JPH09509185A - ６−アリールオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、相当するピロンとヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との反応によって式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】 ６−アリールオキシメチル−１−ヒドロキシ− ４−メチル−２−ピリドンの製法 本発明は、式Ｉ （式中、Ｒは、置換されたまたは置換されないフェニル基またはフェノキシ基で ある）の１−ヒドロキシピリドンの製法に関するものである。 種々な１−ヒドロキシピリドンが、有用な生物学的に活性な化合物である。例 えば、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピリドン（シクロピ ロックス）は、真菌感染の治療用の医薬組成物における活性化合物として有用で ある。EP-B-241 918に記載されている式Ｉの１−ヒドロキシピリドン、例えば６ −((４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ)メチル)−１−ヒドロキシ−４− メチル−２−ピリドンは、また、非常に良好な抗真菌性を有しそして医薬への使 用に関心がもたれている。 式Ｉの化合物の合成の最後の段階は、塩基の存在下において、EP-B-241 918お よびUS-A-4 797 409に記載されている式II のピロンを塩基の存在下でヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム 塩と反応させることからなる。しかしながら、この反応を実施する既知の方法は 、工業的規模に移行するのに障害となる不利な点を有している。 BP-B-241 918は、式IIのピロンを、２−アミノピリジン中でヒドロキシルアン モニウムクロライドと反応させるかまたは炭酸ナトリウムの存在下トルエン中で ヒドロキシルアンモニウムサルフェートと反応させる方法を記載している。しか しながら、後処理中、塩化メチレンが使用される。工業的方法におけるこの容易 に揮発性の塩素化炭化水素の使用は、生態学的理由のために不可能であり、また 、廃ガスおよび廃水の処理に対して異常な費用を必要とする。さらに、６−（（ ４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）メチル）−１−ヒドロキシ−４−メ チル−２−ピリドンの製造における45％の収率は、工業的方法としては不満足で あることを示す。文献〔例えば、DE-B-22 14 608またはArzneim．-Forsch./Drug Res．31(II)，1311-1316(1981)参照〕に記載されている１−ヒドロキシ−２− ピリドンの他の合成方法は、またこの型が工業的に不利な点を有しており、また は式Ｉの化合物に対して不適当であることがわかった。 US-A-4 916 228に記載されている１−ヒドロキシ−２−ピリドンの製法は、生 態学的に疑わしい補助物質を使用することなしに行われる。しかしながら単離は 、エタノールアミン塩の形態で実施され、このものの製造に対しては、１−ヒド ロキシピリドンは溶解して存在しなければならない。この方法の使用は、６−位 にシクロヘキシル基または2,4,4−トリメチルペンチル基を有する１−ヒドロキ シ−４−メチル−２−ピリドンの製造について記載されている。しか しながら、６−位に芳香族ビフェニリルオキシメチル基またはフェノキシ−フェ ノキシメチル基を有する式Ｉの化合物の異なる溶解性のために、US-A-4 916 228 の方法はこれらに対して利用することができないことがわかった。さらに、遊離 の１−ヒドロキシピリドンへのエタノールアミン塩の変換は、追加的な処理工程 を必要とする。 本発明の目的は、工業的に簡単な且つ生態学的および経済的見地においてより 有利な式Ｉの１−ヒドロキシピリドンの製法を提供するものである。驚くべきこ とには、この目的は、はじめにそれ自体既知の方法で、式IIのピロンを塩基の存 在下においてヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩と反応させ そしてそれから、酸性媒質における水と水−混和性有機溶剤との混合物からの生 成物の単離を実施することによって達成されるということが見出された。文献〔 Arzneim．-Forsch./Drug Res．31(II)，1311-1316(1981)〕から、ピロンとヒド ロキシルアミンとの反応は一様に進行せずそして副生成物として、反応混合物の 酸性化によって少なくとも水性系から沈澱するイソオキサゾリン酢酸を生ずるこ とが知られているので、そしてまた、有機溶剤を含有する系からの生成物の結晶 化においては、式Ｉの１−ヒドロキシピリドンの比較的大なる量が母液中に溶解 して残りそして収率が減少されることが予期されるので、これはますます驚くべ きことである。そして収率は低下することなく逆に高くなる。 