましくは０.０５）モル当量のパラジウム触媒［例えば、テトラキス( トリ−ｏ−トリルホスフィン)パラジウム、またはテトラキス(トリフェニルホス フィン)パラジウム、または好ましくは酢酸パラジウム（II）］の存在下、所望 により、１.０ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当量の塩基（例えば、 炭酸銀、炭酸水素ナトリウム、または好ましくはトリエチルアミン）の存在下で 行う。反応は、０から１２０℃（好ましくは６０℃）で１ないし４８時間（好ま しくは６時間）行い、対応する式５１１の保護した所望により置換した安息香酸 アルキルエステルを得る。 式１Ｅの製造 次いで、式５０６または式５１１の保護した所望により置換した安息香酸エス テルを脱保護して、対応する式１Ｅのエステルを得る。脱保護反応は、上記反応 式Ｘ、工程１に関して記載したようにして行う。その後、上記反応式Ｘ、工程２ に関し記載したようにして、式１Ｅの所望により置換した安息香酸エステルを加 水分解して、対応する式１Ｅの酸を得る。 Ｚ⁶がアミノである式１Ｅの製造 式１ＥでＺ⁶がニトロである化合物を、対応する式１ＥでＺ⁶がアミノである化 合物の前駆体として用いる。ニトロ化合物もまた下記のように試験した場合ＩＭ ＰＤＨ阻害因子として活性である。 式１Ｅのニトロ安息香酸（Ｚ⁶がニトロである）を、塩酸溶液中、所望により 、水混和性共溶媒（例えば、メタノールまたは好ましくは酢酸）の存在下、１. ０ないし３.０（好ましくは２.０）モル比の還元剤（例えば、ナトリウムハイド ロスルファイト、または好ましくは塩化スズ（II））と反応させる。反応は、２ ５ないし１００℃（好ましくは７５℃）で１ないし２４時間（好ましくは４時間 ） 行い、対応する式１Ｅ（Ｚ⁶がアミノである）のアミノ置換安息香酸を得る。 式５１７の製造 反応式ＸVIII、工程１に例示説明したとおり、式５０９のホスホネートをジメ チルホルムアミドなどの溶媒中、テトラヒドロピラニルオキシアセトアルデヒド と共に、塩基触媒化縮合（例えば、水素化ナトリウムの１モル当量を用いる）に かける。反応は、２５℃で１ないし４時間にわたり行い、Ｅ／Ｚ混合物を得、こ れから所望の式５１７の生成物を常法、例えばクロマトグラフィーにより単離で きる。 式５１８の製造 反応式ＸVIII、工程２に例示説明したとおり、式５１７の化合物のテトラヒド ロピラニルオキシ基を、水性テトラヒドロフラン中、触媒量の希酸（例えばＨＣ l）の存在下で加水分解する。反応は、２５℃で１ないし４時間にわたり行い、 対応する式５１８のカルビノールを得る。 式５１９の製造 反応式ＸVIII、工程３に例示説明したとおり、式５１８のカルビノールを、１ モル当量のトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素または四臭化炭素のいずれ かを用いて、ジクロロメタン中、式５１９のハロ（例えば、クロロまたはブロモ ）誘導体に変換する。反応は、２５℃で２時間にわたり行う。 式５２０の製造 反応式ＸVIII、工程４に例示説明したとおり、式５１９のハロ誘導体を、５モ ル当量の炭酸カリウムを用いて、ジメチルホルムアミド中、指示したフェノール と共に塩基触媒化エーテル形成にかける。反応は、２５℃で４時間にわたり行う 。 式１Ｅの製造 反応式ＸVIII、工程５に例示説明したとおり、式５２０のエーテルを、フロリ シルにより触媒される熱転位により転位させて、対応する式１Ｅのエステルを得 る。転位は、トルエン中１１０℃で１ないし４日にわたり行う。 反応式ＸVIII、工程６に例示説明したとおり、生成したエーテルを加水分解し て、反応式Ｘ、工程２に関して記載した対応する式１Ｅの酸を得る。 式１Ｆの化合物群の製造 式１Ｆの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＦの側鎖である化合物群の製 法の１つを、下記反応式ＸIＸに示す。 式６０２の製造 反応式ＸIＸ、工程１に例示説明したとおり、例えば、J．Org．Chem.，1977,p 3408に示したようにして製造される式６０１のアルデヒドを式６０２のカルビノ ールに還元する。 式６０１のアルデヒドを、アルコール性／エーテル性溶媒混合物（好ましくは ４：１テトラヒドロフラン：メタノール）中、エステル基の存在下選択的にアル デヒドを還元することができる還元剤、好ましくは１から２（好ましくは１.５ ） モル当量の塩化セリウム三水和物の存在下１から２（好ましくは１.５）モル当 量のホウ化水素ナトリウムと反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは ２５℃）で１０分ないし２時間（好ましくは３０分間）行い、対応する式６０２ のカルビノールを得る。 式６０４の製造 反応式ＸIＸ、工程２に例示説明したとおり、式６０３のフェノールをミツノ ブ反応により式６０２のカルビノールと共にアルキル化して式６０４のエーテル を得る。 式６０２のカルビノールを、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン ）中、１から３（好ましくは２）モル当量のトリアリールホスフィン、好ましく はトリフェニルホスフィンと１から３（好ましくは１.５）モル当量のジエチル アゾビカルボキシレートの存在下、等モル量の式６０３のフェノールと反応させ る。反応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１０時間（好まし くは３時間）行い、対応する式６０４のエーテルを得る。 式６０５の製造 反応式ＸIＸ、工程３に例示説明したとおり、式６０４のフェノールを熱転位 させて、式６０５のジエステルを得る。 式６０４のエーテルを、不活性溶媒（好ましくはトルエン）中、重量で約１０ 部の活性化珪酸マグネシウム、好ましくはフロリシル（登録商標）の存在下で加 熱する。反応は、還流温度で１ないし１０日間（好ましくは４日間）行い、対応 する式６０５のジエステルを得る。 式６０６の製造 反応式ＸIＸ、工程４に例示説明したとおり、式６０５のジエステルを加水分 解して式６０６のジカルボン酸を得る。 式６０５のジエステルを、水性溶媒（好ましくは５：１メタノール：水）中、 過剰の無機塩基、好ましくは約５０モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反 応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１０日間（好ましくは２ 日間）行い、対応する式６０６のジカルボン酸を得る。 式１Ｆの製造 反応式ＸIＸ、工程５に例示説明したとおり、式６０６のジカルボン酸を脱カ ルボキシル化して、式１Ｆのモノカルボン酸を得る。 式６０６のジカルボン酸を、（所望により高沸不活性溶媒、例えば、テトラメ チルベンゼンの存在下、ただし、好ましくは他の溶媒の不在下）加熱する。反応 は、１６０ないし２４０℃（好ましくは１９５℃）で約５分間行い、対応する式 １Ｆのモノカルボン酸を得る。 式１Ｇの化合物群の製造 式１Ｇの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＧの側鎖である化合物群の製 法の１つを、下記反応式ＸＸに示す。 式７０３の製造 反応式ＸＸ、工程１に例示説明したとおり、式７０１のフェノールをミツノブ 反応により３−ヒドロキシシクロヘキサンと共にアルキル化して対応する式７０ ３のエーテルを得る。ミツノブ反応は、反応式ＸIＸ、工程２に関して記載した ようにして行う。 同様に、３−シクロヘキサンの代わりに３−シクロヘプタンを用い、反応式Ｘ Ｘの操作を実施して、Ｚが式ＺＧの側鎖でありＤ³が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である対 応する化合物を得る。 式７０４の製造 反応式ＸＸ、工程２に例示説明したとおり、式７０３のエーテルのクライゼン 転位により式７０４のアルキル化フェノールを得る。反応は、例えば、２００℃ で１２ないし１６時間、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンの存在下で行う。 式７０５の製造 反応式ＸＸ、工程３に例示説明したとおり、式７０４のアルキル化フェノール を保護して、式７０５の保護化フェノール（ここでＲ^aはシリルまたはトシルで ある）を得る。 式７０４のアルキル化フェノールを、等モル量のイミダゾールまたは４−ジメ チルアミノピリジンそれぞれの存在下、等モル量のｔ−ブチルジメチルシリルク ロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させる。反応は、ジクロロ メタン中、２５℃の温度で１ないし４時間行い、対応する式７０５の保護化フェ ノールを得る。 式７０６の製造 反応式ＸＸ、工程４に例示説明したとおり、式７０５の保護化フェノールをオ ゾン分解により、対応する式７０６のジアルデヒドに変換する。オゾン分解反応 は、反応式Ｉ、工程２に関して記載したようにして行う。 式７０７の製造 反応式ＸＸ、工程５に例示説明したとおり、式７０６のアルデヒドとの分子内 塩基触媒化アルドール反応により、対応する式７０７のホルミルシクロペンテン を生じる。反応は、ベンゼン中０.１モルのジベンジルアミンまたはＮ−メチル アニリントリフルオロアセテートを用い、５０℃で３０分間行う。 式７０８の製造 反応式ＸＸ、工程６に例示説明したとおり、式７０７のホルミルシクロペンテ ンを対応するカルビノールに還元する。反応は、反応式ＸIＸ、工程１に関して 記載したように、ホウ化水素ナトリウム／塩化セリウムを用いる。 式７０９の製造 反応式ＸＸ、工程７に例示説明したとおり、式７０８のカルビノールを、対応 する式７０９のアセテートに変換する。反応は、塩化メチレン中、等モル量の塩 化アセチルおよびトリエチルアミンを用い、０℃で１時間行う。 式７１０の製造 反応式ＸＸ、工程８に例示説明したとおり、式７０９のアセテートを、対応す る式７１０のジエステルに変換する。反応は、J.Am.Chem.Soc.，102：4730（198 0）に記載のように、テトラヒドロフラン中、４モルのジメチルマロン酸ナトリ ウム、０.５モルのトリフェニルホスフィン、および０.２５モルのテトラキスト リフェニルホスフィンパラジウムを用い５０℃で行う。 式７１１の製造 反応式ＸＸ、工程９に例示説明したとおり、式７１０のジエステルを、ヘキサ メチルリン酸トリアミド中１２０℃で１ないし３時間酢酸セシウムと反応させる ことにより対応する式７１１のエステルに変換する。 式１Ｇの製造 反応式ＸＸ、工程１０に例示説明したとおり、式７１１のエステルを加水分解 して、対応する式１Ｇの化合物を得る。反応は、反応式Ｘ、工程２に関して記載 したようにして行う。 式１Ｈの化合物群の製造 式１Ｈの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＨの側鎖である化合物群の製 法の１つを、下記反応式ＸＸＩに示す。 式８０１の製造 反応式ＸＸI、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを、式１ ０３eの有機金属化合物（例えば、置換ビニルオルガノリチウム、または好まし くはグリニヤル試薬、ここで、ＭはＭgＢrであり；ＴＢＳはtert−ブチルジメチ ルシリル保護基であり；ｎは３−５である）の添加により、カルビノールに変換 する。 式１０３e（ただし、Ｍはハロである）のハロビニル（好ましくはブロモビニ ル）化合物を、エーテル性溶媒（例えば、エーテルまたは好ましくはテトラヒド ロフラン）中、マグネシウム金属と反応させる。反応は、３０ないし６０℃（好 ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）にわたり行う。得られ た有機金属試薬１モル当量を式１０３のアルデヒドの（有機金属試薬の製造に使 用したのと同じ溶媒系の）溶液に加える。反応は、−８０ないし２０℃（好まし くは０℃）で５ないし６０分（好ましくは１０分間）にわたり行い、対応する式 ８０１のシリル保護されたカルビノールを得る。 式８０２の製造 反応式ＸＸI、工程２に例示説明したとおり、式８０２のアルキルエステルは 、式８０１のカルビノールと（反応式１に例示した、Ｚ³およびＺ⁴が水素である ）式１０４aのオルソエステル化合物のクライゼンオルソ転位反応により生成す る。 式８０１のシリル保護されたカルビノールを、０.０５から０.２５モル当量（ 好ましくは０.１０モル当量）の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、ま たは好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、約１０モル当量の式１０４aのオル ソエステルと共に５０ないし１２０℃（好ましくは約１００℃）で加熱する。反 応は、１ないし４８時間（好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式８０２ のアルキルエステルを得る。 式８０３の製造 反応式ＸＸI、工程３に例示説明したとおり、式８０２のアルキルエステルの シリル保護されたカルビノールを脱保護する。 式８０３の化合物を、水および水混和性有機溶媒（好ましくは、アセトニトリ ル）中、５から３０（好ましくは２０）モル当量のフッ化水素と反応させる。反 応は、−２０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で５ないし６０分間（好ましく は３０分間）行い、対応する式８０３の非保護カルビノール／アルキルエステル を得る。 式８０４の製造 反応式ＸＸI、工程４に例示説明したとおり、式８０３のカルビノールを１段 階または２段階操作により、式８０４のハライド（好ましくはブロミド）に変換 する。 １段階操作では、式８０３のカルビノールを、１.０から１.３（好ましくは１ .１）モル当量のトリアリール（好ましくはトリフェニル）ホスフィン、および １.０から１.３（好ましくは１.１）モル当量のハロゲン源（例えば、Ｎ−ブロ モスクシンイミド、または好ましくは四臭化炭素）と反応させる。反応は、不活 性溶媒（例えば、エーテルまたは好ましくはテトラヒドロフラン）中で行う。反 応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１２時間（好ましくは３ 時間）行い、対応する式８０４のハライドを得る。 別法として、好まれている２段階操作では、式８０３のカルビノールを、まず 、溶媒（例えば、クロロホルム、または好ましくはジクロロメタン）中、等モル 量の第３級有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、１. ０ から１.５（好ましくは１.３）モル当量のスルホニルハライド（好ましくはメタ ンスルホニルクロリド）との反応により、スルホネートエステル（例えば、ｐ− トルエンスルホネートまたは好ましくはメタンスルホネート）に変換する。反応 は、−２０ないし３０℃（好ましくは０℃）で１０ないし６０分間（好ましくは ３０分間）行う。そうして得られたスルホネートエステルを、次いで、溶媒（例 えば２−ブタノンまたは好ましくはアセトン）中、５から２０（好ましくは２０ ）モル当量のアルカリ金属ハライド（好ましくは臭化リチウム）と反応させる。 反応は、０ないし５６℃（好ましくは還流温度）で３０ないし１８０分間（好ま しくは９０分間）行い、対応する式８０４のハライドを得る。 式８０５の製造 反応式ＸＸI、工程５に例示説明したとおり、式８０４のハロゲン化カルビノ ール／アルキルエステルをフェノール基で脱保護し、対応する式８０５のハロゲ ン化カルビノール／アルキルエステルを得る。脱保護反応は、上記反応式Ｘ、工 程１に関して記載したようにして行う。 式１Ｈの製造 反応式ＸＸI、工程６に例示説明したとおり、式８０５のハロゲン化カルビノ ール／アルキルエステルを塩基誘導環化反応にかけ、式１Ｈの生成物を得る。 式８０５の化合物を、溶媒（例えばジオキサンまたは好ましくはテトラヒドロ フラン）中、２.０から２.５（好ましくは２.３）モル当量の強塩基（例えば、 リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、または好ましくはナトリウ ムヘキサメチルジシラジド）と反応させる。反応は、−２０ないし３０℃（好ま しくは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１５分間）行い、対応する式１Ｈ のシクロアルキルエステルを得る。式１−ＺＨ−Ａ１のシクロアルキルエステル を加水分解して、対応する式１Ｈの酸を得る。加水分解は、上記反応式Ｘ、工程 ２に関して記載したようにして行う。 式１でＺが式ＺＨの側鎖であり、Ｄ⁴がＯまたはＯ−ＣＨ₂である化合物群は、 好ましくは下記反応式ＸＸIIに記載のようにして製造する。 式８０７の製造 反応式ＸＸII、工程１に例示説明したとおり、式３０２のアルデヒド（ここで Ｚ⁵はメチルである）を、J.Am.Chem.Soc.,103：2127，1981に記載の反応の類似 反応により製造できる式８０６のブロモ−アルキルオキサゾリジノン（ここでｑ は１または２である）とのアルドール反応にかけ、式８０７のアシルオキサゾリ ジノンを得る。 式８０６のオキサゾリジノンを、等モル量の塩基（例えば、リチウムジイソプ ロピルアミド、または好ましくはジ−ｎ−ブチルボリルトリフルオロメタンスル ホネート／トリエチルアミン）と反応させ、次いで、式３０２のアルデヒドと反 応させる。反応は、−７８ないし０℃（好ましくは−４０℃）で１ないし１２時 間（好ましくは３時間）行い、対応する式８０７のアシルオキサゾリジノンを得 る。 式８０８の製造 反応式ＸＸII、工程２に例示説明したとおり、式８０７のアシルオキサゾリジ ノンを加水分解して、式８０８のカルボン酸にする。 式８０７のアシルオキサゾリジノンを、５−２０（好ましくは１２）モル当量 の過酸化水素を含有する３：１テトラヒドロフラン中、１−５（好ましくは３） モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反応は、−１０ないし２５℃（好まし くは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは３０分間）行い、対応する式８０８ のカルボン酸を得る。 式８０９の製造 反応式ＸＸII、工程３に例示説明したとおり、反応式Ｘ、工程１に関して記載 した方法を用いて、式８０８のカルボン酸を脱保護し、対応する式８０９のフェ ノールを得る。 式８１０の製造 式８０９のフェノールをエステル化して対応する式８１０のエステルを得る。 式８０９のフェノールを０.０５ないし０.２（好ましくは０.１）モル当量の 酸触媒（好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で処理する。反応は、 ０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間 ）行い、対応する式８１０のメチルエステルを得る。 式１Ｈの製造 式８１０のメチルエステルを分子内環化反応にかけ、対応する式１Ｈの環化エ ステルを得る。 式８１０のメチルエステルを、テトラヒドロフラン（または好ましくはジメチ ルホルムアミド）中、１.９ないし２.５（好ましくは２.０）モル当量の強塩基 （例えば、リチウムジイソプロピルアミド、または好ましくは水素化ナトリウム ）で処理する。反応は、−１０ないし２５℃（好ましくは０℃）で１−１２時間 （好ましくは２時間）行い、対応する式１Ｈの環化エステルを得、これを反応式 Ｘ、工程２に関して記載した方法を用いて加水分解し、対応する式１Ｈの酸を得 る。 式１のエステルの製造 式Ｉのエステル（ＧがＯＨでない化合物）は、本明細書に参照して組み込んで ある米国特許第４,７２７,０６９号および４,７５３,９３５号に記載のように、 前駆体の脱保護（例えば、反応式Ｘ、工程１に関して記載した）により、または 、下記に記載したように脱離基の結合およびその所望のエステルによる置換によ り製造できる。 式Ａの中間体の製造 式Ａの中間体の製造を、下記反応式ＸＸIIIに示す。 式中、Ｒ^bは保護基であり、Ｚ^aは発明の概要のところで定義した、Ｇが低級アル コキシである式Ｚの側鎖である。 式中、Ｚ^bは発明の概要のところで定義した、Ｇがヒドロキシである式Ｚの側鎖 である。 式Ｂの製造 反応式ＸＸIII、工程１に例示説明したとおり、上記のように製造される式１ の低級アルキルエステルを、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニル基を 用いて、フェノール性ヒドロキシルの位置で保護する。 式１の化合物を、ピリジン中、１.０ないし１.１（好ましくは１.０５）モル 当量のアリールスルホニル、またはアルキルスルホニルハライド（好ましくはｐ −トルエンスルホニルクロリド）と反応させる。反応は、−１０℃ないし３０℃ （好ましくは室温）で、１ないし２４時間（好ましくは１２時間）行う。保護し た対応する式Ｂの化合物を常法（例えば、蒸発濃縮）により単離する。 式Ｃの製造 反応式ＸＸIII、工程２に例示説明したとおり、式Ｂの保護された低級アルキ ルエステルを、ピリジン溶媒（好ましくはコリジン）中、５モルの無水ヨウ化リ チウムとの開裂反応において脱メチル化する。反応は、５０ないし７５℃（好ま しくは６０℃）で、約１０時間ないし８日間（好ましくは４日間）行う。対応す る式Ｃの保護された６−ヒドロキシ酸を常法（例えば、蒸発濃縮）により単離す る。 式Ｄの化合物の製造 反応式ＸＸIII、工程３に例示説明したとおり、式Ｃの保護された６−ヒドロ キシ酸を酸触媒化エステル化においてエステル化する。反応は、低級アルカノー ル溶媒（所望の低級アルキルエステルに対応する。例えばメタノール）中、酸（ 例えばｐ−トルエンスルホン酸）と共に室温で１２ないし２４時間（好ましくは １８時間）行う。対応する式Ｄの保護された６−ヒドロキシ低級アルキルエステ ルを常法（例えば、クロマトグラフィー）により単離および精製する。 式Ｅの製造 反応式ＸＸIII、工程４に例示説明したとおり、式Ｄの保護された６−ヒドロ キシ低級アルキルエステルを対応する６−トリフレートに変換する。反応は、溶 媒（例えば、塩化メチレンおよび／またはピリジン）中、１.０５ないし１.３（ 好ましくは１.２）モル当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加して 、 −１０℃ないし１０℃（好ましくは０℃）で、１５分間ないし１０時間（好まし くは３０分間）行う。対応する式Ｅの保護された６−トリフレートを常法（例え ば、蒸発濃縮）により単離する。 式５aのトリアルキルスタンナンの製造 式５aのトリアルキルスタンナンは、有機リチウムまたは有機マグネシウム（ グリニヤル）試薬とトリアルキル（好ましくはトリブチル）塩化スズの反応によ り製造する。有機リチウムまたは有機マグネシウム試薬は、商業的に入手できる か、または、適宜、例えば、ハロゲン−金属交換により製造するかのいずれかで ある。 Ｒ⁷が末端三重結合を含有するような化合物は、ブチルリチウムと直接反応さ せて、有機金属化合物を得ることができる。 ブチルリチウム反応は、−１００℃ないし０℃（好ましくは−７８℃）で１な いし８時間（好ましくは２時間）行い、対応するリチウム誘導体を得る。 ハライド出発物質は、エーテル性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中、標準グリニヤ ル反応条件下マグネシウム金属と反応させて、マグネシウムハライド誘導体を得 る。 リチウムまたはマグネシウムハライド誘導体をエーテル性溶媒（好ましくはＴ ＨＦ）中トリアルキルクロロスタンナン（好ましくはトリブチルクロロスタンナ ン）と反応させる。反応は、−７８℃ないし０℃で１ないし４時間（好ましくは ２時間）行い、対応する式５aのトリアルキルスタンナンを得、これを単離して 、更に精製することなく反応式Ａ、工程５に用いる。 テトラメチル、ビニルトリブチルスズおよびフェニルトリブチルは、全て、例 えば、アルドリッチ社から商業的に入手できる。 式Ｆの製造 反応式ＸＸIII、工程５に例示説明したとおり、式Ｅの保護された６−トリフ レートを、６モルの塩化リチウムおよびパラジウム触媒［例えば、トリス(ジベ ンジリジンアセトン)ジパラジウム(Ｏ)クロロホルム付加物、または好ましくは 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム］存在下、式５aのトリアル キルスタンナンとの反応により、対応する式ＦでＲ⁷が低級アルキル、シクロ アルキル、ビニル、フルオロビニル、ジフルオロビニル、トリフルオロビニル、 アルケニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ¹¹、アレニル、またはＣＨ₂−Ｏ−(４−メトキシベン ジル)である化合物に変換する。反応は、極性非プロトン性溶媒（好ましくはＮ −メチルピロリジノン）中、５０℃ないし１００℃（好ましくは８０℃）で３な いし１０時間（好ましくは６時間）行う。式Ｆの６−置換保護化低級アルキルエ ステルを、常法により単離および精製する。 