JPH09509188A

JPH09509188A - 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH09509188A
Application number: JP8507208A
Authority: JP
Inventors: ゾングウックリー; ジョングソックチェ; チャングソップキム; ゼギューキム; デソングイム; ムンギューソン; ヨンシックチェー; サングホーリー
Original assignee: ユーハンコーポレーション
Priority date: 1994-08-13
Filing date: 1995-08-10
Publication date: 1997-09-16
Anticipated expiration: 2015-08-10
Also published as: AU3122595A; US5750531A; CN1102144C; RU2129549C1; WO1996005177A1; CA2197298C; AU688087B2; ES2201112T3; DE69530989T2; JP2896532B2; CN1155281A; DE69530989D1; HK1001618A1; EP0775120A1; CA2197298A1; EP0775120B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、優れた抗−分泌活性を有する下記式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の新規なピリミジン誘導体およびこの薬剤学的に許容可能な塩、これを活性成分として含有する医薬組成物、これらの新規な誘導体およびその製造方法に関する：式中、Ｒ₄およびＲ₅は、同一か相異なるものであって、独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基であるか、または共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し；Ａは下記式（II）の基である：（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基またはハロゲンである）：Ｂは下記式（III−１）の１−（置換）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは下記式（III−２）の７−（置換）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルである：（式中、Ｒ₆は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基である）。

Description

【発明の詳細な説明】新規なピリミジン誘導体およびその製造方法発明の分野本発明は、優れた抗−分泌活性を有する新規なピリミジン誘導体およびこの薬剤学的に許容可能な塩、これを活性成分として含有する医薬組成物、これらの新規な中間体、およびその製造方法に関する。発明の背景消化性潰瘍疾病の治療のために種々の薬剤、たとえば制酸薬、抗コリン作動薬、Ｈ₂−受容体拮抗剤およびプロトンポンプ（ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐ）阻害剤が用いられてきた。最近、プロトンポンプ阻害剤として有用なオメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌ）の出現がこの分野での研究活動を促進している。しかし、オメプラゾールによるプロトンポンプの阻害は非可逆的であり、したがって、副作用を起こし得るということが指摘されている。したがって、可逆的なプロトンポンプ阻害剤を開発しようとする色々な試しが活発に行われている。たとえば、ヨーロッパ特許第３２２１３３号と４０４３２２号はキナゾリン誘導体を開示しており、ヨーロッパ特許第２５９１７４号がキノリン誘導体を開示しており、ＷＯ９１／１３３３７は可逆的なプロトンポンプ阻害剤としてピリミジン誘導体を提示している。また、本発明者らはＷＯ９４／１４７９５にキナゾリン誘導体を報告した。発明の要約本発明者らは、改善された効能を有する可逆的なプロトンポンプ阻害剤を開発するために広範囲な研究を行った結果、ピリミジン核の２−または４−位置にテトラヒドロイソキノリン基を有するピリミジン誘導体が優れたプロトンポンプ阻害効果を示し、可逆的なプロトンポンプ阻害を達成する能力を有していることを発見した。したがって、本発明の主な目的は、ピリミジン核の２−または４−位置にテトラヒドロイソキノリン基を有する新規なピリミジン誘導体、およびこれらの薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。本発明の他の目的は、前記化合物を製造する方法を提供することである。本発明のまた他の目的は、前記を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。本発明のまた他の目的は、新規なピリミジン誘導体を製造するのに有用な新規な中間体化合物を提供することである。発明の詳細な説明本発明によって、下記式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の新規なピリミジン誘導体化合物がその薬剤学的に許容可能な塩と共に提供される：式中、Ｒ₄およびＲ₅は、同一か相異なるものであって、独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₃ アルキル基であるか、または共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し；Ａは下記式（II）の基である：（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基またはハロゲンである）；Ｂは下記式（III−１）の１−（置換）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは式（III−２）の７−（置換）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルである：（式中、Ｒ₆は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基である）。本発明の化合物のうち、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₆が独立的に水素またはメチル基であリ；Ｒ₃が水素またはフッ素であり；Ｒ₄およびＲ₅は同一か相異なるものとして、独立的にハロゲンまたはＣ₁−Ｃ₃アルキル基、または共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する化合物が好ましい。特に、好ましい化合物は下記のようである。２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩；４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）− ６−プロピル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩；２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（フェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（４−フェニルアミノ）−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（４−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３ −ｃ］−ピリジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６ −イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−エチルピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６ −イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）− ２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；および４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩。本発明において、式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）のピリミジン誘導体は光学異性体、（Ｒ）または（Ｓ）、またはこの混合物の形態として存在し得る。これら光学異性体は両方優れた抗−分泌活性を示すことが明らかになっている。式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）化合物はそれぞれ下記の反応図式１および２に従って製造できる。式中、Ａ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は前記定義した通りである具体的に、式（Ｉ−１）の化合物は、式（IV）の化合物を式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物と反応させて式（VI−１）の化合物を得、前記式（VI−１）の化合物を化合物（VII）の化合物と反応させることを含む方法によって製造できる。式中、Ａ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は前記定義した通りである。また、式（Ｉ−２）の化合物は、式（IV）の化合物の４−位置において加水分解を行って式（VIII）の化合物を得；式（VIII）の化合物を式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物と反応させて式（IX）の化合物を得；式（IX）化合物の４− 位置を塩素化して式（VI−２）の化合物を得た後；式（VI−２）の化合物を式（ VII）の化合物と反応させることを含む方法によって製造できる。反応図式１および２の方法において、式（IV）の化合物は公知の方法［たとえば、Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，２８，２３１（１９９１）；およびＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ，６３８参照］を使って製造でき、式（Ｖ−１）および（Ｖ−２）はヨーロッパ特許第２３０８７１に開示されている方法に従って製造し得る。式（VII）の化合物は市販されている（たとえば、米国アルドリッチ社（ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．））。反応図式１および２に示されているように、適宜の溶媒および塩基の存在下でピリミジン化合物（IV）および（VIII）を式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物と１ないし２４時間反応させてそれぞれ式（VI−１）または（VI−２）の化合物を得る。前記反応に適する溶媒としては、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応温度は好ましくは室温から１５０℃までの範囲である。前記反応に適する塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリミジンを含むことができる。次いで、このように得られた式（VI−１）および（VI−２）の置換されたピリミジン化合物を、式（VII）の化合物と適宜の溶媒中で２ないし５時間反応させてそれぞれ式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の本発明化合物を得る。前記反応に適する溶媒はジメチルホルムアミド、ｐ−ジオキサン、ジメチルスルホキシドなどを含むことができる。反応温度は好ましくは８０℃ないし１４０℃の範囲である。反応図式２の方法において、式（Ｖ−１）および（Ｖ−２）の化合物と反応させる前に、式（IV）の化合物の４−位置を適宜の溶媒中でＮａＯＨ溶液を用いて選択的に加水分解し得る。前記反応に適する溶媒としてはアセトン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランを含むことができる。式（VI−２）の化合物は、オキシ塩化リン酸のような塩素化剤を用いて式（IX ）の化合物から製造できる。前記のように製造された式（VI−１）および（VI−２）の化合物は新規であり、式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）のピリミジン化合物を製造するのに中間体として有用である。したがって、本発明はその範囲内に式（VI−１）または（VI−２）の新規化合物およびその製造方法を含む。本発明の化合物は、一日に０．１ないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１．０ないし１００ｍｇ／ｋｇ範囲の有効量で患者に経口または経皮投与し得る。本発明はその範囲内に式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）の化合物の薬剤学的に許容可能な塩をさらに含む。本発明の範囲内に含まれる無毒性塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩のような無機酸塩、および酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩および酢酸塩のような有機酸塩を含む。薬剤学的に許容可能な塩は公知の方法、たとえば式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）の化合物を、たとえば、エチルアルコール、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルのような溶媒の存在下で前述した酸と反応させることのような公知の方法によって製造できる。本発明はまた、活性成分として一つ以上の本発明の化合物と薬剤学的に許容可能な担体、賦形剤および／または必要であれば他の添加剤を共に含有する医薬組成物をその範囲内に含む。組成物内に存在する活性成分は０．１ないし９９．９重量％の範囲であり得る。下記の実施例は例示するのみであり、本発明の範囲を制限しない。１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび（Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリンは、ＷＯ９４／１４７９５の製造方法に記述されているのと同様な方法で製造した。製造例１：７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの製造段階１：２−（３−チエニル）クロロエタン反応系の温度を１０℃以下に維持しながら２−（３−チエニル）エタノール（２２．４ｍｌ，０．２モル）とクロロホルム（６０ｍｌ）との混合液に塩化チオニル（１７ｍｌ，０．２３モル）を滴加した後、室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、真空蒸留して標題化合物２４ｇを得た。（収率８１．５％）段階２：７−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン前記段階１で製造した２−（３−チエニル）クロロエタン（２０ｇ、０．１３６モル）と無水アセトニトリル（３５０ｍｌ）との混合液に、塩化スズ（IV）（２０ｍｌ．０．１７モル）を室温で加えた。反応混合物を１６時間加熱環流し、冷却した後、水を加えて過量の塩化スズ（IV）を除いた。次いで、前記反応混合物をジクロロメタンで洗浄した。水層を分離し、氷冷下で炭酸カリウム水溶液で塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を集めて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して標題化合物１０．５６ｇを得た。（収率：５１％）段階３：７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン前記段階２で製造した７−メチル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１０．５ｇ、６９．４ミリモル）とエタノール（１００ｍｌ）との混合液にホウ水素化ナトリウム（４．４ｇ、１１６ミリモル）を室温で少量ずつ分けて加えた。１時間攪拌した後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を集めて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して標題化合物１０．３４ｇを得た。（収率：９７％）製造例２：２，４−ジクロロ−６−エチルピリミジンの製造段階１：２−メルカプト−６−エチルピリミジン−４−オンナトリウムメトキシド（２４ｇ、０．４４モル）とエタノール（１８０ｍｌ）との混合液にチオ尿素（１５．２２ｇ、０．２モル）とメチルプロピオニルアセテート（２５．１ｍｌ，０．２モル）を加えた。溶媒を徐々に蒸留した後反応混合物に水（２００ｍｌ）を加え、次いで、３０分間加熱環流した。反応混合液に活性炭を加え、次いで、５分間攪拌し、濾過した。濾液を室温に冷却し、氷酢酸で酸性化した後、得られた固体を濾過し、乾燥して標題化合物２９ｇを得た。（収率：９３％）段階２：２，４−ジヒドロキシ−６−エチルピリミジンクロロ酢酸（３３．３ｇ、０．３５２モル）、水（４００ｍｌ）および前記段階１で製造した２−メルカプト−６−エチルピリミジン−４−オン（２９ｇ、０．１８６モル）の混合液を１４時間加熱環流し、室温に冷却した。反応混合物に濃塩酸（９５ｍｌ）を加え、混合物を１日間加熱環流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した後、残留物を水で希釈し、２時間攪拌して得られた固体を濾過し、乾燥して標題化合物１１．１６ｇを得た。（収率：４３％）段階３：２，４−ジクロロ−６−エチルピリミジンオキシ塩化リン酸（４３ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．６ｍｌ）および前記段階２で製造した２，４−ジヒドロキシ−６−エチルピリミジン（１１．１２ｇ、７９．３ミリモル）の混合液を６時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。反応系の温度を１０℃以下に維持しながら前記希釈された溶液を氷水に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を集めて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して標題化合物１３．１０ｇを油状として得た。（収率：９３．３％）製造例３：２，４−ジクロロ−６−プロピルピリミジンの製造ナトリウムメトキシド（２４ｇ、０．４４モル）、チオ尿素（１５．２２ｇ、０．２モル）、エチルブチリルアセテート（３１．６ｍｌ、０．２モル）およびエタノール（１８０ｍｌ）を出発物質として用いることを除いては、製造例２と同様な手順に従って標題化合物１０．５ｇを油状として製造した。製造例４：２，４−ジクロロ−５−メチル−６−エチルピリミジンの製造ナトリウムメトキシド（２４ｇ、０．４４モル）、チオ尿素（１５．２２ｇ、０．２モル）、エチル２−プロピオニルプロピオネート（３１．６ｇ、０．２モル）およびエタノール（１８０ｍｌ）を出発物質と用いることを除いては、製造例２と同様な手順に従って標題化合物１６．５ｇを油状として製造した。実施例１：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−２−クロロピリミジン２，４−ジクロロピリミジン（３．０ｇ、２０ミリモル）、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．３ｇ、２２ミリモル）、トリエチルアミン（３．４ｍｌ、２４．