JPH09509937A - 抗血栓剤 - Google Patents

抗血栓剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）：Ｘ−Ｙ−ＮＨ−(ＣＨ2)r−Ｇ［式中、Ｘ、Ｙ、ｒおよびＧは本明細書おける定義を有する］を有するトロンビン阻害化合物、並びにこれら化合物を含む医薬製剤、およびトロンビン阻害剤、凝血阻害剤および血栓塞栓症薬としてのその使用方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓剤 本発明は、動物における抗凝血薬として有用であるトロンビンインヒビターに 関するものである。具体的には、高い抗血栓活性、抗凝血活性、および経口バイ オアベイラビリティーを有するペプチド誘導体に関するものである。 血液凝固、血栓のプロセスは、トロンビンの形成を引き起こす複雑なタンパク 質分解カスケードが引金となる。トロンビンは、血漿中に溶解しているフィブリ ノーゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から、活性化ペプチドをタンパク質分解的に分離 して不溶性のフィブリン形成を開始する。 抗凝血は一般に、ヘパリンおよびクマリンの投与によって行われている。 凝血および血栓の非経口の薬学的制御は、ヘパリンの使用によるトロンビンの 阻害に基づいている。ヘパリンは内因性抗トロンビンＩＩＩ（トロンビンの主な 生理学的インヒビターである）の阻害作用を促進することによってトロンビンに 対し間接的に作用する。抗トロンビンＩＩＩの血漿中のレベルは変化し、表面結 合したトロンビンはこの間接的機構には耐性があるようであるので、ヘパリンは 効果のない治療となり得る。凝血分析は、効果と安全性に関連するものであると 考えられており、ヘパリンのレベルは凝血分析でモニターしなければならない（ 特に活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）分析）。クマリンは、プロ トロンビンおよびこのタイプの他のタンパク質合成において、翻訳後のガンマカ ルボキシル化を妨げることによりトロンビンの生成を阻止する。この作用機構の 為、クマリンの効果は、投与後６〜１２時間後に徐々にしか現れない。さらに、 クマリンは選択的な抗凝血薬ではない。クマリンはまた、凝血分析（具体的には プロトロンビン時間（ＰＴ）分析）でモニターする必要もある。 最近、天然の基質と同様の方法でタンパク質分解酵素により認識される短い合 成ペプチドに対する関心が高まってきている。Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−Ｈ、Ｂoc −Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−Ｈ、およびＤ−ＭeＰhe−Ｐro−Ａrg−Ｈなどのトリ ペプチドアルデヒドは、トロンビンに対する強い直接的阻害を示す。［Bajuszら ，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem.），３３巻， １７２９〜１７３５頁，（１９９０年）］。Ｄ−ＭeＰhe−Ｐro−Ａrg−Ｈ硫酸 塩が人間における抗凝血薬であることを証明する初期の臨床的研究が報告されて いる。シモーンズ（Simoons）ら，サーキュレーション（Circulation），９０巻 ，Ｉ−２３１，Abstr．１２４１，（１９９４年）を参照されたい。多くの研究 者が、医薬の開発の努力の中、アナログを合成してきた。例えば、シューマン（ Shuman）ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem.） ，３６巻，３１４〜３１９頁，（１９９３年）である。米国特許第４，３４６， ０７８号は、アグマチン（１−アミノ−４−グアニジノブタン）基を有する一連 の抗凝血ペプチドを教示している。アグマチン誘導体および関連の化合物もまた 、国際公開番号ＷＯ９３／１１１５２合第のＰＣＴ出願、並びに１９９４年６月 １５日発行の公開番号６０１４５９の欧州特許出願に開示されている。このよう な化合物は、アグマチン化合物が、Ａrg基を含む同様の化合物にみられるカルボ ニル部分を欠いているという点で前者の一連の化合物とは異なる。 ヘパリンとクマリンは、効果的な抗凝血薬であるけれども、既知のトリペプチ ドアルデヒド由来の薬物はまだ出現していない。そして、この化合物のクラスが 有望であるにもかかわらず、依然として、トロンビンに選択的に作用し、抗トロ ンビンＩＩＩとは独立の、投与後、好ましくは経口投与後に迅速な阻害作用をも たらし、止血の持続のために要求される血餅の溶解を妨害しない抗凝血薬の必要 性が存在している。 本発明は、以下に定義する本発明の化合物が、経口投与によって高いバイオア ベイラビリティーを有し得る強力なトロンビンインヒビターであるという発見に 関するものである。さらに、本発明の特定の化合物はまた、凝血カスケードに関 わるＸａ因子の阻害を呈し得る。 したがって、本発明の第一の目的は、抗凝血薬として有用な強力なトロンビン インヒビターである、新規のペプチド誘導体を提供することである。 さらなる目的、特徴、および利点は、以下の記載および特許請求の範囲から当 業者に明らかとなろう。 本発明は式（Ｉ）： Ｘ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）r−Ｇ Ｉ ［式中、Ｘは、プロリニル、ホモプロリニル、Ｒm−(ＣＨ2)g−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ （Ｏ）−、 （式中、Ｒdはカルボキシまたはメチルスルホニルであり； ＲeはＮＨＲc、ＮＨＣＯＲcまたはＮＨＣＯＯＲc（ここでＲcは、Ｃ1−Ｃ10ア ルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは炭素原子４〜１０の（Ｃ3−Ｃ8）シクロ アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である） であり； ＴはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、 であり； ａは０、１または２であり； Ｑは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり； Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ"ＳＯ2−、Ｒ"ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ"Ｃ（Ｏ）− 、ＲnＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）g−Ｒmであり； ｇは１、２または３であり； Ｂは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−Ｒm または置換されていないかまたは置換されているアリール（但し、アリールは、 フェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されてい る芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまた は異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の置 換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環であ って、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個の ヘテロ原子を有するものである） であり； Ｒmは、−ＣＯＯＲb、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ） (ＯＲb)2またはテトラゾール−５−イルであり； Ｒnは、−ＣＯＯＲbまたはテトラゾール−５−イルであり； 各Ｒbは独立に水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； ｄは１、２または３であり； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１または２であり；そして ｚは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたは ＲaがＣ1−Ｃ4アルキルであるＲaＳＯ2ＮＨ−であり； （式中、 ＲgはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ −（ＣＨ2）q−Ｔ'であり； Ｒpは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p −Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ'（ここでｐは、０、１、２、３または４であり；Ｌは結 合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり； ｑは０、１、２または３であり； Ｔ'は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ ＯＮＨ2、またはＡr（但し、Ａrは置換されていないかまたは置換されているア リールであって、該アリールはフェニル、ナフチル、５または６員環の置換され ていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および 窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの か、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合し た二環式の芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同 じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものである） であり； Ｒyは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり； Ｒzは結合、またはＲyと３つの隣接する炭素原子とともに、１つの原子が−Ｏ −、−Ｓ−、または−ＮＨ−であってよい炭素原子５〜８の飽和の炭素環を形成 する） であり； ｒは１、２または３であり； そして Ｇはｓが０〜５である−(ＣＨ2)s−Ｒ、ｔが０〜３である−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｃ Ｈ2)t−Ｒであるか、 または、 Ｇは、 （式中、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり； ｋは０または１であり； ｂは０または１であり； ＭはＳ、Ｏ、またはＮＨであり； 各Ｗは独立してＮまたはＣＨであり；そして であるか； または、 および芳香族のまたはヘテロ芳香族の環 のそれ以外の置換されていない炭素原子の１つないしすべてがフルオロ置換基を 有していてもよい］ を有するトロンビン阻害化合物またはその薬学上許容し得る塩；または、 該化合物またはその塩の薬学上許容し得る溶媒和物を提供するものである。 但し、Ｇが、−(ＣＨ2)s−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｙが置換されてい ないプロリニル（Ｒpは水素である）であり、 ニルでもなく； さらに、 ｒ＝１およびｓ＝０であるとき、Ｒはアミノでもグアニジノでもなく； さらに、 Ｇが、−(ＣＨ2)s−Ｒ であり、 る）または４−ヒドロキシプロリニル（ＲpはＯＨである）であり、 Ｒ'は水素であり、 Ｔはシクロヘキシルであって、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、Ａは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、メチルスルホニ ルまたは−(ＣＨ2)g−Ｒmでなく； さらに、 Ｇが、−(ＣＨ2)s−Ｒ であり、 Ｙは、置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）または４−メチルチ オプロリニル（Ｒpは−ＳＣＨ3である）であり、 Ｑが、−ＮＨ−Ａであるとき、Ｒ"ＳＯ2は、アリールスルホニルではなく； さらに、 であり、 であり、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、ＡはＲ"ＳＯ2−ではない。 上記式（Ｉ）の化合物の特定の群は、Ｘがプロリニル、ホモプロリニル、 であり； ＴはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、 であり； ａは０または１であり； Ｑは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり； Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ"ＳＯ2−、Ｒ"ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ"Ｃ（Ｏ）− 、または−(ＣＨ2)g−ＣＯＯＨであり； ｇは１、２、または３であり； Ｂは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ"は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、−(ＣＨ2)d−Ｃ ＯＯＨ、または置換されていないか置換されているアリール（但し、アリールは 、フェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されて いる芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかま た は異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の置 換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環であ って、硫黄、酸素および室素から選択される同じかまたは異なる１または２個の ヘテロ原子を有するものである） であり； ｄは１、２、または３であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり；そして ｚは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、また はＲaがＣ1−Ｃ4アルキルであるＲaＳＯ2ＮＨ−であり； （式中、Ｒgは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−(ＣＨ2)p −Ｌ−(ＣＨ2)q−Ｔ'であり； Ｒpは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−(ＣＨ2)p −Ｌ−(ＣＨ2)q−Ｔ'（ここでｐは、０、１、２、３、または４であり； Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり； ｑは０、１、２または３であり； Ｔ'は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ ＯＮＨ2、またはＡr（Ａrは置換されていないかまたは置換されているアリール であって、該アリールがフェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていな いかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって硫黄、酸素および窒素から 選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または ９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の 芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは 異なる１または２個のヘテロ原子を有するものである） であり； Ｒyは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり； Ｒzは、結合、またはＲyと３つの隣接する炭素原子とともに、１つの原子が− Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であってよい５〜８原子の飽和の炭素環を形成す る） であり； ｒは１または２であり； そして Ｇはｓが０〜５である−(ＣＨ2)s−Ｒ、ｔが０〜３である−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｃ Ｈ2)t−Ｒ、 （式中、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり； ｋは０または１であり； ｂは０または１であり； ＭはＳ、Ｏ、またはＮＨであり； 各Ｗは独立してＮまたはＣＨであり； である］ である式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩、または該化合物若しく はその塩の薬学上許容し得る溶媒和物からなる。但し、 Ｇは−(ＣＨ2)s−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、 Ｙは置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）であり、 ルボニルでもなく； さらに、 ｒ＝１およびｓ＝０であるとき、Ｒはアミノでもグアニジノでもなく； さらに、 Ｇは−(ＣＨ2)s−Ｒ であり、 る）または４−ヒドロキシプロリニル（ＲpはＯＨである）であり、 Ｒ'は水素であり、 Ｔはシクロヘキシルであって、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、メチルスルホニル または−(ＣＨ2)g−ＣＯＯＨではなく； さらに、 Ｇは−(ＣＨ2)s−Ｒ Ｙは置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）または４−メチル−チ オプロリニル（Ｒpは−ＳＣＨ3である）であり、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、Ｒ"ＳＯ2はアリールスルホニルではなく； さらに、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、ＡはＲ"ＳＯ2−ではない。 式（Ｉ）の化合物に加えて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を薬学上許容し得る 担体、希釈剤または賦形剤と共に含んでなる医薬製剤を提供するものである。 本発明はまた、処置を必要とする動物に抗血栓量の式（Ｉ）の化合物を投与す ることからなる動物における血栓を阻止する方法を提供するものである。 本発明はさらに、処置を必要とする動物にトロンビンを阻害する量の式（Ｉ） の化合物を投与することからなるトロンビンを阻害する方法を提供するものであ る。 本発明は、新規のトロンビンのインヒビター、活性成分として該化合物を含有 する医薬組成物、および静脈血栓症、肺塞栓、特に心筋イスケミア（虚血）、心 筋梗塞および脳血栓などの血栓性塞栓症および血管形成術並びに冠動脈バイパス 手術および炎症過程に関わる全身性組織損傷の後に起こる全身性の凝血亢進状態 および局所的な凝血亢進状態を予防または治療するための抗凝血薬としての該化 合物の使用に関する。 それ自身または他の置換基の一部として「アルキル」なる語は、メチル、エチ ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、およ びsec−ブチルでなどの指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のア ルキル基を意味する。それ自身または他の置換基の一部として「ペルフルオロア ルキル」なる語は、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロ− ｎ−プロピル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロ−ｎ−ブチル、ペルフ ルオロ−ｔ−ブチル、ペルフルオロイソブチル、およびペルフルオロ−sec−ブ チルなどの、各水素原子がフッ素原子に置き換わっている、指定された数の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。 「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、メチルシクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシ ルまたはシクロオクチルなどの炭素原子数３〜８の飽和脂肪族環を意味する。「 アルコキシ」なる語は、酸素原子により基体部分に結合した、指定された数の炭 素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「ハロ」なる語は、 クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。「アセチル」なる語は、Ｃ Ｈ3−Ｃ（Ｏ）−を意味する。「ｔ−ブチルオキシカルボニル」なる語は、(ＣＨ3 )3Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、「Ｂoc」と略す。「ベンジルオキシカルボニ ル」なる語は、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、「Ｃbz」と略す。 「５または６員環のヘテロ環」なる語は、１または２個の窒素原子；１個の硫 黄原子；１個の酸素原子；１個の酸素原子と１個の硫黄原子；または１個の窒素 原子と１個の酸素原子を含んでいる安定な構造を与えるであろう５または６員環 を意味する。５員環は１または２個の二重結合を有し、６員環は、２または３個 の二重結合を有する。このようなヘテロ環には、フリル、チエニル、ピロリル、 ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピ ラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニルおよびチアジニ ルが含まれる。 「９または１０員環のヘテロ環」なる語は、前記の５または６員環のいずれか が、ベンゼン環または前記で定義した他の６員環と縮合した、安定な構造を与え るであろう二環式基のいずれかを意味する。これらのヘテロ環系には、インドリ ル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリ ル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよ びベンゾチアゾリルが含まれる。 前記ヘテロ環の多くが互変異性体の形で存在し得るということは理解できるで あろう。これらすべての形は、本発明の範囲内に含まれる。 ＡrまたはＲ"の定義に挙げられたすべての芳香族環またはヘテロ芳香族環の基 は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ（−Ｎ Ｈ2）、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−（ＣＨ2）jＣＯＯＨ、メルカプト 、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、 −ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ（ Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（但し、ｈは 、０、１または２であり、ｊは、０、１、２、３、または４である）から独立に 選択される、安定な構造に供する１または２個の置換基で独立して置換されてい ないかまたは置換されている。置換基Ｒ"（Ｃ）Ｏ−について、特に好ましいも のは、１−メチルインドール−２−オイルである。 式（Ｉ）において、基Ｘのカルボニル官能基が、基Ｙのアミン官能基に結合し ている。さらに、Ｙのカルボニル官能基が、式（Ｉ）に示したアミノ基に結合し ている。 ［式中、ＺおよびＡは、両者とも水素である］ は、本明細書ではフェニルグリシルと称し、Ｐhgと略する。Ａが例えばメチルで ある化合物は、Ｎα−メチル−フェニルグリシル基と称し、ＭeＰhgと略する。 Ｚが水素以外である置換された化合物は、その置換基の種類と位置によって称し 、例えば、３"−クロロフェニルグリシルまたはＰhg（３−Ｃｌ）と称する。 ［式中、ＺおよびＡは、両者とも水素である］ は、本明細書ではフェニルアラニルと称し、Ｐheと略する。Ａが例えばメチルで ある化合物は、Ｎα−メチル−フェニルアラニルと称し、ＭeＰheと略する。Ｚ が水素が以外である置換された化合物は、その置換基の種類と位置によって称し 、例えば、３'−クロロフェニルアラニルまたはＰhe（３−Ｃｌ）と称する。 ［式中、Ｒ'は水素である］ は、本明細書ではそれぞれ、１−および３−テトラヒドロ−イソキノリンカルボ ニルと称し、それぞれ１−Ｔiqおよび３−Ｔiqと略する。 ［式中、Ｒ'は水素である］ は、本明細書ではそれぞれ、１−および３−ペルヒドロ−イソキノリンカルボニ ルと称し、それぞれ１−Ｐiqおよび３−Ｐiqと略する。破線で示すように、これ ら置換基の種々の環縮合異性体が存在する。本発明により、いかなる、個々の異 性体およびそれらの組み合わせが考えられる。 は、本明細書ではそれぞれ、ピロリニルおよびアゼチジン−２−カルボニルと称 し、それぞれ１−Ｐroおよび３−Ａztと略する。 は、４，５；５，５；６，５；７，５；または８，５型の飽和二環系を表す。３ ａにおける立体化学は、カルボニルに対してシスであり、４，５および５，５環 系が橋頭においてシスでならなければならないことを除いては、他の橋頭結合は シスでもトランスでもよい。ＲyおよびＲzは、示された３個の炭素原子を含む可 変的な環であって、原子数４〜８の飽和炭素環を意味する。すべての環原子が炭 素であってもよいし、または環原子の１個が−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−から 選択されるヘテロ原子であってよい。この定義は、 ドール−２−カルボン酸から得られる好ましい部分を包含する。この部分の種々 のシスおよびトランス型は本発明により意図されるものである。 基Ｙの星印は（Ｌ）であるキラル中心を表す。基Ｘの星印は（Ｄ）または（Ｄ Ｌ）であるキラル中心を表し、基Ｘの＃は（Ｌ）であるキラル中心を表す。 さらに、アルキル置換基の分岐によって、ジアステレオマーが存在し得る。本 発明の化合物は、それぞれ個々の異性体と同様に２またはそれ以上のジアステレ オマーの混合物を含む。 本発明の好ましい化合物には、Ｘが １−または３−Ｐiqであり、Ｙがプロリニルである式（Ｉ）の化合物、およびそ の薬学上許容し得る塩および溶媒和物が含まれる。特に、ＱがＮＨＡであり、Ａ が水素またはスルホンアミド（例えば、Ａ＝Ｒ"ＳＯ2−）であり、Ｒ'が水素で ありＺが水素であり、Ｂが水素である化合物はすべて好ましい。また、Ｒがグア ニジノ、または特にアミジノ基である化合物は好ましい。 １つの特に好ましい置換基の組み合わせは、ＧがＲ−置換されたフェニル（す なわち、Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、ｋ＝０）であり、特に好ましいのはＧが４−アミジノフ ェニル基である置換基の組み合わせである。 芳香族のまたはヘテロ芳香族の環 の置換されていない炭素原子の１ないし全部がフルオロ置換基を有するこれらの 化合物の好ましい群は、ＤまたはＥがＮであるとき、フルオロ置換基がＤまたは Ｅに対してα−またはγ−でない群である。 本発明の化合物の別の好ましい群は、Ｘが ［式中、Ｔはシクロヘキシルであり、ａは１であり、Ｒ'は水素であり、Ｑは− ＮＨ−Ａである］ である、前記で定義した式（Ｉ）の化合物を包含する。１つ具体的な好ましいサ ブグループは、Ａが水素であるものである。第２の具体的なサブグループは、Ａ がＲ"ＳＯ2−、特にＲ"がエチルであるものである。第３の具体的なサブグルー プはＡが−（ＣＨ2）g−ＣＯＯＨ、好ましくはｇが１であるものである。 Ｘ、ｒおよびＧが前記で定義された式（Ｉ）の化合物についての好ましいＹの 具体的な定義は、（Ｌ）−プロリニル（Ｐro）、（Ｓ）−cis−オクタヒドロ− １Ｈ−インドール−２−カルボニル（Ｏhi）およびＮ−（２−フェニルエチル） グリシル［Ｎ（ＰｈＣＨ2ＣＨ2）Ｇly］である。 Ｒが−ＮＨ2である式（Ｉ）の化合物については、ＸおよびＹの定義が前記で 定義されたものから選択され、ｒおよびＧの定義が ａ）ｒは１であり、Ｇはアニリノ環が１または２個のフルオロ置換基を有して 中から選択されることが好ましい。 式（Ｉ）の化合物の１つの好ましい群は、Ｙが（Ｌ）−プロリニルであり、ｒ が１であり、Ｇが ［式中、各ＤおよびＥはＣＨであり、ｋは０であり、Ｒはアミジノである］ の定義を有するものであり、これは式（Ｉａ） ［式中、ベンズアミジン環は置換されていないかまたは１または２個のフルオロ 置換基を有してもよく、好ましくは、アミジノ基に対してメターであり、Ｘが前 記の定義のいずれかを有する］ で示される。 式（Ｉａ）の化合物についてのさらに好ましい定義は、ベンズアミジン環が置 換されていないものである。 別の特に好ましい式（Ｉ）の化合物の群は、Ｙが（Ｌ）−プロリニル、ｒが１ であり、Ｇが ［式中、ＭはＳであり、各ＷはＣＨであり、Ｒはアミジノである］ の定義を有するものであり、これは式（Ｉｂ） ［式中、Ｘは前記の定義のいずれかを有する］ で示される。 式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましい群は、Ｙが（Ｌ）−プロリニル、ｒが１ であり、Ｇが ［式中、ＤはＮまたはＣＨであり、ｋは０であり、Ｒはアミジノである］ の定義を有するものであり、これは式（Ｉｃ） ［式中、Ｘは前記の定義のいずれかを有し、ＤはＮまたはＣＨである］ で示すことができる。 式（Ｉａ）（Ｉｂ）（Ｉｃ）の化合物に関するＸについての好ましい定義は、 ［式中、Ｒ'は水素であり、ａは１であり、Ｔはシクロヘキシルまたはフェニル であり、ＱはＮＨ−Ａである］ である。さらに好ましくは、Ａは水素、エチルスルホニルまたはカルボキシメチ ルである。Ｘについての１つの特に好ましい定義は、Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ −シクロヘキシルアラニルである。Ｘについての別の好ましい定義は、Ｎ−カル ボキシメチル−Ｄ−フェニルアラニルである。 本発明の式（Ｉ）の特定の化合物を実施例に記載する。薬学上許容し得る塩ま たは溶媒和物として使用し得る好ましい種類は、実施例１５、１８、２３、４４ 、４５、４６、４８、４９、５１、５２、５６、６５、６６、６８、６９、７０ 、７１、７２、８０、８６、８７、８８、および９２に開示された化合物から選 択することができる。さらに好ましい種類は、実施例４５、４６、４８、５１、 ６５、７０、７１および７２に開示された化合物から選択することができる。予 想外の優れた特性に基づく最も好ましい種類は、実施例４８である。もう１つの 非常に好ましい種類は実施例６５である。 上に述べたように、本発明は、前記の式（Ｉ）により定義される化合物の薬学 上許容し得る塩を包含する。本発明の具体的な化合物は、１またはそれ以上の十 分塩基性な官能基を有することができ、したがって幾つかの無機および有機酸の 任意のものと反応して薬学上許容し得る塩を形成することができる。酸付加塩を 形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸 、リン酸等のような無機酸、および、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン 酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安 息香酸、酢酸等のような有機酸である。このような薬学上許容し得る塩の例は、 硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水 素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化 物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸 塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩 、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ ン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロ ロ安息香 酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキ シ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢 酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒ ドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、 マンデル酸塩等である。好ましい薬学上許容し得る酸付加塩は、塩酸臭化水素酸 および硫酸のような鉱酸を用いて形成されたものである。 本発明の化合物は、適当な溶媒と水和物および溶媒和物を形成することが知ら れている。溶媒和物の製造に好ましい溶媒には、水、アルコール、テトラヒドロ フラン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯが含まれる。好ましいアルコールは、メタノー ルおよびエタノールである。他の好ましい溶媒は、溶媒分子の大きさに基づいて 選択し得る。小さい溶媒分子は、対応する溶媒和物の形成の促進には好ましいも のである。溶媒和物または水和物は、一般に再結晶または塩の形成の過程で典型 的に形成する。溶媒和物に関する１つの有用な参考文献は、サイクス(Sykes)， ペーター(Peter)，「有機化学における機構のガイドブック」(A Guidebook to M echanism in Organic Chemistry)，第６版，（ジョン・ワイリー・アンド・サン ズ(John Wiley & Sons)，ニューヨーク，１９８６年）である。本明細書で用い る「溶媒和物」なる用語には、一水和物および二水和物などの水和物が含まれる 。 式（Ｉ）の化合物は、ペプチドカップリングの公知方法により製造される。あ る１つのこのような方法よれば、酸Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨ［式中、−Ｘ'−Ｃ（Ｏ） −は−Ｘ−であり、式（Ｉ）において定義したのと同じ意味を有し、Ｐはアミノ 保護基（必要なら）である］は、カルボキシ保護されたＹ化合物とカップリング してジペプチド（ａ）を形成する。Ｙ部分のカルボキシ保護しているエステル基 を次いで除去（脱保護または脱エステル化）し、ジペプチド（ｂ）の遊離酸型を 保護された化合物（ｄ）とカップリングさせる。この反応工程は以下の反応式１ で示される： 以外は、Ｇと同義であり； Ｐはそれぞれアミノ保護基を意味し、必要ならばＰ'はＨまたはＰであり、ａ ｌｋは低級アルキルまたはある同様のカルボン酸保護基であり、−Ｙ'−はアミ ノおよびカルボキシ官能基を有する−Ｙ−と同義である、すなわち、−Ｙ−は− Ｎ−Ｙ'−Ｃ（Ｏ）−と同義である］。 存在すれば、Ｇ'のシアノ基をＲと同義のものとし；（ｃ）中の保護基を金属 触媒による水素化等の当業者に周知の方法により脱離して式（Ｉ）の化合物を得 る。 Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨ化合物とＨＮ−Ｙ'−ＣＯＯ−ａｌｋのカップリングは、も しあるならば、最初にアミノ酸のアミノ基を保護することにより行う。アミノ基 の一時的な保護またはブロックによく用いられる慣用のアミノ保護基を使用する 。 「アミノ保護基」という語は、その化合物上の他の官能基を反応させる間、ア ミノ官能性をブロックまたは保護するのに一般的に使用されるアミノ基の置換基 を意味する。このようなアミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、フタ ルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨ ードアセチル基；またはウレタン型ブロック基、例えはベンジルオキシカルボニ ル、ｔ−ブトキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メ チルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４− フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３ −クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２ ,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニ ル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ ル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキ シカルボニル、１,１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１,１−ジ フェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルカ ルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペ ンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シ クロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニ ル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホ ニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２ −（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシ カルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、 アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロポ−１−エニル オキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキ シベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２− エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４ −（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル 、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基等のアミノ 保護基が包含される。使用されるアミノ保護基の種類は、誘導体化されたアミノ 基が、その分子の他の位置におけるその後の反応の条件に対して安定である限り 、重要でなく、また、当該分子の残りの部分を乱すことなく、適当な時点で除去 することができる。好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、アリ ルオキシ カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリチル基である。セファロスポリ ン、ペニシリンおよびペプチドの技術分野において使用される同様のアミノ保護 基もまた、上記の語によって含まれる。上記の語によって示される基のさらなる 例は、Ｊ．Ｗ．バートン、「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック ・ケミストリー」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミー編、プレナム・プレス、ニューヨー ク、ニューヨーク州、１９７３、２章、およびＴ．Ｗ．グリーン、「プロテクテ ィヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ジョン・ワイリー・ア ンド・サンズ（John Wiley & Sons）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８ １、７章により記載されている。関連の「保護されたアミノ」なる語は前記のア ミノ保護基により置換されたアミノ基を意味する。 カップリング反応の実施において、アミノ保護基が元のまま残るような条件に より脱離可能な、ＨＮ−Ｙ'−ＣＯＯＨに対するエステル保護基を使用する。ア シル化を起こす酸Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨのアミノ保護基は、その後のアミン（ｄ） とのカップリングの間、アミノ基の保護ために所定の位置に残存して（ｃ）を形 成する。 本明細書に使用するカルボキシ保護するエステル基は、その化合物上の他の官 能基を反応させる間、カルボン酸基をブロックまたは保護するのに一般的に使用 されるカルボン酸基のエステル誘導体の内の１つを意味する。このようなカルボ キシ−保護基の例にはＣ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４− メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、 ２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチ ルベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジ メトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ −ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４'−ジメトキ シトリチル、４,４',４"−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパン−２− イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２− トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル） メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルス ル ホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン −１−エン−３−イルなどの部分が含まれる。使用されるカルボキシ保護基の種 類は、誘導体化されたカルボン酸が、その分子の他の位置におけるその後の反応 の条件に対して安定である限り、重要でなく、また、当該分子の残りの部分を乱 すことなく、適当な時点で除去することができる。特に、カルボキシ保護された 分子を強力な求核塩基またはＲａｎｅｙニッケル等の非常に活性な金属触媒を使 用する還元条件に付さないことは重要である。（このような厳しい脱離条件はま た、以下に述べるアミノ保護基を脱離する場合にも回避すべきものである）。こ れらの基のさらなる例は、Ｅ.ハスラン（Haslam），「プロテクティヴ・グルー プス・イン・オーガニック・ケミストリー」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミー編、プレ ナム・プレス、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９７３、第５章、およびＴ． Ｗ．グリーン、「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ ス」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、ニューヨー ク、ニューヨーク州、１９８１、第５章により記載されている。 式（Ｉ）の化合物はまた、最初にＨＮ−Ｙ'−ＣＯＯＨ（ＣＨ2）r−Ｇ'アミド 前駆体を合成し、次いで保護されたＸ−部分と反応させることによっても製造す ることができる。この方法によれば、（ｄ）を製造し、ＰＮ−Ｙ'−ＣＯＯＨ（ ｇ）と、以下に示すようにカップリングさせてアミド（ｈ）を得る。 ［式中、Ｐはベンジルオキシカルボニル（Ｃbz）基、ｔ−ブトキシカルボニル（ Ｂoc）基、ｐ−トルエンスルホニル等のアミノ保護基を表す］。使用されるアミ ノ保護基は、水素化または弱酸（例えば、トリフルオロ酢酸等）若しくは強酸（ 例えば、ＨＣl）による処理によって脱離可能であることが好ましい。他の適当 なアミノ保護基の例は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Green）およびペーター（Peter）. Ｇ．Ｍ．ワッツ(Wuts)、「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・ シ ンセシス」、第２版、第７章、３０９〜４０５頁、(１９９１)、出版元 ジョン ・ワイリー・アンド・サンズ、インコーポレイテッド（John Wiley & Sons，Inc .）に示されている。Ｂｏｃまたは他の適当な保護基をＹ残基のアミノ窒素から 脱離し、次いで、所望のアミノ酸アシル基でアシル化し、以下に示すジペプチド を得る。 シアノ基（Ｇ'中に存在すれば）を変換し、前記のように（ｃ）の保護基を脱離 する。 Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨ化合物のカップリングを、存在するならば、最初にアミノ 酸のアミノ基を保護することにより行う。アミノ基の一時的な保護またはブロッ クに一般に用いられる慣用のアミノ保護基を使用する。このような保護基の例は 前記している。 前記のカップリング反応を約−２０°Ｃから約１５°Ｃの間の低温で行うのが 好ましい。カップリング反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド 、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムのような一般的な溶媒また はこのような溶媒の混合物などの安定な有機溶媒中で行う。通常、カップリング 反応において、アシル化を起こす酸の活性なエステルを使用する場合は、無水条 件を用いる。 中間体（ｄ）および（ｇ）を有機化学の標準的な方法により以下の反応式にま とめた通りに製造する。 ［式中、−Ｋ−Ｒは−（ＣＨ2）r−Ｇである］。 上記反応式によれば、保護されたグアニジンは、Ｓ−メチルイソチオ尿素を二 重に保護することにより製造し得る。好ましいブロック基はｔ−ブチルオキシカ ルボニル（Ｂoc）基であり、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの存在下でＳ−メチ ルイソ尿素を反応させることにより誘導し得るものである。Ｓ−メチルイソチオ 尿素の酸性塩はよく使用される。この塩を水に溶解して水性の塩基で処理するこ とにより系中で遊離塩基を生じ得る。次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを 、ｔ−ブタノールなどの水と混和し得る溶媒中での反応に導き、二重に保護され たＳ−メチルイソ尿素を得る。次いで、所望の二重に保護されたグアニジンを非 反応性の溶媒または溶媒の混合物中、適当なジアミンＨ2Ｎ−Ｋ−ＮＨ2で処理す ることにより形成する。ジメチルホルムアミド、または水、またはその混合物等 の代表的な水と混和し得る溶媒は効果的に使用される。この反応は、通常、約３ 〜７２時間で完結する。次いで、得られた保護されたグアニジンを前記の如くカ ップリングして式（Ｉ） の化合物の保護された中間体を得る。 Ｒ＝−ＮＨ2である式（Ｉ）の化合物に関しては、中間体は１つが保護されて いるジアミンである。多くの場合この中間体は、単に、保護されていないジアミ ンを１当量モルの保護試薬と反応させることにより製造し得る。最終のアミン（ Ｒ＝−ＮＨ2）を誘導する他の方法は、有機化学者にとっては明らかなものであ ろう。例えば、このアミンを幾つかの他の前駆の官能基、例えば、ニトロ基また はシアノ基等から得ることができる。ニトロ基の場合、アミノ基への変換は、通 常、ニトロ基が直接芳香族環、具体的にはフェニル基に結合する物質によって行 われる。この場合、当業者に周知の多くの方法のいずれかにより、ニトロフェニ ル基を還元して対応するアニリン官能基にする。１つの具体的な効果的方法は、 ニトロ化合物をエタノール、水、またはその混合物等の非反応性溶媒中でヒドロ 亜流酸ナトリウムにより処理するものである。ニトロ化合物をヒドロ亜流酸ナト リウムの存在下で水／エタノール混合物中で還流加熱すれば、通常、還元は数時 間以内に完結する。好ましい場合は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化リ チウムアルミニウム、ボランのような還元剤の存在下で、または金属が導入され たホウ水素化ナトリウム還元により、シアノ基も同様に還元し得る。 製造し得る。この変換を行うための数多くの方法が当業者には周知である。具体 的には、ピリジンとトリエチルアミンの混合物中で硫化水素を使用した後、アセ トンおよびヨウ化メチルで処理し、最後にメタノール中、酢酸アンモニウムで処 理する方法は、この変換を起こさせるのに効果的で十分な方法である。別法とし て、このニトリルをエタノール等の水酸基を有する溶媒中でヒドロキシルアミン 塩酸塩およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基とともに加熱した後 、接触水素化（例えば、パラジウム炭素による水素化分解）する方法もまた、こ の変換を起こすのに効果的に使用し得る。この方法により、ヒドロキシアミジン 本発明の化合物の合成において最初の出発物質として使用される他の化合物は 、 よく知られているものであり、市販によって得られない程度まで当業者によって 一般に用いられる標準的方法により容易に合成される。 本発明の化合物の製造の為に使用する４位置換のプロリン（Ｒpは、Ｃ１−Ｃ ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または−(ＣＨ2)p−Ｌ−(ＣＨ2)q−Ｔ 'である）は、カルボニル部分に対し、すべてシス配置の４位の置換体である。 式（Ｉ）の化合物に、この置換基を導入するための化合物は、標準的な方法によ って製造される。 