式ＦでＲ⁷が２またはそれ以上の炭素原子の低級アルキルである化合物を、例 えば、下記実施例６に記載のように、対応する式Ｆのアルケニル化合物の水素化 により製造できる。 式Ａの製造 反応式ＸＸIII、工程６に例示説明したとおり、式Ｆの６−置換保護化低級ア ルキルエステルを脱保護し、塩基加水分解により対応する酸に変換する。式Ｆの 化合物を、水性／低級アルカノール溶媒（例えば、メタノール：水）中、５モル の強塩基（好ましくは水酸化リチウム）と反応させる。反応は、５０℃ないし７ ０℃（好ましくは６０℃）で１０ないし２４時間（好ましくは１６時間）行い、 続いて酸性化する。式ＡでＺ^bが発明の概要のところで定義した、Ｇがヒドロキ シである式Ｚの側鎖である６−置換酸を常法により単離および精製する。この６ −置換酸を、常法、例えば、上記工程３に示したようにして、式ＡでＺ^aが発明 の概要のところで定義した、Ｇが低級アルコキシである式Ｚの側鎖である化合物 に変換できる。 Ｒ⁷がＣＨ₂ＯＨおよびＣＨＯである式Ａの製造 Ｒ⁷がＣＨ₂ＯＨおよびＣＨＯである式Ａの化合物（それぞれ式Ａ−２およびＡ −３と表す）を反応式ＸＸIＶに関して記載したようにして製造する。 式Ａ−２の製造 反応式ＸＸIＶ、工程１に例示説明したとおり、式Ａの６−(４−メトキシベン ジルオキシメチル)置換化合物（式Ａ−１として示す）を、１モルのルイス酸（ 例えば、三臭化ボロンまたは好ましくは三フッ化ボロンエーテレート）、または ２０モルのトリフルオロ酢酸と反応させることにより、脱ベンジル化する。反応 は、ジクロロメタン中、−１０℃ないし５℃（好ましくは０℃）で３０分ないし ２時間（好ましくは１時間）行う。別法として、トリフルオロ酢酸を用いる場合 、反応は室温で行う。対応する式Ａ−２の６−ヒドロキシメチル化合物を常法に より単離および精製する。 式Ａ−３の製造 反応式ＸＸIＶ、工程２に例示説明したとおり、式Ａ−２の６−ヒドロキシメ チル化合物を（二酸化マンガンまたは好ましくは１モルのピリジンクロロクロメ ートを用いて）酸化する。反応は、塩化メチレン中、−１０℃ないし５℃（好ま しくは０℃）で８ないし２４時間（好ましくは１２時間）行う。対応する式Ａ− ３の６−ホルミル化合物を常法により単離および精製する。 Ｒ⁷が低級アルキルである式Ａの別法製造 Ｒ⁷がビニルまたはアルケニルである式Ａの化合物を、０.０１ないし０.１０ （好ましくは０.０２）モルのトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロ リドの存在下、触媒還元により対応する低級アルキル化合物に変換する。反応は 、不活性有機溶媒（好ましくは１：１エタノール：ベンゼン）中、２０℃ないし ３０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行う。対 応する式ＡでＲ⁷が低級アルキル（メチル以外）である化合物を常法により単離 および精製する。 式６の中間体の製造 式６の化合物の製造を、下記反応式ＸＸＶに示す。 式２の化合物の製造 反応式ＸＸＶ、工程１に例示説明したとおり、式Ａのフェノールを式２のトリ フルオロメチルスルホニル化合物に変換する。 式Ａの化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、約１ないし ３モル当量、好ましくは約２モル当量の塩基、好ましくはピリジンを用いて、僅 かに過剰の、好ましくは約１.１モル当量の無水スルホン酸（例えば、ハロ低級 アルキルスルホン酸無水物、ハロメチルスルホン酸無水物、またはハロスルホン 酸無水物、または好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはフルオ ロスルホン酸無水物）またはスルホニルハライド（例えば、トリフルオロメチル スルホニルブロミド、好ましくはトリフルオロメチルスルホニルクロリド）と反 応させる。反応は、約−２０℃から２０℃の温度範囲で、好ましくは約０℃で、 約１５ないし４５分間、好ましくは約３０分間行う。トリフルオロメチルスルホ ニル反応生成物、即ち式２の化合物を常法により単離および精製する。 式３の化合物の製造 反応式ＸＸＶ、工程２に例示説明したとおり、式２のトリフルオロメチルスル ホニル誘導体を式３のシアノ化合物に変換する。 式２の化合物を、有機溶媒、好ましくは１,４−ジオキサン中、触媒量のトリ アリールホスフィンパラジウム錯体、好ましくはテトラキス(トリフェニルホス フィン)パラジウムを用いて、約１ないし３モル当量、好ましくは約１.８５モル 当量のシアン化カリウムと反応させる。反応は、約７０℃から１３０℃の温度範 囲で、好ましくは１,４−ジオキサンのおよそ還流温度で、約１０ないし３０時 間、好ましくは約１８時間行う。シアノ反応生成物、即ち式３の化合物を常法、 好ましくは有機溶媒による抽出およびカラムクロマトグラフィーにより単離およ び精製する。 式４の化合物の製造 反応式ＸＸＶ、工程３に例示説明したとおり、式３のシアノ化合物を式４のカ ルボキシ化合物へと変換する。 式３の化合物を、大過剰の有機溶媒、好ましくは約３：２水：メタノール溶液 中、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の無機塩基（例えば、水 酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナ トリウム）と反応させることにより、加水分解する。反応は、約４０℃から１３ ０℃の温度範囲で、好ましくは３：２水／メタノール溶媒のおよそ還流温度で、 約１ないし３時間、好ましくは約２時間行う。反応溶液を蒸留し、更に約１ない し１.６モル当量、好ましくは約１.３モル当量の無機塩基（例えば、水酸化ナト リウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム ）を加え、反応を約４０℃から１３０℃の温度範囲で、好ましくは残っている溶 液のおよそ還流温度で、約１ないし３日間、好ましくは約２日間続ける。反応生 成物、即ち式４の化合物を、常法により単離および精製する。 別法として、式４の化合物は、対応する式２の化合物を、約４００−１０００ ＰＳＩ、好ましくは約６００ＰＳＩの高圧の一酸化炭素雰囲気下、僅かに過剰、 好ましくは１.０１モル当量の有機塩基（好ましくはトリエチルアミン）と共に 有機溶媒（好ましくはトリメチルホルムアミド）中、大過剰のアルカノール（好 ましくはメタノール）中触媒量の１,１'−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロ センパラジウムジクロリドと反応させることにより、製造できる。式５の化合物 のジエステルである反応生成物を、次いで、大過剰の有機溶媒、好ましくは４： １メタノール／水溶液中、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の 無機塩基、好ましくは水性水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解す る。溶液を約３０℃から８０℃、好ましくは約５０℃から６０℃の温度範囲まで 、約１ないし１０時間、好ましくは約２ないし６時間加熱する。反応生成物、即 ち式４の化合物を、常法により単離および精製する。 式５の化合物の製造 反応式ＸＸＶ、工程４に例示説明したとおり、式４のカルボキシ誘導体を式５ のエステルへと変換する。 式４の化合物を、触媒量の酸触媒、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸と、大 過剰の式ＧＨ、ここでＧは低級アルコキシである、の化合物、好ましくはメタノ ール中で反応させる。反応は、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２ ０℃で、約４時間ないし３日間、好ましくは約２４時間行う。反応生成物、即ち 式５の４−カルボキシ誘導体を、常法により単離および精製する。 式６の化合物類の製造 反応式ＸＸＶ、工程５に例示説明したとおり、式５の４−カルボキシ誘導体を 式６の４−イソシアネート誘導体へと変換する。 式５の化合物を、大過剰の有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、約 １ないし３モル当量、好ましくは約２モル当量の有機塩基、好ましくはトリエチ ルアミン、および約１ないし２モル当量、好ましくは約１.３モル当量のアルキ ルまたはフェニルハロホルメート、またはジアルキルまたはジフェニルハロホス フェート、好ましくはジフェニルクロロホスフェートと、約−２０℃から２０℃ の温度範囲で、好ましくは約０℃で反応させ、約０℃から４０℃の温度範囲まで 、好ましくは約２０℃まで暖め、反応を約０.５ないし２時間、好ましくは約１ 時間維持する。反応混合物を、約−２０℃から２０℃の温度範囲、好ましくは約 ０℃まで再冷却し、大過剰のアジ化ナトリウムを加え、反応を約１０ないし３０ 時間、好ましくは約１８時間維持する。イソシアナト反応生成物、即ち式６の化 合物を、常法により単離および精製する。 別法として、式５の化合物を、大過剰の有機溶媒、好ましくはジメチルホルム アミド中、約１ないし３モル当量、好ましくは約２モル当量の有機塩基、好まし くはトリエチルアミン、および僅かに過剰、好ましくは１.２モル当量のジフェ ニルまたはジアルキルホスホロアジド、好ましくはジフェニルホスホロアジドと 、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃で約１２ないし３６時間 、好ましくは約２４時間反応させる。イソシアナト反応生成物、即ち式６の化合 物を、常法により単離および精製する。 式Ｉの化合物の製造 下記の反応式において、Ｚ^aが発明の概要のところで定義した式Ｚの側鎖でＧ が低級アルコキシであるものを表し、Ｚ^bが発明の概要のところで定義した式Ｚ の側鎖でＧがヒドロキシであるものを表すことに留意すべきである。 １．式Ｉで、Ｒ¹およびＲ²が共に水素である化合物類の製造 式ＩでＲ¹およびＲ²が共に水素である化合物類は、式ＩＡとして表す。 式ＩＡの化合物の製造を、下記反応式ＸＸＶIに示す。 ＺがＺ^bである式ＩＡの製造 式６の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくは３：１０水：１,４−ジオキサ ン中、約１ないし２０モル当量、好ましくは１０モル当量の無機塩基、好ましく は水酸化リチウム１水和物を用いて加水分解する。反応は、約０℃から４０℃の 温度範囲で、好ましくは約２０℃で、約１ないし３時間、好ましくは約２時間行 う。反応生成物、即ち式ＩＡでＺがＺ^bである４−アミノ化合物を、常法、好ま しくはカラムクロマトグラフィーにより単離および精製する。 ＺがＺ^aである式ＩＡの製造 式ＩＡでＺがＺ^bである化合物を、式Ｄの化合物の製造のところで記載したと おり、式ＧＨ、ここでＧは低級アルコキシである、の低級アルカノールを用いて エステル化する。 式Ｉで、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵である化合物類の製造 式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵である化合物類は、式ＩＢと して表す： 式ＩＢの化合物の製造を、下記反応式ＸＸVIIに示す。 ＺがＺ^aである式ＩＢの製造 式６の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、大過剰 の式ＨＮＲ⁴Ｒ⁵、ここでＲ⁴およびＲ⁵は発明の概要のところで定義したとおりで ある、のアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、メチルフェニルアミ ン、アンモニア、および同等物と反応させる。反応は、約０℃から４０℃の温度 範囲で、好ましくは約２０℃で、約３０分ないし２時間、好ましくは約１時間行 う。反応生成物、即ち、式ＩＢでＺがＺ^aである４−(所望により置換されたウレ イド)エステルを、常法により単離および精製する。 ＺがＺ^bである式ＩＢの製造 式ＩＢのエステルを、大過剰の有機溶媒、好ましくは４：１メタノール／水中 、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の無機塩基、好ましくは水 性水酸化リチウムと反応させることにより加水分解する。溶液を、約３０℃から ８０℃、好ましくは約５０℃から６０℃の温度範囲まで約１ないし１０時間、好 ましくは約２ないし６時間加熱する。反応生成物、即ち、式ＩＢの４−(所望に より置換されたウレイド)酸を、常法により単離および精製する。 式Ｉで、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類の製造 式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類は、式ＩＣとして 表す： 式ＩＣの化合物の製造を、下記反応式ＸＸVIIIに示す。 式ＩＣでＺがＺ^aである化合物の製造 式ＩＡの化合物を、大過剰の不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、 約１ないし６モル当量、好ましくは約２.５モル当量の式(Ｒ³Ｃ(Ｏ))₂Ｏの無水 化合物、または式Ｒ³(Ｏ)Ｃlの塩化アシル、ここで、Ｒ³は発明の概要のところ で定義したとおりである、と反応させる。反応は、約０℃から４０℃の温度範囲 で、好ましくは約２０℃で、約３０分ないし２時間、好ましくは約１時間行う。 反応生成物、即ち、式ＩＣのカルバメートエステルを、常法、好ましくは再結晶 化により単離および精製する。 ＺがＺ^bである式ＩＣの製造 エステルとしての式ＩＣの化合物を、式ＩＢの化合物の製造のところで記載し たようにして加水分解し、カルボン酸としての式ＩＣの対応する４−アミド化合 物を得る。 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物の製造 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類は、式Ｉ Ｄとして表す： 式ＩＤの化合物の製造を、下記反応式ＸＸIＸに示す。 Ｒ¹が低級アルキルであり、ＺがＺ^aである式ＩＤの製造 式ＩＣの化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、約 １ないし１０モル当量、好ましくは約４.５モル当量の弱塩基、好ましくは炭酸 カリウム、および約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の臭化低級 アルキルまたはヨウ化低級アルキル、好ましくはヨウ化物と反応させる。反応は 、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃で、約１２ないし４８時 間、好ましくは約２４時間行う。有機層を精製し、次いで油状物になるまで濃縮 し、式ＩＤでＲ¹が低級アルキルであり、Ｇが低級アルコキシであるアミドエス テルを得る。 Ｒ¹が低級アルキルであり、ＺがＺ^bである式ＩＤの製造 式ＩＤでＲ¹が低級アルキルであるエステルを式ＩＢの化合物の製造のところ で記載したようにして加水分解し、式ＩＤでＲ¹が低級アルキルであるカルボン 酸を得る。 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が水素である化合物の製造 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が水素である化合物類は、式ＩＥとして 表す： 式ＩＥの化合物の製造を、下記反応式ＸＸＸに示す。 Ｒ¹が低級アルキルであり、ＺがＺ^bである式ＩＥの製造 式ＩＤのアミドエステルを、大過剰の有機溶媒、好ましくは４：１メタノール ／水中、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の無機塩基（例えば 、水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化リチウム）と反応させることにより、加 水分解する。溶液を約５０℃から１００℃、好ましくは約６０℃から８０℃の温 度範囲まで約４ないし２４時間、好ましくは約１２時間加熱する。反応生成物、 即ち式ＩＥの４−アルキルアミノ酸化合物を常法により単離および精製する。 式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、または−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙ である化合物類の製造 式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ ＝Ｙである化合物（即ち、エステル誘導体）は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、お よびＩＥの化合物類を含む式ＩでＧがヒドロキシである（即ちＺがＺ^bである） 対応する化合物から、常法により、例えば、式Ｄの化合物類の製造のところで記 載したようにして製造できる。 Ｇが−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであるエステルの好ましい製造 好ましい方法では、式ＩでＧがヒドロキシである化合物を、１９９２年７月１ ０日に出願された“Direct Esterification of Mycophenolic Acid”と題する係 属中の出願第０７／９１１６３５に記載の直接エステル化法により、式ＧＨ、こ こでＧは−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであり、ｍおよびＹは発明の概要のところで定 義したとおおりである、の複素環アミノアルキルアルコールでエステル化する。 直接エステル化経路では、式ＩでＧがヒドロキシである酸化合物を、水を共沸 除去可能な不活性有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、またはそれらの混合 物）中、僅かに過剰(１.０１と１.２０モル当量、好ましくは１.０５ないし１. ０６モル当量の間）の式ＨＯ(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙの複素環アミノアルキルアルコー ルを用いて還流することにより、ゆっくりとエステル化する。反応により生じた 水は、共沸除去する。 例えば、溶媒としてトルエンを用いた場合：１）反応は、(ａ)反応時間２０な いし１２０時間、好ましくは５０ないし１００時間および最も好ましくは１００ 時間、および（ｂ）初期ポット温度範囲１１４ないし１２０℃を最終ポット温度 範囲１１８ないし１３０℃に昇温、好ましくは初期ポット温度範囲１１５ないし １１８℃を最終ポット温度範囲１１８ないし１２５℃に昇温で、それぞれ溶質濃 度および大気圧によって変わるが、最も好ましくは初期ポット温度１１６℃を最 終ポット温度１２１℃に昇温で、式Ｉの酸化合物（ここでＧはヒドロキシである ）対トルエンの比率１gm：２ml、１気圧で行う。反応生成物、即ち、式ＩでＧが −Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙである化合物を、常法により単離および精製する。 式Ｉの化合物類の塩類 式Ｉの化合物のいくつかは、カルボン酸基の存在により、対応する塩基付加塩 に変換できる。変換は、化学量論量の適切な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水 素ナトリウム、アンモニア、エチレンジアミン、モノエチノールアミン、ジエタ ノールアミン、トリエタノールアミン、および同等物で処理することにより、完 成する。典型的には、遊離酸をエタノール、メタノールまたは酢酸エチルなどの 極性有機溶媒に溶解し、塩基を水、エタノール、メタノール、またはイソプロパ ノール中で加える。温度は約０℃ないし５０℃に維持する。生じた塩が自発的に 沈澱するか、または、少量の極性溶媒を用いて溶液から取り出すことができる。 式Ｉの化合物の塩基付加塩を、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩 酸または硫酸で、典型的には水性溶媒の存在下、約０℃と５０℃の間の温度で処 理することにより、対応する遊離酸に分解することができる。遊離酸形態を常法 、例えば、有機溶媒での抽出により単離する。 ４位にアミン基が存在することから、式Ｉの化合物のいくつかは、上記操作中 の塩基の代わりに有機または無機酸を用いることにより、酸付加塩に変換できる 。酸塩は、適切な塩基を用いる同様の処理により対応する遊離塩基に分解するこ とができる。 好ましい方法 要約すれば、式Ｉの化合物を下記最終工程に従って製造する。 式Ｉ： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ²Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり； Ｒ⁷は低級アルキル、シクロアルキル、フルオロビニル、ジフルオロビニル、 トリフルオロビニル、低級アルケニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、アリル、ＣＨＯまたは ＣＨ₂ＯＲ⁹であり；ここで、 Ｒ⁸は水素または低級アルキルであり、さらに Ｒ⁹は水素または４−メトキシベンジルであり、さらに Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る側鎖である： 式中： Ｚ¹は水素、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³で あり、Ｚ¹³はアリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、ま たは−Ｓ(Ｏ)_mＺ¹²であり、ここで Ｚ¹²は低級アルキルであり、そして ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴は水素、低級アルキル、またはフェニルであるか、または、 Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素原子のシ クロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、−ＮＧ¹Ｇ²、−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ Ｇ¹Ｇ²、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹は水素または低級アルキルであり、 Ｇ²は水素または低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし ５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員を加 えたものであり、Ｇ⁴は水素または低級アルキルである； 式中： Ｚ⁵は水素または低級アルキルであり； Ｚ⁸は水素または低級アルキルであり； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換される飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し； さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁵、Ｚ⁸、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、またはハ ロであり； Ｚ⁷は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、または− ＯＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類の製法であって、 ａ）式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n −ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、Ｇ²、およびＧ³ は上記定義のとおりである化合物を、無機塩基と反応させることにより、式Ｉで Ｇがヒドロキシである化合物を形成させるか；または ｂ）式ＩでＧがヒドロキシである化合物を、式ＧＨでＧが低級アルコキシ、低 級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n− Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、Ｇ²、およびＧ³は上記定義のとおりである化合物と反 応させることにより、式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ² 、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、 Ｇ²、およびＧ³は上記定義のとおりである化合物を形成させるか；または ｃ）式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²がＣ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³が水素であり、Ｇが 低級アルコキシである化合物を、式ＨＮＲ⁴Ｒ⁵でＲ⁴およびＲ⁵が独立して水素、 低級アルキル、または所望により置換されたフェニルである化合物と反応させる ことにより、式ＩでＲ1が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴およ びＲ⁵が独立して水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルで ある化合物を形成させるか；または ｄ）式ＩでＲ¹およびＲ²が共に水素であり、Ｇが低級アルキル、所望により置 換されたフェニル、または−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙである化合物を、式(Ｒ³Ｃ(Ｏ)₂) ＯまたはＲ³Ｃ(Ｏ)Ｃlの化合物と反応させることにより、式ＩでＲ²が−Ｃ(Ｏ) Ｒ³であり、Ｒ³が低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換され たフェニルである化合物を形成させるか；または ｅ）式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³が上記定義のとお りであり、Ｇが低級アルキルである化合物を、式Ｒ¹Ｘで、Ｒ¹が低級アルキルで あり、Ｘがヨウ素または臭素である化合物と反応させることにより、式ＩでＲ¹ が低級アルキルである化合物を形成させるか；または ｆ）式Ｉの遊離の化合物を反応させて、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る 塩に変換するか；または ｇ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を、式Ｉの化合物の遊離の化合物 に変換するか；または ｈ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を、式Ｉの化合物のその他の医薬 的に許容され得る塩に変換する、 ことを含んでなる方法。 