４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合液を５時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で数回洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて結晶化して標題化合物１．５ｇを得た。（収率：２８．９％）段階２：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロピリミジン（１．５ｇ、５．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（１．１ｍｌ、１０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を１１０〜１２０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、水で洗浄し、乾燥濃縮した。生成された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで結晶化して標題化合物を遊離塩基形態として得た。遊離塩基形態の標題化合物とエチルエーテルとの混合液に塩酸を加え、生成された標題化合物を濾過し、真空で乾燥した。エタノールで再結晶化して標題化合物１．２ｇを白い結晶性固体として得た。収率：５８．６％融点：１６０−１６３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４９（ｄ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）．実施例２：６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル−アミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン６−メチル−２，４−ジクロロピリミジン（６．５２ｇ、４０ミリモル）、１ −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．６ｇ、４４ミリモル）、トリエチルアミン（６．８ｍｌ、４８．８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物５．５ｇを製造した。（収率：５０．２％）段階２：６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（１．５ｇ、５．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（１．１ｍｌ、１０．２ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物１．２ｇを得た。収率：５１．７％融点：１７７−１７９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４２（ｄ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｑｑ，１Ｈ），４．２２（ｑｑ，１Ｈ），５．４２（ｑｑ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１３．３０（ｂｓ，１Ｈ）．実施例３：６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩の製造６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（１．５ｇ、５．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．８ｍｌ、８．４ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物１．５ｇを得た。収率：７０．７％融点：１９４−１９６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：δ１．５０（ｄ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑｑ，１Ｈ），５．５８（ｑｑ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｂｓ，１Ｈ）．実施例４：６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（１．５ｇ、５．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．９ｍｌ、８．４ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物１．２ｇを得た。収率：５７．３％融点：１７０−１７２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４０（ｄ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．３０（ｑｑ，１Ｈ），５．５０（ｑｑ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ）．実施例５：６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニル−アミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：６−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．１ｇ、２７．８ミリモル）、トリエチルアミン（４．７ｍｌ、３３．７ミリモル）、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）および製造例２で得た６−エチル−２，４− ジクロロピリミジン（４．９ｇ、２７．７ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物５．５８ｇを製造した。（収率：７０％）段階２：６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩６−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（１．０ｇ、３．４７ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（０．７７ｍｌ、６．９３ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．９２ｇを得た。収率：６４％融点：１７２−１７４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３８−１．６０（ｔｔ＋ｄｄ，６Ｈ），２．４３（ｓｓ，３Ｈ），２．６８−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｑｑ，１Ｈ），６．０１（ｓｓ，１Ｈ），６．８５−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１４．００（ｓ，１Ｈ）．実施例６：６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（０．５７ｇ、１．９８ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．３８ｍｌ、４．０１ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．１７ｇを得た。収率：２２％融点：１５６−１５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２９（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．９３−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｑｑ，１Ｈ），７．１０ −７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．実施例７：６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（０．６１ｇ、２．１２ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．４６ｍｌ、４．２５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５０ｇを得た。収率：６０％融点：１０９−１１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２２（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，３Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｍｍ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．５８（ｍ，９Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）．実施例８：６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（０．６１ｇ、２．１２ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に２−メチルアニリン（０．４６ｍｌ、４．３１ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５２ｇを得た。収率：６２％融点：７８−８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．８０−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍｍ，１Ｈ），４．８８（ｍｍ，１Ｈ），６．０８（ｑｑ，１Ｈ），７．２３（ｓｓ，１Ｈ），７．６４−７．９０（ｍ，７Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１４．１０（ｓ，１Ｈ）．実施例９：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６− プロピルピリミジン塩酸塩の製造段階１：４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−６−プロピル−２−クロロピリミジン１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．６ｇ、１０．９ミリモル）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ，１１．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）および製造例３で製造した２，４−ジクロロ −６−プロピルピリミジン（１．８ｇ、９．４ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物１．６ｇを製造した。（収率：５６．４％）段階２：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −６−プロピル−２−クロロピリミジン（０．５ｇ，１．６６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．３５ｍｌ、３．１５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．２ｇを得た。収率：２８．２％融点：９５−９７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．００（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，３Ｈ），１．８１（ｑ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｂｄ，２Ｈ），３．６０（ｍｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｓ，６Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１３．３０（ｂｓ，１Ｈ）．実施例１０：４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）−６−プロピル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩の製造４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −６−プロピル−２−クロロピリミジン（０．５ｇ、１．６６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．２７ｍｌ、２．８５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．３ｇを得た。収率：４３．８％融点：１００−１０５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｑ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍｍ，１Ｈ），４．３５（ｑｑ，１Ｈ），５．６０（ｑｑ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ）．実施例１１：２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩の製造４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −６−プロピル−２−クロロピリミジン（０．５ｇ、１．６６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．２７ｍｌ、２．４９ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５ｇを得た。収率：７３．６％融点：９２−９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，３Ｈ），１．５９（ｑ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｂｄ，２Ｈ），３．５０（ｍｍ＋ｄ，４Ｈ），４．３５（ｑｑ，１Ｈ），５．５６（ｑｑ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．００−７．７０（ｍ，９Ｈ）．実施例１２：５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン５，６−ジメチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン（７２ｇ、０．５１モル）、オキシ塩化リン酸（２５０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４１ｍｌ）の混合液を３時間加熱環流した。室温に冷却し、反応混合物を徐々に氷水に加えた。生成した固体を濾過し、ジクロロメタンで再結晶化して標題化合物５４．３ｇ（収率：６０％）を得た。段階２：５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．９ｇ、２６．４ミリモル）および前記段階１で製造した５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（４．３ｇ、２４ミリモル）を出発物質として用いて実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物４．１７ｇを得た。（収率：６０．４％）段階３：５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）ピリミジン塩酸塩前記段階２で製造した５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．４ｇ、４．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル −４−フルオロアニリン（１．１ｍｌ、９．９ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物１．３５ｇを得た。収率：６８％融点：２０１−２０５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｄ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）．実施例１３：（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．９ｇ、２６．４ミリモル）および５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリジン（４．３ｇ、２４ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物４．３５ｇを製造した。（収率：６３％）段階２：（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩前記段階１で製造した（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．４ｇ、４．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２ −メチル−４−フルオロアニリン（１．１ｍｌ、９．９ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物１．１０ｇを得た。収率：５５．５％融点：２０３−２０５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｄ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）．実施例１４：（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．９ｇ、２６．４ミリモル）および５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリジン（４．３ｇ、２４ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物４．２ｇを製造した。（収率：６０．８％）段階２：（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩前記段階１で製造した（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．４ｇ、４．８ミリモル）とジメチルホルムアミドとの混合液に２−メチル−４ −フルオロアニリン（１．１ｍｌ、９．９ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．９０ｇを得た。収率：４５．５％融点：２０２−２０４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｄ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）．実施例１５：５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．４ｇ、４．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（１．０ｍｌ、１０ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物１．３２ｇを得た。収率：６９％融点：２０５−２０８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｄ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）．実施例１６：（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．