JPH09509398A - Octahydrobenzo [f] quinoline receptor agonists and antagonists - Google Patents

Octahydrobenzo [f] quinoline receptor agonists and antagonists

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JPH09509398A JP7514411A JP51441195A JPH09509398A JP H09509398 A JPH09509398 A JP H09509398A JP 7514411 A JP7514411 A JP 7514411A JP 51441195 A JP51441195 A JP 51441195A JP H09509398 A JPH09509398 A JP H09509398A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、構造式（Ｉ）で表されるオクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系化合物の組成物およびその用途に関する。 式中、Ｒ1は−ＯＨまたは−ＯＣＨ3を示し、Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ3を示す。また、Ｒ3は炭素数１〜２の飽和又は不飽和アルキル基を示す。さらに、Ｒ4はアリール基を示し、本明細書で言う好ましいアリール基としてはフェニル基およびチエニル基が例示される。本発明の方法は、請求項記載の組成物の１つを有効量で投与することにより精神病障害の治療、パーキンソン病の治療、または哺乳動物の鎮静を達成することを目的とする請求項記載の組成物の用途に関する。 (57) Summary The present invention relates to a composition of an octahydrobenzo [f] quinoline compound represented by the structural formula (I) and its use. In the formula, R 1 represents —OH or —OCH 3 , and R 2 represents —H, —OH or —OCH 3 . R 3 represents a saturated or unsaturated alkyl group having 1 to 2 carbon atoms. Further, R 4 represents an aryl group, and preferable aryl groups referred to in the present specification include a phenyl group and a thienyl group. The method of the invention is intended to achieve treatment of a psychotic disorder, treatment of Parkinson's disease, or sedation of a mammal by administering an effective amount of one of the claimed compositions. It relates to the use of the composition.

Description

【発明の詳細な説明】オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系受容体アゴニストおよびアンタゴニスト 発明の背景 中枢神経系（ＣＮＳ）における受容体への情報伝達の異常がパーキンソン病や 精神病など様々な疾患に関与していると言われている。現在これらの疾患に対し て取られている治療法の多くは、受容体を刺激するアゴニストまたは受容体を遮 断するアンタゴニストとして作用する薬物を使用する。たとえば精神病の治療は ドパミン作用性受容体による薬物拮抗作用を利用して実施されている。 生体内で効果を発揮する薬物が効果的にＣＮＳ受容体と相互作用を示す能力は 、薬物の受容体結合親和性、薬物の血液脳関門通過能力、および薬物の標的受容 体選択性など多くの因子によって決まる。たとえば精神病を治療する場合、Ｄ４ ドパミン受容体に対して選択的に作用するアンタゴニストによる薬物療法が行な われる。 特定のＣＮＳ受容体に対して良好な結合親和性を示す従来の薬物の多くは標的 以外の受容体とも結合するため、好ましくない副作用を引き起こすことが多い。 たとえば抗精神病薬の副作用としてよく見られるものとして錐体外副作用が挙げ られる。同様に、Ｄ４受容体に対して選択性を示すクロザピンなどの一部の非定 型抗精神病薬は錐体外副作用が報告されていないが、患者の白血球に対して顆粒 球減少症などの重大な副作用を及ぼすことが報告されている。 したがって、血液脳関門を通過して生体内で作用を示すと ともに、重大な錐体外副作用や顆粒球減少症などの現行薬物療法に伴う副作用を 引き起こすことなくＣＮＳ受容体に対して選択的に標的化作用を示す組成物が求 められている。発明の概要 本発明は、下記の構造式で示されるオクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系化合 物の組成物およびその用途に関する。 上記式中、Ｒ1は−ＯＨまたは−ＯＣＨ3を示し、Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨまたは− ＯＣＨ3を示す。また、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基を示す。さらに、Ｒ4は アリール基を示し、本明細書で言う好ましいアリール基としてはフェニル基およ びチエニル基が例示される。 本発明の方法は、請求項記載の組成物の１つを有効量で投与することにより精 神病障害の治療、パーキンソン病の治療、または哺乳動物の鎮静を達成すること を目的とする請求項記載の組成物の用途に関する。 本発明がもたらす利益としては、他の抗精神病薬の使用に伴う錐体外副作用や 顆粒球減少症を引き起こすことなく精神病障害を治療することができることが挙 げられる。図面の簡単な説明 図１ａおよび図１ｂは、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇの用量の（±）−ト ランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンまたは対照生理食塩水で処理したマ ウスにおける（ａ）１０分間隔あたりの水平活動値および（ｂ）試験開始後３０ 分間における１０分間あたり平均水平活動値をプロットした図である。 図２ａおよび図２ｂは、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ ｋｇ、または１０．０ｍｇ／ｋｇの用量の（±）−シス−７，８−ジヒドロキシ −４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリンまたは対照生理食塩水で処理したマウスにおける（ａ）１０分間隔 あたりの水平活動値および（ｂ）試験開始後３０分間における１０分間あたり平 均水平活動値をプロットした図である。発明の詳細な説明 以下、本発明の工程または本発明の一部を組み合わせたものに言及しながら、 本発明の本質およびその他の特徴についてさらに詳細かつ各請求項ごとに具体的 に説明する。以下に説明する本発明の態様はあくまで説明を目的として示すもの であって、本発明を限定するものではない。本発明の本質は、発明の範囲を逸脱 しないかぎり、様々な態様に応用することができる。 本発明は、受容体結合親和性組成物として有用なオクタヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン系化合物の組成物およびその用途 に関する。本明細書で使用する「受容体結合親和性組成物」という用語は、受容 体に対する結合親和性を有する組成物であってその受容体に対してアゴニスト、 アンタゴニスト、またはアゴニスト／アンタゴニスト混合物として作用しうる組 成物をいう。本発明の組成物の有用性が発揮される受容体の具体例としては、Ｄ ２、Ｄ４、５ＨＴ１、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２、α１およびα２受容体などが挙げ られる。 １つの態様において、オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系受容体結合親和性 組成物は、構造式Ｉによって示される組成物よりなる。構造式Ｉは、下記式の通 りである。 上式中、Ｒ1は−ＯＨまたは−ＯＣＨ3を示し、Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣ Ｈ3を示す。また、Ｒ3は例えばエチル基などの炭素数１〜４のアルキル基を示す 。さらに、Ｒ4はアリール基を示す。本明細書で言う好ましいアリール基として はフェニル基およびチエニル基が例示される。 別の態様において、受容体結合親和性組成物は、α１−アドレナリン作動性、 α２−アドレナリン作動性及びＤ２ドパミン受容体に結合する重要な親和性を有 する。この受容体結合親和性組成物は、構造式ＩＩによって表される。構造式Ｉ Ｉは下記式の通りである。 上式中、Ｒ2は−Ｈまたは−ＯＨを示し、、Ｒ3は炭素数１〜４のアルキル基を示 し、及びＲ4はアリール基を示す。本発明の受容体結合親和性組成物のα１、α ２及びＤ２受容体に対する結合親和性は、実施例１６〜１８でさらに詳細に述べ る。 別の態様においては、パーキンソン病アゴニストとして有効なドパミン受容体 アゴニストが受容体結合親和性組成物である。ドパミン受容体アゴニストとして 作用させるのに適した受容体結合親和性組成物としては、トランス−７，８−ジ ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリンおよびトランス−７，８−ジヒドロキシ−４−チエニル エチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ ンなどの構造式ＩＩで示されるジヒドロキシ組成物のトランス型エナンチオマー などが挙げられる。ドパミン受容体がアゴニストと結合すると、立体異性活性が 生じる。本発明の受容体結合親和性組成物の立体異性作用については実施例２５ で説明する。ドパミンアゴニストまたはアンタゴニストとしての受容体結合親和 性組成物の評価については、実施例２５と実施例２８で詳細に説明する。 さらに別の態様においては、本発明の受容体結合親和性組成物は鎮静作用を得 る。鎮静作用を得るのに適した受容体結合親和性組成物は構造式ＩＩで示される ものである。鎮静作用が示されると、運動性が低下する。本発明の受容体結合親 和性組成物の鎮静作用については実施例２４で説明する。好ましい態様において は、鎮静作用組成物としては、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチ ル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンお よびシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンなどが挙げられる。 さらに別の態様においては、受容体結合親和性組成物がＤ２および／またはＤ ４アゴニスト、またはアゴニスト／アンタゴニスト混合作用物であるため、抗精 神病作用を示す。好ましい抗精神病作用組成物としては、構造式ＩＩで示される 組成物のシス型エナンチオマーおよび構造式ＩＩで示されるモノヒドロキシ組成 物のトランス型エナンチオマーなどが挙げられる。 好ましい態様においては、Ｄ２受容体にではなくＤ４受容体に対してより選択 的に作用するアンタゴニストが受容体結合親和性組成物である。Ｄ４選択性アン タゴニストは非選択性ドパミンアンタゴニストよりも錐体外副作用が少ない。Ｄ ４選択性に適した受容体結合親和性組成物としては、構造式ＩＩで示される化合 物のシス型エナンチオマーなどが挙げられる。特に好ましい態様においては、該 Ｄ４選択性受容体結 合親和性組成物はシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンから成る。アンタゴ ニストまたはアゴニスト／アンタゴニスト混合作用物としてのＤ２よりもＤ４受 容体結合親和性組成物選択性については実施例２６と実施例２７でさらに説明す る。 さらに別の態様においては、本発明の受容体結合親和性組成物は５ＨＴ１、５ ＨＴ１Ａ、および／または５ＨＴ２セロトニン受容体と選択的に結合させるのに 適している。５ＨＴ１受容体との結合に適した受容体結合親和性組成物としては 、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５， ６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンおよびトランス−（−）−７− ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリンなどが挙げられる。 ５ＨＴ１受容体との結合に適した受容体結合親和性組成物としては、トランス −（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（−）−７−ヒドロ キシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−チエニルエチル−１ ，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、および トランス−７−ヒドロキシ−４−チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ リンなどが挙げられる。 また、５ＨＴ１受容体との結合に適した受容体結合親和性組成物としては、ト ランス−（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ， ５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（−）−７− ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２ ，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス− ７，８−ジヒドロキシ−４−チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、およびトランス−７−ヒドロキシ−４ −チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリンなどが挙げられる。 本発明の受容体結合親和性組成物を合成する方法においては、モノ−またはジ −メトキシ−４−アリールアルキル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以下「アリールアルキル−ＯＨＢＱ」と称 する）を窒素やアルゴンなどの不活性ガス中で、メトキシ基からヒドロキシ基へ の変換に適した剤と接触させる。好ましい剤としては、酸および三臭化ホウ素な どが挙げられる。 本発明の合成方法の一つの態様においては、モノ−またはジ−メトキシ−４− フェニルアルキル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン（以下「フェニルアルキル−ＯＨＢＱ」と称する）を窒素やア ルゴンなどの不活性ガス中で、メトキシ基からヒドロキシ基への変換に適した時 間および温度条件下で、適当量の酸、好ましくはＨＢｒと接触させる。試薬添加 比率は、フェニルアルキル−ＯＨＢＱ１ミリモルあたりとして、約４８％の酸（ ＨＢＲなど）約３５ｍＬに対して約１７ｍＬが適当である。酸の容量は酸の濃度 変化にほぼ比例して変化させることができる。フェニルアルキル−ＯＨＢＱに対 する酸の比率は、フェニルアルキル−ＯＨＢＱ１ミリモルあたりとして、酸約３ ０ｍＬに対して約２５ｍＬが好ましい。時間および温度条件は約１００〜１５０ ℃で約１〜６時間が適当である。適当なフェニルアルキル−ＯＨＢＱ化合物は、 実施例１、実施例２、および実施例８の説明に従って、あるいは当該分野におい て公知の方法によって合成することができる。 別の態様においては、モノ−またはジ−メトキシ−４−［２−（２−チエニル ）アルキル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ ］キノリン（以下「チエニルアルキル−ＯＨＢＱ」と称する）を窒素やアルゴン などの不活性ガス中で、メトキシ基からヒドロキシ基への変換に適した量の三臭 化ホウ素と接触させる。試薬添加比率は、チエニルアルキル−ＯＨＢＱ１ミリモ ルあたり三臭化ホウ素約２〜４ミリモルが適当である。チエニルアルキル−ＯＨ ＢＱに対する三臭化ホウ素の比率は、チエニルアルキル−ＯＨＢＱ１ミリモルあ たり三臭化ホウ素約３ミリモルが好ましい。適当なチエニルアルキル−ＯＨＢＱ 化合物は、実施例１４および実施例１５の説明に従って合成することができる。 本発明の組成物の合成については実施例３〜１５でさらに詳細に説明する。 本発明の方法は、請求項記載の受容体結合親和性組成物の用途に関する。一つ の態様においては、本発明の用途は、構造式ＩＩで示される組成物のシス型エナ ンチオマーまたは構造式ＩＩで示されるモノヒドロキシ組成物のトランス型エナ ンチオマーを有効量で投与することによって精神分裂病などの精神病障害を治療 する方法から成る。好ましい態様においては、有効量のシス−７，８−ジヒドロ キシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリンを投与する。 別の態様においては、本発明の用途は、構造式ＩＩで示される組成物を有効量 で投与することからなる哺乳動物の鎮静方法である。好ましい態様においては、 ８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オク タヒドロベンゾ［ｆ］キノリンのシス型および／またはトランス型エナンチオマ ーを投与する。 さらに別の態様においては、本発明の用途は、構造式ＩＩで示されるジヒドロ キシ組成物のトランス型エナンチオマーを有効量で投与することからなるパーキ ンソン病治療方法である。好ましい態様においては、トランス−７，８−ジヒド ロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂが投与組成物であ る。 本発明の受容体結合親和性組成物およびその薬学的に許容される塩は、たとえ ば医薬製剤の形で薬物療法に使用するこ とができる。該医薬製剤は、たとえば経口的、経直腸的、または非経口的に投与 することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟 質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤など様々な剤型を取ることができる 。経直腸投与剤型としては、たとえば座剤などが挙げられる。非経口投与剤型と しては、たとえば液剤、シロップ剤、懸濁剤などの筋肉内注射、静脈内注射、皮 下注射などが挙げられる。 上記受容体結合親和性組成物を含有する本発明の医薬組成物は、乳糖、コーン スターチ、タルク、ステアリン酸、植物油、ワックス、脂肪、糖などの薬学的に 不活性な有機または無機賦型剤を含むこともできる。 さらに、これらの医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、 乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧調節用塩類、緩衝剤、コーティング剤 、抗酸化剤などを含むこともできる。また、他の治療剤を含むこともできるし、 他の治療剤と混合することもできる。 また、本発明の組成物は、生体内で代謝されると治療効果を示す組成物が形成 されるようなプロドラッグの形で投与することもできる。たとえば７，８−ジメ トキシ−４−フェネチル−１，２，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ ［ｆ］キノリンは、投与後に代謝されて７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル −１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンを形 成するプロドラッグとして投与することができる。 投与量は広範囲で変更可能であるが、各症例における個々の要件によって決ま る。一般に、経口投与の場合で約１〜５００ｍｇ／日、非経口投与の場合で約０ ．１〜５０ｍｇ／日の用量を１日１回または複数回に分けて投与すればよい。実施例 合成例 実施例１：７，８−ジメトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン−３（２Ｈ）−オンの合成 ２，３−ジメトキシシンナニン酸（２０ｇ、０．０９６１モル）と１２０ｍＬ のＣＨＣｌ3および２００ｍＬのＥｔＯＨとの混合物を２．０ｇの１０％Ｐｄ／ Ｃ触媒の存在下３０ｐｓｉｇで水素化して、エチル−３−（２．３−ジメトキシ フェニル）プロピオネート（以下「化合物１」と称する）を得た。触媒を濾去し 、濾液を減圧蒸発させた。残留物を減圧蒸留して、沸点１４３℃／１．１５ｍｍ Ｈｇの液体２２ｇ（収率９６％）を得た。元素分析で、Ｃ13Ｈ18Ｏ4（Ｃ、Ｈ、 Ｎ）の式が得られた。 水素化ナトリウム（１３．７５ｇ、６０％鉱油分散液）をヘキサンで３回洗っ た。この水素化ナトリウムを入れたフラスコをヘキサンが検出されなくなるまで 減圧脱気した後、フラスコにＮ2を数回吹き込むことによって水素化ナトリウム をＮ2雰囲気下に置いた。滴下ロートを用いてジメチルスルホキシド（２００ｍ Ｌ）を導入し、水素の発生が停止するまで、混合物を攪拌しながら７０〜７５℃ まで加熱した。反応混合物を氷浴中で冷やし、滴下ロートを用いて１７５ｍＬの 乾燥ＴＨＦを加えた。１５分後、１０分かけて４０．９５ｇ（０．１７１９モル ）の化合物１を冷フラスコに加えた。氷浴を除去し、攪拌を２．５時間続けたと ころ、２−（２，３−ジメトキシフェニル）−エチルメチルスルフィニルメチル ケトン（以下「化合物２」と称する）が生成した。次いで、反応混合物を７００ ｍＬの氷に注ぎ、６ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化し、ジクロロメタンで完 全に抽出した。得られた混合抽出物を水で３回洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減 圧蒸発させることによって、油状物を得た。この油状物を氷浴中ジイソプロピル エーテルで粉末化させたところ固化した。この固体を濾過採取し、冷Ｅｔ2Ｏで 洗い、融点５５〜５６℃の白色粉末４２ｇ（収率９０％）を得た。化合物２は、 既報［キャンノンら（J.G．Cannon et al.）、J．Med．Chem.,20(9):1111(1977) ］では５５．５〜５６．５℃の融点範囲を有するとされている。 化合物２（２１．６ｇ、０．０７９９モル）と１８ｇのトリフルオロ酢酸を８ ６０ｍＬのベンゼン中で１．５時間にわたり還流させた。反応混合物を冷却した 後、５％Ｎａ2ＣＯ3で洗い、揮発成分を減圧除去して油状物２１ｇを得た。この 油状物は３，４−ジヒドロ−１−メチルチオ−５，６−ジメトキシ−２（１Ｈ） −ナフタレノン（以下「化合物３」と称する）から成るもので、さらに精製する ことなく以後の実験に使用した。 化合物３（７．２ｇ、０．０２８５モル）を７５ｍＬの氷酢酸に溶かしたもの を４．６ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下 ３０ｐｓｉ、室温で４８時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発させた 。得られた重質油状物を、２０．５ｇのＮａＨＳＯ4を４２ｍＬのＨ2Ｏと１２． ６ｍＬのＥｔＯＨに溶かした溶液とともによく振盪させた。得られたバイサルフ ァイト付加物を採取し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏで洗った後、乾燥させた。バイサル ファイト付加物が４．０８ｇの収量で得られた。 このバイサルファイト付加物を過剰量の１０％Ｎａ2ＣＯ3で処理し、生じた混 合物をベンゼンで抽出することによって、３，４−ジヒドロ−５，６−ジメトキ シ−２（１Ｈ）−ナフタレノン（以下「化合物４」と称する）が得られた。抽出 液を１０％ＨＣｌで洗った後、水洗し、続いてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。揮発成 分を減圧除去し、得られた残留物をシクロヘキサンから結晶化させて、融点６２ ℃の白色針状結晶２．６１ｇ（収率４５％）を得た。化合物４は、既報［キャン ノンら（J.G．Cannon et al.）、J．Med．Chem., 20(9):111（1977）］では、６ １〜６４℃の融点範囲を有するとされている。 １１．８３ｇ（０．０５７９モル）の化合物４と０．０７ｇのｐ−トルエンス ルホン酸を９２ｍＬのベンゼンに溶かした溶液に５．７７ｇのピロリジンを加え た。混合物をＮ2雰囲気下加熱し、ディーン−スターク水分離装置中で３時間還 流させた。揮発成分を減圧除去したところ、褐色油状物が得られた。この油状物 にアクリルアミド（１５．２３ｇ、０．２１４３モル）を加え、混合物を８０℃ で２時間、さらに１ ３０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を８５ｍＬの湯で希釈し、６Ｎ のＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。生じた沈殿（実質的に７，８−ジメトキ シ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］−キノリン−３（２Ｈ）−オン （以下「化合物５」と称する）から成る）を濾過採取し、１６４ｍＬのＥｔ2Ｏ で粉末化させたところ、白色粉末が得られた。これをＭｅ2ＣＯから再結晶化さ せて、融点２３１〜２３１℃の白色結晶１０．６３ｇ（収率７０％）を得た。化 合物５は、既報［キャンノンら（J.G．Cannon et al.）、J. Med.Chem., 19(8): 992（1976）］では、２３３〜２３６℃の融点範囲を有するとされている。実施例２：トランス−７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 トリエチルシラン（１３．４５ｇ、０．１１５７モル）を、５．０ｇ（０．０ １９３モル）の化合物５を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に加えた。 生じた混合物を室温で１０分間攪拌した後、氷浴中で冷却しながら３０ｍＬのト リフルオロ酢酸を加えた。生じた混合物を室温で２７時間攪拌した。揮発成分を 減圧蒸発させ、生じた粗製混合物をＭｅ2ＣＯで再結晶化させたところ、トラン ス−７，８−ジメトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ ［ｆ］キノリン−３（２Ｈ）−オン（以下「トランス−６」と称する）の白色結 晶４．１９ｇ（収率８１％）が得られた。融点２３９〜２４０℃。トランス−６ は、既報［キャンノ ンら（J.G．Cannon et al.）、Synthesis, 494（1986）］では、２３２〜２３３ ℃（エーテル）の融点範囲を有するとされている。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）シ フトデータは次のとおりである。１．６４−１．８５（ｍ，２Ｈ 脂肪族）；１ ．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ 脂肪族）；２．５３−２．８５（ｍ，５Ｈ 脂肪 族）；３．０５−３．１４（ｑ，１Ｈ 脂肪族）；３．２７−３．３６（ｍ，１ Ｈ 脂肪族）；３．８２，３．８６（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）；５．９１（Ｓ， １Ｈ，ＮＨ）；６．８２，７．００（２ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）。 ３．４９ｇのＬｉＡｌＨ4を６０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液にこの溶液を攪 拌しながら、４．０ｇ（０．０１５３モル）のトランス−６を８０ｍＬのＴＨＦ に溶かしたものを加えた。生じた混合物を室温で攪拌し、２０ｍＬの水と１０ｍ Ｌの２０％ＮａＯＨで冷却とクエンチングを行なった。生じた混合物を３５０ｍ Ｌのエーテルで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた後、蒸発させたとこ ろ、ほぼ純粋な油状物３．７９ｇが得られた。これを静置したところ、トランス −７，８−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ ベンゾ［ｆ］キノリン（以下「トランス−７」と称する）が固化した。固化した トランス−７はさらに精製することなく次の工程に使用した。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）シフトデータは次のとおりである。１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ 脂肪族）；１．６６−１．９８（ｍ，４Ｈ 脂肪族）；２．２６（ｓ，２Ｈ，Ｎ Ｈ １／２Ｈ2Ｏ ）；２．３８−２．５１（ｍ，３Ｈ 脂肪族）；２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ 脂肪族）；３．００−３．１９（ｍ，２Ｈ 脂肪族）；３．８０，３．８４（ ２Ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）；６．７８，６．９８（２ｄ，２Ｈ 芳香族Ｈ）。 温度を２０℃以下に保ちながら、少量の水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ ）を、９．７４ｇ（０．０７１５モル）のフェニル酢酸を６０ｍＬの乾燥ベンゼ ンに溶かした溶液に加えた。水素の発生が停止した時点で（約６時間後）、１． １０ｇ（０．００４２モル）のトランス−７を２０ｍＬのベンゼンに溶かしたも のを加え、生じた混合物を一晩還流させた。混合物を冷やした後、過剰量の２Ｎ ＮａＯＨとともに振盪させた。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。 残留物をＥｔＯＨから再結晶化させたところ、トランス−７，８−ジメトキシ− （フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリン（以下「トランス−８」と称する）の白色固形物１．０５ｇ（収率 ７１％）が得られた。融点１１０〜１１１℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）シフト データは次のとおりである。１．１７，３．１３（ｍ，１６Ｈ，−ＣＨ2−，＞ ＣＨ−）；３．８１，３．８５（２Ｓ，６Ｈ ＯＣＨ3）；６．７６−７．３３ （ｍ，７Ｈ，芳香族Ｈ）。元素分析で、Ｃ23Ｈ29ＮＯ2（Ｃ、Ｈ、Ｎ）の式が得 られた。実施例３：トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 Ｎ2雰囲気下、３０ｍＬの４８％ＨＢｒとともにトランス−８（０．３９ｇ） ０．００１１モル）を１３５℃で３時間加熱した。揮発成分を減圧蒸発させ、残 留物をＭｅＯＨから再結晶させたところ、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４ −フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリン（以下「トランス−９」と称する）の臭化水素酸塩０．３３ｇ（収 率７３％）が得られた。融点２５２〜２５３℃。元素分析で、Ｃ21Ｈ26ＮＯ2・ １／４Ｈ2Ｏ（Ｃ、Ｈ、Ｎ）の式が得られた。実施例４：トランス−７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの異性体の分離 トランス−８（９４ｍｇ）を１．５ｍＬのＥｔＯＨに溶かした。この溶液（２ ００μＬ）をベーカー社製半調製用ＨＰＬＣカラム（キラルセルＯＤ、J.T．Bak er Inc．社製、内径１０ｍｍ、移動相ＥｔＯＨ）に流速１．７ｍＬ／分で負荷し た。紫外線検出により分画開始時点を決定し、７つの画分試料を採取した。連続 分析操作から画分１と画分２をプールし、溶媒を除去したところ、＋８９．９の ［α］D（２０℃）（ｃ ０．２８、ＭｅＯＨ）を有するトランス−８の固体状 （＋）−異性体（以下「トランス−（＋）−８」と称する）が得られた。 連続分析操作から第７画分をプールし、溶媒を除去したところ、−８９．４の ［α］D（２０℃）（ｃ ０．１６、ＭｅＯＨ）を有するトランス−８の固体状 （−）−異性体（以 下「トランス−（−）−８」と称する）４０ｍｇが得られた。実施例５：トランス−（＋）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２ ，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 実施例３で説明したトランス−９の製造方法と同様にして、４０ｍｇ（０．１ １ミリモル）のトランス−（＋）−８からトランス−（＋）−７，８−ジヒドロ キシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ ベンゾ［ｆ］キノリン（以下「トランス−（＋）−９」と称する）を７４％の収 率で得た。融点は２５３〜２５４℃（分解点）であり、［α］D（２０℃）は＋ ７４．６（ｃ ０．１７、ＭｅＯＨ）であった。 実施例６ トランス−（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 トランス−（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後“トランス −（−）−９”と呼ぶ）は、実施例３においてトランス−９について記載した方 法を用いて、４０ｍｇ（０．