すなわち、本発明は、水と１種またはそれより多くの水−混和性有機溶剤との 混合物からの生成物の単離を実施しそして処理中酸性化することからなる、塩基 の存在下における式II （式中、Ｒは、式Ｉに対して示したように定義される）のピロンとヒドロキシル アミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との反応によって式Ｉ （式中、Ｒは、フェニル基またはフェノキシ基でありそしてこのフェニル基およ びフェノキシ基は、また、(C₁-C₄)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル 、(C₁-C₄)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択された １個またはそれより多くの同一または異なる置換分により置換されていてもよい ）の１−ヒドロキシピリドンを製造する方法に関するものである。 (C₁-C₄)−アルキル置換分は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。同 じことは、(C₁-C₄)−アルコキシ置換分にも適用される。それ自体でまたは(C₁-C₄ )−アルコキシ基中に存在することのできる(C₁-C₄)−アルキル基の例は、メチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよび 第３ブチルである。好ましいアルキル基は、メチルおよび第３ブチルである。好 ましいアルコキシ基は、メトキシおよび第３ブトキシである。 ハロゲンの例は、弗素、塩素、臭素および沃素である。弗素、塩 素および臭素、特に塩素が好ましい。 式Ｉにおける基Ｒは、２−位、３−位または４−位にあることができる。好ま しくは、それは３−位または４−位にあり、そして特に好ましくは４−位にある 。Ｒにより示されるフェニル基およびフェノキシ基は、置換されていないかまた はモノ−またはポリ置換されている。好ましくは、それは置換されていないかま たはモノ−、ジ−またはトリ置換されている。特に好ましくは、それは置換され ていないかまたはモノ−またはジ置換されている。置換分は、何れの所望の位置 にあってもよい。 好ましくは、本発明による方法において、Ｒがフェノキシ基（この基は、また 、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる 群から選択された１個または２個の同一または異なる置換分により置換されてい てもよい）である式Ｉの１−ヒドロキシピリドンが製造される。 特に好ましくは、本発明による方法において、Ｒが弗素、塩素および臭素から なる群から選択された１個または２個の置換分により置換されているフェノキシ 基である式Ｉの１−ヒドロキシピリドンが製造される。さらに好ましくは、Ｒが 塩素−置換されたフェノキシ基、特に４−位における４−クロロフェノキシ基で ある式Ｉの１−ヒドロキシピリドンが製造される。本発明による方法によって製 造することのできる他の化合物は、Ｒが４−位におけるフェニル基、または４− 位における４−トリフルオロメチルフェノキシ基である式Ｉの化合物である。 塩基の存在下における式IIのピロンとヒドロキシルアミンまたはヒドロキシル アンモニウム塩との反応は、溶剤を使用しまたは使用 しないで実施することができる。好ましくは、それは溶剤中で実施される。使用 することのできる溶剤は、例えばエステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチル 、エーテル、例えばジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテ ル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、アルコール、例えばメタノール、エ タノール、プロパノール、ブタノールまたはエチレングリコールモノメチル、− エチルまたは−ブチルエーテル、水、アミド、例えばジメチルホルムアミドまた はＮ−メチルピロリドン、または例えばジメチルスルホキシドである。好ましい 溶剤は、脂肪族または芳香族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンジンフ ラクション、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ シレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンである。ヘプタン、トルエン、 キシレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンからなる系から選択された炭 化水素は、特に好ましい。溶剤は、それ自体でまたは１またはそれより多くの他 の溶剤との混合物として使用することができる。反応は、非常に特に好ましくは 、トルエン中で実施される。 好ましくは、式Ｉの１−ヒドロキシピリドンへの式IIのピロンの変換は、はじ めに、式IIのピロンおよび適当である場合は溶剤または溶剤の一部を望ましい反 応温度で導入しそしてそれから、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモ ニウム塩および塩基を計量導入することによって実施される。