４ｇ、４．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（１ｍｌ、１０ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物１．２０ｇを得た。収率：６２．７％融点：２０５−２０７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｄ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）．実施例１７：（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．４ｇ、４．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（１ｍｌ、１０ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物１．５０ｇを得た。収率：７８．３％融点：２０４−２０６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｄ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）．実施例１８：５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニル−アミノ）−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．９ｇ、６．６ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（１．５ｍｌ、１４ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．２５ｇを得た。収率：９％融点：２２０−２２２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｂｄ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｄ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），１３．４２（ｂｄ，１Ｈ）．実施例１９：（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．４ｇ、４．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（１．０４ｍｌ、９．６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５５ｇを得た。収率：２９％融点：２２１−２２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｂｄ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｄ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），１３．４２（ｂｄ，１Ｈ）．実施例２０：（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−ピリミジン塩酸塩の製造（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．４ｇ、４．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（１．０４ｍｌ、９．６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．７０ｇを得た。（収率：３７％）融点：２２０−２２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｂｄ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｄ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），１３．４２（ｂｄ，１Ｈ）．実施例２１：５，６−ジメチル−２−（フェニルアミノ）−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（０．７２ｇ、２．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にアニリン（０．５３ｍｌ、５．５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．２１ｇを得た。収率：２２％融点：２４３−２４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｑ，１Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１３．３５（ｂｄ，１Ｈ）．実施例２２：（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（４−フェニルアミノ）−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン塩酸塩の製造（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（０．７２ｇ、２．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にアニリン（０．５３ｍｌ、５．５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．２５ｇを得た。収率：２６％融点：２４３−２４６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｑ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１３．３５（ｂｄ，１Ｈ）．実施例２３：（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル−アミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−ピリミジン塩酸塩の製造（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（０．７２ｇ、２．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にアニリン（０．５３ｍｌ、５．５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．２０ｇを得た。収率：２１％融点：２４３−２４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｑ，１Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１３．３５（ｂｄ，１Ｈ）．実施例２４：５，６−ジメチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（１．３４ｇ、４．６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に２−メチルアニリン（１．０ｍｌ、９．６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．６５ｇを得た。収率：３６％融点：９４−９６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５２（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｂｄ，１Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｄ，１Ｈ）．実施例２５：５，６−ジメチル−２−（４−メチルフェニルアミノ）−４− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（０．８０ｇ、２．７８ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にｐ−トルイジン（０．４５ｇ、４．２０ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．３０ｇを得た。収率：２７％融点：２４３−２４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６４（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｂｄ，１Ｈ），３．２８（ｔｔ，１Ｈ），３．６０（ｔｔ，１Ｈ），４．３０（ｂｄ，１Ｈ），５．４２（ｑ，１Ｈ），７．０８−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１４．１０（ｂｓ，１Ｈ）．実施例２６：５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：５−メチル−６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．３ｇ、１５．６ミリモル）および製造例４で製造した２，４−ジクロロ−５−メチル−６−エチルピリミジン（２．７ｇ、１４．１ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物２．３ｇを得た。（収率：５４％）段階２：５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５−メチル−６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（０．８０ｇ，２．６５ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．５５ｍｌ、４．９５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．２５ｇを得た。収率：２２．１％融点：１７１−１７３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｑ，１Ｈ），６．９０−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ）．実施例２７：５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニル−アミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５−メチル−６−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（０．８０ｇ、２．６５ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．５０ｍｌ、５．２８ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５５ｇを得た。収率：５０．３％融点：１９８−２００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），２．８１（ｂｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｑ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ）．実施例２８：５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５−メチル−６−エチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（０．８０ｇ、２．６５ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．４４ｍｌ、４．０６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．６０ｇを得た。収率：５５．４％融点：２１４−２１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．９０（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｂｓ，２Ｈ），２．９０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｓ＋ｍ，４Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｑ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｓ，４Ｈ），７．３２−７．５８（ｍ，５Ｈ）．実施例２９：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造段階１：２−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタ［ｄ］ピリミジン反応系の温度を０℃以下に維持しながら２−エトキシカルボニルシクロペンタノン（１１４ｍｌ、０．７７モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の溶液をナトリウムメトキシド（８３．２ｇ、０．４４モル）とＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）との混合液に滴加した。前記反応液にグアニジン塩酸塩（８１ｇ、０．８５モル）とメタノール（１２７ｍｌ）との溶液を加えた後、１４時間加熱環流した。反応生成物を濃塩酸を用いて中和し、生成した固体を濾過し、減圧乾燥して標題化合物２０．６９ｇを得た。（収率：１８％）段階２：２，４−ジヒドロキシシクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造反応系の温度を７０℃に維持しながら２０％ＨＣｌ（６２ｍｌ）と前記段階１で製造した２−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２０．６ｇ、０．１３６モル）との混合液に硝酸ナトリウム（１９．４ｇ）の水溶液を４時間にかけて徐々に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、生成した固体を濾過し、減圧乾燥して標題化合物１５．４３ｇを得た。（収率：７４．６％）段階３：２，４−ジクロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジンオキシ塩化リン酸（４９ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．０ｍｌ）および前記段階２で製造した２，４−ジヒドロキシシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１５．４ｇ、０．１モル）の混合液を３時間環流し、室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、反応系の温度を１０℃以下に維持しながら希釈液を氷水に徐々に加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して標題化合物２．８ｇを油状として得た。（収率：１５％）段階４：４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）−２−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．７ｇ、１１．５５ミリモル）および前記段階３で製造した２，４−ジクロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、１０．５ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物１．９５ｇを製造した。（収率：６２％）段階５：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、１．７０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．４０ｍｌ、３．６０ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．１５ｇを得た。収率：２０．８％融点：１１０−１１２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５０（ｔ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｂｄ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｄ，２Ｈ），３．７０（ｂｄ，１Ｈ），４．４０（ｂｄ，１Ｈ），５．７８（ｂｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｂｄ，１Ｈ）．実施例３０：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．６０ｇ、２．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．４０ｍｌ、４．２ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．１１ｇを得た。収率：１３．４％融点：２２０−２２２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｂｄ，２Ｈ），３．０１（ｂｄ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｄ，１Ｈ），４．４５（ｂｄ，１Ｈ），５．６４（ｂｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｂｄ，１Ｈ）．実施例３１：２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．５１ｇ、１．７０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．２０ｍｌ、１．９０ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．２０ｇを得た。収率：２９％融点：１０５−１０７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４２（ｂｄ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｂｄ，１Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），１２．６２（ｂｄ，１Ｈ）．実施例３２：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）− ５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩段階１：２，４−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン２，４−ジヒドロキシキナゾリン（３９．２ｇ、０．２４モル）、酸化百金（４ｇ）およびトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）の混合液をパル反応器を使って２時間の間水素化した。酸化百金を濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液を用いて塩基化した。生成した固体を濾過し、乾燥して標題化合物１３．７６ｇを得た。（収率：３４．５％）段階２：２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン前記段階１で製造した２，４−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（３．４ｇ、２０ミリモル）をオキシ塩化リン酸（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８ｍｌ）との混合液に懸濁した。反応混合物を３時間加熱環流し、室温に冷却した。