JPH09509172A - 免疫抑制活性を有する６−置換ミコフェノール酸および誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示した式（Ｉ）のミコフェノール酸６−置換誘導体は、ミコフェノール酸および／またはミコフェノール酸モフェチルを必要とする疾患状態の処置において有利な処置剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫抑制活性を有する６−置換ミコフェノール酸および誘導体 発明の分野 本発明は、ミコフェノール酸誘導体に関し、特に新規側鎖を有する一連の化合 物群に関する。本発明は、また、製剤および処置法にも関する。 背景情報 ミコフェノール酸（“ＭＰＡ”）は、最初、ペニシリウム・ブレビコンパクタ ムの発酵液中に見い出された弱活性抗生物質として報告されたもので、下記の構 造式を有する。 ＭＰＡおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍ ＰＡのモルホリノエチルエステルは、下記構造式を有し： 最近、免疫抑制剤としての特に有利な治療的特性を有するものとして報告されて いる。 ミコフェノール酸の様々な誘導体、それらの合成、および自己免疫異常、乾癬 、特に慢性関節リウマチを含む炎症疾患、腫瘍およびウイルスの処置、および同 種移植片拒絶の処置に対する用途が、米国特許第４,６８６,２３４号；第４,７ ２５,６２２号；第４,７２７,０６９号；第４,７４８,１７３号；第４,７５３, ９３５号；第４,７８６,６３７号；第４,８０８,５９２号；第４,８６１,７７６ 号；第４,９４８,７９３号；第４,９５２,５７９号；第４,９５９,３８７号；第 ４,９９２,４６７号；第５,２４７,０８３号；および１９９２年８月７日に出願 された米国特許出願第０７／９２７,２６０号に記載されている。 既に記載したミコフェノール酸のエステル類および誘導体類は、免疫抑制剤と して、自己免疫関連異常、糸球体腎炎、および肝炎を処置するのに、および同種 移植片拒絶を予防するのに有用である。これらは、抗炎症剤として、慢性関節リ ウマチを処置するのに有用である。これらは、抗腫瘍剤として、リンパ節網内細 胞起源の固腫および悪性腫瘍を処置するのに有用である。 また、米国特許第３,８２５,５７１号および第３,８５３,９１９号；日本特許 第０１２９０６６７号；J.Med.Chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31 (2)，353-64（1978）；およびJ.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91（1976）も 参照されたい。開示された化合物群は、抗腫瘍活性、免疫抑制活性、抗ウイルス 活性、抗関節炎活性、および／または抗乾癬活性を有するものとして記載されて いる。J.W.PattersonおよびG.Huang、Chemical Communications，1579（1991） の論文には、かかる化合物群に関する興味深い合成法が記載されている。 上記引用した特許、公報および、本明細書中で参照した文献／刊行物は、全て 出典明示により本明細書の一部とする。 発明の概要 本発明の一態様は、ミコフェノール酸誘導体、即ち、式Ａ： 式中： Ｒ¹はＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は低級アルキル、アリール、またはＮ Ｈ−アリールであり； Ｒ²は低級アルキル、シクロアルキル、ビニル、フルオロビニル、ジフルオロ ビニル、トリフルオロビニル、アルケニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ¹¹、アレニル、 ＣＨＯ、またはＣＨ₂ＯＲ¹²であり、 Ｒ¹¹はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ¹²はＨまたは４−メトキシベンジルであり；そして、 Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る側鎖である： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹¹であ り、Ｚ¹¹はハロ、ＣＮ、アリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、また はＳ(Ｏ)_m−低級アルキルであり、ｍは０、１、または２であり、 Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、ハロ、またはフェニルであるか； または、Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素 原子のシクロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ Ｇ¹Ｇ²、またはＯ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３な いし５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ₄)−である一構成員 を加えたものであり、Ｇ₄はＨまたは低級アルキルである；または 式中： Ｚ⁵はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨ、低級アルキルであるか、またはＤ²と共に二重結合を形成し; Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換された飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し；さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁸はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、アジド、またはハロであり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−、ま たは−Ｏ−ＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類に関する。 その他の態様では、本発明は、少なくとも１種の医薬的に許容され得る賦形剤 と混合させた、式Ａの化合物またはその医薬的に許容され得る塩の治療上有効量 を含有する医薬組成物に関する。 さらにその他の態様では、本発明は、処置の必要な哺乳類に式Ａの化合物また はその医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を投与することによる、哺乳類に おける免疫、炎症、腫瘍、増殖異常、ウイルス疾患および乾癬疾患の処置法に関 する。 発明の詳細な説明 定義および一般的パラメーター 下記の定義は、本明細書中で本発明を記述するために用いた様々な用語の意味 および範囲を説明および定義するために記載する。 本明細書で使用するとき、用語“アルキル”は、炭素および水素のみを含有す る完全に飽和した一価基を表しており、環状、分枝状または直鎖状基であること ができる。この用語は、更に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ピバリ ル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキ シルメチル、アダマンチル、および同種物などの基により、例示されるものであ る。 用語“低級アルキル”は、炭素原子１ないし６の環状、分枝状、または直鎖状 一価アルキル基を表す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル(または２−メチルプロピル) 、シクロプロピルメチル、ｉ−アミル、ｎ−アミル、およびヘキシルなどの基に より、例示されるものである。 用語“アルキレン”は、炭素および水素のみを含有する完全に飽和した二価基 を表しており、分枝状または直鎖状基であることができる。この用語は、更に、 メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｉ−ペンチレン、および ｎ−ヘプチレンなどの基により、例示されるものである。 用語“低級アルキレン”は、炭素原子１ないし６の完全に飽和した二価アルキ ル基を表す。この用語は、更に、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プ ロピレン、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｉ−ブチレン（または２−メチルプロ ピレン）、イソアミレン、ペンチレン、およびｎ−ヘキシレンにより、例示され るものである。 用語“低級アルケニル”は、炭素原子１ないし６の不飽和一価炭化水素基を表 す。この用語は、更に、ビニル、プロプ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、お よびヘキサ−５−エニルなどの基により、例示されるものである。 用語“低級アシル”は、基−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ここでＲ'は低級アルキルである、を 表す。 用語“アリール”は、単環（例えば、フェニル）または二縮合環（例えば、ナ フチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環式基を表し、これらは所望により、独 立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、 トリフルオロメチル、および／またはシアノによりモノ−、ジ−、またはトリ− 置換されていてもよい。 用語“ヘテロ原子”は、特記しない限り、酸素、硫黄、および窒素を表す。 用語“ヘテロアリール”は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価 芳香族炭素環式基、例えば、キノリル、ベンゾフラニル、ピリジル、モルホリニ ル、およびインドリルを表し、これらは所望により、独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ 、低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、お よ び／またはシアノによりモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい。 式ＺＢの側鎖に関して使用した用語“所望により置換される飽和または不飽和 の３ないし７原子の炭素環式環または複素環式環”は、下記構造の側鎖を包含す る： ここで、各環の内側の線は、二重結合が随意存在することを示しており、Ｘ¹、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、およびＸ⁵は、独立して−ＣＨＸ^a−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｎ−Ｘ^b )−、−Ｃ(Ｎ−ＮＸ^dＸ^e)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、ま たは−ＮＸ^c−であることができ、 ここで Ｘ^aはＨ、低級アルキルであるか、または二重結合を形成し； Ｘ^bはアシル、カルバモイル、またはウレイドであり； Ｘ^cは低級アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｘ^d、Ｓ(Ｏ)₂Ｘ^d、またはＣ(Ｏ)ＮＸ^dＸ^e であり；さらに Ｘ^dおよびＸ^eは独立してＨまたは低級アルキルである； ただし、１以上のヘテロ原子が存在するならば、それらのヘテロ原子は少なくと も１つの炭素原子により隔てられている。 用語“ハロ”は、特記しない限り、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨード を表す。 定義“＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレンまたは炭素原子３ないし ５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ₄)−である一構成員を加 えたものである”は、−Ｎ＝Ｇ³が複素環誘導体、例えば、ピロリジニル、ピペ リジニル、ヘキサメチレンイミニル、イミダゾリジノ、チアゾリジノ、モルホリ ノ、チオモルホリノピペラジノ、チオペンタメチレンイミノ、および同等物を表 すことを意味する。 “所望による”または“所望により”は、続いて記載する事象または状況が起 こってもよく、また起こらなくてもよいこと、および、その記載が、該事象また は状況が起こる例、および起こらない例を含んでなることを意味する。 “医薬的に許容され得る塩”は、式Ａの化合物の生物学的有効性および特性を 保持する塩であり、生物学的にまたはその他に望ましく無いものではない。塩は 酸または塩基から誘導される得る。用語“医薬的に許容され得るアニオン”は、 酸付加塩類のアニオンを表す。用語“医薬的に許容され得るカチオン”は、塩基 付加塩類のカチオンを表す。 酸付加塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸（スルフェートおよびビスルフェート 塩を与える）、硝酸、リン酸および同等物などの無機酸、および酢酸、プロピオ ン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、 マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、お よび同種物などの有機酸から誘導される。 塩基付加塩類は、無機塩基から誘導され得るものであり、ナトリウム、カルウ ム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩類、および同種物を 含む。有機塩基由来の塩類には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジメ チルアミン、トリエチルアミン、トルプロピルアミン、エタノールアミン、２− ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、 カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン 、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン類、テオブロミン、プリン類、ピペラ ジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、および同種物を含む、ポリアミン第 １級、第２級および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換ア ミン類、および環状アミン類から形成されるものを含む。好ましい有機塩基は、 イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメ タ ミン、およびコリンである。 用語“処置”または“処置する”は、哺乳類における疾病のあらゆる処置を意 味し： （i）疾病を予防する、即ち、疾病の臨床的症状が発生しないようにすること; （ii）疾病を抑止する、即ち、臨床的症状の進行を抑止すること；および／ま たは （iii）疾病を和らげる、即ち、臨床的症状の緩解を引き起こすこと を含む。 用語“有効量”は、取り扱われている疾病状態に対する処置を提供するに十分 な投与量を意味する。これは、患者、疾病および達成される処置によって、変化 するものである。 “異性体類”は、同一の分子式を有する異なる化合物である。 “立体異性体類”は、原子の空間での配置の仕方のみが異なる異性体類である 。 “エナンチオマー類”は、重ね合わせることのできないお互いの鏡像である一 対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、“ラセミ”混 合物である。用語“(±)”は、適当なラセミ混合物を示すために使用する。 “ジアステレオ異性体”は、少なくとも２つの不斉原子を有する立体異性体類 であるが、お互いの鏡像ではない。 絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレログＲ−Ｓ規則に従い示す。化 合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、Ｒまた はＳのいずれかにより示され得る。その絶対配置が未知である分割化合物は、そ れらかナトリウムＤ線の波長で偏光面を旋回させる方向（右旋性または左旋性） によって、（＋）または（−）を示す。 本発明の化合物群は、１またはそれ以上の不斉中心を有することができ、ラセ ミ混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として 製造され得る。得られた式Ａの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不 斉中心の数によって変わる（２ⁿの立体異性体が生じる可能性があり、このとき ｎは不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間 体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割することにより、または、式Ａの 化合物を常法で分割することにより、得ることができる。個々の立体異性体（個 々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）、並びに立体異性体のラ セミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、それらは全て 、特に指示しない限り、本明細書の構造によって表されると意図される。異性体 分別の特定の実施例は、実施例の項に記載する。 “式Ａの構造”は、本発明の化合物の総括的構造を表す。波線で示した化学結 合、例えば、下記式１０５のＺ³およびＺ⁴は、ラセミ混合物を示す。 命名 本発明の化合物群の命名および番号付けを、下記に例示説明する。 式Ａのイソベンゾフラニル核は、下記のとおり番号付けする。 式ＺＡの側鎖は、下記に示すとおりに番号付けする。 側鎖がＺＡである式Ａの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−２−(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸； ２．(Ｅ)−６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２−(Ｓ)−エチル−４−メ チル-４−ヘキセン酸； ３．(Ｅ)−４−クロロ−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−４−ヒドロキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３−メチル−２−メ チルスルホニル−４−ヘキセン酸２−モルホリノエチル（ここでＧ³は−(ＣＨ₂)₂ −Ｏ−(ＣＨ₂)₂−である）； ４．(Ｅ)−２−(Ｒ)−クロロ−６−(４−ベンゾイルオキシ−１,３−ジヒドロ− ６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル) −２−メトキシ−３−メチル-４−ヘキセン酸チオメチル。 式ＺＢの側鎖でＤ¹とＤ²がヘテロ原子を含有しないものは、下記に示す通りに番 号付けする： それらの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−｛２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント −１−(Ｓ)−イル｝酢酸； ２．(Ｅ)−２−｛２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−(１−フルオロビニル)−４ −ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]−１−エチルシクロヘキサ−１−イル｝酢酸； ３．(Ｅ)−２−｛２−[２−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル− ３−オキソ−６−(プロプ−２−エニル)イソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロヘプト−１−イル｝プロピオン酸ジメチルアミド（ただし、Ｇ¹および Ｇ²は共にメチルである）； ４．(Ｅ)−２−｛２−[２−(６−ブト−２−イニル−１,３−ジヒドロ−４−ヒ ドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン］ −５−オキソシクロヘキサ−１−イル｝酢酸； ５．(Ｅ)−２−｛２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル−４−ヒドロキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロブト −１−(Ｒ)−イル｝オクタン酸チオメチル。 ヘテロ原子を含む式ＺＢの側鎖は、環の１位のヘテロ原子から番号付けし、例 えば、６原子複素環の場合は下記に示すとおりである。 側鎖がヘテロ原子を含むＺＢである場合の式Ａの代表的な化合物は、下記のとお りであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−｛４−[２−(１,３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−４−ヒドロ キシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロフラン −３−イル｝酢酸； ２．(Ｅ)−２−｛４−[２−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル− ３−オキソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]−３−メチル ピペリジン−３(Ｓ)−イル｝プロピオン酸ヘキシル； ３．(Ｅ)−２−｛４−[２−(６−アレニル−１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]チエパン− ３−イル｝ヘプタン酸ジメチルアミド（ただし、Ｇ¹とＧ²は共にメチルである） 。 式ＺＣの側鎖は、下記に示したとおりに番号付けする： 側鎖がＺＣである場合の式Ａの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ｉ−プロピル−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロペント−２ −エニル-１−(Ｓ)−酢酸； ２．３−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−ト リフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)シクロペント−２−エニ ル-１−酢酸ヘキシル； ３．２−(Ｓ)−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−(４−メトキシベ ンジルオキシメチル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメ チル)−２−メチルシクロペント−２−エン−１(Ｓ)−イル]−１−(Ｓ)−３−メ チル酪酸； ４．３−(１,３−ジヒドロ−６−エニル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−へキシルシクロペント−２−エ ニル−１−酢酸(２−ジメチルアミノ)エチル（Ｇ¹とＧ²が共にメチルである場合 ）。 式ＺＤの側鎖は、下記に示すとおりに番号付けする： 側鎖がＺＤである式Ａの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１ −(Ｒ)−カルボン酸； ２．(Ｅ)−４−[２−(４−アセトキシ−６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロヘキ サン−１−カルボン酸ヘキシル； ３．(Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オ キソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１ −チオカルボン酸メチル。 式ＺＥの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＥである式Ａの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−４−ヒドロキシ− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン−１− イル]安息香酸； ２．(Ｅ)−２−[３−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−６−(２,２−ジフル オロビニル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)プロプ−１ −エン−１−イル]−６−メチル安息香酸ジメチルアミド（ただし、Ｇ¹とＧ²は 共にメチルである）； ３．(Ｅ)−６−クロロ−２−［３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メ チル−６−ｎ−ブチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−ヘキシ ルプロプ−１−エン−１−イル]−６−クロロ安息香酸ヘキシル。 式ＺＦの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＦである式Ａの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．４−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン −１−(Ｓ)−カルボン酸； ２．４−(４−アセトキシ−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−６−ビ ニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−ヘキシルシクロペント−３−エ ン−１−カルボン酸エチル； ３．４−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)シクロペント−３−エン−１−カル ボン酸チオメチル。 式ＺＧの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＧである式Ａの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．３−[３−(Ｓ)−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−４−ヒドロキシ−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル］プ ロピオン酸； ２．３−[３−(Ｒ)−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１− イル]−２−クロロ−２−メチルプロピオン酸； ３．３−[３−(６−シクロペンチル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキ ソ−４−プロピオニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]−３−メチル−２−フェニルプロピオン酸； ４．３−[３−(Ｒ)−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オ キソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１− イル]プロピオン酸メチル； ５．３−[３−(４−ベンゾイルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−ホルミル−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロヘキサ−１−エン−１ −イル]−２(Ｒ),３−ジメチル−２−メトキシプロピオン酸。 式ＺＨの側鎖は下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＨである式Ａの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−４−ヒドロキシ−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン−１−イ ル]シクロペンタン−１−カルボン酸； ２．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エニル−４−ヒドロキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン −１−イル]シクロヘキサン−１Ｒ−カルボン酸エチル； ３．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オ キソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)プロプ−１−エン−１−イル]シ クロヘプタン−１−カルボン酸チオメチル。 