JPH09509398A - オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系受容体アゴニストおよびアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、構造式（Ｉ）で表されるオクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系化合物の組成物およびその用途に関する。 式中、Ｒ¹は−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃を示し、Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃を示す。また、Ｒ³は炭素数１〜２の飽和又は不飽和アルキル基を示す。さらに、Ｒ⁴はアリール基を示し、本明細書で言う好ましいアリール基としてはフェニル基およびチエニル基が例示される。本発明の方法は、請求項記載の組成物の１つを有効量で投与することにより精神病障害の治療、パーキンソン病の治療、または哺乳動物の鎮静を達成することを目的とする請求項記載の組成物の用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系受容体アゴニストおよびアンタゴニスト 発明の背景 中枢神経系（ＣＮＳ）における受容体への情報伝達の異常がパーキンソン病や 精神病など様々な疾患に関与していると言われている。現在これらの疾患に対し て取られている治療法の多くは、受容体を刺激するアゴニストまたは受容体を遮 断するアンタゴニストとして作用する薬物を使用する。たとえば精神病の治療は ドパミン作用性受容体による薬物拮抗作用を利用して実施されている。 生体内で効果を発揮する薬物が効果的にＣＮＳ受容体と相互作用を示す能力は 、薬物の受容体結合親和性、薬物の血液脳関門通過能力、および薬物の標的受容 体選択性など多くの因子によって決まる。たとえば精神病を治療する場合、Ｄ４ ドパミン受容体に対して選択的に作用するアンタゴニストによる薬物療法が行な われる。 特定のＣＮＳ受容体に対して良好な結合親和性を示す従来の薬物の多くは標的 以外の受容体とも結合するため、好ましくない副作用を引き起こすことが多い。 たとえば抗精神病薬の副作用としてよく見られるものとして錐体外副作用が挙げ られる。同様に、Ｄ４受容体に対して選択性を示すクロザピンなどの一部の非定 型抗精神病薬は錐体外副作用が報告されていないが、患者の白血球に対して顆粒 球減少症などの重大な副作用を及ぼすことが報告されている。 したがって、血液脳関門を通過して生体内で作用を示すと ともに、重大な錐体外副作用や顆粒球減少症などの現行薬物療法に伴う副作用を 引き起こすことなくＣＮＳ受容体に対して選択的に標的化作用を示す組成物が求 められている。発明の概要 本発明は、下記の構造式で示されるオクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系化合 物の組成物およびその用途に関する。 上記式中、Ｒ¹は−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃を示し、Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨまたは− ＯＣＨ₃を示す。また、Ｒ³は炭素数１〜４のアルキル基を示す。さらに、Ｒ⁴は アリール基を示し、本明細書で言う好ましいアリール基としてはフェニル基およ びチエニル基が例示される。 本発明の方法は、請求項記載の組成物の１つを有効量で投与することにより精 神病障害の治療、パーキンソン病の治療、または哺乳動物の鎮静を達成すること を目的とする請求項記載の組成物の用途に関する。 本発明がもたらす利益としては、他の抗精神病薬の使用に伴う錐体外副作用や 顆粒球減少症を引き起こすことなく精神病障害を治療することができることが挙 げられる。図面の簡単な説明 図１ａおよび図１ｂは、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇの用量の（±）−ト ランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンまたは対照生理食塩水で処理したマ ウスにおける（ａ）１０分間隔あたりの水平活動値および（ｂ）試験開始後３０ 分間における１０分間あたり平均水平活動値をプロットした図である。 図２ａおよび図２ｂは、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ ｋｇ、または１０．０ｍｇ／ｋｇの用量の（±）−シス−７，８−ジヒドロキシ −４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリンまたは対照生理食塩水で処理したマウスにおける（ａ）１０分間隔 あたりの水平活動値および（ｂ）試験開始後３０分間における１０分間あたり平 均水平活動値をプロットした図である。発明の詳細な説明 以下、本発明の工程または本発明の一部を組み合わせたものに言及しながら、 本発明の本質およびその他の特徴についてさらに詳細かつ各請求項ごとに具体的 に説明する。以下に説明する本発明の態様はあくまで説明を目的として示すもの であって、本発明を限定するものではない。本発明の本質は、発明の範囲を逸脱 しないかぎり、様々な態様に応用することができる。 本発明は、受容体結合親和性組成物として有用なオクタヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン系化合物の組成物およびその用途 に関する。本明細書で使用する「受容体結合親和性組成物」という用語は、受容 体に対する結合親和性を有する組成物であってその受容体に対してアゴニスト、 アンタゴニスト、またはアゴニスト／アンタゴニスト混合物として作用しうる組 成物をいう。本発明の組成物の有用性が発揮される受容体の具体例としては、Ｄ ２、Ｄ４、５ＨＴ１、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２、α１およびα２受容体などが挙げ られる。 １つの態様において、オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン系受容体結合親和性 組成物は、構造式Ｉによって示される組成物よりなる。構造式Ｉは、下記式の通 りである。 上式中、Ｒ¹は−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃を示し、Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣ Ｈ₃を示す。また、Ｒ³は例えばエチル基などの炭素数１〜４のアルキル基を示す 。さらに、Ｒ⁴はアリール基を示す。本明細書で言う好ましいアリール基として はフェニル基およびチエニル基が例示される。 別の態様において、受容体結合親和性組成物は、α１−アドレナリン作動性、 α２−アドレナリン作動性及びＤ２ドパミン受容体に結合する重要な親和性を有 する。この受容体結合親和性組成物は、構造式ＩＩによって表される。構造式Ｉ Ｉは下記式の通りである。 上式中、Ｒ²は−Ｈまたは−ＯＨを示し、、Ｒ³は炭素数１〜４のアルキル基を示 し、及びＲ⁴はアリール基を示す。本発明の受容体結合親和性組成物のα１、α ２及びＤ２受容体に対する結合親和性は、実施例１６〜１８でさらに詳細に述べ る。 別の態様においては、パーキンソン病アゴニストとして有効なドパミン受容体 アゴニストが受容体結合親和性組成物である。ドパミン受容体アゴニストとして 作用させるのに適した受容体結合親和性組成物としては、トランス−７，８−ジ ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリンおよびトランス−７，８−ジヒドロキシ−４−チエニル エチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ ンなどの構造式ＩＩで示されるジヒドロキシ組成物のトランス型エナンチオマー などが挙げられる。ドパミン受容体がアゴニストと結合すると、立体異性活性が 生じる。本発明の受容体結合親和性組成物の立体異性作用については実施例２５ で説明する。ドパミンアゴニストまたはアンタゴニストとしての受容体結合親和 性組成物の評価については、実施例２５と実施例２８で詳細に説明する。 さらに別の態様においては、本発明の受容体結合親和性組成物は鎮静作用を得 る。鎮静作用を得るのに適した受容体結合親和性組成物は構造式ＩＩで示される ものである。鎮静作用が示されると、運動性が低下する。本発明の受容体結合親 和性組成物の鎮静作用については実施例２４で説明する。好ましい態様において は、鎮静作用組成物としては、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチ ル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンお よびシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンなどが挙げられる。 さらに別の態様においては、受容体結合親和性組成物がＤ２および／またはＤ ４アゴニスト、またはアゴニスト／アンタゴニスト混合作用物であるため、抗精 神病作用を示す。好ましい抗精神病作用組成物としては、構造式ＩＩで示される 組成物のシス型エナンチオマーおよび構造式ＩＩで示されるモノヒドロキシ組成 物のトランス型エナンチオマーなどが挙げられる。 好ましい態様においては、Ｄ２受容体にではなくＤ４受容体に対してより選択 的に作用するアンタゴニストが受容体結合親和性組成物である。Ｄ４選択性アン タゴニストは非選択性ドパミンアンタゴニストよりも錐体外副作用が少ない。Ｄ ４選択性に適した受容体結合親和性組成物としては、構造式ＩＩで示される化合 物のシス型エナンチオマーなどが挙げられる。特に好ましい態様においては、該 Ｄ４選択性受容体結 合親和性組成物はシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンから成る。アンタゴ ニストまたはアゴニスト／アンタゴニスト混合作用物としてのＤ２よりもＤ４受 容体結合親和性組成物選択性については実施例２６と実施例２７でさらに説明す る。 さらに別の態様においては、本発明の受容体結合親和性組成物は５ＨＴ１、５ ＨＴ１Ａ、および／または５ＨＴ２セロトニン受容体と選択的に結合させるのに 適している。５ＨＴ１受容体との結合に適した受容体結合親和性組成物としては 、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５， ６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンおよびトランス−（−）−７− ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリンなどが挙げられる。 ５ＨＴ１受容体との結合に適した受容体結合親和性組成物としては、トランス −（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（−）−７−ヒドロ キシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−チエニルエチル−１ ，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、および トランス−７−ヒドロキシ−４−チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ リンなどが挙げられる。 また、５ＨＴ１受容体との結合に適した受容体結合親和性組成物としては、ト ランス−（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ， ５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（−）−７− ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２ ，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス− ７，８−ジヒドロキシ−４−チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、およびトランス−７−ヒドロキシ−４ −チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリンなどが挙げられる。 