好ましい化合物類 本発明の化合物のファミリーの中で、好ましいカテゴリーの１つは、Ｚが式Ｚ Ａ、ＺＢ、ＺＥ、およびＺＨの側鎖である、特に、Ｒ⁷がメチル、エチル、ビニ ル、またはシクロプロピルである化合物類を含む。このカテゴリーの中でも、好 ましいグループは、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素またはトリフルオロアセチルで ある、特に、Ｇがヒドロキシまたはモルホリノエトキシである化合物類を含む。 このグループの中で好ましいサブグループは、ＺがＺＡであり、Ｒ⁷がエチルで ある、特に、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²が水素またはメチルであり、Ｚ³およびＺ⁴ が水素である化合物類を含む。 その他の好ましいサブグループは、ＺがＺＢであり、Ｒ⁷がエチルである、特 に、Ｄ¹−Ｄ²が−(ＣＨ₂)₃−であり、Ｚ⁵およびＺ⁸が水素である、さらにはＲ² が水素である化合物類を含む。 第３の好ましいサブグループは、ＺがＺＥであり、Ｒ⁷がエチルである、特に 、Ｚ⁵およびＺ⁷が水素であり、Ｚ⁶が水素または低級アルキルである化合物類を 含む。 第４の好ましいサブグループは、ＺがＺＨであり、Ｒ⁷がエチルである、特に 、Ｚ¹が低級アルキルであり、Ｄ⁴が−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、または−Ｏ− ＣＨ₂−である化合物類を含む。 目下のところ最も好ましい化合物は： (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)−２−{２−[２−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イ ル}酢酸 である。 有用性、試験、および投与 一般的有用性 本発明の化合物類、それらの医薬的に許容され得る塩、およびそれらの医薬組 成物（下記説明のためにひとまとめにして“化合物類”とする）は、家畜（ウシ 、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）、ペット（ネコ、イヌ）、または好ましくは人間 、のいずれであっても、哺乳類における免疫抑制剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗増 殖剤、抗ウイルス剤、および抗乾癬剤として有用である。この化合物類は、イノ シンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害因子であり、従っ て、新規の(de novo)プリン合成を阻害する；これらは抗増殖作用（例えば、平 滑筋細胞およびＢおよびＴリンパ球の双方に対する）を有し、抗体形成およびリ ンパ球および内皮細胞における細胞接着分子のグリコシル化を阻害する。 免疫抑制剤として、この化合物類は、自己免疫関連異常、例えば：Ｉ型真性糖 尿病；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；全身性紅斑性 狼瘡；慢性活動性肝炎；多発性硬化症；グレーヴズ病；橋本甲状腺炎；ベーチェ ット症候群；重症筋無力症；シェーグレン症候群；悪性貧血；特発性副腎不全； およびＩ型およびII型多腺自己免疫症候群を処置するのに有用である。 この化合物類は、喘息、免疫溶血性貧血、糸球体腎炎、および肝炎の処置にお ける治療用免疫抑制剤としてもまた有用である。免疫抑制剤としての該化合物類 の予防的使用には、例えば、心臓、肺、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、および角膜同 種移植片における同種移植片拒絶の処置、および対宿主性移植片病の予防がある 。 この化合物類は、血管損傷に対する増殖応答、例えば、血管形成術後の再狭窄 、および心臓バイパス外科手術後の再狭窄における血管壁に傷を受けた後の狭窄 症を抑止するのに有用である。 この化合物類は、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、およびブ ドウ膜炎を処置する際に抗炎症剤として有用である。 抗腫瘍剤として、この化合物類は、リンパ性網内皮症起源の固形腫および悪性 腫瘍を処置する際に有用である。例えば、固形腫の処置に対するこの化合物類の 有用性には：扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌；小細胞および非小細胞肺癌 を含む肺癌；縦隔腫瘍；扁平上皮癌および腺癌を含む、食道癌；膵臓癌；肝細胞 癌、胆管癌、胆嚢癌、および胆汁管癌を含む肝胆汁性系の癌；腺癌、肉腫、リン パ腫、およびカルチノイド類を含む小腸癌；結腸癌および直腸癌を含む結腸直腸 癌；転移性癌；卵巣癌、子宮肉腫、および腎細胞癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌 、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、外陰癌、腟癌、頸部癌、子宮内膜癌、およびファロ ーピウス管癌を含む尿生殖器系の癌；胸癌；内分泌系癌；柔組織肉腫；悪性中皮 腫；扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫を含む皮膚癌；中枢神経系の癌；悪 性骨腫瘍；および形質細胞新生物がある。 リンパ性網内皮症起源の悪性腫瘍の処置に対する抗腫瘍剤として、この化合物 は、例えば、Ｂ、Ｔ、および前単球細胞系悪性腫瘍、菌状息肉腫、非ホジキンリ ンパ腫、バーキットリンパ腫細胞および他のＥＢＶ−変形化Ｂ−リンパ球の悪性 腫瘍、同種移植片受容者におけるエプスタイン−バーウイルス感染から生じるリ ンパ腫、急性リンパ性白血病、およびヘアリー・セル白血病を含むリンパ腫およ び白血病を処置するのに有用である。 抗ウイルス剤として、この化合物類は、例えば：Ｉ型およびII型ヒトＴ−細胞 白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）、Ｉ型およびII型ヒト免疫 不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ヒト鼻咽頭癌腫ウイルス（ＮＰＣＶ ）を含むレトロウイルス類を処置するのに、またＥＢＶ感染Ｂ−リンパ球、ＣＭ Ｖ感染、ヘルペスウイルス６型、単純ヘルペス１型および２型（ＨＳＶ−１、Ｈ ＳＶ−２）、および帯状ヘルペスを含むヘルペスウイルスを処置するのに有用で ある。 抗乾癬剤として、この化合物類は、例えば、乾癬および乾癬性関節炎を処置す るのに有用である。 試験 活性試験は、下記文献に記載のとおり、またはそれらを修飾して行う。 一般的な抗炎症活性、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性、抗乾癬活性および／また は免疫抑制活性は、イソシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(“ＩＭ ＰＤＨ”)の阻害に関連する。例えば、Anderson，J.H.およびSartorelli，A.C. ，J.Biol.Chem.，243：4762-4768(1968)の方法に従いＮＡＤＨ形成のレベルを測 定 することにより、ＩＭＰＤＨの阻害を測定するインビトロアッセイは、かかる活 性の予報的なものである。 抗炎症活性能力を測定する最初の動物スクリーニング試験は、例えば、Pearso n，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91：95-101（1956）に従うアジュバント関節炎ア ッセイを含むものである。また、インビトロ試験、例えば、Dayer等，J.Exp.Med .,145：1399-1404（1977）の慢性関節リウマチの患者から滑液外植体を用いるも のは、化合物が抗炎症活性を示すかどうかを測定するのに有用である。 自己免疫活性は、例えば、冒頭に記載したGrieg等、J.Pharmacol.Exp.Ther.,1 73：85（1970）の方法を修飾することにより実験的アレルギー性脳脊髄炎を利用 して測定する。 喘息の処置における作用に対するヒト臨床試験は、例えば、Erzurum,Leff,Coc hran,等、“Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma．A double-blind，placebo controlled study”，Ann.Int.Med.，114：3 53-360（1991）に記載のようにして行う。 実験動物における器官または組織同種移植片の拒絶を妨げる活性は、例えば、 Hao等、J.Immunol.，139：4022-4026（1987）に記載したようにして測定する。 加えて、本明細書に参照して組み込んである米国特許第４,７０７,４４３号およ び欧州特許２２６０６２にもまた、同種移植片拒絶を妨げる活性についてのアッ セイが記載されている。固形器官移植物（例えば、腎臓）の拒絶を妨げる効果を 確認するヒト臨床試験は、例えば、Lindholm，Albrechtsen，Tufveson等、“A r andomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin，azat hioprine and prednisolone in primary cadaveric rena transplantation”,Tr ansplantation，54：624-631（1992）に記載されているようにして行う。対宿主 性移植片病についてのヒト臨床試験は、例えば、Storb，Deeg，Whitehead等、“ Methotrexate and cyclosporin compared with cyclosporin alone for prophyl axis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia”，New England J．Med.，314：729-735（1986）に記載のようにして 行う。 免疫抑制活性は、インビボおよびインビトロ処置の双方により測定する。イン ビボ活性は、例えば、ヤーンの溶血プラークアッセイ［Jerne等、“The agar pl aque technique for recognizing antibody producing cells”，Cell-bound An tibodies，Amos,B.and Kaprowske,H.編（ウィスター・インスティテュート・プ レス、フィラデルフィア）1963，p.109］の変形を利用して測定する。インビト ロ活性は、例えば、Greaves等、“Activation of human T and B lymphocytes b y polyclonal mitogens”，Nature，248：698-701（1974）に記載の方法の応用 により測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Smee等[“Anti-Herpesvirus Activity of the Ac yclic Nucleoside 9-(1,3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine”，Antimicrobi al Agents and Chemotherapy，23(5)：676-682(1983)]、またはPlanterose［“A ntiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid”，Journal of Genera l Virology，4：629(1969)]に記載の方法により測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Chen等、Biochem.Pharm.，36：4361（1987）に記 載の方法に従い、逆転写酵素活性の測定によっても同様に測定できる。 抗ＨＩＶ作用についてのヒト臨床試験は（臨床処置シナリオと共に）、例えば 、Sande等、“Antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients”，J AMA,270（21）：2583-2589（1993）に記載および引用されている。大規模臨床試 験は、例えば、Volberding,P.A.等、“Zidovudine in asymptomatic human iimu nodeficiency virus infection:a controlled trial in persons with fewer th an 500 CD4 positive cells per cubic millimeter”，New England J.Med.，32 2（14）：941-949（1990）に記載のようにして行うことができる。小規模（第Ｉ 相）臨床試験は、例えば、Browne等、“2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidine（d 4T）in Patients with AIDS or AIDS-Related Complex：A phase Ｉ Trial”，J .Infectious Diseases，167：21-29（1993）に記載のようにして行うことができ る。 乾癬における全身活性についての試験は、例えば、Spatz等、“Mycophenolic acid in psoriasis”，British Journal of Dermatology，98：429（1978）に記 載のようにして行うことができる。 抗腫瘍活性についての試験は、例えば、Carter等[“Mycophenolic acid:an an ticancer compound with unusual properties”，Nature，223：848]に記載され ているようにして行うことができる。 狭窄症を処置するためのインビトロ活性は、例えば、下記のヒト動脈平滑筋細 胞増殖アッセイにより確認されるように、平滑筋細胞の増殖を阻害することによ り示される。試験グループを、新鮮な培地に選択濃度で加えた試験化合物で処理 する。両グループに２μCiトリチウム化チミジン（³ＨＴdＲ）、放射性同位体標 識を与える。２４時間後、細胞を集め、ＤＮＡ中に組み込まれた標識の量をシン チレーションによりカウントする。これを試験グループと対照グループとで比較 し、その量は、細胞増殖に比例する。平滑筋増殖の阻害は、試験グループが対照 グループよりも低い放射性同位体カウントを有するときに確認される。５０％ま で増殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ₅₀）、および９５％以上増 殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を決定する。 狭窄症を処置するためのインビボ活性は、例えば、動脈狭窄症のラットおよび ブタモデルにおいて示される。ラットモデルでは、試験グループを、左頸動脈へ 損傷を与える６日前に開始し損傷後１４日間続けて試験化合物で処理する；試験 グループを試験化合物なしで媒体のみを与えた対照グループと比較する。損傷は 、左動脈の１０mm長部に穏やかに空気を湍流させることにより、生じる。右動脈 は無傷のままにしておく。各対象の左と右両方の動脈から動脈断面（１０μm） を取り、血管壁（内皮、脈管内膜、中膜）の面積を測定する。血管増殖量は、損 傷を与えた左頸動脈の平均面積から、無傷の右頸動脈の平均面積を差し引くこと により、計算する。血管増殖の低減は、試験グループが対照グループよりも低い 増殖を示す場合に、確認される。 冠動脈血管形成術後の再狭窄に対するヒト臨床試験は、例えば、Serruys，Rut sch，Heyndrickx等、“prevention of restenosis after percutaneous translu minal coronary angioplasty with thromboxane A₂-receptor blockade：a rand omozed，double-blind，placebo-controlled trial.”，Circulation，84：1568 -80（1991）に記載のようにして行う。 投与 式Ｉの化合物類は、医薬的に許容され得る投与量、例えば、前記した疾患状態 の処置を与えるに十分な投与量で投与する。本発明の化合物類、またはそれらの 医薬的に許容され得る塩類の投与は、同様の有用性を与える薬剤類に対して容認 されているあらゆる投与形式によることができる。化合物類は、予防的（例えば 、同種移植片拒絶を予防する）および治療的の両方で使用できる。 本発明の化合物類についての最適なヒト投与量レベルは、まだ決定されていな いが、一般に、毎日用量は、約０.０１から１００.０mg／体重kg、好ましくは約 ０.１ないし６４.３mg／kg体重、最も好ましくは約０.３ないし４３.０mg／kg体 重である。従って、７０kgのヒトに投与する場合、投与量範囲は、１日当たり約 ０.７mgないし７g、好ましくは１日当たり約７.０mgないし４.５g、最も好まし くは１日当たり約２１mgないし３.０gである。投与する有効化合物の量は、勿論 、処置する対象および疾患状態、苦痛の深刻さ、投与方法および投与スケジュー ル（例えば、癌化学治療前１日に経口投与、さらに、癌化学治療中静脈内投与） 、および処方する医師の判断によって変わるものである。 本発明の化合物類を上記症状の処置に採用する場合、医薬的に容認されている あらゆる投与形式を使用できる。式Ｉの化合物類は、単独か、または他の医薬的 に許容され得る賦形剤と組み合わせるかのいずれかで投与でき、例えば、錠剤類 、カプセル類、粉末類、液類、注射用類、懸濁液類、坐薬類、エアロゾル類、ま たは同種物などの、固体、半固体、液体、またはエアロゾル投与形態を含む。式 Ｉの化合物類は、予め定めた速度での化合物の長期投与のための、蓄積注射類、 浸透性ポンプ類、丸薬類、経皮（電気輸送を含む）パッチ類、および同等物を含 む、遅延または制御放出用量形態で、好ましくは正確な投与量の簡易投与に適し た用量ユニット形態で投与することもできる。組成物は、典型的には、常用の医 薬用担体または賦形剤、および式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容され得 る塩を含む。更に、これらの組成物は、多剤耐性修飾剤類、ステロイド類、シク ロスポリンＡ、アザチオプレン、ラパマイシン、ＦＫ−５０６、ブレキナー、レ フルノミド、およびビンクリスチンなどの免疫抑制剤などの、その他の医薬成分 類、 製剤成分類、担体類、アジュバント類、等も含むことができる。 一般に、目的とする投与形式によっても変わるが、医薬的に許容され得る組成 物は、式Ｉの化合物または塩を重量で約０.１％ないし９０％、好ましくは約０. ５ないし５０％含有し、残りは、適切な医薬用賦形剤、担体、等である。 上記した症状の場合、好ましい投与方法の１つは、苦痛の程度に合わせて調整 できる便利な毎日用量用法を用いる経口投与である。このような経口投与のため には、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、マンニトール、ラクトース、澱 粉、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セ ルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース 、炭酸マグネシウムおよび同等物などの通常採用される賦形剤のいずれかを含め ることにより形成される。このような組成物は、溶液類、懸濁液類、錠剤類、分 散性錠剤類、丸薬類、カプセル類、粉末類、遅延放出製剤類および同種物の形態 をとる。 好ましくは、この組成物は、丸薬または錠剤の形態をとるものであり、従って 、組成物は、有効成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、 または同種物などの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムまたは同種物などの潤滑 剤；クロスカルメロースナトリウムまたは同種物などの崩壊剤；および澱粉、ア カシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびそれらの誘導 体および同種物などの結合剤を含有するものである。 医薬的に投与可能な液体組成物は、例えば、上記の活性化合物および所望によ る医薬用アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリ セロール、グリコール類、エタノールおよび同種物などの担体に溶解、懸濁等し て、それによって溶液または懸濁液を生成することにより、調製され得る。所望 ならば、投与される医薬組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ ム、シクロデキストリン誘導体類、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビ タン、ステアリン酸ソルビタン等などの湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、または可溶化 剤、ｐＨ緩衝剤および同種物などの非毒性補助物質を少量含有していても良い。 このような投与形態を調製する実際の方法は、知られており、また、当業者には 自明である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，ペンシルバニア州イーストン、第１５版、１９７５参照。投与される べき組成物または製剤は、いずれにしても、処置される特定の症状を軽減するの に有効な量の有効化合物量を含有するものである。 医薬的に許容され得る担体との釣り合いで有効成分を０.００５％ないし９５ ％の範囲で有効成分を含有する投薬形態または組成物を調製できる。 経口投与の場合、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、製薬級のマンニト ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポビドン、セル ロース誘導体類、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭 酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルクおよび同等物などの通常採用さ れる賦形剤のいずれかを含めることにより形成される。このような組成物は、溶 液類、懸濁液類、錠剤類、カプセル類、粉末類、遅延放射製剤および同種物の形 態をとる。このような組成物は、有効成分を０.０１−９５％、好ましくは０.１ −５０％含有できる。 液体を含有する固形投薬形態の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油類、ま たはトリグリセライド類中の溶液または懸濁液を、好ましくは、ゼラチンカプセ ル内に封入する。