反応系の温度を１０℃以下に維持しながら反応混合物を氷水に滴加し、生成した固体を濾過し、減圧乾燥して標題化合物３．２６ｇを得た。（収率：８０％）段階３：４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．６ｇ、１７．４ミリモル）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）および前記段階２で製造した２，４−ジクロロ−５，６，７，８ −テトラヒドロキナゾリン（３．２ｇ、１５．８ミリモル）の混合液を８０℃で３時間攪拌し、冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した標題化合物３．１ｇを得た。（収率６２．５％）段階４：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．７５ｇ，２．４０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２ −メチルアニリン（０．６０ｍｌ、５．４ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５８ｇを得た。収率：５５％融点：１９０−１９３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５３（ｄ，３Ｈ），１．６０−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｂｄ，２Ｈ），２．７５（ｂｄ，４Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｄ，１Ｈ），５．３６（ｑ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）．実施例３３：２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８ −テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．７５ｇ、２．４０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．５０ｍｌ、４．８ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．２６ｇを得た。収率：２６％融点：２０７−２１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４２（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｂｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｂｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｂｄ，１Ｈ），５．２５（ｑ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ）．実施例３４：６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −ピリミジン塩酸塩の製造段階１：６−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−２−クロロピリミジン６−メチル−２，４−ジクロロピリミジン（３．２６ｇ、２０ミリモル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．６ｍｌ、２０．５ミリモル）、トリエチルアミン（３．４ｍｌ、２４．４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物３．１ｇを製造した。（収率：５９．７％）段階２：６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４− （１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩６−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロピリミジン（１．０ｇ、３．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（０．８ｍｌ、７．２ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．８５ｇを得た。収率：５８％融点：１８３−１８５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，３Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ），３．０２（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），６．９０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１４．２０（ｂｓ，１Ｈ）．実施例３５：６−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロピリミジン（１．０ｇ、３．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．７ｍｌ、７．４ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って０．６ｇを得た。収率：４２．６％融点：２３８−２４０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４５（ｄ，３Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．９０−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｂｓ，１Ｈ）．実施例３６：６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロピリミジン（０．９５ｇ、３．６５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．６１ｍｌ、５．４８ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．７ｇを得た。収率：５２．３％融点：８５−９５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．７５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．６０（ｍ，８Ｈ），１３．０５（ｓ，１Ｈ）．実施例３７：６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−２−クロロピリミジン１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．５ｍｌ、２８ミリモル）、トリエチルアミン（３．９ｍｌ、２８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）および製造例２で製造した６−エチル−２，４−ジクロロピリミジン（４．９ｇ、２７．７ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物５．０ｇを得た。（収率：６６％）段階２：６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４− （１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．５６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（０．５７ｍｌ、５．１３ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５５ｇを得た。収率：５４％融点：２２３−２２５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３６（ｑｑ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔｔ，２Ｈ），２．９０（ｔｔ，２Ｈ），３．７７（ｔｔ，２Ｈ），４．６６（ｓｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，２Ｈ），６．７２−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１４．００（ｓ，１Ｈ）．実施例３８：６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．５６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．５０ｍｌ、５．２８ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．４１ｇを得た。収率：４２％融点：２０３−２０６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２（ｔｔ，３Ｈ），２．７４（ｑｑ，２Ｈ），３．０２（ｔｔ，２Ｈ），３．９３（ｔｔ，２Ｈ），４．８２（ｓｓ，２Ｈ），６．０３（ｓｓ，２Ｈ），７．００−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｓ，１Ｈ）．実施例３９：６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．５６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．５４ｍｌ、５．１５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５６ｇを得た。収率：５７％融点：９８−１００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２４−１．４０（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｔｔ，２Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓｓ，２Ｈ），６．００（ｓｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．５５（ｍ，８Ｈ），１３．４０（ｓ，１Ｈ）．実施例４０：６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．５６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に２−メチルアニリン（０．５５ｍｌ、５．１５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．２３ｇを得た。収率：２４％融点：１５３−１５５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３７−１．４７（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔｔ，２Ｈ），３．８７（ｔｔ，２Ｈ），４．７６（ｓｓ，２Ｈ），５．９８（ｓｓ，１Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），１４．１７（ｓ，１Ｈ）．実施例４１：５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−ピリミジン塩酸塩の製造段階１：５，６−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．９ｇ、２３ミリモル）および実施例１２の段階１で製造した５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（３．８ｇ、２１ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物３．９５ｇを製造した。（収率：６８．７％）段階２：５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩５，６−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−２−クロロピリミジン（１．０ｇ、３．６ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．８ｍｌ、７ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５８ｇを得た。収率：４４％融点：１９０−１９３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），１３．６２（ｓ，１Ｈ）．実施例４２：５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル−アミノ）−４− （１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−２−クロロピリミジン（１．０ｇ、３．６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．７ｍｌ、７．４ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．６７ｇを得た。収率：４８％融点：２５１−２５３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例４３：５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニル−アミノ）−４− （１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−２−クロロピリミジン（１．０ｇ、３．６ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．８４ｍｌ、７．８ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５５ｇを得た。収率：３９％融点：５８−６０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，５Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）．実施例４４：５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：５−メチル−６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．５ｍｌ、２８ミリモル）および製造例４で製造した２，４−ジクロロ−５−メチル−６−エチルピリミジン（４．９ｇ、２７．７ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物５．０ｇを製造した。（収率：６６％）段階２：５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５−メチル−６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．４ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．５ｍｌ、３．６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５３ｇを得た。収率：５３．５％融点：１９２−１９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）．実施例４５：５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５−メチル−６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．４ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．４５ｍｌ、３．６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５０ｇを得た。収率：５２．２％融点：２３５−２３８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２（ｔ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例４６：５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）− ４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５−メチル−６−エチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．４ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．４０ｍｌ、３．６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５０ｇを得た。収率：５２．７％融点：７５−８０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３２（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．７０（ｍ，７Ｈ）．実施例４７：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造段階１：４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２− クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５ｍｌ、４ミリモル）および実施例２９の段階３で製造した２，４−ジクロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．７９ｇ、４ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物０．５８ｇを得た。（収率：５１％）段階２：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．５８ｇ、２．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．２５ｍｌ、２．２０ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．３４ｇを得た。収率：４１．４％融点：１７０−１７２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，６Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），１３．２５（ｂｄ，１Ｈ）．実施例４８：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造段階１：４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２− クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．８ｍｌ、２２ミリモル）、トリエチルアミン（３．４ｍｌ、２４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）および実施例３２の段階２で製造した２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（４．０ｇ、２０ミリモル）の混合液を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物４．７ｇを製造した。（収率：７８．４％）段階２：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ −５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．９０ｇ、３．