１１モル）のトランス−（−）−８から７２％の収 率でを調製した。その融点は２５３−２５４℃（分解点）、［α］D（２０℃） は−６８．０（ｃ０．２５，メタノール）であった。 実施例７ シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 化合物５（１．３ｇ（０．００５０モル））を８６ｍＬの氷酢酸に溶解し、０ ．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下に２８ｐｓｉで４時間水添してシス−７， ８−ジメトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン−３（２Ｈ）−オン（以後、“シス−６”と呼ぶ）を合成した。触媒を濾 過により除去し、濾液を減圧下に留去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム水に 溶解し、得られる溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、 溶媒を留去して固体を得、Ｍｅ2ＣＯから再結晶させて０．９３ｇ（７１％収率 ）を得た。融点は１７４−１７５℃であり、元素分析はＣ15Ｈ19ＮＯ3（Ｃ，Ｈ ，Ｎ）に一致した。 シス−７，８−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−７”と呼ぶ）を、０．５８ｇ（２ ．２２ミリモル）のシス−６から、実施例２においてトランス−７の合成に記載 した方法を用いて８８％の収率で合成した。その融点は２５２−２５４℃（Ｂ・ ＨＣｌ）であった。シス−７は J．G．Cannon et al.，J．Med．Chem.，22(4)、 341(1979)に２４３−２４５℃（Ｂ・ＨＣｌ）と記載されている。1ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）化学シフトは、１．５６−３．３０（ｍ，１２ Ｈ，脂肪族）、３．８１、３．８５（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、６．７７−６． ９２（２ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）に観察された。 シス−７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−８”と呼ぶ）は 、実施例２においてトランス−８の合成に記載した方法を用いてシス−７から合 成した。その融点は７５−７６℃であった。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）化学シフト は、１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２． ５１−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２ ．８７（ｔ，４Ｈ）、２．９３−３．２１（ｍ，３Ｈ）、３．８１、３．８５（ ２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）、６．８６（ｄ，１ Ｈ，芳香族Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ）に観察された。元 素分析（塩化水素）はＣ23Ｈ30ＣｌＮＯ2・１／４Ｈ2Ｏ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）に一致し た。 シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５， ６，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−９”と呼ぶ）は 、実施例３においてトランス−９の合成に記載した方法を用いてシス−８から合 成した。その融点は２４１−２４２℃、［α］D（２０℃）は１．６６（ｃ０． １８，メタノール）であった。 次いで、実施例４〜６に記載したトランス−９の（＋）異性体及び（−）異性 体の調製法を用いて、シス−９の（＋） 異性体及び（−）異性体をシス−８から調製した。 実施例８ トランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 １，６−ジヒドロキシナフタレン（４４ｇ（０．２４７モル））を２４５ｍＬ の２Ｎ−ＮａＯＨ及び５５ｍＬのメチル硫酸と混合した。この混合物を室温で撹 拌した。混合物のｐＨが６のとき、１２４ｍＬの２Ｎ−ＮａＯＨと２６．４ｍＬ のメチル硫酸を添加し、１，６−ジヒドロキシナフタレンが消失するまで撹拌し た。１００℃で３０分間加熱して過剰のメチル硫酸を分解した。温かい溶液を酸 性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を２Ｎ−ＮａＯＨで２回洗い、溶 媒を留去した。得られた１，６−ジメトキシナフタレンの収率は４７．７３ｇ（ ９２％）であった。粗１，６−ジメトキシナフタレン２２．５ｇを１９０ｍＬの 沸騰エタノールに溶解した液に金属ナトリウム（１９ｇ）を添加した。次いで、 エタノール（４０ｍＬ）を添加し、ナトリウムが消失するまで（約４０分間）還 流を続けながら加熱した。水（６０ｍＬ）を注意深く添加し、次いでエタノール の大部分を減圧下に除去した。残留物を３０ｍＬの水と混合し、下層の水層を分 離し、ジオキサンで２回抽出して上層の油層と合わせた。水（２５ｍＬ）ついで 塩酸（密度１．１８ｇ／ｍＬ）を混合物が酸性（ｐＨ２−３）になるまで加えた 。次いで、さらに３ｍＬの塩酸を加え、液を約７０℃で３０分間撹拌した。 下層の油層を分離し、水層を１００ｍＬの水で希釈し、さらに油を分離し、メチ レンクロリドで３回抽出した。合わせた油とメチレンクロリド抽出液とを亜硫酸 水素ナトリウムの飽和水溶液５０ｍＬと混ぜ、結晶化が始まるまで攪拌した。固 体をエーテルで微粉化し、ついでエーテルで洗浄し、乾燥した。亜硫酸水素付加 化合物を過剰の１０％炭酸ナトリウムで処理し、得られる混合物をメチレンクロ リドで抽出することにより、遊離の５−メトキシ−２−テトラロンを得た。抽出 物を１０％ＨＣｌ次いで水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に揮発成 分を除去して液体１７ｇ（収率８１％）を得た。保存すると、３，４−ジヒドロ −５−メトキシ−２−（１Ｈ）−ナフタレノン（以後、“化合物２０”と呼ぶ） が大きなプリズム状に固化した。その融点は２５−３６℃であった。 ７−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３（２ Ｈ）−オン（以後、“化合物２１”と呼ぶ）は、実施例１における化合物５の合 成で記載した方法を用いて化合物２０から合成した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）化 学シフトは、２．３２−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．７３（ｍ，４Ｈ ）、２．８８−２．９３（ｔ，２Ｈ）、３．８３（５，３Ｈ）、６．７１−６． ７８（ｑ，２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）に観察された。 トランス−７−メトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン−３（２Ｈ）−オン（ 以後、“トランス−２２”と呼ぶ）は、実施例２における化合物６の合成で記載 した方法を用いて化合物２１から合成した。その融点は２７４−２７５℃であっ た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）化学シフトは、１．６６−１．８６（ｍ，２Ｈ）、 ２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．９６ −３．０４（ｑ，１Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１ Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．７４−６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．９ ２−６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｔ，１Ｈ）に観察された。 トランス−７−メトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス−２３”と呼ぶ）は、実施例２における化 合物７で記載した方法を用いて化合物２２から合成した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）化学シフトは、１．２１−１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ， ２Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．４１−２．５３（ｍ，３Ｈ）、 ２．５９−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０１（ｑ，１Ｈ）、３．１３ −３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．７０−６．７２（ｄ，１ Ｈ）、６．９２−６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．１４−７．２０（ｔ，１Ｈ）に観 察された。 トランス−７−メトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス−２４”と呼ぶ ）は、実施例２において化合物８の合成で記載した方法を用いてトランス−２３ から合成した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）化学シフトは、１．１７−３．１３（ｍ ，１６Ｈ，脂肪族）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、６．６８−６．９５（ ２ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、７．１３−７．３２（ｍ，６Ｈ，芳香族Ｈ）に観察さ れた。元素分析（塩化水素）は、Ｃ22Ｈ28ＣｌＮＯ・１／４Ｈ2Ｏ（Ｃ，Ｈ，Ｎ ）に一致した。 トランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス−２５”と呼 ぶ）は、実施例３においてトランス−９の合成で記載した方法を用いてトランス −２４の０．２５ｇ（０．７８モル）から合成した。その融点は２８４−２８５ ℃であった。元素分析はＣ21Ｈ26ＢｒＮＯ・１／４Ｈ2Ｏ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）に一致 した。 実施例９ トランス−７−メトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１ ０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの異性体の分離 トランス−２４（２１８ｍｇ）を４．５ｍＬのエタノールに溶解した。ついで 、実施例４におけるトランス−（＋）−８とトランス−（−）−８の分離で記載 したように、分離を行った。画分１と画分２とを連続操作によりプールし、溶媒 を除去した後、＋１００．９（ｃ０．３４，メタノール）の［α］D（２０℃） を示すトランス−２４の（＋）異性体（以後、“トランス−（＋）−２４”と呼 ぶ）１００ｍｇを固体状で得た。画分７と画分８とを連続操作によりプールし濃 縮して、−９５．２（ｃ０．２３，メタノール）の［α］D（２０℃）を示すト ランス−２４の（−）異性体（以後、“トランス−（−）−２４”と呼ぶ）１１ ２ｍｇを固体状で得た。 次に、トランス−２５の（＋）異性体及び（−）異性体を、実施例５及び６に 記載したトランス−９の（＋）異性体及び（−）異性体合成法に従った合成した 。 実施例１０ シス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 シス−７−メトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリン（以後、“シス−２３”と呼ぶ）を実施例８でトランス−２３につ いて記載した方法を用いて化合物２２から調製した。 シス−２３の０．６７ｇ（３．０８ミリモル）から、実施例８でトランス−２ ４の合成のために記載した方法を用いて、シス−７−メトキシ−４−フェネチル −１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン （以後、“シス−２４”と呼ぶ）を７３％の収率で調製した。その融点は２２６ −２２７℃であった。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）化学シフトは、１．６１−３．２ ４（ｍ，１６Ｈ，脂肪族）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、６．６４−６． ７６（２，２Ｈ，芳香族Ｈ）、７．０９−７．３２（ｍ，６Ｈ，芳香族Ｈ）に観 察された。元素分析（塩化水素）は、 Ｃ22Ｈ28ＣｌＮＯ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）に一致した。 シス−２４の０．２５ｇ（０．７８モル）から、実施例８でトランス−２５の 合成のために記載した方法を用いて、シス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル− １，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（ 以後、“シス−２５”と呼ぶ）を６０％の収率で調製した。その融点は２６１− ２６２℃であった。元素分析は、Ｃ21Ｈ26ＢｒＮＯ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）に一致した。 実施例１１ シス−７−メトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ −オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの異性体の分離 シス−２４（１２０ｍｇ）を２．９ｍＬのエタノールに溶解した。ついで、実 施例４における（＋）−トランス−８と（−）−トランス−８の分離で記載した ように、分離を行った。画分１と画分２を連続操作によりプールし、溶媒の除去 後に−９．３３（ｃ０．２０，メタノール）の［α］D（２０℃）を示すシス− ２４の（−）−異性体（以後、“シス−（−）−２４”と呼ぶ）４０ｍｇを固体 状で得た。画分６と画分７を連続操作によりプールし濃縮して、＋９．５７（ｃ ０．２３，メタノール）の［α］D（２０℃）を示すシス−２４の（＋）−異性 体（以後、“シス−（＋）−２４”と呼ぶ）４０ｍｇを固体状で得た。 実施例１２ シス−（＋）−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２， ３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 シス−（＋）−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−（＋）−２ ５”と呼ぶ）は、実施例３で記載したトランス−９の合成法を用いて、シス−（ ＋）−２４の３７ｍｇ（０．１２ミリモル）から５０％の収率で調製した。その 融点は１９４℃、［α］D（２０℃）は＋６．０５（ｃ０．２２，メタノール） であった。 実施例１３ シス−（−）−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５， ６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 シス−（−）−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−（−）−２ ５”と呼ぶ）は、実施例３で記載したトランス−９の合成法を用いて、シス−（ −）−２４の３４ｍｇ（０．１１ミリモル）から４６％の収率で調製した。その 融点は１９６℃、［α］D（２０℃）は−６．０（ｃ０．２０，メタノール）で あった。 実施例１４ トランス−７−ヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３， ４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン臭化水素酸塩の 合成 トランス−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン７５ｍｇ（０．３４５ミリモル） と２−チエニル酢酸９８ｍｇ（０．６９ミリモル）を６ｍＬのキシレンに溶解し た溶液に、５０ｍｇ（０．６９ミリモル）のＭｅ3ＮＢＨ3を添加した。この混合 物を窒素下に２０時間還流した。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で、 ついで水で洗浄した。キシレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に 濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムを用いて精製した。トランス−７−メト キシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１ ０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス−３０”と呼ぶ） の収率は１０３ｍｇ（９１％）であった。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）化学シフトは 、１．１７−３．１４（ｍ，１６Ｈ，脂肪族）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）、６．７０，６．８３（２ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ， ２Ｈ，芳香族Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）に観察された。 元素分析の結果は、Ｃ20Ｈ25ＮＯＳ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）の理論値、７３．３５Ｃ、７ ．７０Ｈ、４．２８Ｎに対し、実測値は７３．５６Ｃ、７．７４Ｈ、４．２７Ｎ であった。 ５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解したトランス−３０の１００ｍｇ（０．３０５ミリ モル）の溶液を−７０℃で窒素下に撹拌しながら、これにＣＨ2Ｃｌ2に溶解した １Ｍ三臭化ホウ素１．０４ｍＬを滴下した。２０分後に、温度を室温まで高め１ ．５時間放置後、−７０℃に冷却し、３ｍＬのメタノールを滴下した。ついで、 温度を２０℃に高めた。この溶液を 室温で減圧下に濃縮した。残留物に５ｍＬのメタノールを添加し、ついで減圧下 に留去した。残留物に５ｍＬの水を添加した後、混合物を１０％炭酸水素ナトリ ウムでアルカリ性、ｐＨ約８〜９とし、ついでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃ ｌ2層を分離し硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を留去し油を得た 。これをシリカゲルカラムにかけて精製した。生成物をエタノールに溶解した後 、ＨＢｒとジエチルエーテルを添加すると、２９ｍｇ（２４％の収率）のトラン ス−７−ヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３，４，４ ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス− ３１”と呼ぶ）が得られた。元素分析の結果は、Ｃ19Ｈ24ＢｒＮＯＳ・１／２Ｈ2 Ｏ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）の理論値、５６．５７Ｃ、６．２５Ｈ、３．４７Ｎ、７．９ ５Ｓに対し、実測値は５６．９５Ｃ、６．０１Ｈ、３．０４Ｎ、７．８１Ｓであ った。 実施例１５ トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２ ，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン臭化水素 酸塩の合成 トランス−７，８−ジメトキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２ ，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、 “トランス−３２”と呼ぶ）は、実施例１５でトランス−３０について記載され た方法に従って、トランス−２の４１０ｍｇ（１．６５ミリモル）から６９％の 収率で調製された。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）化学シフトは、１．１７−３．１５（ｍ，１６Ｈ，脂肪族）、３．８０， ３．８４（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3）、６．７６−７．１５（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ ）に観察された。元素分析の結果は、Ｃ21Ｈ27ＮＯ2Ｓ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）の理論値 、７０．５５Ｃ、７．６１Ｈ、３．９２Ｎ、８．９７Ｓに対し、実測値は７０． ４７Ｃ、７．６８Ｈ、３．９１Ｎ８．７９Ｓであった。 トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１， ２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後 、“トランス−３３”と呼ぶ）は、実施例１５の方法に従って、トランス−７， ８−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ ［ｆ］キノリンから調製された。化学分析 融点は、トーマス−フーバー・ユニ−メルト装置を用いて開放キャピラリチュ ーブ中で測定し、補正はしていない。元素分析はミッドウエスト・マイクロラボ ，インディアナポリス，ＩＮを用いて実施した。分析が元素の記号で示されると き、その分析結果は理論値の±０．４％の範囲内であった。 1ＨＮＭＲスペクトルは、バリアン ＥＭ−３９０スペクトロメータで測定し た。化学シフトはＴＭＳを対照としてパート・パー・ミリオンで表している。旋 光度はオートパル１１１自動旋光計で測定した。カラムクロマトグラフィー用に 適するシリカゲル（２３０−４００メッシュ）は、ＥＭインダストリー，Ｉｎｃ の１部門であるＥＭサイエンスから購入し た。薄層クロマトグラフィーは、ＥＭサイエンス製のプリコートシリカゲル（０ ．２ｍｍ）６°Ｆ−２５４プレートを用いて行った。ＨＰＬＣは、ウオータース ・モデル・ポンプ７１２５インジェクター及びウオータース・モデル４４０吸光 度検出器を用いて行った。受容体結合分析 本発明の組成物の結合親和力を様々な受容体について調べた。このアッセイで は、結合する可能性のある組成物を様々な濃度で、放射性リガンドとともに適当 な組織に添加して結合反応を開始させた。それから分析物をインキュベートして 結合できるようにした。それから、分析物を冷緩衝液で希釈して結合を終了させ 、次いで 0.1％ポリエチレンイミンにあらかじめ３時間以上浸しておいたワット マン GI/C フィルタ上で急速真空濾過した。フィルタに捕捉された放射能を測定 し、対照値と比較して被験化合物と結合部位の間に相互作用があるか確認した。 結合親和力分析は、アドヘロン・コーポレーション（メリーランド州ハノーバー ）の１部門であるノバスクリーンが実施した。 実施例16 ドパミン（D1およびD2）中央結合アッセイ ドパミン(D1)結合アッセイは、ラット線条膜を使いビラードらがLife Science s 35巻1885〜1893頁（1984年）で述べた方法に従って実施した。1.0mM のEDTA、 4.0mM のMgSO4、10μM ケタンセリンを含有する50nMのHEPES(pH7.4)中で37℃で6 0分間インキュベートした。使用した放射性リガンドは[3H] SCH23390(70 〜87Ci/mmol)である。放射性リガンドの最終濃度は0.5nM であった 。 SCH 23390 を参照標準化合物および陽性対照とした。このアッセイでの結合親 和力(Ki)は0.53nM、受容体数(Bmax)は69fmol/g組織湿重量、また1.0 μM SCH 23 390 を使って測定した非特異的結合率が90％であった。 ドパミンD1受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表Ｉに示す。 ドパミン(D2)結合アッセイは、ラット線条膜を使い今福がBrain Research 402 巻 331〜 338頁（1987年）で述べた方法に従って実施した。100mM のNaClを含有 するTRIS-HCl 50mM(pH7.5)中で25℃で60分間インキュベートした。使用した放射 性リガンドは[3H]スルピリド(60〜80Ci/mmol)である。リガンドの最終濃度は0.5 nM であった。 スルピリドを参照標準化合物および陽性対照とした。このアッセイでの Kiは3 .0nM、B maxは348fmol/g 組織湿重量、また10μM のスルピリドを使って測定し た非特異的結合率 が90％であった。 ドパミンD2受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表IIに示す。 本発明の組成物についてのドパミンD1およびD2受容体結合親和力の値を表III に、 Ki(単位:nM)で、もしくは結合親和力が比較的小さい組成物については10-5 の濃度による結合率（％）で示す。これらの結果から、トランス-9、トランス-( -)-9、トランス-25、トランス-(-)-25、トランス-31、シス-9、シス-(-)-9、シ ス-25、およびトランス-33 はドパミン受容体結合親和力が十分あり、しかもD1 ドパミン受容体よりもD2ドパミン受容体のほうに対し、高い選択性を示したこと がわかる。(+)-異性体はD2受容体に対しごく弱い親和力しかないことから、トラ ンス-9、シス-9およびトランス-25 がD2ドパミン受容体に対して選択性があった のは(-)-異性体に起因することも明らかである。 実施例17 α1-アドレナリン作動性（非選択性）結合アッセイ α1-アドレナリン作動性結合アッセイは、ラット前脳膜を使いチンマーマンら がMolecular Pharmacology 20 巻 295〜301 頁（1981年）で述べた方法に従って 実施した。 50mMのTRIS-HCl（pH7.7）で25℃で60分間インキュベートした。使用した放射 性リガンドは[3H]プラゾシン（70〜87Ci/mmol）であった。リガンドの最終濃度 は 0.5ナノモルであった。 参照標準化合物はフェントラミン、陽性対照はプラゾシンであった。このアッ セイでの Kiは0.2nM 、B max は95fmol/g組織湿重量、及び３×10-7M プラゾシ ンを使って測定した非特異的結合率が95％であった。 α1-アドレナリン作動性受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表IV に示す。 本発明の組成物についてのα1-アドレナリン作動性受容体結合親和力の値は表 IIIに示したとおりである。これらの結果から、トランス-9、トランス-(+)-9、 トランス-25 、トランス-(+)-25、トランス-(-)-25、シス-25、およびトランス- 31 はα１受容体に対する結合親和力が高かったことがわかる。 実施例18 α2-アドレナリン作動性（非選択性）結合アッセイ α2-アドレナリン作動性結合アッセイは、ラット皮質膜を使いドキシらがBrit ish Journal of Pharmacology 80巻 155〜161 頁（1983年）で述べた方法に従っ て実施した。50mMのTRIS-HCl(pH7.4)で０℃で90分間インキュベートした。使用 した放射性リガンドは[3H]RX 781094(40〜60Ci/mmol)である。リガンドの最終濃 度は1.5nM であった。 参照標準化合物はフェントラミン、陽性対照はクロニジンであった。このアッ セイでの Kiは0.5nM、B max は142.7fmol/g 組織湿重量、また10μM のフェント ラミンを使用して測定した非特異的結合率が90％であった。 α2-アドレナリン作動性受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表Ｖ に示す。 本発明の組成物についてのα2-アドレナリン作動性受容体結合親和力の値は表 IIIに示したとおりである。これらの結果から、トランス-9、トランス-(-)-9、 シス-9、シス-(-)-9、トランス-25、トランス-(-)-25、シス-25、トランス-33お よびトランス-31 はα２受容体に対する結合親和力が高かったことがわかる。 実施例19 β−アドレナリン作動性（非選択性）結合アッセイ β−アドレナリン作動性結合アッセイは、ラット皮質膜を使いマルコらがMole cular Pharmacology 36 巻 201〜210 頁（1989年）で述べた方法に従って実施し た。50mMのTRIS-HCl(pH7.4)で37℃で30分間インキュベートした。使用した放射 性リガンドは[3H]DHA(90〜120Ci/mmol)である。リガンドの最終濃度は2.0nM で あった。 参照標準化合物および陽性対照はアルプレノロールであっ た。このアッセイでの Ki は1.74nM、B max は2.33fmol/g組織湿重量、及び10-4 M のアルプレノロールを使用して測定した非特異的結合率が70％であった。 β−アドレナリン作動性受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表VI に示す。 本発明の組成物についてのβ−アドレナリン作動性受容体結合親和力値は表II Iに示したとおりである。これらの結果から、本発明の組成物のいずれにもβ− アドレナリン作動性受容体に対し有意な結合親和力がなかったことがわかる。 実施例20 セロトニン(5HT1)結合アッセイ セロトニン(5HT1)結合アッセイは、ラット皮質膜を使いベネットらがMolecula r Pharmacology 12 巻 373〜389 頁（1976年）で述べた方法に従って実施した。 50mMのTRIS-HCl(pH7.4)で37℃で45分間インキュベートした。使用した放射性リ ガンドは[3H]ヒドロキシトリプタミンビノキサレート(15〜30Ci/mmol)であった 。リガンドの最終濃度は3.0nM であった。 参照標準化合物はセロトニン、陽性対照はLSD であった。このアッセイでの Ki は2.8nM、B max は9.2fmol/g 組織湿重量、及び10μM のセロトニンを使って測 定した非特異的結合率が60％であった。 セロトニン受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表VIIに示す。 本発明の組成物についてのセロトニン受容体結合親和力の値は表IIIに示した とおりである。これらの結果から、トランス-9およびトランス-(-)-25 は5HT1セ ロトニン受容体に対する結合親和力が高かったことがわかる。 実施例21 セロトニン(5HT1A)結合アッセイ セロトニン(5HT1A)結合アッセイは、仔ウシ海馬を使いホ ールらがJournal of Neurochemistry 44巻1685〜1696頁（1985年）で述べた方法 に従って実施した。37℃で10分間インキュベートした。使用した放射性リガンド は[3H]-8-OH-DPAT（＞100Ci/mmol）である。リガンドの最終濃度は1.0nM であっ た。 参照標準化合物は8-OH-DPAT、陽性対照はセロトニンであった。このアッセイ での Kiは2．nM、B maxは1626fmol/g組織湿重量、及び10μM のセロトニンを使 って測定した非特異的結合率が90％であった。 セロトニン受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表VIIIに示す。 本発明の組成物についてのセロトニン受容体結合親和力値は表IIIに示したと おりである。これらの結果から、トランス-(-)-9、トランス-(-)-25 、トランス -31 およびトランス-33 は5HT1A セロトニン受容体に対する結合親和力が高かっ たことがわかる。 実施例22 セロトニン(5HT2)結合アッセイ セロトニン(5HT2)結合アッセイは、ラット皮質膜を使いレイセンらがMolecula r Pharmacology 21 巻 301〜314 頁（1982年）で述べた方法に従って実施した。 50mMのTRIS-HCl(pH7.5)で36℃で15分間インキュベートした。使用した放射性リ ガンドは[3H]ケタンセリン(60〜90Ci/mmol)であった。リガンドの最終濃度は1.0 nM であった。 参照標準化合物および陽性対照はメチセルギドであった。このアッセイでの Ki は、.43nM、B maxは30.9fmol/g組織湿重量、及び10μM のメチセルギドを使用 して測定した非特異的結合率が65％であった。 セロトニン受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表IXに示す。 本発明の組成物についてのセロトニン受容体結合親和力値は表IIIに示したと おりである。これらの結果から、トランス-(-)-9、トランス-25、トランス-(+)- 25、トランス-31 お よび(-)-トランス-33 は5HT2セロトニン受容体に対する結合親和力が高かったこ とがわかる。 実施例23 セロトニン(5HT3)結合アッセイ セロトニン(5HT3)結合アッセイは、NIE-115 神経芽腫細胞を使いラミスらがEu ropean Journal Pharmacology 189 巻 223〜227 頁（1990年）で述べた方法に従 って実施した。