このようなエステル溶液およびそれらの調製およびカプセル封 入は、米国特許第４,３２８,２４５号；第４,４０９,２３９号；および第４,４ １０,５４５号に開示されている。液体投薬形態の場合、投与の際に容易に計量 するために、例えば、ポリエチレングリコールの溶液を、十分量の医薬的に許容 され得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。 別法として、液体または半固体経口製剤を、有効化合物または塩を植物油類、 グリコール類、トリグリセライド類、プロピレングリコールエステル類(例えば 、炭酸プロピレン)、および同等物に溶解または分散させ、さらに、これらの溶 液または懸濁液を硬質および軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより、調 製できる。 他の有用な処方は、米国特許第２８,８１９号および４,３５８,６０３号に記 載のものを含む。 非経口投与は、一般に、皮下的、筋肉内、または静脈内のいずれかに注射する ことを特徴とする。注射用剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体の溶液ま たは懸濁液に適した固体形態、または乳液のようないずれかの常用形態で調製で きる。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、デキストロース、グリセロール、エ タノール、または同等物である。加えて、所望ならば、投与される医薬組成物は 、例えば、酢酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビタン、 オレイン酸トリエタノールアミン、シクロデキストリン類等などの湿潤または乳 化剤、ｐＨ緩衝剤、溶解性増強剤、および同種物などの非毒性補助物質を少量含 有していても良い。 非常に最近考案された非経口投与法は、低速放出または遅延放出システムの注 入を採用するものであり、そうして、一定レベルの投与量を維持する。例えば、 米国特許第３,７１０,７９５号参照。 このような非経口組成物中に含有された有効化合物の割合は、それらの特定の 性質、並びに化合物の活性および被検対象の要望によって大きく変わる。しかし ながら、溶液中有効成分０.０１％ないし１０％の割合が採用でき、組成物が続 いて希釈される固体であるならば、その割合はさらに高いであろう。好ましくは 、該組成物は、溶液中有効成分を０.２−２％含む。 有効化合物または塩の製剤を、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液、また は吸入用の微細粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み 合わせて、呼吸器官へ投与することもできる。このような場合、製剤の粒子は、 ５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下の直径を有する。 実施例 以下の実施例は、当業者が本発明を更に明白に理解し、実施できるために提供 する。それらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に説明的であり代表す るものとみなされるべきである。 実施例１ 式Ｂで示される化合物の製造 １Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｇがメトキシであり、Ｚ¹がメチルであり 、 Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴が水素であり、Ｒ^bがトシルである式Ｂの製造 ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３０g）をピリジン（２００ml）中の(Ｅ) −６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル(４０g) の溶液に０℃で加えた。６時間後、溶液を氷に注ぎ、希塩酸を用いてｐＨ３に酸 性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させて、蒸発濃縮し、(Ｅ) −６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチルを得た。 １Ｂ．Ｚ^aを変えた、式Ｂの製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント− １−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エン− １−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン］シクロペンタン− １−カルボン酸エチル； (Ｅ)−２−[３−(４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル] −３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン −１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]プ ロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロペニル]−シク ロペンタンカルボン酸メチル； およびＺ^aが下記表中に定めた側鎖に相当する式１の化合物群： を用いて、 (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチリ デン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン] シクロペンタン−１カルボン酸エチル；および (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ− １−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシク ロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１ −エン−１−イル]−プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチ ルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； およびその他の式Ｂの対応する化合物を得る。 実施例２ 式Ｃで示される化合物の製造 ２Ａ．式中Ｚ^bが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ ⁴が水素であり、Ｒ^bがトシルである式Ｃの製造 ２,４,６−コリジン(１００ml）中、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾ フラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル(２８g)の溶液を６５℃ まで加熱し、ヨウ化リチウムを加えた。３日後、溶液に酢酸エチルおよび希塩酸 を加えた。有機層を乾燥させ、蒸発濃縮して、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ− ６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を得た。 ２Ｂ．Ｚ^bを変えた、式Ｃの製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル) −４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチリ デン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシク ロペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン] シクロペンタン−１−カルボン酸エチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ− １−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシク ロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１ −エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチ ルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに相当する式Ｂの化合物群を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチ リデン]シクロペント−１−イル]酢酸； ３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシ クロペント−２−エン−１−イル酢酸； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロペンタン−１−カルボン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ −１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸； ４−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシ クロペント−３−エン−１−カルボン酸； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント− １−エン−１−イル]プロピオン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メ チルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応するその他の式Ｃの化合物を得る。 実施例３ 式Ｄで示される化合物の製造 ３Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴が水 素であり、Ｇがメトキシであり、Ｒ^bがトシルである式Ｄの製造 メタノール（１５０ml）中、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ− ７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸(２３ｇ)およびｐ−トルエンスルホ ン酸（０.８ｇ）の溶液を１８時間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを加え た。有機層を乾燥させ、蒸発濃縮して、残渣をヘキサン：酢酸エチル：メタノー ル４０：５８：２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、(Ｅ)−６− (１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチルを得た。 ３Ｂ．Ｚ^aを変えた、式Ｄの製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル −３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチ リデン]シクロペント−１−イル]酢酸； ３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシ クロペント−２−エン−１−イル酢酸； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロペンタン−１−カルボン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ −１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸； ４−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシ クロペント−３−エン−１−カルボン酸； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント− １−エン−１−イル]プロピオン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メ チルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸； および実施例１Ｂの表に上げたものに相当する式Ｃの化合物群を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチ リデン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシク ロペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ −１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシ クロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント− １−エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メ チルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応するその他の式Ｄの化合物を得る。 実施例４ 式Ｅで示される化合物の製造 ４Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ ⁴が水素であり、Ｇがメトキシであり、Ｒ^bがトシルである式Ｅの製造 トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５７ｇ）を塩化メチレン（５０ ０ml）およびピリジン（５ml）中、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキ シ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの溶液に０℃で加えた。 ６時間後、反応物を過剰の水性炭酸水素ナトリウムに加えた。有機溶液を乾燥さ せ、蒸発濃縮して、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイ ソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得た。 ４Ｂ．Ｚ^aを変えた、式Ｅの製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル −３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチ リデン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシ クロペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ −１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシ クロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント− １−エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メ チルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式Ｄの他の化合物を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベン ゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イ ルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イ ルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン− ５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−１−メチルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応するその他の式Ｅの化合物を得る。 実施例５ 式Ｆで示される化合物の製造 ５Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ ⁴が水素であり、Ｇがメトキシであり、Ｒ^bがトシルであり、Ｒ⁷がビニルである 式Ｆの製造 Ｎ−メチルピロリジノン（２２０ml）中、塩化リチウム（４.８ｇ）、トリス( ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０.６５g） 、トリフェニルアルシン（１.６ｇ）、および(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７ −メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロ メタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチルの混合物を５５℃まで加熱した。ビニルトリブチルスズ（１５g） を加えた。３時間後、反応物に水（５００ml）、フッ化カリウム（１６g）およ び酢酸エチルを加えた。有機溶液を乾燥させ、セライトを通して濾過し、蒸発濃 縮して、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチルを得た。 ５Ｂ．Ｚ^aを変えた、式Ｆの製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイ ソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベン ゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イ ルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イ ルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン− ５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−１−メチルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する他の式Ｅの化合物を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル]エチリデ ン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シ クロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１ −エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロ ペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチル プロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応するその他の式Ｆの化合物を得る。 ５Ｃ．Ｒ⁷を変えた、式Ｆの製造 Ａの方法に従い、ビニルトリブチルスズの代わりに： メチルトリブチルスズ； シクロプロピルトリブチルスズ； フルオロビニルトリブチルスズ； トリフルオロビニルトリブチルスズ； プロプ−２−エニルトリブチルスズ； エチニルトリブチルスズ； ペント−２−イニルトリブチルスズ；および ４−メトキシベンジルオキシメチルトリブチルスズ； を用いて： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスル ホニルオキシ−６−トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(プロプ−２−エ ニル)−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(ペント−２−イ ニル)−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシベンジルオキシメチル−７−メチル −３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル を得る。 実施例６ 式Ｆで示される化合物の別法製造 ６Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ ⁴が水素であり、Ｇがメトキシであり、Ｒ^bがトシルであり、Ｒ⁷がエチルである 式Ｆの製造 ベンゼン（１８０ml）およびエタノール（１８０ml）中、(Ｅ)６−(１,３−ジ ヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビ ニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（１７. ７g）の溶液を１１時間水素化した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル ／tertブチルメチルエーテルから結晶化して、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６− エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベン ゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル、融点１０１.３−１ ０２.８℃を得た。 ６Ｂ．Ｚ^aを変えた、Ｒ⁷がエチルである式Ｆの製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル]エチリデ ン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シ クロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１ −エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロ ペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチル プロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する他の式Ｆの化合物を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチリデ ン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シ クロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１ −エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロ ペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチル プロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式ＦでＲ⁷がエチルであるその他 の化合物を得る。 実施例７ 式Ａで示される化合物の製造 ７Ａ．式中Ｚ^bが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ ⁴が水素であり、Ｒ⁷がビニルである式Ａの製造 メタノール（６ml）および水（６ml）中、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メ チル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾ フラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（０.３７g）の溶液を ６２℃で１５時間加熱した。反応物を水性硫酸水素ナトリウムで酸性化し、酢酸 エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘキ サン／酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、(Ｅ)６−(１,３ −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６−ビニルイソベンゾ フラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸、融点１４８−１４９℃（ter t-ブチルメチルエーテル／ヘキサン）を得た。 ７Ｂ．