例えば、Ｒp基がプロリン環への結合位置でメチレン基を含む４位置換された プロリン誘導体は、以下のように製造し得る： ［式中、Ｒ4＝Ｒ3ＣＨ2＝プロリン環への結合点でメチレン基を含むＲp基］。 ４−ヒドロキシプロリン（シス体、トランス体が共に市販で入手可能である） を始めにアミノ保護基で保護する−Ｃbz基は特にこの反応には有用である。次い で、得られた中間体をエステル化（メチルまたは特にエチルエステルは特に便利 である）した後、酸化して対応するケトンを得る。この酸化は、Ｊｏｎｅｓ酸化 またはピリジニウムクロロクロメートなどの多くの酸化条件のいずれかの下で行 う；特にピリジニウムクロロホルメートを、乾燥したジクロロメタン等の非反応 性溶媒中で使用することはこの変換には特に有用である。室温で行う場合、８〜 １６時間反応させれば、通常この反応は完結する。次いで、この反応性ケトン中 間体を適当なＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させて所望のオレフィンを得る。代表的な 適当なＲp−置換されたトリフェニルホスホニウムハライドを、強塩基（例えば カリウムｔ−ブトキシド）を含む乾燥した安定な溶媒（例えばテトラヒドロフラ ン）に加える。このケトンを誘導してから室温で３時間後に所望のオレフィン中 間体は単離し得る。オレフィンを高収率で得るために、ケトンに対し０.４〜０. ６モル過剰のＷｉｔｔｉｇ試薬を使用することが好ましい。次いで、このオレフ ィンを標準的な還元法により所望のＲp−置換されたプロリンに還元する。接触 水素化は、研究室においてこの変換を行うのに最も容易な方法である。触媒（例 えば５％パラジウム炭素）の存在下でのエタノール等の安定な溶媒中のオレフィ ンの水素化は、大気圧下で効果的であろう。アミノ保護基がＣbzである中間体の 場合、水素化はこの保護基も除去し、Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨとのカップリングに使 用し得る化合物が得られる。当業者により理解され得るように、この方法は、ＲP 基がヘテロ原子を介してプロリン環に結合しているかまたは芳香族環である化 合物の製造には効果的ではないであろう。よって、上記の反応式において、Ｒ3 はアルキル、アルアルキル（例えばベンジル）、（シクロアルキル）アルキル等 であろう。 これら中間体の製造に関する方法を以下の反応式に要約する： 上記反応式は、前記のＷｉｔｔｉｇ反応の別法であり、Ｗｉｔｔｉｇ試薬が調 製できない化合物の製造に有用である。したがって、Ｒａがアルキル、フェニル 等である中間体を製造するために、ピロリジノン中間体を適当なグリニャール試 薬と反応させる。典型的には、僅かにモル過剰のグリニャール試薬を、通常低温 （例えば−８０°Ｃ〜−６０°Ｃ）で、テトラヒドロフラン等の低凝固点の安定 な溶媒中で使用する。この試薬を加えた後、反応混合物を室温に温め、その後数 時 間以内に反応は完結する。得られた中間体を、例えば、トリフルオロ酢酸により 脱水する。次いで、３,４−デヒドロ中間体を、オレフィン中間体の還元につい て前記したのと同じ還元条件を用いて所望のシス中間体に還元する。 ヘテロの「Ｌ」−基が酸素であってプロリン環に直接結合している中間体（例 えばｐ＝０である）は、光延反応を用いて製造し得る［光延（Mitsunobu），シ ンセシス（Synthesis），１巻，（１９８１年）］： この反応において、トランスヒドロキシピロリジンカルボキシエステルを、テ トラヒドロフラン等の溶媒中、Ａr−Ｏ−Ｈの存在下でトリフェニルホスフィン により処理する。この混合物を約０°Ｃに冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレ ートを加える。室温に温めた後、反応を終了して所望のシス中間体を得る。この 反応式は上記において、Ｌ＝−Ｏ−、ｐ＝ｑ＝０、およびＴ＝Ａrである化合物 の反応を表すものであるが、この反応は、ｐ＝０であって、Ｌが−Ｏ−である他 の化合物の製造にとっても有用なものである。 Ｌが硫黄であって、環に直接結合している中間体は、始めにヒドロキシ基をト シレートまたは他の同様の離脱基に変換した後、チオレートアニオンで置換する ことにより製造し得る［Krapchoら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト リー（J．Med．Chem.），３１巻，１１４８〜１１６０頁，（１９８８年）；ス ミス（Smith）ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Che m.），３１巻，８７５〜８５５頁，（１９８８年）を参照されたい］。 Ｌが窒素であって、環に直接結合している中間体は、始めにヒドロキシ基をト シレートまたは他の同様の離脱基に変換した後、アジドで置換することにより製 造し得る。このアジドは周知の方法を使用して還元した後、アルキル化して所望 の官能基を得ることができる［スミス（Smith）ら，ジャーナル・オブ・メディ カル・ケミストリー（J．Med．Chem.），３１巻，８７５〜８５５頁，（１９８ ８年）を参照されたい］。 シスＯhi官能基を含む本発明の化合物は、（Ｓ）−インドリンカルボン酸エチ ルエステルを対応する酸から製造し［ビンセント（Vincent）ら，ドラッグ・デ ザイン・アンド・ディスカバリー（Drug Design and Discovery），９巻，１１ 〜２８頁，（１９９２年）を参照されたい］、この中間体をエタノール中の５％ Ｐd／Ｃによる水素化により還元して、以下に要約されるように一般にＯhi−エ ステルと呼ばれるオクタヒドロインドール−２−カルボン酸エステルを得ること により製造する。 トランス−Ｏhi官能基を含む本発明の化合物は、ビンセント（Vincent）ら，ド ラッグ・デザイン・アンド・ディスカバリー（Drug Design and Discovery）， ９巻，１１〜２８頁，（１９９２年）の方法により製造する。これは以下に示す 反応式で要約される。 二環式系（ヘテロ原子を有するか有しない）を含む本発明の化合物は、テーツ （Teetz）ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），２５巻，４ ４７９頁，（１９８４年）の方法によって製造できる。一般には： ［式中、Ｐは保護基であり、Ｒxはアルキルである］である。 本発明の化合物を製造するために使用するＮ−置換されたグリシン官能基（Ｙ ）を誘導するための中間体は、標準的な方法により製造する。 例えば、ｔ−ブチルブロモアセテート等のハロアセテートエステルは、適当な 第一級アミンで処理することにより所望の置換体に変換し得る。 ｔ−ブチルブロモアセテートを無溶媒でまたは好ましくはアルコール等の非反 応性の溶媒中で、適当な第一級アミンと反応させる。１モル過剰のアミンを使用 して反応を完結させることが好ましい。この反応混合物はまた、少なくとも１モ ル当量のトリエチルアミン等の非反応性の酸スカベンジャーを含むことも好まし い。反応物は通常、冷却して混合するが（例えば０°Ｃ）、この反応物を通常は 室温に温めた後、反応が通常２４時間以内に完結する。ブロモアセテートは好ま しいが、ヨードアセテートおよびクロロアセテート等の他のハロアセテートもこ の変換に使用し得る。他のエステル基も同様に使用し得る。アニソールおよびト リフルオロ酢酸で処理することにより、後で容易に除去できるということからｔ −ブチルエステルが好ましい。 これら中間体を製造するための第２の方法を以下の反応式に要約する。 ［式中Ｒo−ＣＨ2−は、グリシン部分への結合点に隣接して置換されていないメ チレン基を有するＲg基である］。 上記の反応式において、適当なアルデヒドをメタノールまたはエタノール等の 非反応性溶媒中でグリシンエステルと混合する。グリシンエステルの塩を用いる 場合、水酸化カリウム等の１モル当量の塩基を加えてアミノエステルの遊離塩基 を生成し得る。アルデヒドとグリシンエステルとの反応により、中間体のＳｃｈ ｉｆｆ塩基が形成し、次いでこれをナトリウムシアノボロハイドライド等の還元 剤で処理することにより系中で還元し得る。Ｓｃｈｉｆｆ塩基の形成は、通常は １時間以内に起こり、還元は通常１０〜１５時間後に完結する。メチルまたはエ チルエステルは、ジオキサン水溶液中での水酸化リチウムによる処理により、こ れらの基が除去（脱防御）し得るため特に有用である。アルデヒドＲo−ＣＨＯ の代わりに適当なケトンを使用することにより、グリシンアミンに結合したメチ レン基が置換されている中間体が製造される。 別法として、特にＲgがＡr（すなわち、アルキル基の介入がない）であるこれ ら化合物については、中間体Ｐ−Ｘ'−ＣＯＮＨＡrを標準的な方法（例えば、Ｐ −Ｘ'−ＣＯＯＨの活性型のＡrＮＨ2との反応）により製造した後、この中間体 をアルキルハロアセテートと前記のごとく反応させて、この後さらに常法により 変換し得るＰ−Ｘ'−ＣＯＮＨＡr−ＣＨ2−ＣＯＯ−ａｌｋを得ることが好まし い。 本発明の最終化合物またはその中間体の大部分が標準的な方法により転換し得 る。例えば、ニトロにより置換されているアリール化合物は還元し得る（例えば 、硫化水素ナトリウムの存在下、エタノール、水、またはその混合物等の非反応 性の溶媒中で）。ニトロ化合物を硫化水素ナトリウムの存在下、水／エタノール 混 合物中で還流加熱する場合、還元は通常、数時間以内に完結する。得られるアミ ンは、最終生成物中に存在していてもよい；アミンが中間体中に存在するときは 、その最終の望ましい形に変換（例えば、アシル化してアシル化されたアミンを 得る）することが望ましいこともあろうし、または保護してその後の化学反応の 間の副反応を回避してもよい。遊離のアミンが望ましい化合物である場合、Ｃbz 保護基は特にこの点において有用である。このタイプの他の変換体および転換体 は有機化学者には明らかであろう。 当業者には理解し得るように、前記の変換は、前記記載の出発物質に対して行 うことができ、また多くの場合は、それぞれが同一の官能基を含むジまたはトリ ペプチド中間体に対しても行うこともできる。後者の場合、種々の基を保護する 必要性、またはその必要性の欠如は否定してもよい；したがって、関与する化学 反応の順序および種類が、合成を行う順序と同様に保護基の必要性と種類を決定 するであろう。同じく当業者には理解し得るように、後に続く化学反応の間、官 能基を保護する目的を果し、適当な条件下および適当な順序で除去して後に続く 変換を可能にするものである限りは、他の置換基を選択してもよい。例えば、反 応式１において前記のＧ'は、Ｒが−ＣＮである置換基を包む；このニトリル基 はアミジンに変換するかまたはアミンに還元して、場合によりこれをさらに本発 明のグアニジンにすることができる。 本発明の化合物は、酸付加塩の形に単離することが最良である。前記したよう な酸と形成する式（Ｉ）の化合物の塩は、抗血栓剤の投与およびこれら薬剤の製 剤の製造のための薬学上許容し得る塩として有用である。他の酸付加塩を製造し 、ペプチドの単離および精製において使用してもよい。例えば、メタンスルホン 酸、ｎ−ブタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホ ン酸等のスルホン酸と形成する塩をそのように使用してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、 ａ）式（ＩＩ） (P)X-Y-NH-(CH2)r-G(P) II ［式中、（Ｐ）Ｘは１つまたはそれ以上の、Ｘが塩基性ＮＨ部分を含む式（Ｉ） の化合物に対するアミノ保護基Ｐ、およびＸがカルボキシ残基を含む式（Ｉ）の 化合物に対するカルボキシ保護基Ｐから独立に選択される保護基Ｐを有していて もよい基Ｘを表し、Ｇ（Ｐ）は１つまたはそれ以上の独立に選択されたアミノ保 護基Ｐを有していてもよい基Ｇを表す］ で示される対応の化合物の保護基Ｐを同時にまたは順次に除去すること；または 、 式（Ｉ）の対応の化合物の水素化分解をし、その後、式（Ｉ）の化合物の塩が必 要な場合は、薬学上許容し得る酸とともに塩を形成することにより製造し得る。 工程ａ）と同時に工程ｂ）を行うのが好ましいこともあろう。酸保護基がｔ− ブチルエステルおよび／またはアミノ保護基がｔ−ブチルオキシカルボニルであ る式（Ｉ）の化合物については、アニソールの存在下でジオキサンまたはジクロ ロメタン等の安定な溶媒中のトリフルオロ酢酸または無水塩化水素等の強酸での 処理により、保護基を除去し得る。酸保護基がベンジルエステルおよび／または アミノ保護基がベンジルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物については、 パラジウム炭素触媒によりエタノール性塩化水素中で便利に行われる水素化分解 により、保護基を除去し得る。 所望の安定な塩の形の製造と同点に式（Ｉ）の化合物を精製する好ましい方法 は、米国特許第５,２５０,６６０号に記載されている方法である。この方法によ れば、安定な硫酸塩または塩酸塩は、水性成分がpＨ２.５の、硫酸および塩酸を 含む、アセトニトリルが有機成分であるＣ18逆相クロマトグラフィーによる調製 用精製によって得られる。酸性溶出液のpＨは、ヒドロキシル型のアニオン交換 樹脂、例えばＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ−１Ｘ８でpＨ約４から約６の間に調製する。 pＨを調製した後、トリペプチド硫酸塩または塩酸塩の溶液を凍結乾燥して純粋 な塩を乾燥粉末の形で得る。この工程の一例では、粗製のＤ−Ｐhe-Ｐro−ｐ− ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2硫酸塩は水に溶解でき、この溶液をＶｙｄａｃ Ｃ18ＲＰ ＨＰＬＣ ５cｍ×５０cｍカラム上に充填する。１０時間にわたるＢ の２〜１０％のグラジェント（Ａ＝０.０１％ Ｈ2ＳＯ4;Ｂ＝アセトニトリル） を用いる。複数の画分を集め、分析用ＲＰ ＨＰＬＣにより決定された生成物を 含む画分をプールする。プールした画分のpＨをヒドロキシド型のＡＧ−１Ｘ８ 樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、カリフォルニア州９４８０４、リッチモンド、ラガッ タ・ブールバー３３００）でpＨ４.０〜４.５に調整する。この溶液を濾過し、 濾液を凍結乾燥して硫酸塩の形の純粋なＤ−、Ｌ−ジアミンを得る。 基Ｘにおけるジアステレオマーの光学活性な異性体もまた、本発明の一部とみ なされる。このような光学活性な異性体は、前記記載の手順によりそれらのそれ ぞれの光学活性な前駆体から、またはラセミ混合物を分割することにより製造し 得る。この分割はキラル試薬により誘導体化した後、クロマトグラフィーかまた は結晶化の繰り返しにより行うことができる。標準的な方法によるキラル補助物 （auxiliary）の除去により、本発明の化合物またはその前駆体の実質的に光学 的に純粋な異性体が得られる。分割に関するさらなる詳細は、Jacquesら，エナ ンチオマー，ラセメート，アンド・レゾルーションズ（Enantimers，Racemates ，and Resolutions），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons ）（１９８１年）で得られる。 本発明の化合物の合成において最初の出発物質として使用される化合物は、よ く知られているものであり、市販では入手できない程度まで、当業者によって一 般的に使用されている標準的な方法により容易に合成される。 本発明をさらに記載するため、そして比較のための例を提供するために以下の 実施例を示すが、実施例の限定であると解釈してはならない。 本明細書に使用される略語は以下の意味を有する。 アミノ酸残基：Ａrg＝アルギニル、Ｇlu＝グルタミル、Ｇly＝グリシル、Ｐro ＝プロリル、hＰro＝ホモプロリル、Ａzt＝アゼチジン−２−カルボニル、Ｐhg ＝フェニルグリシル、Ｐhe＝フェニルアラニル、hＰhe＝ホモフェニルアラニル 、１−Ｔiq＝１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、３− Ｔiq＝１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、Ｃha＝β− シクロヘキシルアラニル、hＣha＝α−アミノ−γ−シクロヘキシルブチリル、 ＮＭＩ＝Ｎ−メチルインドール−２−オイル、Ｏhi＝cis−オクタヒドロインド ール −２−オイル、１−Ｐiq＝ペルヒドロ−イソキノリン−１−カルボニル、３−Ｐ iq＝ペルヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル、Ｍet＝メチオニル、Ｍet（Ｏ2 ）＝Ｓ,Ｓ−ジオキソメチオニル。 Ａgm＝アグマチン Ｂoc＝ｔ−ブトキシカルボニル Ｂn＝ベンジル Ｃbz＝ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド Ｅt＝エチル ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥtＯＡc＝酢酸エチル Ｅt2Ｏ＝ジエチルエーテル ＥtＯＨ＝エタノール Ｆmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析 ＦＤ−ＭＳ＝電解脱離質量スペクトル ＩＳ−ＭＳ＝イオンスプレー質量分析 ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析 ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート ＩＲ＝赤外スペクトル ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー Ｐh＝フェニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＲＰＨＰＬＣについては以下のパラメーターを使用した。 溶媒Ａ：０.０５％塩酸水溶液（水３Ｌ中の濃塩酸１.５ｍL）； 溶媒Ｂ：アセトニトリル； 溶出液：各実施例で定義する； 方法１：カラム：Ｖｙｄａｃ Ｃ18２.５cｍ×２５cｍ；流速：５ｍL／分； 方法２：カラム：Ｖｙｄａｃ Ｃ18５cｍ×２５cｍ；流速：１０ｍL／分； 方法３：カラム：Ｖｙｄａｃ Ｃ18２.５cｍ×５０cｍ；流速：１０ｍL／分。 特記しない限り、pＨ調整は酸または塩基の水溶液で行った。 1Ｈ−ＮＭＲを示した実施例においては、反応によって得られた化合物をプロ トンＮＭＲにより確認して得られた標記化合物を確認した。データ無しのＩＲも 同様に満足のゆく赤外スペクトルが得られたことを示している。ＨＲＭＳは、記 載された手順の生成物に対し、満足のゆく元素分析が得られなかった化合物の正 確な質量を確認するために使用した。観察されたイオン（例えばＭＨ+）の元素 の組成を示す。 実施例１ Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢnの製造 ジクロロメタン（６００ｍL）中０℃の、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−ＯＨ（８９.１ｇ， ３３６mmol）、Ｐro−ＯＢn塩酸塩（８１.２ｇ，３３６mmol）、ＨＯＢＴ（５０ ｇ，３７０mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６ｍL，１， ００８mmol）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩（７１ｇ，３７０mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、この混 合物をジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎクエン酸（２５０ｍL）で３回 、 水（２５０ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で３回、そ して飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で１回、順次に洗浄した。有機相 を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮して淡黄色の泡状物１４０ｍg（９２ .５％）を得た。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４５２（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ Ｂ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＴＦＡの製造 ０℃で、ジクロロメタン（５０ｍL）中の、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（６ ８ｇ，１５０mmol）の溶液を撹拌しながら、アニソール（２０ｍL）、次いでト リフルオロ酢酸（４００ｍL）を加えた。３時間撹拌した後、溶媒を真空留去し て粘稠な油状の残留物をジエチルエーテル（１.５Ｌ）中に溶解し、冷凍した（ ７２時間）。白色の沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３００ｍL）で洗浄し、 乾燥して白色の粉末５９.４ｇ（８５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢnの製造 −７８°Ｃでジクロロメタン（２００ｍL）中のＤ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＴＦ Ａ（１２ｇ，２５.７mmol）およびトリエチルアミン（７ｍL，５０.２mmol）の 溶液を撹拌しながら、エタンスルホニルクロリド（２.６５ｍL，２８.３mmol） を添加漏斗により滴加した。反応容器を０°Ｃに温め、４時間撹拌した後。水（ １０ｍL）を加えた。有機相を１Ｎ 塩酸（１００ｍL）で３回、飽和塩化ナトリ ウム溶液（１００ｍL）で１回洗浄し、次いで溶媒を真空留去した。生成物を、 酢酸エチル／ヘキサン（６：４）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーにより精製した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集め、濃 縮して、固化する黄色の油６.６２ｇ（５８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ）： 計算値：Ｃ，６２.１４；Ｈ，６.３５；Ｎ，６.３０； 実測値：Ｃ，６１.８７；Ｈ，６.３７；Ｎ，６.１８ Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造 ｐ−ジオキサン（１５０ｍL）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（４.５ ｇ，１０.１mmol）の溶液に撹拌しながら水（７５ｍL）中の水酸化リチウム一水 和物（２.１ｇ，５０.５mmol）の溶液を加えた。１６時間撹拌した後、溶液の体 積を真空下で半分に減じ、この溶液を水（３００ｍL）および０．１Ｎ ＮaＯＨ （１００ｍL）で希釈した。次いで、水相をジエチルエーテル（２５０ｍL）で２ 回洗浄し、固体のクエン酸で酸性化した後、酢酸エチル（１５０ｍL）で３回抽 出した。酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍL）で洗浄し 、乾燥し（ＭgＳＯ4）、濾過して濃縮し、白色の固体３.６ｇ（９０％）を得た 。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３５５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ）： 計算値：Ｃ，５４.２２；Ｈ，６.２６；Ｎ，７.９０； 実測値：Ｃ，５４.４０；Ｈ，６.４２；Ｎ，７.８５ Ｅ）Ｎ,Ｎ'−ジ−Ｂoc−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造 ｔ−ブタノール（３００ｍL）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１００ｇ ，４５８mmol）の溶液に撹拌しながら水（１５０ｍL）中のbis−Ｓ−メチルイソ チオ尿素硫酸塩（３２.７ｇ，１１７mmol）の溶液、次いで、水（１５０ｍL）中 の水酸化ナトリウム（１９.２ｇ，４８０mmol）の溶液を加えた。４８時間撹拌 した後、混合物を真空下で初めの体積の約３分の１に濃縮し、ジエチルエーテル （５００ｍL）で希釈した。有機相を水（２５０ｍL）で１回、１Ｎ クエン酸（ ２５０ｍL）で３回、そして再び水（２５０ｍL）で１回洗浄した。次いで、有機 相を乾燥し（ＭgＳＯ4）、濾過して減圧濃縮し、白色の固体４２ｇ（６２％）を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ Ｆ）ＮgＮg'−ジ−Ｂoc−アグマチンの製造 ２：１ジメチルホルムアミド：水（３００ｍL）中の１,４−ブタンジアミン（ ２３ｇ，２５８mmol）の溶液に撹拌しながらジメチルホルムアミド（１００ｍL ）中のＮ,Ｎ'−ジ−Ｂoc−Ｓ−メチルイソチオ尿素（１５ｇ，５２mmol）の溶液 を添加漏斗により加えた。２時間撹拌した後、溶媒を真空留去して残留物を１Ｎ クエン酸（２５０ｍL）中に溶解し、水（２５０ｍL）で希釈して酢酸エチル（２ ５０ｍL）で洗浄した。酢酸エチルの相を１Ｎ クエン酸（１００ｍL）で逆抽出 し水相を集め、炭酸ナトリウムで塩基性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、 酢酸エチル（２５０ｍL）で２回抽出した。酢酸エチル抽出液を集め、飽和エチ ルナトリウム水溶液（２００ｍL）で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ4）、濾過して濃 縮して粘稠なシロップ状物１２.５ｇ（７３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ Ｇ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm（Ｂoc）2の製造 ジクロロメタン（３０ｍL）中のＮg,Ｎg'−ジ−Ｂoc−アグマチン（２ｇ，６m mol）の溶液に撹拌しながらＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨ（２.１ｇ，６mmol ）、ＨＯＢＴ（８１０ｍg，６mmol）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン（１.６ｇ，１２mmol）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（１.４ｇ，７３mmol）を加えた。２０時間撹拌し た後、この溶液を酢酸エチル（３００ｍL）で希釈して１Ｎ クエン酸（１５０ｍ L）で３回、水（１５０ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。次 いで、有機相を乾燥し（ＭgＳＯ4）、濾過して減圧濃縮した。残留物を、酢酸エ チル：ヘキサン（１：４）から酢酸エチルへのステップグラジェントで溶出する シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分（ＴＬＣによる ）を集めて濃縮し、粘稠な油状物２.４ｇ（６０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６６８（Ｍ+） Ｈ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣlの製造 アニソール（１ｍL）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm（Ｂoc）2（１.６ ｇ，２.４mmol）の懸濁液を撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２０ｍL）中に溶解 し、室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空留去し、残留物を水（１００ｍ L）とジエチルエーテル（５０ｍL）との間に分配した。水相をジエチルエーテル （５０ｍL）で再び洗浄した後、部分的に濃縮し、凍結乾燥して粗製のトリフル オロ酢酸塩１.４ｇを得た。次いで、この物質の半分を水に溶解し、ＲＰＨＰＬ Ｃ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；５０／５０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、６０ 分間）により精製して白色の粉末４９０ｍg（８１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ34Ｎ6Ｏ4Ｓ・ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４８.４１；Ｈ，７.１６；Ｎ，１６.１３；Ｃl，６.８０； 実測値：Ｃ，４８.０１；Ｈ，６.８１；Ｎ，１６.１５；Ｃl，６.９７ 実施例２ Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢnの製造 実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＯＨ およびＰro−ＯＢn・ＨＣlからＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢnを収率９１％（１ ０９ｇ）で製造した。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４５８（Ｍ+） Ｂ）Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢn・ＴＦＡの製造 実施例１−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢ n・ＴＦＡを製造した（計算上の収率１１６％、１３０ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３５９（Ｍ+） Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢnの製造 実施例１−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha− Ｐro−ＯＢnを製造した（収率２０％、２.３ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４５０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ）： 計算値：Ｃ，６１.３１；Ｈ，７.６１；Ｎ，６.２２； 実測値：Ｃ，６１.５５；Ｈ，７.５９；Ｎ，６.２８ Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨの製造 実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha− Ｐro−ＯＨを製造した（収率４８％、０.７８ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３６１（Ｍ+） Ｅ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−Ａgm（Ｂoc）2の製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha− Ｐro−ＯＨとＮg−Ｎg'−ジ−Ｂoc−ＡgmからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−Ａgm （Ｂoc）2４００ｍg（４０％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６７４（ＭＨ+） Ｆ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−Ａgm−ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha− Ｐro−Ａgm・ＨＣlを製造した（収率４５％、１００ｍg）。生成物をＲＰＨＰＬ Ｃ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；５０／５０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、６０ 分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ40Ｎ6Ｏ4Ｓ・１.２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４７.２０；Ｈ，８.１５；Ｎ，１５.７３；Ｃl，７.９６ 実測値：Ｃ，４７.４７；Ｈ，７.８４；Ｎ，１６.１０；Ｃl，７.８０ 実施例３ Ａ）ＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造 エタンスルホニルクロリドの代わりにエチルクロロホルメートを使用して実施 例１−Ｃおよび１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＯＣＯ−Ｄ −Ｐhe−Ｐro−ＯＨ６.５９ｇ（９２％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３３５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６１.０７；Ｈ，６.６３；Ｎ，８.３８； 実測値：Ｃ，６０.８８；Ｈ，６.７２；Ｎ，８.１４ Ｂ）ＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣlの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe −Ｐro−ＯＨとＮg−Ｎg'−ジ−Ｂoc−ＡgmからＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａ gm（Ｂoc）2２.１ｇ（５４％）を製造した。次いで、実施例１−Ｈに記載の方法 と実質的に同じ方法により、ＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣlを製造し た。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；５０／５０（Ａ／Ｂ ）までの勾配溶出、６０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ4・０.９ＨＣl・０.２ＴＦＡ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.７０；Ｈ，７.２２；Ｎ，１６.１５；Ｃl，６.１３； 実測値：Ｃ，５１.７３；Ｈ，７.２０；Ｎ，１６.５４；Ｃl，６.３６ 実施例４ （Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−Ｄ−フェ ニルアラニル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−Ｌ−プ ロリンアミドモノヒドロクロリド） Ａ）ＮＭＩ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造 乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍL）中のＮ−メチルインドール−２−カルボ ン酸（２.６ｇ，１４.９mmol）の溶液にペンタフルオロフェノール（３ｇ，１６ .５mmol）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド（３.２ｇ，１６.５mmol）を加えた。この混合物を還流温度で３時間半撹 拌した後、室温に冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン（２５ｍL）中 のＤ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＴＦＡ（７ｇ，１４．９mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン（４ｇ，３０mmol）の溶液を加えた。さらに２時間撹拌し た後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍL）に溶解した後、０. １Ｎ 重硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で３回、１Ｎ炭酸カリウム水溶液（ ２５０ｍL）で３回洗浄した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮 して非晶質の固体（ペンタフルオロフェノールが混入した所望の生成物の混合物 ）６.５ｇを得た。次いで、この粗製物を実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に 同一の方法により加水分解して灰白色の固体３.８ｇ（６２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１９（Ｍ+） Ｂ）ＮＭＩ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣlの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＮＭＩ−Ｄ−Ｐhe−Ｐ ro−Ａgm（Ｂoc）2９００ｍg（２０％）を製造した。次いで、実施例１−Ｈに記 載の方法と実質的に同じ方法により、ＮＭＩ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣl１ ４４ｍg（３１％）を製造した。この粗製物を氷酢酸中に溶解し、ＲＰＨＰＬＣ （方法１；９０／１０（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、８０ 分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５３２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ29Ｈ37Ｎ7Ｏ3・０.９ＨＣl・０.６ＴＦＡ・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５６.４６；Ｈ，６.２９；Ｎ，１５.２７；Ｃl，４.９７； 実測値：Ｃ，５６.７７；Ｈ，６.５８；Ｎ，１５.３５；Ｃl，５.２８ 実施例５ Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造 ｐ−ジオキサン（６６０ｍL）中のＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（１４５ｇ， ３２０mmol）の溶液に、水（３３０ｍL）中の水酸化リチウム一水和物（５４ｇ ，１，２８０mmol）の溶液を激しく撹拌しながら加えた。４時間後、溶液を減圧 濃縮して体積を初めの約４分の１に減じ、水（３５０ｍL）および０.１Ｎ 水酸 化ナトリウム（１００ｍL）で希釈した。水相をジエチルエーテル（２５０ｍL） で３回洗浄した後、固体のクエン酸でpＨ３に酸性化して、沈殿を形成させた。 この固体を濾過し、水で２回洗浄した後、高真空下で乾燥して白色の固体９１ｇ （７８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３６３（Ｍ+） Ｂ）Ｎg,Ｎg'−ジ−Ｂoc−６−アミノヘキシルグアニジンの製造 実施例１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、１,６−ヘキサンジア ミンからＮg,Ｎg'−ジ−Ｂoc−６−アミノヘキシルグアニジン４.７ｇ（６６％ ）を製造した。 Ｃ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）の製 造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）およびＮg，Ｎg'−ジ−Ｂoc− ６−アミノヘキシルグアニジンからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨ Ｃ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）１.３ｇ（６２％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７０３（Ｍ+） Ｄ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ （ＣＨ2）6ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造した。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３８９（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ34Ｎ6Ｏ2・０.９ＨＣｌ・０.９ＴＦＡ・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４９.９７；Ｈ，６.９５；Ｎ，１５.３４； 実測値：Ｃ，４９.６０；Ｈ，７.１３；Ｎ，１５.２３ 実施例６ Ａ）Ｎg,Ｎg'−ジ−Ｂoc−５−アミノペンチルグアニジンの製造 実施例１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、１,５−ペンタンジア ミンからＮg,Ｎg'−ジ−Ｂoc−５−アミノペンチルグアニジン１.７３ｇ（７２ ％）を製造した。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３４５（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）5ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）の製 造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＯＨおよびＮg,Ｎg'−ジ−Ｂoc−５−アミノペンチルグアニジンからＢoc−Ｄ −Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）5ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）１.９ｇ（９２％ ）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６８９（Ｍ+） Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）5ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ （ＣＨ2）5ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造した。この生成物を ＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／Ｂ）までの勾配 溶出、４０分間）により精製した。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３８９（Ｍ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ32Ｎ6Ｏ2・０.９ＨＣl・０.９ＴＦＡ・０.７Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４８.７１；Ｈ，６.７９；Ｎ，１５.６３； 実測値：Ｃ，４８.３４；Ｈ，６.６８；Ｎ，１６.０１ 実施例７ Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＢoc)ＮＨ(Ｂoc)の製造 ジメチルホルムアミド（２５ｍL）中の１,３−ジアミノプロパン（２.２ｇ， ３０mmol）の溶液にジメチルホルムアミド（２５ｍL）中のＮ,Ｎ'−ジ−Ｂoc− Ｓ−メチルイソチオ尿素（２.９ｇ，１０mmol）を加えた。１時間撹拌した後、 混合物をジクロロメタン（４００ｍL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物（２００ｍL）で２回、飽和塩化ナトリウ ム水溶液（２５０ｍL）で１回洗浄した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し 、部分的に減圧濃縮して約２００ｍLの体積にした。 次いで、この溶液にＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨ（３.６ｇ，１０mmol）、Ｈ ＯＢＴ（１.３ｇ，１０mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１, ３ｇ，１０mmol）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド・ＨＣl（２.１ｇ，１１mmol）を加えた。１６時間撹拌した後、溶 媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍL）に溶解した。有機相を１Ｎ クエン酸（２００ｍL）で３回、水（１００ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液（２００ｍL）で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した 。次いで、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。次に残留物を 、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）から酢酸エチルのステップグラジェントで溶 出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分（ＴＬＣ により判断）を濃縮して粘稠な無色の油状物２.６ｇ（４０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６６１（Ｍ+） Ｂ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ （ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl４６０ｍg（７１％）を製造した。生成 物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／Ｂ）までの 勾配溶出、４０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３６１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ18Ｈ28Ｎ6Ｏ2・ＨＣl・１.１ＴＦＡ・１.１Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４４.６６；Ｈ，６.２０；Ｎ，１５.４７； 実測値：Ｃ，４４.６９；Ｈ，６.１０；Ｎ，１５.１９ 実施例８ Ａ）Ｎg,Ｎg'−ジ−Ｂoc−４−アミノ−trans−２−ブテニルグアニジンの製造 実施例１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、１,４−ジアミノ−tra ns−２−ブテンからＮg,Ｎg'−ジ−Ｂoc−４−アミノ−trans−２−ブテニルグ アニジン２.４ｇ（４２％）を製造した。 Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢo c）ＮＨＢocの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＯＨとＮg,Ｎg'−ジ−Ｂoc−４−アミノ−trans−２−ブテニルグアニジンか らＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc ）ＮＨＢoc２.７ｇ（５５％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６７３（Ｍ+） Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2 ・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ ＣＨ2−trans−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造 した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／ Ｂ）までの勾配溶出、４０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３７３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｎ6Ｏ2・ＨＣl・０.５ＴＦＡ・２.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４７.０１；Ｈ，６.８１；Ｎ，１６.４５； 実測値：Ｃ，４７.３６：Ｈ，６.５３；Ｎ，１６.７０ 実施例９ Ａ）ｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢocの製造 実施例１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｐ−キシレンジアミン からｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢoc２.３ｇ（４２％）を 製造した。1 Ｈ ＮＭＲ Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢ ocの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢocからＢoc−Ｄ− Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢoc２.８ｇ（６ ３％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７２３（Ｍ+） Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＴＦ Ａの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、標記のbis−ＴＦＡ塩 ７２５ｍg（８１％）を製造し、ＲＰＨＰＬＣによるさらなる精製は行わなかっ た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ30Ｎ6Ｏ2・２.１ＴＦＡ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４８.０５；Ｈ，５.０５；Ｎ，１２.３６； 実測値：Ｃ，４８.０６；Ｈ，４.８５；Ｎ，１２.