150mM のNaClを含有する20mMのHEPES(pH7.4)で25℃で30分間イン キュベートした。使用した放射性リガンドは[3H]GR65630(30〜50Ci/mmol)である 。リガンドの最終濃度は0.7nM であった。 参照標準化合物および陽性対照はMDL-72222 であった。このアッセイでの Ki は0.3nM 、B maxは233fmol/108 細胞、及び１μM のMDL-72222 を使用して測定 した非特異的結合率が80〜90％であった。 セロトニン受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表Ｘに示す。 本発明の組成物についてのセロトニン受容体結合親和力値は表IIIに示したと おりである。これらの結果から、本発明の組成物のいずれにも5HT3セロトニン受 容体に対し有意な結合親和力がなかったことがわかる。歩行活動試験 本発明の化合物を試験して、麻薬を常用していないマウスおよびコカイン影響 下マウスにおける歩行活動に鎮静作用があるかを評価した。歩行活動は光電池ケ ージで測定した。活動ケージそれぞれの４面すべてに沿って、赤外線ビームのパ ネルを水平方向に置いた。コンピュータを使い10分間隔で水平光電池ビームの中 断を測定した。 実施例24 運動に対する用量−効果試験 本実験では麻薬を常用していない雄性スイス−ウェブスターを被験動物とした 。マウスにメチルセルロース担体もしくはトランス-9またはシス-9から成る試験 化合物を腹腔内注し 、ケージに１匹ずつ20分間置いておいた。20分経過したら、生理食塩水を腹腔内 注し、光電池ケージに１匹ずつ収容し、運動活動に対する影響の試験を開始した 。各用量レベルで８匹のマウスについて調べた。10分間隔の水平運動活動を記録 し、60分間を１セッションとした。10分間隔のそれぞれについて、全被験動物か ら得たデータを平均する。 これらの試験結果を、図1a、1b、2aおよび2b、ならびに表XIに示す。図1aは、 試験化合物を様々な用量で投与したときの連続10分間の各期間についての平均水 平活動数を示している。図1bは、試験セッションの最初の30分間における10分当 たりの平均水平活動数を示している。水平活動数をlog10変換を用いて各用量に おけるデータを１元ANOVA で解析した。担体および試験化合物の各用量の比較は 、アプリオリ対比で行った。担体対照と比較して運動活動を統計学的に有意(p<0 .05)に減少させた試験化合物用量にはアステリスクを付けて示した。用量−効果 曲線を直線回帰分析して、最大抑制の50％に相当する活動抑制をもたらした用量 （以下「ED50」という）を求めた。試験化合物用量のlog10値に対して水平活動 数を回帰させた。 これらの試験から、トランス-9がマウスにおける運動活動低減誘発における強 力なアゴニストであると思われる。トランス-9は、最初に10mg/kg で試験したと きに運動活動に対し著しい抑制効果を示した。図1aに示すように、最初の用量− 反応実験で0.1mg/kg投与の時でもなお顕著な抑制が認められた。それからさらに 低い用量で評価したが、その結果を図2a および図3aに示した。 シス-9は、そのドパミンD2受容体親和力に比べると、予想していたよりもはる かに弱かった。シス-9は、10mg/kg で用量相関的に運動活動を抑制した。10mg/k g ではマウス８匹中２匹が死亡した。 実施例２５ ドパミン作動活性の常同性評価 本試験では若年成熟雄性スプレー−ドーリー（チャールズ・リバー）アルビノ ラット(200〜250g)を被験動物とした。ラットに、(±)-トランス-9または(±)- シス-9の各用量を腹腔内注した。各用量につき６匹のラットで調べた。実験セッ ションは60分間とした。試験は、キャンベルらがPsychopharmacology 88 巻158 頁（1986年）で述べた方法に従って実施し、評価した。それぞれのラットについ て０から３のスコアで評価し、０を常同行動なしとした。この試験結果を表XII に示す。 この試験から、(±)-トランス-9はラットに常同行動を引 き起こしたので強いアゴニストと考えられるのに対し、(±)-シス-9は常同行動 を引き起こさず、したがってドパミンアゴニストではないことがわかる。 実施例26 D2：D3：D4競合結合アッセイ D2、D3またはD4受容体の選択性を明らかにするために、D2444(ラット)、D3（ ヒト）またはD4（ラット）受容体をトランスフェクトした線維芽細胞系から得た 膜を使って競合結合アッセイを行った。細胞系はすべて、10％ウシ胎仔血清を添 加したダルベッコの変法イーグル培地(DMEM)で37℃、５％CO2の条件で維持した 。トランスフェクトした細胞は、抗生物質G418（ギブコ）300μg/mlを含有するD MEM中で維持した。 細胞系から膜を調製し、タンらがJournal of pharmacology and Experimental Therapeutics （1993年印刷中）で述べたようにアッセイを実施した。簡単に説 明すると、ほぼ集密な細胞をスクレーバーで採集し、リン酸緩衝食塩水(PBS；Na Cl 145mM、KCl 5mM、CaCl2 0.7mM、MgCl2 0.5mM、リン酸塩 10mM、pH7.4)で２回 洗浄し、希釈水で再懸濁してからブリンクマン・ポリトロンでホモジナイズした 。４℃、600gで５分間遠心分離して核を取り除き、50,000g で25分間遠心分離し て膜をペレット化した。膜蛋白をホモジナイズ用緩衝液(0.32Mショ糖、0.0025M トリス、20℃でpH6.9)に再懸濁し、37℃で15分間インキュベートした。膜蛋白を ペレット化し、水で再懸濁してから−70℃で保存した。 70〜180 μg の膜蛋白および2nM[3H]-スピペロン（ニューイングランド・ニュ ークリア、マサチューセッツ州ボストン）を使い、EDTA 5mM、CaCl21.5mM、MgCl2 5mM、KCl 5mM、NaCl 120mM、トリス-HCl 50mM(20℃でpH7.4)を最終緩衝液とし て、競合結合アッセイを行った。１nMから100 μM までの様々な濃度で組成物を 試験した。１μM のエチクロプライドを使って非特異的結合を測定した。 全構成物を加えた後、試料を37℃で15分間インキュベートし、50mMのトリス-H Cl(４℃でpH7.4)で終了させ、ブランデ ル細胞収集装置上のガラスファイバーフィルタに採集した。フィルタ上に保持さ れている放射能をベックマンLS 1701 シンチレーションカウンタで計数し、デー タを非直線最小二乗回帰法で分析した。この試験の結果を表XIIIに示す。各組成 物について２回ずつ実験を行った。 この試験結果から、シス-(±)-9 はD2受容体またはD3受容体よりもD4受容体に 対する選択性が高いことがわかる。トランス-(±)-9 は、D2受容体またはD4受容 体よりもD3受容体に対する選択性が高いこともわかる。 実施例27 D2：D4比較結合アッセイ D2受容体とD4受容体の選択性を調べるために、比較結合アッセイを実施し、ク ローン化したD2受容体およびD4受容体に対する本発明組成物の結合親和力を比較 した。 D2アッセイは、シーマンらがMolecular Pharmacology 28巻 391頁（1985年） で述べているようにブタ下垂体前葉組織から調製した。D4アッセイには、H.H.M. バントールがNature 350巻 610頁（1991年）で述べているように3.9kb のcDNA遺 伝子融合構築物をトランスフェクトしたCOS-7 細胞から調製した膜を含んでいた 。 結合アッセイは、シーマンおよびバントールが述べる方法を使って実施した。 [3H]- スピペロン（ニューイングランド・ニュークリア、マサチューセッツ州ボ ストン）。組成物は様々な濃度で試験した。 全構成物を加えた後、試料を37℃で15分間インキュベートし、50mMのトリス-H Cl(20℃でpH7.4)で終了させ、ブランデル細胞収集装置上のガラスファイバーフ ィルタに採集した。フィルタ上に保持されている放射能をベックマンLS 1701 シ ンチレーションカウンタで計数し、データを非直線最小二乗回帰法で分析した。 この試験の受容体結合結果(Ki 、単位：nM)を表XIV に示す。 この試験結果から、シス-9はD2受容体またはD3受容体よりもD4受容体に対する 選択性が高いことがわかる。 実施例28 D2受容体アゴニストの評価 本発明の化合物がD2受容体アゴニストであるかどうかを明らかにするために、 実施例26に述べられているD2細胞系を利用した膜結合アッセイを、加水分解不能 グアニンヌクレオチド（GTP 類似体）Gpp(NH)pの存在下と非存在下で実施した。 Gpp(NH)p存在下での Ki(nM)が変化すればG-蛋白結合を示唆し、したがって化合 物がアゴニストであることになる。この試験における受容体結合(nM)に対するGT P の影響を表XVに示す。 この試験結果から、GTP を加えるとD2受容体結合が増強されたことからトラン ス-9およびトランス-25 はアゴニストらしいのに対して、シス-9およびシス-25 はGTP を加えても受容体結合親和力に有意な影響が見られなかったことからアン タゴニストと思われる。 均等物 当業者であれば、単なる日常的実験手段により、本明細書に記載された発明の 具体的態様に対する多くの均等物を認識し、あるいは確認することができるであ ろう。そのような均等物は下記クレームの範疇に含まれるものである。Detailed Description of the InventionOctahydrobenzo [f] quinoline receptor agonists and antagonists Background of the Invention   Abnormality of information transmission to receptors in the central nervous system (CNS) can be caused by Parkinson's disease or It is said to be involved in various diseases such as mental illness. Currently for these diseases Many of the therapies that have been taken are blocking agonists or receptors that stimulate the receptor. Drugs that act as antagonists are used. For example, the treatment of psychosis It is carried out by utilizing drug antagonism by dopaminergic receptors.   The ability of a drug that exerts an effect in vivo to effectively interact with the CNS receptor is , Drug's receptor binding affinity, drug's ability to cross the blood-brain barrier, and drug's targeted receptor It depends on many factors, including body selectivity. For example, when treating mental illness, D4 Drug treatment with antagonists that selectively act on dopamine receptors Will be   Many traditional drugs that show good binding affinity for specific CNS receptors are targeted Since it also binds to receptors other than, it often causes undesirable side effects. For example, one of the most common side effects of antipsychotics is extrapyramidal side effects. Can be Similarly, some non-identical compounds, such as clozapine, are selective for the D4 receptor. -Type antipsychotics have not been reported to have extrapyramidal side effects, but they are not It has been reported to have serious side effects such as cytopenia.   Therefore, if it passes through the blood-brain barrier and exerts an action in vivo, Both have significant side effects associated with current drug therapy such as extrapyramidal side effects and granulocytopenia. A composition that selectively exerts a targeting action on the CNS receptor without causing it is desired. It isSummary of the invention   The present invention provides an octahydrobenzo [f] quinoline compound represented by the following structural formula. Composition of matter and its use.   In the above formula, R1Is -OH or -OCHThreeAnd R2Is -H, -OH or- OCHThreeIs shown. Also, RThreeRepresents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Furthermore, RFourIs An aryl group is shown, and preferable aryl groups referred to in the present specification include phenyl group and And a thienyl group are exemplified.   The method of the invention is performed by administering one of the claimed compositions in an effective amount. Treating diabetic disorders, treating Parkinson's disease, or achieving sedation in mammals The use of the composition according to the claims for the purpose.   The benefits of the present invention include extrapyramidal side effects associated with the use of other antipsychotic drugs and It has been shown that psychotic disorders can be treated without causing granulocytopenia. You canBrief description of the drawings   1a and 1b show 0.003 mg / kg, 0.01 (±) -dose of mg / kg, 0.03 mg / kg, or 0.1 mg / kg Lance-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6 Ma treated with 10b-octahydrobenzo [f] quinoline or control saline. (A) Horizontal activity value per 10 minute interval and (b) 30 after starting the test It is the figure which plotted the average horizontal activity value per 10 minutes in a minute.   2a and 2b show 0.3 mg / kg, 1.0 mg / kg, 3.0 mg / kg. (±) -cis-7,8-dihydroxy at a dose of kg or 10.0 mg / kg -4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [ f] (a) 10 minute intervals in mice treated with quinoline or control saline Activity level per 10 minutes and (b) 10 minutes after the start of the test It is the figure which plotted the leveling activity value.Detailed description of the invention   Hereinafter, referring to a combination of the steps of the present invention or a part of the present invention, Further details and specific features of each claim of the invention Will be described. The embodiments of the present invention described below are shown for the purpose of explanation only. However, the present invention is not limited thereto. The essence of the invention departs from the scope of the invention. Unless otherwise specified, it can be applied to various modes.   The present invention provides octahydrobenzo [f] keys useful as receptor binding affinity compositions. Composition of norin-based compound and use thereof About. The term "receptor binding affinity composition" as used herein refers to receptor A composition having a binding affinity for the body which is an agonist for its receptor, A set capable of acting as an antagonist or an agonist / antagonist mixture Refers to a product. Specific examples of the receptor in which the usefulness of the composition of the present invention is exerted include D 2, D4, 5HT1, 5HT1A, 5HT2, α1 and α2 receptors and the like. Can be   In one embodiment, octahydrobenzo [f] quinoline-based receptor binding affinity The composition comprises the composition represented by Structural Formula I. Structural formula I is It is Ri. In the above formula, R1Is -OH or -OCHThreeAnd R2Is -H, -OH or -OC HThreeIs shown. Also, RThreeRepresents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as an ethyl group. . Furthermore, RFourRepresents an aryl group. As the preferred aryl group as used herein Is exemplified by a phenyl group and a thienyl group.   In another embodiment, the receptor binding affinity composition is α1-adrenergic, It has an important affinity for binding to α2-adrenergic and D2 dopamine receptors. I do. This receptor binding affinity composition is represented by Structural Formula II. Structural formula I I is as shown in the following formula. In the above formula, R2Represents -H or -OH, and RThreeRepresents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms And RFourRepresents an aryl group. Α1, α of the receptor-binding affinity composition of the present invention The binding affinity for the 2 and D2 receptors is described in further detail in Examples 16-18. You.   In another aspect, dopamine receptors effective as Parkinson's disease agonists The agonist is the receptor binding affinity composition. As a dopamine receptor agonist Suitable receptor binding affinity compositions to act include trans-7,8-di- Hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydr Robenzo [f] quinoline and trans-7,8-dihydroxy-4-thienyl Ethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoli Trans-enantiomer of dihydroxy composition represented by structural formula II And the like. When the dopamine receptor binds to an agonist, stereoisomeric activity Occurs. Example 25 for the stereoisomeric effect of the receptor binding affinity compositions of the present invention Will be described. Receptor binding affinity as a dopamine agonist or antagonist The evaluation of the functional composition will be described in detail in Examples 25 and 28.   In yet another embodiment, the receptor binding affinity compositions of the present invention have a sedative effect. You. Suitable Receptor Binding Affinity Compositions for Obtaining Sedative Action are Shown in Structural Formula II Things. When sedative is shown, motility is reduced. Receptor binding parent of the invention The sedative effect of the addictive composition is described in Example 24. In a preferred embodiment As a sedative composition, trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl Ru-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline and And cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6 , 10b-octahydrobenzo [f] quinoline and the like.   In yet another embodiment, the receptor binding affinity composition comprises D2 and / or D Since it is a 4-agonist or mixed agonist / antagonist agonist, Shows a diabetic effect. A preferred antipsychotic composition is represented by Structural Formula II Composition cis enantiomers and monohydroxy compositions of structural formula II Examples include trans enantiomers of the product.   In a preferred embodiment, it is more selective for the D4 receptor over the D2 receptor Antagonists that act in a positive manner are receptor binding affinity compositions. D4 Selective Anne Tagonists have fewer extrapyramidal side effects than nonselective dopamine antagonists. D As a receptor-binding affinity composition suitable for 4-selectivity, a compound represented by Structural Formula II is used. Examples include cis-type enantiomers of the product. In a particularly preferred embodiment, D4 selective receptor binding The affinity compound is cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,3. It consists of 4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. Antago D4 receptor over D2 as nyst or mixed agonist / antagonist The selectivity of the affinity binding composition is further described in Examples 26 and 27. You.   In yet another embodiment, the receptor binding affinity composition of the present invention comprises 5HT1, 5 To selectively bind to HT1A and / or 5HT2 serotonin receptors Are suitable. As a receptor-binding affinity composition suitable for binding to the 5HT1 receptor, , Trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5 6,10b-Octahydrobenzo [f] quinoline and trans-(-)-7- Hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydr Robenzo [f] quinoline and the like can be mentioned.   Suitable receptor binding affinity compositions for binding to the 5HT1 receptor include trans -(-)-7,8-Dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6 , 10b-octahydrobenzo [f] quinoline, trans-(−)-7-hydro Xy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydroben Zo [f] quinoline, trans-7,8-dihydroxy-4-thienylethyl-1 , 2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, and Trans-7-hydroxy-4-thienylethyl-1,2,3,4a, 5,6 10b-octahydrobenzo [f] quino Examples include phosphorus.   Further, as a receptor-binding affinity composition suitable for binding to the 5HT1 receptor, Lance-(-)-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, trans-(-)-7- Hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydr Robenzo [f] quinoline, trans-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2 , 3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, trans- 7,8-Dihydroxy-4-thienylethyl-1,2,3,4a, 5,6,10 b-octahydrobenzo [f] quinoline, and trans-7-hydroxy-4 -Thienylethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [ f] Quinoline and the like can be mentioned.   In the method of synthesizing the receptor binding affinity composition of the present invention, a mono- or di- -Methoxy-4-arylalkyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b- Octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as "arylalkyl-OHBQ" From a methoxy group to a hydroxy group in an inert gas such as nitrogen or argon. Contact with an agent suitable for the conversion of Preferred agents include acids and boron tribromide. Which can be mentioned.   