側鎖がＺＨであり、Ｄ⁴がヘテロ原子である、式Ａの化合物は、これとは異なる 番号付けをする。例えば、Ｄ⁴が酸素であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｇがヒドロキ シである化合物は、下記のとおりに命名する： ４．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン −１−イル]テトラヒドロフラン−３−カルボン酸。 合成反応パラメーター 用語“溶媒”、“不活性有機溶媒”、または“不活性溶媒”は、それに関連し て記載している反応条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トル エン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(“ＴＨＦ”)、ジメチルホルムアミ ド(“ＤＭＦ”)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチ ルエーテル、メタノール、ピリジン、および同等物を含む］。逆に言えば、特記 しない限り、本発明の反応において使用した溶媒は、不活性有機溶媒である。 用語”ｑ.ｓ.”は、定めた機能を達する、例えば溶液を所望の容量（例えば、 １００％までｑ.ｓ.）にするのに十分な量を加えることを意味する。 特記しない限り、本明細書に記載した反応は、温度範囲５℃から１００℃（好 ましくは、１０℃から５０℃；最も好ましくは、“室温”または“周辺温度”、 例えば、２０℃）内で大気圧で行う。さらに、特記しない限り、反応時間および 条件は近似値であることを意図しており、例えば、約５℃ないし約１００℃（好 ましくは約１０℃から約５０℃；最も好ましくは約２０℃）の温度範囲内でおよ そ大気圧で、約１ないし約１０時間（好ましくは約５時間）行う。実施例で与え たパラメーターは、特定のものであり、近似値ではない。 本明細書に記載した化合物群および中間体群の単離および精製は、所望ならば 、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ フィー、または厚層クロマトグラフィー、またはこれら操作の組み合わせなどの 適切な任意の分離または精製操作により行うことが出来る。特定の適切な分離お よび単離操作の例示説明は、下記実施例を参照して与えている。しかしながら、 他の等価な分離または単離操作も勿論使用出来る。逆に言えば、特記した場合以 外は、化合物群および中間体群を常法で単離および精製する。 上記のように、１つの不斉中心を持つ化合物群は、ＲまたはＳエナンチオマー として、またはそれらの混合物として存在できる。所望ならば、個々のＲおよび Ｓエナンチオマーを知られている方法により分離することもでき、また、個々に 合成することもできる。 例えば、酸性ラセミ化合物は、キラル塩基、アルコール、またはアミンを有す る塩、エステル、またはアミドに変換できる。得られたジアステレオ異性体の混 合物は、常法、例えば、結晶化、蒸留、またはクロマトグラフィーにより分離で きる。次いで、分離した化合物を加水分解などの常用の反応にかけて、キラル酸 の個々のエナンチオマーを製造することができる。塩基性のキラル化合物も同様 に分割できる。 これとは別に、エナンチオマーまたは誘導体の１つの選択的反応によりキラル 化合物をエナンチオマーに分離できる。例えば、ラセミ混合物のエステルまたは アミドを、化学的または生物学的（例えば、酵素的）反応により選択的に加水分 解して、ラセミ化合物の個々のエナンチオマーを製造できる。 ２つの不斉中心を持つ化合物は、２つのジアステレオマーとして存在する。ジ アステレオマーは、結晶化、蒸留、またはクロマトグラフィーなどの常法により 分離できる。それぞれ別々のジアステレオマーは、上記した常法により分離でき る一対のエナンチオマーとして存在する。これとは別に、ジアステレオマーまた はエナンチオマーを、当業者には知られている立体特異的またはジアステレオ選 択的反応により、別個に製造することもできる。 別法として、本発明のキラル化合物に対するキラル前駆体を、立体選択的また は立体特異的反応などの知られている方法を用いて調製でき、その後、キラル前 駆体をキラル生成物に変換できる。 式Ａの化合物群の合成 式Ａの化合物は、式Ｉの前駆体から出発して合成する： 式中、Ｒ¹は水素であり、Ｚは発明の概要のところで記載した意味を有し、Ｇは ＯＨ、または低級アルコキシである［反応式ＺＡ−Ａ−１からＺＨ−Ｂに続く反 応式ＡおよびＢでは、基−Ｚ^a−ＯＨまたは−Ｚ^a−低級アルキルと表す（言い換 えれば、Ｚ^aは、Ｇと定義される置換基のない式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ 、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖のいずれがである。］。 式１の化合物類は、下記反応式ＺＡ−Ａ−１からＺＨ−Ｂに関して例示説明し たようにして製造でき、その製造は、予め参照して組み込んである、“5-Substi tuted Derivatives Of Mycophenolic Acid”と題する同時係属中の出願番号０８ ／？？？？？、出願人整理番号２７９６０に例示している。 当業者ならば、明らかであるように、式１で、例えば、Ｒ^aがトシルである、 および／またはＧが低級アルコキシである化合物の製造において合成される中間 体を、反応式Ａにおいて、式ＩＡおよび２の化合物の代わりに、対応するＲ^aが ＨでありＧがＯＨである化合物を介する変換の必要なく使用できる。例えば、式 １０５でＲ^aがアリールまたはアルキルスルホニルである化合物を、反応式Ａに おける式２の化合物として直接使用できる。 別法として、Ｒ²が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、出発物質 としてミコフェノール酸を用い、反応式ＡおよびＢに関して記載した合成を実施 することにより、対応して得られた６−置換誘導体を更に、例えば、反応式ＺＡ −ＡからＺＨ−Ｂに関して記載したとおり、４−および／または５−位で誘導体 化することができる。 反応式中で用いた、置換基（例えば、ｍ、Ｄ¹、Ｇ、Ｚ¹）は、特定の場合に特 記しない限り、発明の概要のところで記載したのと同じ意味を有する。特定の反 応式のために導入された置換基（例えば、反応式ＺＡ−ＡにおけるＲ^a）は、対 応する剛性の詳細な説明のところに記載している。 出発物質 ミコフェノール酸は、例えば、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル・ カンパニーから商業的に入手出来る。式Ｉのミコフェノール酸低級アルキルエス テルは、例えば、WagnerおよびZook（Wiley，New York）１９５６によるSynteti c Organic Chemistry、４７９−５３２頁に記載されているようにして、合成で きる。その他の反応物質、例えば、メトキシエトキシメチルクロリド、ｔ−ブチ ル−ジメチルシリルクロリド、および様々なオルソエステル類も同様に、商業的 に入手でき、また、当業者ならば一般に採用される合成法を用いて容易に製造で きる。 式Ｉ−ＺＡの化合物群の調製 式Ｉ−ＺＡの化合物群として例示説明した、Ｚが式ＺＡの側鎖である式Ｉの化 合物群を製造する方法の１つを、下記反応式ＺＡ−ＡからＺＡ−Ｍに示す。 式１０２の製造 反応式ＺＡ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、ミコフェノール酸低級アルキ ルエステルのフェノール性ヒドロキシル基を保護する。 溶媒（エーテル、酢酸エチル、ＤＭＦ、または好ましくはジクロロメタンなど ）中、式１０１のミコフェノール酸低級アルキルエステルを当モル量のハロゲン 化保護基（例えば、メトキシエトキシメチルクロリド；塩化スルホニル、例えば 、塩化トシル、塩化メシル；または塩化シリル、例えば、トリメチルシリルクロ リド、ジフェニルメチルシリルクロリド、または好ましくはtert−ブチルジメチ ルシリルクロリド）と、当モル量の有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルア ミン、トリエチルアミン、またはイミダゾール）の存在下に反応させる。反応は 、−２０ないし３５℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１ ６時間）行い、対応する式１０２（式中Ｒ^aが保護基である）の化合物を得る。 式１０３の製造 反応式ＺＡ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、保護されたミコフェノール酸 低級アルキルエステルの側鎖二重結合をオゾン化してアルデヒドを得る。 オゾン化酸素流を、溶媒（例えば、アルコール、ハロ炭素、または好ましくは メタノールとジクロロメタンの混合物）中の式１０２の保護された化合物の溶液 に通す。反応は、−１００ないし−４０℃（好ましくは−８０℃）で行い、過剰 のオゾンの存在が、中間体α−アルコキシヒドロペルオキシドの生成を示す青色 の発色により検出されるまで続け、これを更に精製することなく、還元剤（例え ば、亜鉛と酢酸、ジメチルスルフィド、または好ましくはチオウレア）の添加に より還元する。反応は、−８０℃ないし２５℃（好ましくは０℃）で１２ないし ２４時間（好ましくは１６時間）行い、対応する式１０３のアルデヒドを得る。 式１０４の製造 反応式ＺＡ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式１０３aの有機金属化合物 ［式中、ＭはＭgＢrまたはリチウム、好ましくはＭgＢr（グリニヤル試薬）；Ｚ¹ はＨ、低級アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｚ²はＨまたは低級アルキルである ］の添加により、アルデヒドをカルビノールに変換する。 有機リチウム試薬は、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、または好ましくは テトラヒドロフラン）中、式１０３aのハロビニル（好ましくはブロモビニル） 化合物（式中Ｍはハロである）とアルキルリチウム（好ましくはｎ−ブチルリチ ウム）との反応により、生成する。反応は、−１００ないし０℃（好ましくは− ４０℃）で０.５ないし５時間（好ましくは１時間）行う。 別法として、式１０３aのハロビニル化合物をエーテル性溶媒（例えば、エー テル、好ましくはテトラヒドロフラン）中マグネシウム金属と反応させる。反応 は、３０ないし６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時 間）行う。 Ｍが亜鉛またはカドミウムである式１０３aの有機金属化合物は、ＭがＬiまた はＭgＢrである１０３aと亜鉛またはカドミウムハライド、好ましくはクロリド との反応により、製造できる。Ｍがスズである式１０３aの化合物は、ＭがＬiま たはＭgＢrである１０３aとトリアルキルクロロスタンナン、好ましくは塩化ト リブチルスズとの反応により、製造できる。Ｍがスズである式１０３aの化合物 は、また、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウムの存在下、Ｍがトリフルオロメタンスルホネートである１０３aと式(Ｒ₃ Ｓn)₂、式中Ｒがアルキル、好ましくはメチルである、の化合物との反応によっ ても製造できる。Ｍがトリフルオロメタンスルホネートである式１０３aの化合 物は、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、またはカリウムヘキサメチルジシラ シド）との反応、続いて、生成したアニオンと無水トリフルオロメタンスルホン 酸との反応により、式： のケトンから製造できる。別法として、Ｍがスズである式１０３aの化合物は、 水素化トリアルキルスズ（好ましくは水素化トリブチルスズ）を式Ｚ¹−Ｃ≡Ｃ −Ｚ²のアセチレンと反応させることにより、製造できる。 得られた有機金属試薬１モル当量を（有機金属試薬を製造するのに使用したの と同じ溶媒系中）式１０３のアルデヒドの溶液に加える。反応は、−８０ないし ２０℃（好ましくは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１０分間）行い、対 応する式１０４のカルビノールを得る。 式１０５の製造 反応式ＺＡ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式１０５のアルキルエステル は、式１０４のカルビノールと式１０４a（式中、Ｚ³はＨ、ハロ、低級アルキル 、低級アルケニル、フェニル、アルコキシ、またはチオ低級アルキルであり；Ｚ⁴ はＨまたは低級アルキルであり；Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒 になってシクロアルキルを形成する）のオルソエステルのクライゼンオルソエス テル転位反応により生成する。 式１０４のカルビノールは、０.０５から０.２５モル当量の有機酸触媒（例え ば、プロピオン酸、酪酸、または好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、５０な いし１４０℃（好ましくは約１３０℃）で式１０４aのオルソエステル約１０モ ル当量と共に加熱する。反応は、１ないし４８時間（好ましくは３時間）行い、 対応する式１０５のアルキルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ａの製造 式Ｉ−ＺＡ−Ａは、反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関し下記に記載したようにして 製造する。式Ｉ−ＺＡ−Ａの化合物群もまた、反応式ＺＡ−Ｋの工程１の出発物 質として使用する。 式中Ｚ²が低級アルキルである式Ｉ−ＺＡのエナンチオマーの製造 式Ｉ−ＺＡの化合物として例示説明した、Ｚが側鎖ＺＡである式Ｉの化合物の 個々のエナンチオマーを製造する１つの方法は、式１０４bのキラル化合物から 始めるものであり、その製造を、下記反応式ＺＡ−Ａ−１に示す。 ただし、Ｙはクロロまたはブロモである。 式１０３fの製造 反応式ＺＡ−Ａ−１、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを 対応する式１０３fカルボン酸に酸化する。 式１０３のアルデヒドを約２モル当量の酸化剤（例えば、クロム酸、酸化銀、 漂白剤、または好ましくは過ヨウ素酸ナトリウム）と不活性溶媒（例えば、トル エン、または好ましくは酢酸エチル）中、水［および、酸化剤として過ヨウ素酸 ナトリウムまたは漂白剤を使用する場合、触媒量（例えば、約０.０１モル当量 ）の酸化ルテニウム、または好ましくはルテニウムトリクロリド］の存在下で反 応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で３０分ないし８時間 （好ましくは２時間）行い、対応する式１０３fのカルボン酸を得る。 式１０３gの製造 反応式ＺＡ−Ａ−１、工程２に例示説明したとおり、式１０３fのカルボン酸 を対応する式１０３gのアシルハライドに変換する。 式１０３fのカルボン酸を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、または好 ましくは酢酸エチル）中、触媒量（例えば、約０.０５モル当量）のジメチルホ ルムアミドの存在下、１モル当量、好ましくは１.１モル当量のチオニルまたは オキサリルハライド（例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、または好ましくは 塩化オキサリル）と反応させる。反応は０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で ３０分間ないし８時間（好ましくは２時間）行い、対応する式１０３gのアシル ハライドを得る。 式１０３hの製造 反応式ＺＡ−Ａ−１、工程３に例示説明したとおり、式１０３aの有機金属化 合物の添加により、式１０３gのアシルハライドを対応する式１０３hのケトオレ フィンに変換する。 式１０３gのアシルハライドを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、エー テル、または好ましくはテトラヒドロフラン）中、所望により触媒量（例えば、 約０.０５モル当量）のパラジウム触媒［好ましくはテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム］の存在下、約１モル当量の式１０３a（式中Ｍはカド ミウム、亜鉛、スズ、または同等物である式１０４の化合物の製造のところで示 したようにして製造される）の有機金属化合物と反応させる。反応は−１０ない し２０℃（好ましくは０℃）で３０分間ないし８時間（好ましくは４時間）行い 、対応する式１０３hのケトオレフィンを得る。 式１０４bの製造 反応式ＺＡ−Ａ−１、工程４に例示説明したとおり、式１０３hのケトオレフ ィンを、触媒量の(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ, ３Ｈ−ピロロー[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロールの存在下ボランメチル スルフィドでの還元により、立体特異的に還元して対応する式１０４bのカルビ ノールにする。 式１０３hのケトオレフィンを、不活性溶媒（好ましくはトルエンとジクロロ メタンの混合物）中、触媒量（約０.０５−３モル当量）の(Ｒ)−テトラヒドロ −１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロー[１,２−ｃ][１,３, ２］オキサザボロールの存在下、約１モル当量のボランメチルスルフィドで立体 特異的に還元する。反応は−３０ないし４０℃（好ましくは−２０℃）で１−２ ４時間（好ましくは１２時間）行い、対応する式１０４bのカルビノールを得る 。 式Ｉ−ＺＡの化合物群のエナンチオマーの製造 次いで、式１０４bのキラルカルビノールを反応式ＺＡ−Ａ（式１０４ないし １０５の化合物の式Ｉ−ＺＡへの変換）に示したのと同一の方法で式Ｉ−ＺＡの 化合物のエナンチオマーに変換する。 式１０６の製造 反応式ＺＡ−Ｂ、工程１に例示説明したとおり、式１０３b（式中Ｚ¹はＨまた は低級アルキルである）のイリドとのウィティング反応により式１０３のアルデ ヒドを式１０６の不飽和アルデヒドに転換する。 式１０３のアルデヒドを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホ ルムアミド、または好ましくはトルエン）中、式１０３bのイリド１モル当量と 反応させる。反応を０ないし１１０℃（好ましくは８０℃）で１ないし２４時間 （好ましくは８時間）行い、対応する式１０６の不飽和アルデヒドを得る。 式１０７の製造 反応式ＺＡ−Ｂ、工程２に例示説明したとおり、式１０６の不飽和アルデヒド を式１０６a（式中、Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、またはフェニル であり、Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルである）のエステルのアニオ ンと縮合させて、式１０７のベーターヒドロキシエステルを得る。 式１０６aのエステルを、エーテル性溶媒（エーテルまたは好ましくはテトラ ヒドロフラン）中エステルの溶液を当モル量の水素化アルカリ金属、ヘキサメチ ルジシラジドまたはアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）と−１ ００ないし０℃（好ましくは−８０℃）の温度で、３０分間ないし２時間（好ま しくは３０分間）反応させてる対応するエステルアニオンの溶液を得ることによ り、アルカリ金属塩に変換する。エステルアニオン溶液（１.０ないし１.５モル 当量、好ましくは１.０モル当量）を、同じエーテル性溶媒中の式１０６の不飽 和アルデヒドの溶液に加える。縮合反応は、−１００℃ないし０℃（好ましくは −８０℃）の温度で１ないし６時間（好ましくは２時間）で行い、対応する式１ ０７のベーターヒドロキシエステルを得る。 式１０８の製造 反応式ＺＡ−Ｃ、工程１に例示説明したとおり、式１０７のエステルのベータ −ヒドロキシ基をＯ−アルキル化し、対応する式１０８のベーターアルコキシエ ステル（Ｒ^b）を得る。 式１０７のエステルを、極性有機溶媒（ジオキサン、ジメチルホルムアミド、 または好ましくはアセトニトリル）中、１ないし３（好ましくは１.５）モル当 量のアルキルハライド（好ましくはヨウ化メチルまたはヨウ化ｎ−ブチルなどの ヨウ化アルキル、好ましくはヨウ化メチル）および１ないし３（好ましくは１. ２５）モル当量の酸化銀と反応させる。反応は、２５ないし１００℃（好ましく は７０℃）で１ないし２４時間（好ましくは４時間）行い、対応する式１０８の ベーターアルコキシエステルを得る。 式１０９の製造 反応式ＺＡ−Ｅ、工程１に例示説明したとおり、式１０６の不飽和アルデヒド を還元し、次いで、Ｒ^bが脱離基（スルホネートまたはハライド、好ましくは臭 化物）である式１０９の対応する化合物に変換する。 式１０６の不飽和アルデヒドを、アルコール性溶媒（例えば、エタノール、イ ソプロパノールまたは好ましくはメタノール）中、０.５から２（好ましくは１ ）モル当量の還元剤（例えば、シアノホウ化水素ナトリウムまたは好ましくはホ ウ化水素ナトリウム）と反応させる。反応は、０ないし５０℃（好ましくは２５ ℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応するアリルアルコール （表示せず）を得、これを単離または更に精製することなく用いる。 アリルアルコールを、不活性有機溶媒（例えば、エーテル、または好ましくは ジクロロメタン）中、１から１.５（好ましくは１.２５）モル当量のスルホン化 剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）および有機塩基と反応させ、好 ましくはハロゲン化剤（例えば、四塩化炭素／トリフェニルホスフィンまたは好 ましくはＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニルホスフィン）と反応させる。 反応は、−４０ないし４０℃（好ましくは−１０℃）で１ないし１２時間（好ま しくは２時間）行い、対応する式１０９の化合物を得る。 式１１０の製造 式１０９のアリルハライドまたはスルホネートを式１０９aのキラル４−アル キルＮ−アシルオキサゾリジノンでアルキル化させ、対応する式１１０のキラル 置換アシルオキサゾリジノンを得る。 式１０９aのキラル４−アルキルＮ−アシルオキサゾリジノンのアルカリ金属 （好ましくはリチウム）塩（アルキル基は好ましくは４−イソプロピルである） は、不活性溶媒（例えば、エーテル、または好ましくはテトラヒドロフラン）中 、Ｎ−アシルオキサゾリジノンと１ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当 量のアルカリ金属ハライド、ヘキサメチルジシラジド、またはジアルキルアミド （好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）との反応による。反応は、−１ ００ないし−２０℃（好ましくは−８０℃）で５ないし１２０分間（好ましくは ３０分間）行う。同じ溶媒中の式１０９のアリル化合物の溶液を塩に加える（１ ないし３、好ましくは３モル当量）。アルキル化反応は−１００ないし０℃（好 ましくは−１０℃）で３０分ないし６時間（好ましくは１時間）行い、対応する 式１１０のキラル置換アシルオキサゾリジノンを得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｅの製造 反応式ＺＡ−Ｅ、工程３に例示説明したとおり、式１１０のキラル置換アシル オキサゾリジノンを加水分解して対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｅのキラル酸にする。反 応式ＺＡ−Ｅ、工程２において、逆配置の４−アルキル置換基を有する式１０９ aのアシルオキサゾリジノンを使用し、続いて、工程３に記載のように加水分解 した結果、Ｚ³が逆配置を有する対応するキラル酸を生じる。 式１１０のアシルオキサゾリジノンを、３０％水性過酸化水素６から１０（好 ましくは８）モル当量を含有する水と水混和性有機溶媒（例えば、ジオキサンま たは好ましくはテトラヒドロフラン）の混合物中、１.２５から３.５（好ましく は３.０）モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反応は−２０ないし４０℃ （好ましくは２０℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間）行い、対応す る式Ｉ−ＺＡ−Ｅのキラル酸を得る。 式１１２の製造 反応式ＺＡ−Ｈ、工程１に例示説明したとおり、Ｒ^bが脱離基である式１０９ のアリル化合物（スルホネート、またはハライド、好ましくは臭化物）を式１０ ９bのエステルと縮合して、式１１２（式中Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケ ニル、またはフェニルであり、Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルである ）のモノ−またはジ−アルキルエステルを得る。 式１０９bのエステルを、有機溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または 好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０５ないし１.２５（好ましくは１.１ ）モル当量のアルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド 、カリウムテトラメチルピペリジド、または好ましくはリチウムジイソプロピル アミド）との反応によりアルカリ金属塩に変換する。反応は、−４０ないし３０ ℃（好ましくは０℃）で１５分ないし３時間（好ましくは３０分間）行う。単離 または更に精製することなく、次いで得られた式１０９bのエステルのアルカリ 金属塩の溶液（１.２ないし１.６、好ましくは１.３モル当量）を、同一溶媒中 、所望により容量２％から１０％（好ましくは約５％）のリン酸ヘキサメチルト リアミドの存在下、式１０９のアリル化合物と反応させる。反応は、−１００な いし−４０℃（好ましくは−８０℃）で３０分ないし６時間（好ましくは１時間 ）行い、対応する式１１２のアルキルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｋの製造 反応式ＺＡ−Ｋ、工程１に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＡ−Ａ（式中Ｚ³は Ｓ−低級アルキルであり、Ｚ⁴はＨまたは低級アルキルである）の２−（アルキ ルチオ）−４−ヘキセン酸エステルを酸化して、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｋ（式中 ｍ は１または２である）の２−(アルキルスルフィニル)−または２−(アルキルス ルホニル)−４−ヘキセン酸エステルを得る。別法として、反応は、式中Ｚ³がＳ −低級アルキルである式Ｉ−ＺＡ−Ｍ２の酸を用いて行い、Ｚ³が２−(アルキル スルフィニル)または２−(アルキルスルホニル)である対応する酸を得ることが できる。 式Ｉ−ＺＡ−Ａのアルキルチオ−４−ヘキセン酸エステルを、溶媒（例えば、 クロロホルムまたは好ましくはジクロロメタン）中、所望により、不活性支持体 （例えば、アルミナ）の存在下、１.０ないし１.２５（好ましくは１.０５）モ ル当量の酸化剤（例えば、オキソン(登録商標)）と反応させる。反応は、０ない し５５℃（好ましくは３５℃）で１ないし１０時間（好ましくは２時間）行い、 対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｋ（式中、ｍは１である）の２−(アルキルスルフィニル) −４−ヘキセン酸エステルを得る。 前記の操作を［製造した２−(アルキルスルフィニル)−４−ヘキセン酸エステ ルと共に始めて］同一条件で繰り返すことにより、または、２−(アルキルチオ) −４−ヘキセン酸エステル出発物質との反応を行う［さらに、２.０ないし２.５ （好ましくは２.２５）モル当量のオキソンを用いる］ことにより、２−アルキ ルスルホニル−４−ヘキセン酸エステルを製造する。 式Ｉ−ＺＡ−Ｋの２−(アルキルスルフィニル)−または２−(アルキルスルホ ニル)−４−ヘキセン酸エステルを反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載したと おりに加水分解して、対応する酸を得る。別法として、酸は、反応式ＺＡ−Ｋ、 工程１に記載のようにしてエステル出発物質の代わりに対応する２−(アルキル チオ)−４−ヘキセン酸を用いて得ることができる。 式１１４の製造 反応式ＺＡ−Ｌ、工程１に例示説明したとおり、式１０３の保護されたアルデ ヒドと式１０３cのトリフェニルホスホルアニリデンアセテートをウィッティン グ反応で化合させて、対応する式１１４の２−ハロ−ブテン酸アルキルエステル を得る。 式１０３のアルデヒドを、有機溶媒（アセトニトリル、または好ましくはジメ チルホルムアミド、またはトルエン）中式１０３cの２−ハロ−２−トリフェニ ルホスホルアニリデン酢酸アルキル１.０ないし１.