２８ 実施例１０ Ａ）Ｎ−Ｂoc−ｐ−（アミノメチル）ベンジルアミンの製造 ジメチルホルムアミド／水（１：１、１００ｍL）中のｐ−キシレンジアミン （１０ｇ，７３mmol）の溶液に撹拌しながらジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８ ｇ，３７mmol）を加えた。２０時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮して残留物を ジエチルエーテル（２００ｍL）と１Ｎクエン酸（２００ｍL）の間に分配した。 水相をジエチルエーテル（２００ｍL）で再び洗浄した後、固体の重炭酸ナトリ ウムで塩基性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和した。次いで、水相を酢酸エチ ル（２００ｍL）で４回抽出した。酢酸エチル抽出液を集め、乾燥（ＭgＳＯ4） し、濾過して濃縮し、粘稠な油状物２.１ｇ（２４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２３７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ2）： 計算値：Ｃ，６６.０７；Ｈ，８.５３；Ｎ，１１.８５； 実測値：Ｃ，６６.３３；Ｈ，８.４４；Ｎ，１２.１１ Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＢocの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＯＨとＮ−Ｂoc−ｐ−（アミノメチル）ベンジルアミンからＢoc−Ｄ−Ｐhe− Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＢoc１.１ｇ（６３％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５８１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６６.１９；Ｈ，７.６４；Ｎ，９.６５； 実測値：Ｃ，６５.９９；Ｈ，７.６３；Ｎ，９.４２ Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ− ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造した。生成物をＲＰＨＰ ＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、４ ０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３８１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・１.１ＴＦＡ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.８７；Ｈ，５.７７；Ｎ，１０.００； 実測値：Ｃ，５１.７８；Ｈ，５.８８；Ｎ，１０.２８ 実施例１１ Ａ）Ｎ−Ｂoc−ｍ−（アミノメチル）ベンジルアミンの製造 実施例１０−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｍ−キシレンジアミ ンからＮ−Ｂoc−ｍ−（アミノメチル）ベンジルアミン２.６ｇ（３０％）を製 造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２３７（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ2）： 計算値：Ｃ，６６.０７；Ｈ，８.５３；Ｎ，１１.８５； 実測値：Ｃ，６５.８１；Ｈ，８.４８；Ｎ，１１.９８ Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＢocの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＯＨとＮ−Ｂoc−ｍ−（アミノメチル）ベンジルアミンからＢoc−Ｄ−Ｐhe− Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＢoc１.６ｇ（９５％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５８１（Ｍ+） Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ− ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３８１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・ＴＦＡ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.５１；Ｈ，５.８７；Ｎ，１０.２１； 実測値：Ｃ，５２.１３；Ｈ，６.２１；Ｎ，１０.４８ 実施例１２ Ａ）Ｎ−Ｂoc−trans−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造 １Ｎ 水酸化ナトリウム（３３４ｍL，３３４mmol）およびｔ−ブタノール（４ ００ｍL）中のtrans−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（５０ｇ ，３１８mmol）の溶液にテトラヒドロフラン（５０ｍL）中のジ−ｔ−ブチルジ カーボネート（７３ｇ，３３４mmol）の溶液を加えた。２０時間撹拌した後、溶 媒を真空留去し、残留物を水（５００ｍL）とジエチルエーテル（２５０ｍL）の 間に分配した。水相をジエチルエーテル（２５０ｍL）で再び洗浄した後、固体 のクエン酸で酸性化し、白色の沈殿を形成させた。この固体を濾過し、水（１０ ０ｍL）で２回洗浄し、真空乾燥して白色の粉末４８ｇ（５９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ Ｂ）ＨＯＣＨ2−trans−４−(Ｎ−Ｂoc−アミノメチル)シクロヘキサンの製造 ０°Ｃで、テトラヒドロフラン（１５０ｍL）中のＮ−Ｂoc−trans−４−（ア ミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１５ｇ，５８mmol）の溶液に撹拌しな がらＮ−メチルモルホリン（５.９ｇ，５８mmol）、次いでエチルクロロホルメ ート（６.３ｇ，５８mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ホウ水素化ナトリ ウム（６.５ｇ，１７５mmol）を加え、次いでメタノール（３００ｍL）を添加漏 斗により５分間かけて加えた。混合物を１時間撹拌した後、溶媒を真空留去した 。残留物を酢酸エチル（５００ｍL）に溶解し、１Ｎ クエン酸（２５０ｍL）で ２回、水（１００ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で２ 回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で１回洗浄した。有機相を 乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して濃縮し、標題の化合物１３ｇ（９１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ Ｃ）ＮＨ2ＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメチル）シクロヘキサンの製 造 テトラヒドロフラン（３００ｍL）中のＨＯＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc− アミノメチル）シクロヘキサン（１３ｇ，５３mmol）およびトリフェニルホスフ ィン（２１ｇ，８０mmol）の溶液に撹拌しながらジエチルアゾジカルボキシレー ト（１３.９ｇ，８０mmol）、次いでテトラヒドロフラン（１００ｍL）中のジフ ェニルホスフィンアジド（２２ｇ，８０mmol）の溶液を加えた。１６時間撹拌し た後、溶媒を真空留去して、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）から酢 酸エチル／ヘキサン（３：１）のステップグラジェントにより溶出するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を 集め、濃縮して粗製物１７.４ｇ（より高いＲf値を有する化合物を混入している ）を得た。この粗製のアジドをメタノール（２００ｍL）に溶解し、この溶液を メタノール（１００ｍL）中の微細に粉砕したＮa2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（５１ｇ，２１２ mmol）およびトリエチルアミン（１ｇ，１１mmol）の懸濁液に撹拌しながら加え た。得られた混合物を還流加熱（１６時間）した後、室温に冷却し、溶媒を真空 留去した。残留物を水（２５０ｍL）で希釈し、固体のクエン酸で酸性化した。 水相を酢酸エチル（２５０ｍL）で２回洗浄し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基 性化 し、固体の塩化ナトリウムで飽和した。次いで、水相を酢酸エチル（２００ｍL ）で３回抽出し、集めた抽出液を乾燥（ＭgSＯ4）し、濾過して濃縮し、粘稠な 油状物６.４ｇ（４５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ Ｄ）Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメ チル）シクロヘキサンの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＯＨとＮＨ2ＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメチル）シクロヘキサン からＮ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメ チル）シクロヘキサン４.５ｇ（７４％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５８７（Ｍ+） Ｅ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−４−（アミノメチル）シクロヘキサン ・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ ＣＨ2−trans−４−（アミノメチル）シクロヘキサン・ＨＣl５８８ｍg（７５％ ）を製造した。この場合、中間体ＴＦＡ塩の分析用ＲＰＨＰＬＣは非常に鮮明で あったが、この塩は吸湿性であった。そこで、この塩を０.１Ｎ 塩酸（２０ｍL ）に溶解し、pＨを５に調整して、試料を再び凍結乾燥して安定な白色の固体を 得た、塩酸塩。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３８７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ34Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・ＴＦＡ・２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５０.３０；Ｈ，７.０４；Ｎ，９.７８； 実測値：Ｃ，５０.４４；Ｈ，７.２０；Ｎ，９.６２ 実施例１３ Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2の製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＯＨとｐ−ＮＯ2−ベンジルアミン・ＨＣlからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−Ｎ ＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＯ2８ｇを製造した。この中間体をエタノール（２５０ｍL）に 溶解し、還流加熱した。この溶液に撹拌しながら、水（１２５ｍL）中のＮa2Ｓ2 Ｏ4（１２.３ｇ，７０mmol）の溶液を加えた。還流温度で２時間撹拌した後、溶 媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍL）と水（２５０ｍL）の間に分 配した。水相を酢酸エチル（２５０ｍL）で再び抽出し、集めた有機相を乾燥（ ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して淡黄色の固体２.４ｇ（２１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６６.９３；Ｈ，７.３４；Ｎ，１２.０１； 実測値：Ｃ，６６.６９；Ｈ，７.３２；Ｎ，１２.２８ Ｂ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ− ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣl１８０mg（６０％）を製造した。生成物をＲＰＨ ＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、 ６０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３６６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・０.６ＴＦＡ・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５５.５１；Ｈ，６.００；Ｎ，１１.６６； 実測値：Ｃ，５５.１６；Ｈ，６.１４；Ｎ，１１.５７ 実施例１４ Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2の製造 実施例１３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐ ro−ＯＨとｐ−ＮＯ2−フェネチルアミン・ＨＣlからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ −ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2３ｇ（２３％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６７.４８；Ｈ，７.５５；Ｎ，１１.６６； 実測値：Ｃ，６７.３０；Ｈ，７.５４；Ｎ，１２.３４ Ｂ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ− ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣl１７５ｍg（５８％）を製造した。生成物を ＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配 溶出、６０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３８０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・０.７ＴＦＡ・０.７Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５５.１８；Ｈ，６.１５；Ｎ，１１.００； 実測値：Ｃ，５５.１２；Ｈ，６.１８；Ｎ，１０.９９ 実施例１５ （Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） Ａ）ｐ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡの製造 テトラヒドロフラン（１００ｍL）中の水素化ナトリウム（２.２ｇ，５６mmol ，油中に６０％分散）の懸濁液に撹拌しながら４−（ブロモメチル）ベンゾニト リル（１０ｇ，５１mmol）を加えた。この混合物にジ−ｔ−ブチルイミノジカル ボキシレート（１２.２ｇ，５６mmol）の溶液を添加漏斗によりゆっくりと加え た。１６時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（３００ｍL）で希釈し、 水（１５０ｍL）で２回洗浄した。次いで、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過 して濃縮した。次に、得られた固体を最少量のジクロロメタンに溶解した。アニ ソール（１０ｍL）を加え、この溶液を０°Ｃに冷却した。次いで、溶液をトリ フルオロ酢酸（２００ｍL）で希釈し、１時間撹拌した。溶媒を真空留去し、油 状の残留物をジエチルエーテル（１００ｍL）とともに激しく撹拌すると、２、 ３分後に 生成物が固化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して白 色の粉末１１.３ｇ（９０％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １３２（Ｍ+） Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＯＨとｐ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐ ro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ７.４ｇ（７８％）を製造した。この場合、生成物 をジエチルエーテルからの再結晶により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７６（Ｍ+） Ｃ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2の製造 硫化水素ガスをピリジン（２５ｍL）およびトリエチルアミン（２.５ｍL）中 のＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ（２ｇ，４.２mmol）の溶液 中に３０分間通気した。次いで、反応容器を密閉し、室温で２日間静置した。次 に、この溶液を水（１００ｍL）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍL）で２回抽出 した。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭgSＯ4 ）し、濾過して減圧濃縮した。 残留物をアセトン（５０ｍL）中に溶解し、ヨウ化メチル（１０ｍL）を加え、 この溶液を還流加熱した（２時間）。溶媒を真空留去し、残留物をメタノール（ ２０ｍL）中に溶解し、ＮＨ4ＯＡc（７１２ｍg，９.２mmol）を加え、この溶液 を還流加熱した（１２時間）。溶媒を再び真空留去し、残留物を１Ｎ クエン酸 （１００ｍL）に溶解し、水相を酢酸エチル（２００ｍL）で２回洗浄した後、固 体の重炭酸ナトリウムで酸性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル （２ ００ｍL）で２回抽出した。集めた酢酸エチル抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾 過して濃縮し、粘稠な油状物１.４ｇ（６７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４９４（Ｍ+） Ｄ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ− ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl７.７ｇ（５７％）を製造した。生成物 をＲＰＨＰＬＣ（方法３；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ）までの勾 配溶出、３００分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３９４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ2・ＨＣl・１.４ＴＦＡ・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４９.７６；Ｈ，５.１２；Ｎ，１１.７０； 実測値：Ｃ，４９.７５；Ｈ，５.１９；Ｎ，１１.５８ 実施例１６ Ａ）ｍ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡの製造 実施例１５−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｍ−（ブロモメチル ）−ベンゾニトリルからｍ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡ１０.８ ｇ（８６％）を製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １３２（Ｍ+） Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ＯＨとｍ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐ ro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ７.５ｇ（７９％）を製造した。この場合、生成物 をジエチルエーテルからの再結晶により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６８.０５；Ｈ，６.７７；Ｎ，１１.７６； 実測値：Ｃ，６８.２７；Ｈ，６.８２；Ｎ，１１.９６ Ｃ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2の製造 実施例１５−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐ ro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2１.１ｇ（５３％）を製造した。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４９４（Ｍ+） Ｄ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・０.７５ＨＣlの製 造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ− ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・０.７５ＨＣl０.６５ｇ（６３％）を製造し た。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７５／２５（Ａ／Ｂ ）までの勾配溶出、１２０分間）により精製した。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３９４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ2・０.７５ＨＣl・１.２ＴＦＡ・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.７２；Ｈ，５.３３；Ｎ，１２.３６；Ｃl，４.６９ 実測値：Ｃ，５１.７９；Ｈ，４.９３；Ｎ，１１.９６；Ｃl，４.８２ 実施例１７ （Ｄ−ホモプロリル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−ＯＨの製造 Ｄ−hＰro−ＯＨ（５.０ｇ，３８.７mmol）をテトラヒドロフラン（１００ｍL ）および水（３０ｍL）中に溶解した。溶液のpＨを２Ｎ 水酸化ナトリウムによ り９.５に調整し、ベンジルクロロホルメート（５.５ｍL，３８.７mmol）を滴加 し、２Ｎ 水酸化ナトリウムでpＨ９.５に維持した。反応物を室温でさらに１時 間撹拌した。有機溶媒を真空留去し、残留物にジエチルエーテル（１００ｍL） と水（５０ｍL）を加えた。水相を分離し、３Ｎ 塩酸で溶液のpＨを２.８に調整 し、酢酸エチル（１５０ｍL）を加えた。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し 、濾液を減圧濃縮して透明の油状物９.６ｇ（９５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２６４（ＭＨ+） Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro−ＯＨの製造 Ｃbz−Ｄ−hＰro−ＯＨ（９.５ｇ，３６mmol）を酢酸エチル（１００ｍL）に 溶解し、この溶液を０℃に冷却した。この溶液に２,４,５−トリクロロフェノー ル（７.１ｇ，３６mmol）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７. ４ｇ，３６mmol）を加えた。反応物を０°Ｃで１時間、室温で１時間撹拌した。 沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物とした。この油状物をピリジン（１０ ０ｍL）に溶解し、Ｐro−ＯＨ（４.２ｇ，３６mmol）およびトリエチルアミン（ ５.０ｍL，３６mmol）を加えた。反応物を室温で撹拌した（２４時間）。反応溶 媒を真空留去して油状物とした。残留物を水（１００ｍL）に溶解し、ジエチル エーテル（５０ｍL）を加え、２Ｎ 水酸化ナトリウムでpＨを９.５に調整した。 水相をジエチルエーテルで２回抽出した。水相を分離し、３Ｎ 塩酸でpＨを２. ８に調整し、酢酸エチル（１５０ｍL）を加えた。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳ Ｏ4）し、濾液を真空留去して非晶質の固体（１１.４ｇ，８８％）を得た。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３６１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６３.３２；Ｈ，６.７１；Ｎ，７.７７； 実測値：Ｃ，６３.４２；Ｈ，６.８４；Ｎ，７.９６ Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐr o−ＯＨとｐ−ＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＴＦＡからＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro−ｐ− ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ２.２ｇ（８４％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６８.３４；Ｈ，６.３７；Ｎ，１１.８１； 実測値：Ｃ，６８.３６；Ｈ，６.４７；Ｎ，１１.５７ Ｄ）Ｄ−hＰro−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１５−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−hＰro−Ｐro −ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2（計算上２８mmol）を製造した。次いで 、この粗製物を酢酸（３５０ｍL）に溶解し、ＨＢrガスをこの溶液に３０分間通 気した。さらに１時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を水（２００ｍL ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍL）で２回洗浄した。次に、水相をイオン交 換樹脂（Ｂｉｏ Ｒａｄ社 ＡＧ１−Ｘ８、塩基型）によりpＨ４に調整し、凍結 乾燥して羽毛状の白色の固体を得た。次いで、この生成物を水（２５ｍL）に再 溶解し、調整用ＲＰＨＰＬＣ（方法３；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／ Ｂ）までの勾配溶出、３００分間）により精製し、hＰro−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2 Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・０.９ＨＣl・０.９ＨＢr・０.５Ｈ2Ｏ ５ｇ（４１％） を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３５７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ2・０.９ＨＣl・０.９ＨＢr・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ,４８.３４;Ｈ,６.３６;Ｎ,１４.８３;Ｃl,６.７６;Ｂr,１５.２３ 実測値：Ｃ,４８.６６;Ｈ,６.３６;Ｎ,１４.６２;Ｃl,７.１４;Ｂr,１４.９０ 実施例１８ （Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−１−［［（４ａＳ ，８ａＳ）−デカヒドロ−１（Ｒ）−イソキノリニル］カルボニル］−Ｌ−プロ リンアミド二塩酸塩） Ａ）Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨの製造 ＥtＯＨ（１５０ｍL）および５Ｎ ＨＣl６０ｍL中の１−イソキノリンカルボ ン酸（５０ｇ，０.２８８mol）の溶液を５％Ｒh／Ａl2Ｏ3（１４ｇ）により、高 圧装置中５２bar（７５０psi）の水素下で還元した。反応混合物をケイソウ土の パッドにより濾過し、濾液を減圧濃縮した。固体を水に溶解し、濾過して乾燥し 、ＤＬ−ペルヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸（ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ）を 得た（３０ｇ，４８％）ＦＤ−ＭＳ １８４（ＭＨ+）。 ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ（３０.２ｇ，１３７mmol）をテトラヒドロフラン（１ ５０ｍL）および水（１５０ｍL）に溶解した。溶液のpＨを、５Ｎ ＮaＯＨによ り９.８に調整し、ベンジルクロロホルメート（２１.６ｍL，１５１mmol）を滴 加し、２Ｎ ＮaＯＨでpＨを９.５に維持した。反応物を室温でさらに２時間撹拌 した。有機溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（１５０ｍL）および水（５０ ｍL）をこの残留物に加えた。水層を分離し、溶液のpＨを５Ｎ ＨＣlで２.５に 調整し、酢酸エチル（２００ｍL）を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4 ）し、濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル （１５０ｍL）に溶解し、この溶液を室温で静置した（２４時間）。沈殿を濾過 し、乾燥して２−Ｃbz−ＤＬ−ペルヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸(Ｃbz −ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ)(３２ｇ，７５％)を得た。ＦＤ−ＭＳ ３１８（ＭＨ+ )。 Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ（３１.８ｇ，１００mmol）をＤＭＦ（１００ｍL ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。この反応物にプロリンｔ−ブチルエステル（１ ７.１ｇ，１００mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３.５ｇ，１０ ０mmol）およびＤＣＣ（２０.６ｇ，１００mmol）を加えた。この反応物を０° Ｃで３時間、室温で２４時間撹拌した。反応物の沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮 して油状物とした。この油状物をＥtＯＡc（２００ｍL）および水（１００ｍL） 中に溶解した。有機層を分離し、１Ｎ ＮaＨＣＯ3、水、１.５Ｎ クエン酸、お よび水で順次に洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を留去して油状物 とし、これを乾燥して２−Ｃbz−ＤＬ−ペルヒドロ−１−イソキノリンカルボニ ル−Ｌ−プロリルｔ−ブチルエステル（Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−ｔ− Ｂu）（４７.０ｇ，１００％）を得た。ＦＤ−ＭＳ ４７０（ＭＨ+）。 Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−ｔ−Ｂu（４７.０ｇ，１００mmol)をトリ フルオロ酢酸（１００ｍL）、ＣＨ2Ｃl2（３５ｍL）、アニソール（５ｍL）の入 った丸底フラスコに入れ、室温で撹拌した（１時間）。反応物を加熱することな く濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍL）および水（１００ｍL）を加えた。溶 液のpＨを５Ｎ ＮaＯＨにより９.８に調整した。水層を分離し、溶液のpＨを５ Ｎ ＨＣlにより２.５に調整し、酢酸エチル（２００ｍL）を加えた。有機層を分 離して乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この油状 物をジエチルエーテル（７００ｍL）に溶解し、（Ｌ）−（−）−α−メチルベ ンジルアミンをこの溶液に加えた。溶液を室温で５日間静置した。得られた固体 を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を１.５Ｎ クエン酸および水で洗 浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を留去して油状物とした。この油状 物をジエチルエーテル（４００ｍL）に溶解し、室温で静置した（４８時間）。 得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、２−Ｃbz−Ｄ−ペ ルヒドロ−１−イソキノリンカルボニル−Ｌ−プロリン（Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq− Ｐro−ＯＨ）（５.８６ｇ，３６％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ ４１５（ＭＨ+）； ［α］D＝−３４.２°（Ｃ＝０.５、ＭeＯＨ）。 Ｂ）Ｎ−Ｂoc−ｐ−（アミノメチル）ベンゾニトリルの製造 テトラヒドロフラン（１５０ｍL）中の水素化ナトリウム（４.６ｇ，１１５mm ol、油中に６０％分散）の懸濁液に撹拌しながら、４−（ブロモメチル）ベンゾ ニトリル（２０.５ｇ，１０５mmol）を加えた。この混合物にジ−ｔ−ブチルイ ミノジカルボキシレート（２５ｇ，１１５mmol）を（添加漏斗によりゆっくりと ）加えた。１６時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（５００ｍL）で希 釈し、水（２５０ｍL）で２回洗浄した。次いで、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し 、濾過して濃縮し、粗製の固体４０.２ｇを得た。 次に、得られた固体（２８.３ｇ，８５mmol）をテトラヒドロフラン（１５０ ｍL）に溶解し、メタノール（３００ｍL）中の水素化ナトリウム（３.４ｇ，８ ５mmol）の溶液を加えた。一晩撹拌した後、この溶液を約２分の１の体積に濃縮 し、水を加えて生成物の沈殿を促進した。この沈殿を濾過し、真空乾燥して白色 の固体１８.５ｇ（９４％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２３２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2）： 計算値：Ｃ，６７.２２；Ｈ，６.９４；Ｎ，１２.０６； 実測値：Ｃ，６７.１９；Ｈ，７.１６；Ｎ，１１.８２ Ｃ）ｐ−（ＢocＮＨＣＨ2）Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造 実施例１５−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−Ｂoc−ｐ−（ア ミノメチル）ベンゾニトリル（３２.７ｇ，１４０mmol）をｐ−（ＢocＮＨＣＨ2 ）Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2とした。この手順により得た残留物をジメチルホルム アミド（７００ｍL）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２ｇ， ５６０mmol）を加えた。この溶液に撹拌しながら、ベンジルクロロホルメート（ ４８ｇ，２８０mmol）を滴加した。１６時間撹拌した後、水（１００ｍL）を加 え、次いで溶媒を真空留去した。残留物を水（２５０ｍL）と酢酸エチル（５０ ０ｍL）の間に分配した。相を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（ ２５０ｍL）で３回、水（２００ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ ５０ｍL）で２回洗浄した。次に、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して濃縮 し、生成物をジエチルエーテルから再結晶して白色の固体１４ｇ（２６％）を得 た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３８４（Ｍ+） Ｄ）ｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlの製造 ０°Ｃで、ジクロロメタン（１２５ｍL）中のｐ−（ＢocＮＨＣＨ2）Ｃ6Ｈ4Ｃ （ＮＨ）ＮＨＣbz（１１ｇ，２８.７mmol）の溶液に、アニソール（１０ｍL）、 次いでトリフルオロ酢酸（１２５ｍL）を加えた。２時間撹拌した後、溶媒を真 空留去し、残留物を１Ｎ塩酸（５０ｍL）に溶解しジエチルエーテル（５０ｍL） で２回洗浄した。pＨをイオン交換樹脂（ＢｉｏＲａｄ社ＡＧ１−Ｘ８、塩基型 ）により３に調整し、溶液を凍結乾燥して白色の粉末９.２ｇ（９０％）を得た 。1Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２８４（Ｍ+） Ｅ）Ｃbz−１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−１−Ｐiq−Ｐro −ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＣbz−１−Ｐi q−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz４.４ｇ（７９％）を製造し た。この場合、ｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlの溶解度の 問題から反応をジメチルホルムアミド中で行った。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６８１（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ39Ｈ45Ｎ5Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６８.９１；Ｈ，６.６７；Ｎ，１０.３０； 実測値：Ｃ，６８.７１；Ｈ，６.９３；Ｎ，１０.３８ Ｆ）１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣlの製造 エタノール（２００ｍL）中のＣbz−１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ ＮＨ）ＮＨＣbz（４.２ｇ，６.１mmol）の溶液に１Ｎ 塩酸（１８.３ｍL，１８. ３mmol）および水（１００ｍL）を加えた。この溶液に撹拌しながら５％Pd／Ｃ （１ｇ）を加え、水素ガスをこの溶液に２時間通気した。次いで、この混合物を 窒素でフラッシュした後、ケイソウ土のパッドで濾過した。次に、濾液を減圧濃 縮し、水（２５ｍL）中に再溶解して、ＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／ Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、３００分間）により精製し、１− Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl１.３ｇ（５３％） を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2・１.９ＨＣl・２.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.５３；Ｈ，７.６５；Ｎ，１３.３２；Ｃl，１２.８１ 実測値：Ｃ，５２.６３；Ｈ，７.３６；Ｎ，１３.４７；Ｃl，１２.９５ 実施例１９ Ａ）Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ＯＨの製造 Ｄ−フェニルアラニン（５０ｇ，３０２mmol）をホルムアルデヒドの３７％溶 液（１２０ｍL）および濃ＨＣl（３８０ｍL）と還流温度で反応させた。３０分 後にさらにホルムアルデヒド５０ｍLを加え、反応を３時間続けた。反応物を− １０°Ｃに冷却し、沈殿を濾液した。固体を真空乾燥してＤ−１，２，３，４− テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（２４.２ｇ，４５％）を得た。Ｆ Ｄ−ＭＳ １７８（ＭＨ+）。 水（２００ｍL）および５Ｎ ＨＣl２０ｍL中のＤ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−３−イソキノリンカルボン酸（１７ｇ，９６mmol）の溶液を５％Ｒh／Ａ ｌ2Ｏ3（８.５ｇ）により、高圧装置中１３８bar（２０００psi）で、１２０° Ｃにて１６時間水素化した。反応混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濾 液を凍結乾燥してＤ−ペルヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（Ｄ−３−Ｐiq −ＯＨ）を得た（２１ｇ，１００％）ＦＤ−ＭＳ １８４（ＭＨ+）。 Ｄ−３−Ｐiq−ＯＨ（２１.０ｇ，９５.８mmol）をテトラヒドロフラン（７５ ｍL）および水（５０ｍL）に溶解した。溶液のpＨを、５Ｎ ＮaＯＨにより１０. ０に調整し、ベンジルクロロホルメート（１６.４ｍL，１１５mmol）を滴加し、 ２Ｎ ＮaＯＨでpＨを９.５に維持した。反応物を室温でさらに１時間撹拌した。 有機溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（１００ｍL）および水（５０ｍL）を この残留物に加えた。水層を分離し、溶液のpＨを３Ｎ ＨＣlで３.０に調整し、 酢酸エチル（２５０ｍL）を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾 液を減圧濃縮して透明な油状物、２−Ｃbz−Ｄ−ペルヒドロ−３−イソキノリン カルボン酸（Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−ＯＨ）（２５.８ｇ，８５％）を得た。ＦＤ −ＭＳ ３１８（Ｍ+）。 Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−ＯＨ（１７.２ｇ，５４mmol）をＤＭＦ（５０ｍL）に溶 解し、０°Ｃに冷却した。この反応物にプロリンｔ−ブチルエステル（９.２ｇ ，５４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７.３ｇ，５４mmol）およ びＤＣＣ（１１.１ｇ，５４mmol）を加えた。この反応物を０°Ｃで３時間、室 温で２４時間撹拌した。反応物の沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物とし た。この油状物をＥtＯＡc（２００ｍL）および水（１００ｍL）中に溶解した。 有機層を分離し、１Ｎ ＮaＨＣＯ3、水、１.５Ｎ クエン酸、および水で順次に 洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を留去して油状物とし、これを乾 燥して２−Ｃbz−Ｄ−ペルヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステル（Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−Ｂu）（２３.８ｇ，９４ ％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ ４７１（ＭＨ+）。 Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−ｔ−Ｂu（３１.２ｇ，６６.３mmol）をトリ フルオロ酢酸（１００ｍL）、アニソール（５ｍL）の入った丸底フラスコに入れ 、室温で撹拌した（１時間）。反応物を加熱することなく濃縮し、ジエチルエー テル（１５０ｍL）および水（１００ｍL）を加えた。溶液のpＨを５Ｎ ＮaＯＨ により９.８に調整した。水層を分離し、溶液のpＨを３Ｎ ＨＣlにより２.８に 調整し、酢酸エチル（２００ｍL）を加えた。有機層を分離して乾燥（ＭgＳＯ4 ）し濾過した。濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この油状物をジエチル エーテル（３００ｍL）に溶解し、溶液を室温で静置した（２４時間）。得られ た 固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して２−Ｃbz−ペルヒドロ−３ −イソキノリンカルボニル−Ｌ−プロリン（Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ＯＨ） （１３.５ｇ，４９％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ ４１５（ＭＨ+）。 元素分析（Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.７６； 実測値：Ｃ，６６.９０；Ｈ，７.３３；Ｎ，６.８１ Ｂ）Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製 造 実施例１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq −Ｐro−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＣbz− Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz１.６ｇ（４９％ ）を製造した。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６８０（Ｍ+） Ｃ）Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・３ＨＣlの製 造 実施例１７−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro −ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・３ＨＣl１５０ｍgを製造した。生成物 をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾 配溶出、２４０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2・３ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.１３；Ｈ，７.０４；Ｎ，１３.２２； 実測値：Ｃ，５２.３５；Ｈ，７.２３；Ｎ，１２.９５ 実施例２０ （（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−オ クタヒドロ−１−Ｄ−ホモプロリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド トリヒドロクロリド） Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｏhi−ＯＨの製造 エタノール（５００ｍL）中の（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸（２０ｇ ，１１０mmol）の懸濁液に撹拌しながらＨＣlガスを通気した。酸が完全に溶解 したらこの溶液を還流した。１６時間後、溶液を冷却し、溶媒を真空留去した。 残留物をジエチルエーテルに溶解し、得られた灰白色の固体を濾過により集め、 ヘキサンで洗浄し、真空オーブン中、３０°Ｃで一晩乾燥して（Ｓ）−インドリ ン−２−カルボン酸エチルエステル・ＨＣl（２５.７ｇ，７８％）を得た。 この固体をエタノール（８００ｍL）中に溶解し、５％Ｐd／Ｃ（２５ｇ）を加 え、得られた懸濁液をＰａｒｒシェイカー上で８時間水素化した（４.１bar，６ ０psi）。この溶液を濾過し、溶媒を真空留去した。残留物をジエチルエーテル に磨砕し、灰白色の固体１８.８ｇ（７３％）（cis−Ｏhi−ＯＥt−ＨＣl）を濾 過により集めた。 実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｏh i−ＯＨとcis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlからＣbz−Ｄ−hＰro−cis−Ｏhi−ＯＥt１ ３.５ｇ（９３％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６７.８５；Ｈ，７.７４；Ｎ，６.３３； 実測値：Ｃ，６７.５９；Ｈ，７.７２；Ｎ，６.４８ 実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−cis −Ｏhi−ＯＨ１２.５ｇ（１０２％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.７６； 実測値：Ｃ，６６.４６；Ｈ，７.３０；Ｎ，６.８６ Ｃ）Ｄ−hＰro−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・３ＨＣlの製造 実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−hＰro−Ｏhi− ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・３ＨＣl２.