ヒドロキシルアミ ンは、塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩または酢酸塩の形態で商業的に入手す ることができる。これらの塩は、固体をそのまままたは溶解または懸濁した形態 で計量することができるまたは別の工程において、ヒ ドロキシルアミンを塩基を使用して塩から遊離させそしてそれ自体で、場合によ っては濾過した溶液の形態で計量することができる。特に、ヒドロキシルアンモ ニウム塩を固体形態で使用する場合は、式IIのピロンへの添加は、好ましくは、 特に反応の進行に適した間隔で数回の分割した量で実施される。ヒドロキシルア ミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩は、好ましくは式IIのピロン１モル当り １〜10モルの量で、特に好ましくはピロン１モル当り1.3〜３モルの量で使用さ れる。好ましくは、ヒドロキシルアンモニウムクロライドまたはヒドロキシルア ンモニウムサルフェートが使用される。 ヒドロキシルアミン塩からヒドロキシルアミンを遊離させるのに適した塩基は 、無機および有機塩基、例えば第二級および第三級アミン、例えばジイソプロピ ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミンまたは 窒素複素環化合物、例えばピリジン、キノリンまたはイミダゾールである。好ま しくは、無機塩基、特に好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の酸化 物、水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、そしてまたこれらの金属の酢酸塩また は塩基性燐酸塩が使用される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の例は、特 にリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウムおよ びバリウムである。ナトリウムおよびカリウムが好ましい。非常に特に好ましく は、本発明による方法に使用される塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム 、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムである。塩基は、それ自体でまたは１種ま たはそれより多くの他の塩基との混合物として使用することができる。塩基は、 慣用的に、使用されるヒドロキシルアンモニウム塩の量に相当する量で使用され るが、過剰なまたは僅かに不 十分な量の塩基もまた有利に使用される。塩基は、固体または溶解または懸濁し た形態で使用することができる。本発明による方法の好適な実施態様において、 ヒドロキシルアンモニウム塩それ自体を式IIのピロンに添加する場合は、塩基の 添加は好ましくはこれに平行して実施される。ヒドロキシルアンモニウム塩をい くつかの分割した量で計量添加する場合は、好ましくは、塩基もまたいくつかの 分割した量で計量添加する。ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウ ム塩および塩基の添加完了後に、次に反応混合物を、望ましい温度で所望の程度 の反応が達成されるまで撹拌する。一般に、反応の完了に対して、約４〜14時間 が必要である。 式IIのピロンとヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との反 応は、120℃以下の温度で有利に実施される。好ましくは、それは、20〜115℃で 、特に好ましくは20〜100℃で、より好ましくは50〜100℃で実施される。温度は 、反応を実施しながら変更することができる。例えば反応を完了するためのその 後の撹拌中に増加することができる。 本発明の方法により処理する場合、簡単な後処理が有利である。 １−ヒドロキシルピリドンへの式IIのピロンの変換を溶剤なしで実施した場合は 、反応の完了後、水および１種またはそれより多くの水−混和性溶剤を加える。 ピロンとヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との反応を生 成物を単離するために除去されるべき溶剤中で実施する場合は、反応混合物の処 理は、はじめにこの溶剤の一部または全量を真空中でまたは常圧で溜去しそして それから残留物を水および１種またはそれより多くの水−混和性有機溶剤で処理 することによ って実施することができる。または、はじめに、水および（または）水−混和性 有機溶剤を反応混合物に加え、それから除去されるべき溶剤を場合によっては共 沸物として溜去しそしてそれから、残留物を１種またはそれより多くの水−混和 性有機溶剤および（または）水で処理することもできる。好ましくは、はじめに 、水を反応混合物に加え、それから除去されるべき溶剤を水との共沸物としてそ して特に有利には相分離器中で除去しそしてそれから水性残留物を１種またはそ れより多くの水−混和性有機溶剤で処理する。