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．７５ｍｌ、６．６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．３６ｇを得た。収率：２８％融点：１９１−１９３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．６２−１．８０（ｂｄ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｂｄ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），１３．４０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例４９：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ −５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．９０ｇ、３．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．６０ｍｌ、６．３ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．６２ｇを得た。収率：５０％融点：２１５−２１８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．６２−１．７４（ｂｄ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例５０：２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ −５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．９０ｇ、３．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．７０ｍ１、６．３ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．４８ｇを得た。収率：３９％融点：１６４−１６７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５９−１．７４（ｂｄ，４Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．３８ −７．５０（ｍ，５Ｈ），１２．１８（ｂｄ，１Ｈ）．実施例５１：２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロ −５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．７５ｇ、２．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）と混合液に２−メチルアニリン（０．３０ｍｌ、２．７ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５０ｇを得た。収率：４９％融点：１７３−１７５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．６３−１．７７（ｂｄ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１３．４３（ｂｄ，１Ｈ）．実施例５２：６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：６−メチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリミジン２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３．１ｇ、１９ミリモル）および製造例１で製造した７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３ −ｃ］ピリジン（２．９ｇ、１９ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物２．２ｇを白い結晶として得た。（収率：４１％）段階２：６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４− （７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−メチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．５ｍｌ、４．６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．４５ｇを得た。収率：４４．４％融点：１２０−１２１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５４（ｄｄ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍｍ，１Ｈ），４．４５．（ｄｄ，１Ｈ），５．４８（ｑｑ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１４．２０（ｂ s，１Ｈ）．実施例５３：６−メチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩の製造６−メチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．４ｍｌ、３．７ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．７ｇを得た。収率：７１．６％融点：２１０−２１２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８０（ｄｄ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．６０（ｍｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｓ，１Ｈ）．実施例５４：６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン −６−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−メチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリミジン（０．７５ｇ，２．７ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．４５ｍｌ、４．０５ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．５２ｇを得た。収率：４９．７％融点：１７５−１７８℃^I Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３８（ｄｄ，３Ｈ），２．５０（ｂｓ，１Ｈ），２．６８−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｑｑ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．５５（ｍ，２Ｈ），１３．５０（ｂｓ，１Ｈ）．実施例５５：５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：５，６−ジメチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリミジンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、実施例１２の段階１で製造した５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（２．８ｇ、１６ミリモル）および製造例２で製造した７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２．７ｇ、１７．６ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物１．８５ｇを製造した。（収率：３９．４％）段階２：５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３− ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩５，６−ジメチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリミジン（０．６８ｇ、２．３ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ− ２−メチルアニリン（０．５ｍｌ、４．６ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．１２ｇを得た。収率：１２．４％融点：＞２４０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６０（ｄ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｂｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１４．３６（ｓ，１Ｈ）．実施例５６：５−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−エチルピリミジン塩酸塩の製造段階１：５−メチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル）−６−エチル−２−クロロピリミジントリエチルアミン（２．２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、製造例４で製造した２，４−ジクロロ−５−メチル−６−エチルピリミジン（２．７ｇ、１４．１ミリモル）および製造例１で製造した７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２．４ｇ、１５．７ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階１と同様な手順に従って標題化合物２．２３ｇを製造した。（収率：５１．３％）段階２：５−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４− （７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−エチルピリミジン塩酸塩５−メチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−エチル−２−クロロピリミジン（０．７４ｇ、２．４ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．５１ｍｌ、４．５９ミリモル）を加えた後、実施例１の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．１５ｇを得た。収率：１４．４％融点：１７８−１８０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆＋ＴＦＡ）：δ１．０７（ｔ，３Ｈ），１．７５（ｄ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）．実施例５７：６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：６−メチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン６−メチル−２，４−ジクロロピリミジン（２５ｇ、０．１５３モル）とテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）との混合液に１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（４２０ｍｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物をエチルエーテルで洗浄して不純物を除き、塩酸を用いて酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物１３．５ｇを黄色の固体として得た。（収率：６６．７％）段階２：６−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン前記段階１で製造した６−メチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（６ｇ、３７．５ミリモル）、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１．６ｇ、７８．８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）との混合液を１２０℃で２時間攪拌し、冷却して得られた固体をジクロロメタンおよびメタノールの混合液に溶かし、不溶性物質を濾過した。濾液を水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物７．１ｇを得た。（収率：７４．１％）段階３：６−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン前記段階２で製造した６−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（７．０ｇ、２７．４ミリモル）、オキシ塩化リン酸（３０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．３ｍｌ）の混合液を９０℃で２時間攪拌し、冷却した。反応混合物を氷水に加え、重炭酸ナトリウムで塩基化した後、エチルエーテルで抽出した。エチルエーテル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物４．５ｇを得た。（収率：６０％）段階４：６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩６−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−４−クロロピリミジン（１．５ｇ、５．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（１．１ｍｌ、１０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基化し、水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して遊離塩基形態の標題化合物を油状として得た。遊離塩基形態の標題化合物をエチルエーテルに溶かした後、これに塩酸を加えた。生成された固体を濾過し、減圧乾燥して標題化合物０．９ｇを得た。収率：４１％融点：１５７−１６０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４２（ｂｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），１２．３５（ｂｓ，１Ｈ）．実施例５８：６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−メチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−４−クロロピリミジン（１．５ｇ、５．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．８ｍｌ、８．４ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物１．１ｇを得た。収率：５２％融点：１６５−１６７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｂｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．００−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｂｓ，２Ｈ），１１．２０（ｂｓ，１Ｈ），１２．３８（ｂｓ，１Ｈ）．実施例５９：６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：６−メチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−ヒドロキシピリミジン実施例５７の段階１で製造した６−メチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（６ｇ、３７．５ミリモル）および製造例１で製造した７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１２．０７ｇ、７８．７５ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物６．９ｇを製造した。（収率：７０％）段階２：６−メチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−クロロピリミジン前記段階１で製造した６−メチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（６．５ｇ、２４．９ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順に従って標題化合物４．５ｇを製造した。（収率：７０％）段階３：６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２− （７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−メチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−クロロピリミジン（０．５ｇ、１．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（０．３８ｍｌ、３．４２ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．３５ｇを得た。収率：４８％融点：１３５−１３７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４３（ｂｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｓ，２Ｈ），３．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，２Ｈ），１０．５８（ｂｓ，１Ｈ），１２．４２（ｂｓ，１Ｈ）．実施例６０：６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩６−メチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−クロロピリミジン（０．５ｇ、１．８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．２６ｍｌ、２．７４ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．３０ｇを得た。収率：４２．６％融点：２４５−２４７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，３Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ）．実施例６１：６−エチル−２− ２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：６−エチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン製造例２で製造した６−エチル−２，４−ジクロロピリミジン（２７．０８ｇ、０．１５３モル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階１と同様な手順に従って標題化合物１４．