２ｇ（６６％）を製造した。 生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）ま での勾配溶出、３０００分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2・３ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.１３；Ｈ，７.０４；Ｎ，１３.２２； 実測値：Ｃ，５１.９８；Ｈ，７.０４；Ｎ，１３.３５ 実施例２１ （Ｄ−ホモプロリル−Ｎ（α）−（２−フェニルエチル）−Ｎ−［［４−（アミ ノイミノメチル）フェニル］メチル］グリシンアミドジヒドロクロリド） Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ＯＨの製造 ０°Ｃで、エタノール（２００ｍL）中のフェネチルアミン（５８ｍL，４６１ mmol）およびトリエチルアミン（２１ｍL，１５４mmol）の溶液にエタノール（ ５０ｍL）中のｔ−ブチルブロモアセテート（３０ｇ，１５４mmol）の溶液を１ 時間かけて加えた。氷浴を離し、溶液を室温に温めた。一晩撹拌した後、溶媒を 真空留去して残留物を１Ｎ クエン酸に溶解した。この水溶液をジエチルエーテ ルで２回洗浄し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基性化した後、酢酸エチル（２０ ０ｍL）で３回抽出した。集めた酢酸エチル抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過 して２４時間静置した。得られた沈殿を濾過してジエチルエーテルで洗浄し、乾 燥して白色の固体１０.５ｇを得た。母液を約１００ｍLの体積に濃縮した後、ジ エチルエーテル（４００ｍL）で希釈した。３０分間静置した後、溶液を濾過し て、白色の固体２３.５ｇをさらに得、これを合わせてＮ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly −Ｏ−ｔ−Ｂu３４ｇ（９４％）とした。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２３５（Ｍ+） 実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｏ ＨとＮ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−Ｏ−ｔ−Ｂuから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣ Ｈ2ＣＨ2）Ｇly−Ｏ−ｔ−Ｂu１０.８ｇ（５６％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６９.９８；Ｈ，７.５５；Ｎ，５.８３； 実測値：Ｃ，６９.６８；Ｈ，７.５６；Ｎ，５.７７ Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−ｔ−Ｂuの脱保護については、実施例１８ −Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により行い、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣ Ｈ2ＣＨ2）Ｇly−ＯＨ９.２ｇ（１００％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６７.９１；Ｈ，６.６５；Ｎ，６.６０； 実測値：Ｃ，６８.１９；Ｈ，６.６８；Ｎ，６.７１ Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（Ｎ Ｈ）ＮＨＣbzの製造 実施例１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法によりＣbz−Ｄ−hＰro−Ｎ （ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ ＨＣlから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4 Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz３.２ｇ（５５％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６９０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ40Ｈ43Ｎ5Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６９.６５；Ｈ，６.２８；Ｎ，１０.１５； 実測値：Ｃ，６９.８０；Ｈ，６.４６；Ｎ，１０.１４ Ｃ）Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）Ｎ Ｈ2・２ＨＣlの製造 実施例１９−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−hＰro−Ｎ（Ｐh ＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl７７０ｍg（ ５４％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；８ ５８／１５（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、１２０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ2・２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５８.３０；Ｈ，６.７３；Ｎ，１４.１６； 実測値：Ｃ，５８.０５；Ｈ，６.６０；Ｎ，１４.２８ 実施例２２ （cis−Ｄ−ホモプロリル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−フェニル］ メチル］−４−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドジヒドロクロリド） Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ＯＨの製造 ０°Ｃで、テトラヒドロフラン（５００ｍL）中のＣbz−Ｐro（４−trans−Ｏ Ｈ）−Ｅt（５８.８ｇ，２００mmol）、トリフェニルホスフィン（６５.６ｇ， ２５０mmol）、およびフェノール（２３.５ｇ，２５０mmol）の溶液にテトラヒ ドロフラン（５０ｍL）中のジエチルアゾジカルボキシレート（４０ｍL，２５０ mmol）の溶液を（１時間かけて）滴加した。次いで、冷却浴を取り外し、溶液を 室温に温めた（１６時間）。次に、溶媒を真空留去し、残留した琥珀色のシロッ プをジエチルエーテルに溶解した。白色の固体を濾過により除き、濾液を濃縮し た。次いで残留物を、ヘキサンから１：１酢酸エチル／ヘキサンのステップグラ ジェントで溶出するシリカゲル（１Ｋｇ）上のクロマトグラフィーに付した。純 粋な生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集め、減圧濃縮して無色のシロッ プ状のＣbz−Ｐro（４−cis−フェノキシ）−ＯＥt３６.３ｇ（５０％）を得た 。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３６９（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯ5）： 計算値：Ｃ，６８.２８；Ｈ，６.２８；Ｎ，３.７９； 実測値：Ｃ，６８.３８；Ｈ，６.３０；Ｎ，３.８９ エタノール（４００ｍL）中のＣbz−Ｐro（４−cis−フェノキシ）−ＯＥt（ ２５ｇ，６７.７mmol）の溶液に５％Ｐd／Ｃ（５ｇ）を加えた。この溶液に水素 を３時間通気した後、溶液をケイソウ土のパッドにより濾過し、濃塩酸３ｍLを 加え、この溶液を減圧濃縮した。残留物を激しく撹拌しながらジエチルエーテル 中に懸濁した後、濾過して乾燥し、Ｐro（４−cis−フェノキシ）−ＯＥt・ＨＣ l１４.２ｇ（７７％）を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２３５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ18ＮＯ3Ｃl）： 計算値：Ｃ，５７.４６；Ｈ，６.６８；Ｎ，５.１５； 実測値：Ｃ，５７.６８；Ｈ，６.７８；Ｎ，５.１８ 実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｏ ＨとＰro（４−cis−フェノキシ）−ＯＥt・ＨＣlからＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（ ４−cis−フェノキシ）−ＯＥt１９.４ｇ（１００％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６７.４８；Ｈ，６.７１；Ｎ，５.８３； 実測値：Ｃ，６７.７１；Ｈ，６.７９；Ｎ，５.８９ 実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐr o（４−cis−フェノキシ）−ＯＨ１６ｇ（１００％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４５２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６６.３６；Ｈ，６.２４；Ｎ，６.１９； 実測値：Ｃ，６６.２２；Ｈ，６.１８；Ｎ，６.１７ Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ ）ＮＨＣbzの製造 実施例１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro− Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ＯＨとｐ−Ｈ２ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・ ２ＨＣlからＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4 Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz４.５５ｇ（７５％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７１８（Ｍ+） Ｃ）Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2 ・２ＨＣlの製造 実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−hＰro−Ｐro（ ４−cis−ＰhＯ）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl８７３ｍg（ ４０％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；８ ５／１５（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、１２０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４５１（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ3・２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５７.４７；Ｈ，６.３７；Ｎ，１３.４０； 実測値：Ｃ，５７.２２；Ｈ，６.２９；Ｎ，１３.４７ 実施例２３ （Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイ ミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミドヒドロクロリド） Ａ）ｐ−ＮＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlの製造 ０°Ｃで、酢酸エチル（４００ｍL）中のＮ−Ｂoc−ｐ−アミノメチルベンゾ ニトリル（１５ｇ，６４.６mmol）の溶液に撹拌しながらＨＣlガスを１０分間通 気した。冷却浴を取り外した後、１時間半撹拌し、溶媒を真空留去して残留物を ジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、白色 の固体１０.１ｇ（９３％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １３２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ8Ｈ9Ｎ2Ｃl）： 計算値：Ｃ，５６.９８；Ｈ，５.３８；Ｎ，１６.６１；Ｃl，２１.０２ 実測値：Ｃ，５６.３６；Ｈ，５.４６；Ｎ，１６.２２；Ｃl，２１.３１ Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe− Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ−ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐr o−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ１.５ｇ（８０％）を製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，６１.５２；Ｈ，６.０２；Ｎ，１１.０９； 実測値：Ｃ，６１.２３；Ｈ，６.１３；Ｎ，１１.８０ Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ ＨＣlの製造 無水エタノール（３５ｍL）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2− Ｃ6Ｈ4ＣＮ（１ｇ，２.１mmol）の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ ０.４７ｍL，２.７mmol）、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１８５ｍg，２. ７mmol）を加え、この溶液を還流した。１６時間後、溶液を冷却し、溶媒を真空 留去した。この物質の２５０ｍgを次の工程に用い、残りの物質をＲＰＨＰＬＣ （方法１；９０／１０（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、２０ ０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５０１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ5Ｓ・１.２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.１７；Ｈ，６.１２；Ｎ，１２.４２；Ｃl，７.５５ 実測値：Ｃ，５１.０４；Ｈ，５.８１；Ｎ，１２.３９；Ｃl，７.１８ Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・Ｈ Ｃlの製造 エタノール（４０ｍL）および水（１９ｍL）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro− ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣl（２５０ｍg，０.５２mmol ）の溶液に１Ｎ ＨＣl（１ｍL）、次いで５％パラジウム炭素（２５０ｍg）を加 えた。この懸濁液を撹拌しながら水素雰囲気下に１８時間置いた後、濾過し、濃 縮 してＲＰＨＰＬＣ（方法１；９０／１０（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）まで の勾配溶出、２００分間）により精製し、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨ ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１４０ｍg（５２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.５０；Ｈ，６.４２；Ｎ，１２.７５； 実測値：Ｃ，５２.５６；Ｈ，６.１９；Ｎ，１２.５９ 生成物５ｇを実施例１５に記載の方法により別途製造し、ＲＰＨＰＬＣ（方法 ３；９８／２（Ａ／Ｂ），６０分間；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出，３ ００分間）により精製した。 実施例２４ Ａ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2の 製造 実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、ｍ−ＢrＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ Ｎをｐ−ＢrＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの代わりに使用して、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ｍ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2を製造した。この結晶の中間体１ ４０ｍg（１３％）を保存し、この物質の残りを工程Ｂ）で用いた。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５０２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ5Ｓ）： 計算値：Ｃ，５７.４７；Ｈ，６.２３；Ｎ，１３.９６； 実測値：Ｃ，５７.２８；Ｈ，６.２１；Ｎ，１３.６６ Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・Ｈ Ｃlの製造 実施例２３−Ｃおよび２３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｅt ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０. ２７ｇ（２８％，２段階）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.１ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.３２；Ｈ，６.４８；Ｎ，１２.４７；Ｃl，６.９４ 実測値：Ｃ，５１.３３；Ｈ，６.０９；Ｎ，１２.２０；Ｃl，６.６６ 実施例２５ 実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−Ｐ ro−ＯＨとｍ−ＮＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlからＤ−１−Ｐiq−Ｐro−ｍ− ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.８６ｇを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４１２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2・２.５ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.９９；Ｈ，７.１９；Ｎ，１３.６９； 実測値：Ｃ，５４.１９；Ｈ，７.０２；Ｎ，１３.８１ 実施例２６ Ａ）ｐ−シアノ−trans−ケイ皮酸メチルの製造 ０°Ｃで、テトラヒドロフラン（２５０ｍL）中のＮaＨ（油中に６０％に懸濁 、６.１ｇ，１５３mmol）およびｐ−シアノベンズアルデヒド（２０ｇ，１５３m mol）の懸濁液に撹拌しながらテトラヒドロフラン（５０ｍL）中のトリメチルホ スホノアセテート（２８ｇ，１５３mmol）の溶液を添加漏斗により加えた。４８ 時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、粗製の残留物を酢酸エチル（５００ｍL） 中に溶解した。この酢酸エチル溶液を水で１回、飽和ＮaＨＳＯ3水溶液で３回、 ブラインで１回洗浄した。次いで、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃 縮し、白色の固体２８ｇ（９８％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １８７（Ｍ+） Ｂ）ｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸メチルの製造 トルエン（４８５ｍL）中のｐ−シアノ−trans−ケイ皮酸メチル（１３.６ｇ ， ７３mmol）の溶液に５％Ｐd／ＢaＳＯ4（２.７ｇ）を加えた。４bar（６０psi） の水素ガス下で９時間経過した後、この溶液を濾過し、減圧濃縮し、ヘキサンか ら３０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントで溶出するシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を集め、濃縮して無色の油状 物１０.６ｇ（７７％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １８９（Ｍ+） Ｃ）ｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸の製造 実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、１.１当量のＬiＯＨ・ Ｈ2Ｏを使用し、ｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸メチルからｐ−シアノ−ジヒド ロケイ皮酸５.１ｇ（５８％）を製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １７５（Ｍ+） Ｄ）Ｂoc−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造 ｔ−ブタノール（１５０ｍL）中のｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸（６.７ｇ， ３８.２mmol）およびトリエチルアミン（５.９ｍL，４２mmol）の溶液にジフェ ニルホスホリルアジド（１１.６ｇ，４２mmol）を加え、この溶液を還流した。 一晩撹拌した後、溶液を冷却して溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチルに溶 解し、１Ｎ クエン酸で３回、ブラインで１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回洗 浄した後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。次いで、残留物を１０ ％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集 めて濃縮し、白色の固体５．４ｇ（５７％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２４６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2）： 計算値：Ｃ，６８.２７；Ｈ，７.３７；Ｎ，１１.３７； 実測値：Ｃ，６８.３９；Ｈ，７.５０；Ｎ，１１.４０ Ｅ）ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlの製造 実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2 −Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣl３.６ｇ（９８％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １４７（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ9Ｈ11Ｎ2Ｃl）： 計算値：Ｃ，５９.１８；Ｈ，６.０７；Ｎ，１５.３４；Ｃl，１９.４１ 実測値：Ｃ，５８.９０；Ｈ，６.１６；Ｎ，１５.２０；Ｃl，１９.３０ Ｆ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe− Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe −Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ１.５ｇを製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８２（Ｍ+） Ｇ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ Ｈ2・ＨＣlの製造 ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ（１ｇ，２.０ ７mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４５ｍL，２.５９mmol ）の溶液に撹拌しながらヒドロキシルアミン塩酸塩（１８０ｍg，２.５９mmol） を 加え、この溶液を還流した。１８時間後、溶液を冷却し、溶媒を真空留去し、残 留物を酢酸（１５ｍL）に溶解して、ＲＰＨＰＬＣ（方法２；９０／１０（Ａ／ Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、２００分間）により精製した。分 析用ＲＰＨＰＬＣにより決定された、純粋なＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−Ｎ ＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlを含む画分を集め、pＨを前 記の如く調整し、凍結乾燥してＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2 −Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.３５ｇ（３１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５１６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ・ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.６７；Ｈ，６.３６；Ｎ，１２.２８；Ｃl，６.２２ 実測値：Ｃ，５２.４０；Ｈ，６.１０；Ｎ，１２.２５；Ｃl，６.５１ Ｈ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ・ＨＣlの製造 実施例２３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe −Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlからＥtＳＯ2 −Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０. ０９８ｇ（５０％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５００（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・６ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４９.０３；Ｈ，６.１９；Ｎ，１１.４４； 実測値：Ｃ，４８.８７；Ｈ，５.７９；Ｎ，１１.１５ 実施例２７ Ａ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ Ｈ2の製造 実施例２６−Ａから２６−Ｅおよび２４−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法 により、ｍ−シアノベンズアルデヒドからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨ ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2０.１５ｇを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５１６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ）： 計算値：Ｃ，５８.２３；Ｈ，６.４５；Ｎ，１３.５０； 実測値：Ｃ，５７.９９；Ｈ，６.５７；Ｎ，１３.２８ Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ・ＨＣlの製造 実施例２４−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe −Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2からＥtＳＯ2−Ｄ− Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.２１ｇ （２０％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５００（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・２.１ＨＣl・０.７Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.００；Ｈ，６.２５；Ｎ，１１.８９； 実測値：Ｃ，５０.７９；Ｈ，５.８６；Ｎ，１１.５４ 実施例２８ 実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−Ｐ ro−ＯＨとｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlから１−Ｐiq−Ｐro−ｐ− ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０.８５ｇを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ2・２ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.９３；Ｈ，７.７３；Ｎ，１３.１０； 実測値：Ｃ，５３.９４；Ｈ，７.６０；Ｎ，１３.０６ 実施例２９ 実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−Ｐ ro−ＯＨとｍ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlから１−Ｐiq−Ｐro−ｍ− ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０.８ｇを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ2・２ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.９３；Ｈ，７.７３；Ｎ，１３.１０； 実測値：Ｃ，５３.６２；Ｈ，７.５７；Ｎ，１３.１８ 実施例３０ Ａ）ｐ−ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造 テトラヒドロフラン（１５０ｍL）中のｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸メチル （１０ｇ，５３mmol）の溶液に撹拌しながらＬiＢＨ4（１.１５ｇ，５３mmol） を加え、この溶液を還流加熱した。２時間後、溶液を冷却し、リン酸ナトリウム 緩衝液（pＨ７）を滴加した。気体の発生が完結した後、酢酸エチルと水を加え て層を分離した。水相を酢酸エチルで１回抽出し、集めた酢酸エチル相をブライ ンで洗浄した後、ＭgＳＯ4で乾燥して濃縮し、粘稠な無色の油状物８.１ｇ（９ ５％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １６１（Ｍ+） Ｂ）ｐ−ＢrＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造 テトラヒドロフラン（１００ｍL）中のｐ−ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ （８.１ｇ，５０mmol）の溶液に撹拌しながらトリフェニルホスフィン（１４.４ ｇ，５５mmol）、次いで四臭化炭素（１８.２ｇ，５５mmol）を加えた。１８時 間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を、ヘキサンから２０％酢酸エチル／ ヘキサンのステップグラジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー に付した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集め、濃縮して粘稠な無色 の油状物７.３ｇ（６５％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２２３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ10Ｈ10ＢrＮ）： 計算値：Ｃ，５３.６０；Ｈ，４.５０；Ｎ，６.２５； 実測値：Ｃ，５３.９０；Ｈ，４.６７；Ｎ，６.２４ Ｃ）ｐ−Ｂoc2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造 ＤＭＦ（１００ｍL）中のＮaＨ（油中に６０％に分散、１.４ｇ，３４mmol） の懸濁液に撹拌しながらＤＭＦ（２０ｍL）中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボ キシレート（７.４ｇ，３４mmol）の溶液を添加漏斗により滴加した。気体の発 生が完結した後、ＤＭＦ中のｐ−ＢrＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ（７ｇ，３１ mmol）の溶液を添加漏斗により加え、この溶液を７０°Ｃに加熱した。１２時間 撹拌した後、溶液を冷却して溶媒を真空留去した。残留物をジエチルエーテルに 溶解し、水で３回洗浄した。有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮し、残留 物を、ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付した。生成物を含む画分を集め、濃縮して白色の固体９.３ ８ｇ（８４％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３６１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６６.６４；Ｈ，７.８３；Ｎ，７.７７； 実測値：Ｃ，６６.４０；Ｈ，７.８１；Ｎ，７.５７ Ｄ）ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ−ＨＣlの製造 実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣl４.３ｇ（８４％）を製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １６０（Ｍ+） Ｅ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯ Ｈ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｇおよび２６−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳ Ｏ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlか らＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ ）ＮＨ2・ＨＣl０.３２ｇを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５３０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ5Ｓ・１.２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.８８；Ｈ，６.５１；Ｎ，１１.８４； 実測値：Ｃ，５２.７１；Ｈ，６.２６；Ｎ，１１.７６ Ｆ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例２３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe −Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlからＥt ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ・ＨＣl０.１３ｇ（６７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５１４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.５ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.６７；Ｈ，６.７５；Ｎ，１１.５９； 実測値：Ｃ，５１.３６；Ｈ，６.４６；Ｎ，１１.２８ 実施例３１ Ａ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯ Ｈ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｇおよび２６−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｍ−シ アノジヒドロケイ皮酸からＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 −Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.３２ｇを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５３０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・１.１Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.３０；Ｈ，６.５７；Ｎ，１１.９５；Ｃl，６.０５ 実測値：Ｃ，５２.９７；Ｈ，６.１９；Ｎ，１１.９６；Ｃl，６.１３ Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ ） ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例２３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe −Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlからＥt ＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ・ＨＣl０.１２ｇ（６２％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５１４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.５ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.２６；Ｈ，６.６２；Ｎ，１１.９４ 実測値：Ｃ，５３.１９；Ｈ，６.２５；Ｎ，１２.００ 実施例３２ 実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨと ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlから１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨ ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.６６ｇ（４８％）を製造 した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ2・２.１ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５６.２１；Ｈ，７.７５；Ｎ，１３.１１； 実測値：Ｃ，５６.３６；Ｈ，７.４４；Ｎ，１２.７９ 実施例３３ 実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨと ｍ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlから１−Ｐiq−Ｐro−ｍ−ＮＨ ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.６４ｇ（４６％）を製造 した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５６.６０；Ｈ，７.７９；Ｎ，１３.２０； 実測値：Ｃ，５６.９２；Ｈ，７.５５；Ｎ，１３.２６ 実施例３４ Ａ）Ｂoc−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＯ2の製造 ジクロロメタン（２００ｍL）中の４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（１５ｇ ，７９mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍL，７９mmol） の溶液に撹拌しながらジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ，７９mmol）を加 えた。４８時間後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍL）に溶 解し、１Ｍ クエン酸で２回、水で１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で１回洗浄した 。有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、灰白色の固体を得、これを クロロホルム／ヘキサンから再結晶した。３回分の収量を集め、ヘキサンで洗浄 し、真空乾燥して白色の固体１１.５ｇ（５８％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２５２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ4）： 計算値：Ｃ，５７.１３；Ｈ，６.３９；Ｎ，１１.１０； 実測値：Ｃ，５７.２７；Ｈ，６.６０；Ｎ，１１.１３ Ｂ）ｐ−ＢocＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2の製造 ０°Ｃで、メタノール（１５０ｍL）中のｐ−ＢocＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＯ2（７. ５ｇ，２９.７mmol）およびＮiＣl2・６Ｈ2Ｏ（１７.７ｇ，７４.３mmol）の溶 液に撹拌しながらＮaＢＨ4（５.６ｇ，１４９mmol）を少しずつ３０分間かけて 加えた。ＮaＢＨ4を加え終えて１５分後に、溶媒を真空留去して残留物を濃水酸 化アンモニウムに溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機の抽出液 をブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、白色の固体６. ４ｇ（９７％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２２２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ2）： 計算値：Ｃ，６４.８４；Ｈ，８.１６；Ｎ，１２.６０； 実測値：Ｃ，６５.１０；Ｈ，８.４２；Ｎ，１２.７６ Ｃ）Ｎ,Ｎ'−ジ−Ｃbz−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造 ジクロロメタン（２００ｍL）中のbis−Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（２０ ｇ，１４４mmol）の懸濁液に撹拌しながら５Ｎ 水酸化ナトリウム（１６ｍL）を 加えた。この溶液を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（４１ｍL，２８ ８mmol）を滴加した。同時に、２Ｎ 水酸化ナトリウムを溶液のpＨが約１１を維 持する速度で加えた。次いで冷却浴を取り外し、室温に温めた後、相を分離して 水相をジクロロメタン（２５０ｍL）で抽出した。次に、集めた有機相を０.１Ｎ ＨＣl（２５０ｍL）で２回、ブライン（２５０ｍL）で１回洗浄した。次いで、 有機相をＭgＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、粘稠な無色の油状物４１ｇ （７９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ Ｄ）ｐ−ＢocＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＣbz）ＮＨＣbzの製造 テトラヒドロフラン（５０ｍL）中のｐ−ＢocＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2（５ｇ， ２２.５mmol）の溶液に撹拌しながらＮ,Ｎ'−ジ−Ｃbz−Ｓ−メチルイソチオ尿 素（８.９ｇ，２４.７mmol）を加えた。４８時間後、溶媒を真空留去して残留物 をクロロホルムに溶解した。シリカゲルを加えて溶媒を真空留去して灰白色の粉 末を得、これをシリカゲルカラム上に乾燥充填した。次いで、カラムを５％酢酸 エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントで溶 出した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより決定）を集め、減圧濃縮して白色の固 体７.６ｇ（６３％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５３２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６５.４０；Ｈ，６.０６；Ｎ，１０.５２； 実測値：Ｃ，６５.６６；Ｈ，６.３５；Ｎ，１０.５９ Ｅ）ＨＣl・ｐ−ＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＣbz）ＮＨＣbzの製造 実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｐ−ＢocＮＨＣＨ2 Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＣbz）ＮＨＣbzからＨＣl・ｐ−ＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（Ｎ Ｃbz）ＮＨＣbz４.７ｇ（８９％）を製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４３３（ＭＨ+） Ｆ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・Ｈ Ｃlの製造 実施例１−Ｇおよび実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、 ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＰroＯＨとＨＣl・ｐ−ＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＣbz ）ＮＨＣbzからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ ）ＮＨ2・ＨＣl１.１ｇを製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５０１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ32Ｎ6Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.７３；Ｈ，６.３６；Ｎ，１５.１４； 実測値：Ｃ，５２.３２；Ｈ，５.９９；Ｎ，１４.７９ 実施例３５ 実施例３４に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ニトロフェネチルア ミン・ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮＨ （ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１.８ｇ（％）を製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５１５（ＭＨ+） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ25Ｈ35Ｎ6Ｏ4Ｓ） 計算値：５１５.２４４１ 実測値：５１５.２４８３ 実施例３６ 実施例３０−Ｃおよび３４−Ｂから３４−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法 により、３−ニトロベンジルブロミドからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨ ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１.８ｇを製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５０１（ＭＨ+） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ24Ｈ33Ｎ6Ｏ4Ｓ） 計算値：５０１.