本発明の受容体結合親和性組成物を合成する方法においては、モノ−またはジ −メトキシ−４−アリールアルキル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以下「アリールアルキル−ＯＨＢＱ」と称 する）を窒素やアルゴンなどの不活性ガス中で、メトキシ基からヒドロキシ基へ の変換に適した剤と接触させる。好ましい剤としては、酸および三臭化ホウ素な どが挙げられる。 本発明の合成方法の一つの態様においては、モノ−またはジ−メトキシ−４− フェニルアルキル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン（以下「フェニルアルキル−ＯＨＢＱ」と称する）を窒素やア ルゴンなどの不活性ガス中で、メトキシ基からヒドロキシ基への変換に適した時 間および温度条件下で、適当量の酸、好ましくはＨＢｒと接触させる。試薬添加 比率は、フェニルアルキル−ＯＨＢＱ１ミリモルあたりとして、約４８％の酸（ ＨＢＲなど）約３５ｍＬに対して約１７ｍＬが適当である。酸の容量は酸の濃度 変化にほぼ比例して変化させることができる。フェニルアルキル−ＯＨＢＱに対 する酸の比率は、フェニルアルキル−ＯＨＢＱ１ミリモルあたりとして、酸約３ ０ｍＬに対して約２５ｍＬが好ましい。時間および温度条件は約１００〜１５０ ℃で約１〜６時間が適当である。適当なフェニルアルキル−ＯＨＢＱ化合物は、 実施例１、実施例２、および実施例８の説明に従って、あるいは当該分野におい て公知の方法によって合成することができる。 別の態様においては、モノ−またはジ−メトキシ−４−［２−（２−チエニル ）アルキル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ ］キノリン（以下「チエニルアルキル−ＯＨＢＱ」と称する）を窒素やアルゴン などの不活性ガス中で、メトキシ基からヒドロキシ基への変換に適した量の三臭 化ホウ素と接触させる。試薬添加比率は、チエニルアルキル−ＯＨＢＱ１ミリモ ルあたり三臭化ホウ素約２〜４ミリモルが適当である。チエニルアルキル−ＯＨ ＢＱに対する三臭化ホウ素の比率は、チエニルアルキル−ＯＨＢＱ１ミリモルあ たり三臭化ホウ素約３ミリモルが好ましい。適当なチエニルアルキル−ＯＨＢＱ 化合物は、実施例１４および実施例１５の説明に従って合成することができる。 本発明の組成物の合成については実施例３〜１５でさらに詳細に説明する。 本発明の方法は、請求項記載の受容体結合親和性組成物の用途に関する。一つ の態様においては、本発明の用途は、構造式ＩＩで示される組成物のシス型エナ ンチオマーまたは構造式ＩＩで示されるモノヒドロキシ組成物のトランス型エナ ンチオマーを有効量で投与することによって精神分裂病などの精神病障害を治療 する方法から成る。好ましい態様においては、有効量のシス−７，８−ジヒドロ キシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリンを投与する。 別の態様においては、本発明の用途は、構造式ＩＩで示される組成物を有効量 で投与することからなる哺乳動物の鎮静方法である。好ましい態様においては、 ８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オク タヒドロベンゾ［ｆ］キノリンのシス型および／またはトランス型エナンチオマ ーを投与する。 さらに別の態様においては、本発明の用途は、構造式ＩＩで示されるジヒドロ キシ組成物のトランス型エナンチオマーを有効量で投与することからなるパーキ ンソン病治療方法である。好ましい態様においては、トランス−７，８−ジヒド ロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂが投与組成物であ る。 本発明の受容体結合親和性組成物およびその薬学的に許容される塩は、たとえ ば医薬製剤の形で薬物療法に使用するこ とができる。該医薬製剤は、たとえば経口的、経直腸的、または非経口的に投与 することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟 質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤など様々な剤型を取ることができる 。経直腸投与剤型としては、たとえば座剤などが挙げられる。非経口投与剤型と しては、たとえば液剤、シロップ剤、懸濁剤などの筋肉内注射、静脈内注射、皮 下注射などが挙げられる。 上記受容体結合親和性組成物を含有する本発明の医薬組成物は、乳糖、コーン スターチ、タルク、ステアリン酸、植物油、ワックス、脂肪、糖などの薬学的に 不活性な有機または無機賦型剤を含むこともできる。 さらに、これらの医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、 乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧調節用塩類、緩衝剤、コーティング剤 、抗酸化剤などを含むこともできる。また、他の治療剤を含むこともできるし、 他の治療剤と混合することもできる。 また、本発明の組成物は、生体内で代謝されると治療効果を示す組成物が形成 されるようなプロドラッグの形で投与することもできる。たとえば７，８−ジメ トキシ−４−フェネチル−１，２，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ ［ｆ］キノリンは、投与後に代謝されて７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル −１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンを形 成するプロドラッグとして投与することができる。 投与量は広範囲で変更可能であるが、各症例における個々の要件によって決ま る。一般に、経口投与の場合で約１〜５００ｍｇ／日、非経口投与の場合で約０ ．１〜５０ｍｇ／日の用量を１日１回または複数回に分けて投与すればよい。実施例 合成例 実施例１：７，８−ジメトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン−３（２Ｈ）−オンの合成 ２，３−ジメトキシシンナニン酸（２０ｇ、０．０９６１モル）と１２０ｍＬ のＣＨＣｌ₃および２００ｍＬのＥｔＯＨとの混合物を２．０ｇの１０％Ｐｄ／ Ｃ触媒の存在下３０ｐｓｉｇで水素化して、エチル−３−（２．３−ジメトキシ フェニル）プロピオネート（以下「化合物１」と称する）を得た。触媒を濾去し 、濾液を減圧蒸発させた。残留物を減圧蒸留して、沸点１４３℃／１．１５ｍｍ Ｈｇの液体２２ｇ（収率９６％）を得た。元素分析で、Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｏ₄（Ｃ、Ｈ、 Ｎ）の式が得られた。 水素化ナトリウム（１３．７５ｇ、６０％鉱油分散液）をヘキサンで３回洗っ た。この水素化ナトリウムを入れたフラスコをヘキサンが検出されなくなるまで 減圧脱気した後、フラスコにＮ₂を数回吹き込むことによって水素化ナトリウム をＮ₂雰囲気下に置いた。滴下ロートを用いてジメチルスルホキシド（２００ｍ Ｌ）を導入し、水素の発生が停止するまで、混合物を攪拌しながら７０〜７５℃ まで加熱した。反応混合物を氷浴中で冷やし、滴下ロートを用いて１７５ｍＬの 乾燥ＴＨＦを加えた。１５分後、１０分かけて４０．９５ｇ（０．１７１９モル ）の化合物１を冷フラスコに加えた。氷浴を除去し、攪拌を２．５時間続けたと ころ、２−（２，３−ジメトキシフェニル）−エチルメチルスルフィニルメチル ケトン（以下「化合物２」と称する）が生成した。次いで、反応混合物を７００ ｍＬの氷に注ぎ、６ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化し、ジクロロメタンで完 全に抽出した。得られた混合抽出物を水で３回洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減 圧蒸発させることによって、油状物を得た。この油状物を氷浴中ジイソプロピル エーテルで粉末化させたところ固化した。この固体を濾過採取し、冷Ｅｔ₂Ｏで 洗い、融点５５〜５６℃の白色粉末４２ｇ（収率９０％）を得た。化合物２は、 既報［キャンノンら（J.G．Cannon et al.）、J．Med．Chem.,20(9):1111(1977) ］では５５．５〜５６．５℃の融点範囲を有するとされている。 化合物２（２１．６ｇ、０．０７９９モル）と１８ｇのトリフルオロ酢酸を８ ６０ｍＬのベンゼン中で１．５時間にわたり還流させた。反応混合物を冷却した 後、５％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗い、揮発成分を減圧除去して油状物２１ｇを得た。この 油状物は３，４−ジヒドロ−１−メチルチオ−５，６−ジメトキシ−２（１Ｈ） −ナフタレノン（以下「化合物３」と称する）から成るもので、さらに精製する ことなく以後の実験に使用した。 化合物３（７．２ｇ、０．０２８５モル）を７５ｍＬの氷酢酸に溶かしたもの を４．６ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下 ３０ｐｓｉ、室温で４８時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発させた 。得られた重質油状物を、２０．５ｇのＮａＨＳＯ₄を４２ｍＬのＨ₂Ｏと１２． ６ｍＬのＥｔＯＨに溶かした溶液とともによく振盪させた。得られたバイサルフ ァイト付加物を採取し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏで洗った後、乾燥させた。バイサル ファイト付加物が４．０８ｇの収量で得られた。 このバイサルファイト付加物を過剰量の１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、生じた混 合物をベンゼンで抽出することによって、３，４−ジヒドロ−５，６−ジメトキ シ−２（１Ｈ）−ナフタレノン（以下「化合物４」と称する）が得られた。抽出 液を１０％ＨＣｌで洗った後、水洗し、続いてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。揮発成 分を減圧除去し、得られた残留物をシクロヘキサンから結晶化させて、融点６２ ℃の白色針状結晶２．６１ｇ（収率４５％）を得た。化合物４は、既報［キャン ノンら（J.G．Cannon et al.）、J．Med．Chem., 20(9):111（1977）］では、６ １〜６４℃の融点範囲を有するとされている。 １１．８３ｇ（０．０５７９モル）の化合物４と０．０７ｇのｐ−トルエンス ルホン酸を９２ｍＬのベンゼンに溶かした溶液に５．７７ｇのピロリジンを加え た。混合物をＮ₂雰囲気下加熱し、ディーン−スターク水分離装置中で３時間還 流させた。揮発成分を減圧除去したところ、褐色油状物が得られた。この油状物 にアクリルアミド（１５．２３ｇ、０．２１４３モル）を加え、混合物を８０℃ で２時間、さらに１ ３０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を８５ｍＬの湯で希釈し、６Ｎ のＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。生じた沈殿（実質的に７，８−ジメトキ シ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］−キノリン−３（２Ｈ）−オン （以下「化合物５」と称する）から成る）を濾過採取し、１６４ｍＬのＥｔ₂Ｏ で粉末化させたところ、白色粉末が得られた。これをＭｅ₂ＣＯから再結晶化さ せて、融点２３１〜２３１℃の白色結晶１０．６３ｇ（収率７０％）を得た。化 合物５は、既報［キャンノンら（J.G．Cannon et al.）、J. Med.Chem., 19(8): 992（1976）］では、２３３〜２３６℃の融点範囲を有するとされている。