６ｇを製造した。（収率：６６．７％）段階２：６−エチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン前記段階１で製造した６−エチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（７．０ｇ、３７．５ミリモル）および１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１．０４ｇ、７５ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物８．１ｇを製造した。（収率：８０％）段階３：６−エチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン前記段階２で製造した６−エチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（８．０ｇ、２９．７ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順に従って標題化合物４．９ｇを製造した。（収率：５７．３％）段階４：６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩６−エチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−４−クロロピリミジン（２．０ｇ，７．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（１．１ｍｌ、１０．２ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物１．１ｇを得た。収率：３８％融点：１２３−１２５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．１６−１．５７（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．５２（ｍ，７Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）．実施例６２：６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：６−エチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−４−ヒドロキシピリミジン実施例５９の段階１で製造した６−エチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（７．０ｇ、３７．５ミリモル）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９．４ｍｌ、７５ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物８．１ｇを得た。（収率：８４．６％）段階２：６−エチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−４−クロロピリミジン前記段階１で製造した６−エチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（８．０ｇ、３１．３ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物４．７ｇを製造した。（収率：５５％）段階３：６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２− （１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩６−エチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −４−クロロピリミジン（０．４０ｇ、１．４６ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（０．３５ｍｌ、３．１５ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．５１ｇを得た。収率：８８％融点：１２２−１２４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．３０（ｑ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．５５（ｍ，７Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）．実施例６３：６−エチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−エチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −４−クロロピリミジン（０．４０ｇ、１．４６ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．３０ｍｌ、３．１７ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．４４ｇを得た。収率：７８％融点：１２４−１２６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（ｑ，３Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｂｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．３５−６．８０（ｔ，２Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．６６ −７．７５（ｄｄ，２Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ）．実施例６４：６−エチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造６−エチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −４−クロロピリミジン（１．２０ｇ、４．３８ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．１０ｍｌ、９．２２ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．２２ｇを得た。収率：１３％融点：１３０−１３２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｂｓ，２Ｈ），５．１０（ｂｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５０− ７．６０（ｍ，３Ｈ），１３．４０（ｓ，１Ｈ）．実施例６５：５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン５，６−ジメチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン（７２ｇ、０．５１モル）、オキシ塩化リン酸（２５０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４１ｍｌ）との混合液を３時間加熱環流し、室温に冷却した後、反応液を氷水に徐々に加えて得られた固体を濾過し、ジクロロメタンを用いて再結晶化して標題化合物５８．５ｇを得た。（収率：６４．７％）段階２：５，６−ジメチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン前記段階１で製造した５，６−ジメチル−２，４−ジクロロピリミジン（５０．０ｇ、０．２８モル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階１と同様な手順に従って標題化合物２４．４ｇを製造した。（収率：５５％）段階３：５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン前記段階２で製造した５，６−ジメチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（６．０ｇ、３７．８ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物７．６ｇを製造した。（収率：７５％）段階４：５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン前記段階３で製造した５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（７．０ｇ、２６ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順に従って標題化合物３．９ｇを製造した。（収率：５２％）段階５：５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）ピリミジン塩酸塩５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（０．８５ｇ、３．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（０．７ｍｌ、６．３ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．９ｇを得た。収率：７２．６％融点：２０８−２１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２８（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｂｄ，２Ｈ），３．４２（ｂｄ，１Ｈ），４．３４（ｂｄ，１Ｈ），５．４４（ｂｄ，１Ｈ），７．０２（ｂｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例６６：（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −イソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン実施例６０で製造した５，６−ジメチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（６．０ｇ、３７．８ミリモル）および（Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１．７ｇ、７９．５ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物７．０ｇを製造した。（収率：６８．８％）段階２：（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン前記段階１で製造した（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（７．０ｇ、２６ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順に従って標題化合物３．２ｇを製造した。（収率：４２．８％）段階３：（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造前記段階２で製造した（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（１．０ｇ、３．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２ −メチル−４−フルオロアニリン（０．８２ｍｌ、７．３５ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物１．２ｇを得た。収率：８３％融点：２０７−２０９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２８（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｂｄ，２Ｈ），３．４２（ｂｄ，１Ｈ），４．３４（ｂｄ，１Ｈ），５．４４（ｂｄ，１Ｈ），７．０２（ｂｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例６７：（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン実施例６０で製造した５，６−ジメチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（６．０ｇ、３７．８ミリモル）および（Ｓ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１．７ｇ、７９．５ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物６．６ｇを製造した。（収率：６４．８％）段階２：（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン前記段階１で製造した（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（７．０ｇ、２６ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物３．５ｇを製造した。（収率：４６．８％）段階３：（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩前記段階２で製造した（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（１．０ｇ、３．５ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２ −メチル−４−フルオロアニリン（０．８２ｍｌ、７．３５ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物１．０ｇを得た。収率：６９．２％融点：２０８−２１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２８（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｂｄ，２Ｈ），３．４２（ｂｄ，１Ｈ），４．３４（ｂｄ，１Ｈ），５．４４（ｂｄ，１Ｈ），７．０２（ｂｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例６８：５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（０．８５ｇ、３．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．６ｍｌ、６．３ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．６２ｇを得た。収率：５２％融点：２４６−２５０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４０（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｄ，２Ｈ），３．４２（ｂｄ，１Ｈ），４．４２（ｂｄ，１Ｈ），５．６２（ｂｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｑ，２Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例６９：（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造実施例６１の段階２で製造した（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（０．８５ｇ、３．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．６ｍｌ、６．３ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．５０ｇを得た。収率：４１．８％融点：２４５−２４８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４０（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｄ，２Ｈ），３．４２（ｂｄ，１Ｈ），４．４２（ｂｄ，１Ｈ），５．６２（ｂｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｑ，２Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例７０：（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造実施例６２の段階２で製造した（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（０．８５ｇ，３．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．６ｍｌ、６．３ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．５５ｇを得た。収率：４６％融点：２４５−２４７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４０（ｄ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｄ，２Ｈ），３．４２（ｂｄ，１Ｈ），４．４２（ｂｄ，１Ｈ），５．６２（ｂｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｑ，２Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例７１：５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニル−アミノ）−２− （１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（０．７ｇ、２．４ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．６ｍｌ、５ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．４５ｇを得た。収率：４７％融点：９１−９５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｄ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｄ，１Ｈ），３．２５（ｂｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｄ，１Ｈ），５．０５（ｂｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），１３．４４（ｓ，１Ｈ）．実施例７２：（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造実施例６１の段階２で製造した（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−クロロピリミジン（０．７ｇ，２．４ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．６ｍｌ、５ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．５０ｇを得た。収率：５２．７％融点：９０−９３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｄ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｄ，１Ｈ），３．２５（ｂｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｄ，１Ｈ），５．０５（ｂｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），１３．