２２８４ 実測値：５０１.２２８０ 実施例３７ 実施例２６−Ｄ、２６−Ｂ（Ｐd／ＢaＳＯ4の代わりに５％Ｐd／Ｃを、トルエ ンの代わりに酢酸エチルを用いる）、および３４−Ｄから３４−Ｆに記載の方法 と実質的に同じ方法により、３−ニトロケイ皮酸からＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro −ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.８５ｇを製造した 。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５１５（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ34Ｎ6Ｏ4Ｓ・２.２ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４９.７３；Ｈ，６.２１；Ｎ，１３.９２ 実測値：Ｃ，４９.４５；Ｈ，５.８２；Ｎ，１３.５５ 実施例３８ 実施例３４に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ｐ −ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０.９４ｇを製造した。最終生 成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ）まで の勾配溶出、１８０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２７（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ2・２ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ，５５.３１；Ｈ，７.２６；Ｎ，１６.８２；Ｃl，１４.２０ 実測値：Ｃ，５５.０５；Ｈ，７.２３；Ｎ，１６.５５；Ｃl，１４.２４ 実施例３９ 実施例３５に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ｐ −ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl１.０３ｇを製造した。 最終生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ ）までの勾配溶出、１８０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ6Ｏ2・２ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.３３；Ｈ，７.６５；Ｎ，１５.５５；Ｃl，１３.１２ 実測値：Ｃ，５３.４１；Ｈ，７.４５；Ｎ，１５.３７；Ｃl，１３.４８ 実施例４０ 実施例３６に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ｍ −ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl１.０４ｇを製造した。最終生 成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ）まで の勾配溶出、１８０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.３８；Ｈ，７.４０；Ｎ，１６.２４；Ｃl，１３.７０ 実測値：Ｃ，５３.２５；Ｈ，７.５０；Ｎ，１６.２３；Ｃl，１３.８８ 実施例４１ 実施例３７に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ｍ −ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０.９６ｇを製造した。 最終生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ ）までの勾配溶出、１８０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ6Ｏ2・２.１ＨＣｌ・５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.９７；Ｈ，７.６１；Ｎ，１５.４４；Ｃl，１３.６８ 実測値：Ｃ，５２.８０；Ｈ，７.５７；Ｎ，１５.４６；Ｃl，１３.３５ 実施例４２ Ａ）Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ＯＥtの製造 実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq −ＯＨとcis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlからＣbz−ＤＬ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ＯＥ t１６.６ｇ（１００％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４９６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，７０.１３；Ｈ，８.１２；Ｎ，５.６４； 実測値：Ｃ，６９.９６；Ｈ，８.２３；Ｎ，５.７３ Ｂ）Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz の製造 実施例１−Ｄおよび１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz− Ｄ，Ｌ−１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ ＨＣlからＣbz−Ｄ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）Ｎ ＨＣbzおよびＣbz−Ｌ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ） ＮＨＣbzを製造した。これらジアステレオマーを酢酸エチル／ヘキサンのグラジ ェントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。リーディングジ アステレオマーを含む（Ｒf値＝０.３１、酢酸エチル）画分をプールし、濃縮し てＣbz−Ｌ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz１ .３ｇを得た。テーリングジアステレオマーを含む画分（Ｒf値＝０.１９、酢酸 エチル）をプールし、濃縮してＣbz−Ｄ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2 Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz１.５ｇを白色の泡状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７３５（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ43Ｈ51Ｎ5Ｏ6）： 計算値：Ｃ，７０.３７；Ｈ，７.００；Ｎ，９.５４； 実測値：Ｃ，７０.２０；Ｈ，７.２２；Ｎ，９.３６ Ｃ）Ｄ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl の製造 実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq −cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzからＤ−１−Ｐiq−cis −Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０.６１ｇ（６３％）を 製造した。この場合に使用したＨＰＬＣグラジェントは、９８／２（Ａ／Ｂ）か ら７０／３０（Ａ／Ｂ）の１２０分間にわたる勾配溶出であった。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６６.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ27Ｈ39Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５８.２７；Ｈ，７.７９；Ｎ，１２.５８； 実測値：Ｃ，５８.６６；Ｈ，７.５６；Ｎ，１２.７８ 実施例４３ Ａ）Ｄ−３−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl の製造 実施例１−Ａ、１−Ｄ、１８−Ｅ、および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同 じ方法により、３−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ ２ＨＣl１.３ｇを製造した。この場合に使用したＨＰＬＣグラジェントは、９８ ／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）の１２０分間にわたる勾配溶出であっ た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６６.４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ27Ｈ39Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ，６０.２２；Ｈ，７.６７；Ｎ，１３.００； 実測値：Ｃ，５９.９５；Ｈ，７.７３；Ｎ，１２.８９ 実施例４４ （（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−１ −［Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルグリシル］−１Ｈ−インドール− ２−カルボキシアミド塩酸塩） Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥtの製造 実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−ＯＨ と（Ｓ）−cis−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸エチルエステル・Ｈ ＣlからＢoc−Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥt１４.９ｇ（５８％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４３０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６６.９５；Ｈ，７.９６；Ｎ，６.５１； 実測値：Ｃ，６６.６９；Ｈ，８.０２；Ｎ，６.４０ Ｂ）Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlの製造 冷却（０°Ｃ）した酢酸エチル中のＢoc−Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥtの溶液 を撹拌しながらＨＣlガスを１０分間通気した。室温に温めながら２時間撹拌し た後、溶媒を真空留去した。得られた固体をジエチルエーテル中に懸濁した後、 濾過により単離してＤ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl１０.７ｇ（９７％）を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３３１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ27Ｎ2Ｏ3Ｃｌ）： 計算値：Ｃ，６２.２０；Ｈ，７.４１；Ｎ，７.６４； 実測値：Ｃ，６２.４２；Ｈ，７.３６；Ｎ，７.８５ Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥtの製造 −７８°Ｃで、ＴＨＦ（２００ｍL）中のＤ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl （１０ｇ，２７mmol）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０.７ｍL，６ １mmol）の溶液にＴＨＦ（２０ｍL）中のエタンスルホニルクロリド（３.９ｇ， ３０mmol）の溶液を添加漏斗により加えた。次いで、冷却浴を離した後、この溶 液を室温にゆっくりと温めた。約１８時間後、溶液を減圧濃縮した。残留物を酢 酸エチル（２００ｍL）に溶解し、１Ｎ クエン酸（２００ｍL）、飽和ＮaＨＣＯ3 水溶液（２００ｍL）およびブライン（２００ｍL）でそれぞれ２回洗浄した。 次いで、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄色の泡状物１１. ２ｇ（９７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ）： 計算値：Ｃ，５９.６９；Ｈ，７.１６；Ｎ，６.６３； 実測値：Ｃ，５９.９４；Ｈ，７.０８；Ｎ，６.７８ Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｐhg−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl の製造 実施例１−Ｄ、１８−Ｅ、および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法に より、ＥtＳＯ2−Ｐhg−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ ＨＣl０.６２ｇを得た。この場合に使用したＨＰＬＣグラジェントは、９０／１ ０(Ａ／Ｂ)から６０／４０(Ａ／Ｂ)の１２０分間にわたる勾配溶出であった。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５２６.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ，５７.６９；Ｈ，６.４５；Ｎ，１２.４６； 実測値：Ｃ，５７.４７；Ｈ，６.４８；Ｎ，１２.２０ 実施例４５ （（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−１ −［Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル］−１Ｈ−インドール− ２−カルボキシアミド塩酸塩） Ａ）ＥtＳＯ2−Ｐhe−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２Ｈ Ｃlの製造 実施例４４に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−ＯＨか らＥtＳＯ2−Ｐhe−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１ .５ｇを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５４０.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ28Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５６.５１；Ｈ，６.９４；Ｎ，１１.７７； 実測値：Ｃ，５６.２４；Ｈ，６.５５；Ｎ，１１.７２ 実施例４６ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイ ミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） Ａ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢnの製造 ＤＭＦ（１００ｍL）中のＤ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＨＣl（２０ｇ，５１mmol ）の溶液にｔ−ブチルブロモアセテート（９.９ｇ，５６mmol）を１度に加え、 Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７.４ｍL，１０１mmol）を３０分間か けて滴加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（１６.６ｇ，７６mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン（１３.２ｍL，７６mmol）を１度に加え、さらに２４時間撹拌して反応させ た。溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（１Ｌ）と１Ｍ クエン酸水溶液（ ５００ｍL）の間に分配した。層を分離し、有機相を１Ｍ クエン酸水溶液で１回 、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した（各５００ｍL ）。この有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。琥珀色の油状 物を 酢酸エチル／ヘキサングラジェント（ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分 を集め、濃縮して、静置するとゆっくりと結晶化する無色の油状物１９.０ｇ（ ６６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５６６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ7）： 計算値：Ｃ，６７.８２；Ｈ，７.４７；Ｎ，４.９４； 実測値：Ｃ，６８.０６；Ｈ，７.３３；Ｎ，５.１７ Ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造 酢酸エチル（２５０ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ− Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（１８.５ｇ，３３mmol）の溶液に５％Ｐd／Ｃ触媒（５ｇ） を加えた。この溶液を真空中で数回脱気し、撹拌しながら水素雰囲気下に２時間 置いた。バルーンを取り除き、ケイソウ土を加え、スラリーをケイソウ土のパッ ド上で濾過した。濾液を減圧濃縮して白色の泡状物１３.２ｇ（８４％）を得た 。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ7）： 計算値：Ｃ，６３.０１；Ｈ，７.６１；Ｎ，５.８８： 実測値：Ｃ，６３.２３；Ｈ，７.７３；Ｎ，５.５９ Ｃ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2 Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造 実施例１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯ ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＮ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe− Ｐr o−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz２.７ｇ（９０％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７４３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ41Ｈ51Ｎ5Ｏ8）： 計算値：Ｃ，６６.３８；Ｈ，６.９３；Ｎ，９.４４； 実測値：Ｃ，６６.０８；Ｈ，６.９２；Ｎ，９.１６ Ｄ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ ＨＣlの製造 冷却（０°Ｃ）した、ジオキサン（１００ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2 ）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz（２ .２ｇ，３mmol）の溶液にＨＣlガスを１０分間通気した。室温に温めながら３時 間撹拌した後、ジオキサンを真空留去した。残留物を無水エタノール（１５０ｍ L）、水（７５ｍL）および１Ｎ ＨＣl（６ｍL）の混合物中に溶解した。これに ５％Ｐd／Ｃ（１ｇ）を加えた。吸引して脱気した後、この混合物を室温で撹拌 しながら水素雰囲気下に１６時間置いた。ケイソウ土を加え、得られたスラリー をケイソウ土のパッド上で濾過した。濾液を減圧濃縮して残留物を得、これをす ぐにＨＰＬＣの方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）までの２ 時間にわたる勾配溶出）により精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、 凍結乾燥して白色の泡状物１.１ｇ（７２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４５２.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ4・２ＨＣｌ）： 計算値：Ｃ，５４.９７；Ｈ，５.９６；Ｎ，１３.３５； 実測値：Ｃ，５５.２１；Ｈ，６.１１；Ｎ，１３.３９ 実施例４７ Ａ）ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ＯＥtの製造 アセトニトリル（４００ｍL）中のＤ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl（３０ ｇ，７９mmol）の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍL，２３６ mmol）およびｔ−ブチルブロモアセテート（１４ｍL，８７mmol）を加えた。こ の溶液を５０°Ｃに温め、これを３時間維持した。室温に冷却した後、溶液を減 圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍL）に溶解し、この溶液を飽和塩化 アンモニウム水溶液（２００ｍL）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ ０ｍL）で２回、ブライン（２００ｍL）で２回洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳ Ｏ4）し、濾過し、減圧濃縮して橙色の油状物を得、これをヘキサンから１：１ ヘキサン／酢酸エチルのグラジェントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー により精製した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集め、濃縮して無色 の油状物３３.２ｇ（９２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４５８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６８.１０；Ｈ，８.３５；Ｎ，６.１１； 実測値：Ｃ，６８.３７；Ｈ，８.４７；Ｎ，５.９０ Ｂ）Ｎ−（t−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ＯＨの製造 ＴＨＦ（２００ｍL）中のｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ＯＥt （３０ｇ，６５mmol）の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍL， ９８mmol）およびジ−ｔ−ブチルジカルボキシレート（１５.７ｇ，７２mmol） を加えた。この溶液を静かに還流して１６時間維持した。加熱を中断し、一旦冷 却し、溶液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（４００ｍL）に溶解し、１.０ Ｍ クエン酸（２００ｍL）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブライ ン（２００ｍL）で２回洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減 圧濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物の一部（２４.８ｇ，４４mmol）を ジオキサン３００ｍL中に溶解した。これに水１５０ｍL中にＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ２. ０５ｇ（４９mmol）を含む溶液を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌したそ の時点で飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍLを加えた。溶媒を真空留去し、 残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルの間に分配した。層を 分離し、水層をクエン酸でpＨ３に酸性化した。この酸性水溶液をジエチルエー テル（２００ｍL）で３回抽出し、これらを集め、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し て濃縮し、Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−Ｏ Ｈ２４.３ｇを白色の泡状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５３０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ7）： 計算値：Ｃ，６５.６４；Ｈ，７.９８；Ｎ，５.２８； 実測値：Ｃ，６５.３９；Ｈ，８.０４；Ｎ，５.３９ Ｃ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）Ｎ Ｈ2・ＨＣlの製造 実施例１８−Ｅおよび４６−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯ ＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣ l１.２ｇ（６７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭS，ｍ／ｅ ５０６.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ28Ｈ35Ｎ5Ｏ4・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５７.２４；Ｈ，６.５２；Ｎ，１１.９２； 実測値：Ｃ，５７.４０；Ｈ，６.３０；Ｎ，１１.６９ 実施例４８ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（ア ミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド） Ａ）ＨＯＯＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・Ｈ Ｃlの製造 実施例４６に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯＯＣＨ2−Ｄ−Ｃha −Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.９２ｇを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭS，ｍ／ｅ ４５８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ4・ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５７.３０；Ｈ，７.４１；Ｎ，１３.９２； 実測値：Ｃ，５７.５２；Ｈ，７.２９；Ｎ，１３.８３ 実施例４９ （（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−１ −［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル］−１Ｈ−インド ール−２−カルボキシアミド塩酸塩） Ａ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）Ｎ Ｈ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ａ、１−Ｄ、１８−Ｅ、４４−Ｂ、４７−Ａ（ベンジルブロモアセ テートを使用する）および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂ oc−Ｄ−Ｃhaおよびcis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlから出発して、ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ −Ｃha−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.７５ｇを 得た。９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）の３時間にわたるグラジェ ントを使用して、ＨＰＬＣ方法２をこの物質の精製に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５１２.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ28Ｈ41Ｎ5Ｏ4・ＨＣl）： 計算値：Ｃ，６１.３６；Ｈ，７.７２；Ｎ，１２.７８； 実測値：Ｃ，６１.０８；Ｈ，７.４７；Ｎ，１２.５３ 実施例５０ ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro（４−cis−イソアミール）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6 Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl Ａ）Ｃbz−Ｐro（４−trans−ＯＨ）−ＯＥtの製造 エタノール（５００ｍL）中のＣbz−Ｐro（４−trans−ＯＨ）−ＯＨ（３３ｇ ，１２４mmol）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を加え、この溶液を還 流温度に加熱した。１６時間後、溶液を室温に冷却し、溶媒を真空留去した。残 留物を酢酸エチル（４００ｍL）に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回、飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この酢酸エチル溶液をＭgＳＯ4で乾燥し、濾 過して減圧濃縮して無色の油状物３４.５ｇ（９５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２９３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ5）： 計算値：Ｃ，６１.４２；Ｈ，６.５３；Ｎ，４.７７； 実測値：Ｃ，６１.２０；Ｈ，６.６５；Ｎ，４.７３ Ｂ）Ｃbz−Ｐro（４−オキソ）−ＯＥtの製造 Ｃbz−Ｐro（４−trans−ＯＨ）−ＯＥt（３２.７ｇ，１１１mmol）を１Ｌ容 の丸底フラスコ中で機械で撹拌しながらジクロロメタン（５００ｍL）中に溶解 した。この溶液に３オングストローム分子シーブ（１００ｇ）およびピリジンニ ウムクロロホルメート（６０ｇ，２７８mmol）を十分な撹拌を維持するだけの少 ない量ずつで加えた。室温で１２時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２００ｍ L）を加え、黒色のスラリーをタール状の残留物から傾斜して、シリカゲル（２ ００ｇ）のカラム中でフラッシュした。この残留物をジクロロメタン（２００ｍ L）で２回洗浄し、集めた洗液もシリカプラグに通した。濾液を１：１酢酸エチ ル／ヘキサン（４Ｌ）でシリカゲルカラム中でフラッシュし、５００ｍLの画分 を集めた。ＴＬＣにより判断し、生成物を含むすべての画分を集めて減圧濃縮し 、無色の油状物２３.８ｇ（７４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２９１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ15Ｈ17ＮＯ5）： 計算値：Ｃ，６１.８５；Ｈ，５.８８；Ｎ，４.８１； 実測値：Ｃ，６１.５７；Ｈ，５.８２；Ｎ，４.７１ Ｃ）Ｃbz−Ｐro（４−イソブチルメチリデン）−ＯＥtの製造 窒素注入口、マグネティック撹拌棒、および添加漏斗を備えたオーブン乾燥し た二股の２Ｌ容丸底フラスコ中で、カリウムｔ−ブトキシド（３４ｇ，２８８mm ol）をテトラヒドロフラン（８００ｍL）に懸濁した。この懸濁液にイソアミー ルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２０ｇ，２８８mmol）を数回に分けて 加えた。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５０ｍL）中のＣbz−Ｐr o（４−オキソ）−ＯＥt（７０ｇ，２４０mmol）の溶液を添加漏斗により１時間 かけて滴加した。さらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液（１００ｍL） を加えた。この溶液を酢酸エチル（７５０ｍL）で希釈して層を分離した。有機 層を１Ｎ クエン酸で２回、ＮaＨＣＯ3で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で２ 回洗浄した。有機溶液をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮し、黄色の油状物を得 た。この油状物を、２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判 断）を集めて減圧濃縮し、無色の油状物３７ｇ（４５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３４５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ27ＮＯ4）： 計算値：Ｃ，６９.５４；Ｈ，７.８８；Ｎ，４.０５； 実測値：Ｃ，６９.７４；Ｈ，７.８５；Ｎ，３.９９ Ｄ）Ｐro（４−cis−イソアミール）−ＯＥt・ＨＣlの製造 エタノール（５００ｍL）中のＣbz−Ｐro（４−イソブチルメチリデン）−Ｏ Ｅt（３７ｇ，１０７mmol）の溶液に５％Ｐd／Ｃ（５ｇ）を加えた。窒素ガスを この溶液に５分間通気した後、水素ガスを３時間通気した。この溶液をケイソウ 土のパッドにより濾過した。次いで、塩化水素ガスをこの溶液に飽和するまで通 気した後、溶液を減圧濃縮して琥珀色の油状物２６ｇ（９７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２１４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ12Ｈ24ＣlＮＯ2）： 計算値：Ｃ，５７.７０；Ｈ，９.６８；Ｎ，５.６１； 実測値：Ｃ，５７.４６；Ｈ，９.５０；Ｎ，５.８２ Ｅ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro（４−cis−イソアミール）−ｐ−ＮＨＣＨ2 Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ａおよび１−Ｄ、１８−Ｅ、４４−Ｂ、４７−Ａ（ベンジルブロモ アセテートを使用する）および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により 、Ｂoc−Ｄ−ＣhaおよびＰro（４−cis−イソアミール）−ＯＥt・ＨＣlを出発 物質としてＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro（４−cis−イソアミール）−ｐ−Ｎ ＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.２７ｇを得た。９８／２（Ａ／Ｂ）か ら５０／５０（Ａ／Ｂ）の３時間にわたるグラジェントを使用して、ＨＰＬＣの 方法２をこの物質の精製に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５２８.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ29Ｈ45Ｎ5Ｏ4・１.９ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５８.３４；Ｈ，７.９２；Ｎ，１１.７３；Ｃl，１１.２８ 実測値：Ｃ，５８.３０；Ｈ，７.８５；Ｎ，１１.８３；Ｃl，１１.２７ 実施例５１ （Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル ］メチル］−Ｌ−プロリンアミド二塩酸塩 Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造 実施例１−Ａ、４６−Ｅおよび１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法によ り、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨを出発物質としてＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ− ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz３２.５ｇ（９４％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６３４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ35Ｈ47Ｎ5Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６６.３３；Ｈ，７.４７；Ｎ，１１.０５； 実測値：Ｃ，６６.３０；Ｈ，７.４７；Ｎ，１１.２６ Ｂ）Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlの製造 実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐ ro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzからＤ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣ Ｈ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl９.６ｇ（１０１％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５３４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ30Ｈ41Ｎ5Ｏ4Ｃl2）： 計算値：Ｃ，５９.４０；Ｈ，６.８１；Ｎ，１１.５４；Ｃl，１１.６９ 実測値；Ｃ，５９.５４；Ｈ，６.８０；Ｎ，１１.７７；Ｃl，１１.２１ Ｃ）Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣlの製造 実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ −ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０.７４ｇ（６２％）を製造した。 ９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ／Ｂ）の２時間半にわたるグラジェント を使用して、ＨＰＬＣの方法２をこの物質の精製に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４００.３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ2・２.１ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５５.５０；Ｈ，７.４３；Ｎ，１４.７１；Ｃl，１５.６４ 実測値：Ｃ，５５.６４；Ｈ，７.５０；Ｎ，１４.６５；Ｃl，１５.８１ 実施例５２ （Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４− （アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） Ａ）ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）Ｎ Ｈ2・ＨＣlの製造 Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl（２.５ ｇ，４.１mmol）をＥtＯＡc（１００ｍL）に撹拌しながら懸濁した。１Ｍ ＫＨ ＮＯ3（１００ｍL）の溶液をこの懸濁液に加え、この混合物をすべての固体が溶 解するまで撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を乾燥（ ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、遊離の塩基１.２４ｇを白色の固体として 得た。この固体をＥtＯＨ（１００ｍL）に溶解した。ベンジルアクリレート（０ .４１ｇ，２.６mmol）を加え、この溶液を室温で２日間撹拌した。次いで、この 溶液に水（５０ｍL）、１Ｎ ＨＣl（４.６ｍL）および５％Ｐd／Ｃ（０.５ｇ） を加え、この懸濁液を撹拌しながら脱気して水素雰囲気下に置いた。１６時間後 、ケイソウ土を加え、スラリーをケイソウ土のパッド上で濾過した。濾液を減圧 濃縮して、体積を２５ｍLとし、９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ／Ｂ） の２時間半にわたるグラジェントを使用する調整用ＲＰＨＰＬＣ方法２により精 製した。生成物を含む画分（分析用ＨＰＬＣにより判断）をプールし、濃縮して 凍結乾燥し、ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０.２７ｇ（２３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７２.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ4・１.９ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５５.５０；Ｈ，７.２５；Ｎ，１２.９４；Ｃl，１２.４５ 実測値：Ｃ，５５.２６；Ｈ，７.２６；Ｎ，１３.２１；Ｃl，１２.８５ 実施例５３ Ａ）Ｂoc−４−（アミノメチル）ピリジンの製造 実施例３４−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−（アミノメチル ）ピリジンからＢoc−４−（アミノメチル）ピリジン１９ｇ（８７％）を製造し た。1 Ｈ ＮＭＲ Ｂ）４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｃbz−ピペリジンの製造 ４−ＢocＮＨＣＨ2−ピリジン（１０ｇ，４８mmol）をエタノール（２８０ｍL ）に溶解し、５％Ｒh／Ｃ（１０ｇ）を加えた。この懸濁液を水素雰囲気下（４. １bar，６０psi）６０°Ｃで一晩震盪した。次いで、触媒を濾過により除き、溶 液を減圧濃縮して灰色の固体９.０ｇを得た。この固体の一部３.２ｇをテトラヒ ドロフラン（７５ｍL）に溶解し、炭酸カリウム（４.２ｇ，３０mmol）の水溶液 （７５ｍL）を加えた。この溶液に撹拌しながらベンジルクロロホルメート（２. ３ｍL，１６mmol）を加えた。１５分後、溶液を、始めの体積の約２分の１に減 圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した後 、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮して白色の固体４.６ｇ（７６％）を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３４９（Ｍ+） Ｃ）４−ＮＨ2ＣＨ2−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣlの製造 実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2 −Ｎ−Ｃbz−ピペリジンから４−ＮＨ2ＣＨ2−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣl３ ｇ（８４％）を製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２４９（ＭＨ+） Ｄ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨの製造 Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨ（１３g，２７ mmol）をエタノール（７５０ｍL）中に溶解し、ＰtＯ2（１３ｇ）を加えた。こ の懸濁液を４.１bar（６０psi）の水素雰囲気下、４０℃で１６時間震盪した。 次いで、触媒を濾過により除き、溶液を減圧濃縮して白色の泡状物１１.７ｇ（ ９０％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ42Ｎ2Ｏ7）： 計算値：Ｃ，６２.２２；Ｈ，８.７７；Ｎ，５.８０； 実測値：Ｃ，６２.９９；Ｈ，８.９６；Ｎ，５.４８ Ｅ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−ピペリジン・ＨＣlの製造 実施例１−Ｇおよび４６−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨおよびＨＣl・４−ＮＨ2 ＣＨ2−Ｎ−Ｃbz−ピペリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣ Ｈ2−ピペリジン・ＨＣl１.１ｇを製造した。生成物を、９８／２（Ａ／Ｂ）か ら７０／３０（Ａ／Ｂ）へと２時間かけて勾配溶出するＲＰＨＰＬＣ方法２によ り精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ38Ｎ4Ｏ4・２ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏ）； 計算値：Ｃ，５０.５７；Ｈ，８.２９；Ｎ，１０.７２； 実測値：Ｃ，５０.３１；Ｈ，８.４６；Ｎ，１０.９３ 実施例５４ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−ピペリジン・ＨＣlの 製造 実施例５２に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−アミノエチルピリジ ンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−ピペリジン・ＨＣ l０.５９ｇを製造した。生成物を、９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ ）へと２時間かけて勾配溶出するＲＰＨＰＬＣ方法２により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４３７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ40Ｎ4Ｏ4・２.５ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４９.８０；Ｈ，８.２７；Ｎ，１０.１０； 実測値：Ｃ，４９.９５；Ｈ，８.０８；Ｎ，１０.３４ 実施例５５ Ａ）４−ヒドロキシプロピル−Ｎ−Ｃbz−ピペリジンの製造 実施例５３−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ヒドロキシプロ ピルピペリジンから４−ヒドロキシプロピル−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン２８ｇ（６ ７％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ Ｂ）４−（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣlの製造 実施例３０−Ｂ、３０−Ｃおよび３０−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法に より、４−ヒドロキシプロピル−Ｎ−Ｃbz−ピペリジンから４−（ＮＨ2ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ2）−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣl７.３ｇを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２７６（Ｍ+） Ｃ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ピペリジン・ ＨＣlの製造 実施例５３−Ｄおよび５３−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ− （ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨと４−アミノプロピ ル−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣlからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−Ｎ ＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ピペリジン・ＨＣl０.３９ｇを製造した。