実施例２：トランス−７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 トリエチルシラン（１３．４５ｇ、０．１１５７モル）を、５．０ｇ（０．０ １９３モル）の化合物５を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に加えた。 生じた混合物を室温で１０分間攪拌した後、氷浴中で冷却しながら３０ｍＬのト リフルオロ酢酸を加えた。生じた混合物を室温で２７時間攪拌した。揮発成分を 減圧蒸発させ、生じた粗製混合物をＭｅ₂ＣＯで再結晶化させたところ、トラン ス−７，８−ジメトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ ［ｆ］キノリン−３（２Ｈ）−オン（以下「トランス−６」と称する）の白色結 晶４．１９ｇ（収率８１％）が得られた。融点２３９〜２４０℃。トランス−６ は、既報［キャンノ ンら（J.G．Cannon et al.）、Synthesis, 494（1986）］では、２３２〜２３３ ℃（エーテル）の融点範囲を有するとされている。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）シ フトデータは次のとおりである。１．６４−１．８５（ｍ，２Ｈ 脂肪族）；１ ．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ 脂肪族）；２．５３−２．８５（ｍ，５Ｈ 脂肪 族）；３．０５−３．１４（ｑ，１Ｈ 脂肪族）；３．２７−３．３６（ｍ，１ Ｈ 脂肪族）；３．８２，３．８６（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；５．９１（Ｓ， １Ｈ，ＮＨ）；６．８２，７．００（２ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）。 ３．４９ｇのＬｉＡｌＨ₄を６０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液にこの溶液を攪 拌しながら、４．０ｇ（０．０１５３モル）のトランス−６を８０ｍＬのＴＨＦ に溶かしたものを加えた。生じた混合物を室温で攪拌し、２０ｍＬの水と１０ｍ Ｌの２０％ＮａＯＨで冷却とクエンチングを行なった。生じた混合物を３５０ｍ Ｌのエーテルで抽出した。抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させたとこ ろ、ほぼ純粋な油状物３．７９ｇが得られた。これを静置したところ、トランス −７，８−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ ベンゾ［ｆ］キノリン（以下「トランス−７」と称する）が固化した。固化した トランス−７はさらに精製することなく次の工程に使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）シフトデータは次のとおりである。１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ 脂肪族）；１．６６−１．９８（ｍ，４Ｈ 脂肪族）；２．２６（ｓ，２Ｈ，Ｎ Ｈ １／２Ｈ₂Ｏ ）；２．３８−２．５１（ｍ，３Ｈ 脂肪族）；２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ 脂肪族）；３．００−３．１９（ｍ，２Ｈ 脂肪族）；３．８０，３．８４（ ２Ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）；６．７８，６．９８（２ｄ，２Ｈ 芳香族Ｈ）。 温度を２０℃以下に保ちながら、少量の水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ ）を、９．７４ｇ（０．０７１５モル）のフェニル酢酸を６０ｍＬの乾燥ベンゼ ンに溶かした溶液に加えた。水素の発生が停止した時点で（約６時間後）、１． １０ｇ（０．００４２モル）のトランス−７を２０ｍＬのベンゼンに溶かしたも のを加え、生じた混合物を一晩還流させた。混合物を冷やした後、過剰量の２Ｎ ＮａＯＨとともに振盪させた。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させた。 残留物をＥｔＯＨから再結晶化させたところ、トランス−７，８−ジメトキシ− （フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリン（以下「トランス−８」と称する）の白色固形物１．０５ｇ（収率 ７１％）が得られた。融点１１０〜１１１℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）シフト データは次のとおりである。１．１７，３．１３（ｍ，１６Ｈ，−ＣＨ₂−，＞ ＣＨ−）；３．８１，３．８５（２Ｓ，６Ｈ ＯＣＨ₃）；６．７６−７．３３ （ｍ，７Ｈ，芳香族Ｈ）。元素分析で、Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₂（Ｃ、Ｈ、Ｎ）の式が得 られた。実施例３：トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 Ｎ₂雰囲気下、３０ｍＬの４８％ＨＢｒとともにトランス−８（０．３９ｇ） ０．００１１モル）を１３５℃で３時間加熱した。揮発成分を減圧蒸発させ、残 留物をＭｅＯＨから再結晶させたところ、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４ −フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリン（以下「トランス−９」と称する）の臭化水素酸塩０．３３ｇ（収 率７３％）が得られた。融点２５２〜２５３℃。元素分析で、Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＮＯ₂・ １／４Ｈ₂Ｏ（Ｃ、Ｈ、Ｎ）の式が得られた。実施例４：トランス−７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの異性体の分離 トランス−８（９４ｍｇ）を１．５ｍＬのＥｔＯＨに溶かした。この溶液（２ ００μＬ）をベーカー社製半調製用ＨＰＬＣカラム（キラルセルＯＤ、J.T．Bak er Inc．社製、内径１０ｍｍ、移動相ＥｔＯＨ）に流速１．７ｍＬ／分で負荷し た。紫外線検出により分画開始時点を決定し、７つの画分試料を採取した。連続 分析操作から画分１と画分２をプールし、溶媒を除去したところ、＋８９．９の ［α］_D（２０℃）（ｃ ０．２８、ＭｅＯＨ）を有するトランス−８の固体状 （＋）−異性体（以下「トランス−（＋）−８」と称する）が得られた。 連続分析操作から第７画分をプールし、溶媒を除去したところ、−８９．４の ［α］_D（２０℃）（ｃ ０．１６、ＭｅＯＨ）を有するトランス−８の固体状 （−）−異性体（以 下「トランス−（−）−８」と称する）４０ｍｇが得られた。実施例５：トランス−（＋）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２ ，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 実施例３で説明したトランス−９の製造方法と同様にして、４０ｍｇ（０．１ １ミリモル）のトランス−（＋）−８からトランス−（＋）−７，８−ジヒドロ キシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ ベンゾ［ｆ］キノリン（以下「トランス−（＋）−９」と称する）を７４％の収 率で得た。融点は２５３〜２５４℃（分解点）であり、［α］_D（２０℃）は＋ ７４．６（ｃ ０．１７、ＭｅＯＨ）であった。 実施例６ トランス−（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 トランス−（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後“トランス −（−）−９”と呼ぶ）は、実施例３においてトランス−９について記載した方 法を用いて、４０ｍｇ（０．１１モル）のトランス−（−）−８から７２％の収 率でを調製した。その融点は２５３−２５４℃（分解点）、［α］_D（２０℃） は−６８．０（ｃ０．２５，メタノール）であった。 実施例７ シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 化合物５（１．３ｇ（０．００５０モル））を８６ｍＬの氷酢酸に溶解し、０ ．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下に２８ｐｓｉで４時間水添してシス−７， ８−ジメトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン−３（２Ｈ）−オン（以後、“シス−６”と呼ぶ）を合成した。触媒を濾 過により除去し、濾液を減圧下に留去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム水に 溶解し、得られる溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、 溶媒を留去して固体を得、Ｍｅ₂ＣＯから再結晶させて０．９３ｇ（７１％収率 ）を得た。融点は１７４−１７５℃であり、元素分析はＣ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₃（Ｃ，Ｈ ，Ｎ）に一致した。 シス−７，８−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−７”と呼ぶ）を、０．５８ｇ（２ ．２２ミリモル）のシス−６から、実施例２においてトランス−７の合成に記載 した方法を用いて８８％の収率で合成した。その融点は２５２−２５４℃（Ｂ・ ＨＣｌ）であった。シス−７は J．G．Cannon et al.，J．Med．Chem.，22(4)、 341(1979)に２４３−２４５℃（Ｂ・ＨＣｌ）と記載されている。¹ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）化学シフトは、１．５６−３．３０（ｍ，１２ Ｈ，脂肪族）、３．８１、３．８５（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）、６．７７−６． ９２（２ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）に観察された。 シス−７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−８”と呼ぶ）は 、実施例２においてトランス−８の合成に記載した方法を用いてシス−７から合 成した。その融点は７５−７６℃であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）化学シフト は、１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２． ５１−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２ ．８７（ｔ，４Ｈ）、２．９３−３．２１（ｍ，３Ｈ）、３．８１、３．８５（ ２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）、６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）、６．８６（ｄ，１ Ｈ，芳香族Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ）に観察された。元 素分析（塩化水素）はＣ₂₃Ｈ₃₀ＣｌＮＯ₂・１／４Ｈ₂Ｏ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）に一致し た。 シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５， ６，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−９”と呼ぶ）は 、実施例３においてトランス−９の合成に記載した方法を用いてシス−８から合 成した。