５（好ましくは１.１）モル 当量と反応させる。反応は、０ないし１２０℃（好ましくは１１０℃）で４ない し４８時間（好ましくは２４時間）行い、対応する式１１４の２−ハロ−４−ア リール−２−ブテン酸アルキルエステルを得る。 式１１５の製造 反応式ＺＡ−Ｌ、工程２に例示説明したとおり、式１１４の保護された２−ハ ロ−４−アリール−２−ブテン酸アルキルエステルを、対応する酸（表示せず） への変換および対応するアルコール（表示せず）への還元を経て対応する式１１ ５の臭化物に変換する。 式１１４の２−ハロ−４−アリール−２−ブテン酸エステル（好ましくはｔ− ブチルエステル）を対応する酸に（好ましくは室温で１ないし２時間トリフルオ ロ酢酸に溶解することにより）変換する。酸を定法で単離および精製し、次いで 、 不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または好ま しくはＴＨＦ）中、０.５ないし３（好ましくは１.６）モル当量の還元剤（例え ば、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、または好ましく はボランジメチルジスルフィド錯体）と反応させる。反応は、０ないし５０℃（ 好ましくは２５℃）で、１ないし４８時間（好ましくは２４時間）行い、対応す るアルコール（表示せず）を得、これを精製後に用いる。 こうして製造したアリルアルコールを、不活性有機溶媒（例えば、エーテルま たは好ましくはジクロロメタン）中、１から１.５（好ましくは１.２５）モル当 量のスルホン化剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）および有機塩基 と反応させるか、または好ましくは、ハロゲン化剤（例えば、四塩化炭素／トリ フェニルホスフィンまたは好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニル ホスフィン）と反応させる。反応は、−４０ないし４０℃（好ましくは−１０℃ ）の温度で、１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応する式１１５の ２−ハロ−４−アリール−２−ブテニルブロミド化合物を得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｌの製造 反応式ＺＡ−Ｌ、工程３に例示説明したとおり、式１１５の保護された２−ハ ロ−４−アリール−２−ブテニルブロミド化合物を、Ｚ⁴（ここで、Ｚ⁴は水素、 低級アルキル、またはフェニル）により置換された式１１６のマロン酸ジアルキ ルと縮合し、これを加水分解し、脱カルボキシル化して、対応する式Ｉ−ＺＡ− Ｌの４−ハロ−４−ヘキセン酸誘導体を得る。 式１１６のエステル（ここで、Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルであ る）を、有機溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または好ましくはテトラヒ ドロフラン）中、１.０５ないし１.２５（好ましくは１.１）モル当量の水素化 アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）との反応によりアルカリ金属塩に変 換する。反応は、−４０ないし３０℃（好ましくは０℃）で、１５分ないし３時 間（好ましくは３０分）行う。単離または更に精製することなく、次いで、得ら れた式１１６のエステルのアルカリ金属塩の溶液（１.２ないし１.６、好ましく は約１.３モル当量）を同じ溶媒中、式１１５アリルブロモ化合物と反応させる 。 反応は、−２０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、３０分ないし６時間（好 ましくは２時間）行い、対応するジアルキルエステル誘導体を得る。 次いで、こうして製造したジアルキルエステルを、プロトン性溶媒、好ましく はエタノール中、強塩基、好ましくは水性水酸化ナトリウムを用い、加熱還流し て常法により加水分解する。こうして製造したジカルボン酸を常法により分離し 、次いで、好ましくは高沸不活性溶媒、最も好ましくは１,２−ジクロロベンゼ ン中で加熱することにより脱カルボキシル化して、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｌの４ −ハロ−４−ヘキセン酸誘導体を得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１の製造 反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に例示説明したとおり、式１１７のアルキルエステル （対応する反応式ＺＡ−ＡないしＺＡ−Ｌの保護されたエステル、例えば、式１ ０５、１０７、１０８、および１１２のいずれかてあることができる）を脱保護 して、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１のアルキルエステルを得る。 式１１７のアルキルエステル（アセタール型またはシリル型保護基のいずれか を有する）を、水混和性有機溶媒（例えば、メタノール、アセトン、または好ま しくはエタノール）中、０.０５から０.２モル当量（好ましくは０.１モル当量 ）の水性無機酸（例えば、硫酸、過塩素酸、または好ましくは塩酸）で処理する 。反応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし６時間（好ましく は ２時間）にわたり行い、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１の遊離フェノールを得る。 別法として、アセタール型の保護基（例えばＭＥＭ）を除去するために、式１ １７の化合物を、溶媒（例えば、ベンゼン、クロロホルム、または好ましくはジ クロロメタン）中、０.０５ないし０.２５モル当量（好ましくは０.１モル当量 ）のルイス酸（例えば、塩化亜鉛、または好ましくは臭化亜鉛）で処理する。反 応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし１２時間（好ましくは ３時間）にわたり行い、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１の遊離フェノールを得る。 別法として、シリル型の保護基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）を除去す るために、式１１７の化合物を、エーテル性溶媒（例えば、ジオキサン、または 好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.２５） モル当量のテトラアルキルアンモニウムフルオリド（好ましくは、テトラブチル アンモニウムフルオリド）と反応させる。反応は、−１０ないし２５℃（好まし くは０℃）で、０.１ないし２時間（好ましくは０.５時間）にわたり行い、対応 する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１の遊離フェノールを得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｍ２の製造 反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１のアルキル エステル（上記記載のように製造したもの、または前記した保護されたエステル 、例えば式Ｉ−ＺＡ−Ａ、Ｉ−ＺＡ−Ｇ、Ｉ−ＺＡ−Ｉ、Ｉ−ＺＡ−Ｊ、および Ｉ−ＺＡ−Ｋのいずれかであることができる）を加水分解して、対応する式Ｉ− ＺＡ−Ｍ２の酸を得る。 式Ｉ−ＺＡ−Ｍ１のアルキルエステルを、水と有機溶媒（例えば、テトラヒド ロフラン、メタノール、または好ましくはジメトキシエタン）の混合物中、１. ５から４モル当量（好ましくは２モル当量）無機水酸化物（例えば、水酸化カリ ウム、または好ましくは水酸化リチウム）と反応させる。反応は、０ないし６０ ℃（好ましくは４０℃）で、１ないし１２時間（好ましくは３時間）にわたり行 う。得られたアニオンを水性無機酸（例えば、塩酸）で酸性化する。酸性化は、 ０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし１０分間（好ましくは２分間 ）にわたり行い、対応する式Ｉ−ＺＡ−Ｍ２の酸を得る。 式Ｉ−ＺＢの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＢの化合物群として例示説明した、Ｚが式ＺＢの側鎖である式Ｉの化 合物群を製造する方法の１つを、下記反応式ＺＢ−ＡないしＺＢ−Ａ−１に示す 。 ここで、ＭはＬiまたはＭgＢrである。 式２０２の製造 反応式ＺＢ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを、式 ２０１、式中、ＭはＬiまたはＭgＢrである、例えば、反応式ＺＡ−Ａ、工程３ に関して記載したように製造される不飽和環状有機金属化合物の添加により、式 ２０２のカルビノールに変換する。 １モル当量の有機金属試薬２０１を、式１０３のアルデヒド溶液（有機金属試 薬の製造に使用したのと同じ溶媒系中）に加える。反応は、−８０ないし−２０ ℃（好ましくは−４０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１５分間）にわたり 行い、対応する式２０２のカルビノールを得る。 式２０２の分割 式２０２のラセミ化合物は、常法により、例えば、２つのジアステレオ異性体 へ変換し、次いでそれらを、結晶化、クロマトグラフィー、またはいずれかの常 用分離技術により分離することにより、その２つのエナンチオマーに分離できる 。好ましくは、カルビノールをキラルイソシアネートと反応させて、ジアステレ オ異性カルバメートの混合物を得、各ジアステレオ異性体をクロマトグラフィー により相互分離し、分裂（cleave）させて純粋なエナンチオマーを得る。 式２０２のカルビノールを、１ないし１.５モル当量（好ましくは１.２モル当 量）の強有機塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、溶媒として 束縛（hindered）第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）中、３ ０ないし１００℃（好ましくは約６０℃）で、２ないし６モル当量（好ましくは ４モル当量）のキラルイソシアネートと共に加熱する。反応は、１ないし２４時 間（好ましくは７時間）にわたり行い、対応するカルバメートをジアステレオ異 性体の混合物として得る。 ジアステレオ異性カルバメートの混合物を常法、好ましくはクロマトグラフィ ーにより分離する。次いで各ジアステレオ異性体を、別個に、過剰の第３級アミ ン、例えば、トリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエン中、１ ないし１.５モル当量（好ましくは１.２モル当量）のトリハロシラン、例えば、 トリクロロシランで処理して分裂させる。反応は、９０ないし１２０℃（好まし くは１１０℃）で５分ないし２時間（好ましくは１５分間）にわたり行い、対応 する式２０２のカルビノールのエナンチオマーを得る。 式２０３の製造 反応式ＺＢ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式２０３のアルキルエステル は、式２０１のカルビノール（またはそのエナンチオマー）と適当な置換オルソ エステルとのクライゼンオルソ反応により、生成する。 式２０２のカルビノールを、０.０５ないし０.２５モル当量（好ましくは０. １０モル当量）の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、またはトリメチル 酢酸、好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、大過剰の式１０４aのオルソエス テル（反応式ＺＡ−Ａ、工程４参照）と共に、５０ないし１４０℃（好ましくは 約１３０℃）で加熱する。反応は、１ないし２４時間（好ましくは２.５時間） にわたり行い、対応する式２０３のアルキルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＢ−Ａの製造 式Ｉ−ＺＢ−Ａの化合物群は、反応式ＺＡ−Ｍ、工程１（脱保護して対応する アルキルエステルを得る）および工程２（加水分解して、対応する式Ｉ−ＺＢ− Ａの酸を得る）に関して記載したようにして製造する。 式Ｉ−ＺＢの化合物群のエナンチオマーの別法製造 式Ｉ−ＺＢとして例示した、式Ｉで、Ｚが側鎖ＺＢである化合物群の個々のエ ナンチオマーを製造するもう一つの方法は、式２０２bのキラル化合物から始め るものであり、その製造を、下記反応式ＺＢ−Ａ−１に示す。 式２０２aの製造 式２０２aの化合物群は、反応式ＺＡ−Ａ−１、工程３に関して上記したよう にして製造する（１０３gの１０３hへの変換）。 式２０２bの製造 式２０２bの化合物群は、反応式ＺＡ−Ａ−１、工程４に関して上記したよう にして製造する（１０３hの１０４bへの変換）。 式Ｉ−ＺＢの製造 次いで、上記反応式ＺＢ−Ａに示したのと同じ方法で、式２０２bのキラルカ ルビノールを式Ｉ−ＺＢの化合物のエナンチオマーへと変換する（式２０２の化 合物の２０３ないしＩ−ＺＢ−Ａへの変換）。 式Ｉ−ＺＣの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＣの化合物として例示した式ＩでＺが式ＺＣの側鎖である化合物群の 製造法の１つを、下記反応式ＺＣ−Ａに示す。 式３０２の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒド（例え ば、上記反応式ＺＡ、工程１および２に関して記載したようにして製造される） をウィッティッヒ反応により式３０２の不飽和アルデヒドに転換し、式３０１の イリド（Ｚ⁵がＨまたは低級アルキルである）を得る。 式１０３のアルデヒドを、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホル ムアミド、または好ましくはトルエン）中、１モル当量の式３０１のイリドと反 応させる。反応は、０ないし１１０℃（好ましくは８０℃）で１ないし２４時間 （好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式３０２の不飽和アルデヒドを得 る。 式３０３の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式３０２の不飽和アルデヒド を対応する式３０３のビニルカルビノールに変換する。 式３０２のアルデヒドを、溶媒（例えば、エーテル、または好ましくはテトラ ヒドロフラン）中、１.０から１.２５（好ましくは１.１）モル当量のオルガノ ビニル化合物（好ましくは臭化ビニルマグネシウム）と反応させる。反応は、− ３０ないし２０℃（好ましくは０℃）で０.１ないし４時間（好ましくは０.５時 間）行い、対応する式３０３のビニルカルビノールを得る。 式３０４の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式３０３のビニルカルビノー ルを酸化し、対応する式３０４のジエノンを得る。 式３０３のビニルカルビノールを、溶媒（例えば、ピリジン、または好ましく はジクロロメタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.１）モル当量の酸化 剤（例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、または好ましくは 二クロム酸ピリジニウム）と反応させる。反応は、０ないし３０℃（好ましくは ２５℃）で３０分ないし４時間（好ましくは１時間）行い、対応する式３０４の ジエノンを得る。 式３０５の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式３０４のジエノンを環化し 、対応する式３０５のシクロペンテノンを得る。 式３０４のジエノンを、溶媒（例えば、テトラクロロエタン、または好ましく はジクロロメタン）中、０.３ないし１.５（好ましくは１.０）モル当量のルイ ス酸（例えば、三塩化ボロン、塩化(IV)スズ、または好ましくは三フッ化ボロン エーテレート）と反応させる。反応は、０ないし３０℃（好ましくは２５℃）で １ないし６時間（好ましくは２時間）行い、対応する式３０５のシクロペンテノ ンを得る。 式３０６の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、式３０５のシクロペンテノン を還元し、対応する式３０６のシクロペンテノールを得る。 式３０５のシクロペンテノンを、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフ ラン）と低級アルカノール（好ましくはメタノール）の混合物中、１.０ないし １.５（好ましくは１.１）モル当量の還元剤（例えば、当モル量の三塩化セリウ ムの存在下、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、または好まし くは臭化水素ナトリウム）と反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは ２５℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）行い、式３０６のシクロペンテ ノールを得る。 式３０７の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程６に例示説明したとおり、式３０６のシクロペンテノー ルを対応する式３０７のビニルエーテルに転換する。 式３０６のシクロペンテノールを、所望により共溶媒（例えば、エーテルまた はテトラヒドロフラン）の存在下、０.１から０.５（好ましくは０.３）モル当 量の水銀(II)塩（好ましくは酢酸(II)水銀）の存在下で１０から１００（好まし くは５０）モル当量の１−アルケニルエーテルと反応させる。反応は、０ないし ５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし５日間（好ましくは２日間）行い、対応 する式３０７のビニルエーテルを得る。 式３０８の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程７に例示説明したとおり、式３０７のビニルエーテルを 対応する式３０８のアセトアルデヒドへと転位させる。 式３０７のビニルエーテルを、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、または好 ましくはエーテル）中、１０から１００（好ましくは５０）モル当量のリチウム 塩（例えば、テトラフロロボレート、または好ましくは過クロレート）と反応さ せる。反応は、０ないし３５℃（好ましくは２５℃）で０.１ないし２時間（好 ましくは０.５時間）行い、対応する式３０８のアセトアルデヒドを得る。 式３０９の製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程８に例示説明したとおり、式３０８のアセトアルデヒド を酸化して対応する式３０９の酸を得る。 式３０８のアセトアルデヒドを、１ないし３（好ましくは１.５）モル当量の 適切な酸化剤［例えば、当モル量のフェノール（例えばネキノールまたは好まし くはレソルシノール）の存在下、酸化銀、ジョーンズ試薬、または塩化ナトリウ ム、好ましくは塩化ナトリウム］と反応させる。反応は、水および水混和性有機 溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、または好ましくはジオキサン）の混合物中 、ｐＨ４から６（好ましくは５）で−１０ないし２５℃（好ましくは０℃）で１ ０分ないし２時間（好ましくは３０分間）行い、対応する式３０９の酸を得る。 式Ｉ−ＺＣの製造 反応式ＺＣ−Ａ、工程９に例示説明したとおり、式３０９の酸を脱保護して対 応する式Ｉ−ＺＣの酸を得る。 式３０９でＲ^aがスルホニルオキシ保護基である酸を、水および水混和性有機 溶媒（例えば、ジオキサンまたは好ましくはメタノール）の混合物中、１ないし ５（好ましくは３）モル当量の水酸化アルカリ金属を用いる、塩基性条件下で加 水分解する。反応は、４０ないし１００℃（好ましくは６０℃）で１ないし４８ 時間（好ましくは１２時間）行い、対応する式Ｉ−ＺＣのシクロペンテンカルボ ン酸を得る。 別法として、他の保護基の場合は、脱保護反応を上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程１ に関して記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＤの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＤの化合物として例示した式ＩでＺが式ＺＤの側鎖である化合物群の 製造法の１つを、下記反応式ＺＤ−Ａに示す。 式４０１の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒド（ここ で、Ｒ^aはシリル保護基である）を、式１０３dの有機金属化合物（例えば、置換 ビニルオルガノリチウム、または好ましくはグリニヤル試薬、ここで、ＭはＭg ＢrまたはＬiであり；Ｚ²はＨまたは低級アルキルであり；ＴＢＳはtert−ブチ ルジメチルシリル保護基である）の添加により、カルビノールに変換する。 式１０３のアルデヒドを、１.１から１.５（好ましくは１.２５）モル当量の 保護された２−ハロ（２−ブロモまたは好ましくは２−ヨード）ブト−１−エン −４−オールの有機金属、好ましくは有機リチウム誘導体式と反応させる。反応 は、−１００ないし−４０℃（好ましくは−７８℃）で３０分ないし６時間（好 ましくは１時間）行い、対応する式４０１の化合物を得る。 式４０２の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式４０２のアルキルエステル は、式４０１のカルビノールと式１０４aのオルソ酢酸トリアルキルのクライゼ ンオルソ転位反応により生成する。 式４０１のカルビノールを、０.０５から０.２５（好ましくは０.１０）モル 当量の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、または好ましくはトリメチル 酢酸）の存在下、約１０モル当量の式１０４aのオルソエステルと共に５０ない し１２０℃（好ましくは約１００℃）で加熱する。反応は、１ないし４８時間（ 好 ましくは８時間）にわたり行い、対応する式４０２のアルキルエステルを得る。 式４０３の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式４０２のアルキルエステル をフッ化テトラアルキルアンモニウムと反応させ、次いで、ハロゲン化して、式 ４０３の保護されたエステルを得る。 式４０２の化合物を、溶媒（例えば、ジオキサンまたは好ましくはテトラヒド ロフランまたはジクロロメタン）中、０から２５℃（好ましくは１０℃）で３０ 分から４時間（好ましくは１時間）、２.０ないし３.０（好ましくは２.０）モ ル当量のフッ化テトラアルキルアンモニウム（好ましくはフッ化テトラブチルア ンモニウム）と反応させる。こうして得られた生成物を、エーテルまたは好まし くはジクロロメタンなどの溶媒中、１.０から１.５（好ましくは１.２５）モル 当量のハロゲン化剤（好ましくは、臭素化剤、例えばトリフェニルホスフィン／ 四臭化炭素、または好ましくはトリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイ ミド）と反応させる。反応は、−４０ないし０℃（好ましくは−１０℃）で１か ら６時間（好ましくは４時間）行い、対応する式４０３のハロゲン化エステルを 得る。 式Ｉ−ＺＤ−Ａ１の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式４０３のハロゲン化エステ ルを環化して式Ｉ−ＺＤ−Ａ１の保護されたシクロアルキルエステルを得る。 式４０３の化合物を、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、また は好ましくはテトラヒドロフラン）中、２.０ないし２.５（好ましくは２.２５ ）モル当量の強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウ ム、または好ましくは、ナトリウムヘキサメチルジシラジド）と反応させる。反 応は、−１００ないし−６０℃（好ましくは−７８℃）で１から１２時間（好ま しくは４時間）行い、式Ｉ−ＺＤ−Ａ１の保護されたシクロアルキルエステルを 得る。 式Ｉ−ＺＤ−Ａ２の製造 反応式ＺＤ−Ａ、工程６に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＤ−Ａ１のシクロア ルキルエステルを加水分解して、対応する式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２の酸を得る。加水分 解反応は、上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＥの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＥの化合物として例示した式ＩでＺが式ＺＥの側鎖である化合物群の 製造法の１つを、下記反応式ＺＥ−ＡないしＺＥ−Ｅに示す。 式５０２の製造 反応式ＺＥ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式５０１の２−メチル安息香 酸アルキル(ここで、Ｚ⁶およびＺ⁷はＨ、低級アルキル、ハロ、およびニトロか ら選択される)の２−メチル基を臭素化して、対応する式５０２の化合物を得る 。 式５０１のエステルを、溶媒（例えば、ギ酸エチル、または好ましくは四塩化 炭素）中、所望によりイニシエーター（例えば、可視光）または０.００１から ０.０１（好ましくは０.００５）モル当量の化学イニシエーター（例えば、アゾ ビスイソブチロニトリルまたは好ましくは過酸化ベンゾイル）の存在下、１.０ ないし１.２（好ましくは１.０５）モル当量の臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモア セトアミド、または好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド）と反応させる。反応 は、４０ないし８０℃（好ましくは７５℃）で３０分ないし６時間（好ましくは ２時間）行い、対応する式５０２の２−ブロモメチル安息香酸アルキルを得、こ れを常法により生成してもよく、また、好ましくは直接次の工程に用いることも できる。 式５０３の製造 反応式ＺＥ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式５０２の２−ブロモメチル 基を対応する式５０３のホスホニウムに変換する。 式５０２の２−ブロモメチル安息香酸エステルを、溶媒（例えば、ジメチルホ ルムアミド、または好ましくはアセトニトリル）中、１.０ないし１.２５（好ま しくは１.０５）モル当量のトリアルキルホスフィン（好ましくはトリフェニル ホスフィン）と反応させる。反応は、２５ないし９０℃（好ましくは５０℃）で １ないし２４時間（好ましくは２時間）にわたり行い、対応する式５０３のホス ホニウム塩を得る。 式５０４の製造 反応式ＺＥ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式５０３のホスホニウム塩を 対応する式５０４の置換ベンジリデントリフェニルホスホランイリドに変換する 。 式５０３のホスホニウム塩を、溶媒（例えば、ジオキサン、エーテル、または 好ましくはジメチルホルムアミド）に溶解または懸濁し、１.０ないし１.２５（ 好 ましくは、１.０５）モル当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチル アミン、または好ましくは１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン ）と反応させる。反応は、０ないし６０℃（好ましくは２５℃）で１ないし６時 間（好ましくは２時間）行い、対応する式５０４のイリドを得、これを常法によ り単離でき、またはその溶液は、直接次の工程に使用できる。 式５０５および５０６の製造 反応式ＺＥ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式５０４のイリドおよび（例 えば、反応式ＺＡ−Ａ、工程２に関して記載したようにして製造される）式１０ ３の保護されたアルデヒドをウィッティッヒ反応に用いて、対応する式５０５の 保護された置換安息香酸アルキルエステルを異性体ＥおよびＺの混合物として得 、これから、反応式ＺＥ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、所望の式５０６の Ｅ異性体を単離する。 溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または好ましくはジメチルホルムアミ ド）中、０.８ないし１.０（好ましくは０.９５）モル当量の式１０３の保護さ れたアルデヒドの溶液を、同じ溶媒中式５０４のイリドの溶液に加える。反応は 、０ないし５０℃(好ましくは２５℃)で１ないし２４時間(好ましくは１２時間) 行い、対応する式５０５の保護された置換安息香酸アルキルエステルをＥおよび Ｚ異性体の混合物として得、これから、所望の式５０６のＥ異性体を常法（例え ば、蒸留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離できる 。 