In one embodiment of the synthetic method of the present invention, mono- or di-methoxy-4- Phenylalkyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydroben Zo [f] quinoline (hereinafter referred to as "phenylalkyl-OHBQ") is used as nitrogen or acetic acid. When suitable for conversion of methoxy group to hydroxy group in an inert gas such as rugon It is contacted with a suitable amount of acid, preferably HBr, under conditions of temperature and temperature. Add reagent The ratio is about 48% of acid (per 1 mmol of phenylalkyl-OHBQ). About 17 mL is suitable for about 35 mL (such as HBR). Acid capacity is acid concentration It can be changed almost in proportion to the change. Pair with Phenylalkyl-OHBQ The ratio of acid to be used is about 3 acid per 1 mmol of phenylalkyl-OHBQ. About 25 mL is preferred to 0 mL. Time and temperature conditions are about 100-150 A temperature of about 1 to 6 hours is suitable. Suitable phenylalkyl-OHBQ compounds are In accordance with the description of Example 1, Example 2, and Example 8 or in the art. Can be synthesized by a known method.   In another embodiment, mono- or di-methoxy-4- [2- (2-thienyl) ) Alkyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f ] Quinoline (hereinafter referred to as "thienylalkyl-OHBQ") is nitrogen or argon. The amount of triodor suitable for the conversion of methoxy group to hydroxy group in an inert gas such as Contact with boride. The reagent addition ratio is thienylalkyl-OHBQ1 About 2 to 4 millimoles of boron tribromide is suitable. Thienylalkyl-OH The ratio of boron tribromide to BQ was 1 mmol of thienylalkyl-OHBQ. About 3 millimoles of boron tribromide is preferred. Suitable thienylalkyl-OHBQ The compound can be synthesized as described in Example 14 and Example 15.   The synthesis of compositions of the present invention is described in further detail in Examples 3-15.   The method of the invention relates to the use of the claimed receptor binding affinity composition. One In an embodiment of the present invention, the use of the present invention is the cis-energy of the composition of formula II Enantiomer or trans-energy of monohydroxy composition represented by structural formula II Treatment of psychotic disorders such as schizophrenia by administering effective amounts of Consists of how to. In a preferred embodiment, an effective amount of cis-7,8-dihydro Xy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydroben Zo [f] quinoline is administered.   In another aspect, the use of the invention is to provide an effective amount of a composition of structural formula II The method of sedating a mammal comprises administering In a preferred embodiment, 8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-oct Cis and / or trans enantiomers of tahydrobenzo [f] quinoline Administer   In yet another aspect, the use of the present invention is in dihydrogen compounds of structural formula II A perix comprising administering the trans enantiomer of a xy composition in an effective amount. It is a treatment method for Nson's disease. In a preferred embodiment, trans-7,8-dihydride Roxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b is the composition of administration. You.   The receptor binding affinity composition of the present invention and its pharmaceutically acceptable salts are For example, it can be used for drug therapy in the form of a pharmaceutical preparation. Can be. The pharmaceutical preparation is administered, for example, orally, rectally, or parenterally. can do. For oral administration, tablets, coated tablets, dragees, hard and soft Various dosage forms such as high quality gelatin capsule, liquid, emulsion, suspension . Examples of the dosage form for rectal administration include suppositories. With parenteral dosage form Examples include liquids, syrups, suspensions, etc. for intramuscular injection, intravenous injection, skin Lower injection and the like.   The pharmaceutical composition of the present invention containing the above-mentioned receptor-binding affinity composition is lactose or corn. Pharmaceutically, such as starch, talc, stearic acid, vegetable oils, waxes, fats, sugars It may also contain inert organic or inorganic excipients.   Further, these pharmaceutical formulations include preservatives, solubilizers, thickeners, stabilizers, humectants, Emulsifiers, sweeteners, coloring agents, flavoring agents, salts for adjusting osmotic pressure, buffer agents, coating agents , An antioxidant, etc. may also be included. It may also contain other therapeutic agents, It can also be mixed with other therapeutic agents.   In addition, the composition of the present invention forms a composition that exhibits a therapeutic effect when metabolized in vivo. It can also be administered in the form of a prodrug as described. For example 7,8-dim Toxy-4-phenethyl-1,2,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [F] quinoline is metabolized after administration to give 7,8-dihydroxy-4-phenethyl. Form 1, -2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline It can be administered as a prodrug.   The dosage can be varied within wide limits but will be determined by the individual requirements in each case. You. Generally, about 1 to 500 mg / day for oral administration and about 0 for parenteral administration . The dose of 1 to 50 mg / day may be administered once a day or by dividing into a plurality of times.Example Synthesis example Example 1: 7,8-Dimethoxy-1,4,5,6-tetrahydrobenzo [f] ki Synthesis of Norrin-3 (2H) -one   2,3-dimethoxycinnanic acid (20 g, 0.0961 mol) and 120 mL CHClThreeAnd a mixture of 200 mL EtOH with 2.0 g of 10% Pd / Hydrogenation at 30 psig in the presence of C catalyst gave ethyl-3- (2.3-dimethoxy). Phenyl) propionate (hereinafter referred to as "Compound 1") was obtained. Filter off the catalyst The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue is distilled under reduced pressure, boiling point 143 ° C / 1.15mm 22 g of Hg liquid (96% yield) was obtained. C in elemental analysis13H18OFour(C, H, The formula of N) was obtained.   Wash sodium hydride (13.75g, 60% mineral oil dispersion) 3 times with hexane. Was. Place the flask containing the sodium hydride until hexane is no longer detected. After degassing under reduced pressure, add N to the flask.2Sodium hydride by blowing several times To N2Placed under atmosphere. Dimethyl sulfoxide (200 m L) is introduced, and the mixture is stirred at 70 to 75 ° C. until the generation of hydrogen stops. Until heated. The reaction mixture was cooled in an ice bath and 175 mL of a dropping funnel was used. Dry THF was added. 15 minutes later, 40.95 g (0.1719 mol) over 10 minutes ) Compound 1 was added to the cold flask. The ice bath was removed and stirring was continued for 2.5 hours. Roll, 2- (2,3-dimethoxyphenyl) -ethylmethylsulfinylmethyl A ketone (hereinafter referred to as "compound 2") was produced. The reaction mixture is then 700 Pour into mL of ice, acidify to pH 3-4 with 6N HCl and complete with dichloromethane. It was completely extracted. The obtained mixed extract is washed with water three times, and Na2SOFourDried and reduced An oil was obtained by pressure evaporation. Dilute this oil in an ice bath. When powdered with ether, it solidified. The solid is filtered off and washed with cold Et.2At O It was washed to obtain 42 g (yield 90%) of white powder having a melting point of 55 to 56 ° C. Compound 2 is Previous report [J.G.Cannon et al.et al.),J. Med. Chem.,20 (9): 1111 (1977) ], It has a melting point range of 55.5 to 56.5 ° C.   Compound 2 (21.6 g, 0.0799 mol) and 18 g trifluoroacetic acid Reflux in 60 mL of benzene for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled After 5% Na2COThreeIt was washed with and the volatile components were removed under reduced pressure to obtain 21 g of an oily substance. this The oil was 3,4-dihydro-1-methylthio-5,6-dimethoxy-2 (1H). -Comprising naphthalenone (hereinafter referred to as "Compound 3"), which is further purified It was used for the subsequent experiments without any.   Compound 3 (7.2 g, 0.0285 mol) dissolved in 75 mL glacial acetic acid In the presence of 4.6 g of 5% Pd / C catalyst Hydrogenated at 30 psi at room temperature for 48 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. . The heavy oil obtained was treated with 20.5 g of NaHSO.Four42 mL of H2O and 12. Shake well with a solution of 6 mL of EtOH. Obtained Bisulf Of the nickel oxide adduct, EtOH / Et2After washing with O, it was dried. Bisal The phyto adduct was obtained in a yield of 4.08 g.   This bisulfite adduct is treated with an excess of 10% Na2COThreeAnd the resulting mixture The compound was extracted with benzene to obtain 3,4-dihydro-5,6-dimethoxide. Ci-2 (1H) -naphthalenone (hereinafter referred to as "compound 4") was obtained. Extraction The solution was washed with 10% HCl, then with water, and then with Na.2SOFourDried. Volatilization The fraction was removed under reduced pressure and the residue obtained was crystallized from cyclohexane, mp 62 2.61 g (yield 45%) of white needle crystals at ℃ were obtained. Compound 4 was previously reported [Can Non et al. (J.G. Cannonet al.),J. Med. Chem.,20 (9): 111 (1977)], 6 It is said to have a melting point range of 1 to 64 ° C.   11.83 g (0.0579 mol) of compound 4 and 0.07 g of p-toluene 5.77 g of pyrrolidine was added to a solution of rufonic acid in 92 mL of benzene. Was. Mixture N2Heat under atmosphere and return in Dean-Stark water separator for 3 hours Let it flow. Removal of volatile components under reduced pressure gave a brown oil. This oil Acrylamide (15.23 g, 0.2143 mol) was added to the mixture and the mixture was heated to 80 ° C. 2 hours, 1 more Heated at 30 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was then diluted with 85 mL of hot water and added with 6N Acidified to pH 3-4 with. The resulting precipitate (substantially 7,8-dimethoxide Ci-1,4,5,6-tetrahydrobenzo [f] -quinolin-3 (2H) -one (Consisting of "Compound 5" hereinafter) is collected by filtration, and 164 mL of Et2O When powdered with, a white powder was obtained. This is Me2Recrystallized from CO Thus, 10.63 g (yield 70%) of white crystals having a melting point of 231 to 231 ° C. were obtained. Conversion Compound 5 was reported by [J.G.Cannon et al.et al.),J. Med. Chem.,19 (8): 992 (1976)] has a melting point range of 233 to 236 ° C.Example 2: trans-7,8-dimethoxy-4-phenethyl-1,2,3,4 Synthesis of 4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline   Triethylsilane (13.45 g, 0.1157 mol) was added to 5.0 g (0.0 193 mol) of compound 5 was added to a solution of 50 mL of dichloromethane. The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and then cooled in an ice bath with 30 mL of toluene. Lifluoroacetic acid was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 27 hours. Volatile components Evaporated under reduced pressure and the resulting crude mixture was added to Me.2When recrystallized with CO, Su-7,8-dimethoxy-1,4,4a, 5,6,10b-hexahydrobenzo White color of [f] quinolin-3 (2H) -one (hereinafter referred to as "trans-6") 4.19 g of crystals (81% yield) were obtained. Melting point 239-240 [deg.] C. Transformer-6 Has been reported [Canno (J.G. Cannonet al.),Synthesis, 494 (1986)], 232-233. It is said to have a melting point range of ° C (ether).1H NMR (CDClThree) The soft data is as follows. 1.64-1.85 (m, 2H aliphatic); 1 . 99-2.07 (m, 1H aliphatic); 2.53-2.85 (m, 5H fat 3.05-3.14 (q, 1H aliphatic); 3.27-3.36 (m, 1) H 2 aliphatic); 3.82, 3.86 (2s, 6H, OCHThree); 5.91 (S, 1H, NH); 6.82, 7.00 (2d, 2H, aromatic H).   3.49 g of LiAlHFourWas dissolved in 60 mL of THF and the solution was stirred. While stirring, 4.0 g (0.0153 mol) of trans-6 was added to 80 mL of THF. What was melted in was added. The resulting mixture was stirred at room temperature, 20 mL water and 10 m Cooled and quenched with L 20% NaOH. 350 m of the resulting mixture Extracted with L ether. The extract is Na2SOFourAnd then evaporated to dryness. By filtration, 3.79 g of an almost pure oily substance was obtained. When this was left stationary, the transformer -7,8-Dimethoxy-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydro Benzo [f] quinoline (hereinafter referred to as "trans-7") solidified. Solidified Trans-7 was used in the next step without further purification.1H NMR (C DClThree) The shift data is as follows. 1.24-1.29 (m, 1H 1.66-1.98 (m, 4H aliphatic); 2.26 (s, 2H, N) H 1 / 2H2O ); 2.38-2.51 (m, 3H aliphatic); 2.69-2.79 (m, 2H   3.00-3.19 (m, 2H aliphatic); 3.80, 3.84 (aliphatic); 2S, 6H, OCHThree); 6.78, 6.98 (2d, 2H aromatic H).   While keeping the temperature below 20 ° C, a small amount of sodium borohydride (0.80 g ), 9.74 g (0.0715 mol) of phenylacetic acid in 60 mL of dry benzene. And added to the solution in water. When the generation of hydrogen stopped (after about 6 hours), 1. 10 g (0.0042 mol) of trans-7 was dissolved in 20 mL of benzene. Was added and the resulting mixture was refluxed overnight. After cooling the mixture, excess 2N   Shaked with NaOH. Organic layer2SOFourDried in and evaporated. The residue was recrystallized from EtOH to give trans-7,8-dimethoxy- (Phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [ f] 1.05 g (yield) of a white solid of quinoline (hereinafter referred to as "trans-8"). 71%) was obtained. Melting point 110-111 [deg.] C.1H NMR (CDClThree)shift The data are as follows: 1.17, 3.13 (m, 16H, -CH2-,> CH-); 3.81, 3.85 (2S, 6H OCHThree); 6.76-7.33 (M, 7H, aromatic H). C in elemental analysistwenty threeH29NO2The formula of (C, H, N) is obtained. Was done.Example 3: trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4 Of 4, 4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline   N2Trans-8 (0.39 g) with 30 mL of 48% HBr under atmosphere. 0.0011 mol) was heated at 135 ° C. for 3 hours. Evaporate the volatile components under reduced pressure and leave The distillate was recrystallized from MeOH to give trans-7,8-dihydroxy-4. -Phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [ f] 0.33 g of hydrobromide of quinoline (hereinafter referred to as "trans-9") (yield A rate of 73%) was obtained. Melting point 252-253 [deg.] C. C in elemental analysistwenty oneH26NO2・ 1 / 4H2The formula of O (C, H, N) was obtained.Example 4: trans-7,8-dimethoxy-4-phenethyl-1,2,3,4 Separation of 4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline isomers   Trans-8 (94 mg) was dissolved in 1.5 mL EtOH. This solution (2 Baker's semi-preparative HPLC column (Chiralcel OD, J.T. Bak) er Inc. Loaded at a flow rate of 1.7 mL / min on a company-made, 10 mm inner diameter, mobile phase EtOH). Was. The start point of fractionation was determined by detection of ultraviolet rays, and seven fraction samples were collected. Continuous Fraction 1 and Fraction 2 were pooled from the analytical procedure and the solvent was removed. [Α]D(20 ° C.) (c 0.28, MeOH) in solid form of trans-8 The (+)-isomer (hereinafter referred to as "trans-(+)-8") was obtained.   The seventh fraction was pooled from the continuous analysis operation, and the solvent was removed. [Α]D(20 ° C.) (c 0.16, MeOH) in solid form of trans-8 (−)-Isomer (hereinafter (Hereinafter referred to as "trans-(-)-8") 40 mg was obtained.Example 5: trans-(+)-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2 Of 3,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline   In the same manner as in the method of producing Trans-9 described in Example 3, 40 mg (0.1 1 mmol) of trans-(+)-8 to trans-(+)-7,8-dihydro Xy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydro Benzo [f] quinoline (hereinafter referred to as “trans-(+)-9”) has a yield of 74%. Got at a rate. Melting point is 253 to 254 ° C (decomposition point), [α]D(20 ℃) is + It was 74.6 (c 0.17, MeOH).                                 