使用される溶剤中の生成物および 塩の溶解度比によって、また、処理中に、フィルトレーションカット(filtratio n cut)または相分離を加えることが有利である。溶剤溜去物は、式IIのピロンと ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との反応に対する次のバ ッチに使用することができる。それぞれの場合において、処理中、式IIのピロン とヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との反応の生成物が水 と１種または２種以上、好ましくは１種の水−混和性有機溶剤との混合物中に存 在する状態が得られる。 使用される水−混和性有機溶剤は、好ましくは、水−混和性のアルコール、エ ーテル、カルボン酸およびケトンからなる群から選択されたものである。適当な 溶剤の例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチ レングリコール、ジ−およびトリエチレングリコール、プロピレングリコール、 テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノ−およびジメチルエ ーテル、ジエチレングリコールモノ−およびジメチルエーテル、ギ酸、酢酸およ びアセトンである。しかしながら、アミド、例えばホルムアミド、ジメチルホル ムアミドまたはＮ−メチルピロリドンま たは、例えばアセトニトリルまたはジメチルスルホキシドもまた適している。メ タノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールジメチルエーテ ル、酢酸およびアセトンからなる群から選択された水−混和性有機溶剤が特に好 ましく使用される。さらに好ましくは、メタノールが水−混和性有機溶剤として 使用される。水と１種またはそれより多くの水−混和性有機溶剤との混合物の成 分の量比は、それぞれの物質の溶解性に依存する。 式IIのピロンとヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との反 応において得られた反応混合物の酸性化は、水および水−混和性有機溶剤の添加 前または添加後に実施することができる。ピロンを溶剤中で反応させそして生成 物を単離するために、水を加えそしてそれからこの溶剤を溜去することにより溶 剤を除去する場合は、酸性化は、水の添加前または添加後、蒸溜の前または後、 または１種またはそれより多くの水−混和性有機溶剤の添加後のみに実施するこ とができる。好ましくは、酸性化は、ピロンの反応の生成物がすでに単離のため に企図された水および１種またはそれより多くの水−混和性有機溶剤の混合物中 に存在するときに行われる。好ましくは、０と６との間、特に好ましくは１と５ との間、非常に特に好ましくは２と４との間のpHが処理中維持される。好ましく は、硫酸、塩酸、燐酸または酢酸が酸性化のために使用される。しかしながら、 適当な酸は、また、例えば硝酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン 酸である。酸の混合物もまた使用することができる。酸は、純粋な形態でまたは 何れか望ましい、特に商業的に入手できる濃度の溶液の形態で使用することがで きる。 水および１種またはそれより多くの水−混和性有機溶剤の酸性混 合物から析出する式Ｉの１−ヒドロキシピリドンは、慣用の方法で、簡単な濾過 または遠心分離により単離することができそして慣用的に水および（または）使 用された水および水−混和性有機溶剤１種または複数種の混合物および（または ）使用した有機溶剤１種または複数種で洗浄しそして乾燥する。濾液中に含有さ れている水−混和性有機溶剤は、蒸溜により回収しそして次のバッチに使用する ことができる。 本発明による方法により製造される式Ｉの１−ヒドロキシピリドンは、特に容 易に濾過できる形態で得られる。これらの化合物は、高い純度を有しているので 、ある企図された使用のためにさらに再結晶による精製が必要である場合、これ は少量の喪失を与えるにすぎない。式Ｉの１−ヒドロキシピリドンは、既知の方 法によるよりも本発明による方法によって顕著に高い収率で得られる。例えば６ −（（４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）メチル）−１−ヒドロキシ− ４−メチル−２−ピリドンの場合においては、BP-B-241 918の方法による45％に 比較して、54〜66％の収率で得られる。これらの利点は、本発明により水−混和 性有機溶剤を使用しそして反応混合物を酸性化する場合の利点がこれらの条件の 一つが満たされた場合に明らかになるという事実と関連する。もし６−（（４− （４−クロロフェノキシ）フェノキシ）−メチル）−１−ヒドロキシ−４−メチ ル−２−ピリドンを本発明による方法によって製造する場合、この場合において 有機溶剤を加えずそして純粋に水性処理を実施するときは、沈澱した生成物は副 生成物として形成されたイソオキサゾリン酢酸を含有しそして収率は約45％にす ぎない。水−混和性有機溶剤を加えそして混合物を酸性にしない場合でも、収率 は45％にすぎない。 