式５０８の製造 反応式ＺＥ−Ｂ、工程１に例示説明したとおり、式５０７の２−アルキル安息 香酸アルキル（ここでＺ⁵はＨまたは低級アルキルであり、Ｚ⁶およびＺ⁷はＨ、 低級アルキル、ハロ、およびニトロから選択される）を臭素化して、対応する式 ５０８の化合物を得る。反応は、反応式ＺＥ−Ａ、工程１に関して記載した条件 下で行う。 式５０９の製造 反応式ＺＥ−Ｂ、工程２に例示説明したとおり、式５０８の２−ブロモアルキ ル安息香酸アルキルとトリアルキルホスファイトをアルブ−ゾフ反応で化合させ 、対応する式５０９のホスホネートを得る。 式５０８の化合物を５から２０（好ましくは１０）モル当量のトリアルキルホ スファイト（好ましくはトリエチルホスファイト）と反応させる。反応は、１０ ０ないし２００℃（好ましくは１５０℃）で１ないし２４時間（好ましくは６時 間）行い、対応する式５０９のホスホネートを得る。 式５１０および５１１の製造 反応式ＺＥ−Ｂ、工程３に例示説明したとおり、式５０９のホスホネートと（ 例えば、反応式ＺＡ−ＡＮ工程２に関して記載したようにして製造される）式１ ０３の保護されたアルデヒドを反応させて、対応する式５１０の保護された置換 安息香酸アルキルエステルをＥおよびＺ異性体の混合物として得、これから所望 の 式５１１のＥ異性体を、反応式ＺＥ−Ｂ、工程４に例示説明したようにして単離 する。 式５０９のホスホネートを、溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミ ド、または好ましくはジメトキシエタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１ .１）モル当量の塩基（例えば、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシド 、または好ましくは水素化ナトリウム）と１から４時間（好ましくは２時間）、 ０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で反応させて、対応する式５０９のアルカ リ金属塩の溶液または懸濁液を得、これを単離または更に精製することなく使用 する。アルカリ金属塩を、同じ溶媒に溶かした式１０３の保護されたアルデヒド ０.９から１.１（好ましくは１.０）モル当量と反応させる。反応は、０ないし ６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）行い、対応 する式５１０の保護した所望により置換した安息香酸アルキルエステルをＥおよ びＺ異性体の混合物として得、これから所望の式５１１のＥ異性体を、常法（例 えば、蒸留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離でき る。 式５１３の製造 反応式ＺＥ−Ｃ、工程１に例示説明したとおり、式１０３の保護されたアルデ ヒドをグリニヤル反応において式５１３のトリアルキルシリルカルビノールに変 換する。 式１０３のアルデヒドを、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジメトキシエ タン、または好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０から１.２５（好ましく は１.１）モル当量の式５１２のトリアルキルシリルアルキルマグネシウムブロ ミド（例えばトリメチルシリルプロピルマグネシウムブロミド、または好ましく はトリメチルシリルメチルマグネシウムブロミド）と反応させる。反応は、−４ ０ないし４０℃（好ましくは０℃）で３０分ないし４時間（好ましくは１時間） 行い、対応する式５１３のトリアルキルシリルカルビノールを得る。 式５１４の製造 反応式ＺＥ−Ｃ、工程２に例示説明したとおり、式５１３の保護されたトリア ルキルシリルカルビノールを脱水素して、対応する保護されたアルケンをＥおよ びＺ異性体の混合物として得、これから所望の式５１４のＺ異性体を単離する。 式５１３のカルビノールを、１.０ないし１.５（好ましくは１.０５）モル当 量のスルホニルクロリド（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは好ま しくはメタンスルホニルクロリド）と、同モル比の第３級有機塩基（例えば、Ｎ −メチルピロリジン、または好ましくはトリエチルアミン）の存在下で反応させ る。反応は、０ないし４０℃（好ましくは１５℃）で３０分ないし４時間（好ま しくは２時間）行い、対応する式５１４の保護されたアルケンをＥおよびＺ異性 体の混合物として得、これから所望の式５１４のＺ異性体を、常法（例えば、蒸 留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離できる。 式５１５の製造 反応式ＺＥ−Ｃ、工程３に例示説明したとおり、式５１４でＲ^aがシリル保護 基であるアルケンを式５１５でＲ^aがアシル基であるアルケンに変換する。 式５１４のアルケンを、５０−１３０℃（好ましくは約１１８℃）で、大過剰 の、式Ｒ^aＯＨのカルボン酸および式(Ｒ^a)₂Ｏの無水物（ここでＲ^aは所望のアシ ル基である）の混合物（好ましくは約等モル）、好ましくは酢酸と無水酢酸の混 合物と共に加熱する。反応は、６ないし４８時間（好ましくは１８時間）行い、 対応する式５１５でＲ^aがアシル基であるアルケンを得る。 式５１１の製造 反応式ＺＥ−Ｃ、工程４に例示説明したとおり、式５１５の保護されたアルケ ンを、式５１５の２−ハロ安息香酸アルキルとのヘック反応において、式５１１ の保護した所望により置換した安息香酸アルキルエステルに変換する。 式５１５のアルケンを、１.０ないし２.０（好ましくは１.２５）モル当量の ２−ハロ安息香酸アルケン（例えば、２−ブロモ安息香酸アルキル、または好ま しくは２−ヨード安息香酸アルキル）と反応させる。反応は、溶媒（例えば、ア セトニトリル、または好ましくはジメチルホルムアミド）中、０.００１ないし ０.１（好ましくは０.０５）モル当量のパラジウム触媒［例えば、テトラキス( トリ−ｏ−トリルホスフィン)パラジウム、またはテトラキス(トリフェニルホス フィン)パラジウム、または好ましくは酢酸パラジウム（II）］の存在下、所望 により、１.０ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当量の塩基（例えば、 炭酸銀、炭酸水素ナトリウム、または好ましくはトリエチルアミン）の存在下で 行う。反応は、０から１２０℃（好ましくは６０℃）で１ないし４８時間（好ま しくは ６時間）行い、対応する式５１１の保護した所望により置換した安息香酸アルキ ルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＥ−Ｄ１の製造 反応式ＺＥ−Ｄ、工程１に例示説明したとおり、式５０６または式５１１の保 護した所望により置換した安息香酸エステルを脱保護して、対応する式Ｉ−ＺＥ −Ｄ１のエステルを得る。脱保護反応は、上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関して 記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２の製造 反応式ＺＥ−Ｄ、工程２に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＥ−Ｄ１の保護した 所望により置換した安息香酸エステルを加水分解して、対応する式Ｉ−ＺＥ−Ｄ ２の酸を得る。加水分解反応は、上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載した ようにして行う。式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２でＺ⁶がニトロである化合物を、対応する式 Ｉ−ＺＥ−ＥでＺ⁶がアミノである化合物の前駆体として（反応式ＺＥ−Ｅ、工 程に例示するように）用いる；ニトロ化合物もまた下記のように試験した場合Ｉ ＭＰＤＨ阻害因子として活性である。 式Ｉ−ＺＥ−Ｅの製造 反応式ＺＥ−Ｅ、工程１に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２a（式Ｉ− ＺＥ−Ｄ２でＺ⁶がＮＯ₂である化合物）の安息香酸を還元して、対応する式Ｉ− ＺＥ−Ｅのアミノ置換安息香酸を得る。 式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２aのニトロ安息香酸を、塩酸溶液中、所望により、水混和性 共溶媒（例えば、メタノールまたは好ましくは酢酸）の存在下、１.０ないし３. ０（好ましくは２.０）モル比の還元剤（例えば、ナトリウムハイドロスルファ イト、または好ましくは塩化スズ（II））と反応させる。反応は、２５ないし１ ００℃（好ましくは７５℃）で１ないし２４時間（好ましくは４時間）行い、対 応する式Ｉ−ＺＥ−Ｅのアミノ置換安息香酸を得る。 式５１７の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程１に例示説明したとおり、式５０９のホスホネートをジ メチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラヒドロピラニルオキシアセトアルデヒ ドと共に、塩基触媒化縮合（例えば、水素化ナトリウムの１モル当量を用いる） にかける。反応は、２５℃で１ないし４時間にわたり行い、Ｅ／Ｚ混合物を得、 これから所望の式５１７の生成物を常法、例えばクロマトグラフィーにより単離 できる。 式５１８の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程２に例示説明したとおり、式５１７の化合物のテトラヒ ドロピラニルオキシ基を、水性テトラヒドロフラン中、触媒量の希酸（例えばＨ Ｃl）の存在下で加水分解する。反応は、２５℃で１ないし４時間にわたり行い 、対応する式５１８のカルビノールを得る。 式５１９の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程３に例示説明したとおり、式５１８のカルビノールを、 １モル当量のトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素または四臭化炭素のいず れかを用いて、ジクロロメタン中、式５１９のハロ（例えば、クロロまたはブロ モ）誘導体に変換する。反応は、２５℃で２時間にわたり行う。 式５２０の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程４に例示説明したとおり、式５１９のハロ誘導体を、５ モル当量の炭酸カリウムを用いて、ジメチルホルムアミド中、指示したフェノー ルと共に塩基触媒化エーテル形成にかける。反応は、２５℃で４時間にわたり行 う。 式I−ＺＥ−Ｄ１および式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２の製造 反応式ＺＥ−Ｆ、工程５に例示説明したとおり、式５２０のエーテルを、フロ リシル（登録商標）により触媒される熱転位により転位させて、対応する式Ｉ− ＺＥ−Ｄ１のエステル（反応式ＺＥ−Ｄに示す）を得る。転位は、トルエン中１ １０℃で１ないし４日にわたり行う。 反応式ＺＥ−Ｆ、工程６に例示説明したとおり、生成したエステルを加水分解 して、反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載した対応する式Ｉ−ＺＥ−Ｄ２の酸 を得る。 式Ｉ−ＺＦの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＦの化合物として例示した、式ＩでＺが式ＺＦの側鎖である化合物群 の製法の１つを、下記反応式ＺＦ−Ａに示す。 式６０２の製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、例えば、J．Org．Chem.，340 8頁、(1977)に示したようにして製造される式６０１のアルデヒドを式６０２の カルビノールに還元する。 式６０１のアルデヒドを、アルコール性／エーテル性溶媒混合物（好ましくは ４：１テトラヒドロフラン：メタノール）中、エステル基の存在下選択的にアル デヒドを還元することができる還元剤、好ましくは１から２（好ましくは１.５ ）モル当量の塩化セリウム三水和物の存在下１から２（好ましくは１.５）モル 当量のホウ化水素ナトリウムと反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましく は２５℃）で１０分ないし２時間（好ましくは３０分間）行い、対応する式６０ ２のカルビノールを得る。 式６０４の製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式６０３のフェノールをミツ ノブ反応により式６０２のカルビノールと共にアルキル化して式６０４のエーテ ルを得る。 式６０２のカルビノールを、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン ）中、１から３（好ましくは２）モル当量のトリアリールホスフィン、好ましく はトリフェニルホスフィンと１から３（好ましくは１.５）モル当量のジエチル ア ゾビカルボキシレートの存在下、等モル量の式６０３のフェノールと反応させる 。反応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１０時間（好ましく は３時間）行い、対応する式６０４のエーテルを得る。 式６０５の製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式６０４のフェノールを熱転 位させて、式６０５のジエステルを得る。 式６０４のエーテルを、不活性溶媒（好ましくはトルエン）中、重量で約１０ 部の活性化珪酸マグネシウム、好ましくはフロリシル（登録商標）の存在下で加 熱する。反応は、還流温度で１ないし１０日間（好ましくは４日間）行い、対応 する式６０５のジエステルを得る。 式６０６の製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式６０５のジエステルを加水 分解して式６０６のジカルボン酸を得る。 式６０５のジエステルを、水性溶媒（好ましくは５：１メタノール：水）中、 過剰の無機塩基、好ましくは約５０モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反 応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１０日間（好ましくは２ 日間）行い、対応する式６０６のジカルボン酸を得る。 式Ｉ−ＺＦの製造 反応式ＺＦ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、式６０６のジカルボン酸を脱 カルボキシル化して、式Ｉ−ＺＦのモノカルボン酸を得る。 式６０６のジカルボン酸を、（所望により高沸不活性溶媒、例えば、テトラメ チルベンゼンの存在下、ただし、好ましくは他の溶媒の不在下）加熱する。反応 は、１６０ないし２４０℃（好ましくは１９５℃）で約５分間行い、対応する式 Ｉ−ＺＦのモノカルボン酸を得る。 式Ｉ−ＺＧの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＧの化合物として例示した、式ＩでＺが式ＺＧの側鎖である化合物群 の製法の１つを、下記反応式ＺＧ−Ａに示す。 式７０３の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式７０１のフェノールをミツ ノブ反応により３−ヒドロキシシクロヘキサンと共にアルキル化して対応する式 ７０３のエーテルを得る。ミツノブ反応は、反応式ＺＦ−Ａ、工程２に関して記 載したようにして行う。 同様に、３−ヒドロキシシクロヘキサンの代わりに３−ヒドロキシシクロヘプ タンを用い、反応式ＺＧ−Ａの操作を実施して、Ｚが式ＺＧの側鎖でありＤ³が ＣＨ₂−ＣＨ₂−である対応する化合物を得る。 式７０４の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式７０３のエーテルのクライ ゼン転位により式７０４のアルキル化フェノールを得る。反応は、例えば、２０ ０℃で１２ないし１６時間、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンの存在下で行う。 式７０５の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式７０４のアルキル化フェノ ールを保護して、式７０５の保護されたフェノール（ここでＲ^aはシリルまたは トシルである）を得る。 式７０４のアルキル化フェノールを、等モル量のイミダゾールまたは４−ジメ チルアミノピリジンそれぞれの存在下、等モル量のｔ−ブチルジメチルシリルク ロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させる。反応は、ジクロロ メタン中、２５℃の温度で１ないし４時間行い、対応する式７０５の保護された フェノールを得る。 式７０６の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式７０５の保護されたフェノ ールをオゾン分解により、対応する式７０６のジアルデヒドに変換する。オゾン 分解反応は、反応式ＺＡ−Ａ、工程２に関して記載したようにして行う。 式７０７の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、式７０６のアルデヒドとの分 子内塩基触媒化アルドール反応により、対応する式７０７のホルミルシクロペン テンを生じる。反応は、ベンゼン中０.１モルのジベンジルアミンまたはＮ−メ チルアニリントリフルオロアセテートを用い、５０℃で３０分間行う。 式７０８の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程６に例示説明したとおり、式７０７のホルミルシクロペ ンテンを対応するカルビノールに還元する。反応は、反応式ＺＦ−Ａ、工程１に 関して記載したように、ホウ化水素ナトリウム／塩化セリウムを用いる。 式７０９の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程７に例示説明したとおり、式７０８のカルビノールを、 対応する式７０９のアセテートに変換する。反応は、塩化メチレン中等モル量の 塩化アセチルおよびトリエチルアミンを用い、０℃で１時間行う。 式７１０の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程８に例示説明したとおり、式７０９のアセテートを、対 応する式７１０のジエステルに変換する。反応は、J.Am.Chem.Soc.，102：4730 （1980）に記載のように、テトラヒドロフラン中、４モルのジメチルマロン酸ナ トリウム、０.５モルのトリフェニルホスフィン、および０.２５モルのテトラキ ストリフェニルホスフィンパラジウムを用い５０℃で行う。 式７１１の製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程９に例示説明したとおり、式７１０のジエステルを、ヘ キサメチルリン酸トリアミド中１２０℃で１ないし３時間酢酸セシウムと反応さ せることにより変換して、対応する式７１１のエステルを得る。同様に、工程８ において、ジメチルマロン酸ナトリウムを適切に置換してＺ³またはＺ⁴を導入し たものを代わりに用いて、対応する式７１１の置換エステルを工程９において得 る。 式Ｉ−ＺＧ−Ａの製造 反応式ＺＧ−Ａ、工程１０に例示説明したとおり、式７１１のエステルを加水 分解して、対応する式Ｉ−ＺＧ−Ａの化合物を得る。反応は、反応式ＺＡ−Ｍ、 工程１および２に関してそれぞれ記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＨの化合物群の製造 式Ｉ−ＺＨの化合物として例示した、式ＩでＺが式ＺＨの側鎖である化合物群 の製法の１つを、下記反応式ＺＨ−Ａに示す。 式８０１の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを、式 １０３eの有機金属化合物（例えば、置換ビニルオルガノリチウム、または好ま しくはグリニヤル試薬、ここで、ＭはＭgＢrであり；ＴＢＳはtert−ブチルジメ チルシリル保護基であり；Ｄ⁴は好ましくは低級アルキレンである）の添加によ り、カルビノールに変換する。 式１０３e（ただし、Ｍはハロである）のハロビニル（好ましくはブロモビニ ル）化合物を、エーテル性溶媒（例えば、エーテルまたは好ましくはテトラヒド ロフラン）中、マグネシウム金属と反応させる。反応は、３０ないし６０℃（好 ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）にわたり行う。得られ た有機金属試薬１モル当量を式１０３のアルデヒドの（有機金属試薬の製造に使 用したのと同じ溶媒系の）溶液に加える。反応は、−８０ないし２０℃（好まし くは０℃）で５ないし６０分（好ましくは１０分間）にわたり行い、対応する式 ８０１のシリル保護されたカルビノールを得る。 式８０２の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程２に例示説明したとおり、式８０２のアルキルエステル は、式８０１のカルビノールと（反応式ＺＡ−Ａに例示した、Ｚ³およびＺ⁴がＨ である）式１０４aのオルソエステル化合物のクライゼンオルソ転位反応により 生成する。 式８０１のシリル保護されたカルビノールを、０.０５から０.２５モル当量（ 好ましくは０.１０モル当量）の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、ま たは好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、約１０モル当量の式１０４aのオル ソエステルと共に５０ないし１２０℃（好ましくは約１００℃）で加熱する。反 応は、１ないし４８時間（好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式８０２ のアルキルエステルを得る。 式８０３の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程３に例示説明したとおり、式８０２のアルキルエステル のシリル保護されたカルビノールを脱保護する。 式８０３の化合物を、水および水混和性有機溶媒（好ましくは、アセトニトリ ル）中、５から３０（好ましくは２０）モル当量のフッ化水素と反応させる。反 応は、−２０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で５ないし６０分間（好ましく は３０分間）行い、対応する式８０３の非保護カルビノール／アルキルエステル を得る。 式８０４の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程４に例示説明したとおり、式８０３のカルビノールを１ 段階または２段階操作により、式８０４のハライド（好ましくはブロミド）に変 換する。 １段階操作では、式８０３のカルビノールを、１.０から１.３（好ましくは１ .１）モル当量のトリアリール（好ましくはトリフェニル）ホスフィン、および １.０から１.３（好ましくは１.１）モル当量のハロゲン源（例えば、Ｎ−ブロ モスクシンイミド、または好ましくは四臭化炭素）と反応させる。反応は、不活 性溶媒（例えば、エーテルまたは好ましくはテトラヒドロフラン）中で行う。反 応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１２時間（好ましくは３ 時間）行い、対応する式８０４のハライドを得る。 別法として、好まれている２段階操作では、式８０３のカルビノールを、まず 、溶媒（例えば、クロロホルム、または好ましくはジクロロメタン）中、等モル 量 の第３級有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、１.０ から１.５（好ましくは１.３）モル当量のスルホニルハライド（好ましくはメタ ンスルホニルクロリド）との反応により、スルホネートエステル（例えば、ｐ− トルエンスルホネートまたは好ましくはメタンスルホネート）に変換する。反応 は、−２０ないし３０℃（好ましくは０℃）で１０ないし６０分間（好ましくは ３０分間）行う。そうして得られたスルホネートエステルを、次いで、溶媒（例 えば２−ブタノンまたは好ましくはアセトン）中、５から２０（好ましくは２０ ）モル当量のアルカリ金属ハライド（好ましくは臭化リチウム）と反応させる。 反応は、０ないし５６℃（好ましくは還流温度）で３０ないし１８０分間（好ま しくは９０分間）行い、対応する式８０４のハライドを得る。 式８０５の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程５に例示説明したとおり、式８０４のハロゲン化カルビ ノール／アルキルエステルをフェノール基で脱保護し、対応する式８０５のハロ ゲン化カルビノール／アルキルエステルを得る。脱保護反応は、上記反応式ＺＡ −Ｍ、工程１に関して記載したようにして行う。 式Ｉ−ＺＡ−Ａ１の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程６に例示説明したとおり、式８０５のハロゲン化カルビ ノール／アルキルエステルを塩基誘導環化反応にかけ、式Ｉ−ＺＡ−Ａ１の生成 物を得る。 式８０５の化合物を、溶媒（例えばジオキサンまたは好ましくはテトラヒドロ フラン）中、２.０から２.５（好ましくは２.３）モル当量の強塩基（例えば、 リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、または好ましくはナトリウ ムヘキサメチルジシラジド）と反応させる。反応は、−２０ないし３０℃（好ま しくは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１５分間）行い、対応する式Ｉ− ＺＡ−Ａ１のシクロアルキルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＨ−Ａ２の製造 反応式ＺＨ−Ａ、工程７に例示説明したとおり、式Ｉ−ＺＨ−Ａ１のシクロア ルキルエステルを加水分解して、対応する式Ｉ−ＺＨ−Ａ２の酸を得る。加水分 解は、上記反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関して記載したようにして行う。 式ＩでＺが式ＺＨの側鎖であり、Ｄ⁴がＯまたはＯ−ＣＨ₂である化合物群は、 好ましくは下記反応式ＺＨ−Ｂに記載のようにして製造する。 式８０７の製造 反応式ＺＨ−Ｂ、工程１に例示説明したとおり、式３０２のアルデヒド（ここ でＺ⁵はメチルである）を、J.Am.Chem.Soc.,103：2127（1981）に記載の反応の 類似反応により製造できる式８０６のブロモ−アルキルオキサゾリジノン（ここ でｑは１または２である）とのアルドール反応にかけ、式８０７のアシルオキサ ゾリジノンを得る。 式８０６のオキサゾリジノンを、等モル量の塩基（例えば、リチウムジイソプ ロピルアミド、または好ましくはジ−ｎ−ブチルボリルトリフルオロメタンスル ホネート／トリエチルアミン）と反応させ、次いで、式３０２のアルデヒドと反 応させる。反応は、−７８ないし０℃（好ましくは−４０℃）で１ないし１２時 間（好ましくは３時間）行い、対応する式８０７のアシルオキサゾリジノンを得 る。 式８０８の製造 反応式ＺＨ−Ｂ、工程２に例示説明したとおり、式８０７のアシルオキサゾリ ジノンを加水分解して、式８０８のカルボン酸にする。 式８０７のアシルオキサゾリジノンを、５−２０（好ましくは１２）モル当量 の過酸化水素を含有する３：１テトラヒドロフラン中、１−５（好ましくは３） モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反応は、−１０ないし２５℃（好まし くは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは３０分間）行い、対応する式８０８ のカルボン酸を得る。 式８０９の製造 反応式ＺＨ−Ｂ、工程３に例示説明したとおり、反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関 して記載した方法を用いて、式８０８のカルボン酸を脱保護し、対応する式８０ ９のフェノールを得る。 式８１０の製造 式８０９のフェノールをエステル化して対応する式８１０のエステルを得る。 式８０９のフェノールを０.０５ないし０.２（好ましくは０.１）モル当量の 酸触媒（好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で処理する。反応は、 ０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間 ）行い、対応する式８１０のメチルエステルを得る。 式Ｉ−ＺＨ−Ｂ１の製造 式８１０のメチルエステルを分子内環化反応にかけ、対応する式Ｉ−ＺＨ−Ｂ １の環化エステルを得る。 式８１０のメチルエステルを、テトラヒドロフラン（または好ましくはジメチ ルホルムアミド）中、１.９ないし２.５（好ましくは２.０）モル当量の強塩基 （例えば、リチウムジイソプロピルアミド、または好ましくは水素化ナトリウム ）で処理する。反応は、−１０ないし２５℃（好ましくは０℃）で１−１２時間 （好ましくは２時間）行い、対応する式Ｉ−ＺＨ−Ｂ１の環化エステルを得る。 