Example 6 Trans-(-)-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4 Synthesis of 4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline   Trans-(-)-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4 , 4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter "trans -(-)-9 "is the one described for trans-9 in Example 3. Using the method, yield 40% (0.11 mol) of trans-(-)-8 to 72%. Was prepared at a rate. Its melting point is 253-254 ° C (decomposition point), [α]D(20 ° C) Was -68.0 (c0.25, methanol).                                 Example 7 Cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6 Of 10,10b-octahydrobenzo [f] quinoline   Compound 5 (1.3 g (0.0050 mol)) was dissolved in 86 mL of glacial acetic acid and 0 . Hydrogenated at 28 psi for 4 hours in the presence of 6 g of 10% Pd / C catalyst to give cis-7, 8-dimethoxy-1,4,4a, 5,6,10b-hexahydrobenzo [f] ki Norrin-3 (2H) -one (hereinafter referred to as "cis-6") was synthesized. Filter the catalyst It was removed by filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Residue in 2N aqueous sodium hydroxide Dissolve the resulting solution in CH2Cl2Extracted. Extract the Na2SOFourDried in The solvent was evaporated to give a solid, Me2Recrystallized from CO 0.93 g (71% yield ) Got. Melting point is 174-175 ° C., elemental analysis is CFifteenH19NOThree(C, H , N).   Cis-7,8-dimethoxy-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octa 0.58 g (2) of hydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as "cis-7") . 22 mmol) of cis-6, described in the synthesis of trans-7 in Example 2. It was synthesized in a yield of 88% using the method described above. Its melting point is 252-254 ° C (B HCl). Cis-7 is J. G. Cannonet al.,J. Med. Chem., 22 (4), 341 (1979) describes 243 to 245 ° C. (B · HCl).1HNMR (C DClThree) Chemical shift is 1.56-3.30 (m, 12 H, aliphatic), 3.81, 3.85 (2s, 6H, OCHThree), 6.77-6. Observed at 92 (2d, 2H, aromatic H).   Cis-7,8-dimethoxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6 , 10b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as “cis-8”) From cis-7 using the method described for the synthesis of trans-8 in Example 2. I made it. Its melting point was 75-76 ° C.1HNMR (CDClThree) Chemical shift Is 1.61-1.71 (m, 2H), 1.76-2.01 (m, 4H), 2. 51-2.62 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 1H), 2.81-2 . 87 (t, 4H), 2.93-3.21 (m, 3H), 3.81, 3.85 ( 2s, 6H, OCHThree), 6.78 (d, 1H, aromatic H), 6.86 (d, 1) H, aromatic H), 7.21 to 7.34 (m, 5H, aromatic H). Ex Elemental analysis (hydrogen chloride) is Ctwenty threeH30ClNO2・ 1 / 4H2Matches O (C, H, N) Was.   Cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5 6,10-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as "cis-9") is From cis-8 using the method described for the synthesis of trans-9 in Example 3. I made it. Its melting point is 241-242 ° C, [α]D(20 ° C.) is 1.66 (c0. 18, methanol).   Then the (+) and (-) isomers of trans-9 described in Examples 4-6 Using the body preparation method, cis-9 (+) Isomers and (-) isomers were prepared from cis-8.                                 Example 8 Trans-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6 Synthesis of 10b-octahydrobenzo [f] quinoline   245 mL of 1,6-dihydroxynaphthalene (44 g (0.247 mol)) 2N-NaOH and 55 mL of methylsulfate. The mixture is stirred at room temperature. Stirred. When the pH of the mixture is 6, 124 mL of 2N-NaOH and 26.4 mL Was added and stirred until 1,6-dihydroxynaphthalene disappeared. Was. Excess methyl sulfuric acid was decomposed by heating at 100 ° C. for 30 minutes. Warm solution with acid Sexualized, CH2Cl2Extracted. CH2Cl2Wash the layer twice with 2N-NaOH and dissolve. The medium was distilled off. The yield of the obtained 1,6-dimethoxynaphthalene was 47.73 g ( 92%). 22.5 g of crude 1,6-dimethoxynaphthalene was added to 190 mL of Sodium metal (19 g) was added to the solution dissolved in boiling ethanol. Then Add ethanol (40 mL) and return until sodium disappears (about 40 minutes) Heated with continuous flow. Add water (60 mL) carefully, then ethanol Was removed under reduced pressure. Mix the residue with 30 mL of water and separate the lower aqueous layer. Separated, extracted twice with dioxane and combined with the upper oil layer. Water (25 mL) Hydrochloric acid (density 1.18 g / mL) was added until the mixture was acidic (pH 2-3). . Then another 3 mL of hydrochloric acid was added and the solution was stirred at about 70 ° C. for 30 minutes. Separate the lower oil layer, dilute the aqueous layer with 100 mL of water, separate the oil, and Extracted 3 times with len chloride. Combine the combined oil and methylene chloride extract with sulfite. It was mixed with 50 mL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen and stirred until crystallization started. Solid The body was triturated with ether then washed with ether and dried. Hydrogen sulfite addition The compound was treated with excess 10% sodium carbonate and the resulting mixture was methylene chloride. Free 5-methoxy-2-tetralone was obtained by extraction with lid. Extraction The material was washed with 10% HCl then water and dried over sodium sulfate. Volatilized under reduced pressure The liquid was removed to obtain 17 g of liquid (81% yield). When stored, 3,4-dihydro -5-methoxy-2- (1H) -naphthalenone (hereinafter referred to as "compound 20") Solidified into a large prism. Its melting point was 25-36 ° C.   7-methoxy-1,4,5,6-tetrahydrobenzo [f] quinoline-3 (2 H) -one (hereinafter referred to as “compound 21”) is a compound of compound 5 in Example 1. Compound 20 was synthesized using the method described in Synthesis.1HNMR (CDClThree) Academic shift is 2.32-2.37 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 4H ), 2.88-2.93 (t, 2H), 3.83 (5, 3H), 6.71-6. 78 (q, 2H), 7.14-7.19 (t, 1H), 7.98 (s, 1H, N H).   Trans-7-Methoxy-1,4,4a, 5,6,10b-hexahydroben Zo [f] quinolin-3 (2H) -one ( Hereinafter referred to as "trans-22") is described in the synthesis of compound 6 in Example 2. Compound 21 was synthesized using the method described above. Its melting point is 274-275 ° C. Was.1HNMR (CDClThree) Chemical shift is 1.66-1.86 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.57-2.77 (m, 5H), 2.96 -3.04 (q, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.83 (s, 1) H), 6.27 (s, 1H, NH), 6.74-6.76 (d, 1H), 6.9. It was observed at 2-6.94 (d, 1H) and 7.15-7.22 (t, 1H).   Trans-7-Methoxy-1,4,4a, 5,6,10b-octahydroben Zo [f] quinoline (hereinafter referred to as "trans-23") is the compound of Example 2. Compound 22 was synthesized using the method described in Compound 7.1HNMR (CDClThree ) Chemical shifts are 1.21-1.34 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 3H), 2.41-2.53 (m, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.93-3.01 (q, 1H), 3.13 -3.16 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.70-6.72 (d, 1) H), 6.92-6.94 (d, 1H), 7.14-7.20 (t, 1H). Was perceived.   Trans-7-methoxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6 10b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as "trans-24") ) Is trans-23 using the method described for the synthesis of compound 8 in Example 2. Synthesized from.1HNMR (CDClThree) Chemical shift is 1.17-3.13 (m , 16H, aliphatic), 3.81 (s, 3H, OCHThree), 6.68-6.95 ( 2d, 2H, aromatic H), 7.13-7.32 (m, 6H, aromatic H) Was. Elemental analysis (hydrogen chloride) is Ctwenty twoH28ClNO / 1 / 4H2O (C, H, N ).   Trans-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6 , 10b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as “trans-25”) B) is a trans-compound using the method described for the synthesis of trans-9 in Example 3. It was synthesized from 0.25 g (0.78 mol) of -24. Its melting point is 284-285 It was ℃. Elemental analysis is Ctwenty oneH26BrNO ・ 1 / 4H2Matches O (C, H, N) did.                                 Example 9 Trans-7-methoxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,1 Separation of 0b-octahydrobenzo [f] quinoline isomers   Trans-24 (218 mg) was dissolved in 4.5 mL ethanol. Incidentally , Separation of trans-(+)-8 and trans-(-)-8 in Example 4. Separation was performed as before. Fraction 1 and Fraction 2 were pooled by continuous operation and the solvent After removing the, [α] of +100.9 (c0.34, methanol)D(20 ° C) (+) Isomer of trans-24 (hereinafter referred to as "trans-(+)-24") B) 100 mg was obtained as a solid. Fractions 7 and 8 are pooled by continuous operation and concentrated. Contraction, [α] of -95.2 (c0.23, methanol)D(20 ℃) (−) Isomer of lance-24 (hereinafter referred to as “trans-(−)-24”) 11 2 mg was obtained as a solid.   Next, the (+) and (−) isomers of trans-25 are described in Examples 5 and 6. Synthesized according to the described trans-9 (+) and (-) isomer synthetic methods .                                Example 10 Cis-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10 Synthesis of b-octahydrobenzo [f] quinoline   Cis-7-methoxy-1,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [ f] quinoline (hereinafter referred to as "cis-23") was converted to trans-23 in Example 8. Prepared from compound 22 using the method described above.   From 0.67 g (3.08 mmol) of cis-23, trans-2 in Example 8 Using the method described for the synthesis of 4, cis-7-methoxy-4-phenethyl -1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline (Hereinafter referred to as "cis-24") was prepared in a yield of 73%. Its melting point is 226 It was -227 degreeC.1HNMR (CDClThree) The chemical shift is 1.61-3.2. 4 (m, 16H, aliphatic), 3.81 (s, 3H, OCHThree), 6.64-6. 76 (2,2H, aromatic H), 7.09-7.32 (m, 6H, aromatic H) Was perceived. Elemental analysis (hydrogen chloride) Ctwenty twoH28Consistent with ClNO (C, H, N).   From 0.25 g (0.78 mol) of cis-24 to trans-25 of Example 8. Using the method described for the synthesis, cis-7-hydroxy-4-phenethyl- 1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline ( Hereinafter referred to as "cis-25") was prepared in 60% yield. Its melting point is 261- It was 262 ° C. Elemental analysis is Ctwenty oneH26Consistent with BrNO (C, H, N).                                Example 11 Cis-7-methoxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b Separation of Octahydrobenzo [f] quinoline Isomers   Cis-24 (120 mg) was dissolved in 2.9 mL ethanol. Then, actually It was described in the separation of (+)-trans-8 and (-)-trans-8 in Example 4. The separation was carried out as follows. Fraction 1 and Fraction 2 are pooled by continuous operation to remove solvent Later, [α] of -9.33 (c0.20, methanol)DCis-indicating (20 ° C) 40 mg of the (-)-isomer of 24 (hereinafter referred to as "cis-(-)-24") was solid. Obtained in the form. Fractions 6 and 7 were pooled and concentrated by continuous operation to give +9.57 (c 0.23, methanol) [α]D(+)-Isomer of cis-24 showing (20 ° C) 40 mg of the body (hereinafter referred to as "cis-(+)-24") was obtained as a solid.                                Example 12 Cis-(+)-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2, Synthesis of 3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline   Cis-(+)-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5 , 6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as “cis-(+)-2 5 ") is a cis- (using the synthetic method of trans-9 described in Example 3). Prepared from 37 mg (0.12 mmol) of +)-24 in 50% yield. That Melting point is 194 ° C, [α]D(20 ° C) is +6.05 (c0.22, methanol) Met.                                Example 13 Cis-(-)-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5 Synthesis of 6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline   Cis-(-)-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4,4a, 5 , 6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as "cis-(-)-2 5 ") is a cis- (using the synthetic method of trans-9 described in Example 3). Prepared from 34 mg (0.11 mmol) of-)-24 in 46% yield. That Melting point is 196 ° C, [α]D(20 ° C) is -6.0 (c0.20, methanol) there were.                                Example 14 Trans-7-hydroxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2,3,3 Of 4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline hydrobromide Synthesis   Trans-7-methoxy-1,2,3,4,4a, 5,6 , 10b-Octahydrobenzo [f] quinoline 75 mg (0.345 mmol) And 2-thienylacetic acid 98 mg (0.69 mmol) were dissolved in 6 mL xylene. 50 mg (0.69 mmol) Me inThreeNBHThreeWas added. This mixture The material was refluxed under nitrogen for 20 hours. After cooling, the mixture is treated with sodium hydrogen carbonate solution, It was then washed with water. The xylene layer is dried over sodium sulfate, filtered and placed under reduced pressure. Concentrated. The crude product was purified using a silica gel column. Trans-7-meth Xy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2,3,4,4a, 5,6,1 0b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as "trans-30") The yield was 103 mg (91%).1HNMR (CDClThree) The chemical shift is , 1.17-3.14 (m, 16H, aliphatic), 3.82 (s, 3H, OCHThree ), 6.70, 6.83 (2d, 2H, aromatic H), 6.92-6.98 (m, 2H, aromatic H), 7.13-7.18 (m, 2H, aromatic H). The result of elemental analysis is C20Htwenty fiveTheoretical value of NOS (C, H, N), 73.35C, 7 . 70H, 4.28N, 733.56C, 7.74H, 4.27N Met.   5 mL CH2Cl2100 mg (0.305 mm) of trans-30 dissolved in A solution of CH) at -70 ° C under nitrogen with stirring under CH2Cl2Dissolved in 1.04 mL of 1M boron tribromide was added dropwise. After 20 minutes, raise the temperature to room temperature 1 . After standing for 5 hours, the mixture was cooled to −70 ° C. and 3 mL of methanol was added dropwise. Then The temperature was raised to 20 ° C. This solution It was concentrated under reduced pressure at room temperature. Add 5 mL of methanol to the residue and then under reduced pressure. Distilled in. After adding 5 mL of water to the residue, the mixture was washed with 10% sodium bicarbonate. Alkaline to pH 8 ~ 9, then CH2Cl2Extracted. CH2C l2The layers were separated and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to obtain an oil. . This was applied to a silica gel column for purification. After dissolving the product in ethanol , HBr and diethyl ether were added to give 29 mg (24% yield) of tran. Sus-7-hydroxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2,3,4,4 a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as "trans- 31 ") was obtained. The result of elemental analysis was C19Htwenty fourBrNOS 1 / 2H2 Theoretical value of O (C, H, N), 56.57C, 6.25H, 3.47N, 7.9. For 5S, the measured values are 56.95C, 6.01H, 3.04N, 7.81S. Was.                                Example 15 Trans-7,8-dihydroxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2 , 3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline hydrogen bromide Acid salt synthesis   Trans-7,8-dimethoxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2 , 3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter referred to as "Trance-32") is described for transformer-30 in Example 15. According to the method described above, from 410 mg (1.65 mmol) of trans-2 to 69% of Prepared in yield.1HNMR (CDC lThree) The chemical shifts are 1.17-3.15 (m, 16H, aliphatic), 3.80, 3.84 (2s, 6H, OCHThree), 6.76-7.15 (m, 5H, aromatic H ) Was observed. The result of elemental analysis is Ctwenty oneH27NO2Theoretical value of S (C, H, N) , 70.55C, 7.61H, 3.92N, 8.97S, the measured value was 70. It was 47C, 7.68H, 3.91N and 8.79S.   