その融点は２４１−２４２℃、［α］_D（２０℃）は１．６６（ｃ０． １８，メタノール）であった。 次いで、実施例４〜６に記載したトランス−９の（＋）異性体及び（−）異性 体の調製法を用いて、シス−９の（＋） 異性体及び（−）異性体をシス−８から調製した。 実施例８ トランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 １，６−ジヒドロキシナフタレン（４４ｇ（０．２４７モル））を２４５ｍＬ の２Ｎ−ＮａＯＨ及び５５ｍＬのメチル硫酸と混合した。この混合物を室温で撹 拌した。混合物のｐＨが６のとき、１２４ｍＬの２Ｎ−ＮａＯＨと２６．４ｍＬ のメチル硫酸を添加し、１，６−ジヒドロキシナフタレンが消失するまで撹拌し た。１００℃で３０分間加熱して過剰のメチル硫酸を分解した。温かい溶液を酸 性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を２Ｎ−ＮａＯＨで２回洗い、溶 媒を留去した。得られた１，６−ジメトキシナフタレンの収率は４７．７３ｇ（ ９２％）であった。粗１，６−ジメトキシナフタレン２２．５ｇを１９０ｍＬの 沸騰エタノールに溶解した液に金属ナトリウム（１９ｇ）を添加した。次いで、 エタノール（４０ｍＬ）を添加し、ナトリウムが消失するまで（約４０分間）還 流を続けながら加熱した。水（６０ｍＬ）を注意深く添加し、次いでエタノール の大部分を減圧下に除去した。残留物を３０ｍＬの水と混合し、下層の水層を分 離し、ジオキサンで２回抽出して上層の油層と合わせた。水（２５ｍＬ）ついで 塩酸（密度１．１８ｇ／ｍＬ）を混合物が酸性（ｐＨ２−３）になるまで加えた 。次いで、さらに３ｍＬの塩酸を加え、液を約７０℃で３０分間撹拌した。 下層の油層を分離し、水層を１００ｍＬの水で希釈し、さらに油を分離し、メチ レンクロリドで３回抽出した。合わせた油とメチレンクロリド抽出液とを亜硫酸 水素ナトリウムの飽和水溶液５０ｍＬと混ぜ、結晶化が始まるまで攪拌した。固 体をエーテルで微粉化し、ついでエーテルで洗浄し、乾燥した。亜硫酸水素付加 化合物を過剰の１０％炭酸ナトリウムで処理し、得られる混合物をメチレンクロ リドで抽出することにより、遊離の５−メトキシ−２−テトラロンを得た。抽出 物を１０％ＨＣｌ次いで水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に揮発成 分を除去して液体１７ｇ（収率８１％）を得た。保存すると、３，４−ジヒドロ −５−メトキシ−２−（１Ｈ）−ナフタレノン（以後、“化合物２０”と呼ぶ） が大きなプリズム状に固化した。その融点は２５−３６℃であった。 ７−メトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３（２ Ｈ）−オン（以後、“化合物２１”と呼ぶ）は、実施例１における化合物５の合 成で記載した方法を用いて化合物２０から合成した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）化 学シフトは、２．３２−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．７３（ｍ，４Ｈ ）、２．８８−２．９３（ｔ，２Ｈ）、３．８３（５，３Ｈ）、６．７１−６． ７８（ｑ，２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）に観察された。 トランス−７−メトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン−３（２Ｈ）−オン（ 以後、“トランス−２２”と呼ぶ）は、実施例２における化合物６の合成で記載 した方法を用いて化合物２１から合成した。その融点は２７４−２７５℃であっ た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）化学シフトは、１．６６−１．８６（ｍ，２Ｈ）、 ２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．９６ −３．０４（ｑ，１Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１ Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．７４−６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．９ ２−６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｔ，１Ｈ）に観察された。 トランス−７−メトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス−２３”と呼ぶ）は、実施例２における化 合物７で記載した方法を用いて化合物２２から合成した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）化学シフトは、１．２１−１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ， ２Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．４１−２．５３（ｍ，３Ｈ）、 ２．５９−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０１（ｑ，１Ｈ）、３．１３ −３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．７０−６．７２（ｄ，１ Ｈ）、６．９２−６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．１４−７．２０（ｔ，１Ｈ）に観 察された。 トランス−７−メトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス−２４”と呼ぶ ）は、実施例２において化合物８の合成で記載した方法を用いてトランス−２３ から合成した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）化学シフトは、１．１７−３．１３（ｍ ，１６Ｈ，脂肪族）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、６．６８−６．９５（ ２ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、７．１３−７．３２（ｍ，６Ｈ，芳香族Ｈ）に観察さ れた。元素分析（塩化水素）は、Ｃ₂₂Ｈ₂₈ＣｌＮＯ・１／４Ｈ₂Ｏ（Ｃ，Ｈ，Ｎ ）に一致した。 トランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス−２５”と呼 ぶ）は、実施例３においてトランス−９の合成で記載した方法を用いてトランス −２４の０．２５ｇ（０．７８モル）から合成した。その融点は２８４−２８５ ℃であった。元素分析はＣ₂₁Ｈ₂₆ＢｒＮＯ・１／４Ｈ₂Ｏ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）に一致 した。 実施例９ トランス−７−メトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１ ０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの異性体の分離 トランス−２４（２１８ｍｇ）を４．５ｍＬのエタノールに溶解した。ついで 、実施例４におけるトランス−（＋）−８とトランス−（−）−８の分離で記載 したように、分離を行った。画分１と画分２とを連続操作によりプールし、溶媒 を除去した後、＋１００．９（ｃ０．３４，メタノール）の［α］_D（２０℃） を示すトランス−２４の（＋）異性体（以後、“トランス−（＋）−２４”と呼 ぶ）１００ｍｇを固体状で得た。画分７と画分８とを連続操作によりプールし濃 縮して、−９５．２（ｃ０．２３，メタノール）の［α］_D（２０℃）を示すト ランス−２４の（−）異性体（以後、“トランス−（−）−２４”と呼ぶ）１１ ２ｍｇを固体状で得た。 次に、トランス−２５の（＋）異性体及び（−）異性体を、実施例５及び６に 記載したトランス−９の（＋）異性体及び（−）異性体合成法に従った合成した 。 実施例１０ シス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 シス−７−メトキシ−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリン（以後、“シス−２３”と呼ぶ）を実施例８でトランス−２３につ いて記載した方法を用いて化合物２２から調製した。 シス−２３の０．６７ｇ（３．０８ミリモル）から、実施例８でトランス−２ ４の合成のために記載した方法を用いて、シス−７−メトキシ−４−フェネチル −１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン （以後、“シス−２４”と呼ぶ）を７３％の収率で調製した。その融点は２２６ −２２７℃であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）化学シフトは、１．６１−３．２ ４（ｍ，１６Ｈ，脂肪族）、３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）、６．６４−６． ７６（２，２Ｈ，芳香族Ｈ）、７．０９−７．３２（ｍ，６Ｈ，芳香族Ｈ）に観 察された。元素分析（塩化水素）は、 Ｃ₂₂Ｈ₂₈ＣｌＮＯ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）に一致した。 シス−２４の０．２５ｇ（０．７８モル）から、実施例８でトランス−２５の 合成のために記載した方法を用いて、シス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル− １，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（ 以後、“シス−２５”と呼ぶ）を６０％の収率で調製した。その融点は２６１− ２６２℃であった。元素分析は、Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＢｒＮＯ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）に一致した。 実施例１１ シス−７−メトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ −オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの異性体の分離 シス−２４（１２０ｍｇ）を２．９ｍＬのエタノールに溶解した。ついで、実 施例４における（＋）−トランス−８と（−）−トランス−８の分離で記載した ように、分離を行った。画分１と画分２を連続操作によりプールし、溶媒の除去 後に−９．３３（ｃ０．２０，メタノール）の［α］_D（２０℃）を示すシス− ２４の（−）−異性体（以後、“シス−（−）−２４”と呼ぶ）４０ｍｇを固体 状で得た。画分６と画分７を連続操作によりプールし濃縮して、＋９．５７（ｃ ０．２３，メタノール）の［α］_D（２０℃）を示すシス−２４の（＋）−異性 体（以後、“シス−（＋）−２４”と呼ぶ）４０ｍｇを固体状で得た。 実施例１２ シス−（＋）−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２， ３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 シス−（＋）−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−（＋）−２ ５”と呼ぶ）は、実施例３で記載したトランス−９の合成法を用いて、シス−（ ＋）−２４の３７ｍｇ（０．１２ミリモル）から５０％の収率で調製した。その 融点は１９４℃、［α］_D（２０℃）は＋６．０５（ｃ０．２２，メタノール） であった。 