４４（ｓ，１Ｈ）．実施例７３：（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−フェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造実施例６２の段階２で製造した（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（０．７ｇ，２．４ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．６ｍｌ、５ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．４２ｇを得た。収率：４４．４％融点：９１−９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ），１．９０（ｂｄ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｂｄ，１Ｈ），３．２５（ｂｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｄ，１Ｈ），５．０５（ｂｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），１３．４４（ｓ，１Ｈ）．実施例７４：５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン実施例６５の段階２で製造した５，６−ジメチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（６．０ｇ、３７．８ミリモル）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０ｍｌ、７９．９ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順によって標題化合物７．８ｇを製造した。（収率：８１％）段階２：５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −２−イル）−４−クロロピリミジン前記段階１で製造した５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（７．０ｇ、２６ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順によって標題化合物４．１ｇを製造した。（収率：５７．６％）段階３：５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１で製造した５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（０．３０ｇ，１．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（０．３ｍｌ、２．７ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．１２ｇを得た。収率：３０％融点：１１７−１２０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｂｄ，１Ｈ），７．０９−７．３４（ｍ，６Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）．実施例７５：５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２− （１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−４−クロロピリミジン（０．３３ｇ、１．２ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．２４ｍｌ、２．５ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．３１ｇを得た。収率：６７％融点：１２８−１３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｂｄ，１Ｈ）．実施例７６：５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２− （１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−４−クロロピリミジン（０．６ｇ、２．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．５ｍｌ、４．２ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．２８ｇを得た。収率：３７％融点：２０９−２１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，９Ｈ），１２．６５（ｂｄ，１Ｈ）．実施例７７：５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：５，６−ジメチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−ヒドロキシピリミジン実施例６５の段階２で製造した５，６−ジメチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（６．０ｇ、３７．８ミリモル）および製造例１で製造した７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１２．２ｇ、７９．６ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例１の段階２と同様な手順によって標題化合物６．５ｇを製造した。（収率：６２．４％）段階２：５，６−ジメチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリミジン前記段階１で製造した５，６−ジメチル−２−（７−メチル−４，５，６，７ −テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（６．０ｇ、２１．８ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順に従って標題化合物３．５ｇを製造した。（収率：５４．６％）段階３：５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３− ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩５，６−ジメチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−クロロピリミジン（０．４ｇ、１．４ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４ −フルオロアニリン（０．３ｍｌ、３ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．１４ｇを製造した。収率：２４％融点：１３４−１３７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．３５（ｄ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｂｄ，２Ｈ），３．５６（ｂｄ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｄ，１Ｈ）．実施例７８：５，６−ジメチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−クロロピリミジン（０．４ｇ、１．４ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に４−フルオロアニリン（０．３ｍｌ、３ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．１５ｇを得た。収率：２６．５％融点：１４１−１４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．４２（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｄ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｄ，１Ｈ），５．７５（ｂｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｄ，１Ｈ）．実施例７９：５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２− （７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５，６−ジメチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−クロロピリミジン（０．６４ｇ、２ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液にＮ−メチルアニリン（０．５ｍｌ、４ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．１６ｇを得た。収率：２０％融点：１１７−１２０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｂｄ，１Ｈ），３．２０（ｂｄ，１Ｈ），３．５１（ｂｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｂｄ，１Ｈ），６．０３（ｂｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ），１４．５２（ｓ，１Ｈ）．実施例８０：５−メチル−６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造段階１：５−メチル−６−エチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン製造例４で製造した２，４−ジクロロ−５−メチル−６−エチルピリミジン（２．７ｇ、１４．１ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階１と同様な手順に従って標題化合物１．８ｇを製造した。（収率：７２％）段階２：５−メチル−６−エチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン前記段階１で製造した５−メチル−６−エチル−２−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン（１．８ｇ、１０．１ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物２．４ｇを製造した。（収率：８４％）段階３：５−メチル−６−エチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン前記段階２で製造した５−メチル−６−エチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシピリミジン（２．４ｇ、８．５ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順に従って標題化合物１．６ｇを製造した。（収率：６２．４％）段階４：５−メチル−６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩の製造５−メチル−６−エチル−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロピリミジン（０．６ｇ、２．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（０．４２ｍｌ、３．８ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．３５ｇを得た。収率：４１％融点：２７０−２７２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．２２（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｂｓ，１Ｈ），７．００−７．４０（ｍ，７Ｈ）．実施例８１：４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ「ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造段階１：２−クロロ−４−ヒドロキシシクロペンタ［ｄ］ピリミジン実施例２９の段階３で製造した２，４−ジクロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．７ｇ、１４．３ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階１と同様な手順に従って標題化合物１．７ｇを製造した。（収率：６９．７％）段階２：２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−２−ヒドロキシシクロペンタ［ｄ］ピリミジン前記段階１で製造した２−クロロ−４−ヒドロキシシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、１０．０ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物２．２ｇを製造した。（収率：７８．２％）段階３：２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−４−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン前記段階２で製造した２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．２ｇ、７．８ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順に従って標題化合物１．５ｇを製造した。（収率：６４％）段階４：４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩の製造２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −４−クロロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン（０．６ｇ，２．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合液に２−メチル−４−フルオロアニリン（０．４６ｍｌ、４．２ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．１０ｇを得た。収率：１２％融点：１６５−１６８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．９８（ｂｄ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｄ，１Ｈ），４．７３（ｂｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），１４．０２（ｂｄ，１Ｈ）．実施例８２：２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）− ５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩の製造段階１：２−クロロ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン実施例３２の段階２で製造した２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（６．４ｇ、３１．６ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階１と同様な手順に従って標題化合物４．２ｇを製造した。（収率：７２％）段階２：２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン前記段階１で製造した２−クロロ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラ −ヒドロキナゾリン（２．０ｇ、１０．８ミリモル）および１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．３ｇ、２２．４ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物１．１ｇを製造した。（収率：３４．５％）段階３：２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル）−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン前記段階２で製造した２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１．１ｇ、３．７ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順に従って標題化合物０．７ｇを製造した。（収率：６０．３％）段階４：４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル） −４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．３５ｇ、１．１ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２− メチルアニリン（０．３ｍｌ、２．７ミリモル）を加えた後、実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．１５ｇを得た。収率：３１％融点：１８１−１８４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．３２（ｄ，３Ｈ），１．８０（ｂｄ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｄ，４Ｈ），３．４０（ｂｄ，１Ｈ），３．６５（ｂｄ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｄ，１Ｈ），７．０５−７．３８（ｍ，７Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）．実施例８３：４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン塩酸塩段階１：２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４− ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン実施例８２の段階１で製造した２−クロロ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８ −テトラヒドロキナゾリン（２．０ｇ、１０．８ミリモル）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．８ｇ、２２．４ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階２と同様な手順に従って標題化合物０．８ｇを製造した。（収率：２６．３％）段階２：２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４− クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン前記段階１で製造した２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２ −イル）−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．８ｇ、２．８ミリモル）を出発物質として用いることを除いては実施例５７の段階３と同様な手順に従って標題化合物０．