Trans-7,8-dihydroxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1, 2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline (hereinafter , "Transformer-33") according to the method of Example 15. 8-dimethoxy-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [F] Prepared from quinoline.Chemical analysis   Melting points are measured using an open capillary capillary using a Thomas-Hoover Uni-melt system. The measurement was done in the oven and not corrected. Elemental analysis by Midwest Microlab , Indianapolis, IN. When the analysis is indicated by the symbol of the element The analysis result was within ± 0.4% of the theoretical value.   1HNMR spectra were measured on a Varian EM-390 spectrometer. Was. Chemical shifts are expressed in parts per million with TMS as a control. Whirl Luminous intensity was measured with an Autopal 111 automatic polarimeter. For column chromatography Suitable silica gel (230-400 mesh) is available from EM Industry, Inc. Purchased from EM Science, a division of Was. Thin-layer chromatography is performed using pre-coated silica gel (0 . 2 mm) 6 ° F-254 plate. HPLC is Waters Model pump 7125 injector and Waters model 440 absorption Performed with a degree detector.Receptor binding analysis   The binding affinities of the compositions of the present invention were investigated for various receptors. In this assay Is a suitable composition with a radioligand at various concentrations that may bind. Was added to various tissues to initiate the binding reaction. Then incubate the analyte I was able to join. The analyte was then diluted with cold buffer to terminate binding. , Then watt soaked in 0.1% polyethyleneimine for 3 hours or more in advance Rapid vacuum filtration was performed on a Mann GI / C filter. Measure the radioactivity trapped in the filter Then, it was confirmed that there was an interaction between the test compound and the binding site by comparison with the control value. Binding affinity analysis is performed by Adheron Corporation (Hannover, MD). ) Was carried out by Novascreen, which is one of the departments.                                 Example 16                  Dopamine (D1 and D2) central binding assay   The dopamine (D1) binding assay was carried out by Villard et al. Using rat striatum.Life Science s Vol. 35, p. 1885-1893 (1984). 1.0 mM EDTA, 4.0 mM MgSOFour6 at 37 ° C in 50 nM HEPES, pH 7.4, containing 10 μM ketanserin. Incubated for 0 minutes. The radioligand used is [ThreeH] SCH23390 (70-87 Ci / mmol). Final concentration of radioligand was 0.5 nM .   SCH 23390 served as reference standard compound and positive control. The binding parent in this assay Japanese power (Ki) Is 0.53 nM, the number of receptors (Bmax) Is 69 fmol / g tissue wet weight, and 1.0 μM SCH 23 The nonspecific binding rate measured using 390 was 90%.   The binding affinity values of the reference standard compounds for the dopamine D1 receptor are shown in Table I.   The dopamine (D2) binding assay uses rat striatumBrain Research 402 Volume 331-338 (1987). Contains 100 mM NaCl Incubated in TRIS-HCl 50 mM (pH 7.5) at 25 ° C. for 60 minutes. Radiation used The sex ligand is [ThreeH] sulpiride (60-80 Ci / mmol). Final ligand concentration is 0.5 nM.   Sulpiride served as reference standard compound and positive control. K in this assayiIs 3 .0nM, BmaxWas measured using 348 fmol / g tissue wet weight and 10 μM sulpiride. Non-specific binding rate Was 90%.   The binding affinity values of the reference standard compound for the dopamine D2 receptor are shown in Table II.   The dopamine D1 and D2 receptor binding affinity values for the compositions of the invention are shown in Table III. On, Ki(Unit: nM), or 10 for compositions with relatively low binding affinity.-Five The binding rate (%) is shown depending on the concentration. From these results, trans-9, trans- ( -)-9, trans-25, trans-(-)-25, trans-31, cis-9, cis-(-)-9, si S-25 and trans-33 have sufficient dopamine receptor binding affinity and D1 Higher selectivity for D2 dopamine receptors over dopamine receptors I understand. The (+)-isomer has a very weak affinity for the D2 receptor, Ns-9, cis-9 and trans-25 were selective for D2 dopamine receptors It is also clear that is due to the (-)-isomer.                                 Example 17              α1-adrenergic (non-selective) binding assay   The α1-adrenergic binding assay was performed using the rat forebrain membrane, Chimmermann et al. ButMolecular Pharmacology 20 Volume 295-301 (1981) Carried out.   Incubated with 50 mM TRIS-HCl (pH 7.7) at 25 ° C for 60 minutes. Radiation used The sex ligand is [Three[H] prazosin (70-87 Ci / mmol). Final concentration of ligand Was 0.5 nmol.   The reference standard compound was phentolamine and the positive control was prazosin. This K at SeiiIs 0.2 nM, Bmax Is 95 fmol / g wet weight of tissue, and 3 × 10-7M Prazosi The non-specific binding rate was 95%, measured using   Table IV shows the binding affinity values of reference standard compounds for α1-adrenergic receptors. Shown in   The α1-adrenergic receptor binding affinity values for the compositions of the invention are shown in the table. As shown in III. From these results, trans-9, trans-(+)-9, Transformer-25, transformer-(+)-25, transformer-(-)-25, cis-25, and transformer- It can be seen that 31 had a high binding affinity for the α1 receptor.                                 Example 18              α2-adrenergic (non-selective) binding assay   The α2-adrenergic binding assay was performed using rat cortical membranes by Doxy et al.Brit ish Journal of Pharmacology Follow the method described in Volume 80, pages 155-161 (1983). It was carried out. Incubated with 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) at 0 ° C for 90 minutes. use The radioactive ligandThreeH] RX 781094 (40-60 Ci / mmol). Final concentration of ligand The degree was 1.5 nM.   The reference standard compound was phentolamine and the positive control was clonidine. This K at SeiiIs 0.5 nM, Bmax Is 142.7 fmol / g tissue wet weight, and 10 μM Fent. The non-specific binding rate measured using lamin was 90%.   Table V shows the binding affinity values of reference standard compounds for α2-adrenergic receptors. Shown in   The α2-adrenergic receptor binding affinity values for the compositions of the invention are listed in the table. As shown in III. From these results, trans-9, trans-(-)-9, Cis-9, cis-(-)-9, trans-25, trans-(-)-25, cis-25, trans-33 It can be seen that and trans-31 had a high binding affinity for the α2 receptor.                                 Example 19              β-adrenergic (non-selective) binding assay   The β-adrenergic binding assay was performed by Marco et al.Mole cular Pharmacology  Vol. 36, 201-210 (1989). Was. Incubated with 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) at 37 ° C for 30 minutes. Radiation used The sex ligand is [ThreeH] DHA (90-120 Ci / mmol). The final concentration of ligand is 2.0 nM there were.   The reference standard compound and the positive control were alprenolol Was. K in this assayi Is 1.74 nM, Bmax 2.33 fmol / g tissue wet weight, and 10-Four The non-specific binding rate was 70%, measured using M 2 alprenolol.   Table VI shows binding affinity values of reference standard compounds for β-adrenergic receptors. Shown in   The β-adrenergic receptor binding affinity values for the compositions of the invention are shown in Table II. As shown in I. From these results, β- It can be seen that there was no significant binding affinity for the adrenergic receptors.                                 Example 20                       Serotonin (5HT1) binding assay   The serotonin (5HT1) binding assay was performed by Bennett et al. Using rat cortical membranes.Molecula r Pharmacology  It was carried out according to the method described in Volume 12, pages 373 to 389 (1976). Incubated with 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) at 37 ° C for 45 minutes. Used radioactive Gand is [ThreeH] hydroxytryptamine binoxalate (15-30 Ci / mmol) . The final concentration of ligand was 3.0 nM.   The reference standard compound was serotonin and the positive control was LSD. K in this assayi Is 2.8 nM, Bmax Was measured using 9.2 fmol / g tissue wet weight and 10 μM serotonin. The determined non-specific binding rate was 60%.   The binding affinity values of reference standard compounds for serotonin receptors are shown in Table VII.   Serotonin receptor binding affinity values for compositions of the invention are shown in Table III. It is as follows. From these results, trans-9 and trans-(-)-25 are 5HT1 cells. It can be seen that the binding affinity for the rotonin receptor was high.                                 Example 21                       Serotonin (5HT1A) binding assay   The serotonin (5HT1A) binding assay was performed using calf hippocampus. AreJournal of NeurochemistryVolume 44, pp. 1685-1696 (1985) Was carried out according to. Incubated at 37 ° C for 10 minutes. Radioligand used Is [ThreeH] -8-OH-DPAT (> 100 Ci / mmol). The final concentration of ligand was 1.0 nM Was.   The reference standard compound was 8-OH-DPAT and the positive control was serotonin. This assay At KiIs 2. nM, BmaxUsed 1626 fmol / g tissue wet weight and 10 μM serotonin. The nonspecific binding rate measured by 90% was 90%.   The binding affinity values of the reference standard compounds for serotonin receptors are shown in Table VIII.   Serotonin receptor binding affinity values for the compositions of the present invention are shown in Table III. It is a cage. From these results, transformer-(-)-9, transformer-(-)-25, transformer -31 and trans-33 have high binding affinity for the 5HT1A serotonin receptor. I understand that                                 Example 22                       Serotonin (5HT2) binding assay   The serotonin (5HT2) binding assay was performed by Reisen et al. Using rat cortical membranes.Molecula r Pharmacology  It was carried out according to the method described in Volume 21, pages 301 to 314 (1982). Incubated with 50 mM TRIS-HCl (pH 7.5) at 36 ° C for 15 minutes. Used radioactive Gand is [ThreeH] ketanserin (60-90 Ci / mmol). Final ligand concentration is 1.0 nM.   The reference standard compound and the positive control were methysergide. K in this assayi Is .43 nM, BmaxUses 30.9 fmol / g tissue wet weight and 10 μM methysergide The nonspecific binding rate measured by the method was 65%.   The binding affinity values of reference standard compounds for serotonin receptors are shown in Table IX.   Serotonin receptor binding affinity values for the compositions of the present invention are shown in Table III. It is a cage. From these results, trans-(-)-9, trans-25, trans-(+)- 25, transformer-31 And (-)-trans-33 had high binding affinity for the 5HT2 serotonin receptor. I understand.                                 Example 23                       Serotonin (5HT3) binding assay   The serotonin (5HT3) binding assay was performed by Ramis et al. Using NIE-115 neuroblastoma cells.EU ropean Journal Pharmacology Vol. 189, pages 223-227 (1990) It was carried out. Incubate with 20 mM HEPES (pH 7.4) containing 150 mM NaCl for 30 minutes at 25 ° C. I had a cube. The radioligand used is [ThreeH] GR65630 (30-50 Ci / mmol) . The final concentration of ligand was 0.7 nM.   The reference standard compound and positive control was MDL-72222. K in this assayi Is 0.3 nM, BmaxMeasured using 233 fmol / 108 cells and 1 μM MDL-72222 The non-specific binding rate was 80-90%.   The binding affinity values of the reference standard compounds for serotonin receptors are shown in Table X.   Serotonin receptor binding affinity values for the compositions of the present invention are shown in Table III. It is a cage. From these results, it was confirmed that 5HT3 serotonin receptor was obtained in each of the compositions of the present invention. It can be seen that there was no significant binding affinity for the body.Locomotor activity test   Narcotic addicted mice and cocaine effects tested with compounds of the invention It was evaluated whether locomotor activity in lower mice had a sedative effect. Walking activity is photovoltaic Measurement Infrared beam pattern along all four sides of each activity cage The flannel was placed horizontally. Using a computer, in a horizontal photocell beam at 10 minute intervals The disconnection was measured.                                 Example 24                        Dose-effect test for exercise   In this experiment, male Swiss-Webster, who does not use narcotics, was used as the test animal. . Tests with methylcellulose carrier or trans-9 or cis-9 in mice Compound injected intraperitoneally , Each one was placed in a cage for 20 minutes. After 20 minutes, add saline to the abdominal cavity We injected them, and housed them one by one in a photovoltaic cage, and started testing the effect on motor activity. . Eight mice were examined at each dose level. Record horizontal motor activity every 10 minutes Then, one session consisted of 60 minutes. All animals tested at each 10-minute interval Average the data obtained from   The results of these tests are shown in Figures 1a, 1b, 2a and 2b, and Table XI. Figure 1a Average water for each successive 10-minute period when the test compound was administered at various doses The number of normal activities is shown. Figure 1b shows a 10-minute award for the first 30 minutes of the test session. Shows the average number of horizontal activities of the bird. Log the number of horizontal activitiesTenFor each dose using conversion The data was analyzed by one-way ANOVA. Comparison of each dose of carrier and test compound , Apriori comparison. Statistically significant locomotor activity (p <0 The test compound dose reduced to .05) is shown with an asterisk. Dose-effect A linear regression analysis of the curve resulted in doses that produced 50% maximal inhibition of activity. (Hereinafter "ED50"). Test compound dose logTenHorizontal activity for value The number was regressed.   From these studies, trans-9 was found to be potent in inducing locomotor activity in mice. Seems to be a potent agonist. Trans-9 was initially tested at 10 mg / kg Showed a remarkable inhibitory effect on motor activity. As shown in Figure 1a, the first dose − In the reaction experiment, a remarkable inhibition was still observed even when 0.1 mg / kg was administered. Then more The low dose was evaluated and the results are shown in Figure 2a. And shown in Figure 3a.   Cis-9 is better than expected compared to its dopamine D2 receptor affinity It was very weak. Cis-9 dose-dependently suppressed locomotor activity at 10 mg / kg. 10 mg / k For g, 2 out of 8 mice died.                                Example 25                       Stereotypic evaluation of dopaminergic activity   Young adult male spray-Dolly (Charles River) albino in this study Rats (200-250 g) were used as test animals. In rats, (±) -trans-9 or (±)- Each dose of cis-9 was injected intraperitoneally. Six rats were tested for each dose. Experimental set The duration was 60 minutes. Campbell et al.Psychopharmacology Volume 88 158 It was carried out and evaluated according to the method described on page (1986). For each rat Was evaluated with a score of 0 to 3, and 0 was defined as no stereotyped behavior. The results of this test are shown in Table XII. Shown in   From this study, (±) -trans-9 induces stereotypic behavior in rats. (±) -cis-9 is stereotyped, whereas it is considered to be a strong agonist because It is found that it is not a dopamine agonist.                                 