以下の実施例は、本発明をさらに説明するために示すものである。 実施例１〜13 ６−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）メチル）−１−ヒドロキシ −４−メチル−２−ピリドンの製造 実施例１ はじめに、トルエン600ml中の６−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェノ キシ）メチル）−４−メチル−２−ピロン369.6ｇ(1.08モル)を、KPG撹拌機およ び温度計を具備した２ｌの三頚フラスコに入れそして混合物を90℃に加熱する。 炭酸ナトリウム114.6ｇ（1.08モル）およびヒドロキシルアンモニウムクロライ ド150ｇ（2.16モル）の全量を、この温度でそれぞれ15分の間隔でそれぞれ10の 分割量で加える。90℃で10時間撹拌した後、飲料水900mlを加えそしてトルエン を相分離器において溜去する。水性残留物をメタノール３ｌに加え、37％濃度の 硫酸を使用してpH３に調節し、混合物を室温にしそして固体を濾去する。それを 、メタノール300mlおよび飲料水300mlで洗浄する。湿ったペーストを、毎回60℃ の飲料水900mlと一緒に２回撹拌して残留塩を除去し、吸引濾去しそして毎回水3 00mlで洗浄する。湿った生成物の半量を乾燥する。収量：107.7ｇ、55.8％に相 当する。融点168℃。 湿った生成物の他の半量を、トルエン450mlに溶解し、水を相分離器において 溜去しそして透明な溶液を５℃に冷却する。析出した生成物を、吸引濾去し、冷 トルエンで洗浄しそして乾燥する。収量：104.7ｇ、54.3％に相当する。融点168 ℃。 実施例２ 炭酸ナトリウム1.08モルの代りにNaOH粉末2.16モルを使用する以外は、操作を 実施例１におけるように実施する。収量：221.5ｇ、57.4％に相当する。融点167 ℃。 実施例３〜６ 炭酸ナトリウムの代りに相当する量の炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、 炭酸水素カリウムまたは炭酸カリウムを使用する以外は、操作を実施例１におけ るように実施する場合は、匹敵する結果が得られる。 実施例７〜10 メタノールの代りにエタノール、エチレングリコールジメチルエーテルまたは アセトンを使用する以外は、操作を実施例１におけるように実施する場合は、匹 敵する結果が得られる。 実施例11および12 硫酸の代りに塩酸または燐酸を使用する以外は、操作を実施例１におけるよう に実施する場合は、匹敵する結果が得られる。 実施例13 はじめに、トルエン500ml中の６−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェノ キシ）メチル）−４−メチル−２−ピロン342.8ｇ（１モル）を、KPG撹拌機、温 度計および還流冷却器を具備した２ｌの三頚フラスコに導入しそして混合物を90 ℃に加熱する。９時間の間に、水酸化ナトリウム薄片76ｇ（1.9モル）およびヒ ドロキシルアンモニウムクロライド132.1ｇ（1.9モル）を、それぞれの場合にお いて１時間の間隔でそれぞれ10の分割量で加える。90℃で４時間撹拌した後、水 500mlを加えそしてトルエンを常圧で相分離器において留 去する。水性懸濁液を、メタノール1.7ｇで処理しそして37％濃度の硫酸を使用 してpH３に調節する。混合物を室温にしそして沈澱を吸引濾去しそしてメタノー ル300mlおよび水300mlで洗浄する。残留する塩を除去するために、湿ったペース トを、それぞれの場合において飲料水900mlと一緒に２回以上60℃で撹拌し、吸 引濾去しそして飲料水300mlで洗浄する。湿った生成物をトルエン800mlに導入し 、混合物を、相分離器において水がなくなるまで溜去しそして透明な溶液を５℃ に冷却する。析出した生成物を吸引濾去し、冷トルエンで洗浄しそして乾燥する 。収量：235ｇ、65.6％に相当する。融点167℃。 実施例14 ６−（（４−フェニルフェノキシ）メチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２ −ピリドンの製造 はじめに、６−（（４−フェニルフェノキシ）メチル）−４−メチル−２−ピ ロン58.4ｇ（0.2モル）を、トルエン200mlに導入しそして混合物を90℃に加熱す る。NaOH薄片15.2ｇ（0.38モル）およびヒドロキシルアンモニウムクロライド26 .4ｇ（0.38モル）の全量を、それぞれの場合において１時間の間隔でそれぞれ10 の分割量で導入する。90℃で３時間撹拌した後、飲料水200mlを加えそしてトル エンを相分離器において溜去する。混合物をメタノール500mlで処理しそして37 ％濃度の硫酸を使用してpH３に調節する。室温に冷却した後、沈澱を吸引濾去し そして毎回メタノール20mlで２回および毎回飲料水20mlで２回洗浄する。湿った 生成物を、毎回60℃の飲料水60mlで撹拌しながら２回抽出しそしてそれぞれの場 合において吸引濾去しそして毎回温飲料水20mlで洗浄しそして乾燥する。それを 、 トルエン215mlから再結晶し、乾燥しそして還流下でメタノール265mlと撹拌しな がら抽出しそしで固体を吸引濾去し、メタノール40mlで洗浄しそして乾燥する。 