６ｇを製造した。（収率：７１．５％）段階３：４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−４−クロロ −５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（０．３ｇ，１．０ミリモル）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）との混合液に４−フルオロ−２−メチルアニリン（０．３ｍｌ、２．７ミリモル）を加えた後実施例５７の段階４と同様な手順に従って標題化合物０．２ｇを製造した。収率：４７．１％融点：１５０−１５２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．７６（ｂｄ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｄ，４Ｈ），３．４６（ｂｄ，２Ｈ），３．７７（ｂｄ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．３３（ｍ，７Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｄ，１Ｈ）．試験例１：プロトンポンプ（Ｈ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰａｓｅ）活性の阻害ＷＯ９４／１４７９５号に開示されている実験１−１と同様な方法に従ってプロトンポンプ酵素源を製造した。さらに、ＷＯ９４／１４７９５号の実験１−２と同様な方法によってプロトンポンプ活性の阻害効果を測定した。すなわち、マグネシウムイオン（Ｍｇ⁺⁺）で刺激されたプロトンポンプ活性度を陰性対照群として、マグネシウムイオン（Ｍｇ⁺⁺）とカリウムイオン（Ｋ⁺）で刺激されたプロトンポンプ活性度は陽性対照群として用いた。比較化合物としてはオメプラゾールを用いた。試験管を４群に分けた：第一群（陰性対照群：ｎ＝３）、第２群（陽性対照群：ｎ＝３）、第３群（本発明化合物投与群：ｎ＝５ｘ２）、および第４群（比較化合物投与群：ｎ＝５ｘ２）。プロトンポンプ活性に対する第３群と第４群の阻害効果は、実施例で製造した化合物およびオメプラゾールをそれぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に五つの濃度で溶かして測定した。４０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液に溶かした４０ｍＭ塩化マグネシウム１００ μｌと前記酵素源１００μｌをそれぞれの第１，２，３および４群に加えた。次いで、４０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０）に溶かした５０ｍＭ塩化カリウム５０μｌと６ｍＭの塩化アンモニウム５０μｌを第１群を除いたすべての群に加えた。第１群および第２群にはそれぞれジメチルスルホキシド１０μｌずつを加え、第３群には実施例で製造した化合物をジメチルスルホキシドに五つの濃度で溶かした溶液１０μｌずつを加えた。第４群にはオメプラゾールをジメチルスルホキシドに五つの濃度（３７．６、２１．４、１２．２、７．０および４．０μＭ）で溶かして製造した溶液１０μｌを加えた（ｎ＝５ｘ２）。これに４０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝６．０）を加えて総容量が４００μｌになるようにした。次いで、各群の試験管を予備培養のために３７℃で３０分間静置した。ＡＴＰ溶液（６．６ｍＭ）１００μｌを反応容量が５００μｌになるまで加えた。３７ ℃で３０分間反応を行った後、２５％冷トリクロロ酢酸を加えて酵素反応を中止させた。放出された無機リン酸塩を自動検光子（Ｅｘｐｒｅｓｓ５５０，Ｃｏｒｎｉｎｇ）で測定した。第１群と第２群との差はＫ⁺イオンのみで活性化されたプロトンポンプ活性度を示す。第３群と第４群の阻害％はリッチフィルド−ウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−ｗｉｌｃｏｘｏｎ）方程式（たとえば、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、９６，９９（１９４９）参照）から計算した。プロトンポンプ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度は表１にＩＣ₅₀として示す。試験例２：胃酸分泌阻害文献［Ｓｈａｙ，Ｈ．，ｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，５，４３−６１（１９４５）］に開示されている方法に従って胃酸分泌に対する阻害効果を測定した。２００±１０ｇの体重の雄スプラグ−ダウリーラット（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）を３個群（ｎ＝５）に分け、試験開始前２４時間の間水のみを供給しながら節食させた。エーテルで麻酔した後腹部を切開し、幽門を結紮した。対照群として第１群には３０％ポリエチレングリコール４００水溶液を０．５ｍｇ／２００ｇの量で十二指腸内に投与した。第２群および第３群には実施例の化合物およびオメプラゾールを３０％ポリエチレングリコール４００水溶液にそれぞれ２０ｍｇ／ｋｇの濃度で懸濁して十二指腸内に投与した。腹腔を縫合した後、ラットを５時間静置し、頸椎脱臼法で殺した。胃を摘出して胃液を取った。前記胃液を１，０００ｇで遠心分離して沈殿物を除いた。胃液の量と酸度を測定した。相対容積率、相対酸濃度および試験化合物の相対胃酸分泌率は次の式（Ｉ）、（II）および（III）によって算出し、その結果を表２に示す。＊相対容積率（式Ｉ）＝（第１群の平均胃液量−第２群平均胃液量）／（第１群の平均胃液量−第３群の平均胃液量）＊相対酸濃度率（式II）＝（第１群の平均酸度−第２群の平均酸度）／（第１群の平均酸度−第３群の平均酸度）＊相対総胃酸分泌率（式III）＝（第１群の総胃酸分泌量−第２群の総胃酸分泌量）／（第１群の総胃酸分泌量 −第３群の総胃酸分泌量）試験例３。可逆性試験ＷＯ９４／１４７９５号に開示されている実験４−１と同様な方法に従って胃ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）を製造した。本発明化合物によるプロトンポンプ活性の阻害機構は希釈および洗浄方法によって試験した［Ｄ．Ｊ．Ｋｅｅｌｉｎｇ，ｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４２（１），１２３−１３０（１９９１）］。すなわち、試験管を第１群、第２群の２個群に分けた。各群を４個の副群に分けた。５ｍＭピペス／トリス（Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）９０μｌおよびＤＭＳＯ１０μｌを各群の副群１および２に加えた。５ｍＭピペス（Ｐｉｐｅｓ）／トリス緩衝液（ｐＨ７．４）９０μｌおよび実施例４３で製造した化合物（５０μＭ）１０μｌを各群の副群３および４に加えた。二つの群全部に濃度１００μｇ蛋白質／ｍｌの凍結乾燥したビヒクル１００μｌを加えた後、３７℃で１５分間予備培養した。２ｍＭＭｇＣｌ₂を第１群の副群１および３に加えた。２ｍＭＭｇＣｌ₂および１０ｍＭＫＣｌを第１群の副群２および４に加えた。最終容量が５００μ ｌになるまで第１群の全副群に３ｍＭＡＴＰを加えた。３０分間培養した後、試験化合物によるＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅ活性の阻害を測定した。前述の予備培養の後に、第２群の各副群を５０倍容量の５ｍＭピペス／トリス緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈した後、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）超遠心分離器（ＭｏｄｅｌＬ８−８０）を使って６０分間遠心分離した。上澄液を捨て、５ｍＭピペス／トリス緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌで洗浄した。総容量が予備培養の容量と等しくなるまで残っているペレットを５ｍＭピペス／トリス緩衝液（ｐＨ７．４）で懸濁した。次いで、第１群の処理に従って、第２群の各副群を２ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＫＣｌおよび３ｍＭＡＴＰで処理した。第２群の各副群の最終容量が５００μｌになるようにした。３７℃で３０分間培養した後、Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅ活性の阻害度を測定した。実施例７５で製造した化合物を試験化合物として用いることを除いては前記と同様な手順に従ってさらに測定した。希釈および洗浄を行う前と後のＨ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰａｓｅ活性の阻害度を表３に示す。前記表３から分かるように、実施例４３および７５の化合物は希釈および洗浄を行う前に６２および６６．６％の酵素活性を阻害したが、希釈および洗浄を行った後には６または１５％の酵素活性阻害を示した。これは本発明化合物の酵素活性阻害は可逆的であるということを示す。本発明を前記特定実施様態と関連させて記述したが、添付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ることは勿論である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者キムゼギュー大韓民国、キョンギ−ド 427−040、カチョン−シ、ビョルヤン−ドン、＃17、ジュゴングＡＰＴ．308−101 (72)発明者イムデソング大韓民国、ソウル 152−033、グロ−グ、シフン３−ドン、＃938−13 (72)発明者ソンムンギュー大韓民国、キョンギ−ド 430−050、アンヤング−シ、ドンアン−グ、ビサン−ドン、＃サン182−４−３ (72)発明者チェーヨンシック大韓民国、キョンギ−ド 440−150、スーウォン−シ、チャンアン−グ、ハーソ−ドン、＃220−４ヨンクワンＡＰＴ．２− 911 (72)発明者リーサングホー大韓民国、キョンサンナム−ド 631− 430、マサン−シ、ハッポ−グ、ソソング −ドン、＃１−５

Claims

【特許請求の範囲】１。下記式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）のピリミジン誘導体化合物およびこの薬剤学的に許容可能な塩：式中、Ｒ₄およびＲ₅は、同一か相異なるものであって、独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₃ アルキル基であるか、または共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し；Ａは下記式（II）の基である：（式中、Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立的に水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基であり、Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基またはハロゲンである）：Ｂは下記式（III−１）の１−（置換）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまたは下記式（III−２）の７−（置換）−４，５，６，７ −テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルである：（式中、Ｒ₆は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル基である）。２。下記の群から選ばれた請求項１に記載の化合物。２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ２−イル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩；４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）− ６−プロピル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩；２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−６−プロピルピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− メチル−１，２，，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（フェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−２−（４−フェニルアミノ）−４−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（４−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２ −（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）− ４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；２−（２−メチルフェニルアミノ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；６−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３ −ｃ］−ピリジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６ −イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−６−エチルピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；６−メチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；６−エチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ） −２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１− メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｒ）−５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；（Ｓ）−５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６ −イル）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］−ビリジン−６−イル）−４−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン塩酸塩；５，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−２−（７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン塩酸塩；５−メチル−６−エチル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）− ２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン塩酸塩；４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；２−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩；および４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩。３。薬剤学的に許容可能な塩が式（Ｉ−１）および（Ｉ−２）のピリミジン誘導体化合物の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩または酢酸塩である請求項１に記載の化合物。４。下記式（IV）の化合物を下記式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物と反応させて下記式（VI−１）の化合物を得、式（VI−１）の化合物を下記式（VII ）の化合物と反応させることを含む式（Ｉ−１）のピリミジン誘導体化合物の製造方法：式中、Ａ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１の記載通りである。５。ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリジンからなる群から選ばれた塩基の存在下で、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物を式（IV）の化合物と反応させる請求項４に記載の方法。６。下記式（VIII）の化合物をその４−位置において加水分解して下記式（VI II）の化合物を得、式（VIII）の化合物を下記式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物と反応させて下記式（IX）の化合物を得、式（IX）の化合物をその４−位置にて塩素化して下記式（VI−２）の化合物を得、式（VI−２）の化合物を下記式（VII）の化合物と反応させることを含む式（Ｉ−２）のピリミジン誘導体化合物の製造方法：式中、Ａ、Ｂ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１の定義とおりである。７。ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリミジンからなる群から選ばれた塩基の存在下で、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物を式（VIII）の化合物と反応させる請求項６に記載の方法。８。下記式（VI−１）および（VI−２）のピリミジン誘導体化合物：式中、Ｂ、Ｒ₄およびＲ₅は請求項１に記載の定義通りである。９。下記式（IV）の化合物を下記式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）化合物と反応させることを含む式（VI−１）化合物の製造方法：式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１に記載の定義通りである。１０。ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリミジンからなる群から選ばれた塩基の存在下で、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物を式（IV）の化合物と反応させる請求項９に記載の方法。１１。下記式（IV）の化合物をその４−位置において加水分解して下記式（VI II）の化合物を得、式（VIII）の化合物を下記式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物と反応させて下記式（IX）の化合物を得、次いで、式（IX）の化合物をその４−位置にて塩素化する段階からなる式（VI−２）の化合物の製造方法：式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１の定義通りである。１２。ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリジンからなる群から選ばれた塩基の存在下で、式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物を式（VIII）化合物と反応させる請求項１１に記載の方法。１３。治療的有効量の請求項１に記載のピリミジン誘導体化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。