式Ｉ−ＺＨ−Ｂ２の製造 反応式ＺＨ−Ｂ、工程６に例示説明したとおり、反応式ＺＡ−Ｍ、工程２に関 して記載した方法を用いて、式Ｉ−ＺＨ−Ｂ１の環化エステルを加水分解して、 対応する式Ｉ−ＺＨ−Ｂ２の酸を得る。 式Ｉのエステルの製造 式Ｉのエステル（ＧがＯＨでない化合物）は、本明細書に参照して組み込んで ある米国特許第４,７２７,０６９号および４,７５３,９３５号に記載のように、 前駆体の脱保護（例えば、反応式ＺＡ−Ｍ、工程１に関して記載した）により、 または、下記したように脱離基の結合およびその所望のエステルによる置換によ り製造できる。 脱離基の結合 式Ｉのカルボン酸を、所望により０.０１から０.０５（好ましくは０.０３） モル当量のジメチルホルムアミドを含有する溶媒（例えばクロロホルムまたは好 ましくはジクロロメタン）中、１.０から３.０、好ましくは約１.５モル当量の 塩化オキサリルまたは好ましくは塩化チオニルと反応させる。反応は、−１０な いし３０℃（好ましくは０℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、 対応する酸クロリド（ここで脱離基はＣlである）を得る。 別法として、式Ｉのカルボン酸を、溶媒（例えばテトラヒドロフランまたは好 ましくはジクロロメタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.２５）モル当 量のカルボニルジイミダゾールと反応させる。反応は、０ないし４０℃（好まし くは２５℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応するアシルイ ミダゾール（ここで脱離基は１−イミダゾリルである）を得る。 エステル化 式ＩでＧがハライドまたはイミダゾリドで置換されている化合物を、有機溶媒 （例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または好ましくはジクロロメタン ）中、所望により１.０から１.５（好ましくは１.２５）モル当量の第三級有機 塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジンまたは好ましくはトリエチルアミン ）の存在下、１.０から５.０（好ましくは２）モル当量の低級アルカノールと反 応させる。反応は、−１０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時 間（好ましくは４時間）行い、対応する式Ｉの低級アルキルエステルを得、これ を式Ａの化合物の合成に使用した。 式Ａの製造 式Ａの化合物［式中、Ｒ²が低級アルキル、シクロアルキル、ビニル、フルオ ロビニル、ジフルオロビニル、トリフルオロビニル、アルケニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ¹¹ 、アレニル、またはＣＨ₂−Ｏ−（４−メトキシベンジル）である、総括的に 式ＡＡと表す］を反応式Ａに関して記載したようにして製造する。 式２の製造 反応式Ａ、工程１に例示説明したとおり、上記のように製造される式ＩＡの低 級アルキルエステルをアリールスルホニルまたはアルキルスルホニル基を用いて 、フェノール性ヒドロキシルの位置で保護する。 式ＩＡの化合物を、ピリジン中、１.０ないし１.１（好ましくは１.０５）モ ル当量のアリールスルホニル、またはアルキルスルホニルハライド（好ましくは ｐ−トルエンスルホニルクロリド）と反応させる。反応は、−１０℃ないし３０ ℃（好ましくは室温）で、１ないし２４時間（好ましくは１２時間）行う。保護 した対応する式Ｂの化合物を常法（例えば、蒸発濃縮）により単離する。 式３の製造 反応式Ａ、工程２に例示説明したとおり、式２の保護された低級アルキルエス テルを、ピリジン溶媒（好ましくはコリジン）中、５モルの無水ヨウ化リチウム との開裂反応において脱メチル化する。反応は、５０ないし７５℃（好ましくは ６０℃）で、約１０時間ないし８日間（好ましくは４日間）行う。対応する式３ の保護された６−ヒドロキシ酸を常法（例えば、蒸発濃縮）により単離する。 式４の化合物の製造 反応式Ａ、工程３に例示説明したとおり、式３の保護された６−ヒドロキシ酸 を酸触媒化エステル化においてエステル化する。反応は、低級アルカノール溶媒 （所望の低級アルキルエステルに対応する。例えばメタノール）中、酸（例えば ｐ−トルエンスルホン酸）と共に室温で１２ないし２４時間（好ましくは１８時 間）行う。対応する式４の保護された６−ヒドロキシ低級アルキルエステルを常 法（例えば、クロマトグラフィー）により単離および精製する。 式５の製造 反応式Ａ、工程４に例示説明したとおり、式４の保護された６−ヒドロキシ低 級アルキルエステルを対応する６−トリフレートに変換する。反応は、溶媒（例 えば、塩化メチレンおよび／またはピリジン）中、１.０５ないし１.３（好まし くは１.２）モル当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加して、−１ ０℃ないし１０℃（好ましくは０℃）で、１５分間ないし１０時間（好ましくは ３０分間）行う。対応する保護された６−トリフレートを常法（例えば、蒸発濃 縮）により単離する。 式５aのトリアルキルスタンナンの製造 反応式Ａの工程５で使用される式５aのトリアルキルスタンナンは、下記に例 示説明したとおり、有機リチウムまたは有機マグネシウム（グリニヤル）試薬と トリアルキル（好ましくはトリブチル）塩化スズの反応により製造する。有機リ チウムまたは有機マグネシウム試薬は、商業的に入手できるか、または、ハロゲ ン−金属交換などの常法により製造するかのいずれかである。Ｒ²が末端三重結 合を含有するような化合物（例えば、Ｒ²が−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃で ある）は、ブチルリチウムと直接反応させて、有機リチウム化合物Ｒ²−Ｌiを得 ることができる。 ブチルリチウム反応は、−１００℃ないし０℃（好ましくは−７８℃）で１な いし８時間（好ましくは２時間）行い、対応するリチウム誘導体を得る。 ハライド出発物質は、溶媒（好ましくはＴＨＦ）中、標準グリニヤル反応条件 下マグネシウム金属と反応させて、マグネシウムハライド誘導体を得る。 リチウムまたはマグネシウムハライド誘導体をエーテル性溶媒（好ましくはＴ ＨＦ）中トリアルキルクロロスタンナン（好ましくはトリブチルクロロスタンナ ン）と反応させる。反応は、−７８℃ないし０℃で１ないし４時間（好ましくは ２時間）行い、対応する式５aのトリアルキルスタンナンを得、これを単離して 、 更に精製することなく反応式Ａ、工程５に用いる。 テトラメチル、ビニルトリブチルスズおよびフェニルトリブチルは、全て、例 えば、アルドリッチ社から商業的に入手できる。 式６の製造 反応式Ａ、工程５に例示説明したとおり、式５の保護された６−トリフレート を、６モルの塩化リチウムおよびパラジウム触媒［例えば、トリス(ジベンジリ ジンアセトン)ジパラジウム（Ｏ）クロロホルム付加物、または好ましくは、テ トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム］の存在下、式５aのトリアルキ ルスタンナンとの反応により、対応する式ＦでＲ²がメチル、シクロアルキル、 ビニル、フルオロビニル、ジフルオロビニル、トリフルオロビニル、アルケニル 、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ¹¹、アレニル、またはＣＨ₂−Ｏ−(４−メトキシベンジル)であ る化合物に変換する。反応は、極性非プロトン性溶媒（好ましくはＮ−メチルピ ロリジノン）中、５０℃ないし１００℃（好ましくは８０℃）で３ないし１０時 間（好ましくは６時間）行う。式６の６−置換保護化低級アルキルエステルを、 常法により単離および精製する。 式６でＲ²が２またはそれ以上の炭素原子の低級アルキルである化合物を、例 えば、下記実施例６に記載のように、対応する式６のアルケニル化合物の水素化 により製造できる。 式ＡＡの製造 反応式Ａ、工程６に例示説明したとおり、式６の６−置換保護化低級アルキル エステルを脱保護し、塩基加水分解により対応する酸に変換する。式６の化合物 を、水性／低級アルカノール溶媒（例えば、メタノール：水）中、５モルの強塩 基（好ましくは水酸化リチウム）と反応させる。反応は、５０℃ないし７０℃（ 好ましくは６０℃）で１０ないし２４時間（好ましくは１６時間）行い、続いて 酸性化する。式ＡＡの６−置換酸を常法により単離および精製する。 Ｒ²がＣＨ₂ＯＨおよびＣＨＯである式Ａの製造 Ｒ²がＣＨ₂ＯＨおよびＣＨＯである式Ａの化合物（それぞれ式ＡＢ−１および ＡＢ−２と表す）を反応式Ｂに関して記載したようにして製造する。 式ＡＢ−１の製造 反応式Ｂ、工程１に例示説明したとおり、式ＡＡの６−(４−メトキシ)ベンジ ルオキシメチル置換化合物（式ＡＡ−１として示す）を、１モルのルイス酸（例 えば、三臭化ボロンまたは好ましくは三フッ化ボロンエーテレート）、または２ ０モルのトリフルオロ酢酸と反応させることにより、脱ベンジル化する。反応は 、ジクロロメタン中、−１０℃ないし５℃（好ましくは０℃）で３０分ないし２ 時間（好ましくは１時間）行う。別法として、トリフルオロ酢酸を用いる場合、 反応は室温で行う。対応する式ＡＢ−１の６−ヒドロキシメチル化合物を常法に より単離および精製する。 式ＡＢ−２の製造 反応式Ｂ、工程２に例示説明したとおり、式ＡＢ−１の６−ヒドロキシメチル 化合物を（二酸化マンガンまたは好ましくは１モルのピリジンクロロクロメート を用いて）酸化する。反応は、塩化メチレン中、−１０℃ないし５℃（好ましく は０℃）で８ないし２４時間（好ましくは１２時間）行う。対応する式ＡＢ−２ の６−ホルミル化合物を常法により単離および精製する。 Ｒ²が低級アルキルである式Ａの別法製造 Ｒ²がビニルまたはアルケニルである式Ａの化合物を、０.０１ないし０.１０ （好ましくは０.０２）モルのトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロリ ドの存在下、触媒還元により対応する低級アルキル化合物に変換する。反応は、 不活性有機溶媒（好ましくは１：１エタノール：ベンゼン）中、２０℃ないし３ ０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行う。対応 する式ＡでＲ²が低級アルキル（メチル以外）である化合物を常法により単離お よび精製する。 式ＡでＲ¹がアシルであるものの製造 例えば上記のようにして製造された式Ａの化合物を、溶媒（例えば、エーテル 、テトラヒドロフラン、または好ましくはピリジン）中、所望により、１.０か ら２.０（好ましくは１.２５）モル当量の無機または有機塩基（例えば、炭酸ナ トリウム、炭酸セシウム、またはジメチルアミノピリジン）の存在下、１.０な いし１.５（好ましくは１.１）モル当量のアシル化剤［例えば、アシルハライド （例えば塩化ベンゾイル）またはアシル酸無水物（例えば、無水酢酸）］と反応 させる。反応は、０ないし６０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１２時間（好 ましくは２時間）行い、対応する式ＡでＲ¹がアシルである化合物を得る。 式ＡでＲ¹がＣ（Ｏ）−ＮＨ−アリールであるものの製造 式ＡでＲ¹がＣ(Ｏ)−ＮＨ−アリールである化合物は、例えば予め組み込んで ある米国特許第３,８５３,９１９号に記載のようにして製造する。 式Ａのエステルの製造 式Ａのエステル（ＧがＯＨでない化合物）は、本明細書に参照して組み込んで ある米国特許第４,７２７,０６９号および４,７５３,９３５号に記載のように、 または、下記に記載したように脱離基の結合およびその所望のエステルによる置 換により製造できる。 脱離基の結合 式Ａのカルボン酸を、所望により０.０１から０.０５（好ましくは０.０３） モル当量のジメチルホルムアミドを含有する溶媒（例えばクロロホルムまたは好 ましくはジクロロメタン）中、１.０から３.０、好ましくは約１.５モル当量の 塩化オキサリルまたは好ましくは塩化チオニルと反応させる。反応は、−１０な いし３０℃（好ましくは０℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、 対応する酸クロリド（ここで脱離基はＣlである）を得る。 別法として、式Ａのカルボン酸を、溶媒（例えばテトラヒドロフランまたは好 ましくはジクロロメタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.２５）モル当 量のカルボニルジイミダゾールと反応させる。反応は、０ないし４０℃（好まし くは２５℃）で1ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応するアシルイ ミダゾール（ここで脱離基は１−イミダゾリルである）を得る。 エステル化 式ＡでＧがハライドまたはイミダゾリドで置換されている化合物を、対応する アルキル（式中ＧはＯ−アルキルである）、チオアルキル（式中ＧはＳ−アルキ ルである）、アミノアルキル（式中ＧはＯ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²である）、また は複素環アミノアルキル（式中ＧはＯ−(ＣＨ2)_n−Ｎ＝Ｇ³である）に、または 対応するアミド（式中ＧはＮＧ¹Ｇ²である）に変換する。 式ＡでＧがハライドまたはイミダゾリドで置換されている化合物を、有機溶媒 （例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または好ましくはジクロロメタン ）中、所望により１.０から１.５（好ましくは１.２５）モル当量の第三級有機 塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジンまたは好ましくはトリエチルアミン ）の存在下、１.０から５.０（好ましくは２）モル当量のアルカノール、チオー ルまたはアンモニア、モノアルキルまたはジアルキルアミン、または複素環アミ ノアルカノールと反応させる。反応は、−１０ないし５０℃（好ましくは２５℃ ）で１ないし２４時間（好ましくは４時間）行い、対応する式ＡでＧがＯＨ以外 である化合物を得る。 式Ａの塩類の製造 式Ａの化合物のいくつかは対応する酸付加塩に変換できる。変換は、化学量論 量の適切な酸、例えば塩酸（例えば、三塩酸塩を生成するには３モル当量）で処 理することにより、完成する。典型的には、遊離塩基をメタノールまたはエタノ ールなどの極性有機溶媒に溶解し、酸をメタノール、またはエタノール中で加え る。温度は０℃ないし５０℃に維持する。対応する塩が自発的に沈澱するか、ま たは、少量の極性溶媒を用いて、溶液から取り出すことができる。 式Ａの化合物の酸付加塩を、過剰の適切な塩基、例えば、アンモニアまたは炭 酸水素ナトリウムで、典型的には、水性溶媒の存在下、０℃および５０℃の間の 温度で処理することにより、対応する遊離塩基に分解することができる。遊離塩 基形態を常法、例えば、有機溶媒での抽出により単離する。 式Ａの化合物のいくつかは対応する塩基付加塩に変換できる。変換は、化学量 論量の適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム 、エタノールアミン、トロメタミン、および同等物で処理することにより、完成 する。典型的には、遊離酸をメタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒に 溶解し、塩基を水、メタノール、またはエタノール中で加える。温度は０℃ない し５０℃に維持する。対応する塩が自発的に沈澱するか、または、少量の極性溶 媒を用いて、溶液から取り出すことができ、また全ての溶媒を蒸発させ、所望に より、こうして得られた残渣を適切な溶媒、または溶媒の混合物、例えば、メタ ノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒド ロフラン、ジエチルエーテル、および同等物から再結晶化することにより、塩を 単離できる。 好ましい操作および最終工程 式ＡでＲ¹を保護基で置換した化合物を脱保護する。 式ＡでＧが低級アルコキシである化合物を対応するＧがＯＨである酸に加水分 解する。 式ＡでＧがＯＨである化合物をエステル化して、対応するＧが低級アルコキシ 、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、またはＯ−(ＣＨ₂)_n −Ｎ＝Ｇ³である化合物を得る。 式Ａの化合物を医薬的に許容され得る酸または塩基と接触させて、対応する酸 または塩基付加塩を形成する。 式Ａの医薬的に許容され得る酸付加塩を塩基と接触させて、対応する式Ａの遊 離塩基を形成する。 好ましい化合物 一般に好ましいのは、式ＡでＲ¹がＨであり、ＧがＯＨであり、Ｚが式ＺＡ、 ＺＢ、ＺＥ、またはＺＨの側鎖である、特に、Ｒ²が低級アルキル、シクロアル キル、またはビニル（特に、メチル、エチル、シクロプロピル、およびビニルで ある）である化合物である。 Ｚが式ＺＡの側鎖である式Ａの化合物の中で、好ましいのは、Ｚ¹がメチルで あり、Ｚ²がＨまたはメチルであり、Ｚ³がメチルまたはエチルであり、Ｚ⁴がＨ であるような化合物；特に、Ｚ²およびＺ³がメチルである化合物、およびＺ²が Ｈであり、Ｚ³がメチルまたはエチルであり、特に（Ｓ）配置である化合物であ る。 Ｚが式ＺＢの側鎖である式Ａの化合物の中で、好ましいのは、Ｄ¹−Ｄ²が−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂であり、Ｚ⁵がＨ、メチルまたはエチ ルであるような化合物；特に、Ｚ⁵がメチルまたはエチル、特に（Ｓ）配置のメ チルである化合物である。 目下のところ最も好ましい化合物類は： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 ； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６ −ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸；お よび (Ｅ)−２−[２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ −イル}酢酸 である。 有用性、試験、および投与 一般的有用性 本発明の化合物類、それらの医薬的に許容され得る塩、およびそれらの医薬組 成物（下記説明のためにひとまとめにして“化合物類”とする）は、家畜（ウシ 、 ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）、ペット（ネコ、イヌ）、または好ましくは人間、 のいずれであっても、哺乳類における免疫抑制剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗増殖 剤、抗ウイルス剤、および抗乾癬剤として有用である。この化合物類は、イノシ ンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害因子であり、従って 、新規の(de novo)プリン合成を阻害する；これらは抗増殖作用（例えば、平滑 筋細胞およびＢおよびＴリンパ球の双方に対する）を有し、抗体形成およびリン パ球および内皮細胞における細胞接着分子のグリコシル化を阻害する。 免疫抑制剤として、この化合物類は、自己免疫関連異常、例えば：Ｉ型真性糖 尿病；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；全身性紅斑性 狼瘡；慢性活動性肝炎；多発性硬化症；グレーヴズ病；橋本甲状腺炎；ベーチェ ット症候群；重症筋無力症；シェーグレン症候群；悪性貧血；特発性副腎不全； およびＩ型およびII型多腺自己免疫症候群を処置するのに有用である。 この化合物類は、喘息、免疫溶血性貧血、糸球体腎炎、および肝炎の処置にお ける治療用免疫抑制剤としてもまた有用である。免疫抑制剤としての該化合物類 の予防的使用には、例えば、心臓、肺、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、および角膜同 種移植片における同種移植片拒絶の処置、および対宿主性移植片病の予防がある 。 この化合物類は、血管損傷に対する増殖応答、例えば、血管形成術後の再狭窄 、および心臓バイパス外科手術後の再狭窄における血管壁に傷を受けた後の狭窄 症を抑止するのに有用である。 この化合物類は、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、およびブ ドウ膜炎を処置する際に抗炎症剤として有用である。 抗腫瘍剤として、この化合物類は、リンパ性網内皮症起源の固形腫および悪性 腫瘍を処置する際に有用である。例えば、固形腫の処置に対するこの化合物類の 有用性には：扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌；小細胞および非小細胞肺癌 を含む肺癌；縦隔腫瘍；扁平上皮癌および腺癌を含む、食道癌；膵臓癌；肝細胞 癌、胆管癌、胆嚢癌、および胆汁管癌を含む肝胆汁性系の癌；腺癌、肉腫、リン パ腫、およびカルチノイド類を含む小腸癌；結腸癌および直腸癌を含む結腸直腸 癌；転移性癌；卵巣癌、子宮肉腫、および腎細胞癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌 、 尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、外陰癌、腟癌、頸部癌、子宮内膜癌、およびファロー ピウス管癌を含む尿生殖器系の癌；胸癌；内分泌系癌；柔組織肉腫；悪性中皮腫 ；扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫を含む皮膚癌；中枢神経系の癌；悪性 骨腫瘍；および形質細胞新生物がある。 リンパ性網内皮症起源の悪性腫瘍の処置に対する抗腫瘍剤として、この化合物 は、例えば、Ｂ、Ｔ、および前単球細胞系悪性腫瘍、菌状息肉腫、非ホジキンリ ンパ腫、バーキットリンパ腫細胞および他のＥＢＶ−変形化Ｂ−リンパ球の悪性 腫瘍、同種移植片受容者におけるエプスタイン−バーウイルス感染から生じるリ ンパ腫、急性リンパ性白血病、およびヘアリー・セル白血病を含むリンパ腫およ び白血病を処置するのに有用である。 抗ウイルス剤として、この化合物類は、例えば：Ｉ型およびII型ヒトＴ−細胞 白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）、Ｉ型およびII型ヒト免疫 不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ヒト鼻咽頭癌腫ウイルス（ＮＰＣＶ ）を含むレトロウイルス類を処置するのに、またＥＢＶ感染Ｂ−リンパ球、ＣＭ Ｖ感染、ヘルペスウイルス６型、単純ヘルペス１型および２型（ＨＳＶ−１、Ｈ ＳＶ−２）、および帯状ヘルペスを含むヘルペスウイルスを処置するのに有用で ある。 抗乾癬剤として、この化合物類は、例えば、乾癬および乾癬性関節炎を処置す るのに有用である。 試験 活性試験は、下記文献に記載のとおり、またはそれらを修飾して行う。 一般的な抗炎症活性、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性、抗乾癬活性および／また は免疫抑制活性は、イソシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(“ＩＭ ＰＤＨ”)の阻害に関連する。例えば、Anderson，J.H.およびSartorelli，A.C. ，J.Biol.Chem.，243：4762-4768(1968)の方法に従いＮＡＤＨ形成のレベルを測 定することにより、ＩＭＰＤＨの阻害を測定するインビトロアッセイは、かかる 活性の予報的なものである。 抗炎症活性能力を測定する最初の動物スクリーニング試験は、例えば、Pearso n，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91：95-101（1956）に従うアジュバント関節炎ア ッセイを含むものである。また、インビトロ試験、例えば、Dayer等，J.Exp.Med .，145：1399-1404（1977）の慢性関節リウマチの患者から滑液外植体を用いる ものは、化合物が抗炎症活性を示すかどうかを測定するのに有用である。 自己免疫活性は、例えば、冒頭に記載したGrieg等、J.Pharmacol.Exp.Ther.， 173：85（1970）の方法を修飾することにより実験的アレルギー性脳脊髄炎を利 用して測定する。 喘息の処置における作用に対するヒト臨床試験は、例えば、Erzurum,Leff,Coc hran,等、“Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma．Adouble-blind，placebo controlled study”,Ann.Int.Med.，114：353 -360（1991）に記載のようにして行う。 実験動物における器官または組織同種移植片の拒絶を妨げる活性は、例えば、 Hao等、J.Immunol.，139：4022-4026（1987）に記載したようにして測定する。 加えて、本明細書に参照して組み込んである米国特許第４,７０７,４４３号およ び欧州特許２２６０６２にもまた、同種移植片拒絶を妨げる活性についてのアッ セイが記載されている。固形器官移植物（例えば、腎臓）の拒絶を妨げる効果を 確認するヒト臨床試験は、例えば、Lindholm，Albrechtsen，Tufveson等、“A r andomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin，azat hioprine and prednisolone in primary cadaveric rena transplantation”,Tr ansplantation，54：624-631（1992）に記載されているようにして行う。対宿主 性移植片病についてのヒト臨床試験は、例えば、Storb，Deeg，Whitehead等、“ Methotrexate and cyclosporin compared with cyclosporin alone for prophyl axis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia”，New England J．Med.，314：729-735（1986）に記載のようにして 行う。 免疫抑制活性は、インビボおよびインビトロ処置の双方により測定する。イン ビボ活性は、例えば、ヤーンの溶血プラークアッセイ［Jerne等、“The agar pl aque technique for recognizing antibody producing cells”，Cell-bound An ti bodies，Amos,B.and Kaprowske,H.編（ウィスター・インスティテュート・プレ ス、フィラデルフィア）1963，p.109］の変形を利用して測定する。インビトロ 活性は、例えば、Greaves等、“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”，Nature，248：698-701（1974）に記載の方法の応用に より測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Smee等[“Anti-Herpesvirus Activity of the Ac yclic Nucleoside 9-(1,3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine”，Antimicrobi al Agents and Chemotherapy，23(5)：676-682(1983)]、またはPlanterose[“An tiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid”，Journal of General Virology，４：629(1969)]に記載の方法により測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Chen等、Biochem.Pharm.，36：4361（1987）に記 載の方法に従い、逆転写酵素活性の測定によっても同様に測定できる。 抗ＨＩＶ作用についてのヒト臨床試験は（臨床処置シナリオと共に）、例えば 、Sande等、“Antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients”,JA MA,270（21）：2583-2589（1993）に記載および引用されている。大規模臨床試 験は、例えば、Volberding,P.A.等、“Zidovudine in asymptomatic human iimu nodeficiency virus infection:a controlled trial in persons with fewer th an 500CD4 positive cells per cubic millimeter”，New England J．Med.，32 2（14）：941-949（1990）に記載のようにして行うことができる。小規模（第Ｉ 相）臨床試験は、例えば、Browne等、“2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidine（d 4T）in Patients with AIDS or AIDS-Related Complex：A phase I Trial”，J. Infectious Diseases，167：21-29（1993）に記載のようにして行うことができ る。 