実施例１３ シス−（−）−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５， ６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの合成 シス−（−）−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“シス−（−）−２ ５”と呼ぶ）は、実施例３で記載したトランス−９の合成法を用いて、シス−（ −）−２４の３４ｍｇ（０．１１ミリモル）から４６％の収率で調製した。その 融点は１９６℃、［α］_D（２０℃）は−６．０（ｃ０．２０，メタノール）で あった。 実施例１４ トランス−７−ヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３， ４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン臭化水素酸塩の 合成 トランス−７−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン７５ｍｇ（０．３４５ミリモル） と２−チエニル酢酸９８ｍｇ（０．６９ミリモル）を６ｍＬのキシレンに溶解し た溶液に、５０ｍｇ（０．６９ミリモル）のＭｅ₃ＮＢＨ₃を添加した。この混合 物を窒素下に２０時間還流した。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で、 ついで水で洗浄した。キシレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に 濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムを用いて精製した。トランス−７−メト キシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１ ０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス−３０”と呼ぶ） の収率は１０３ｍｇ（９１％）であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）化学シフトは 、１．１７−３．１４（ｍ，１６Ｈ，脂肪族）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃ ）、６．７０，６．８３（２ｄ，２Ｈ，芳香族Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ， ２Ｈ，芳香族Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）に観察された。 元素分析の結果は、Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯＳ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）の理論値、７３．３５Ｃ、７ ．７０Ｈ、４．２８Ｎに対し、実測値は７３．５６Ｃ、７．７４Ｈ、４．２７Ｎ であった。 ５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解したトランス−３０の１００ｍｇ（０．３０５ミリ モル）の溶液を−７０℃で窒素下に撹拌しながら、これにＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した １Ｍ三臭化ホウ素１．０４ｍＬを滴下した。２０分後に、温度を室温まで高め１ ．５時間放置後、−７０℃に冷却し、３ｍＬのメタノールを滴下した。ついで、 温度を２０℃に高めた。この溶液を 室温で減圧下に濃縮した。残留物に５ｍＬのメタノールを添加し、ついで減圧下 に留去した。残留物に５ｍＬの水を添加した後、混合物を１０％炭酸水素ナトリ ウムでアルカリ性、ｐＨ約８〜９とし、ついでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃ ｌ₂層を分離し硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を留去し油を得た 。これをシリカゲルカラムにかけて精製した。生成物をエタノールに溶解した後 、ＨＢｒとジエチルエーテルを添加すると、２９ｍｇ（２４％の収率）のトラン ス−７−ヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３，４，４ ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、“トランス− ３１”と呼ぶ）が得られた。元素分析の結果は、Ｃ₁₉Ｈ₂₄ＢｒＮＯＳ・１／２Ｈ₂ Ｏ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）の理論値、５６．５７Ｃ、６．２５Ｈ、３．４７Ｎ、７．９ ５Ｓに対し、実測値は５６．９５Ｃ、６．０１Ｈ、３．０４Ｎ、７．８１Ｓであ った。 実施例１５ トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２ ，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン臭化水素 酸塩の合成 トランス−７，８−ジメトキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２ ，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後、 “トランス−３２”と呼ぶ）は、実施例１５でトランス−３０について記載され た方法に従って、トランス−２の４１０ｍｇ（１．６５ミリモル）から６９％の 収率で調製された。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）化学シフトは、１．１７−３．１５（ｍ，１６Ｈ，脂肪族）、３．８０， ３．８４（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃）、６．７６−７．１５（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈ ）に観察された。元素分析の結果は、Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＮＯ₂Ｓ（Ｃ，Ｈ，Ｎ）の理論値 、７０．５５Ｃ、７．６１Ｈ、３．９２Ｎ、８．９７Ｓに対し、実測値は７０． ４７Ｃ、７．６８Ｈ、３．９１Ｎ８．７９Ｓであった。 トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１， ２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（以後 、“トランス−３３”と呼ぶ）は、実施例１５の方法に従って、トランス−７， ８−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ ［ｆ］キノリンから調製された。化学分析 融点は、トーマス−フーバー・ユニ−メルト装置を用いて開放キャピラリチュ ーブ中で測定し、補正はしていない。元素分析はミッドウエスト・マイクロラボ ，インディアナポリス，ＩＮを用いて実施した。分析が元素の記号で示されると き、その分析結果は理論値の±０．４％の範囲内であった。 ¹ＨＮＭＲスペクトルは、バリアン ＥＭ−３９０スペクトロメータで測定し た。化学シフトはＴＭＳを対照としてパート・パー・ミリオンで表している。旋 光度はオートパル１１１自動旋光計で測定した。カラムクロマトグラフィー用に 適するシリカゲル（２３０−４００メッシュ）は、ＥＭインダストリー，Ｉｎｃ の１部門であるＥＭサイエンスから購入し た。薄層クロマトグラフィーは、ＥＭサイエンス製のプリコートシリカゲル（０ ．２ｍｍ）６°Ｆ−２５４プレートを用いて行った。ＨＰＬＣは、ウオータース ・モデル・ポンプ７１２５インジェクター及びウオータース・モデル４４０吸光 度検出器を用いて行った。受容体結合分析 本発明の組成物の結合親和力を様々な受容体について調べた。このアッセイで は、結合する可能性のある組成物を様々な濃度で、放射性リガンドとともに適当 な組織に添加して結合反応を開始させた。それから分析物をインキュベートして 結合できるようにした。それから、分析物を冷緩衝液で希釈して結合を終了させ 、次いで 0.1％ポリエチレンイミンにあらかじめ３時間以上浸しておいたワット マン GI/C フィルタ上で急速真空濾過した。フィルタに捕捉された放射能を測定 し、対照値と比較して被験化合物と結合部位の間に相互作用があるか確認した。 結合親和力分析は、アドヘロン・コーポレーション（メリーランド州ハノーバー ）の１部門であるノバスクリーンが実施した。 実施例16 ドパミン（D1およびD2）中央結合アッセイ ドパミン(D1)結合アッセイは、ラット線条膜を使いビラードらがLife Science s 35巻1885〜1893頁（1984年）で述べた方法に従って実施した。1.0mM のEDTA、 4.0mM のMgSO₄、10μM ケタンセリンを含有する50nMのHEPES(pH7.4)中で37℃で6 0分間インキュベートした。使用した放射性リガンドは[³H] SCH23390(70 〜87Ci/mmol)である。放射性リガンドの最終濃度は0.5nM であった 。 SCH 23390 を参照標準化合物および陽性対照とした。このアッセイでの結合親 和力(K_i)は0.53nM、受容体数(B_max)は69fmol/g組織湿重量、また1.0 μM SCH 23 390 を使って測定した非特異的結合率が90％であった。 ドパミンD1受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表Ｉに示す。 ドパミン(D2)結合アッセイは、ラット線条膜を使い今福がBrain Research 402 巻 331〜 338頁（1987年）で述べた方法に従って実施した。100mM のNaClを含有 するTRIS-HCl 50mM(pH7.5)中で25℃で60分間インキュベートした。使用した放射 性リガンドは[³H]スルピリド(60〜80Ci/mmol)である。リガンドの最終濃度は0.5 nM であった。 スルピリドを参照標準化合物および陽性対照とした。このアッセイでの K_iは3 .0nM、B _maxは348fmol/g 組織湿重量、また10μM のスルピリドを使って測定し た非特異的結合率 が90％であった。 ドパミンD2受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表IIに示す。 本発明の組成物についてのドパミンD1およびD2受容体結合親和力の値を表III に、 K_i(単位:nM)で、もしくは結合親和力が比較的小さい組成物については10^-5 の濃度による結合率（％）で示す。これらの結果から、トランス-9、トランス-( -)-9、トランス-25、トランス-(-)-25、トランス-31、シス-9、シス-(-)-9、シ ス-25、およびトランス-33 はドパミン受容体結合親和力が十分あり、しかもD1 ドパミン受容体よりもD2ドパミン受容体のほうに対し、高い選択性を示したこと がわかる。(+)-異性体はD2受容体に対しごく弱い親和力しかないことから、トラ ンス-9、シス-9およびトランス-25 がD2ドパミン受容体に対して選択性があった のは(-)-異性体に起因することも明らかである。 実施例17 α1-アドレナリン作動性（非選択性）結合アッセイ α1-アドレナリン作動性結合アッセイは、ラット前脳膜を使いチンマーマンら がMolecular Pharmacology 20 巻 295〜301 頁（1981年）で述べた方法に従って 実施した。 50mMのTRIS-HCl（pH7.7）で25℃で60分間インキュベートした。使用した放射 性リガンドは[³H]プラゾシン（70〜87Ci/mmol）であった。リガンドの最終濃度 は 0.5ナノモルであった。 参照標準化合物はフェントラミン、陽性対照はプラゾシンであった。このアッ セイでの K_iは0.2nM 、B _max は95fmol/g組織湿重量、及び３×10^-7M プラゾシ ンを使って測定した非特異的結合率が95％であった。 α1-アドレナリン作動性受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表IV に示す。 本発明の組成物についてのα1-アドレナリン作動性受容体結合親和力の値は表 IIIに示したとおりである。