Example 26                        D2: D3: D4 competitive binding assay   To clarify the selectivity of D2, D3 or D4 receptors, D2444 (rat), D3 ( Obtained from fibroblast cell lines transfected with (human) or D4 (rat) receptors A competitive binding assay was performed using the membrane. All cell lines were supplemented with 10% fetal bovine serum. Modified Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) at 37 ℃, 5% CO2Maintained under the conditions . Transfected cells contained D containing 300 μg / ml of antibiotic G418 (Gibco). Maintained in MEM.   Prepare membranes from cell lines andJournal of pharmacology and Experimental Therapeutics The assay was performed as described (in press in 1993). Easy theory When revealed, almost confluent cells were collected with a scraper, and phosphate-buffered saline (PBS; Na Cl 145 mM, KCl 5 mM, CaCl2 0.7 mM, MgCl2 0.5 mM, phosphate 10 mM, pH 7.4) twice Washed, resuspended in dilution water and homogenized with Brinkman Polytron . Centrifuge at 600g for 5 minutes at 4 ° C to remove nuclei and centrifuge at 50,000g for 25 minutes. The membrane to pellet. Buffer membrane protein for homogenization (0.32M sucrose, 0.0025M Resuspended in Tris, pH 6.9 at 20 ° C and incubated at 37 ° C for 15 minutes. Membrane protein Pelleted, resuspended in water and stored at -70 ° C.   70-180 μg membrane protein and 2 nM [ThreeH] -Spiperon (New England -Clear, Boston, MA), EDTA 5mM, CaCl21.5 mM, MgCl2  5 mM, KCl 5 mM, NaCl 120 mM, Tris-HCl 50 mM (pH 7.4 at 20 ° C) as the final buffer solution A competitive binding assay was performed. Compositions at various concentrations from 1 nM to 100 μM Tested. Non-specific binding was determined using 1 μM ethiclopride.   After adding all constituents, the samples were incubated at 37 ° C for 15 minutes to obtain 50 mM Tris-H. Finish with Cl (pH 7.4 at 4 ° C) and brand The cells were collected on a glass fiber filter on a cell collector. Retained on the filter The radioactivity is counted with a Beckman LS 1701 scintillation counter and The data were analyzed by non-linear least squares regression. The results of this test are shown in Table XIII. Each composition The experiment was conducted twice for each item.   The results of this study indicate that cis- (±) -9 is more D4 receptor than D2 or D3 receptor. It can be seen that the selectivity for this is high. Trans- (±) -9 is D2 or D4 receptor It can also be seen that it is more selective for the D3 receptor than the body.                                 Example 27                          D2: D4 comparative binding assay   To determine the selectivity of the D2 and D4 receptors, a comparative binding assay was performed and the Comparison of the binding affinities of the composition of the present invention for the loaned D2 and D4 receptors did.   The D2 assay was performed by Seaman et al.Molecular Pharmacology Volume 28 Pages 391 (1985) Were prepared from porcine anterior pituitary tissue as described in. For the D4 assay, H.H.M. BantorNature As described in Vol. 350, p. 610 (1991), the cDNA fragment of 3.9 kb was deleted. Contains a membrane prepared from COS-7 cells transfected with a gene fusion construct .   The binding assay was performed using the method described by Seemann and Bantor. [ThreeH] -Spiperon (New England Nuclear, Bo, Massachusetts Ston). The composition was tested at various concentrations.   After adding all constituents, the samples were incubated at 37 ° C for 15 minutes to obtain 50 mM Tris-H. Finish with Cl (pH 7.4 at 20 ° C) and place on a glass fiber flask on the Brandel Cell Harvester. Collected in the filter. The radioactivity retained on the filter is determined by the Beckman LS 1701 system. Scintillation counter and data were analyzed by non-linear least squares regression. The receptor binding results (Ki , Unit: nM) are shown in Table XIV.   The results of this study indicate that cis-9 is directed against the D4 receptor rather than the D2 or D3 receptor. It can be seen that the selectivity is high.                                 Example 28                         Evaluation of D2 receptor agonists   To determine whether the compounds of the present invention are D2 receptor agonists, Inability to hydrolyze the membrane-bound assay utilizing the D2 cell line described in Example 26 It was performed in the presence and absence of the guanine nucleotide (GTP analog) Gpp (NH) p. K in the presence of Gpp (NH) piA change in (nM) suggests G-protein coupling and therefore the compound An object is an agonist. GT for receptor binding (nM) in this test The effect of P is shown in Table XV.   From this test result, it was found that the addition of GTP enhanced the D2 receptor binding, and Su-9 and trans-25 seem to be agonists, whereas cis-9 and cis-25 Is not affected by the addition of GTP to the receptor binding affinity. Seems to be a tagist. Equivalent   Those of ordinary skill in the art will appreciate that the invention described herein can be obtained by routine experimentation. Many equivalents to the specific embodiment can be recognized or confirmed. Would. Such equivalents are within the scope of the following claims.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９５年１１月１７日 【補正内容】 また、本発明の組成物は、生体内で代謝されると治療効果を示す組成物が形成 されるようなプロドラッグの形で投与することもできる。たとえば７，８−ジメ トキシ−４−フェネチル−１，２，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ ［ｆ］キノリンは、投与後に代謝されて７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル −１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンを形 成するプロドラッグとして投与することができる。 投与量は広範囲で変更可能であるが、各症例における個々の要件によって決ま る。一般に、経口投与の場合で約１〜５００ｍｇ／日、非経口投与の場合で約０ ．１〜５０ｍｇ／日の用量を１日１回または複数回に分けて投与すればよい。実施例 合成例 実施例１：７，８−ジメトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン−３（２Ｈ）−オンの合成 ２，３−ジメトキシシンナニン酸（２０ｇ、０．０９６１モル）と１２０ｍＬ のＣＨＣｌ3および２００ｍＬのＥｔＯＨとの混合物を２．０ｇの１０％Ｐｄ／ Ｃ触媒の存在下、２．０７ｘ１０6ｄｙｎｅｓ／ｃｍ2（３０ｐｓｉ）で水素化し て、エチル−３−（２．３−ジメトキシフェニル）プロピオネート（以下「化合 物１」と称する）を得た。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発させた。残留物を減圧 蒸留して、沸点１ ４３℃／１．１５ｍｍＨｇの液体２２ｇ（収率９６％）を得た。元素分析で、Ｃ13 Ｈ18Ｏ4（Ｃ、Ｈ、Ｎ）の式が得られた。 水素化ナトリウム（１３．７５ｇ、６０％鉱油分散液）をヘキサンで３回洗っ た。この水素化ナトリウムを入れたフラスコをヘキサンが検出されなくなるまで 減圧脱気した後、フラスコにＮ2を数回吹き込むことによって水素化ナトリウム をＮ2雰囲気下に置いた。滴下ロートを用いてジメチルスルホキシド（２００ｍ Ｌ）を導入し、水素の発生が停止するまで、混合物を攪拌しながら７０〜７５℃ まで加熱した。反応混合物を氷浴中で冷やし、滴下ロートを用いて１７５ｍＬの 乾燥ＴＨＦを加えた。１５分後、１０分かけて４０．９５ｇ（０．１７１９モル ）の化合物１を冷フラスコに加えた。氷浴を除去し、攪拌を２．５時間続けたと ころ、２−（２，３−ジメトキシフェニル）−エチルメチルスルフィニルメチル ケトン（以下「化合物２」と称する）が生成した。次いで、反応混合物を７００ ｍＬの氷に注ぎ、６ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化し、ジクロロメタンで完 全に抽出した。得られた混合抽出物を水で３回洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減 圧蒸発させることによって、油状物を得た。この油状物を氷浴中ジイソプロピル エーテルで粉末化させたところ固化した。この固体を濾過採取し、冷Ｅｔ2Ｏで 洗い、融点５５〜５６℃の白色粉末４２ｇ（収率９０％）を得た。化合物２は、 既報［キャンノンら（J.G．Cannon et al.）、J．Med．Chem.，20(9):1111(1977 )］では５５．５〜５６．５℃の融点 範囲を有するとされている。 化合物２（２１．６ｇ、０．０７９９モル）と１８ｇのトリフルオロ酢酸を８ ６０ｍＬのベンゼン中で１．５時間にわたり還流させた。反応混合物を冷却した 後、５％Ｎａ2ＣＯ3で洗い、揮発成分を減圧除去して油状物２１ｇを得た。この 油状物は３，４−ジヒドロ−１−メチルチオ−５，６−ジメトキシ−２（１Ｈ） −ナフタレノン（以下「化合物３」と称する）から成るもので、さらに精製する ことなく以後の実験に使用した。 化合物３（７．２ｇ、０．０２８５モル）を７５ｍＬの氷酢酸に溶かしたもの を４．６ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下２．０７ｘ１０6ｄｙｎｅｓ／ｃｍ2（３ ０ｐｓｉ）、室温で４８時間水素化した。 請求の範囲 １． 下記式の化合物及びその生理学的に許容される塩類、 上式中、Ｒ1は−ＯＨ又は−ＯＣＨ3を表し、Ｒ2は−ＯＨ、又は−ＯＣＨ3を表し 、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4はアリール基を表す。 ２． トランス立体異性体である請求項１記載の化合物。 ３． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ， ５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項２記 載の化合物。 ４． トランス−７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項２記載 の化合物。 ５． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル− １，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称 を有する請求項２記 載の化合物。 ６． トランス−７，８−ジメトキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１ ，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を 有する請求項２記載の化合物。 ７． 下記式の化合物及びその生理学的に許容される塩類、 上式中、Ｒ1は−ＯＨ又は−ＯＣＨ3を表し、Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ3 を表し、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4はアリール基を表し 、上記化合物はシス立体異性体である。 ８． シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５， ６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項７記載の 化合物。 ９． 抗精神病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及び 下記式により表される化合物のシス立体 異性体の有効量を含んでなる医薬組成物、 上式中、Ｒ2は−Ｈ及び−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、 そしてＲ4はアリール基を表す。 １０． 該化合物がシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項９ 記載の抗精神病医薬組成物。 １１． 抗精神病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及 び下記式により表される化合物のトランス立体異性体の有効量を含んでなる医薬 組成物、 上式中、Ｒ2は−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4 はアリール基を表す。 １２． 抗パーキンソン病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容され る担体及び下記式により表される化合物のトランス立体異性体の有効量を含んで なる医薬組成物、 上式中、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4はアリール基を表す 。 １３． 該化合物が、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１， ２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス −（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、及びトランス−７，８−ジヒド ロキシ−４−チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリン及びそれらの混合物からなる群より選択されるものであ る、請求項１２記載の医薬組成物。 １４． 鎮静薬活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及び 下記式により表される化合物の有効量を含んでなる医薬組成物、 上式中、Ｒ2は−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4 はアリール基を表す。 １５． ７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んでなる、請求 項１４記載の鎮静薬医薬組成物。 １６． シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んでなる 、請求項１５記載の鎮静薬組成物。 １７． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んで なる、請求項１５記載の鎮静薬組成物。 １８． 精神病治療用の医薬の製造を目的とする使用であっ て、該医薬が下記式により表される化合物のシス立体異性体てある使用、 上式中、Ｒ2は−Ｈ及び−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、 そしてＲ4はアリール基を表す。 １９． 該化合物がシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項１ ８記載の使用。 ２０． 精神病治療用の医薬の製造を目的とする使用であって、該医薬が下記式 により表される化合物のトランス立体異性体である使用、 上式中、Ｒ2は−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキ ル基を表し、そしてＲ4はアリール基を表す。 ２１． 該化合物がトランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項２０ 記載の使用。 ２２． パーキンソン病治療用の医薬の製造を目的とする使用であって、該医薬 が下記式により表される化合物のトランス立体異性体である使用、 上式中、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4はアリール基を表す 。 ２３． 該化合物がトランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２ ，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス− （−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（＋）−７，８−ジヒ ドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ ベンゾ［ｆ］キノリ ン、及びそれらの混合物からなる群より選択されるものである、請求項２２記載 の使用。 ２４． 哺乳動物の鎮静化用医薬の製造を目的とする使用であって、該医薬が下 記式により表されるものである使用、 上式中、Ｒ2は−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4 はアリール基を表す。 ２５． 該化合物が７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項２４記載 の使用。[Procedure Amendment] Patent Law Article 184-8, Paragraph 1 [Date of submission] November 17, 1995 [Amendment content] Further, the composition of the present invention is a composition showing a therapeutic effect when metabolized in vivo. It can also be administered in the form of a prodrug, such that an article is formed. For example, 7,8-dimethoxy-4-phenethyl-1,2,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline is metabolized after administration to give 7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2. , 3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline forming prodrugs. The dosage can vary within wide limits and will depend on the individual requirements in each case. Generally, about 1 to 500 mg / day for oral administration and about 0. 0 for parenteral administration. The dose of 1 to 50 mg / day may be administered once a day or by dividing into a plurality of times. EXAMPLE Synthesis Examples Example 1: 7,8-dimethoxy-1,4,5,6-tetrahydrobenzo [f] key Norin -3 (2H) - on the synthesis of 2,3-dimethoxy Shin Nani phosphate (20 g, 0 0.0961 mol) with 120 mL of CHCl 3 and 200 mL of EtOH was hydrogenated at 2.07 × 10 6 dynes / cm 2 (30 psi) in the presence of 2.0 g of 10% Pd / C catalyst to give ethyl-3. Thus,-(2.3-dimethoxyphenyl) propionate (hereinafter referred to as "compound 1") was obtained. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 22 g of liquid having a boiling point of 143 ° C./1.15 mmHg (yield 96%). Elemental analysis gave the formula C 13 H 18 O 4 (C, H, N). Sodium hydride (13.75 g, 60% mineral oil dispersion) was washed 3 times with hexane. The flask containing the sodium hydride was degassed under reduced pressure until no hexane was detected, and then the sodium hydride was placed under an N 2 atmosphere by bubbling N 2 several times. Dimethyl sulfoxide (200 mL) was introduced using a dropping funnel and the mixture was heated with stirring to 70-75 ° C until the evolution of hydrogen ceased. The reaction mixture was cooled in an ice bath and 175 mL dry THF was added using a dropping funnel. After 15 minutes, 40.95 g (0.1719 mol) of Compound 1 was added to the cold flask over 10 minutes. The ice bath was removed, and stirring was continued for 2.5 hours, whereby 2- (2,3-dimethoxyphenyl) -ethylmethylsulfinylmethylketone (hereinafter referred to as "compound 2") was produced. The reaction mixture was then poured into 700 mL ice, acidified to pH 3-4 with 6N HCl and exhaustively extracted with dichloromethane. The resulting combined extract was washed 3 times with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure to give an oil. The oil was solidified by trituration with diisopropyl ether in an ice bath. This solid was collected by filtration and washed with cold Et 2 O to obtain 42 g (yield 90%) of white powder having a melting point of 55 to 56 ° C. Compound 2 was previously reported [JG. Cannon et al. , J. Med. Chem ., 20 (9) : 1111 (1977)] is said to have a melting point range of 55.5 to 56.5 ° C. Compound 2 (21.6 g, 0.0799 mol) and 18 g trifluoroacetic acid were refluxed in 860 mL benzene for 1.5 hours. After cooling the reaction mixture, it was washed with 5% Na 2 CO 3 and the volatile components were removed under reduced pressure to obtain 21 g of an oil. This oily substance was composed of 3,4-dihydro-1-methylthio-5,6-dimethoxy-2 (1H) -naphthalenone (hereinafter referred to as “compound 3”) and used in the subsequent experiments without further purification. did. Compound 3 (7.2 g, 0.0285 mol) dissolved in 75 mL glacial acetic acid was added to 4.6 g of 5% Pd / C catalyst in the presence of 2.07 × 10 6 dynes / cm 2 (30 psi) at room temperature. Hydrogenated for 48 hours. Claims 1. A compound of the following formula and physiologically acceptable salts thereof, In the above formula, R 1 represents a -OH or -OCH 3, R 2 represents -OH, or -OCH 3, R 3 represents an alkyl group of from C2 C4, and R 4 represents an aryl group. 2. The compound according to claim 1, which is a trans stereoisomer. 3. A compound according to claim 2 having the name trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. 4. A compound according to claim 2 having the name trans-7,8-dimethoxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. 5. The method of claim 2 having the name trans-7,8-dihydroxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. Compound. 6. A method according to claim 2 having the name trans-7,8-dimethoxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. Compound. 7. A compound of the following formula and physiologically acceptable salts thereof, In the above formula, R 1 represents —OH or —OCH 3 , R 2 represents —H, —OH, or —OCH 3 , R 3 represents a C2 to C4 alkyl group, and R 4 represents an aryl group. And the compound is a cis stereoisomer. 