乾癬における全身活性についての試験は、例えば、Spatz等、“Mycophenolic acid in psoriasis”，British Journal of Dermatology，98:429（1978）に記 載のようにして行うことができる。 抗腫瘍活性についての試験は、例えば、Carter等[“Mycophenolic acid:an an ticancer compound with unusual properties”，Nature，223：848]に記載され ているようにして行うことができる。 狭窄症を処置するためのインビトロ活性は、例えば、下記のヒト動脈平滑筋細 胞増殖アッセイにより確認されるように、平滑筋細胞の増殖を阻害することによ り示される。試験グループを、新鮮な培地に選択濃度で加えた試験化合物で処理 する。両グループに２μCiトリチウム化チミジン（³ＨＴdＲ）、放射性同位体標 識を与える。２４時間後、細胞を集め、ＤＮＡ中に組み込まれた標識の量をシン チレーションによりカウントする。これを試験グループと対照グループとで比較 し、その量は、細胞増殖に比例する。平滑筋増殖の阻害は、試験グループが対照 グループよりも低い放射性同位体カウントを有するときに確認される。５０％ま で増殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ₅₀）、および９５％以上増 殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を決定する。 狭窄症を処置するためのインビボ活性は、例えば、動脈狭窄症のラットおよび ブタモデルにおいて示される。ラットモデルでは、試験グループを、左頸動脈へ 損傷を与える６日前に開始し損傷後１４日間続けて試験化合物で処理する；試験 グループを試験化合物なしで媒体のみを与えた対照グループと比較する。損傷は 、左動脈の１０mm長部に穏やかに空気を灌流させることにより、生じる。右動脈 は無傷のままにしておく。各対象の左と右両方の動脈から動脈断面（１０μm） を取り、血管壁（内皮、脈管内膜、中膜）の面積を測定する。血管増殖量は、損 傷を与えた左頸動脈の平均面積から、無傷の右頸動脈の平均面積を差し引くこと により、計算する。血管増殖の低減は、試験グループが対照グループよりも低い 増殖を示す場合に、確認される。 冠動脈血管形成術後の再狭窄に対するヒト臨床試験は、例えば、Serruys，Rut sch，Heyndrickx等、“prevention of restenosis after percutaneous translu minal coronary angioplasty with thromboxane A₂-receptor blockade:a rando mozed，double-blind，placebo-controlled trial.”，Circulation，84：1568- 80（1991）に記載のようにして行う。 投与 式Ｉの化合物類は、医薬的に許容され得る投与量、例えば、前記した疾患状態 の処置を与えるに十分な投与量で投与する。本発明の化合物類、またはそれらの 医薬的に許容され得る塩類の投与は、同様の有用性を与える薬剤類に対して容認 されているあらゆる投与形式によることができる。化合物類は、予防的（例えば 、同種移植片拒絶を予防する）および治療的の両方で使用できる。 本発明の化合物類についての最適なヒト投与量レベルは、まだ決定されていな いが、一般に、毎日用量は、約０.０１から１００．０mg/体重kg、好ましくは約 ０.１ないし６４.３mg／kg体重、最も好ましくは約０.３ないし４３.０mg／kg体 重である。従って、７０kgのヒトに投与する場合、投与量範囲は、１日当たり約 ０.７mgないし７g、好ましくは１日当たり約７．０mgないし４.５g、最も好まし くは１日当たり約２１mgないし３．０gである。投与する有効化合物の量は、勿 論、処置する対象および疾患状態、苦痛の深刻さ、投与方法および投与スケジュ ール（例えば、癌化学治療前１日に経口投与、さらに、癌化学治療中静脈内投与 ）、および処方する医師の判断によって変わるものである。 本発明の化合物類を上記症状の処置に採用する場合、医薬的に容認されている あらゆる投与形式を使用できる。式Ｉの化合物類は、単独か、または他の医薬的 に許容され得る賦形剤と組み合わせるかのいずれかで投与でき、例えば、錠剤類 、カプセル類、粉末類、液類、注射用類、懸濁液類、坐薬類、エアロゾル類、ま たは同種物などの、固体、半固体、液体、またはエアロゾル投与形態を含む。式 Ｉの化合物類は、予め定めた速度での化合物の長期投与のための、蓄積注射類、 浸透性ポンプ類、丸薬類、経皮（電気輸送を含む）パッチ類、および同等物を含 む、遅延または制御放出用量形態で、好ましくは正確な投与量の簡易投与に適し た用量ユニット形態で投与することもできる。組成物は、典型的には、常用の医 薬用担体または賦形剤、および式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容され得 る塩を含む。更に、これらの組成物は、多剤耐性修飾剤類、ステロイド類、シク ロスポリンＡ、アザチオプレン、ラパマイシン、ＦＫ−５０６、ブレキナー、レ フルノミド、およびビンクリスチンなどの免疫抑制剤などの、その他の医薬成分 類、製剤成分類、担体類、アジュバント類、等も含むことができる。 一般に、目的とする投与形式によっても変わるが、医薬的に許容され得る組成 物は、式Ｉの化合物または塩を重量で約０.１％ないし９０％、好ましくは約０. ５ないし５０％含有し、残りは、適切な医薬用賦形剤、担体、等である。 上記した症状の場合、好ましい投与方法の１つは、苦痛の程度に合わせて調整 できる便利な毎日用量用法を用いる経口投与である。このような経口投与のため には、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、マンニトール、ラクトース、澱 粉、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セ ルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース 、炭酸マグネシウムおよび同等物などの通常採用される賦形剤のいずれかを含め ることにより形成される。このような組成物は、溶液類、懸濁液類、錠剤類、分 散性錠剤類、丸薬類、カプセル類、粉末類、遅延放出製剤類および同種物の形態 をとる。 好ましくは、この組成物は、丸薬または錠剤の形態をとるものであり、従って 、組成物は、有効成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、 または同種物などの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムまたは同種物などの潤滑 剤；クロスカルメロースナトリウムまたは同種物などの崩壊剤；および澱粉、ア カシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびそれらの誘導 体および同種物などの結合剤を含有するものである。 医薬的に投与可能な液体組成物は、例えば、上記の活性化合物および所望によ る医薬用アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリ セロール、グリコール類、エタノールおよび同種物などの担体に溶解、懸濁等し て、それによって溶液または懸濁液を生成することにより、調製され得る。所望 ならば、投与される医薬組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ ム、シクロデキストリン誘導体類、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビ タン、ステアリン酸ソルビタン等などの湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、または可溶化 剤、ｐＨ緩衝剤および同種物などの非毒性補助物質を少量含有していても良い。 このような投与形態を調製する実際の方法は、知られており、また、当業者には 自明である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，ペンシルバニア州イーストン、第１５版、１９７５参照。投与される べき組成物または製剤は、いずれにしても、処置される特定の症状を軽減するの に有効な量の有効化合物量を含有するものである。 医薬的に許容され得る担体との釣り合いで有効成分を０.００５％ないし９５ ％の範囲で有効成分を含有する投薬形態または組成物を調製できる。 経口投与の場合、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、製薬級のマンニト ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポビドン、セル ロース誘導体類、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭 酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルクおよび同等物などの通常採用さ れる賦形剤のいずれかを含めることにより形成される。このような組成物は、溶 液類、懸濁液類、錠剤類、カプセル類、粉末類、遅延放射製剤および同種物の形 態をとる。このような組成物は、有効成分を０.０１−９５％、好ましくは０.１ −５０％含有できる。 液体を含有する固形投薬形態の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油類、ま たはトリグリセライド類中の溶液または懸濁液を、好ましくは、ゼラチンカプセ ル内に封入する。このようなエステル溶液およびそれらの調製およびカプセル封 入は、米国特許第４,３２８,２４５号；第４,４０９,２３９号；および第４,４ １０,５４５号に開示されている。液体投薬形態の場合、投与の際に容易に計量 するために、例えば、ポリエチレングリコールの溶液を、十分量の医薬的に許容 され得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。 別法として、液体または半固体経口製剤を、有効化合物または塩を植物油類、 グリコール類、トリグリセライド類、プロピレングリコールエステル類(例えば 、炭酸プロピレン)、および同等物に溶解または分散させ、さらに、これらの溶 液または懸濁液を硬質および軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより、調 製できる。 他の有用な処方は、米国特許第２８,８１９号および４,３５８,６０３号に記 載のものを含む。 非経口投与は、一般に、皮下的、筋肉内、または静脈内のいずれかに注射する ことを特徴とする。注射用剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体の溶液ま たは懸濁液に適した固体形態、または乳液のようないずれかの常用形態で調製で きる。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、デキストロース、グリセロール、エ タノール、または同等物である。加えて、所望ならば、投与される医薬組成物は 、例えば、酢酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビタン、 オレイン酸トリエタノールアミン、シクロデキストリン類等などの湿潤または乳 化剤、ｐＨ緩衝剤、溶解性増強剤、および同種物などの非毒性補助物質を少量含 有していても良い。 非常に最近考案された非経口投与法は、低速放出または遅延放出システムの注 入を採用するものであり、そうして、一定レベルの投与量を維持する。例えば、 米国特許第３,７１０,７９５号参照。 このような非経口組成物中に含有された有効化合物の割合は、それらの特定の 性質、並びに化合物の活性および被検対象の要望によって大きく変わる。しかし ながら、溶液中有効成分０.０１％ないし１０％の割合が採用でき、組成物が続 いて希釈される固体であるならば、その割合はさらに高いであろう。好ましくは 、該組成物は、溶液中有効成分を０.２−２％含む。 有効化合物または塩の製剤を、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液、また は吸入用の微細粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み 合わせて、呼吸器官へ投与することもできる。このような場合、製剤の粒子は、 ５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下の直径を有する。 実施例 以下の製造および実施例は、当業者が本発明を更に明白に理解し、実施できる ために提供する。それらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に説明的で あり代表するものとみなされるべきてある。 実施例１ １Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴ がＨであり、Ｒ^bがトシルであり、低級アルキルがメチルである式２の製造 ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３０g）をピリジン（２００ml）中の(Ｅ) −６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（４０g ）の溶液に０℃で加えた。６時間後、溶液を氷に注ぎ、希塩酸を用いてｐＨ３に 酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させて、蒸発濃縮し、( Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチルを得た。 １Ｂ．Ｚ^aを変えた、式２の製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキ シ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント− １−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エン− １−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１ −カルボン酸エチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル] −３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン −１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]プ ロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロペニル]−シク ロペンタンカルボン酸メチル； およびＺ^aが下記表に定めた側鎖に相当する式ＩＡの化合物群： を用いて、 (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチリ デン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン] シクロペンタン−１カルボン酸エチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ− １−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシク ロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１ −エン−１−イル]−プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチ ルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； およびその他の式２の対応する化合物を得る。 実施例２ ２Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴ がＨであり、Ｒ^bがトシルである式３の製造 ２,４,６−コリジン（１００ml）中、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾ フラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル(２８g)の溶液を６５℃ まで加熱し、ヨウ化リチウムを加えた。３日後、溶液に酢酸エチルおよび希塩酸 を加えた。有機層を乾燥させ、蒸発濃縮して、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６ −ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイ ソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を得た。 ２Ｂ．Ｚ^aを変えた、式３の製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル) −４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オ キソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチリ デン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン] シクロペンタン−１−カルボン酸エチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ− １−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−ト ルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシク ロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１ −エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチ ルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに相当する式２の化合物群を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチ リデン]シクロペント−１−イル]酢酸； ３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシク ロペント−２−エン−１−イル酢酸； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロペンタン−１−カルボン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ −１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸； ４−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシ クロペント−３−エン−１−カルボン酸； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント− １−エン−１−イル]プロピオン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メ チルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応するその他の式３の化合物を得る。 実施例３ ３Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴ がＨであり、Ｒ^bがトシルであり、低級アルキルがメチルである式４の製造 メタノール（１５０ml）中、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ− ７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸(２３ｇ)およびｐ−トルエンスルホ ン酸（０.８g）の溶液を１８時間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを加えた 。有機層を乾燥させ、蒸発濃縮して、残渣をヘキサン：酢酸エチル：メタノール ４０：５８：２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、(Ｅ)−６−( １,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチルを得た。 ３Ｂ．Ｚ^aを変えた、式４の製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル −３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチ リデン]シクロペント−１−イル]酢酸； ３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシク ロペント−２−エン−１−イル酢酸； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロペンタン−１−カルボン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ −１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸； ４−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシ クロペント−３−エン−１−カルボン酸； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント− １−エン−１−イル]プロピオン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メ チルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸； および実施例１Ｂの表に上げたものに相当する式３の化合物群を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチ リデン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシク ロペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ −１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシ クロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント− １−エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メ チルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応するその他の式４の化合物を得る。 実施例４ ４Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴ がＨであり、Ｒ^bがトシルであり、低級アルキルがメチルである式５の製造 トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０.５７ｇ）を塩化メチレン（５０ ０ml）およびピリジン（５ml）中、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキ シ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの溶液に０℃で加えた。 ６時間後、反応物を過剰の水性炭酸水素ナトリウムに加えた。有機溶液を乾燥さ せ、蒸発濃縮して、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイ ソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得た。 ４Ｂ．Ｚ^aを変えた、式５の製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル −３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチ リデン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシク ロペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデ ン]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ −１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシ クロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント− １−エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メ チルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式４の他の化合物を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベン ゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニル メチル)−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イ ルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン− ５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−１−メチルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応するその他の式５の化合物を得る。 実施例５ ５Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴ がＨであり、Ｒ^bがトシルであり、Ｒ²がビニルであり、低級アルキルがメチル である式６の製造 Ｎ−メチルピロリジノン（２２０ml）中、塩化リチウム（４.８g）、トリス( ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０.６５ｇ） 、トリフェニルアルシン（１.６g）、および(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメ タンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸メチルの混合物を５５℃まで加熱した。ビニルトリブチルスズ（１５g）を 加えた。３時間後、反応物に水（５００ml）、フッ化カリウム（１６g）および 酢酸エチルを加えた。有機溶液を乾燥させ、セライトを通して濾過し、蒸発濃縮 して、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−へキセン酸メチルを得た。 ５Ｂ．Ｚ^aを変えた、式６の製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイ ソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベン ゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニル メチル)−２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イ ルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン− ５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフ ラン−５−イル)−１−メチルプロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する他の式５の化合物を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル]エチリデ ン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニル−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシクロペ ント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シ クロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１ −エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロ ペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチル プロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応するその他の式６の化合物を得る。 ５Ｃ．