生成物を、９８ ／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）へと２時間にわたり勾配溶出するＲＰ ＨＰＬＣ方法２により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４５１.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ42Ｎ4Ｏ4・２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.２３；Ｈ，８.５６；Ｎ，１０.３５； 実測値：Ｃ，５３.４３；Ｈ，８.６３；Ｎ，１０.１９ 実施例５６ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［１−（ア ミノイミノメチル）−ヘキサヒドロピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−プロリ ンアミド塩酸塩） ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−アミジノピペリジン・Ｈ Ｃlの製造 実施例３４−Ｄ、２３−Ａ、１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc −Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨを用いる）、１８−Ｅおよび１−Ｈに記載の方法と実質 的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ピペリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃh a−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−アミジノピペリジン・ＨＣl０.３５ｇを製造した 。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ ／Ｂ）の勾配溶出，１５０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６５（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ40Ｎ6Ｏ4・２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５１.３９；Ｈ，７.８８；Ｎ，１５.６３；Ｃl，１３.１９ 実測値：Ｃ，５１.６６；Ｈ，７.９８；Ｎ，１５.８０；Ｃl，１３.４８ 実施例５７ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−１−アミジノピペリジン ・ＨＣlの製造 実施例３４−Ｄ、２３−Ａ、１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc −Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨを用いる）、１８−Ｅおよび１−Ｈに記載の方法と実質 的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−ピペリジンからＨＯ2ＣＣＨ2− Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−１−アミジノピペリジン・ＨＣl０.３４ ｇを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７ ５／２５（Ａ／Ｂ）の勾配溶出，１５０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７９.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ42Ｎ6Ｏ4・２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５２.２６；Ｈ，８.０７；Ｎ，１５.２４；Ｃl，１２.８６ 実測値：Ｃ，５２.５６；Ｈ，８.１５；Ｎ，１５.３７；Ｃl，１３.０７ 実施例５８ Ａ）４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−メチル−ピリジニウムイオダイドの製造 アセトニトリル（２００ｍL）中の４−ＢocＮＨＣＨ2−ピリジン（２０ｇ，９ ６mmol）の溶液に撹拌しながらヨードメタン（８.９ｍL，１４４mmol）を加えた 。１６時間後、この溶液を減圧濃縮して、粘稠な淡黄色の油状物３３.８ｇ（９ ６％）を得た。 ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２２３.１（Ｍ+） Ｂ）４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｆmoc−３,４−デヒドロ−ピペリジンの製造 １,２−ジクロロエタン（１００ｍL）中の４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−メチル− ピリジニウムイオダイド（７.７ｇ，３４mmol）の溶液に撹拌しながら１,８−ビ ス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１.５ｇ，６.８mmol）、次いで２−クロロエ チルクロロホルメート（５.３ｇ，３７ｍL）を加えた。この溶液を還流加熱し、 ２時間後、溶液を室温に冷却して溶媒を真空留去し、残留物を、２０％酢酸エチ ル／ヘキサンによりシリカゲルカラム中で素早くフラッシュした。有機溶媒を真 空留去し、残留物をメタノール（３００ｍL）中に溶解し、、２０分間還流加熱 した。次いで、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液（１００ｍL）を加え、溶媒を真空留去し た。残留物を水（２００ｍL）に溶解し、ヘキサンで２回洗浄した後、固体のＮa Ｃlで飽和して、酢酸エチルで数回抽出した。集めた酢酸エチル抽出液を乾燥（ ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、淡黄色の油状物を得、これをジクロロメタ ン（７５ｍL）に溶解した。次いで、この溶液に撹拌しながらＮ,Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（２.１ｍL，１２.２mmol）、次いで９−フルオレニルメチル クロロホルメート（３.２ｇ，１２.２mmol）を加えた。２時間後、溶媒を真空留 去し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍL）に溶解し、１Ｎ クエン酸で２回、ブラ インで１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回、最後にブラインで１回洗浄した。次 いで、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、残留物を５％酢酸エ チル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントで溶出 するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分（Ｔ ＬＣにより判断）を集め、濃縮して白色の固体４ｇ（２７％）を得た。ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４３５（Ｍ+） Ｃ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2− Ｎ−Ｆmoc-３,４−デヒドロ−ピペリジンの製造 実施例２３−Ａおよび１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ− Ｃha−Ｐro−ＯＨを使用する）に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−Ｂ ocＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｆmoc−３,４−デヒドロ−ピペリジンからＮ−（ｔ−ＢuＯ2 ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｆmoc−３,４−デ ヒドロ−ピペリジン２.５ｇを製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７９９（Ｍ+） Ｄ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2− ３,４−デヒドロ−ピペリジンの製造 Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−Ｎ −Ｆmoc−３,４−デヒドロ−ピペリジン（１.５ｇ，１.９mmol）をモルホリン（ ２５ｍL）に溶解し、５時間撹拌した後、溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エ チルに溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過 して減圧濃縮した。次いで、残留物を少量のクロロホルムに溶解し、５％から１ ０％のＡ／Ｂ（Ａ＝９：１メタノール／濃ＮＨ4ＯＨ；Ｂ＝クロロホルム）グラ ジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより 判断した生成物を含む画分を集めて減圧濃縮し、白色の固体８９０ｍg（８２％ ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５７６（ＭＨ+） Ｅ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３,４−デヒドロ−ピペリ ジン・ＨＣlの製造 ０°Ｃで、ジオキサン（２５ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc −Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３,４−デヒドロ−ピペリジン（８２０ｍg ，１.４mmol）およびアニソール（１ｍL）の溶液にＨＣlガスを１０分間通気し た。１２時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を水（５０ｍL）に溶解し 、ジエチルエーテルで２回洗浄した。次いで、水相を約２０ｍLの体積に減圧濃 縮して、ＲＰＨＰＬＣ（方法２，９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ） の勾配溶出，２時間）により精製した。分析用ＲＰＨＰＬＣにより判断した生成 物を含む画分を集め、部分的に減圧濃縮し、凍結乾燥して白色の固体４４２ｍg （６８％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ36Ｎ4Ｏ4・２ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５０.５７；Ｈ，８.２９；Ｎ，１０.７２； 実測値：Ｃ，５０.３１；Ｈ，８.４６；Ｎ，１０.９３ 実施例５９ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−３,４−デヒドロ−ピペ リジン・ＨＣlの製造 実施例５８に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2 −ピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−３,４− デヒドロ−ピペリジン・ＨＣl７３ｍgを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ 方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製し た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４３５.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ38Ｎ4Ｏ4・２.３ＨＣl・３Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４８.２６；Ｈ，８.１５；Ｎ，９.７９；Ｃl，１４.２４ 実測値：Ｃ，４８.３１；Ｈ，７.９３；Ｎ，９.６６；Ｃl，１４.５６ 実施例６０ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−３,４−デヒドロ− ピペリジン・ＨＣlの製造 実施例５８に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2−ピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 −３,４−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣl２０５ｍgを製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４９.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ40Ｎ4Ｏ4・２.３ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.３７；Ｈ，３.１１；Ｎ，１０.１８； 実測値：Ｃ，５１.６４；Ｈ，７.７２；Ｎ，１０.３１；Ｃl，１４.６９ 実施例６１ （Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−１−［［（４ａＲ， ８ａＲ）−デカヒドロ−１（Ｒ）−イソキノリニル］カルボニル］−１−プロリ ンアミド三塩酸塩） 本実施例のＲf値を、以下の溶媒系（ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲル薄層クロ マトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４）により決定した。 （Ａ）クロロホルム：メタノール：酢酸 １３５：１５：１ （Ｂ）酢酸エチル：酢酸：無水エタノール ９０：１０：１０ （Ｃ）酢酸エチル：ヘキサン （７０：３０） （Ｄ）クロロホルム Ａ）Ｎ−メトキシカルボニルフェネチルアミン ＴＨＦ（５００ｍL）中のフェネチルアミン（７５.２ｍL，０.６mol）および トリエチルアミン（８３ｍL，０.６mol）の溶液に撹拌しながら、ＴＨＦ（５０ ｍL）に溶解したメチルクロロホルメート（４６.２ｍL，０.６mol）をゆっくり と加えた。反応物を室温でさらに１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２Ｌ） および１Ｎ ＨＣl（８００ｍL）を加えた。有機相を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4） し、濾過し、濾液を減圧濃縮して純粋な標題化合物（１０２ｇ，９５％）の透明 の油状物を得た。 Ｂ）２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン −１−カルボン酸 トリフルオロ酢酸（３００ｍL）中のＮ−メトキシカルボニルフェネチルアミ ン（１０２ｇ，０.５７mol）の溶液にグリオキシル酸（６３ｇ，０.６８mol）を 加え、この混合物を還流温度に加熱した。４時間還流した後、反応物を室温に冷 却し、溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（８００ｍL）／水（１００ｍL）を 残留物に加えた。反応混合物のpＨを５Ｎ ＮaＯＨにより１２に上げ、水層を分 離した。この水層にジエチルエーテル（５００ｍL）を加え、この溶液を５Ｎ Ｈ ＣlによりpＨ２.５に酸性化した。有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過 し、濾液を減圧濃縮して純粋な標題化合物（１０７ｇ，８０％）の油状物を得た 。 ＦＡＢ−ＭＳ ２３６（ＭＨ+）。 Ｃ）２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン −１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル ＣＨ2Ｃl2（２００ｍL）中の２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（２）（１０５ｇ，０.４５mol）を ｔ−ブタノール（５２ｍL，０.５４mol）およびＤＣＣ（９２ｇ，０.４５mol） に加えた。０°Ｃで２時間、室温で２４時間経過後、溶媒を真空留去し、酢酸エ チル（８００ｍL）／１Ｎ ＮaＨＣＯ3（３００ｍL）をこの残留物に加えた。有 機層を分離し、水、１.５Ｎ クエン酸、および水で洗浄した。この有機層を乾燥 （ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を減圧濃縮して純粋な標題化合物の油状物（１０ ６ｇ，８１％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ，２９２（ＭＨ+） ＴＬＣ Ｒf （Ａ）０.６１ 元素分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯ4）： 計算値：Ｃ，６５.９６；Ｈ，７.２７；Ｎ，４.８１； 実測値；Ｃ，６６.２４；Ｈ，７.２８；Ｎ，４.７３ Ｄ）２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−ペルヒドロイ ソキノリン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル ｔ−ブタノール（８００ｍL）中の２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１０５ ｇ，０.３６mol）の溶液を５％Ｒｈ／Ａl2Ｏ3（５２.５ｇ）により、高圧装置中 ５５bar（８００psi）の水素下で、５０°Ｃで２４時間還元した。反応混合物を ケイソウ土のパッドにより濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた油状物を乾燥 して純粋な標題化合物（９６.５ｇ，９０％）を得た。 ＦＤ−ＭＳ，２９８（ＭＨ+） ＴＬＣ Ｒf （Ｃ）０.６３ Ｅ）２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−ペルヒドロイ ソキノリン−１−カルボン酸 エチルエステル ＥtＯＨ（５００ｍL）中の２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，４ａＳＲ，８ ａＳＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（８ １.２ｇ，２７３mol）の溶液にナトリウムエトキシド（エタノール中２１％）（ ８８.４ｍL，２７３mmol）を加え、反応混合物を還流した（２４時間）。有機溶 媒を真空留去し、酢酸エチル（４００ｍL）および水（１００ｍL）をこの残留物 に加えた。有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾 液を減圧濃縮して純粋な標題化合物（７０ｇ，９５％）の油状物を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ２７０（ＭＨ+） ＴＬＣ Ｒf （Ａ）０.６１ Ｆ）２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−ペルヒドロイ ソキノリン−１−カルボン酸 ＴＨＦ（２５０ｍL）中の工程Ｅ）の生成物（７０ｇ，２６０mmol）の溶液に ２Ｎ ＮaＯＨ（１５６ｍL，３１２mmol）を加え、この反応混合物を室温で撹拌 した（３０時間）。有機溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（４００ｍL）お よび水（１００ｍL）をこの残留物に加えた。水層を分離し、酢酸エチル（４０ ０ｍL）を加えた。この溶液のpＨを５Ｎ ＨＣlにより２.０に調整した。有機層 を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この 油状物をヘキサン（２００ｍL）から結晶化して純粋な標題化合物（４６.４ｇ， ７４％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ２４２（ＭＨ+） ＴＬＣ Ｒf （Ａ）０.３６ 元素分析（Ｃ12Ｈ19ＮＯ4）： 計算値：Ｃ，５９.７４；Ｈ，７.９４；Ｎ，５.８１； 実測値：Ｃ，５９.９５；Ｈ，７.８８；Ｎ，５.５４ ＮＭＲ帰属を同核デカップリング、ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＤＥＰＴ実験によ り行った。 Ｇ）２−Ｃbz−（１ＲＳ,４ａＲＳ,８ａＲＳ）−ペルヒドロイソキノリン−１− カルボン酸 無水ＣＨ3ＣＮ（２００ｍL）中の工程Ｆの生成物（４６ｇ，１９１mmol）の溶 液を室温で撹拌しながら、安定な雰囲気下でＣＨ3ＣＮ（６０ｍL）中のヨードト リメチルシラン（６２.４ｍL，４４０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を５５ °Ｃで３０分間撹拌し、室温に冷却した。反応を水（１００ｍL）、次いでメタ 重硫酸ナトリウム（１ｇ）でクエンチした。反応物のpＨを５Ｎ ＮaＯＨにより １０.０に上げ、ベンジルクロロホルメート（２７.３ｍL，１９１mmol）を、２ Ｎ ＮaＯＨでpＨを１０に維持しながら滴加した。反応物を室温でさらに３０分 間撹拌した後、有機溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（２００ｍL）を加え た。反応物を室温で静置し（２時間）、酢酸エチル（２００ｍL）を加えた。こ の水溶液を５Ｎ ＨＣlでpＨ２.５に酸性化し、有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4 ）し、濾過して減圧濃縮し、純粋な標題化合物を油状物として得た（３９.５ｇ ，６５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ ３１８（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ18Ｈ23ＮＯ4）： 計算値：Ｃ，６８.１２；Ｈ，７.３０；Ｎ，４.４１； 実測値：Ｃ，６６.３７；Ｈ，７.５２；Ｎ，４.３７ Ｈ）２−Ｃbz−（１ＲＳ,４ａＲＳ,８ａＲＳ）−ペルヒドロイソキノリン−１− カルボニル−Ｐro−Ｏ−ｔ−Ｂu 冷却（０°Ｃ）した、ＴＨＦ（２００ｍL）中の工程Ｇの生成物（３９ｇ，１ ２３mmol）の溶液を撹拌しながら、プロリンｔ−ブチルエステル（２１.１ｇ， １２３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６.６ｇ，１２３mmol） 、およびＤＣＣ（２５.３g，１２３mmol）を加えた。反応混合物を０°Ｃで２時 間、室温で２４時間撹拌した。反応物の沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮して油状 物とした。この油状物をＥtＯＡc（２００ｍL）および水（１００ｍL）に溶解し た。有機層を１Ｎ ＮaＨＣＯ3、水、１.５Ｎ クエン酸、および水で順次に洗浄 した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を留去して、標題化合物の非 晶質の固体（５２.７ｇ，９１％）をジアステレオマーの混合物として得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ４７１（ＭＨ+） Ｉ）２−Ｃbz−（４ａＲ,８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カル ボニル−Ｐro−ＯＨ ＣＨ2Ｃl2（２０ｍL）中の工程Ｈの生成物（５２.４ｇ，１１１mmol）の溶液 を撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（７０ｍL）およびアニソール（５ｍL）を加 えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、加熱することなく減圧濃縮した。残留 物をジエチルエーテル（４００ｍL）、水（１００ｍL）で希釈し、溶液のpＨを ５Ｎ ＮaＯＨで１０.０に調整した。水層を分離し、酢酸エチル（３００ｍL）を 加えた。溶液のpＨを５Ｎ ＨＣlで２.５に調整し、有機層を分離し、乾燥（Ｍg ＳＯ4）し、濾過し、濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この油状物をジ エチルエーテル（５００ｍL）に溶解し（Ｌ）−（−）−アルファ−メチルベン ジルアミンをこの溶液に加えた。この溶液を室温で静置した（２４時間）。得ら れた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥した。この固体を酢酸エチ ルに懸濁し、１.５Ｎ クエン酸および水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4） し、濾過し、濾液を留去して標題の化合物（２０.２ｇ，４４％）を油状物とし て得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ４１５（ＭＨ+） ［ａ］D＝３.２°（Ｃ＝０.５，ＭeＯＨ） 元素分析（Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5）； 計算値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，７.３０；Ｎ，６.７６； 実測値：Ｃ，６６.３８；Ｈ，７.３６；Ｎ，６.６３ Ｊ）２−Ｃbz−（４ａＲ,８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カル ボニル−Ｐro−ＮＨ−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｂoc フラスコ１中で、工程Ｉの生成物（１.０６ｇ，２.５５mmole）をＤＭＦ（１ ０ｍL）に溶解し、−１５°Ｃに冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（０.２８ｍL， ２.５５mmole）を加え、次いでイソブチルクロロホルメート（０.３３ｍL，２. ５５mmole）を加えた。反応混合物を−１５°Ｃで２分間撹拌した。 フラスコ２中で、Ｎ−Ｂoc−１，４−ジアミノ−ブタン（０.４８ｇ，２.５５ mmole）をＤＭＦ（１０ｍL）に溶解し、０°Ｃに冷却し、Ｎ−メチルモルホリン （０.２８ｍL，２.５５mmole）をこの溶液に加えた。反応混合物を０°Ｃで２分 間撹拌した。 フラスコ２の中身をフラスコ１に加え、反応混合物を−１５°Ｃで４時間、室 温で２４時間撹拌した。この反応物に、１Ｎ ＮaＨＣＯ3（１ｍL）を加え、反応 溶媒を真空留去して油状物とした。残留物をＥtＯＡc（２００ｍL）に溶解し、 １.５Ｎ クエン酸、水、１Ｎ ＮaＨＣＯ3（１００ｍL）、および水で順次に洗浄 した。この有機溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して粗製 の標題化合物（１.４７ｇ，９９％）を固体として得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ５８５（ＭＨ+） ＴＬＣ Ｒf (Ａ) ０.７０ Ｋ）（４ａＲ,８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐr o−Ａgm・３ＨＣl ＣＨ2Ｃl2（２ｍL）中の工程Ｊの生成物（１.４ｇ，２.４mmol）の溶液を撹拌 しながら、アニソール（２.５ｍL）中のトリフルオロ酢酸（２５ｍL）を加えた 。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、加熱することなく減圧濃縮した。反応物 をジエチルエーテル（１００ｍL）で希釈し、上清を傾斜した。得られた油状物 をジエチルエーテルで２回摩砕して乾燥した。乾燥した油状物をＴＨＦ（２０ｍ L）に溶解し、トリエチルアミン（０.６６ｍL，４.８mmol）、およびbis−Ｃbz −Ｓ−メチルイソチオ尿素（０.８５９ｇ，２.４mmol）をこの混合物に加えた。 反応混合物を室温で４８時間撹拌した。有機溶媒を真空留去し、残留物をＥtＯ Ａc（２００ｍL）に溶解して、１Ｎ ＮaＨＣＯ3（１００ｍL）および水で順次に 洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して粗製 の固体（１.５ｇ，７９％）を得た。ＴＬＣ Ｒf（Ｄ）０.３３。エタノール（ ５０ｍL）、水（１０ｍL）、および１Ｎ ＨＣl（５.８ｍL，５.８mmol）に溶解 したこの粗製の固体（１.５ｇ，１.９３mmol）を５％Ｐd／Ｃ触媒（２.５ｇ）の 存在下、常温常圧で水素化した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧濃縮して油 状物とした。この油状物をトリフルオロ酢酸（１０ｍL）に溶解し、チオアニソ ール（１.０ｍL）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１.０ｍL）をこの混合 物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍ L）を加えた。上清を傾斜し、得られた油状物をジエチルエーテルで２回摩砕し て減圧乾燥して粗製の固体（１.３ｇ）を得た。この固体（１.３ｇ）を０.０５ ％ＨＣlに溶解し、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８樹脂の５×２５cmのカラムに付した。ＣＨ3 ＣＮの濃度を増加させるグラジェント（２％〜２５％）を使用してカラムから ペプチドを溶出した。分析用ＲＰＨＰＬＣプロファイルに基づいて画分を集めて プールし、凍結乾燥して純粋な標題の化合物（０.１３９ｇ，１５％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ３９３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ36Ｎ6Ｏ2・５ＨＣl・３Ｈ2Ｏ）： 計算値；Ｃ，３８.２８ 実測値：Ｃ，３８.３４ 実施例６２ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨ を用いる）、２３−Ｄ、および５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により 、４−ニトロベンジルアミン塩酸塩からＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−Ｎ ＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣl０.１７ｇを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ 方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）,２時間）により精製し た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４３１.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ4Ｏ4・２.２ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.３７；Ｈ，７.３５；Ｎ，１０.４２；Ｃl，１４.５０ 実測値：Ｃ，５０.８７；Ｈ，６.７２；Ｎ，１０.４１；Ｃl，１４.１８ 実施例６３ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例に６２記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ニトロフェネチルア ミン塩酸塩からＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2 ・ＨＣl０.１９ｇを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２ （Ａ／Ｂ）から７０／２０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４５.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ4Ｏ4・２.２ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５４.００；Ｈ，７.４０；Ｎ，１０.５０；Ｃl，１４.６１ 実測値：Ｃ，５３.６５；Ｈ，７.５９；Ｎ，１０.２４；Ｃl，１４.３３ 実施例６４ Ａ）４−Ｂoc2ＮＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＮＯ2の製造 四塩化炭素（１６０ｍL）中の２−フルオロ−４−ニトロトルエン（５ｇ，３ ２mmol）の溶液を撹拌し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（５.７ｇ，３２mmol）、 次いでベンゾイルペルオキシド（０.７８ｇ，３.２mmol）を加え、この溶液を還 流加熱した。１２時間後、加熱を止め、混合物を四塩化炭素（１００ｍL）で希 釈して水洗した。次いで、有機相を酢酸エチル（３００ｍL）で希釈し、乾燥（ ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍL ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１００ｍL）中のＮaＨ（油中に６０％に分散 、１.３ｇ、３２mmol）およびジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（６.９ ｇ，３２mmol）の溶液に撹拌しながら加えた。一晩撹拌した後、溶媒を真空留去 し、残留物を、ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンへのステップグラジェ ントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分 （ＴＬＣにより判断）を集め、減圧濃縮して白色の固体３.９ｇ（３３％）を得 た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３７０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ17Ｈ23Ｎ2Ｏ6）： 計算値：Ｃ，５５.１３；Ｈ，６.２６；Ｎ，７.５６； 実測値：Ｃ，５５.２７；Ｈ，６.２３；Ｎ，７.４４ Ｂ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＮＨ2・Ｈ Ｃlの製造 実施例２３−Ａ、１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha −ＰroＯＨを用いる）、２３−Ｄ、および５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ 方法により、ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3 ＮＨ2・ＨＣl０.４４ｇを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８ ／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）を用いて精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４９.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ4Ｏ4Ｆ・１.３ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５５.７０；Ｈ，６.９７；Ｎ，１１.３０；Ｃl，９.２９ 実測値：Ｃ，５５.３８；Ｈ，６.９７；Ｎ，１１.０５；Ｃl，９.３１ 実施例６５ （Ｎ−(カルボキシメチル)−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−[［５−（アミ ノイミノメチル）チオフェン−２−イル］メチル]−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩 ） Ａ）２−シアノ−５−ホルミルチオフェンの製造 炎乾燥した１Ｌ容の三頸丸底フラスコにＴＨＦ（１５０ｍL）中のジイソプロ ピルアミン（９ｍL，６６mmol）を窒素雰囲気下で加えた。内部の温度が−７８ ℃になるまでフラスコを冷却した（ドライアイス／アセトン）。この溶液を撹拌 しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ，４１.３ｍL，６６.１mmol ）をシリンジにより加え、混合物を５分間撹拌した。この溶液にＴＨＦ（３０ｍ L）中の２−チオフェンカルボニトリル（６.５５ｇ，６０mmol）を１０分間かけ て加えた。得られた鮮赤色の溶液を−７８℃で４５分間撹拌した時点でジメチル ホルムアミド（２３.３ｍL，３００mmol）をシリンジにより加えた。この混合物 を−７８°Ｃで２時間撹拌した後、固体のクエン酸（約１０ｇ）、次いで水（６ ０ｍL）を加えた。揮発性の溶媒を真空留去し、残留物をジエチルエーテルとブ ライン（各２００ｍL）の間に分配した。層を分離し、水相をジエチルエーテル で１回洗浄した。集めた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、 濾過して減圧濃縮し、黄色の固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンのグラジェ ント（ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルクロマト グラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して ２−シアノ−５−ホルミル−チオフェン６.９ｇ（８４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ Ｂ）２−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）チオフェンの製造 ＥtＯＨ（１００ｍL）中の２−シアノ−５−ホルミル−チオフェン（６.９ｇ ，５０mmol）の溶液にホウ水素化ナトリウム（１.９ｇ，５０mmol）を少しずつ 加えた。５分間撹拌した後、溶媒を真空留去して残留物を酢酸エチルとブライン の間に分配した。層を分離し、有機相を１Ｍクエン酸で１回、ブラインで１回洗 浄した後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、２−シアノ−５−（ヒド ロキシメチル）チオフェン６.１ｇ（８８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １４０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ6Ｈ5ＮＯＳ）： 計算値：Ｃ，５１.７８；Ｈ，３.６２；Ｎ，１０.０６； 実測値：Ｃ，５１.５４；Ｈ，３.６２；Ｎ， ９.８６ Ｃ）２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェンの製造 ＴＨＦ（５０ｍL）中の２−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）チオフェン（ ６.０ｇ，４３mmol）の溶液にトリフェニルホスフィン（１５.７ｇ，４７mmol） および四塩化炭素（１２.３ｇ，４７mmol）を加えた。窒素雰囲気下、室温で一 晩撹拌した後、溶媒を真空留去して残留物をクロロホルムに溶解し、シリカゲル に吸着させて、シリカゲルカラム上に充填した。生成物を酢酸エチル／ヘキサン のグラジェントを用いて溶出した。純粋な生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断 ）をプールして減圧濃縮し、２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェン６. ５ｇ（７５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２０３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ6Ｈ4ＮＳＢr）： 計算値：Ｃ，３５.６６；Ｈ，１.９９；Ｎ，６.９３； 実測値：Ｃ，３５.７１；Ｈ，２.０３；Ｎ，６.９５ Ｄ）２−シアノ−５−（アミノメチル）チオフェン・ＨＣlの製造 ＴＨＦ（５０ｍL）中の２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェン（６.０ ｇ，３０mmol）の冷却（０°Ｃ）溶液に、窒素雰囲気下でＮaＨ（油中に６０％ に分散，１.３ｇ，３３mmol）を少しずつ加えた。この懸濁液を撹拌しながら、 ＴＨＦ（５０ｍL）中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（７.１ｇ，３ ３mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニ ウム水溶液（１００ｍL）を加えた。次いで、揮発性の溶媒を真空留去し、残留 物を酢酸エチルと水の間に分配した。層を分離し、有機相をブラインで２回洗浄 し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮して２−シアノ−５−Ｂoc2ＮＣＨ2 −チオフェン１０.５ｇ（１００％）を得、これを静置して結晶化した。この固 体をＥtＯＡc（２００ｍL）に溶解し、氷／水浴を用いて０℃に冷却した。無水 ＨＣlガスをこの溶液に１０分間通気して、混合物を室温に温めながら２時間撹 拌した。溶媒を真空留去して得られた固体をジエチルエーテルに懸濁して、濾過 により単離した。白色の固体を真空下で一晩乾燥して２−シアノ−５−（アミノ メチル） チオフェン・ＨＣl５．２ｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １３９（Ｍ+） 元素分析（Ｃ6Ｈ7Ｎ2ＳＣl）： 計算値：Ｃ，４１.２６；Ｈ，４.０４；Ｎ，１６.０４； 実測値：Ｃ，４１.１９；Ｈ，４.１２；Ｎ，１５.８２ Ｅ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2− ２−シアノチオフェンの製造 実施例１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨ を用いる）に記載の方法と実質的に同じ方法により、２−シアノ−５−（アミノ メチル）チオフェン・ＨＣlからＮ−(ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2)−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha −Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−シアノチオフェン４.６ｇ（９３％）を製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６０２（Ｍ+） Ｆ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2− ２−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＢoc−チオフェンの製造 硫化水素ガスをピリジン（４５ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂ oc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−Ｃ−シアノチオフェン（１.５ｇ，２ .５mmol）およびトリエチルアミン（４.５ｍL）の溶液に５分間通気した後、容 器を密閉して一晩静置した。翌朝、窒素をこの溶液に５分間通気し、溶媒を真空 留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で１回、ブラインで１回洗浄した後 、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。次いで、残留物をトルエンに溶 解して２回減圧濃縮した。 次に、残留物をアセトン（１００ｍL）に溶解してヨードメタン（５ｍL）を加 えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空留去した。次いで、得られた金色の泡 状物をメタノール（２０ｍL）中に溶解し、ＮＨ4ＯＡc（０.３９ｇ，５mmol）を 加え、この溶液を還流加熱した。１時間後、溶媒を真空留去して残留物をテトラ ヒドロフラン（１０ｍL）に溶解した。この溶液を撹拌しながら、水（１０ｍL） 中のＫ2ＣＯ3（１.７３ｇ，１２.５mmol）の溶液を加えた後、ジ−ｔ−ブチルジ カーボネート（２.２ｇ，１０mmol）を加えた。１時間撹拌した後、この懸濁液 を酢酸エチル（４００ｍL）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。次に、 有機相を減圧濃縮し、１０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキ サンのステップグラジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集めて減圧濃縮し、白色の泡状 物１.１ｇ（６１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７２０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ36Ｈ57Ｎ5Ｏ8Ｓ）： 計算値：Ｃ，６０.０６；Ｈ，７.９８；Ｎ，９.７３； 実測値：Ｃ，５９.７６；Ｈ，８.０７；Ｎ，９.５２ Ｇ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミジノチオフェン ・ＨＣlの製造 実施例５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ− Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミジノチオフェン・ＨＣl５００ｍgを製造 した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ ／Ｂ），２時間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６４.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４７.６５；Ｈ，６.７３；Ｎ，１２.６３：Ｃl，１２.７９ 実測値：Ｃ，４７.５３；Ｈ，６.５７；Ｎ，１２.５９；Ｃl，１２.６７ 実施例６６ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［５−（ア ミノイミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩 ） Ａ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2− ５−シアノピリジンの製造 実施例６４−Ａ、２３−Ａおよび１−Ｇ（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc− Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨを用いる）に記載の方法と実質的に同じ方法により、２−メ チル−５−シアノピリジンからＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃh a−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−シアノピリジン４.４ｇを製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５９７（Ｍ+） Ｂ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−アミジノピリジン・ ＨＣlの製造 実施例６５−Ｆおよび６５−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ− （ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−シア ノピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−アミジノ ピリジン・ＨＣl１３０ｍgを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／ ２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４５９.３（ＭＨ+） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ23Ｈ35Ｎ6Ｏ4）： 計算値：４５９.２７２０ 実測値：４５９.２７０７ 実施例６７ Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５− シアノピリジン（１.２ｇ，２mmol）から実施例２３−Ａ、２３−Ｂ、および１ −Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により得た。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法 ２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。 分析用ＲＰＨＰＬＣにより判断した主生成物を含む画分を集め、部分的に減圧濃 縮して凍結乾燥し、淡緑色の固体９３ｍg（９％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６５.５（ＭＨ+） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ23Ｈ41Ｎ6Ｏ4）： 計算値：４６５.３１８９ 実測値：４６５.３１９１ 実施例６８ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［５−（ア ミノイミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル］メチ ル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−アミジノ−５,６−デヒド ロ−ピペリジン・ＨＣlの製造 Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５ −シアノピリジン（１.