これらの結果から、トランス-9、トランス-(+)-9、 トランス-25 、トランス-(+)-25、トランス-(-)-25、シス-25、およびトランス- 31 はα１受容体に対する結合親和力が高かったことがわかる。 実施例18 α2-アドレナリン作動性（非選択性）結合アッセイ α2-アドレナリン作動性結合アッセイは、ラット皮質膜を使いドキシらがBrit ish Journal of Pharmacology 80巻 155〜161 頁（1983年）で述べた方法に従っ て実施した。50mMのTRIS-HCl(pH7.4)で０℃で90分間インキュベートした。使用 した放射性リガンドは[³H]RX 781094(40〜60Ci/mmol)である。リガンドの最終濃 度は1.5nM であった。 参照標準化合物はフェントラミン、陽性対照はクロニジンであった。このアッ セイでの K_iは0.5nM、B _max は142.7fmol/g 組織湿重量、また10μM のフェント ラミンを使用して測定した非特異的結合率が90％であった。 α2-アドレナリン作動性受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表Ｖ に示す。 本発明の組成物についてのα2-アドレナリン作動性受容体結合親和力の値は表 IIIに示したとおりである。これらの結果から、トランス-9、トランス-(-)-9、 シス-9、シス-(-)-9、トランス-25、トランス-(-)-25、シス-25、トランス-33お よびトランス-31 はα２受容体に対する結合親和力が高かったことがわかる。 実施例19 β−アドレナリン作動性（非選択性）結合アッセイ β−アドレナリン作動性結合アッセイは、ラット皮質膜を使いマルコらがMole cular Pharmacology 36 巻 201〜210 頁（1989年）で述べた方法に従って実施し た。50mMのTRIS-HCl(pH7.4)で37℃で30分間インキュベートした。使用した放射 性リガンドは[³H]DHA(90〜120Ci/mmol)である。リガンドの最終濃度は2.0nM で あった。 参照標準化合物および陽性対照はアルプレノロールであっ た。このアッセイでの K_i は1.74nM、B _max は2.33fmol/g組織湿重量、及び10^-4 M のアルプレノロールを使用して測定した非特異的結合率が70％であった。 β−アドレナリン作動性受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表VI に示す。 本発明の組成物についてのβ−アドレナリン作動性受容体結合親和力値は表II Iに示したとおりである。これらの結果から、本発明の組成物のいずれにもβ− アドレナリン作動性受容体に対し有意な結合親和力がなかったことがわかる。 実施例20 セロトニン(5HT1)結合アッセイ セロトニン(5HT1)結合アッセイは、ラット皮質膜を使いベネットらがMolecula r Pharmacology 12 巻 373〜389 頁（1976年）で述べた方法に従って実施した。 50mMのTRIS-HCl(pH7.4)で37℃で45分間インキュベートした。使用した放射性リ ガンドは[³H]ヒドロキシトリプタミンビノキサレート(15〜30Ci/mmol)であった 。リガンドの最終濃度は3.0nM であった。 参照標準化合物はセロトニン、陽性対照はLSD であった。このアッセイでの K_i は2.8nM、B _max は9.2fmol/g 組織湿重量、及び10μM のセロトニンを使って測 定した非特異的結合率が60％であった。 セロトニン受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表VIIに示す。 本発明の組成物についてのセロトニン受容体結合親和力の値は表IIIに示した とおりである。これらの結果から、トランス-9およびトランス-(-)-25 は5HT1セ ロトニン受容体に対する結合親和力が高かったことがわかる。 実施例21 セロトニン(5HT1A)結合アッセイ セロトニン(5HT1A)結合アッセイは、仔ウシ海馬を使いホ ールらがJournal of Neurochemistry 44巻1685〜1696頁（1985年）で述べた方法 に従って実施した。37℃で10分間インキュベートした。使用した放射性リガンド は[³H]-8-OH-DPAT（＞100Ci/mmol）である。リガンドの最終濃度は1.0nM であっ た。 参照標準化合物は8-OH-DPAT、陽性対照はセロトニンであった。このアッセイ での K_iは2．nM、B _maxは1626fmol/g組織湿重量、及び10μM のセロトニンを使 って測定した非特異的結合率が90％であった。 セロトニン受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表VIIIに示す。 本発明の組成物についてのセロトニン受容体結合親和力値は表IIIに示したと おりである。これらの結果から、トランス-(-)-9、トランス-(-)-25 、トランス -31 およびトランス-33 は5HT1A セロトニン受容体に対する結合親和力が高かっ たことがわかる。 実施例22 セロトニン(5HT2)結合アッセイ セロトニン(5HT2)結合アッセイは、ラット皮質膜を使いレイセンらがMolecula r Pharmacology 21 巻 301〜314 頁（1982年）で述べた方法に従って実施した。 50mMのTRIS-HCl(pH7.5)で36℃で15分間インキュベートした。使用した放射性リ ガンドは[³H]ケタンセリン(60〜90Ci/mmol)であった。リガンドの最終濃度は1.0 nM であった。 参照標準化合物および陽性対照はメチセルギドであった。このアッセイでの K_i は、.43nM、B _maxは30.9fmol/g組織湿重量、及び10μM のメチセルギドを使用 して測定した非特異的結合率が65％であった。 セロトニン受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表IXに示す。 本発明の組成物についてのセロトニン受容体結合親和力値は表IIIに示したと おりである。これらの結果から、トランス-(-)-9、トランス-25、トランス-(+)- 25、トランス-31 お よび(-)-トランス-33 は5HT2セロトニン受容体に対する結合親和力が高かったこ とがわかる。 実施例23 セロトニン(5HT3)結合アッセイ セロトニン(5HT3)結合アッセイは、NIE-115 神経芽腫細胞を使いラミスらがEu ropean Journal Pharmacology 189 巻 223〜227 頁（1990年）で述べた方法に従 って実施した。150mM のNaClを含有する20mMのHEPES(pH7.4)で25℃で30分間イン キュベートした。使用した放射性リガンドは[³H]GR65630(30〜50Ci/mmol)である 。リガンドの最終濃度は0.7nM であった。 参照標準化合物および陽性対照はMDL-72222 であった。このアッセイでの K_i は0.3nM 、B _maxは233fmol/108 細胞、及び１μM のMDL-72222 を使用して測定 した非特異的結合率が80〜90％であった。 セロトニン受容体に対する参照標準化合物の結合親和力値を表Ｘに示す。 本発明の組成物についてのセロトニン受容体結合親和力値は表IIIに示したと おりである。これらの結果から、本発明の組成物のいずれにも5HT3セロトニン受 容体に対し有意な結合親和力がなかったことがわかる。歩行活動試験 本発明の化合物を試験して、麻薬を常用していないマウスおよびコカイン影響 下マウスにおける歩行活動に鎮静作用があるかを評価した。歩行活動は光電池ケ ージで測定した。活動ケージそれぞれの４面すべてに沿って、赤外線ビームのパ ネルを水平方向に置いた。コンピュータを使い10分間隔で水平光電池ビームの中 断を測定した。 実施例24 運動に対する用量−効果試験 本実験では麻薬を常用していない雄性スイス−ウェブスターを被験動物とした 。マウスにメチルセルロース担体もしくはトランス-9またはシス-9から成る試験 化合物を腹腔内注し 、ケージに１匹ずつ20分間置いておいた。20分経過したら、生理食塩水を腹腔内 注し、光電池ケージに１匹ずつ収容し、運動活動に対する影響の試験を開始した 。各用量レベルで８匹のマウスについて調べた。10分間隔の水平運動活動を記録 し、60分間を１セッションとした。10分間隔のそれぞれについて、全被験動物か ら得たデータを平均する。 これらの試験結果を、図1a、1b、2aおよび2b、ならびに表XIに示す。図1aは、 試験化合物を様々な用量で投与したときの連続10分間の各期間についての平均水 平活動数を示している。図1bは、試験セッションの最初の30分間における10分当 たりの平均水平活動数を示している。水平活動数をlog₁₀変換を用いて各用量に おけるデータを１元ANOVA で解析した。担体および試験化合物の各用量の比較は 、アプリオリ対比で行った。担体対照と比較して運動活動を統計学的に有意(p<0 .05)に減少させた試験化合物用量にはアステリスクを付けて示した。用量−効果 曲線を直線回帰分析して、最大抑制の50％に相当する活動抑制をもたらした用量 （以下「ED₅₀」という）を求めた。試験化合物用量のlog₁₀値に対して水平活動 数を回帰させた。 これらの試験から、トランス-9がマウスにおける運動活動低減誘発における強 力なアゴニストであると思われる。トランス-9は、最初に10mg/kg で試験したと きに運動活動に対し著しい抑制効果を示した。図1aに示すように、最初の用量− 反応実験で0.1mg/kg投与の時でもなお顕著な抑制が認められた。それからさらに 低い用量で評価したが、その結果を図2a および図3aに示した。 シス-9は、そのドパミンD2受容体親和力に比べると、予想していたよりもはる かに弱かった。シス-9は、10mg/kg で用量相関的に運動活動を抑制した。10mg/k g ではマウス８匹中２匹が死亡した。 実施例２５ ドパミン作動活性の常同性評価 本試験では若年成熟雄性スプレー−ドーリー（チャールズ・リバー）アルビノ ラット(200〜250g)を被験動物とした。ラットに、(±)-トランス-9または(±)- シス-9の各用量を腹腔内注した。各用量につき６匹のラットで調べた。実験セッ ションは60分間とした。試験は、キャンベルらがPsychopharmacology 88 巻158 頁（1986年）で述べた方法に従って実施し、評価した。それぞれのラットについ て０から３のスコアで評価し、０を常同行動なしとした。この試験結果を表XII に示す。 この試験から、(±)-トランス-9はラットに常同行動を引 き起こしたので強いアゴニストと考えられるのに対し、(±)-シス-9は常同行動 を引き起こさず、したがってドパミンアゴニストではないことがわかる。 実施例26 D2：D3：D4競合結合アッセイ D2、D3またはD4受容体の選択性を明らかにするために、D2444(ラット)、D3（ ヒト）またはD4（ラット）受容体をトランスフェクトした線維芽細胞系から得た 膜を使って競合結合アッセイを行った。細胞系はすべて、10％ウシ胎仔血清を添 加したダルベッコの変法イーグル培地(DMEM)で37℃、５％CO₂の条件で維持した 。トランスフェクトした細胞は、抗生物質G418（ギブコ）300μg/mlを含有するD MEM中で維持した。 細胞系から膜を調製し、タンらがJournal of pharmacology and Experimental Therapeutics （1993年印刷中）で述べたようにアッセイを実施した。簡単に説 明すると、ほぼ集密な細胞をスクレーバーで採集し、リン酸緩衝食塩水(PBS；Na Cl 145mM、KCl 5mM、CaCl₂ 0.7mM、MgCl₂ 0.5mM、リン酸塩 10mM、pH7.4)で２回 洗浄し、希釈水で再懸濁してからブリンクマン・ポリトロンでホモジナイズした 。４℃、600gで５分間遠心分離して核を取り除き、50,000g で25分間遠心分離し て膜をペレット化した。膜蛋白をホモジナイズ用緩衝液(0.32Mショ糖、0.0025M トリス、20℃でpH6.9)に再懸濁し、37℃で15分間インキュベートした。膜蛋白を ペレット化し、水で再懸濁してから−70℃で保存した。 