Ｒ²を変えた、式６の製造 Ａの方法に従い、ビニルトリブチルスズの代わりに： メチルトリブチルスズ； シクロプロピルトリブチルスズ； フルオロビニルトリブチルスズ； トリフルオロビニルトリブチルスズ； プロプ−２−エニルトリブチルスズ； エチニルトリブチルスズ； ペント−２−イニルトリブチルスズ；および ４−メトキシベンジルオキシメチルトリブチルスズ； を用いて： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスル ホニルオキシ−６−トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスル ホニルオキシ−６−（プロプ−２−エニル）イソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスル ホニルオキシ−６−(ペント−２−イニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル を得る。 ５Ｄ．Ｒ²を変えた式６ Ａの方法に従い、ビニルトリブチルスズの代わりにエチルトリブチルスズを用 い、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエン スルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)−６−(１,３ −ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６ −トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−３,４− ジメチル−４−ヘキセン酸メチルを用いて、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６− エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベン ゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルを得る。 実施例６ ６Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴ がＨであり、Ｒ⁷がビニルである式ＡＡの製造 メタノール（６ml）および水（６ml）中、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メ チル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾ フラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（０.３７g）の溶液を ６２℃で１５時間加熱した。反応物を水性硫酸水素ナトリウムで酸性化し、酢酸 エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘキ サン／酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、(Ｅ)６−(１,３ −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６−ビニルイソベンゾ フラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸、融点１４８−１４９℃(tert -ブチルメチルエーテル／ヘキサン）を得た。 ６Ｂ．Ｚ^aを変えた、式ＡＡの製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル]エチリデ ン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シ クロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１ −エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロ ペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチル プロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式６の他の化合物を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ −イル]酢酸； ３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６−ビニ ルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エン− １−イル酢酸； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１− カルボン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル]− ３−メチル安息香酸； ４−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６−ビニ ルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン− １−カルボン酸； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６ −ビニルイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]プロ ピオン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロペニル]−シクロ ペンタンカルボン酸； および下記の表に上げたものに対応する、式ＡＡでＲ²がビニルであるその他の 化合物を得る： ６Ｃ．Ｒ²を変えた、式ＡＡ Ａの方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスル ホニルオキシ−６−トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスル ホニルオキシ−６−(プロプ−２−エニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスル ホニルオキシ−６−(ペント−２−イニル)イソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； を用いて： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６,７−ジメチル−３−オキソ イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸、融点１６７−１ ７０℃（酢酸エチル）； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸、融点１４ １−１４２℃（ｔ−ブチルメチルエーテル）； (Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸、 融点１７２−１７４℃（ｔ−ブチルメチルエーテル）； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−フルオロビニル−４−ヒドロキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６− トリフルオロビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６− （プロプ−２−エニル）イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチニル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−６− （ペント−２−イニル）イソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキ セン酸； (Ｅ)６−(６−アリル−１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−(４−メトキシベンジルオ キシメチル)−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル-４−ヘキセン酸 を得る。 ６Ｄ．Ｚ^aとＲを変えた、式ＡＡ² Ａの方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エ チル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾ フラン−５−イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルを用いて、(Ｅ)６ −(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル)−３,４−ジメチル-４−ヘキセン酸、融点１８０− １８２℃（アセトン／ヘキサン）を得る。 実施例７ ７Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴ がＨであり、Ｒ^bがトシルであり、Ｒ²がエチルであり、低級アルキルがメチル である式６の製造 ベンゼン（１８０ml）およびエタノール（１８０ml）中、(Ｅ)６−(１,３−ジ ヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビ ニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（１７. ７g）の溶液を１１時間水素化した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル ／tertブチルメチルエーテルから結晶化して、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６− エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベン ゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル、融点１０１．３− １０２.８℃を得た。 ７Ｂ．Ｚ^aを変えた、式６の製造 Ａの方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル]エチリデ ン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シ クロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１ −エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロ ペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンス ルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチル プロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する他の式６の化合物を用いて： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチリデ ン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シ クロペンタン−１−カルボン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１ −エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロ ペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチル プロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応する式６でＲ²がエチルであるその他 の化合物を得る。 実施例８ ８Ａ．式中Ｚ^aが式ＺＡの側鎖であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴ がＨであり、Ｒ²がエチルである、式ＡＡ １：１水性メタノール（４０ml）中、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル −７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（３.１６g）の溶液を６２ ℃で１８時間加熱した。溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥 および蒸発濃縮して、残渣を酢酸エチル／ヘキサン／酢酸で溶出するシリカゲル クロマトグラフィーにかけて、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒ ドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸、融点１４１−１４２℃(ｔ−ブチルメチルエーテル)を得た。 ８Ｂ．Ｚ^aを変えた式ＡＡ Ａの方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４− ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−エチルイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル]エチリデ ン]シクロペント−１−イル]酢酸メチル； ３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシ−５−イソベンゾフラニルメチル)−２−メチルシクロペ ント−２−エン−１−イル酢酸メチル； (Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シ クロペンタン−１−カルボン酸エチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１ −エン−１−イル]−３−メチル安息香酸メチル； ４−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トル エンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロ ペント−３−エン−１−カルボン酸メチル； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１− エン−１−イル]プロピオン酸メチル； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソ− ４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチル プロペニル]−シクロペンタンカルボン酸メチル； および実施例１Ｂの表に上げたものに対応するその他の式６の化合物群を用いて ： (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ −イル]酢酸、融点１６８−１６９℃（ｔ−ブチルメチルエーテル）； ３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エン− １−イル酢酸； (Ｅ)−３−[２−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１− カルボン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−プロプ−１−エン−１−イル]− ３−メチル安息香酸； ４−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン− １−カルボン酸； ３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]−プ ロピオン酸； (Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロペニル]−シクロ ペンタンカルボン酸； および下記の表に上げたものに対応する、Ｒ²がエチルである式ＡＡの他の化合 物を得る： 実施例９ ９Ａ．(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(ｐ−メトキシベンジルオキシメチル)− ７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル-４−ヘキセン酸メチル 塩化リチウム（１.６g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０ ）クロロホルム付加物（０.２２g）、トリフェニルアルシン（０.５３g）、(Ｅ) ６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニル オキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル )−４−メチル−４−へキセン酸メチル（８.０ｇ）の混合物を５５℃まで加熱す る。ｐ−メトキシベンジルオキシメチルトリブチルスズ（７.５g）を加える。３ 時間後、溶液を水（２００ml）、フッ化カリウム（５g）および酢酸エチル（２ ００ml）に加えた。有機溶液を乾燥させ、セライト濾過し、蒸発濃縮して、残渣 を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、 (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(ｐ−メトキシベンジルオキシメチル)−７−メ チル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５− イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得る。 ９Ｂ．(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オ キソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル-４−ヘキセン酸メチル (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル（０.５g）を０℃でトリフルオロ 酢酸（１０ml）に溶解する。３０分後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサ ン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、(Ｅ)６−( １,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ− トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチルを得る。 ９Ｃ．(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル−７−メチル−３−オキソ−４ −ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル（０.２g）をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、ピ リジニウムクロロクロメート（０.１５g）を加える。１時間後水を加える。有機 溶液を乾燥させ、蒸発濃縮し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけて、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル− ７−メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルを得る。 ９Ｄ．Ｒ²がｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ヒドロキシメチル、およびホ ルミルである式Ａ 実施例６の方法に従い、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキ シイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わり に： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル−４−ヘキセン酸メチル；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； を用いて： (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−(４−メトキシベンジルオキシメチル)−７− メチル−３−オキソ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソ −４−ｐ−トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル-４−ヘキセン酸；および (Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−ホルミル−７−メチル−３−オキソ−４−ｐ −トルエンスルホニルオキシイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４− ヘキセン酸メチル； を得る。 実施例１０ (Ｅ)−２−{２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ −(Ｓ)−イル}酢酸 １０Ａ．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メ チル メタノール（２００ml）中(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒ ドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸の溶液をｐ−トルエンスルホン酸（０.８g）で処理し、２５℃ で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。(Ｅ)−６−(１,３−ジヒ ドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル、融点１１６.５−１１７.６ ℃、を濾過して集めた。 １０Ｂ．(Ｅ)−６−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ− ６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチ ル-４−ヘキセン酸メチル ジメチルホルムアミド（４０ml）中(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル −４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル（８.６１g）およびイミダゾール（３.５g）の 溶液をｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４.５０ｇ）で処理し、２５℃で１ ４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。硫酸 マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、(Ｅ)−６−(４−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を得た。 １０Ｃ．２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，３−ジヒドロ−６− エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−アセトアルデ ヒド 塩化メチレン（１５０ml）、メタノール（１５０ml）およびピリジン（５ml） 中、(Ｅ)−６−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６− エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル− ４−ヘキセン酸メチル（１０.６g）の溶液を−７０℃で過剰のオキソン（登録商 標）で処理した。反応をジメチルスルフィド（２０ml）で止め、２５℃で５時間 撹拌した。反応混合物を１Ｎ水性硫酸水素ナトリウムに注いだ。１：１酢酸エチ ル：ヘキサンで抽出し、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製して、２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６ −エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−アセトアル デヒド、融点９０.９−９１.６℃を得た。 １０Ｄ．dl−１−[２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１− ヒドロキシ−１−イル]シクロペント−１−エン テトラヒドロフラン（１００ml）１−ブロモシクロペンテン(２１.４g)の溶液 を３０分にわたり、テトラヒドロフラン（３０ml）中マグネシウム（３.６２g） に加えた。反応混合物を１５分間還流し、次いで、テトラヒドロフランで希釈し て、最終容量２００mlとした。次いで、このグリニヤル試薬（３１ml）を−６５ ℃でテトラヒドロフラン（１００ml）中２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−アセトアルデヒド（１００ml）に加えた。４０分後、反応混合 物を水性塩化アンモニウムに注いだ。エーテルで抽出して油状物を得、これをｔ −ブチルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、dl−１−[２−(４−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−ヒドロキシ−１−イル]シクロペン ト−１−エン、融点１２９.５−１３２℃を得た。 １０Ｅ．シクロペンチル(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル) メタノン 塩化メチレン（１００ml）中ジメチルスルホキシド（３ml）の溶液を−６０℃ まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４ml）で処理した。塩化メチレン（１４ ml）中、dl−１−[２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒド ロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１− ヒドロキシ−１−イル]シクロペント−１−エン（４.１g）を５分にわたり加え 、反応混合物を−６０℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１１ｍｌ）を加 え、反応混合物を２０℃まで暖めさせた。水性取り出しおよび塩化メチレンでの 抽出により、シクロペンチル(４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−１,３− ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメ チル)メタノン、融点１２８.２−１２９.４℃を得た。 １０Ｆ．(Ｓ)−２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ− ６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−シク ロペンチル−１−ヒドロキシエタン シクロペンチル(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６ −エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)メタノ ン（４.２g）を(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３ Ｈ−ピロロ−[１,２−ｃ][１,３,３]オキサザボロールの１Ｍトルエン溶液（３m l）で処理した。トルエンを真空で蒸発させ、塩化メチレンを加えた（２ml）。 反応混合物を−３０℃まで冷却し、ボラン／ジメチルスルフィド（０.３３ml） を４５分間隔で３回加えた。反応混合物を−３０℃で１６時間撹拌し、１Ｍ塩化 水素／エーテル（３ml）の添加により反応を止めた。トルエンを加え（１０ml） 、溶液を濾過し、エーテルで希釈し（２００ml）、水性塩酸、水性炭酸水素ナト リウムおよび塩水で洗浄した。乾燥および蒸発により、油状物を得、これをシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−２−(４−ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル)−１−シクロペンチル−１−ヒドロキシエタンを得た 。ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化してさらに精製し、エナンチオマー過 剰率９７.８％の物質を得た（キラセルＯＤ−Ｈ、８５：１５ヘキサン：ｉ−プ ロパノール、０.８ml／分、小８.３分、大９.２分）。 １０Ｇ．