２ｇ，２mmol）から実施例２３−Ａ、２３−Ｂ、および １−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により得た。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方 法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した 。分析用ＲＰＨＰＬＣにより判断した主生成物を含む画分を集め、部分的に濃縮 して凍結乾燥し、白色の固体４２２ｍg（３９％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６３．３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ38Ｎ6Ｏ4・２.９ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４５.７１；Ｈ，７.４９；Ｎ，１３.９１；Ｃl，１７.０１ 実測値：Ｃ，４５.５１；Ｈ，６.８３；Ｎ，１３.６６；Ｃl，１６.８３ 実施例６９ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［６−（ア ミノイミノメチル）ピリダジン−３−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド三塩 酸塩） Ａ）３−メチル−６−シアノピリダジンの製造 ジクロロメタン（２００ｍL）中の３−メチルピリダジン（１１ｇ，１１８mmo l）の溶液を撹拌しながら、ＡｌＣl3（０.０５ｇ）、次いでトリメチルシリルシ アニド（２１ｇ，２１１mmol）を加えた。２０分後、ジクロロメタン（５０ｍL ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８ｇ，２０１mmol）の溶液を添加漏 斗により加え、溶液を一晩撹拌し続けた。翌朝、溶媒を真空留去して残留物を、 １５分間撹拌しながらエタノール中に懸濁した後、濾過して白色の固体を得た。 この固体をテトラヒドロフラン（２００ｍL）中に溶解し、この溶液を撹拌しな がら１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン−７−エン（１６ｍL，１０ ５mmol）を加えた。１時間後、溶媒を真空留去し、残留物をヘキサンと飽和ＮＨ4 Ｃlの間に分配した。相を分離し、水相を固体のＮa2ＣＯ3で塩基性化した後、 酢酸エチルで３回抽出した。集めた酢酸エチル相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し て減圧濃縮し、白色の固体９ｇ（６４％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １１９.１（Ｍ+） Ｂ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−３−ＮＨＣＨ2−６−アミジノ−ピリダジ ン・ＨＣlの製造 実施例６６に記載の方法と実質的に同じ方法により、３−メチル−６−シアノ ピリダジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−３−ＮＨＣＨ2−６−アミジノ ピリダジン・ＨＣl９０ｍgを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／ ２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６０.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ7Ｏ4・３ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４３.６８；Ｈ，６.６６；Ｎ，１６.２１ 実測値：Ｃ，４４.０４；Ｈ，６.４５；Ｎ，１５.５７ 実施例７０ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［１−（ア ミノイミノメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチ ル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） Ａ）Ｎ,Ｎ'−Ｂoc2−チオ尿素の製造 ０°Ｃで、テトラヒドロフラン（５００ｍL）中のＮaＨ（６０％で油に分散、 ９.４ｇ，２３４mmol）の懸濁液を撹拌しながら、チオ尿素（４.０ｇ，５２mmol ）を加えた。３０分後、冷却浴を取り除き、反応物を室温で３０分間撹拌した。 もう１度、反応容器を０°Ｃに冷却して、テトラヒドロフラン（１００ｍL）中 のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２５ｇ，１１５mmol）の溶液を添加漏斗によ り加えた。０℃で３０分間撹拌した後、室温でさらに２時間撹拌し、飽和ＮaＨ ＣＯ3水溶液を加えた。次いで、この溶液を、始めの体積の約半分に減圧濃縮し た後、酢酸エチルを加えた。次に、有機相を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液、次いでブラ インで洗浄した後、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮し、白色の固体１１.９ｇ （８３％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２７６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ）： 計算値：Ｃ，４７.８１；Ｈ，７.３０；Ｎ，１０.１４ 実測値：Ｃ，４７.６９；Ｈ，７.２８；Ｎ，１０.３４ Ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2− １−（Ｎ,Ｎ'−Ｂoc2−アミジノ）−３,４−デヒドロ−ピペリジンの製造 ジメチルホルムアミド（１０ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc −Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３，４−デヒドロ−ピペリジン（０.６ｇ， １mmol）およびトリエチルアミン（０.３５ｇ，３.４mmol）の溶液を撹拌しなが ら、Ｎ,Ｎ'−Ｂoc2−チオ尿素（０.２８ｇ，１mmol）、次いでＨgＣl2（０.２８ ｇ，１mmol）を加えた。４時間後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルに溶 解し、ブラインで２回洗浄した。次いで、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して 減圧濃縮した。生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ ヘキサンにより溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。Ｔ ＬＣにより判断した生成物を含む画分を集め、減圧濃縮して白色の泡状物８００ ｍg（９４％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ８２０（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ42Ｈ70Ｎ6Ｏ10）： 計算値：Ｃ，６１.５９；Ｈ，８.６１；Ｎ，１０.２６ 実測値：Ｃ，６１.８１；Ｈ，８.７９；Ｎ，１０.４５ Ｃ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−アミジノ−３,４−デ ヒドロ−ピペリジン・ＨＣlの製造 実施例５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2Ｃ ＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−（Ｎ,Ｎ'−Ｂoc2− アミジノ）−３,４−デヒドロ−ピペリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro −４−ＮＨＣＨ2−１−アミジノ−３,４−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣl０.２２ ｇ（５５％）を製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ） から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６３.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ38Ｎ6Ｏ4・２.２ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４７.７３；Ｈ，７.７０；Ｎ，１４.５２；Ｃl，１３.４７ 実測値：Ｃ，４７.４９；Ｈ，７.６４；Ｎ，１４.５５；Ｃl，１３.４８ 実施例７１ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（ア ミノイミノメチル）−２−フルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩 酸塩） ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−ベンズアミジン・Ｈ Ｃlの製造 実施例６６に記載の方法と実質的に同じ方法により、３−Ｆ−４−Ｍe−ベン ゾニトリルからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−ベン ズアミジン・ＨＣl０.２７ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８ ／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７６.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ4Ｆ・２ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５０.０９；Ｈ，６.８３；Ｎ，１２.１７；Ｃl，１２.３２ 実測値：Ｃ，４９.８９；Ｈ，６.６５；Ｎ，１２.１７；Ｃl，１２.４２ 実施例７２ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（ア ミノイミノメチル）−２,６−ジフルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンア ミド塩酸塩） ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３,５−Ｆ2−ベンズアミジン ・ＨＣlの製造 実施例６５に記載の方法と実質的に同じ方法により、３,５−Ｆ2−ベンゾニト リルからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３,５−Ｆ2−ベンズ アミジン・ＨＣl０.２８ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／ ２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４９４.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｆ2・２ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４８.５７；Ｈ，６.４５；Ｎ，１１.８０；Ｃl，１１.９５ 実測値：Ｃ，４８.２６；Ｈ，６.１７；Ｎ，１１.８９；Ｃl，１１.９０ 実施例７３ Ａ）４−メチル−２−フタルイミドピリジンの製造 酢酸（１Ｌ）中の４−メチル−２−アミノピリジン（５０ｇ，４６０mmol）の 溶液を撹拌しながら、無水フタル酸（６８ｇ，４６０mmol）を加え、反応物を還 流加熱した。１２時間後、無水酢酸（４３ｍL，４６０mmol）を加え、この溶液 をさらに４８時間還流温度で撹拌を続けた。次いで、溶媒を真空留去して、固体 の残留物をトルエンに懸濁し、２回減圧濃縮した。次に、この固体を酢酸エチル に激しく撹拌しながら懸濁し、濾過した。この酢酸エチル洗浄の操作を繰り返し た後、この固体を一晩真空乾燥して白色の固体４６.６ｇ（４２％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２３８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ2）： 計算値：Ｃ，７０.５８；Ｈ，４.２３；Ｎ，１１.７６ 実測値：Ｃ，７０.４２；Ｈ，４.２９；Ｎ，１１.７０ Ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2− ２−フタルイミドピリジンの製造 実施例６４−Ａ、２３−Ａ、および１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ −Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨを用いる）に記載の方法と実質的に同じ方法により 、４−メチル−２−フタルイミドピリジンからＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ −Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−フタルイミドピリジン２.４ｇを 製造した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７１７．７（Ｍ+） Ｃ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・Ｈ Ｃlの製造 エタノール（２５ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha −Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−フタルイミドピリジン（１.６ｇ，２.２mmol）の 溶液を撹拌しながら、ヒドラジン一水和物（０.５２ｍL，１０.４mmol）を加え た。１時間後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、２回減圧濃縮 した。残留物を実施例５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により処理し、 白色の固体３８０ｍg（３７％）を得た。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８ ／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４３２.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ4・２.１ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５０.２３；Ｈ，７.１１；Ｎ，１３.３１ 実測値：Ｃ，５０.０５；Ｈ，７.０８；Ｎ，１３.５４ 実施例７４ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣlの 製造 実施例７３に記載の方法と実質的に同じ方法により、５−メチル−２−アミノ ピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリ ジン・ＨＣl０.８８ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（ Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４３２.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ4・２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５０.５８；Ｈ，７.１４；Ｎ，１３.４０ 実測値：Ｃ，５０.７９；Ｈ，７.２０；Ｎ，１３.５８ 実施例７５ Ａ）５−Ｍe−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジンの製造 ０℃で、ジクロロメタン（２００ｍL）中の５−メチル−２−アミノピリジン （１０.５ｇ，１００mmol）の溶液を撹拌しながら、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミン（２５.８ｇ，２００mmol）、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ ５５ｇ，２５０mmol）、最後に４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１２. ２ｇ，１００mmol）を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を一晩撹拌し続けた。次 いで、この混合物を酢酸エチル（６００ｍL）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で ３回、ブラインで１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回、再びブラインで１回洗浄 した。次に、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、１０％酢酸エ チル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するシリカゲル上の クロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集め、 減圧濃縮して白色の固体１２.８ｇ（４２％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３０８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６２.３２；Ｈ，７.８４；Ｎ，９.０８ 実測値：Ｃ，６２.５１；Ｈ，８.１１；Ｎ，９.３７ Ｂ）５−ＢrＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジンの製造 実施例６４−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、５−Ｍe−２−Ｂoc2 Ｎ−ピリジンから５−ＢrＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジン約１１.６ｇを製造した （出発物質が混入している）。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３８６.３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ16Ｈ23Ｎ2Ｏ4Ｂr）： 計算値：Ｃ，４９.６２；Ｈ，５.９９；Ｎ，７.２３ 実測値：Ｃ，４９.８６；Ｈ，６.００；Ｎ，７.０７ Ｃ）５−ＮＨＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジンの製造 ジメチルホルムアミド（１５０ｍL）中の５−ＢrＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジ ン（９.７ｇ，２５mmol）の溶液を撹拌しながら、１８−クラウン−６（１.３２ ｇ，５mmol）、次いでＨＣＮ（１.９５ｇ，３０mmol）を加えた。６時間撹拌し た後、溶媒を真空留去し、残留物を、ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン のステップグラジェントにより溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集め、減圧濃縮して白色の固体 ２.６ｇ（２工程で３１％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３３３.４（Ｍ+） 元素分析（Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６１.２５；Ｈ，６.９５；Ｎ，１２.６０ 実測値：Ｃ，６１.０９；Ｈ，６.９２；Ｎ，１２.５３ Ｄ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−アミノピリジン ・ＨＣlの製造 メタノール（１５０ｍL）中の５−ＮＨＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジン（２.５ ｇ，７.５mmol）の溶液を撹拌しながら、ＣoＣl2（０.９７ｇ，７.５mmol）およ び水（０.８１ｇ，４５mmol）を加えた。５分後、ＮaＢＨ4（２.８４ｇ，７５mm ol）を１５分かけて少しずつ加えた。さらに１５分後、溶媒を真空留去し、残留 物を濃ＮＨ4ＯＨ水溶液に溶解し、酢酸エチルで数回抽出した。集めた酢酸エチ ル抽出液をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。 次いで、実施例１−Ａおよび７３−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により 、この残留物を処理してＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2ＣＨ2− ２−アミノピリジン・ＨＣl１.２ｇ（３３％）を得た。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ 方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から６０／４０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精 製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４６.３（ＭＨ+） ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ23Ｈ36Ｎ5Ｏ4）： 計算値：４４６.２７６７ 実測値：４４６.２７６９ 実施例７６ Ａ）４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−ＣＮ−ピリジンの製造 アセトン（５０ｍL）中の４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−ピリジン（２.２２ｇ，１ ０mmol）の溶液にアセトン（５０ｍL）中のｍ−クロロ過安息香酸（５.２ｇ，３ ０mmol）の溶液を添加漏斗により１０分間かけて加えた。一晩撹拌した後、溶媒 を真空留去して残留物を水（１００ｍL）とジエチルエーテル（１００ｍL）の間 に分配した。有機相を分離し、水で３回抽出した。次いで、集めた水相を固体の ＮaＣlで飽和し、ジクロロメタン（１００ｍL）で３回抽出した。集めたジクロ ロメタン抽出液をブラインで１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過して少量の 体積に減圧濃縮した後、ジエチルエーテルを加えた。白色の沈殿（２.０ｇ）を 濾過して真空乾燥した。 単離された固体の２分の１（４.２mmol）をジクロロメタン（１０ｍL）に溶解 し、この溶液を撹拌しながら、トリメチルシリルシアニド（０.８４ｍL，６.３m mol）、次いでＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０.５８ｍL，６.３mmol ）を加えた。一晩撹拌した後、１Ｍ ＫＨＮＯ3水溶液（１ｍL）をゆっくりと加 え、この混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。次いで、有機相をブラインで ２回洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、静置により結晶化する琥 珀色の油状物０.６ｇ（５８％）を得た。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２４７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，６３.３１；Ｈ，７.０２；Ｎ，１６.９９ 実測値．Ｃ，６３.３１；Ｈ，７.０２；Ｎ，１６.７１ Ｂ）４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−ＣbzＮＨ−ピリジンの製造 メタノール（２.４ｍL）中の４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−ＣＮ−ピリジン（ ０.５ｇ,２mmol）の溶液を撹拌しながら、５Ｎ ＮaＯＨ(１.６ｍL,８mmol)を加 え、この溶液を還流加熱した。２４時間後、溶液を室温に冷却し、さらに４８時 間撹拌した。次いで、pＨを１Ｎ ＨＣlにより７に調整して溶媒を真空留去した 。 残留物をトルエン（５０ｍL）に懸濁し、還流加熱した。この溶液を撹拌しな がらトリエチルアミン（０.３６ｍL，２.６mmol）、ベンジルアルコール（０.２ ７ｍL，２.６mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（０.７２ｇ，２.６mmol ）を順次に加えた。還流温度で一晩撹拌した後、溶液を冷却し、酢酸エチル（２ ００ｍL）で希釈して飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で２回、ブラインで２回洗浄した。次 に、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。次いで、残留物をヘキ サンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントにより溶出するシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより決定した生成物を含む 画分を集め、減圧濃縮して白色の固体０.３７ｇ（５０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３７１．２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６４.６７；Ｈ，６.７８；Ｎ，１１.３１ 実測値：Ｃ，６４.９０；Ｈ，７.０７；Ｎ，１１.０６ Ｃ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−アミノピリジン ・ＨＣlの製造 実施例２３−Ａ、１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha −ＰroＯＨを用いる）、２３−Ｄ、および５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ 方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−ＣbzＮＨ−ピリジンからＨＯ2ＣＣ Ｈ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣl４８ｍ gを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／ ３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４６.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ35Ｎ5Ｏ4・１.５ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.３０；Ｈ，７.４９；Ｎ，１３.５１ 実測値：Ｃ，５３.６４；Ｈ，７.２７；Ｎ，１３.８０ 実施例７７ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−Ｆ−アニリン・ＨＣlの製 造 実施例６４に記載の方法と実質的に同じ方法により、３−Ｆ−４−ＮＯ2−ト ルエンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−Ｆ−アニリン ・ＨＣl０.５５ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／ Ｂ）から６０／４０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４９.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ4Ｏ4Ｆ・０.９ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５５.３２；Ｈ，７.２５；Ｎ，１１.２２；Ｃl，６.３９ 実測値：Ｃ，５５.４９；Ｈ，６.９３；Ｎ，１１.１５；Ｃl，６.２３ 実施例７８ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１０に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2 ）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨをＢoc−Ｄ−Ｐhe−ＰroＯＨの代わりに用 いてＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣl０ .５３ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から ７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４５.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ4Ｏ4・２.２ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５４.００；Ｈ，７.４０；Ｎ，１０.５０；Ｃl，１４.６１ 実測値：Ｃ，５４.１８；Ｈ，７.５４；Ｎ，１０.３１；Ｃl，１４.８６ 実施例７９ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlの製 造 実施例１２に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2 ）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨをＢoc−Ｄ−Ｐhe−ＰroＯＨの代わりに用 いてＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣl ０.０４ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）か ら７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭS，ｍ／ｅ ４５１（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ42Ｎ4Ｏ4・２.７ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.６５；Ｈ，８.２５；Ｎ，１０.０４ 実測値：Ｃ，５１.４７；Ｈ，７.８７；Ｎ， ９.９７ 実施例８０ （Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（ア ミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製 造 実施例１８に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐ roＯＨをＣbz−Ｄ−１−Ｐiq−ＰroＯＨの代わりに用いてＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha− Ｐro-４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl３.６ｇを製造した。生成物 を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１ ８０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４９２.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５４.５８；Ｈ，７.２５；Ｎ，１３.２６；Ｃl，６.７１ 実測値：Ｃ，５４.３１；Ｈ，７.３１；Ｎ，１３.３７；Ｃl，６.７１ 実施例８１ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１０に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐ roＯＨをＢoc−Ｄ−Ｐhe−ＰroＯＨの代わりに用いてＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro −４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ 方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により 精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７９.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ・ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５４.０７；Ｈ，７.７５；Ｎ，１０.５１；Ｃl，６.６５ 実測値：Ｃ，５４.１３；Ｈ，７.４４；Ｎ，１０.５１；Ｃl，６.７８ 実施例８２ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＮＨ2・ＨＣlの製 造 実施例６４に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐ roＯＨをＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨの代わり に用いてＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＮＨ2・Ｈ Ｃl０.５３ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８３.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ35Ｎ4Ｏ4ＳＦ・１.１ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.９５；Ｈ，７.０３；Ｎ，１０.５４；Ｃl，７.３３ 実測値：Ｃ，５２.０９；Ｈ，６.９４；Ｎ，１０.３９；Ｃl，７.２４ 実施例８３ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣlの製造 実施例７３に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐ roＯＨをＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨの代わり に用いてＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・Ｈ Ｃl０.２２ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６６.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.１ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５２.２５；Ｈ，７.１９；Ｎ，１３.８５；Ｃl，７.７１ 実測値：Ｃ，５２.４９；Ｈ，６.９６；Ｎ，１３.９６；Ｃl，７.７６ 実施例８４ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣlの製造 実施例７３に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐ roＯＨをＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨの代わり に用いて、５−メチル−２−アミノピリジンからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５ −ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣl０.２４ｇを製造した。生成物を、Ｒ ＰＨＰＬＣ方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１８０分 間）により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６６.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.１５ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５２.０６；Ｈ，７.１８；Ｎ，１３.８０；Ｃl，８.０３ 実測値：Ｃ，５２.３８；Ｈ，６.９７；Ｎ，１４.２０；Ｃl，８.４６ 実施例８５ （Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４ −（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） Ａ）Ｃbz−ＭeＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4 Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造 ＤＭＦ（５０ｍL）中のＤ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ Ｃbz・２ＨＣl（２.５ｇ，４.１mmol）の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン（２.２ｍL，１２.２mmol）およびメチル３−ブロモクロトネート（０.９５ ｇ，４.５mmol）を加えた。４８時間撹拌した後、Ｃbz−Ｃl（０.７ｍL，５mmol ）およびさらにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８５ｍL，５mmol）を 加えた。さらに１６時間撹拌した後、揮発性物質を真空留去した。残留物を酢酸 エチル（１００ｍL）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍL）の間に分配し た。層を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍL）で１回、飽 和重炭酸ナトリウム（５０ｍL）で２回、ブライン（５０ｍL）で２回洗浄した。 この有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。粗製の残留物をフラ ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンのグラジェント）により精製 し、白色の泡状物６６０ｍg（２２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７６６（Ｍ+) 元素分析（Ｃ43Ｈ51Ｎ5Ｏ8）： 計算値：Ｃ，６７.４３；Ｈ，６.７１；Ｎ，９.１４ 実測値：Ｃ，６７.２２；Ｈ，６.５７；Ｎ，８.９８ Ｂ）ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 エタノール（５ｍL）中のＣbz−ＭeＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro −ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz（０.５ｇ，０.６５mmol）の溶液に １Ｎ 水酸化ナトリウム（０.６５ｍL）を加えた。室温で５時間撹拌した後、１ Ｎ ＨＣl（３ｍL）、１０％Ｐd／Ｃ（０.５ｇ）、Ｈ2Ｏ（１５ｍL）およびエタ ノール（２５ｍL）を加えた。この懸濁液を撹拌しながら真空下で脱気した後、 水素雰囲気下に１８時間置いた。ケイソウ土を加え、スラリーを濾過した。濾液 を減圧濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ（方法２、９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ ／Ｂ）の１５０分間にわたる勾配溶出）により精製した。純粋な生成物を含む画 分をプールし、凍結乾燥して４６ｍg（１３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８６.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ39Ｎ5Ｏ4・２.１ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５５.１５；Ｈ，７.３５；Ｎ，１２.１９；Ｃl，１３.２４ 実測値：Ｃ，５５.５５；Ｈ，７.３７；Ｎ，１２.１９；Ｃl，１３.５８ 実施例８６ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−Ｎ−［［４−（ア ミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） Ａ）Ｄ−シクロヘキシルグリシンの製造 実施例５３−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−フェニルグリシ ンを出発物質としてＤ−シクロヘキシルグリシン１６.１ｇ（１６％）を製造し た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ １１７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ8Ｈ15ＮＯ2）： 計算値：Ｃ，６１.１２；Ｈ，９.６２；Ｎ，８.９１ 実測値：Ｃ，６１.２３；Ｈ，９.５６；Ｎ，８.７３ Ｂ）Ｂoc−Ｄ−シクロヘキシルグリシンの製造 実施例１７−Ａ（ジ−tert−ブチルジカーボネートを用いる）に記載の方法と 実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−シクロヘキシルグリシン２２ｇ（９０％） を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２５８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ23ＮＯ4）： 計算値：Ｃ，６０.６８；Ｈ，９.０１；Ｎ，５.４４ 実測値：Ｃ，６０.９１；Ｈ，９.１８；Ｎ，５.３８ Ｃ）Ｂoc−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｐro−ＯＨおよ びＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＢoc−Ｐro−ｐ−ＮＨＣ Ｈ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz２０.５ｇ（７６％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４８１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６４.９８；Ｈ，６.７１；Ｎ，１１.６６ 実測値：Ｃ，６４.７６；Ｈ，６.７８；Ｎ，１１.６２ Ｄ）Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlの製造 実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2 Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl１８.４ｇ（１００％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ３８１（Ｍ+) 元素分析（Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｃl2）： 計算値：Ｃ，５５.６３；Ｈ，５.７８；Ｎ，１２.３６ 実測値：Ｃ，５４.１９；Ｈ，６.２７；Ｎ，１２.１５ Ｅ）Ｂoc−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｃhg−Ｐro −Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz３.６ｇ（９７％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６１９（Ｍ+） 元素分析（Ｃ34Ｈ45Ｎ5Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６５.８９；Ｈ，７.３２；Ｎ，１１.３０ 実測値：Ｃ，６７.５９；Ｈ，８.０７；Ｎ，１０.９９ Ｆ）Ｃbz−ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（Ｎ Ｈ）ＮＨＣbzの製造 実施例２３−Ａおよび８５−Ａ（ｔ−ブチルブロモ酢酸およびベンジルクロロ ホルメートを用いる）に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−Ｃbz−Ｎ− （ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）Ｎ ＨＣbz１.６ｇ（４５％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７６９（Ｍ+） 元素分析（Ｃ43Ｈ53Ｎ5Ｏ8）： 計算値：Ｃ，６７.２６；Ｈ，６.９６；Ｎ，９.１２ 実測値：Ｃ，６７.５０；Ｈ，６.９７；Ｎ，９.１１ Ｇ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ ＨＣlの製造 実施例２３−Ａ（溶媒としてジオキサンを使用する）および１８−Ｆに記載の 方法と実質的に同じ方法により、ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣ Ｈ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl４１１ｍg（６１％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４４４.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ4・２.５ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５１.６７；Ｈ，６.６９；Ｎ，１３.１０ 実測値：Ｃ，５１.８４；Ｈ，６.５０；Ｎ，１３.１５ 実施例８７ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ホモフェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミ ノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） Ａ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−hＰhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ ＨＣlの製造 実施例８６に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−hＰhe−ＯＨ からＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−hＰhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ ＨＣl３３５ｍgを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４６６.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ4・２.１ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.６１；Ｈ，６.３２；Ｎ，１２.５０；Ｃl，１３.２９ 実測値：Ｃ，５３.５８；Ｈ，６.０８；Ｎ，１２.５９；Ｃl，１３.６７ 実施例８８ （Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４− （アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） Ａ）Ｂoc−Ｄ−hＣha−ＯＨの製造 実施例５３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−hＰhe− ＯＨからＢoc−Ｄ−hＣha−ＯＨ５.１ｇ（１００％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ２４０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ15Ｈ27ＮＯ4）： 計算値：Ｃ，６３.１３；Ｈ，９.５４；Ｎ，４.９１ 実測値：Ｃ，６３.３８；Ｈ，９.３９；Ｎ，５.１２ Ｂ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−hＣha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ ＨＣlの製造 実施例８６に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−hＣ ha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１３５ｍgを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７２.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ4・２.２ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５３.５４；Ｈ，７.２２；Ｎ，１２.４９，Ｃl，１３.９１ 実測値；Ｃ，５３.２９；Ｈ，７.０１；Ｎ，１２.４６；Ｃl，１４.