70〜180 μg の膜蛋白および2nM[³H]-スピペロン（ニューイングランド・ニュ ークリア、マサチューセッツ州ボストン）を使い、EDTA 5mM、CaCl₂1.5mM、MgCl₂ 5mM、KCl 5mM、NaCl 120mM、トリス-HCl 50mM(20℃でpH7.4)を最終緩衝液とし て、競合結合アッセイを行った。１nMから100 μM までの様々な濃度で組成物を 試験した。１μM のエチクロプライドを使って非特異的結合を測定した。 全構成物を加えた後、試料を37℃で15分間インキュベートし、50mMのトリス-H Cl(４℃でpH7.4)で終了させ、ブランデ ル細胞収集装置上のガラスファイバーフィルタに採集した。フィルタ上に保持さ れている放射能をベックマンLS 1701 シンチレーションカウンタで計数し、デー タを非直線最小二乗回帰法で分析した。この試験の結果を表XIIIに示す。各組成 物について２回ずつ実験を行った。 この試験結果から、シス-(±)-9 はD2受容体またはD3受容体よりもD4受容体に 対する選択性が高いことがわかる。トランス-(±)-9 は、D2受容体またはD4受容 体よりもD3受容体に対する選択性が高いこともわかる。 実施例27 D2：D4比較結合アッセイ D2受容体とD4受容体の選択性を調べるために、比較結合アッセイを実施し、ク ローン化したD2受容体およびD4受容体に対する本発明組成物の結合親和力を比較 した。 D2アッセイは、シーマンらがMolecular Pharmacology 28巻 391頁（1985年） で述べているようにブタ下垂体前葉組織から調製した。D4アッセイには、H.H.M. バントールがNature 350巻 610頁（1991年）で述べているように3.9kb のcDNA遺 伝子融合構築物をトランスフェクトしたCOS-7 細胞から調製した膜を含んでいた 。 結合アッセイは、シーマンおよびバントールが述べる方法を使って実施した。 [³H]- スピペロン（ニューイングランド・ニュークリア、マサチューセッツ州ボ ストン）。組成物は様々な濃度で試験した。 全構成物を加えた後、試料を37℃で15分間インキュベートし、50mMのトリス-H Cl(20℃でpH7.4)で終了させ、ブランデル細胞収集装置上のガラスファイバーフ ィルタに採集した。フィルタ上に保持されている放射能をベックマンLS 1701 シ ンチレーションカウンタで計数し、データを非直線最小二乗回帰法で分析した。 この試験の受容体結合結果(K_i 、単位：nM)を表XIV に示す。 この試験結果から、シス-9はD2受容体またはD3受容体よりもD4受容体に対する 選択性が高いことがわかる。 実施例28 D2受容体アゴニストの評価 本発明の化合物がD2受容体アゴニストであるかどうかを明らかにするために、 実施例26に述べられているD2細胞系を利用した膜結合アッセイを、加水分解不能 グアニンヌクレオチド（GTP 類似体）Gpp(NH)pの存在下と非存在下で実施した。 Gpp(NH)p存在下での K_i(nM)が変化すればG-蛋白結合を示唆し、したがって化合 物がアゴニストであることになる。この試験における受容体結合(nM)に対するGT P の影響を表XVに示す。 この試験結果から、GTP を加えるとD2受容体結合が増強されたことからトラン ス-9およびトランス-25 はアゴニストらしいのに対して、シス-9およびシス-25 はGTP を加えても受容体結合親和力に有意な影響が見られなかったことからアン タゴニストと思われる。 均等物 当業者であれば、単なる日常的実験手段により、本明細書に記載された発明の 具体的態様に対する多くの均等物を認識し、あるいは確認することができるであ ろう。そのような均等物は下記クレームの範疇に含まれるものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９５年１１月１７日 【補正内容】 また、本発明の組成物は、生体内で代謝されると治療効果を示す組成物が形成 されるようなプロドラッグの形で投与することもできる。たとえば７，８−ジメ トキシ−４−フェネチル−１，２，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ ［ｆ］キノリンは、投与後に代謝されて７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル −１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンを形 成するプロドラッグとして投与することができる。 投与量は広範囲で変更可能であるが、各症例における個々の要件によって決ま る。一般に、経口投与の場合で約１〜５００ｍｇ／日、非経口投与の場合で約０ ．１〜５０ｍｇ／日の用量を１日１回または複数回に分けて投与すればよい。実施例 合成例 実施例１：７，８−ジメトキシ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン−３（２Ｈ）−オンの合成 ２，３−ジメトキシシンナニン酸（２０ｇ、０．０９６１モル）と１２０ｍＬ のＣＨＣｌ₃および２００ｍＬのＥｔＯＨとの混合物を２．０ｇの１０％Ｐｄ／ Ｃ触媒の存在下、２．０７ｘ１０⁶ｄｙｎｅｓ／ｃｍ²（３０ｐｓｉ）で水素化し て、エチル−３−（２．３−ジメトキシフェニル）プロピオネート（以下「化合 物１」と称する）を得た。触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発させた。残留物を減圧 蒸留して、沸点１ ４３℃／１．１５ｍｍＨｇの液体２２ｇ（収率９６％）を得た。元素分析で、Ｃ₁₃ Ｈ₁₈Ｏ₄（Ｃ、Ｈ、Ｎ）の式が得られた。 水素化ナトリウム（１３．７５ｇ、６０％鉱油分散液）をヘキサンで３回洗っ た。この水素化ナトリウムを入れたフラスコをヘキサンが検出されなくなるまで 減圧脱気した後、フラスコにＮ₂を数回吹き込むことによって水素化ナトリウム をＮ₂雰囲気下に置いた。滴下ロートを用いてジメチルスルホキシド（２００ｍ Ｌ）を導入し、水素の発生が停止するまで、混合物を攪拌しながら７０〜７５℃ まで加熱した。反応混合物を氷浴中で冷やし、滴下ロートを用いて１７５ｍＬの 乾燥ＴＨＦを加えた。１５分後、１０分かけて４０．９５ｇ（０．１７１９モル ）の化合物１を冷フラスコに加えた。氷浴を除去し、攪拌を２．５時間続けたと ころ、２−（２，３−ジメトキシフェニル）−エチルメチルスルフィニルメチル ケトン（以下「化合物２」と称する）が生成した。次いで、反応混合物を７００ ｍＬの氷に注ぎ、６ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化し、ジクロロメタンで完 全に抽出した。得られた混合抽出物を水で３回洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減 圧蒸発させることによって、油状物を得た。この油状物を氷浴中ジイソプロピル エーテルで粉末化させたところ固化した。この固体を濾過採取し、冷Ｅｔ₂Ｏで 洗い、融点５５〜５６℃の白色粉末４２ｇ（収率９０％）を得た。化合物２は、 既報［キャンノンら（J.G．Cannon et al.）、J．Med．Chem.，20(9):1111(1977 )］では５５．５〜５６．５℃の融点 範囲を有するとされている。 化合物２（２１．６ｇ、０．０７９９モル）と１８ｇのトリフルオロ酢酸を８ ６０ｍＬのベンゼン中で１．５時間にわたり還流させた。反応混合物を冷却した 後、５％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗い、揮発成分を減圧除去して油状物２１ｇを得た。この 油状物は３，４−ジヒドロ−１−メチルチオ−５，６−ジメトキシ−２（１Ｈ） −ナフタレノン（以下「化合物３」と称する）から成るもので、さらに精製する ことなく以後の実験に使用した。 化合物３（７．２ｇ、０．０２８５モル）を７５ｍＬの氷酢酸に溶かしたもの を４．６ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下２．０７ｘ１０⁶ｄｙｎｅｓ／ｃｍ²（３ ０ｐｓｉ）、室温で４８時間水素化した。 請求の範囲 １． 下記式の化合物及びその生理学的に許容される塩類、 上式中、Ｒ¹は−ＯＨ又は−ＯＣＨ₃を表し、Ｒ²は−ＯＨ、又は−ＯＣＨ₃を表し 、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴はアリール基を表す。 ２． トランス立体異性体である請求項１記載の化合物。 ３． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ， ５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項２記 載の化合物。 ４． トランス−７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項２記載 の化合物。 ５． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル− １，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称 を有する請求項２記 載の化合物。 ６． トランス−７，８−ジメトキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１ ，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を 有する請求項２記載の化合物。 ７． 下記式の化合物及びその生理学的に許容される塩類、 上式中、Ｒ¹は−ＯＨ又は−ＯＣＨ₃を表し、Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ₃ を表し、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴はアリール基を表し 、上記化合物はシス立体異性体である。 ８． シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５， ６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項７記載の 化合物。 ９． 抗精神病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及び 下記式により表される化合物のシス立体 異性体の有効量を含んでなる医薬組成物、 上式中、Ｒ²は−Ｈ及び−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、 そしてＲ⁴はアリール基を表す。 １０． 該化合物がシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項９ 記載の抗精神病医薬組成物。 １１． 抗精神病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及 び下記式により表される化合物のトランス立体異性体の有効量を含んでなる医薬 組成物、 上式中、Ｒ²は−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴ はアリール基を表す。 １２． 抗パーキンソン病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容され る担体及び下記式により表される化合物のトランス立体異性体の有効量を含んで なる医薬組成物、 上式中、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴はアリール基を表す 。 １３． 該化合物が、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１， ２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス −（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、及びトランス−７，８−ジヒド ロキシ−４−チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリン及びそれらの混合物からなる群より選択されるものであ る、請求項１２記載の医薬組成物。 １４． 