8. 8. A compound according to claim 7 having the name cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. 9. A pharmaceutical composition having antipsychotic activity, comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an effective amount of a cis stereoisomer of a compound represented by the following formula: In the above formula, R 2 represents -H and -OH, R 3 represents an alkyl group of from C2 C4, and R 4 represents an aryl group. 10. The antipsychotic pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the compound is cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. 11. A pharmaceutical composition having antipsychotic activity, comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an effective amount of a trans stereoisomer of a compound represented by the following formula: In the above formula, R 2 represents —OH, R 3 represents a C2 to C4 alkyl group, and R 4 represents an aryl group. 12. A pharmaceutical composition having anti-Parkinson's disease activity, comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an effective amount of a trans stereoisomer of a compound represented by the following formula: In the above formula, R 3 represents a C2 to C4 alkyl group, and R 4 represents an aryl group. 13. The compound is trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, trans-(-)-7,8-dihydroxy-. 4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, and trans-7,8-dihydroxy-4-thienylethyl-1,2,3,4a, 5. The pharmaceutical composition according to claim 12, which is selected from the group consisting of 6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline and a mixture thereof. 14． A pharmaceutical composition having sedative activity, which comprises a pharmaceutically acceptable carrier and an effective amount of a compound represented by the following formula: In the above formula, R 2 represents —OH, R 3 represents a C2 to C4 alkyl group, and R 4 represents an aryl group. 15. The sedative pharmaceutical composition of claim 14, further comprising an effective amount of 7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. . 16. 16. The sedative composition of claim 15, further comprising an effective amount of cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. Stuff. 17． The sedative composition of claim 15, further comprising an effective amount of trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. Stuff. 18. Use for the manufacture of a medicament for treating psychosis, wherein the medicament is a cis stereoisomer of a compound represented by the following formula: In the above formula, R 2 represents -H and -OH, R 3 represents an alkyl group of from C2 C4, and R 4 represents an aryl group. 19. The use according to claim 18, wherein said compound is cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. 20. Use for the manufacture of a medicament for treating psychosis, wherein the medicament is a trans stereoisomer of a compound represented by the following formula: In the above formula, R 2 represents —OH, R 3 represents a C2 to C4 alkyl group, and R 4 represents an aryl group. 21. The use according to claim 20, wherein the compound is trans-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. 22. Use for the manufacture of a medicament for treating Parkinson's disease, wherein the medicament is a trans stereoisomer of a compound represented by the following formula, In the above formula, R 3 represents a C2 to C4 alkyl group, and R 4 represents an aryl group. 23. The compound is trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, trans-(-)-7,8-dihydroxy-4. -Phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, trans-(+)-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5 23. The use according to claim 22, which is selected from the group consisting of, 6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, and mixtures thereof. 24. Use for the purpose of producing a medicament for mammalian sedation, wherein the medicament is represented by the following formula: In the above formula, R 2 represents —OH, R 3 represents a C2 to C4 alkyl group, and R 4 represents an aryl group. 25. 25. The use according to claim 24, wherein the compound is 7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 フロイモウィッツ，マーク アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02159 ニュートン イーストボーン ロ ード 90 (72)発明者 ジェイコブ，ジェイムス，エヌ. アメリカ合衆国 ロードアイランド 02874 サンダース タウン，ホリー ヒ ル レーン 129────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, H U, JP, KP, KR, KZ, LK, LU, MG, MN , MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US, VN (72) Inventor Fraumovitz, Mark             United States Massachusetts             02159 Newton Eastbourne             Code 90 (72) Inventors Jacob, James, N.             United States Rhode Island             02874 Sanders Town, Holly Hee             Rune Lane 129

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 下記式の化合物及びその生理学的に許容される塩類、 式中、Ｒ1は−ＯＨ又は−ＯＣＨ3を表し、Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ3を 表し、Ｒ3はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4はアリール基を表す。 ２． ７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１ ０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項１記載の化合物 。 ３． ７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項１記載の化合物。 ４． ７，８−ジヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請 求項１記載の化合物。 ５． ７，８−ジメトキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求 項１記載の化合物。 ６． ７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項１記載の化合物。 ７． ７−ヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項１ 記載の化合物。 ８． 抗精神病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及び 下記式により表される化合物のシスエナンチオマーの有効量を含んでなる医薬組 成物、 式中、Ｒ2は−Ｈ又は−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そ してＲ4はアリール基を表す。 ９． 該化合物がシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネ チル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン である、請求項８記載の抗精神病医薬組成物。 １０． 該化合物がシス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項８記載の 抗精神病医薬組成物。 １１． 抗精神病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及 び下記式により表される化合物のトランスエナンチオマーの有効量を含んでなる 医薬組成物、 式中、Ｒ2は−Ｈを表し、Ｒ3はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4は アリール基を表す。 １２． 該化合物がトランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項１１ 記載の抗精神病医薬組成物。 １３． 抗パーキンソン病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容され る担体及び下記式により表される化合物のトランスエナンチオマーの有効量を含 んでなる医薬組成物、 式中、Ｒ3はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4はアリール基を表す。 １４． 該化合物が、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１， ２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス −（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、及びトランス−７，８−ジヒド ロキシ−４−チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリン及びそれらの混合物からなる群より選択されるものであ る、請求項１３記載の医薬組成物。 １５． 鎮静薬活性を有する医薬組成物であって、薬学的に 許容される担体及び下記式により表される化合物の有効量を含んでなる医薬組成 物、 式中、Ｒ2は−Ｈ又は−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そ してＲ4はアリール基を表す。 １６． ７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んでなる、請求 項１５記載の鎮静薬医薬組成物。 １７． シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んでなる 、請求項１６記載の鎮静薬組成物。 １８． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んで なる、請求項１６記載の鎮静薬組成物。 １９． 下記式により表される化合物のシスエナンチオマーの治療上有効量を投 与することを含んでなる、精神病の治療方法、 式中、Ｒ2は−Ｈ又は−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そ してＲ4はアリール基を表す。 ２０． シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量の投与をさらに含む 、請求項１９記載の精神病の治療方法。 ２１． シス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量の投与をさらに含む、請求 項１９記載の精神病の治療方法。 ２２． 精神病の治療方法であって、下記式により表される化合物のトランスエ ナンチオマーの治療上有効量を投与する ことを含んでなる治療方法、 式中、Ｒ2は−Ｈを表し、Ｒ3はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4は アリール基を表す。 ２３． トランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５， ６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量の投与をさらに含む、 請求項２２記載の精神病の治療方法。 ２４． パーキンソン病の治療方法であって、下記式により表される化合物のト ランスエナンチオマーの治療上有効量を投与することを含んでなる治療方法、 式中、Ｒ3はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ4 はアリール基を表す。 ２５． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（−）−７ ，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オ クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（＋）−７，８−ジヒドロキシ− ４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ ］キノリン、及びそれらの混合物からなる群より選択される化合物の有効量の投 与をさらに含む、請求項２４記載のパーキンソン病の治療方法。 ２６． 哺乳動物を鎮静化する方法であって、下記式により表される化合物の有 効量を投与することを含んでなる方法、 式中、Ｒ2は−Ｈ又は−ＯＨを表し、Ｒ3はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そ してＲ4はアリール基を表す。 ２７． ７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２， ３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量の投与 をさらに含む、請求項２６記載の哺乳動物を鎮静化する方法。[Claims] 1. A compound of the following formula and physiologically acceptable salts thereof, Where R1Is -OH or -OCHThreeRepresents R2Is -H, -OH, or -OCHThreeTo Represent, RThreeRepresents a C1 to C4 alkyl group, and RFourRepresents an aryl group. 2. 7,8-Dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,1 The compound of claim 1 having the name 0b-octahydrobenzo [f] quinoline. . 3. 7,8-Dimethoxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10 The compound of claim 1 having the name b-octahydrobenzo [f] quinoline. 4. 7,8-Dihydroxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2,3 , 4a, 5,6,10b-Contract bearing the name octahydrobenzo [f] quinoline The compound according to claim 1. 5. 7,8-Dimethoxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2,3,3 Claimed with the name 4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline Item 1. The compound according to Item 1. 6. 7-Hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b- The compound of claim 1 having the name octahydrobenzo [f] quinoline. 7. 7-Hydroxy-4- [2- (2-thienyl) ethyl-1,2,3,4a The name 1,5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline. A compound as described. 8. A pharmaceutical composition having antipsychotic activity, comprising a pharmaceutically acceptable carrier and Pharmaceutical set comprising an effective amount of a cis enantiomer of a compound represented by the following formula Adult, Where R2Represents -H or -OH, and RThreeRepresents an alkyl group of C1 to C4, Then RFourRepresents an aryl group. 9. The compound is cis-7,8-dihydroxy-4-phenene. Cyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline The antipsychotic pharmaceutical composition according to claim 8, which is 10. The compound is cis-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a 9. 5,6,10b-Octahydrobenzo [f] quinoline. Antipsychotic pharmaceutical composition. 11. A pharmaceutical composition having antipsychotic activity, comprising a pharmaceutically acceptable carrier and And an effective amount of the trans enantiomer of the compound represented by the formula: A pharmaceutical composition, Where R2Represents -H, RThreeRepresents a C1 to C4 alkyl group, and RFourIs Represents an aryl group. 12. The compound is trans-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,3 4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, The described antipsychotic pharmaceutical composition. 13. A pharmaceutical composition having anti-Parkinson's disease activity, which is pharmaceutically acceptable. Carrier and an effective amount of the trans enantiomer of the compound represented by the formula below. A pharmaceutical composition comprising Where RThreeRepresents a C1 to C4 alkyl group, and RFourRepresents an aryl group. 14． The compound is trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1, 2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, trans -(-)-7,8-Dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6 , 10b-Octahydrobenzo [f] quinoline, and trans-7,8-dihydr Roxy-4-thienylethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydr Selected from the group consisting of robenzo [f] quinoline and mixtures thereof. The pharmaceutical composition according to claim 13, which is 15. A pharmaceutical composition having sedative activity, which is pharmaceutically Pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier and an effective amount of a compound represented by the formula: Stuff, Where R2Represents -H or -OH, and RThreeRepresents an alkyl group of C1 to C4, Then RFourRepresents an aryl group. 16. 7,8-Dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6 The method further comprising an effective amount of 10b-octahydrobenzo [f] quinoline. Item 15. A sedative pharmaceutical composition according to Item 15. 17． Cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5 Further comprising an effective amount of 6,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline The sedative composition according to claim 16. 18. Trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a Further comprising an effective amount of 5,5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline The sedative composition of claim 16, which comprises: 19. A therapeutically effective amount of the cis enantiomer of the compound represented by the formula A method of treating psychosis, which comprises providing Where R2Represents -H or -OH, and RThreeRepresents an alkyl group of C1 to C4, Then RFourRepresents an aryl group. 20. Cis-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5 And 6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline further comprising administration of an effective amount of 20. The method for treating psychosis according to claim 19. 21. Cis-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6 The method further comprising administration of an effective amount of 10b-octahydrobenzo [f] quinoline. Item 19. A method for treating psychosis according to Item 19. 22. A method for treating psychosis, which comprises trans-compounding a compound represented by the following formula: Administer a therapeutically effective amount of the enantiomer A method of treatment comprising Where R2Represents -H, RThreeRepresents a C1 to C4 alkyl group, and RFourIs Represents an aryl group. 23. Trans-7-hydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5 Further comprising administration of an effective amount of 6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline, The method for treating psychosis according to claim 22. 24. A method for treating Parkinson's disease, comprising the steps of a compound represented by the following formula: A method of treatment comprising administering a therapeutically effective amount of the lance enantiomer, Where RThreeRepresents a C1 to C4 alkyl group, and RFour Represents an aryl group. 25. Trans-7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a , 5,6,10b-Octahydrobenzo [f] quinoline, trans-(-)-7 , 8-Dihydroxy-4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-o Kutahydrobenzo [f] quinoline, trans-(+)-7,8-dihydroxy- 4-phenethyl-1,2,3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f ] An effective dose of a compound selected from the group consisting of quinoline and mixtures thereof. The method for treating Parkinson's disease according to claim 24, further comprising administration. 26. A method of sedating a mammal, comprising the use of a compound of the formula A method comprising administering an effective amount, Where R2Represents -H or -OH, and RThreeRepresents an alkyl group of C1 to C4, Then RFourRepresents an aryl group. 27. 7,8-dihydroxy-4-phenethyl-1,2, Administration of an effective amount of 3,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline 27. The method of sedating a mammal of claim 26, further comprising:
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