Ｚ^aを変えた、式Ａの製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル]エチリデ ン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シ クロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１ −エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロ ペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチル プロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式Ｆの他の化合物を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ −イル]酢酸； ３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６−ビニ ルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エン− １−イル酢酸； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１− カルボン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル]− ３−メチル安息香酸； ４−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６−ビニ ルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン− １−カルボン酸； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６ −ビニルイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]プロ ピオン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロペニル]−シクロ ペンタンカルボン酸； および下記の表に上げたものに対応する、式ＡでＲ⁷がビニルであるその他の化 合物を得る： ７Ｃ．Ｒ⁷を変えた、式Ａ Ａの方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスル ホニルオキシ−６−トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−（プロプ−２−エ ニル)−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(ペント−２−イ ニル)−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； を用いて： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−３−オキソ イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−４−ヒドロキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６− トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６− (プロプ−２−エニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６− (ペント−２−イニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−(４−メトキシベンジルオ キシメチル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸 を得る。 実施例９ 式ＡでＲ⁷がヒドロキシメチルおよびホルミルである化合物の製造 ９Ａ．(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)− ７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの製造 塩化リチウム（１.６g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０ ）クロロホルム付加物（０.２２g）、トリフェニルアルシン（０.５３g）、(Ｅ) ６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニル オキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（８.０g）の混合物を５５℃まで加熱す る。ｐ−メトキシベンジルオキシメチルトリブチルスズ（７.５g）を加える。３ 時間後、溶液を水（２００ml）、フッ化カリウム（５g）および酢酸エチル（２ ００ml）に加えた。有機溶液を乾燥させ、セライト濾過し、蒸発濃縮して、残渣 を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、 (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７−メ チル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５− イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得る。 ９Ｂ．(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オ キソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（０.５g）を０℃でトリフルオロ 酢酸（１０ml）に溶解する。３０分後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサ ン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、(Ｅ)６−( １,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチルを得る。 ９Ｃ．(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル（０.２g）をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、ピ リジニウムクロロクロメート（０.１５g）を加える。１時間後水を加える。有機 溶液を乾燥させ、蒸発濃縮し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけて、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル− ７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得る。 ９Ｄ．Ｒ⁷が４−メトキシベンジルオキシメチル、ヒドロキシメチル、およびホ ルミルである式Ａ 実施例５および６の方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３ −オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホ ニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル の代わりに： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； を用いて： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； を得る。 実施例１０ 式２で示される化合物の製造 １０Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素 であり、Ｒ⁷がエチルであり、Ｇがメトキシである式２の製造 ０℃の塩化メチレン１００ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル４.５９gおよびピリジン２.２２mlの溶液に、ト リフルオロメタンスルホン酸無水物２.５５mlを滴下する。３０分後、反応混合 物を１Ｎ水性硫酸水素ナトリウムに注ぐ。この混合物をジクロロメタンで抽出し 、有機層を更に水および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下濃縮して、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−４ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得る。 １０Ｂ．Ｒ⁷を変えた、式２の製造 同様に上記実施例１０Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −４−ヒドロキシ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに式Ａの他の化合物を用 い、下記式２の中間体を製造する： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ト リフルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメ チル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)− エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸メチル。 １０Ｃ．Ｒ⁷を変えた、式２の製造 同様に、上記実施例１０Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒド ロ−４−ヒドロキシ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡの側鎖 であり、Ｇが低級アルコキシである式Ａの他の化合物を用いて、式２の下記例示 中間体を製造する： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソ−４−トリフルオ ロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−トリ フルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ− ４−トリフルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル−３−オキソ− ４−トリフルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ−６−トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(プロプ−２−エ ニル)−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル) −４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３−オキソ−４−ト リフルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(ペント−２−イ ニル)−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル) −４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−トリ フルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシベンジルオキシメチル−７−メチル −３−オキソ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル。 １０Ｄ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式２の製造 同様に、上記実施例１０Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒド ロ−４−ヒドロキシ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ 、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコキ シである式Ａの他の化合物を用いて、実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式 ２の他の中間体を製造する。 実施例１１ 式３で示される化合物の製造 １１Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素 であり、Ｒ⁷がエチルであり、Ｇがメトキシである、式３の製造 窒素でフラッシュした１,４−ジオキサン１００ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジ ヒドロ−６−エチル−７−メチル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル ５.８ｇ、シアン化カリウム１.５ｇおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム１.１１ｇを１８時間加熱還流する。冷却後、混合物を水および酢酸 エチルの間で分配する。有機層を水で６回、食塩水で１回洗浄し、次いで硫酸マ グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラ フィーで精製し、(Ｅ)−６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチルを得る。 １１Ｂ．Ｚを変えた、式３の製造 同様に上記実施例１１Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−トリフルオロメチルスルホニルオ キシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わ りに式２の他の化合物を用い、下記式３の中間体を製造する： (Ｅ)−６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチル； および (Ｅ)−２−{２−[２−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−エチリデン]シクロペント−１− イル}酢酸メチル。 １１Ｃ．Ｒ⁷を変えた、式３の製造 同様に上記実施例１１Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−トリフルオロメチルスルホニルオ キシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わ りにＺが式ＺＡの側鎖であり、Ｇが低級アルコキシである式２の他の化合物を用 い、式３の下記例示の中間体を製造する： (Ｅ)６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−ビニ ルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(４−シアノ−６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル ； (Ｅ)６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチ ル； (Ｅ)６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−トリ フルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メ チル； (Ｅ)６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(プ ロプ−２−エニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチル； (Ｅ)６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(ペ ント−２−イニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−４−シアノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシ メチル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル。 １１Ｄ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式３の製造 同様に、上記実施例１１Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代 わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖 であり、Ｇが低級アルコキシである式２の他の化合物を用いて、実施例１Ｂの表 に上げたものに対応する式３の他の中間体を製造する。 実施例１２ 式４で示される化合物の製造 １２Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素 であり、Ｒ⁷がエチルであり、Ｇがメトキシである式４の製造 ３：２水：メタノール１００ml中の(Ｅ)−６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ −６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル４.０ｇおよび水酸化ナトリウム１.８６ｇの混合物 を２時間加熱還流する。得られる均質溶液を３０mlの蒸留物が得られるまで蒸留 する。更に水酸化ナトリウム０.６ｇ(１５mmol)を反応溶液に加え、２日間還流 する。冷却後、溶液を１Ｎ水性ＨＣｌおよび酢酸エチルの間で分配する。有機相 を２回水、１回食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減 圧下蒸発させ、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸を得る。 １２Ｂ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式４の製造 同様に上記実施例１２Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−シアノ−１, ３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに式３の他の化合物を用い、 下記式４の中間体を製造する： (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸；お よび (Ｅ)−２−{２−[２−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−エチリデン]シクロペント− １−イル}酢酸。 １２Ｃ．Ｒ⁷を変えた、式４の製造 同様に上記実施例１２Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−シアノ−１, ３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりにＺが式ＺＡの側鎖であり、Ｇが低 級アルコキシである式３の他の化合物を用い、式４の下記例示の中間体を製造す る： (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６− ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソ イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６− トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６− (プロプ−２−エニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６− (ペント−２−イニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)６−(６−アリル−４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオ キシメチル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸。 １２Ｄ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式４の製造 同様に、上記実施例１２Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−シアノ− １,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、 ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコキシ である式３の他の化合物を用いて、実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式４ の他の中間体を製造する。 実施例１３ 式５で示される化合物の製造 １３Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素 であり、Ｒ⁷がエチルであり、Ｇがメトキシである式５の製造 メタノール(６０ml)中の(Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６− エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸３.８８ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸０.２ｇの溶液を室温で ８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶 液を２回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 蒸発させ、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチルを得る。 １３Ｂ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式５の製造 同様に上記実施例１３Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ −１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに式４の他の化合物を用い、 下記式５の中間体を製造する： (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチ ル；および (Ｅ)−２−{２−[２−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−エチリデン]シクロペント− １−イル}酢酸メチル。 １３Ｃ．Ｒ⁷を変えた、式５の製造 同様に上記実施例１３Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ −１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりにＺが式ＺＡの側鎖であり、 Ｇが低級アルコキシである式４の他の化合物を用い、式５の下記例示の中間体を 製造する： (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６− ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソ イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メ チル； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メ チル； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６− トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６− (プロプ−２−エニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル ； (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６− (ペント−２−イニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル；お よび (Ｅ)６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオ キシメチル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル。 １３Ｄ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式５の製造 同様に、上記実施例１３Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキ シ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、Ｚ Ｃ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコキシで ある式４の他の化合物を用いて、実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式５の 他の中間体を製造する。 実施例１４ 式６で示される化合物の製造 １４Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素 であり、Ｒ⁷がエチルであり、Ｇがメトキシである式６の製造 ジメチルホルムアミド１５０ml中の(Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒ ドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル６.０ｇの０℃の撹拌溶液に、トリエチルアミ ン４.６２mlを添加し、続いてジフェニルクロロホスフェート４.５mlを滴下する 。この混合物を２４時間、０℃で撹拌し、次いで水性硫酸水素ナトリウムおよび 酢酸エチルの間で分配する。有機相を４回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下濃縮して、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−イソシア ナト −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチルを得る。 １４Ｂ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式６の製造 同様に上記実施例１４Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ −１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに式５の他の化合物を 用い、下記式６の中間体を製造する： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−イソシアナト−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メ チル；および (Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−イソシアナト−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−エチリデン]シクロペント −１−イル}酢酸メチル。 １４Ｃ．Ｒ⁷を変えた、式６の製造 同様に上記実施例１４Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ −１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりにＺが式ＺＡの側鎖で あり、Ｇが低級アルコキシである式５の他の化合物を用い、式６の下記例示の中 間体を製造する： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−７−メチル−３−オキソ−６ −ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−４−イソシアナト−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−イソシアナト−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−４−イソシアナト−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−７−メチル−３−オキソ−６ −トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−７−メチル−３−オキソ−６ −(プロプ−２−エニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−４−イソシアナト−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル ； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−７−メチル−３−オキソ−６ −(ペント−２−イニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−(４−メトキシベンジル オキシメチル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル。 １４Ｄ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式６の製造 同様に、上記実施例１４Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキ シ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、Ｚ Ｃ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコキシで ある式５の他の化合物を用いて、実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式６の 他の中間体を製造する。 実施例１５ 式Ｉで示される化合物の製造 １５Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素 であり、Ｒ⁷がエチルであり、Ｇがヒドロキシである式ＩＡ Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−イソシアナト−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル２. ０gを１,４−ジオキサン５０mlに溶解し、水１６mlおよび水酸化リチウム１水和 物２.０ｇで処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ硫酸水素ナトリウム および酢酸エチルの間で分配した。有機相を２回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィーで精製し、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸を得る。 １５Ｂ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式ＩＡの製造 同様に上記実施例１５Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −６−エチル−４−イソシアナト−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに式６の他の化合物を 用い、下記式ＩＡの中間体を製造する： (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)−２−{２−[２−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−エチリデン]シクロペント−１− イル}酢酸。 １５Ｃ．Ｒ⁷を変えた、式ＩＡの製造 同様に上記実施例１４Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −６−エチル−４−イソシアナト−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりにＺが式ＺＡの側鎖で あり、Ｇが低級アルコキシである式６の他の化合物を用い、式ＩＡの下記例示の 中間体を製造する： (Ｅ)６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−ビニ ルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−アミノ−６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−トリ フルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(プ ロプ−２−エニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 ； (Ｅ)６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(ペ ント−２−イニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 ； (Ｅ)６−(６−アリル−４−アミノ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシ メチル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸。 １５Ｄ．Ｒ⁷およびＺを変えた、式ＩＡの製造 同様に、上記実施例１５Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒド ロ−６−エチル−４−イソシアナト−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、Ｚ Ｂ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコ キシである式６の他の化合物を用いて、Ｇがヒドロキシであり、Ｒ⁷がエチルで ある式ＩＡの下記化合物を製造する： 実施例１６ 式Ｉで示される化合物の製造 １６Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素 であり、Ｒ⁷がエチルであり、Ｇがメトキシである式ＩＡ メタノール５０ml(１.２３４mol)中の(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸２.５ｇの溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０. １２５ｇを添加する。この溶液を室温で２日間撹拌し、次いで少量まで濃縮し、 残渣を水および酢酸エチルの間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し 、濃縮して、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチ ル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチ ルを得る。 １６Ｂ．Ｇが低級アルコキシであるＺを代えた、式ＩＡの製造 同様に、上記実施例１６Ａの方法に従い、ただし、所望により(Ｅ)−６−(４ −アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに、Ｚが式ＺＡ、Ｚ Ｂ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇがヒドロキシ である式ＩＡの他の化合物を用い、さらに所望によりメタノールを式ＧＨ、ここ でＧは低級アルコキシである、の他のアルカノールに替えて、実施例１５Ｄの表 に上げたものに対応する式ＩＡでＧが低級アルコキシである化合物を製造する。 実施例１７ 式Ｉで示される化合物の製造 １７Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素 であり、Ｇがモルホリノエトキシである式ＩＡ (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸７ｇおよびト ルエン(２５ml)を穏やかに加温し、溶液を形成する。わずかに過剰の２−モルホ リノエタノール(３ｇ)およびトルエン(２５ml)を添加する。反応混合物を半時間 撹拌し、次いで１１７℃の初期容器温度(還流中、数度上昇する)でディーン−ス タークトラップ下８０時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水(２×１５ml) 、１０％水性炭酸水素ナトリウム(２×１５ml)および最後に水(１５ml)で洗浄す る。トルエン層を約２０mlの用量に真空で分け、ｎ−ヘキサン(３０ml)を添加し 、得られるスラリーを室温で２時間ねかす。生産物を濾過し、ｎ−ヘキサン(約 １０ml)で洗浄し、真空で６０℃で乾燥し、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジ ヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチルを得る。 １７Ｂ．ＧがモルホリノエトキシであるＺを代えた、式ＩＡの製造 同様に、上記実施例１７Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−アミノ− １,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、 ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇがヒドロキシである式Ｉ Ａの他の化合物を用い、対応する式ＩＡでＧがモルホリノエトキシである化合物 を製造する。 実施例１８ 式Ｉで示される化合物の製造 １８Ａ．式中Ｒ⁴およびＲ⁵がメチルであり、Ｒ⁷がエチルであり、ＺがＺＡであ り、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがメトキシであ る式ＩＢ テトラヒドロフラン１０ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナ ト−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル０.６５ｇ(１.８mmol)の溶液を、水中４０％ジメ チルアミン５mlで処理する。１時間後、反応物を水および酢酸エチルに分配する 。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、(Ｅ)−６−[１,３−ジ ヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得る。 １８Ｂ．Ｚを代えた、式ＩＢの製造 同様に、上記実施例１８Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒド ロ−４−イソシアナト−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、Ｚ Ｂ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコ キシである式６の他の化合物を用い、対応する式ＩＢでＧが低級アルコキシであ る化合物を製造する。 実施例１９ 式Ｉで示される化合物の製造 １９Ａ．式中Ｒ⁴およびＲ⁵がメチルであり、Ｒ⁷がエチルであり、ＺがＺＡであ り、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがヒドロキシで ある式ＩＢ ４：１メタノール：水７.４ml中の(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３ −ジメチルウレイド)−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.３ｇ(０.７４mmol)の溶液 に、水酸化リチウム１水和物０.１３ｇ(２.９６mmol)を加える。溶液を５０−６ ０℃で４時間加熱する。冷却後、溶液を水性硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エチ ルの間で分配する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮 して(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−エチ ル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸を得る。。 １９Ｂ．ＧがヒドロキシであるＲ⁴、Ｒ⁵、およびＺを変えた、式ＩＢの製造 同様に、上記実施例１９Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒド ロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−エチル−７−メチル−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、 式ＩＢでＧが低級アルコキシである他の化合物を用いて、式ＩＢでＧがヒドロキ シである下記例示の中間体を製造する： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−エチル− ７−メチル−３−オキソ−イソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４ −ヘキセン酸； (Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)− ６−エチル−７−メチル−３−オキソ−イソベンゾフラン−５−イル)−エチリ デン]−シクロペント−１−イル}酢酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−７−メチル− ３−オキソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−４−(３,３−ジメチルウレイ ド)−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−エチル− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレ イド)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４ −ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−フルオロ ビニル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−７−メチル− ３−オキソ−６−トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−７−メチル− ３−オキソ−６−(プロプ−２−エニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−エチニル −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−７−メチル− ３−オキソ−６−(ペント−２−イニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−(４−メト キシベンジルオキシメチル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸。 １９Ｃ．Ｚを変えた、式ＩＢの製造 同様に、上記実施例１８Ａおよび１９Ａの方法に従うが、ただし、(Ｅ)−６− [１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−エチル−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチ ルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨ であり、Ｇが低級アルコキシである式ＩＢの他の化合物を用い、下記の式ＩＢで Ｇがヒドロキシであり、Ｒ⁷がエチルである化合物を製造する： 実施例２０ 式Ｉで示される化合物の製造 ２０Ａ．式中Ｒ³が−ＣＨ₃であり、ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、 Ｚ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｒ⁷がエチルであり、Ｇがメトキシである式ＩＣ ジクロロメタン５ml中の(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−エチ ル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル０.５ｇの溶液に、無水トリフルオロ酢酸０.５mlを加える。１ 時間後、反応物を水およびジクロロメタンの間に分配する。有機層を２回水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６ −エチル−７−メチル−３−オキソ−４−トリフルオロアセチルアミノイソベン ゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得る。 ２０Ｂ．Ｒ⁷とＺを変えた、式中Ｒ³が−ＣＦ₃である式ＩＣ 同様に、上記実施例２０Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−アミノ− １,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｇが低級アルコキシ である式ＩＡのその他の化合物を用いて、Ｇが低級アルコキシである式ＩＣの下 記例示の中間体を製造する： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−トリ フルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソ−４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−エチリデ ン]−シクロペント−１−イル}酢酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−トリフルオロアセ チルアミノ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソ−４−トリフルオ ロアセチルアミノソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−トリ フルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ− ４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル−３−オキソ− ４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−トリフルオロアセ チルアミノ−６−トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(プロプ−２−エ ニル)−４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３−オキソ−４−ト リフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(ペント−２−イ ニル)−４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−トリ フルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシベンジルオキシメチル−７−メチル −３−オキソ−４−トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル) −４−メチル−４−ヘキセン酸メチル。 ２０Ｃ．Ｚを変えた、式ＩＣの製造 同様に、上記実施例２０Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−アミノ− １,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、 ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨであり、Ｇが低級アルコキシである 式ＩＡの他の化合物を用い、さらにトリフルオロ酢酸無水物の代わりに他の式（ Ｒ³Ｃ(Ｏ))₂Ｏまたは式Ｒ³Ｃ(Ｏ)Ｃl、ここでＲ³は発明の概要のところで定義し たとおりである、の化合物を用いて、下記式ＩＣでＧがヒドロキシであり、Ｒ⁷ がエチルである化合物を製造する： 実施例２１ 式Ｉで示される化合物の製造 ２１Ａ．