鎮静薬活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及び 下記式により表される化合物の有効量を含んでなる医薬組成物、 上式中、Ｒ²は−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴ はアリール基を表す。 １５． ７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んでなる、請求 項１４記載の鎮静薬医薬組成物。 １６． シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んでなる 、請求項１５記載の鎮静薬組成物。 １７． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んで なる、請求項１５記載の鎮静薬組成物。 １８． 精神病治療用の医薬の製造を目的とする使用であっ て、該医薬が下記式により表される化合物のシス立体異性体てある使用、 上式中、Ｒ²は−Ｈ及び−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、 そしてＲ⁴はアリール基を表す。 １９． 該化合物がシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項１ ８記載の使用。 ２０． 精神病治療用の医薬の製造を目的とする使用であって、該医薬が下記式 により表される化合物のトランス立体異性体である使用、 上式中、Ｒ²は−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキ ル基を表し、そしてＲ⁴はアリール基を表す。 ２１． 該化合物がトランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項２０ 記載の使用。 ２２． パーキンソン病治療用の医薬の製造を目的とする使用であって、該医薬 が下記式により表される化合物のトランス立体異性体である使用、 上式中、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴はアリール基を表す 。 ２３． 該化合物がトランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２ ，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス− （−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（＋）−７，８−ジヒ ドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ ベンゾ［ｆ］キノリ ン、及びそれらの混合物からなる群より選択されるものである、請求項２２記載 の使用。 ２４． 哺乳動物の鎮静化用医薬の製造を目的とする使用であって、該医薬が下 記式により表されるものである使用、 上式中、Ｒ²は−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ２からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴ はアリール基を表す。 ２５． 該化合物が７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項２４記載 の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 フロイモウィッツ，マーク アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02159 ニュートン イーストボーン ロ ード 90 (72)発明者 ジェイコブ，ジェイムス，エヌ. アメリカ合衆国 ロードアイランド 02874 サンダース タウン，ホリー ヒ ル レーン 129

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式の化合物及びその生理学的に許容される塩類、 式中、Ｒ¹は−ＯＨ又は−ＯＣＨ₃を表し、Ｒ²は−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＣＨ₃を 表し、Ｒ³はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴はアリール基を表す。 ２． ７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１ ０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項１記載の化合物 。 ３． ７，８−ジメトキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項１記載の化合物。 ４． ７，８−ジヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３ ，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請 求項１記載の化合物。 ５． ７，８−ジメトキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求 項１記載の化合物。 ６． ７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項１記載の化合物。 ７． ７−ヒドロキシ−４−［２−（２−チエニル）エチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの名称を有する請求項１ 記載の化合物。 ８． 抗精神病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及び 下記式により表される化合物のシスエナンチオマーの有効量を含んでなる医薬組 成物、 式中、Ｒ²は−Ｈ又は−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そ してＲ⁴はアリール基を表す。 ９． 該化合物がシス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネ チル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン である、請求項８記載の抗精神病医薬組成物。 １０． 該化合物がシス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項８記載の 抗精神病医薬組成物。 １１． 抗精神病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容される担体及 び下記式により表される化合物のトランスエナンチオマーの有効量を含んでなる 医薬組成物、 式中、Ｒ²は−Ｈを表し、Ｒ³はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴は アリール基を表す。 １２． 該化合物がトランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンである、請求項１１ 記載の抗精神病医薬組成物。 １３． 抗パーキンソン病活性を有する医薬組成物であって、薬学的に許容され る担体及び下記式により表される化合物のトランスエナンチオマーの有効量を含 んでなる医薬組成物、 式中、Ｒ³はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴はアリール基を表す。 １４． 該化合物が、トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１， ２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス −（−）−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６ ，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、及びトランス−７，８−ジヒド ロキシ−４−チエニルエチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリン及びそれらの混合物からなる群より選択されるものであ る、請求項１３記載の医薬組成物。 １５． 鎮静薬活性を有する医薬組成物であって、薬学的に 許容される担体及び下記式により表される化合物の有効量を含んでなる医薬組成 物、 式中、Ｒ²は−Ｈ又は−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そ してＲ⁴はアリール基を表す。 １６． ７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んでなる、請求 項１５記載の鎮静薬医薬組成物。 １７． シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んでなる 、請求項１６記載の鎮静薬組成物。 １８． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量をさらに含んで なる、請求項１６記載の鎮静薬組成物。 １９． 下記式により表される化合物のシスエナンチオマーの治療上有効量を投 与することを含んでなる、精神病の治療方法、 式中、Ｒ²は−Ｈ又は−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そ してＲ⁴はアリール基を表す。 ２０． シス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５ ，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量の投与をさらに含む 、請求項１９記載の精神病の治療方法。 ２１． シス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量の投与をさらに含む、請求 項１９記載の精神病の治療方法。 ２２． 精神病の治療方法であって、下記式により表される化合物のトランスエ ナンチオマーの治療上有効量を投与する ことを含んでなる治療方法、 式中、Ｒ²は−Ｈを表し、Ｒ³はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴は アリール基を表す。 ２３． トランス−７−ヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５， ６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量の投与をさらに含む、 請求項２２記載の精神病の治療方法。 ２４． パーキンソン病の治療方法であって、下記式により表される化合物のト ランスエナンチオマーの治療上有効量を投与することを含んでなる治療方法、 式中、Ｒ³はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そしてＲ⁴ はアリール基を表す。 ２５． トランス−７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（−）−７ ，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オ クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン、トランス−（＋）−７，８−ジヒドロキシ− ４−フェネチル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ ］キノリン、及びそれらの混合物からなる群より選択される化合物の有効量の投 与をさらに含む、請求項２４記載のパーキンソン病の治療方法。 ２６． 哺乳動物を鎮静化する方法であって、下記式により表される化合物の有 効量を投与することを含んでなる方法、 式中、Ｒ²は−Ｈ又は−ＯＨを表し、Ｒ³はＣ１からＣ４のアルキル基を表し、そ してＲ⁴はアリール基を表す。 ２７． ７，８−ジヒドロキシ−４−フェネチル−１，２， ３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリンの有効量の投与 をさらに含む、請求項２６記載の哺乳動物を鎮静化する方法。