収量：31.6ｇ、51.5％に相当する。融点189〜193℃(文献EP-B-241 918：184℃) 。 実施例15 ６−（(４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ)−メチル）−１ −ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドンの製造 ６−（（４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ）ーメチル） −４−メチル−２−ピロン26.5ｇ（70ミリモル）を、トルエン140ml中で90℃に 加熱しそして炭酸ナトリウム16.4ｇ（155ミリモル）およびヒドロキシルアンモ ニウムクロライド10.9ｇ（157ミリモル）の全量を、それぞれの場合において１ 時間の間隔で11の分割量で処理する。90℃で20時間撹拌した後、飲料水140mlを 加えそしてトルエンを相分離器において溜去する。メタノール560mlを水性懸濁 液に加えそしてそれを37％の濃度の硫酸を使用してpH３に調節する。室温に冷却 した後、固体を吸引濾去し、毎回メタノール56mlで２回および60℃の飲料水の全 量1130mlで数回洗浄しそして乾燥する。それを、トルエン35mlから再結晶する。 収量：8.6ｇ、31.2％に相当する。融点156〜157℃(文献EP-B-241 918：149℃)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シユロート，マンフレート ドイツ連邦共和国デー−64331 ヴアイタ ーシユタト．グロース−ゲラウアー−シユ トラーセ 54デー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水と１種またはそれより多くの水−混和性有機溶剤との混合物からの生成物 の単離を実施しそして処理中酸性化することからなる、塩基の存在下における式 II （式中、Ｒは、式Ｉに対して示したように定義される）のピロンとヒドロキシ ルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との反応によって式Ｉ （式中、Ｒはフェニル基またはフェノキシ基でありそしてこのフェニル基およ びフェノキシ基は、また(C_l-C₄)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、( C₁-C₄)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択された１個 またはそれより多くの同一または異なる置換分によって置換されていてもよい） の１−ヒドロキシピリドンを製造する方法。 ２．Ｒが弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシか らなる群から選択された１個またはそれより多くの同一または異なる置換分によ って置換されていてもよいフェノキシ基である請求項１記載の方法。 ３．Ｒが４−位の４−クロロフェノキシ基である請求項１および（または）２記 載の方法。 ４．式IIのピロンとヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との 反応を、脂肪族または芳香族炭化水素中において、好ましくはヘプタン、トルエ ン、キシレン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンからなる群から選択され た炭化水素中において、特に好ましくはトルエン中において実施する請求項１〜 ３の何れかの項記載の方法。 ５．塩基として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭 酸塩または炭酸水素塩またはこれらの化合物の混合物、好ましくは水酸化ナトリ ウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムまたはこれらの化合 物の混合物を使用する請求項１〜４の何れかの項記載の方法。 ６．式IIのピロンとヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアンモニウム塩との 反応を、20〜115℃、好ましくは20〜100℃、特に好ましくは50〜100℃で実施す る請求項１〜５の何れかの項記載の方法。 ７．水−混和性有機溶剤１種または複数種が水−混和性のアルコール、エーテル 、カルボン酸およびケトンからなる群、好ましくはメタノール、エタノール、イ ソプロパノール、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸およびアセトンか らなる群から選択されたものである請求項１〜６の何れかの項記載の方法。 ８．水−混和性有機溶剤としてメタノールを使用する請求項１〜７の何れかの項 記載の方法。 ９．処理中、０〜６、好ましくは１〜５、特に２〜４のpHを設定す る請求項１〜８の何れかの項記載の方法。 10．酸性化に対して、硫酸、塩酸、燐酸または酢酸を使用する請求項１〜９の何 れかの項記載の方法。