(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１, ３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸エチル (Ｓ)−２−(４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エ チル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−シクロペン チル−１−ヒドロキシエタン（２.８g）、ピバリン酸（０.１g）、およびオルソ 酢酸トリエチル（１２５ml）の混合物を１３８℃まで加熱した。２.５時間後、 さらにピバリン酸（６５mg）を加え、反応を１時間以上続けた。反応混合物を冷 却し、過剰のオルソ酢酸チエニルを真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−( ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１− イル}酢酸エチルを得た。 １０Ｈ．(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒド ロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シク ロペント−１−イル}酢酸エチル テトラヒドロフラン（８ml）中、(Ｓ)(Ｅ)−２−｛２−[２−(４−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ−１,３−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸エチ ルの溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアン モニウム（３ml）で処理した。５分後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで 抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ ２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒ ドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸エチル、融点９５.０−９ ５.７℃を得た。 １０Ｉ．(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロ キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロ ペント−１−イル}酢酸 メタノール（２０ml）および水（２０ml）中、(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[２−(１, ３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸エチル（０.４g ）の混合物を水酸化リチウム（１.６g）で処理した。反応混合物を６５℃で２時 間加熱し、次いで冷却した。メタノールを真空で除去し、残渣を過剰の１Ｍ硫酸 水素ナトリウムで処理した。酢酸エチルで抽出し、次いで、乾燥および蒸発させ て、残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化して、(Ｓ)(Ｅ)−２−{２−[ ２−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ イソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペント−１−イル}酢酸、融点 １６８．２−１６９.３℃をエナンチオマー過剰率９６.４％（キラセルＡＤ、８ ５：１５ヘキサン：ｉ−プロパノール、０.１％トリフルオロ酢酸、０.８ml／分 、小１２.６分、大１３.５分）で得た。 実施例１１−１６ これらの実施例は、式Ａで示される活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジ ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ビニル−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸を含有する代表的医薬製剤の製法 を説明するものである。式Ａで示される他の化合物、例えば実施例１−１０に従 い製造されるものも、これらの実施例の製剤の製造における活性化合物として使 用され得る。 実施例１１ この実施例では、経口投与用の代表的医薬製剤の製法を説明する。 成 分 １カプセル当たりの量（mgs） 活性化合物 ２００ 乳糖、噴霧乾燥 １４８ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセル中に導入する。 実施例１２ この実施例では、経口投与用の別の代表的医薬製剤の製法を説明する。 成 分 １錠当たりの量（mgs） 活性化合物 ４００ コーンスターチ ５０ クロスカルメロースナトリウム ２５ 乳糖 １２０ ステアリン酸マグネシウム ５ 上記成分を緊密に混合し、単一割線錠剤に圧縮成形する。 実施例１３ 経口投与用懸濁液は、下記組成により製造される。 成 分 量 活性化合物 １.０ｇ フマル酸 ０.５ｇ 塩化ナトリウム ２.０ｇ メチルパラベン ０.１５ｇ プロピルパラベン ０.０５ｇ グラニュー糖 ２５.５ｇ ソルビトール（７０％溶液） １２.８５ｇ ビーガムＫ（バンダービルト社） １.０ｇ 香料 ０.０３５ｍｌ 着色剤 ０.５ｍｇ 蒸留水 適量加えて１００mlにする 実施例１４ 適当なｐＨに緩衝させた注射可能製剤は、下記組成により製造される。 成 分 量 活性化合物 ０.２ｇ 酢酸ナトリウム緩衝溶液（０.４モル） ２.０ｍｌ ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｎ） 適量加えて適当なｐＨにする 水（蒸留、滅菌） 適量加えて２０ｍｌにする 実施例１５ この実施例では、局所適用の代表的医薬製剤の製法を説明する。 成 分 グラム数 活性化合物 ０.２−１０ スパン６０ ２ ツイーン６０ ２ 鉱油 ５ ペトロラタム １０ メチルパラベン ０.１５ プロピルパラベン ０.０５ ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０.０１ 水 適量加えて１００にする 水を除く上記成分の全部を合わせ、撹拌しながら６０℃−７０℃に加熱する。 次に、６０℃で充分な量の水を激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳 化させ、次いで水を適量加えて１００ｇとする。 実施例１６ 総量２.５グラムの坐剤は、下記組成により製造される。 活性化合物 ５００ｍｇ ウィテップゾールＨ−１５＊ 残量 （＊飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド、ニュージャージー、ＨＵＬＳインコー ポレイテッドの製品） 実施例１７ ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害検定を用いる （抗炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または免疫抑制剤としての） 治療活性のインビトロ測定 この検定は、アンダーソン、Ｊ.Ｈ.およびサルトレリ、Ａ.Ｃ.、「ジャーナル ・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、２４３：４７６２−４７６８（１９ ６８）の方法の修正である。この方法では、ひとII型ＩＭＰデヒドロゲナーゼ（ 「ＩＭＰＤＨ」）によりイノシン５’−モノホスフェート（「ＩＭＰ」）がキサ ントシン５’−モノホスフェート（「ＸＭＰ」）に変換されるのに応じて、ＮＡ ＤＨの形成を測定する（λ_max＝３４０nm、イプシロン３４０＝６２２０Ｍ^-1cm^{- 1} ）。 化合物を溶かし、ＤＭＳＯで希釈し、０、０.０１、０.１０、１.０、１０お よび１００マイクロモルの濃度で化合物を含む反応溶液を、使い捨てのメタクリ ルプラスチック製マイクロキュベット（「ＵＶ透過性」プラスチック、１ｃｍ経 路長、１.５ｍｌ容量）中で製造する。溶液（０.５−１ｍｌ）は、次の成分：０ ．１モルのトリスＨＣｌ、ｐＨ８．０、０.１モルのＫＣＬ、３.０ミリモルのＥ ＤＴＡ、１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ、０.０５ミリモルのＩＭＰ、０.１０ミリモ ルのＮＡＤ、１０％ＤＭＳＯ、５−１５ナノモルのＩＭＰＤＨ（０.００３−０. ０１０単位／ｍｌ、１単位の酵素は、飽和性基質濃度−２００マイクロモルのＩ ＭＰおよび４００マイクロモルのＮＡＤで４０℃で１分間につき１マイクロモル のＮＡＤＨの形成を触媒する）を含む。反応は、４０℃で行われ、酵素を加える こ とにより開始される。ミコフェノール酸（ＩＣ₅₀＝０.０２マイクロモル）を陽 性対照として使用する。反応を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で１０分間３４０ｎｍ でモニターし、速度データを集める。 シスタットプログラムによりマッキントッシュコンピューターで対照に対する 分別活性を下記等式に当てはめることにより、５０％阻害値（「ＩＣ₅₀」）を測 定する。 分別活性＝最大値／（（Ｘ／ＩＣ₅₀）ⁿ＋１） Ｘは化合物の濃度であり、ｎの語は、単純な競争的阻害モデルからのデータの偏 差を示す。 この方法により試験すると、下表に示されているとおり、本発明化合物はＩＭ ＰＤＨを阻害するもので、抗炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または 免疫抑制剤としてのそれらの活性を示している。 実施例１８ フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）に対する ひと末梢血リンパ球の応答を利用した 免疫抑制活性のインビトロ測定 この方法は、グリーブズ等［“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”、「ネイチャー」、２４８：６９８−７０１（１９７４ ）］により最初に報告された方法の修正である。 ひと単核細胞（「ＰＢＬ」）を、フィコル−プラーク（ファルマシア）におけ る密度勾配遠心分離によりヘパリンで凝血防止した全血から分離する。洗浄後、 ２×１０⁵細胞／ウェルを、５％胎児牛血清、ペニシリンおよびストレプトマイ シンを補ったＲＰＭ１１６４０を含むマイクロタイタープレートで培養する。次 いで、１０μｇ／ｍｌのＰＨＡ（シグマ）を加える。０時点で培養物に加えるこ とにより、試験材料を１０⁴および１０⁸モル間の濃度で試験する。培養物を同じ もの４つ作製し、７２時間７％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気中３７℃でインキュベー ションする。０.５μＣｉ／ウェルの³Ｈ−チミジンのパルスを最後の６時間の間 加える。自動採取器により細胞をガラス繊維フィルターに集め、標準的シンチレ ーション方法により放射能を測定する。マイトジェン剌激に関する５０％阻害濃 度（「ＩＣ₅₀」）をグラフにより決定する。 ＴおよびＢリンパ球に対する特異効果を評価するため、異なるマイトジェン： すなわち２０μｇ／ｍｌでのＰＷＭ（シグマ）およびセファロース（ＳＰＡ）（ シグマ）に結合したスタフィロコッカス・プロテインＡ、２ｍｇ／ｍｌまたは１ ４μｇ／ｍｌのプロテインＡを使用する。 この方法により試験したとき、本発明化合物は免疫抑制活性を示す。 実施例１９ 溶血性プラーク形成性細胞検定を用いる 免疫抑制活性のインビボ測定 この方法は、“The agar plaque technique for recognizing antibody produ cing cells”、ジェルネ等［「セルバウンド・アンティボディーズ」、アモスお よびカプロブスキ編集者（ウィスター・インスティテュート・プレス、フィラデ ルフィア、１９６３）、１０９頁］により最初に報告された方法の修正である。 ５−６成熟Ｃ５７８Ｂ１／６雄マウスから成る群を、１×１０⁸ひつじ赤血球 （「ＳＲＢＣ」）により感作し、水性賦形剤を用いた試験物質の経口用量形態に より同時処理した。対照群の動物には、同じ用量の賦形剤を与える。ＳＲＢＣ接 種の４日後、脾臓を緩いテン・ブレックホモジナイザーにおいて分散させる。核 を持つ細胞の数を測定し、脾臓細胞懸濁液を、ＳＲＢＣ、モルモット補体および ０.５％濃度の寒天溶液と混合した。上記混合物のアリコート（０.１ｍｌ）を、 ペトリ皿の独立した各４分円に滴下し、カバーグラスで覆う。３７℃で２時間イ ンキュベーション後、プラーク形成性細胞（「ＰＦＣ」）周囲の溶血領域を、解 剖用顕微鏡により数える。総ＷＢＣ／脾臓、ＰＦＣ／脾臓およびＰＦＣ／１０⁶ ＷＢＣ（「ＰＰＭ」）を各マウス脾臓について計算する。次いで、各処理群の相 乗平均を、賦形剤処理対照群と比較する。 本発明化合物は、この方法により試験すると免疫抑制活性を示す。 本発明についてその実施態様と共に記載してきたが、当業者であれば、本発明 の真の精神および範囲から逸脱すること無く様々な変更が為され得、均等内容の ものと置き換えられ得ることは理解できるはずである。さらに、特定の状況、物 質、複合物、方法、工程段階（複数も可）を、本発明の目的、精神および範囲に 適合させるため多くの修正も為され得る。それらの修正も全て、添付された請求 の範囲内に含まれるものとする。上記で引用された特許および出版物の全てを引 用して説明の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 9454−4Ｃ 31/40 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０７ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０７ 407/06 ３０７ 9159−4Ｃ 407/06 ３０７ 409/06 ３０７ 9159−4Ｃ 409/06 ３０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 エルワーシー、トッド・アール アメリカ合衆国94301カリフォルニア州パ ロ・アルト、ウェブスター・ストリート 1044番 (72)発明者 ハウレー、ロナルド・シー アメリカ合衆国94062カリフォルニア州ウ ッドサイド、スカイライン・ドライブ11番 (72)発明者 ラフヘッド、ディビッド・ジー アメリカ合衆国94002カリフォルニア州ベ ルモント、バニエール・ドライブ505番 (72)発明者 モーガン、ディビッド・ジェイ・ジュニア アメリカ合衆国94024カリフォルニア州ロ ス・アルトス、ビスタ・グランデ・アベニ ュー781番 (72)発明者 ネルソン、ピーター・エイチ アメリカ合衆国94022カリフォルニア州ロ ス・アルトス、サン・ユアン・コート42番 (72)発明者 パターソン、ジョン・ダブリュー・ジュニ ア アメリカ合衆国94087カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、モンタルト・ドライブ 1619番 (72)発明者 ジョグレン、エリック・ビー アメリカ合衆国94043カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、デル・アベニュー442 番 (72)発明者 スミス、ディビッド・ビー アメリカ合衆国94066カリフォルニア州サ ン・ブルノ、コットンウッド・ドライブ 2561番 (72)発明者 ウォルトス、アン・マリー アメリカ合衆国94583カリフォルニア州サ ン・ラモン、カントリー・ブルック・ルー プ482番 (72)発明者 ウェイカート、ロバート・ジェイ アメリカ合衆国94062カリフォルニア州ウ ッドサイド、ビッグ・トゥリー・ウェイ10 番 (72)発明者 ガルシア、アリシア・セ メキシコ、メキシコ・デ・エフェ、コロニ ア・カンペストレ・チュルブスコ、プリメ ロ・セラダ・セロ・デル・メルカド・ナン バー30（番地の表示なし) (72)発明者 セルトゥチェ、マリオ・エフェ メキシコ、モレロス、クエルナバカ、リ オ・ボニート101番 (72)発明者 アンドラデ、フィデンシオ・エフェ メキシコ、メキシコ・デ・エフェ、サン・ ペドロ・サルパ、アドリアン・カストレヨ ン76番 (72)発明者 ヘルナンデス、マリア・テ・エレ メキシコ、トルカ、コロニア・ウニベルシ ダド、ポルフィリオ・ディアス207番 (72)発明者 ムラ、フランシスコ・エキス・テ メキシコ、モレロス、クエルナバカ、リ オ・ボニート227番 (72)発明者 マルチン、テレサ・ア・テ メキシコ、クエルナバカ、コロニア・レフ ォルマ、アベニダ・チオパンソルコ625番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中： Ｒ¹はＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は低級アルキル、アリール、またはＮ Ｈ−アリールであり； Ｒ²は低級アルキル、シクロアルキル、ビニル、フルオロビニル、ジフルオロ ビニル、トリフルオロビニル、アルケニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ¹¹、アレニル、ＣＨＯ 、またはＣＨ₂ＯＲ¹²であり、 Ｒ¹¹はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ¹²はＨまたは４−メトキシベンジルであり；そして、 Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る側鎖である： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹¹であ り、Ｚ¹¹はハロ、ＣＮ、アリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、また はＳ(Ｏ)_m−低級アルキルであり、ｍは０、１、または２であり、 Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、ハロ、またはフェニルであるか； または、Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素 原子のシクロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ Ｇ¹Ｇ²またはＯ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３な いし５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員 を加えたものであり、Ｇ⁴はＨまたは低級アルキルである；または 式中： Ｚ⁵はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨ、低級アルキルであるか、またはＤ²と共に二重結合を形成し; Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換された飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し；さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁸はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、アジド、またはハロであり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−、ま たは−Ｏ−ＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。 ２．ＺがＺＡ、ＺＢ、ＺＥ、およびＺＨから選択される、請求の範囲第１項記 載の化合物または塩。 ３．Ｒ¹がＨである、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ４．ＧがＯＨである、請求の範囲第３項記載の化合物または塩。 ５．Ｒ²がメチル、エチル、ビニル、またはシクロプロピルである、請求の範 囲第４項記載の化合物または塩。 ６．Ｇがモルホリノエトキシである、請求の範囲第３項記載の化合物または塩 。 ７．単一エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、または非ラセミ 混合物を含んでなる、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ８．Ｚが式ＺＡの側鎖である、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 ９．Ｒ²がメチルである、即ち、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ −６,７−ジメチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４ −ヘキセン酸である； Ｒ²がエチルである、即ち、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒ ドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸である； Ｒ²がシクロプロピルである、即ち、(Ｅ)６−(６−シクロプロピル−１,３− ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)−４−メチル−４−ヘキセン酸である； Ｒ²がビニルである、即ち、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７ −メチル−３−オキソ−６−ビニルイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸である； Ｒ²がエチルであり、Ｚ²がメチルである、即ち、(Ｅ)６−(１,３−ジヒドロ− ６−エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル)−３,４−ジメチル−４−ヘキセン酸である、請求の範囲第８項記載の化合 物または塩。 10．Ｚが式ＺＢの側鎖である、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 11．Ｚ⁵およびＺ⁸がＨであり、Ｄ¹−Ｄ²が−(ＣＨ₂)₃−であり、Ｒ²がエチル である、即ち、(Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−エチル−４−ヒド ロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シク ロペント−１−イル]酢酸である、請求の範囲第１０項記載の化合物または塩。 12．Ｚが式ＺＥの側鎖である、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 13．Ｚ⁵がメチルであり、Ｚ⁷がＨであり、およびＺ⁶がＨである、即ち、(Ｅ) −２−[３−(１,３−ジヒドロ−６,７−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−オキソ イソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル]安息香 酸である、請求の範囲第１２項記載の化合物または塩。 14．Ｚが式ＺＨの側鎖である、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 15．Ｄ⁴が−ＣＨ₂−である、即ち、(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６,７ −ジメチル−４−ヒドロキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１− メチルプロプ−１−エン−１−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸である； Ｄ⁴が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、即ち、(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６ −エチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル]シクロヘキサン−１Ｒ−カルボン 酸エチルである、請求の範囲第１４項記載の化合物または塩。 16．少なくとも１種の医薬的に許容され得る賦形剤と混合させた請求の範囲第 １項記載の化合物または塩の治療上有効量を含有する医薬組成物。 17．処置の必要な哺乳類に請求の範囲第１項記載の化合物または塩の治療上有 効量を投与することからなる、哺乳類における免疫、炎症、腫瘍、増殖異常、ウ イルス疾患および乾癬疾患の処置法。 18．式： 式中： Ｒ¹はＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ¹⁰であり、Ｒ¹⁰は低級アルキル、アリール、またはＮ Ｈ−アリールであり； Ｒ²は低級アルキル、シクロアルキル、ビニル、フルオロビニル、ジフルオロ ビニル、トリフルオロビニル、アルケニル、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ¹¹、アレニル、ＣＨＯ 、またはＣＨ₂ＯＲ¹²であり、 Ｒ¹¹はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ¹²はＨまたは４−メトキシベンジルであり；そして、 Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択され る側鎖である： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹¹であ り、Ｚ¹¹はハロ、ＣＮ、アリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、また はＳ(Ｏ)_m−低級アルキルであり、ｍは０、１、または２であり、 Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、ハロ、またはフェニルであるか； または、Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素 原子のシクロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ Ｇ¹Ｇ²またはＯ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、 ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３な いし５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員 を加えたものであり、Ｇ⁴はＨまたは低級アルキルである；または 式中： Ｚ⁵はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨ、低級アルキルであるか、またはＤ²と共に二重結合を形成し; Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換された飽和 または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し；さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁸はＨ、または低級アルキルであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、アジド、またはハロであり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−、ま たは−Ｏ−ＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の製法であって、 ａ）Ｇが低級アルキルである式Ｉの化合物を加水分解して、式ＩでＧが−ＯＨ である化合物とするか；または、 ｂ）Ｒ²が保護基である式Ｉの化合物を脱保護して、Ｒ²が−ＣＨＯＨである式 Ｉの化合物を形成させるか；または、 ｃ）Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＨである式Ｉの化合物を酸化して、Ｒ²が−ＣＨＯである 式Ｉの化合物を形成させるか；または、 ｄ）Ｒ²がビニルまたはアルケニルである化合物を還元して、Ｒ²がメチル以外 のアルキルである式Ｉの化合物とするか；または、 ｅ）ＧがＯＨである式Ｉの化合物をエステル化して、Ｇが低級アルコキシ、低 級チオアルキル、−ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、またはＯ−(ＣＨ₂)_n− Ｎ＝Ｇ³である式Ｉの化合物とするか；または、 ｆ）式Ｉの遊離の化合物を式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩に変換する か；または、 ｇ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を式Ｉの遊離の化合物に変換する か；または、 ｈ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を式Ｉの化合物のその他の医薬的 に許容され得る塩に変換する ことからなる、製法。