Ｒ¹がメチルであり、Ｒ³が−ＣＦ₃であり、Ｒ⁷がエチルであり、ＺがＺ Ａであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがメトキ シである式ＩＤ ジメチルホルムアミド４ml中の(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−７ −メチル−４−トリフルオロアセチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.３５ｇの溶液に、炭酸カリウム ０.４７ｇおよびヨードメタン０.２３mlを加える。混合物を２４時間撹拌し、次 いで酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下濃縮して(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−７メチ ル−４−(Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノ−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得る。 ２１Ｂ．Ｒ⁷とＺを変えた、式中Ｒ³が−ＣＦ₃である式ＩＤ 同様に、上記実施例２１Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−４−トリフルオロアセチルアミノ−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、 Ｇが低級アルコキシである式ＩＣのその他の化合物を用いて、Ｇが低級アルコキ シである式ＩＤの下記例示の中間体を製造する： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−(Ｎ −トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソベンゾフラン−５−イル)−３ ,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−４−(Ｎ −トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノ−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−エチリデン]−シクロペント−１−イル}酢酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−(Ｎ−トリフルオ ロアセチル−Ｎ−メチル)アミノ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−３−オキソ−４−(Ｎ−トリフ ルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−(Ｎ −トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ− ４−(Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソベンゾフラン−５−イ ル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル−３−オキソ− ４−(Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソベンゾフラン−５−イ ル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−(Ｎ−トリフルオ ロアセチル−Ｎ−メチル)アミノ６−トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(プロプ−２−エ ニル)−４−(Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３−オキソ−４−( Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−(ペント−２−イ ニル)−４−(Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−(Ｎ −トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−(Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)アミノイソ ベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル。 ２１Ｃ．Ｚを変えた、式ＩＤの製造 同様に、上記実施例２１Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−４−トリフルオロアセチルアミノ−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、 Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨであり、Ｇが低 級アルコキシである式ＩＣの他の化合物を用い、更に、所望によりヨードメタン を式Ｒ¹ＢrまたはＲ¹Ｉの他の低級アルキルハライドに替えて、下記式ＩＤでＧ がヒドロキシであり、Ｒ⁷がエチルである化合物を製造する： 実施例２２ ２２Ａ．式中Ｒ¹がメチルであり、Ｒ⁷がエチルであり、ＺがＺＡであり、Ｚ¹が メチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがヒドロキシである式Ｉ Ｅ (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−４−(Ｎ−トリフル オロアセチル−Ｎ−メチル)アミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]− ４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの加水分解は、実施例１９Ａに示したのと同 じ方法で実施し、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−４− メチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチルを得る。 ２２Ｂ．Ｒ⁷とＺを変えた、式中Ｒ³が−ＣＦ₃である式ＩＥ 同様に、上記実施例２２Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−４−(Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)ア ミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチルの代わりに、Ｇが低級アルコキシである式ＩＤのその他の化合物を用いて 、Ｇが低級アルコキシである式ＩＥの下記例示の中間体を製造する： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−４−メチルアミノ−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチ ル； (Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−４−メチ ルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−エチリデン]−シクロペン ト−１−イル}酢酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−メチルアミノ−６ −ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−４−メチルアミノ−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−４−メチルアミノ−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−４−メチルア ミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル−４−メチルア ミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−４−メチルアミノ−３−オキソ−６ −トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−６−(プロプ−２−エニル)−４−メ チルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−４−メチルアミノ− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル ； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−６−(ペント−２−イニル)−４−メ チルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−４−メチルアミノ−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−４−メチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル。 ２２Ｃ．Ｚを変えた、式ＩＥの製造 同様に、上記実施例２２Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−４−(Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル)ア ミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチルの代わりにＺが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺ Ｈの側鎖であり、Ｇが低級アルコキシである式ＩＤの他の化合物を用いて、下記 式ＩＥで、Ｇがヒドロキシであり、Ｒ⁷がエチルである化合物を製造する： 実施例２３ (Ｅ)−２−{２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ −(Ｓ)−イル}酢酸 １０Ａ．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メ チル メタノール（２００ml）中(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒ ドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸の溶液をｐ−トルエンスルホン酸（０.８g）で処理し、２５℃ で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。(Ｅ)−６−(１,３−ジヒ ドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル、融点１１６.５−１１７.６ ℃、を濾過して集めた。 １０Ｂ．(Ｅ)−６−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ− ６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル ジメチルホルムアミド(４０ml）中(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル −４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル（８.６１g）およびイミダゾール（３.５g）の 溶液をｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４.５０g）で処理し、２５℃で１４ 時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。硫酸マ グネシウムで乾燥させ、蒸発させて、(Ｅ)−６−(４−ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を得た。 １０Ｃ．２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エ チル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−アセトアルデヒ ド 塩化メチレン（１５０ml）、メタノール（１５０ml）およびピリジン（５ml） 中、(Ｅ)−６−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６− エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル（１０.６g）の溶液を−７０℃で過剰のオゾンで処理した 。反応をジメチルスルフィド（２０ml）で止め、２５℃で５時間撹拌した。反応 混合物を１Ｎ水性硫酸水素ナトリウムに注いだ。１：１酢酸エチル：ヘキサンで 抽出し、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２ −(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−アセトアルデヒド、融点９ ０.９−９１.６℃を得た。 １０Ｄ．dl−１−[２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１− ヒドロキシ−１−イル]シクロペント−１−エン テトラヒドロフラン（１００ml）１−ブロモシクロペンテン（２１.４g）の溶 液を３０分にわたり、テトラヒドロフラン（３０ml）中マグネシウム（３.６２g ）に加えた。反応混合物を１５分間還流し、次いで、テトラヒドロフランで希釈 して、最終容量２００mlとした。次いで、このグリニヤル試薬（３１ml）を−６ ５℃でテトラヒドロフラン（１００ml）中２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフ ラン−５−イル)−アセトアルデヒド（１００ml）に加えた。４０分後、反応混 合物を水性塩化アンモニウムに注いだ。エーテルで抽出して油状物を得、これを ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、dl−１−[２−(４−ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−ヒドロキシ−１−イル]シクロペ ント−１−エン、融点１２９.５−１３２℃を得た。 １０Ｅ．シクロペンチル(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル) メタノン 塩化メチレン（１００ml）中ジメチルスルホキシド（３ml）の溶液を−６０℃ まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４ml）で処理した。塩化メチレン（１４ ml）中、dl−１−[２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１− ヒドロキシ−１−イル]シクロペント−１−エン（４.１g）を５分にわたり加え 、反応混合物を−６０℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１１ml）を加え 、反応混合物を２０℃まで暖めさせた。水性取り出しおよび塩化メチレンでの抽 出、溶媒の蒸発、およびｔ−ブチルメチルエーテルからの残渣の結晶化により、 シクロペンチル(４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６ −エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)メタノ ン、融点１２８.２−１２９.４℃を得た。 １０Ｆ．(Ｓ)−２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ− ６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−シク ロペンチル−１−ヒドロキシエタン シクロペンチル(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６ −エチル−７−メチル−３−オキンイソベンゾフラン−５−イルメチル)メタノ ン（４.２g）を(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３ Ｈ−ピロロ−[１,２−ｃ][１,３,３]オキサザボロールの１Ｍトルエン溶液（３m l）で処理した。トルエンを真空で蒸発させ、塩化メチレンを加えた（２ml）。 反応混合物を−３０℃まで冷却し、ボラン／ジメチルスルフィド（０.３３ml） を４５分間隔で３回加えた。反応混合物を−３０℃で１６時間撹拌し、１Ｍ塩化 水素／エーテル（３ml）の添加により反応を止めた。トルエンを加え（１０ml） 、溶液を濾過し、エーテルで希釈し（２００ml）、水性塩酸、水性炭酸水素ナト リウムおよび塩水で洗浄した。乾燥および蒸発により、油状物を得、これをシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−２−(４−ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル)−１−シクロペンチル−１−ヒドロキシエタンを得た 。ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化してさらに精製し、エナンチオマー過 剰率９７.８％の物質を得た（キラセルＯＤ−Ｈ、８５：１５ヘキサン：ｉ−プ ロパノール、０.８ml／分、小８.３分、大９.２分）。 １０Ｇ．(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１, ３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸エチル (Ｓ)−２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エ チル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−シクロペン チル−１−ヒドロキシエタン（２.８g）、ピバリン酸（０.１g）、およびオルソ 酢酸トリエチル（１２５ml）の混合物を１３８℃まで加熱した。２.５時間後、 さらにピバリン酸（６５mg）を加え、反応を１時間以上続けた。反応混合物を冷 却し、過剰のオルソ酢酸チエニルを真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−( ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メ チ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イ ル}酢酸エチルを得た。 １０Ｈ．(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロ キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロ ペント−１−イル}酢酸エチル テトラヒドロフラン（８ml）中、(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(４−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸エチ ルの溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアン モニウム（３ml）で処理した。５分後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで 抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ ２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒ ドロ−６−エチル-４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸エチル、融点９５.０−９ ５.７℃を得た。 １０Ｉ．(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロ キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロ ペント−１−イル}酢酸 メタノール（２０ml）および水（２０ml）中、(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(１, ３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸エチル（０.４g ）の混合物を水酸化リチウム（１.６g）で処理した。反応混合物を６５℃で２時 間加熱し、次いで冷却した。メタノールを真空で除去し、残渣を過剰の１Ｍ硫酸 水素ナトリウムで処理した。酢酸エチルで抽出し、次いで、乾燥および蒸発させ て、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化して、(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[ ２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ イソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸、融点 １６８.２−１６９.３℃をエナンチオマー過剰率９６.４％（キラセルＡＤ、８ ５ ：１５ヘキサン：ｉ−プロパノール、０.１％トリフルオロ酢酸、０.８ml／分、 小１２.６分、大１３.５分）で得た。 実施例２４ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３− ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する経口投与用の代表的医 薬製剤の製法を説明する。 成 分 １カプセル当たりの量（mgs） 活性化合物 ２００ 乳糖、噴霧乾燥 １４８ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセル中に充填する。 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１５−２３に従い製造されるものを、この 実施例の経口投与用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２５ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３− ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する経口投与用の別の代表 的医薬製剤の製法を説明する。 成 分 １錠当たりの量（mgs） 活性化合物 ４００ コーンスターチ ５０ クロスカルメロースナルトウム ２５ 乳糖 １２０ ステアリン酸マグネシウム ５ 上記成分を緊密に混合し、割線付錠剤１個に圧縮成形する。 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１５−２３に従い製造されるものを、この 実施例の経口投与用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２６ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３− ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する代表的医薬製剤の製法 を説明する。 経口懸濁液は、下記組成により製造される。 成 分 活性化合物 １.０ｇ フマル酸 ０.５ｇ 塩化ナトリウム ２.０ｇ メチルパラベン ０.１５ｇ プロピルパラベン ０.０５ｇ グラニュー糖 ２５.５ｇ ソルビトール（７０％溶液） １２.８５ｇ ビーガムＫ（バンダービルト社） １.０ｇ 香料 ０.０３５ｍｌ 着色剤 ０.５ｍｇ 蒸留水 適量加えて１００mlにする 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１５−２３に従い製造されるものを、この 実施例の経口投与用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２７ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３− ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する経口投与用の代表的医 薬製剤の製法を説明する。 適切なｐＨに緩衝させた注射用製剤は、下記組成により製造される。 成 分 活性化合物 ０.２ｇ 酢酸ナトリウム緩衝溶液（０.４Ｍ） ２.０ｍｌ ＨＣｌ（１Ｎ） 適量加えてｐＨ４にする 水（蒸留、滅菌） 適量加えて２０ｍｌにする 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１５−２３に従い製造されるものを、この 実施例の注射用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２８ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３− ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する局所適用の代表的医薬 製剤の製法を説明する。 成 分 グラム数 活性化合物 ０.２−１０ スパン６０ ２ ツイーン６０ ２ 鉱物油 ５ ペトロラタム １０ メチルパラベン ０.１５ プロピルパラベン ０.０５ ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０.０１ 水 適量加えて１００にする 水を除く上記成分の全部を合わせ、撹拌しながら６０℃まで加熱する。次に、 ６０℃で充分な量の水を激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳化させ 、次いで水を適量加えて１００ｇとする。 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１５−２３に従い製造されるものを、この 実施例の局所適用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２９ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３− ジヒドロ−４−アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する代表的医薬製剤の製法 を説明する。 総量２.５グラムの坐剤は、下記組成により製造される。 成分 活性化合物 ５００ｍｇ ウィテップゾールＨ−１５＊ 残量 （＊飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｎ．Ｙ．、ニューヨーク、リッチー− ネルソン社の製品） 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１５−２３に従い製造されるものを、この 実施例の坐剤製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例３０ ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害検定を用いる （抗炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または免疫抑制剤としての） 治療活性のインビトロ測定 この検定は、アンダーソン、Ｊ.Ｈ.およびサルトレリ、Ａ.Ｃ.、「ジャーナル ・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、２４３：４７６２−４７６８（１９ ６８）の方法の修正である。この方法では、ひとII型ＩＭＰデヒドロゲナーゼ（ 「ＩＭＰＤＨ」）によりイノシン５'−モノホスフェート（「ＩＭＰ」）がキサ ントシン５'−モノホスフェート（「ＸＭＰ」）に変換されるのに応じて、ＮＡ ＤＨの形成を測定する（λ_max＝３４０nm、イプシロン３４０＝６２２０Ｍ^-1cm^{- 1} ）。 化合物を溶かし、ＤＭＳＯで希釈し、０、０.０１、０.１０、１.０、１０お よび１００マイクロモルの濃度で化合物を含む反応溶液を、使い捨てのメタクリ ルプラスチック製マイクロキュベット（「ＵＶ透過性」プラスチック、１ｃｍ経 路長、１.５ｍｌ容量）中で製造する。溶液（０.５−１ｍｌ）は、次の成分：０ .１モルのトリスＨＣｌ、ｐＨ８.０、０.１モルのＫＣＬ、３.０ミリモルのＥＤ ＴＡ、１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ、０.０５ミリモルのＩＭＰ、０.１０ミリモル のＮＡＤ、１０％ＤＭＳＯ、５−１５ナノモルのＩＭＰＤＨ（０.００３−０.０ １０単位／ｍｌ、１単位の酵素は、飽和性基質濃度−２００マイクロモルのＩＭ Ｐおよび４００マイクロモルのＮＡＤで４０℃で１分間につき１マイクロモルの ＮＡＤＨの形成を触媒する）を含む。反応は、４０℃で行われ、酵素を加えるこ とにより開始される。ミコフェノール酸（ＩＣ₅₀＝０.０２マイクロモル）を陽 性対照として使用する。反応を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で１０分間３４０ｎｍ でモニターし、速度データを集める。 シスタットプログラムによりマッキントッシュコンピューターで対照に対する 分別活性を下記等式に当てはめることにより、５０％阻害値（「ＩＣ₅₀」）を測 定する。 分別活性＝最大値／（（Ｘ／ＩＣ₅₀）ⁿ＋１） Ｘは化合物の濃度であり、ｎの語は、単純な競争的阻害モデルからのデータの偏 差を示す。 この方法により試験すると、本発明化合物はＩＭＰＤＨを阻害するもので、抗 炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または免疫抑制剤としてのそれらの 活性を示す。 実施例３１ フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）に対する ひと末梢血リンパ球の応答を利用した 免疫抑制活性のインビトロ測定 この方法は、グリーブズ等［“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”、「ネイチャー」、２４８：６９８−７０１（１９７４ ）］により最初に報告された方法の修正である。 ひと単核細胞（「ＰＢＬ」）を、フィコル−プラーク（ファルマシア）におけ る密度勾配遠心分離によりヘパリンで凝血防止した全血から分離する。洗浄後、 ２×１０⁵細胞／ウェルを、５％胎児牛血清、ペニシリンおよびストレプトマイ シンを補ったＲＰＭＩ１６４０を含むマイクロタイタープレートで培養する。次 いで、１０μｇ／ｍｌのＰＨＡ（シグマ）を加える。０時点で培養物に加えるこ とにより、試験材料を１０⁴および１０⁸モル間の濃度で試験する。培養物を同じ もの４つ作製し、７２時間７％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気中３７℃でインキュベー ションする。０.５μＣｉ／ウェルの³Ｈ−チミジンのパルスを最後の６時間の間 加える。自動採取器により細胞をガラス繊維フィルターに集め、標準的シンチレ ーション方法により放射能を測定する。マイトジェン刺激に関する５０％阻害濃 度（「ＩＣ₅₀」）をグラフにより決定する。 ＴおよびＢリンパ球に対する特異効果を評価するため、異なるマイトジェン： すなわち２０μｇ／ｍｌでのＰＷＭ（シグマ）およびセファロース（ＳＰＡ）（ シグマ）に結合したスタフィロコッカス・プロテインＡ、２ｍｇ／ｍｌまたは１ ４μｇ／ｍｌのプロテインＡを使用する。 この方法により試験したとき、本発明化合物は免疫抑制活性を示す。 実施例３２ 溶血性プラーク形成性細胞検定を用いる 免疫抑制活性のインビボ測定 この方法は、“The agar plaque technique for recognizing antibody produ cing cells”、ジェルネ等［「セルバウンド・アンティボディーズ」、アモスお よびカプロブスキ編集者（ウィスター・インスティテュート・プレス、フィラデ ルフィア、１９６３）、１０９頁］により最初に報告された方法の修正である。 ５−６成熟Ｃ５７８Ｂ１／６雄マウスから成る群を、１×１０⁸ひつじ赤血球 （「ＳＲＢＣ」）により感作し、水性賦形剤を用いた試験物質の経口用量形態に より同時処理した。対照群の動物には、同じ用量の賦形剤を与える。ＳＲＢＣ接 種の４日後、脾臓を緩いテン・ブレックホモジナイザーにおいて分散させる。核 を持つ細胞の数を測定し、脾臓細胞懸濁液を、ＳＲＢＣ、モルモット補体および ０.５％濃度の寒天溶液と混合した。上記混合物のアリコート（０.１ｍｌ）を、 ペトリ皿の独立した各４分円に滴下し、カバーガラスで覆う。３７℃で２時間イ ンキュベーション後、プラーク形成性細胞（「ＰＦＣ」）周囲の溶血領域を、解 剖用顕微鏡により数える。総ＷＢＣ／脾臓、ＰＦＣ／脾臓およびＰＦＣ／１０⁶ ＷＢＣ（「ＰＰＭ」）を各マウス脾臓について計算する。次いで、各処理群の相 乗平均を、賦形剤処理対照群と比較する。 本発明化合物は、この方法により試験した場合、免疫抑制活性を示す。 本発明についてその実施態様と共に記載してきたが、当業者であれば、本発明 の真の精神および範囲から逸脱すること無く様々な変更が為され得、均等内容の ものと置き換えられ得ることは理解できるはずである。さらに、特定の状況、物 質、複合物、方法、工程段階（複数も可）を、本発明の目的、精神および範囲に 適合させるため多くの修正も為され得る。それらの修正も全て、添付された請求 の範囲内に含まれるものとする。上記で引用された特許および出版物の全てを引 用して説明の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 9454−4Ｃ 31/40 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０７ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０７ 407/06 ３０７ 9159−4Ｃ 407/06 ３０７ 409/06 ３０７ 9159−4Ｃ 409/06 ３０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エルワーシー、トッド・アール アメリカ合衆国94301カリフォルニア州パ ロ・アルト、ウェブスター・ストリート 1044番 (72)発明者 ハウレー、ロナルド・シー アメリカ合衆国94062カリフォルニア州ウ ッドサイド、スカイライン・ドライブ11番 (72)発明者 ラフヘッド、ディビッド・ジー アメリカ合衆国94002カリフォルニア州ベ ルモント、バニエール・ドライブ505番 (72)発明者 モーガン、ディビッド・ジェイ・ジュニア アメリカ合衆国94024カリフォルニア州ロ ス・アルトス、ビスタ・グランデ・アベニ ュー781番 (72)発明者 ネルソン、ピーター・エイチ アメリカ合衆国94022カリフォルニア州ロ ス・アルトス、サン・ユアン・コート42番 (72)発明者 パターソン、ジョン・ダブリュー・ジュニ ア アメリカ合衆国94087カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、モンタルト・ドライブ 1619番 (72)発明者 ジョグレン、エリック・ビー アメリカ合衆国94043カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、デル・アベニュー442 番 (72)発明者 スミス、ディビッド・ビー アメリカ合衆国94066カリフォルニア州サ ン・ブルノ、コットンウッド・ドライブ 2561番 (72)発明者 ウォルトス、アン、マリー アメリカ合衆国94583カリフォルニア州サ ン・ラモン、カントリー・ブルック・ルー プ482番 (72)発明者 ウェイカート、ロバート・ジェイ アメリカ合衆国94062カリフォルニア州ウ ッドサイド、ビッグ・トゥリー・ウェイ10 番 (72)発明者 ガルシア、アリシア・セ メキシコ、メキシコ・デ・エフェ、コロニ ア・カンペストレ・チュルブスコ、プリメ ロ・セラダ・セロ・デル・メルカド・ナン バー30（番地の表示なし) (72)発明者 セルトゥチェ、マリオ・エフェ メキシコ、モレロス、クエルナバカ、リ オ・ボニート101番 (72)発明者 アンドラデ、フィデンシオ・エフェ メキシコ、メキシコ・デ・エフェ、サン・ ペドロ・サルパ、アドリアン・カストレヨ ン76番 (72)発明者 ヘルナンデス、マリア・テ・エレ メキシコ、トルカ、コロニア・ウニベルシ ダド、ポルフィリオ・ディアス207番 (72)発明者 ムラ、フランシスコ・エキス・テ メキシコ、モレロス、クエルナバカ、リ オ・ボニート227番 (72)発明者 マルチン、テレサ・ア・テ メキシコ、クエルナバカ、コロニア・レフ ォルマ、アベニダ・チオパンソルコ625番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり； Ｒ⁷は低級アルキル、シクロアルキル、フルオロビニル、ジフルオロビニル、 トリフルオロビニル、低級アルケニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、アリル、ＣＨＯまたは ＣＨ₂ＯＲ⁹であり；ここで、 Ｒ⁸は水素または低級アルキルであり、さらに Ｒ⁹は水素または４−メトキシベンジルであり、さらに Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る側鎖である： 式中： Ｚ¹は水素、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³で あり、Ｚ¹³はアリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、ま たは−Ｓ(Ｏ)mＺ¹²であり、ここで、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、そして ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルであるか、または、 Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素原子のシ クロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、−ＮＧ¹Ｇ²、−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ Ｇ¹Ｇ²、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹は水素または低級アルキルであり、 Ｇ²は水素Ｈまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし ５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員を加 えたものであり、Ｇ⁴は水素または低級アルキルである； 式中： Ｚ⁵は水素または低級アルキルであり； Ｚ⁸は水素または低級アルキルであり； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換される飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し； さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁵、Ｚ⁸、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、またはハ ロであり； Ｚ⁷は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、または− ＯＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類。 ２．Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＥ、およびＺＨから選択される、請求の範囲第１項 記載の化合物または塩。 ３．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素、または−Ｃ(Ｏ)ＣＦ₃である、請求の範囲 第１項記載の化合物または塩。 ４．ＧがＯＨである、請求の範囲第３項記載の化合物または塩。 ５．Ｒ⁷がメチル、エチル、ビニル、またはシクロプロピルである、請求の範 囲第４項記載の化合物または塩。 ６．Ｇがモルホリノエトキシである、請求の範囲第３項記載の化合物または塩 。 ７．単一エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、または非ラセミ 混合物を含んでなる、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ８．Ｚが式ＺＡの側鎖である、請求の範囲第５項記載の化合物または塩。 ９．Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²が水素であり、Ｚ³が水素であり、Ｚ⁴が水素であ り、Ｒ⁷がエチルである、即ち、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６ −エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸である、請求の範囲第８項記載の化合物または塩。 10．Ｚが式ＺＢの側鎖である、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 11．Ｚ⁵およびＺ⁸がＨであり、Ｄ¹−Ｄ²が−(ＣＨ₂)₃−であり、Ｒ²が水素で あり、Ｒ⁷がエチルである、即ち、(Ｅ)−２−{２−[２(４−アミノ−１,３−ジ ヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− エチリデン]シクロペント−１−イル}ヘキセン酸である、請求の範囲第１０項記 載の化合物または塩。 12．Ｚが式ＺＥの側鎖である、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 13．Ｚ⁵およびＺ⁷が水素であり、Ｚ⁶が水素または低級アルキルである、請求 の範囲第１２項記載の化合物または塩。 14．Ｚが式ＺＨの側鎖である、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 15．Ｚ¹が低級アルキルである、請求の範囲第１４項記載の化合物または塩。 16．Ｄ⁴が−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、または−ＯＣＨ₂−である、請求の範 囲第１５項記載の化合物または塩。 17．医薬的に許容され得る非毒性賦形剤および請求の範囲第１項記載の化合物 またはそれらの医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を含有する医薬組成物。 18．処置の必要な哺乳類に請求の範囲第１項記載の化合物または塩の治療上有 効量を投与することを含んでなる、哺乳類における免疫、炎症、腫瘍、増殖異常 、ウイルス疾患および乾癬疾患の処置法。 19．式Ｉ： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり ； Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり； Ｒ⁷は低級アルキル、シクロアルキル、フルオロビニル、ジフルオロビニル、 トリフルオロビニル、低級アルケニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、アリル、ＣＨＯまたは ＣＨ₂ＯＲ⁹であり；ここで、 Ｒ⁸は水素または低級アルキルであり、さらに Ｒ⁹は水素または４−メトキシベンジルであり、さらに Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る側鎖である： 式中： Ｚ¹は水素、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³で あり、Ｚ¹³はアリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、ま たは−Ｓ(Ｏ)_mＺ¹²であり、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、そして ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴は水素、低級アルキル、またはフェニルであるか、または、 Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素原子のシ クロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、−ＮＧ¹Ｇ²、−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ Ｇ¹Ｇ²、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹は水素または低級アルキルであり Ｇ²は水素または低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし ５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員を加 えたものであり、Ｇ⁴は水素または低級アルキルであり； 式中： Ｚ⁵は水素または低級アルキルであり； Ｚ⁸は水素または低級アルキルであり； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換される飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し； さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁵、Ｚ⁸、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、またはハ ロであり； Ｚ⁷は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、または− ＯＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類の製法であって、 ａ）式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n −ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、Ｇ²、およびＧ³ は上記定義のとおりである化合物を、無機塩基と反応させることにより、式Ｉで Ｇがヒドロキシである化合物を形成させるか；または ｂ）式ＩでＧがヒドロキシである化合物を、式ＧＨでＧが低級アルコキシ、低 級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n− Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、Ｇ²、およびＧ³は上記定義のとおりである化合物と反 応させることにより、式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ² 、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、 Ｇ²、およびＧ³は上記定義のとおりである化合物を形成させるか；または ｃ）式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²がＣ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³が水素であり、Ｇが 低級アルコキシである化合物を、式ＨＮＲ⁴Ｒ⁵でＲ⁴およびＲ⁵が独立して水素、 低級アルキル、または所望により置換されたフェニルである化合物と反応させる ことにより、式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴およ びＲ⁵が独立して水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルで ある化合物を形成させるか；または ｄ）式ＩでＲ¹およびＲ²が共に水素であり、Ｇが低級アルキル、所望により置 換されたフェニル、または−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙである化合物を、式(Ｒ₃Ｃ(Ｏ)₂) ＯまたはＲ³Ｃ(Ｏ)Ｃlの化合物と反応させることにより、式ＩでＲ²が−Ｃ(Ｏ) Ｒ³であり、Ｒ³が低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換され たフェニルである化合物を形成させるか；または ｅ）式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³が上記定義のとお りであり、Ｇが低級アルキルである化合物を、式Ｒ^IＸで、Ｒ¹が低級アルキルで あり、Ｘがヨウ素または臭素である化合物と反応させることにより、式ＩでＲ¹ が低級アルキルである化合物を形成させるか；または ｆ）式Ｉの遊離の化合物を反応させて、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る 塩に変換するか；または ｇ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を、式Ｉの化合物の遊離の化合物 に変換するか；または ｈ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を、式Ｉの化合物のその他の医薬 的に許容され得る塩に変換する、 ことを含んでなる。