３０ 実施例８９ Ａ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｇly−Ｎ−Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2Ｇly−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ （ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例１−Ｇ、１−Ｄ、１−Ｇ、２３−Ａ、８５−Ａ、および１８−Ｆに記載 の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯＯＣＣＨ2−Ｇly−Ｎ−Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2 −Ｇly−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl３６５ｍgを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４２６.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ4・２.２ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，４９.６０；Ｈ，６.０９；Ｎ，１３.１５；Ｃl，１４.６４ 実測値：Ｃ，４９.７９；Ｈ，５.７１；Ｎ，１３.３１；Ｃl，１４.４９ 実施例９０ Ａ）Ｂoc−（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣ bzの製造 実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−（γ−ＯＢn） −Ｇlu−ＯＨとＰro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＢ oc−（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz２. ７ｇ（６４％）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ７００（Ｍ+） 元素分析（Ｃ38Ｈ45Ｎ5Ｏ8）： 計算値：Ｃ，６５.２２；Ｈ，６.４８；Ｎ，１０.０１ 実測値：Ｃ，６５.００；Ｈ，６.５６；Ｎ，１０.０６ Ｂ）（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ ＨＣlの製造 実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、（γ−ＯＢn）−Ｇl u−Ｐro−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl２.３８ｇ（９８％ ）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６００（Ｍ+） 元素分析（Ｃ33Ｈ39Ｎ5Ｏ6Ｃl2）： 計算値：Ｃ，５８.９３；Ｈ，５.８４；Ｎ，１０.４１ 実測値：Ｃ，５８.６４；Ｈ，６.００；Ｎ，１０.６３ Ｃ）（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣＯ−（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4 Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造 ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（各５０ｍL）中の（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2 Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl（１.３ｇ，２mmol）の混合物を撹拌しなが らＫ2ＣＯ3（１.３８ｇ，１０mmol）および２−エチルブチリルクロリド（０.３ ｇ，２.２mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、揮発性成分を真空留去した。 得られた残留物を水と酢酸エチル（各１００ｍL）の間に分配した。層を分離し 、有機相を 飽和塩化アンモニウム水溶液とブラインそれぞれで洗浄し、乾燥（ ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、１.４５ｇ（１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ ６９８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ39Ｈ47Ｎ5Ｏ7）： 計算値：Ｃ，６７.１３；Ｈ，６.７９；Ｎ，１０.０４ 実測値：Ｃ，６７.１１；Ｈ，６.７０；Ｎ， ９.７４ Ｄ）（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣＯ−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2 ・ＨＣlの製造 実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣ Ｏ−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl４２５ｍg（４７ ％）を製造した。ＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ／Ｂ ）の勾配溶出，１５０分間）を使用して生成物を精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ４７４．３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ5・１.５ＨＣl・１.１Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.１０；Ｈ，６.９１；Ｎ，１２.４１，Ｃl，９.４３ 実測値：Ｃ，５１.１０；Ｈ，６.８１；Ｎ，１２.４１；Ｃl，９.６２ 実施例９１ Ａ）（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣＯ−Ｍet（Ｏ2）−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ ）ＮＨ2・ＨＣlの製造 実施例９０に記載の方法と実質的に同じ方法により、（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣＯ− Ｍet（Ｏ2）−Ｐro−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl５３０ｍgを 製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５０８.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓ・１.１ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５２.６３；Ｈ，７.０１；Ｎ，１２.７９；Ｃl，７.１２ 実測値：Ｃ，５２.４２；Ｈ，７.０３；Ｎ，１２.８０；Ｃl，６.９９ 実施例９２ （Ｎ−（メチルスルホニルアセチル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［ ４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩） ＭeＳＯ2ＣＨ2ＣＯ−Ｄ−Ｃha−Ｐro−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ ＨＣlの製造 実施例１−Ｇおよび１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＭeＳ Ｏ2ＣＨ2ＣＯ−Ｄ−Ｃha−Ｐro−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl ５５０ｍgを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ ５２０.５（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓ・１.２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５１.６４；Ｈ，６.９７；Ｎ，１２.０４；Ｃl，７.３２ 実測値：Ｃ，５１.５８；Ｈ，６.８４；Ｎ，１２.１８；Ｃl，７.６１ 本発明の化合物は、身体の天然の血餅溶解能に対し認め得るほどの干渉をする ことなく(該化合物は、フィブリン溶解に対する阻害作用が低い)、血液凝固に関 与する他のプロテイナーゼおよび非酵素タンパク以上に、選択的にトロンビンを 阻害すると考えられる。さらにそのような選択性は、血栓崩壊およびフィブリン 溶解に対し実質的な干渉をすることなく、血栓崩壊剤と共に使用することを可能 にすると考えられる。さらに本発明の化合物は、経口で活性であると考えられる 。 本発明は、その態様の１つにおいて、哺乳動物においてトロンビンを阻害する 方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効(トロンピン 阻害)用量を投与することからなる方法を提供する。 本発明の方法により意図されるトロンビン阻害には、医学的治療および／また は予防的処置の両方が適宜含まれる。 さらなる一態様において、本発明は、ヒトまたは動物における、トロンビンの 阻害が必要とされる状態の処置に関する。本発明の化合物は、人間を含む動物に おける、血栓症および血液並びに組織での凝固能亢進の処置または予防に有用で あろうと思われる。該化合物が可能な有用性を有する疾患状態は、血栓症および 血液並びに組織での凝固能亢進の処置または予防における疾患状態である。該化 合物が処置および／または予防において可能な有用性を有する疾患状態には、静 脈血栓症並びに肺塞栓症、動脈血栓症、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、不安定な アンギナ、血栓形成に基づく発作および末梢動脈血栓症におけるものが含まれる 。さらに該化合物は、冠動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患といったよう なアテローム性動脈硬化疾患の予防における有用性が期待されている。さらに該 化合物は、心筋梗塞における血栓崩壊剤との併用に有用であろうと思われる。さ らに該化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)および冠動脈バイ パス手術後の再閉塞に対する処置または予防における有用性が期待されている。 さらに該化合物は、顕微手術後の再血栓形成の防止における有用性が期待されて いる。さらに該化合物は、人工器官および心臓弁に関連する抗凝固処置に有用で あろうと思われる。さらに該化合物は、血液透析および散在性血管内凝固での抗 凝固処置における有用性が期待されている。さらなる期待される有用性は、患者 にインビボにおいて使用されたカテーテルおよび機械装置の濯ぎにおける有用性 、および血液、血漿並びに他の血液製品のインビトロにおける保存のための抗凝 固剤としての有用性である。またさらに該化合物は、転移を含む癌、並びに関節 炎を含む炎症性疾患、および糖尿病といったような、血液凝固が基本的寄与工程 または二次的病状の原因となり得る他の疾患における有用性が期待されている。 該 抗凝固化合物は、経口で、非経口で、例えば、静脈内注入(iv)、筋肉内注射(im) または皮下(sc)により投与される。 治療的および／または予防的効果を得るために本発明により投与する化合物の 具体的な用量は、勿論、例えば、投与する化合物、投与速度、および処置する状 態を含む、その症例を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。 先の各々の有用性に対する典型的な１日用量は、約０.０１mg／kg〜約１００ ０mg／kgの間である。用量レジメは変えることができ、例えば、予防的使用には 、１日１回の用量を投与することができ、または１日３もしくは５回といったよ うな複数回用量が適当であり得る。重篤な治療状況では、本発明の化合物をiv注 入により、約０.０１mg／kg／時間〜約２０mg／kg／時間の間、また好ましくは 約０.１mg／kg／時間〜約５mg／kg／時間の間の速度で投与する。 本発明の方法はまた、血餅溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子 (t−ＰＡ)、修飾されたt−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーセと共に も実施される。血餅形成が起こって、動脈または静脈が部分的に、もしくは完全 にブロックされた場合には、通常、血餅溶解剤を使用する。本発明の化合物は、 該溶解剤の前、もしくは該溶解剤と共に、または該溶解剤の使用後に単独で投与 することができ、また血餅形成の再発を防ぐために、アスピリンと共に投与する のがさらに好ましい。 本発明の方法はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパクレセプター(IIb ／IIIa)アンタゴニストと共にも実施される。本発明の化合物は、血餅形成の再 発を防ぐために、該IIb／IIIaアンタゴニストの前、もしくは該IIb／IIIaアンタ ゴニストと共に、または該IIb／IIIaアンタゴニストの使用後に投与することが できる。 本発明の方法はまた、アスピリンと共にも実施される。本発明の化合物は、血 餅形成の再発を防ぐために、アスピリンの前、もしくはアスピリンと共に、また はアスピリンの使用後に投与することができる。上述のように、好ましくは本発 明の化合物を血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。 本発明はまた、上記治療法において使用するための医薬品製剤も提供する。本 発明の医薬品製剤は、薬学上許容され得る担体、賦形剤または希釈剤と共に、有 効なトロンビン阻害量の式Ｉの化合物を含んでなる。経口投与には、該抗血栓化 合物を、結合剤、潤滑剤、崩壊剤等といったような賦形剤を含み得るゼラチンカ プセル剤または錠剤に製剤化する。非経口投与には、該抗血栓化合物を、薬学上 許容され得る希釈剤、例えば、生理食塩水(０.９％)、５％デキストロース、リ ンゲル溶液等に製剤化する。 本発明の化合物は、約０.１mg〜約１０００mgの間の用量を含んでなる単位投 与製剤に製剤化することができる。好ましくは該化合物は、例えば、硫酸塩、酢 酸塩またはリン酸塩といったような、薬学上許容され得る塩の形である。単位投 与製剤の一例は、１０mlの無菌ガラス製アンプル中に本発明の化合物５mgを薬学 上許容され得る塩として含んでなる。単位投与製剤の別の例は、無菌アンプルに 入れた等張食塩水２０ml中に本発明の化合物約１０mgを薬学上許容され得る塩と して含んでなる。 該化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む 種々の経路により投与することができる。本発明の化合物は、投与前に製剤化す るのが好ましい。従って、本発明の別の態様は、薬学上許容され得る担体、希釈 剤もしくは賦形剤と共に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学上許容され得る 塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬品製剤である。 そのような製剤中の活性成分は、該製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を構成 する。「薬学上許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成 分と共存可能でなければならず、またそのレシピエントに対して有害であっては ならないことを意味する。本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手可能な成 分を用いる既知の手順により製造される。本発明の組成物を製造する際は、通常 、活性成分を担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サ シェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に充填する。担体が希釈剤と して働く場合、担体は、該活性成分に対してビヒクル、賦形剤もしくは媒体とし て作用する、固体、半固体または液体の物質であってよい。従って、該組成物は 、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁 剤、 乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒体中の)、 軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、無菌包装粉末剤等の 形にすることができる。本発明の組成物は、当業界において周知の手順を利用す ることにより、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延し て放出するよう、製剤化することができる。 以下の製剤例は単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を何ら制限し ようと意図するものではない。「活性成分」は、勿論、式Ｉで示される化合物ま たはその薬学上許容され得る塩もしくは溶媒和物を意味する。 製剤例１ 硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する。 用量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ２５０ 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 製剤例２ 錠剤を以下の成分を用いて製造する。 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５０ セルロース（微結晶） ４００ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６６５ｍg 成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍgの錠剤を形成する。 製剤例３ 以下成分を含むエアロゾル溶液を製造する。 重量 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプロペラント２２に加え 、−３０℃に冷却して充填機に移す。次いで必要量をステンレススチールの容器 に入れて残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをこの容器に取り 付ける。 製剤例４ それぞれ活性成分を６０ｍｇ含有する錠剤を以下ように製造する。 活性成分 ６０ｍg デンプン ４５ｍg セルロース（微結晶） ３５ｍg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ｍg ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ｍg ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍg タルク １ｍg 合 計 １５０ｍg 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、 充分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合した 後、この混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。生成した顆粒を５０℃ で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あらかじめＮo.６０メッシ ュＵ.Ｓ.シーブに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マ グネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５ ０ｍgの錠剤を得る。 製剤例５ 活性成分をそれぞれ８０ｍg含有するカプセル剤を以下のように製造する。 活性成分 ８０ｍg デンプン ５９ｍg 微結晶セルロース ５９ｍg ステアリン酸マグネシウム ２ｍg 合 計 ２００ｍg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し 、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、硬質ゼラチンカプセル２００ｍgの量 でに充填する。 製剤例６ 活性成分をそれぞれ２２５ｍg含有する坐剤を以下のように製造する。 活性成分 ２２５ｍg 飽和脂肪酸クリセリド ２,０００ｍg 合 計 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あらかじめ必要最小限の 加熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量 ２ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。 製剤例７ 各製剤の５ｍｌ用量中に活性成分をそれぞれ５０ｍg含有する懸濁剤を以下の ように製造する。 活性成分 ５０ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍL 安息香酸溶液 ０.１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍｌとする 活性成分をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース及びシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液 、香料、及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次いで、水を加えて必 要な体積にする。 製剤例８ 静脈製剤は以下のように製造し得る。 活性成分 １００ｍg 等張食塩水 １,０００ｍL 一般に上記成分の溶液を患者に１分間当たり約１ｍLの速度で静脈投与する。 本発明により提供する式（Ｉ）の化合物は、経口で活性であり、また哺乳動物 においてトロンビンの作用を選択的に阻害する。 本発明の化合物が有効かつ経口で活性なトロンビン阻害剤である能力を以下の １つまたはそれ以上のアッセイで評価する。 トロンビンの阻害は、トロンビンが色原体基質であるＮ−ベンゾイル−Ｌ−フ ェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−p−ニトロアニリドを加水分解 するアッセイで測定する、トロンビンのアミダーゼ活性のインビトロにおける阻 害により実証される。 該アッセイは、緩衝液(０.０３Ｍ トリス、０.１５Ｍ ＮaＣl、pＨ７.４)５０ μlをウシトロンビンまたはヒトトロンビン溶液(０.２１mg／mlのトロンボスタ ットウシトロンビン、Ｐarke−Ｄavis、または精製ヒトトロンビン、Ｅnzyme Ｒ esearch Ｌaboratories、Ｓouth Ｂend、Ｉndiana、約８ＮＩＨ単位／ml、同一 緩衝液中)２５μlおよび溶媒(５０％水性メタノール中、ｖ：ｖ)中の被験化合物 ２５μlと混合することにより行う。色原体基質の水溶液(０.２５mg／ml)１５０ μlを加えて、反応をp−ニトロアニリンの放出に関して４０５nmでモニターする ことにより、該基質の加水分解速度を測定する。加水分解速度に対して遊離トロ ンビン濃度をプロットすることにより、標準曲線を作成する。次いで、その標準 曲線を用いることにより、試験化合物で観察された加水分解速度を各々のアッセ イでの「遊離トロンビン」値に変換する。アッセイで使用したトロンビンの既知 の初期量から各々のアッセイで観察された遊離トロンビンの量を減ずることによ り、結合した(試験化合物に結合した)トロンビンを算出する。加えた阻害剤(試 験化合物)のモル数から結合したトロンビンのモル数を減ずることにより、各々 のアッセイでの遊離阻害剤の量を算出する。 Ｋass値は、トロンビンと試験化合物（Ｉ）との間の反応に関する仮定平衡定 数である。 Ｋassを試験化合物の濃度範囲に関して算出し、その平均値を１モル当たりの リットル単位で報告する。 実質的には、ヒトトロンビンに関して先に記載した手順に従い、また他のヒト 血液凝固系セリンプロテアーゼおよびフィブリン溶解系プロテアーゼを以下に指 定する適当な色原体基質と共に使用することにより、凝固因子セリンプロテアー ゼに関する、またフィブリン溶解系セリンプロテアーゼに関する本発明の化合物 の選択性を、さらにはまたフィブリン溶解系セリンプロテアーゼに対する実質的 な干渉の欠如を評価する。トロンビン阻害剤は、好ましくは、ウロキナーゼ、組 織プラスミノーゲン活性化因子(t−ＰＡ)およびストレプトキナーゼにより誘発 されるフィブリン溶解を温存すべきである。このことは、ストレプトキナーゼ、 t−ＰＡまたはウロキナーゼの血栓崩壊療法に対する補助物としての薬剤の治療 的使用に、また内因性フィブリン溶解温存性(t−ＰＡおよびウロキナーゼに関す る)抗血栓剤としての薬剤の使用に重要であろう。フィブリン溶解プロテアーゼ のアミダーゼ活性に対する干渉の欠如に加えて、そのようなフィブリン溶解系温 存を、ヒト血漿血餅および各々のフィブリン溶解プラスミノーゲン活性化因子に よるヒト血漿血餅の溶解によって研究することができる。 ヒトのＸ、Ｘa、IXa、XIa、およびXIIa因子をＥnzyme Ｒesearch Ｌaboratori es、Ｓouth Ｂend、Ｉndianaから購入し；ヒトウロキナーゼをＬeo Ｐharmaceut icals、Ｄenmarkから購入し；また細換え活性化プロテインＣ(aＰＣ)は、実質的 には、米国特許第４,９８１,９５２号により、Ｅli Ｌilly and Ｃo.で製造する 。色原体基質：Ｎ−ベンゾイル−Ｉle−Ｇlu−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド( Ｘ a因子用)；Ｎ−Ｃbz−Ｄ−Ａrg−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド(Ｘa因子基質 としてIXa因子アッセイ用)；ピログルタミル−Ｐro−Ａrg−p−ニトロアニリド( XIa因子用およびaＰＣ用)；Ｈ−Ｄ−Ｐro−Ｐhe−Ａrg−p−ニトロアニリド(XII a因子用)；およびピログルタミル−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド(ウロキナー ゼ用)；をＫabi Ｖitrum、Ｓtockholm、Ｓwedenから、またはＭidwest Ｂiotech 、Ｆishers、Ｉndianaから購入する。ウシトリプシンをＷorthington Ｂiochemi cals、Ｆreehold、Ｎew Ｊerseyから、またヒト血漿カリクレインをＫabi Ｖitr um、Ｓtockholm、Ｓwedenから購入する。血漿カリクレインに対する色原体基質 であるＨ−Ｄ−Ｐro−Ｐhe−Ａrg−p−ニトロアニリドをＫabi Ｖitrum、Ｓtock holm、Ｓwedenから購入する。ヒトトロンビンに対する、またトリプシンに対す る基質であるＮ−ベンゾイル−Ｐhe−Ｖal−Ａrg−p−ニトロアニリドは、本発 明の化合物に関して先に記載した手順により、市販されている反応体から既知の ペプチド結合法を用いて合成するか、またはＭidwest Ｂiotech、Ｆishers、Ｉn dianaから購入する。 ヒトプラスミンをＢoehringer Ｍannheim、Ｉndianapolis、Ｉndianaから購入 し；nt−ＰＡを一本鎖活性対照標準としてＡmerican Ｄiagnostica、Ｇreenwich 、Ｃonnecticutから購入し；修飾t−ＰＡ６(mt−ＰＡ６)は、当業界で既知の手 順により、Ｅli Ｌilly and Ｃompanyで製造する［Ｂurckら、Ｊ.Ｂiol.Ｃhem. 、２６５、５１２０−５１７７（１９９０）を参照］。プラスミン色原体基質で あるＨ−Ｄ−Ｖal−Ｌeu−Ｌys−p−ニトロアニリドおよび組織プラスミノーゲ ン活性化因子(t−ＰＡ)基質であるＨ−Ｄ−Ｉle−Ｐro−Ａrg−p−ニトロアニリ ドをＫabi Ｖitrum、Ｓtockholm、Ｓwedenから購入する。 上記色原体基質では、三文字記号であるＩle、Ｇlu、Ｇly、Ｐro、Ａrg、Ｐhe 、Ｖal、ＬeuおよびＬysを使用して、各々、対応するアミノ酸基であるイソロイ シン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、バ リン、ロイシンおよびリジンを示す。 以下の第１表は、式Ｉで表わされる、指示された化合物に関して得られたＫas s値を列挙している。 予想外にも、ＸがＤ−シクロヘキシルアラニル部分を含む化合物は、トロンビ ンの阻害に関して改善された効力を有し、また、例えばＸがＤ−フェニルアラニ ル部分を含む対応の化合物と比較した場合には、Ｘａ因子の阻害に関してとりわ け驚くべき効力の増強を示すことがわかる。 材料 イヌ血漿を、意識のある雑種の猟犬(どちらか一方の性別、Ｈazelton−ＬＲＥ 、Ｋalamazoo、Ｍichigan、Ｕ.Ｓ.Ａ.)から静脈穿刺により３.８％クエン酸塩中 に採取する。フィブリノーゲンは、新鮮なイヌの血漿から調製し、またヒトフィ ブリノーゲンは、先の手順および仕様書により、イン−デート(in−date)のＡＣ Ｄヒト血液から画分Ｉ−２で調製する［Ｓmith、Ｂiochem.Ｊ.、１８５、１−１ １（１９８０）；およびＳmithら、Ｂiochemistry、１１、２９５８−２９６７ （１９７２）］。ヒトフィブリノーゲン(純度９８％／プラスミンを含まない)を Ａmerican Ｄiagnostica、Ｇreenwich、Ｃonnecticutから得る。フィブリノーゲ ンＩ−２調製物の放射能標識を先に報告したように実施する［Ｓmithら、Ｂioch emistry 、１１、２９５８−２９６７（１９７２）］。ウロキナーゼを２２００ プローグ(Ｐloug)単位／バイアルとしてＬeo Ｐharmaceuticals、Ｄenmarkから 購入する。ストレプトキナーゼをＨoechst−Ｒoussel Ｐharmaceuticals、Ｓome rville、Ｎew Ｊerseyから購入する。 方法−ヒト血漿血餅の溶解に対するt−ＰＡの効果 ０.０２２９μＣiの１２５−ヨウ素で標識したフィブリノーゲンを含むヒト血 漿１００μlに、トロンビン５０μl(７３ＮＩＨ単位／ml)を加えることにより、 ヒト血漿血餅を微小試験管内で形成させる。その血餅に５０μlのウロキナーゼ またはストレプトキナーゼ(５０、１００、または１０００単位／ml)を積層して 、室温で２０時間インキュベートすることにより、血餅溶解を調べる。インキュ ベーション後、その管をＢeckman Ｍicrofugeで遠心分離する。γ計数するため に、上清２５μlを１.０ml体積の０.０３Ｍトリス／０.１５Ｍ ＮaＣl緩衝液中 に加え る。トロンビンを省く(また緩衝液を代用する)ことにより、計数対照の１００％ 溶解を得る。その積層溶液中にトロンビン阻害剤を１、５、および１０ug／mlの 濃度で含ませることにより、フィブリン溶解に対して起こり得る干渉に関して該 トロンビン阻害剤を評価する。データポイントからその特定濃度のフィブリン溶 解物質に関して５０％溶解を示す値までの直線外挿により、概算のＩＣ50値を見 積る。 抗凝固活性 材料 イヌ血漿およびラット血漿を、意識のある雑種の猟犬(どちらか一方の性別、 Ｈazelton−ＬＲＥ、Ｋalamazoo、Ｍichigan、Ｕ.Ｓ.Ａ.)、または麻酔した雄の Ｓprague−Ｄawleyラット(Ｈarlan Ｓprague−Ｄawley，Ｉnc、Ｉndiana、Ｕ.Ｓ .Ａ.)から、静脈穿刺により３.８％クエン酸塩中に採取する。フィブリノーゲン は、先の手順および明細書により、イン−デートのＡＣＤヒト血液から画分Ｉ− ２として調製する［Ｓmith、Ｂiochem.Ｊ.、１８５、１−１１（１９８０）；お よびＳmithら、Ｂiochemistry、１１、２９５８−２９６７（１９７２）］。ヒ トフィブリノーゲンをまたＡmerican Ｄiagnostica、Ｇreenwich、Ｃonnecticut から純度９８％／プラスミンを含まないものとして購入する。凝固試薬であるＡ ＣＴＩＮ、トロンボプラスチン、およびヒト血漿をＢaxter Ｈealthcare Ｃorp. 、Ｄade Ｄivision、Ｍiami、Ｆloridaから得る。Ｐarke−Ｄavisから得るウシ トロンビンを血漿中での凝固アッセイに使用する。 方法 抗凝固測定 凝固アッセイ方法は、先に記載した通りである［Ｓmithら、Ｔhrombosis Ｒes earch 、５０、１６３−１７４（１９８８）］。ＣoＡＳcreener凝固装置(Ａmeri can ＬＡＢor，Inc.)を全ての凝固アッセイ測定に使用する。試験血漿０.０５ml に、食塩水０.０５mlおよびトロンボプラスチン−Ｃ試薬０.０５mlを加えること により、プロトロンビン時間(ＰＴ)を測定する。試験血漿０.０５mlをアクチン 試薬０.０５mlと共に１２０秒間インキュベートした後、ＣaＣl2(０.０２Ｍ)０. ０５mlを加えることにより、活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)を測 定する。試験血漿０.０５mlに、食塩水０.０５mlおよびトロンビン(１０ＮＩＨ 単位／ml)０.０５mlを加えることにより、トロンビン時間(ＴＴ)を測定する。式 Ｉの化合物を広範囲の濃度にわたりヒトまたは動物の血漿に加えて、ＡＰＴＴ、 ＰＴ、およびＴＴアッセイに対する延長効果を測定する。直線外挿を行って、各 々のアッセイに関して凝固時間を二倍とするのに必要な濃度を見積る。 動物 雄のＳprague−Ｄawleyラット(３５０−４２５gm、Ｈarlan Ｓprague−Ｄawle y,Ｉnc.、Ｉndianapolis、ＩＮ)をキシラジン(２０mg／kg、s.c.)およびケタミ ン(１２０mg／kg、s.c.)で麻酔して、温めたウォーターブランケット(３７℃)上 で保持する。頸静脈にカニューレ挿入して、注入を可能とする。 動脈−静脈シャントモデル 左頸静脈および右頸動脈に長さ２０cmのポリエチレンＰＥ６０管をカニューレ 挿入する。管腔内に綿糸(５cm)を有する、より大きな管(ＰＥ１９０)の中央部分 ６cmを、より長い部分の間に摩擦装着して、動脈−静脈シャント回路を完成する 。そのシャントに血液を１５分間循環させた後、糸を注意深く取り除いて、重量 を測定する。糸および血栓の合計重量から湿った糸の重量を減ずる［Ｊ.Ｒ.Ｓmi th、Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.、７７、２９（１９８２）を参照］。 実施例４８の化合物を動脈−静脈シャントモデルにおいてＤ−ＭeＰhe−Ｐro −Ａrg−Ｈ（２頁で記述されている）と比較した場合、抗血栓活性は連続的静脈 点滴で９倍になることが認められた。血栓重量を同程度（対照の約２０％）に減 少させる場合おいて、実施例４８の化合物は、血漿トロンビン時間を約３倍に延 長し、また、血漿トロンビン時間は標準化合物の点滴の場合の２０倍以上長くな った。プロトロンビン時間およびＡＰＴＴは、実施例４８の化合物の点滴で対照 の 約１２０％（２，３秒間）しか延長されなかった。 動脈損傷のＦeＣl3モデル 頸動脈を正中腹側頸部切開により単離する。熱電対を各々の動脈下に配置して 、血管温度をストリップチャートで連続的に記録する。管のカフ(０.０５８ＩＤ ×０.０７７ＯＤ×４mm、Ｂaxter・Ｍed．Ｇrade Ｓilicone)を縦に切断し、熱 電対上の各々の頸動脈の周囲に直接巻き付ける。ＦeＣl3六水和物を水に溶解し て、濃度(２０％)を実際のＦeＣl3のみの重量に換算して示す。動脈を損傷して 、血栓症を誘発するために、２.８５μlをカフ中にピペットで分注して、熱電対 プローブ上の動脈を濡らす。動脈閉塞は、温度の急速な下降により示される。閉 塞までの時間を分単位で報告して、ＦeＣl3の適用と血管温度の急速な下降との 間の経過時間を示す[Ｋ.Ｄ.Ｋurz、Ｔhromb.Ｒes.、６０、２６９(１９９０)]。 自発的血栓崩壊モデル インビトロにおけるデータは、ペプチドトロンビン阻害剤がトロンビン、およ びプラスミン並びに組織プラスミノーゲン活性化因子といったような他のセリン プロテアーゼを阻害することを示唆した。該化合物がインビボにおいてフィブリ ン溶解を阻害したかどうかを評価するために、標識した全血血餅を肺循環中に移 入することにより、自発的血栓崩壊の速度を測定する。ラット血液(１ml)をウシ トロンビン(４ＩＵ、Ｐarke Ｄavis)および125Ｉヒトフィブロゲン(５μＣi、Ｉ ＣＮ)と迅速に混合し、直ちにシラスティック管中に吸引して、３７℃で１時間 インキュベートする。経時した血栓を管から追い出し、１cmのセグメントに切り 分け、標準食塩水中で３回洗浄して、各々のセグメントをγカウンターで計数す る。既知の計数を有するセグメントをカテーテル中に吸引した後、これを頸静脈 中に移入する。そのカテーテルの先端を右心房付近まで進め、血餅を追い出して 、肺循環中に浮遊させる。移入してから１時間後、心臓および肺を摘出して、別 々に計数する。血栓崩壊は、 の％として示される。移入した血餅のフィブリン崩壊性溶解は、時間に依存して 起こる［Ｊ.Ｐ.Ｃlozel、Ｃardiovas.Ｐharmacol.、１２、５２０（１９８８） を参照］。 凝固パラメータ 血漿トロンビン時間(ＴＴ)および活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴ Ｔ)をフィブロメーターで測定する。血液を頸静脈カテーテルから採取して、ク エン酸ナトリウム(３.８％、血液９部に対して１部)の入ったシリンジ中に集め る。ＴＴを測定するために、ラット血漿(０.１ml)を食塩水(０.１ml)およびウシ トロンビン(０.１ml、トリス緩衝液中、３０Ｕ／ml；Ｐarke Ｄavis)と３７℃で 混合する。ＡＰＴＴの場合には、血漿(０.１ml)およびＡＰＴＴ溶液(０.１ml、 Ｏrganon Ｔeknika)を５分間(３７℃)インキュベートし、ＣaＣl2(０.０１ml、 ０.０２５Ｍ)を加えて、凝固を開始させる。アッセイを二回行って、平均する。 バイオアベイラビリティー指数 生物活性の尺度、血漿トロンビン時間（ＴＴ）は、ＴＴの増加が親化合物によ るトロンビン阻害のみから起こるという仮定の下に、親化合物のアッセイに代わ る物として役立つ。ＴＴに対するトロンビン阻害剤の効果の時間経過を、麻酔し たラットへのｉ.ｖ.ボーラス投与後、また断食した意識のあるラットの経口処置 後に測定する。血液量の制限、および処置時間から反応が処置前の値に戻った時 間までの時間経過を測定するために必要なポイントの数の制限のため、２つのラ ット集団を使用する。各々の試料集団が交互連続的時間ポイントを示した。その 時間経過全体にわたる平均のＴＴを用いて、曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。 バイオアベイラビリティー指数を以下に示す式により算出して、相対活性（％） と して示す。 血漿ＴＴ時間経過の曲線下面積(ＡＵＣ)を測定して、用量を調節する。このバ イオアベイラビリティー指数は、「相対活性（％）」と呼ばれて、 として算出される。 化合物 化合物溶液を標準食塩水中で毎日新たに調製して、ボーラスとして注射するか 、または実験摂動１５分前に開始して、動静脈シャントモデルでは１５分間、ま た動脈損傷のＦeＣl3モデルおよび自発的血栓症モデルでは６０分である実験摂 動中ずっと続けて注入する。ボーラス注射量は、i.v.の場合には１ml／kg、また p.o.の場合には５ml／kgであって、注入量は３ml／時間である。 統計 結果を平均＋／−ＳＥＭとして示す。分散の一元分析を用いて、統計的に有意 な差を見つけ出した後、ダンネット(Ｄunnet)試験を適用して、どの平均が異な っているかを決定する。等しい平均値の帰無仮説の棄却に対する有意レベルは、 Ｐ＜０.０５である。 動物 雄のイヌ(ビーグル；１８ヶ月−２年；１２−１３kg、Ｍarshall Ｆarms、Ｎo rth Ｒose、Ｎew Ｙork １４５１６)を一晩断食させて、投薬してから２４０分 後にピューリナ(Ｐurina)保証処方飼料(Ｐurina Ｍills、Ｓt.Ｌouis、Ｍissour i)を与える。水は自由に摂取させる。室温を６６−７４°Ｆ；相対湿度を４５− ５０％に保ち；また０６００−１８００時間点灯する。 薬物動態学モデル ０.９％無菌食塩水に溶解して、５mg／mlの調製物とすることにより、試験化 合物を投与する直前に製剤化する。イヌに１回２mg／kg用量の試験化合物を経口 栄養により与える。投薬してから０.２５、０.５、０.７５、１、２、３、４お よび６時間後に血液試料(４.５ml)を頭部静脈から採取する。試料をクエン酸入 りバキュテイナー(citrated Ｖacutainer)管中に集めて、氷上に置いた後、遠心 分離により血漿にする。血漿試料をジニトロフェニルヒドラジンで誘導体化して 、メタノール／リン酸でpＨ７に調節した５００mＭ 酢酸ナトリウム(６０：４０ 、ｖ／ｖ)で溶出するＨＰＬＣ(Ｚorbax ＳＢ−Ｃ８カラム)により分析する。試 験化合物の血漿濃度を記録して、薬物動態学パラメーター：排泄速度定数、Ｋe ；総クリアランス、Ｃlt：分布容量、ＶD；最大血漿試験化合物濃度の時間、Ｔm ax；Ｔmaxでの試験化合物の最大濃度、Ｃmax；血漿半減期、ｔ0.5；曲線下面積 、Ａ.Ｕ.Ｃ.；および吸収された試験化合物の割合、Ｆを算出するのに使用する 。 イヌの冠動脈血栓症モデル イヌの外科手術上の準備および器具使用は、Ｊacksonら、Ｃirculation、８２ 、９３０−９４０（１９９０）に記載されている通りである。雑種の猟犬(６− ７ヶ月齢、どちらか一方の性別、Ｈazelton−ＬＲＥ、Ｋalamazoo、ＭＩ、Ｕ.Ｓ .Ａ.)をペントバルビタールナトリウム(静脈内に３０mg／kg、i.v.)で麻酔し、 挿管して、室内の空気で換気する。換気量および呼吸速度を調節して、血液のＰ Ｏ2、ＰＣＯ2およびpＨを正常限度内に保つ。皮下針電極を、リード(lead)II Ｅ ＣＧを記録するために挿入する。 左頸静脈および総頸動脈を左の中外側頸部切開によって単離する。動脈血圧( ＡＢＰ)を、頸動脈に挿入した、あらかじめ検定しておいたミラー(Ｍillar)変換 器(モデルＭＰＣ−５００、Ｍillar Ｉnstruments、Ｈouston、ＴＸ、Ｕ.Ｓ.Ａ. )で連続的に測定する。実験中に血液を採取するために、この頸静脈にカニュー レ 挿入する。さらに、試験化合物を投与するために、両後足の大腿静脈にカニュー レ挿入する。 左胸部フィステル形成術を第五肋間隙で実施して、心臓を心膜離被架に懸架す る。左回旋冠動脈(ＬＣＸ)の１〜２cmのセグメントを、第一主要対角線の心室枝 付近で単離する。長さ３−４mmの２６ゲージ針を先端とする針金の陽極電極(テ フロン(商標)で被覆された、３０ゲージの銀メッキされた銅線)をＬＣＸに挿入 して、動脈の内膜表面に接触するよう配置する(実験が終了した時点で確認した) 。陰極を皮下(s.c.)部位に配置することにより、刺激回路を完成する。調節可能 なプラスチック製オクルダーを電極領域上のＬＣＸの周囲に配置する。冠血流( ＣＢＦ)を測定するために、あらかじめ検定しておいた電磁流プローブ(Ｃarolin a Ｍedical Ｅlectronics、Ｋing、ＮＣ、Ｕ.Ｓ.Ａ.)を、陽極と隣接したＬＣＸ の周囲に配置する。オクルダーを調節して、ＬＣＸの１０秒の機械的閉塞後に観 察される充血血流反応の４０−５０％の阻害を引き起こす。血流力学の、および ＥＣＧの測定値を全て記録して、データ取得システム(モデルＭ３０００、Ｍodu lar Ｉnstruments、Ｍalvern、ＰＡ、Ｕ.Ｓ.Ａ.)で分析する。 血栓の形成および化合物の投与レジメ 陽極に１００μＡの直流(ＤＣ)を流すことにより、ＬＣＸの内膜に電解損傷を 引き起こす。その電流を６０分間保った後、血管が閉塞しているか否かに拘らず 停止する。血栓形成は、ＬＣＸが完全に閉塞されるまで自発的に進行する(０の ＣＢＦ、およびＳ−Ｔセグメントの増加により判断した)。閉塞している血栓を １時間経時させた後、化合物の投与を開始する。本発明の化合物の０.５および １mg／kg／時間の用量での２時間の注入を、血栓崩壊剤(例えば、組織プラスミ ノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣ)の注入と同時に開始す る。試験化合物の投与後３時間、再灌流が続いて起こる。血栓崩壊が成功した後 の冠動脈の再閉塞は、≧３０分間持続した０のＣＢＦとして定義する。 血液学およびテンプレート出血時間の測定 全血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット値を、クエン酸入り(３.８％ )血液(クエン酸塩１部：血液９部)試料４０μlに関して血液学アナライサー(Ｃe ll−Ｄyn ９００、Ｓequoia−Ｔurner、Ｍount Ｖiew、ＣＡ、Ｕ.Ｓ.Ａ.)で測定 する。歯肉テンプレート出血時間をシンプレート(Ｓimplate)II出血時間装置(Ｏ rganon Ｔeknika Ｄurham、Ｎ.Ｃ.、Ｕ.Ｓ.Ａ.)で測定する。その装置を使用し て、イヌの左の下顎または上顎どちらかの歯肉を２ケ所水平に切開する。切開は 各々、幅３mm×深さ２mmである。切開を行なって、ストップウォッチを使用して 、どれだけの時間出血が起こるかを測定する。綿棒を使用して、切開部から滲み 出る血液を吸い取る。テンプレート出血時間とは、切開から出血停止までの時間 である。出血時間は、被験化合物を投与する直前(０分)、注入に入って６０分、 試験化合物の投与が終了した時点(１２０分)、および実験が終点した時点で測定 する。 データは全て、分散の一元分析(ＡＮＯＶＡ)により分析した後、Ｓtudent−Ｎ euman−Ｋuels post hoc t検定により分析して、有意レベルを測定する。反復測 定ＡＮＯＶＡを使用して、実験中の時間ポイント間の有意差を測定する。値は、 少なくともｐ＜０.０５のレベルで統計上異なると判断する。値は全て、平均± ＳＥＭである。研究は全て、米国生理学会の指針に従って行う。その手順に関す るさらなる詳細は、Ｊacksonら、Ｊ.Ｃardiovasc.Ｐharmacol.、２１、５８７− ５９９（１９９３）に記載されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，Ａ Ｍ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 シャハト，アロン・リー アメリカ合衆国46278インディアナ州 イ ンディアナポリス、マラード・ランディン グ 8061番 (72)発明者 シューマン，ロバート・セオドア アメリカ合衆国46143インディアナ州 グ リーンウッド、ウィロー・ストリート2596 番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： Ｘ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）r−Ｇ Ｉ ［式中、Ｘは、プロリニル、ホモプロリニル、Ｒm−(ＣＨ2)g−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ （Ｏ）−、 （式中、Ｒdはカルボキシまたはメチルスルホニルであり； ＲeはＮＨＲc、ＮＨＣＯＲcまたはＮＨＣＯＯＲc（ここでＲcは、Ｃ1−Ｃ10ア ルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは炭素原子４〜１０の（Ｃ3−Ｃ8）シクロ アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である） であり； ＴはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、 であり； ａは０、１または２であり； Ｑは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり； Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ"ＳＯ2−、Ｒ"ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ"Ｃ（Ｏ）− 、ＲnＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）g−Ｒmであり； ｇは１、２または３であり； Ｂは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−Ｒm または置換されていないかまたは置換されているアリール（但し、アリールは、 フェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されてい る芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまた は異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の置 換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環であ って、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個の ヘテロ原子を有するものである） であり； Ｒmは、−ＣＯＯＲb、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ） (ＯＲb)2またはテトラゾール−５−イルであり； Ｒnは、−ＣＯＯＲbまたはテトラゾール−５−イルであり； 各Ｒbは独立に水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； ｄは１、２または３であり； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１または２であり；そして ｚは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたは ＲaがＣ1−Ｃ4アルキルであるＲaＳＯ2ＮＨ−であり； （式中、 ＲgはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ −（ＣＨ2）q−Ｔ'であり； Ｒpは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p −Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ'（ここでｐは、０、１、２、３または４であり；Ｌは結 合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり； ｑは０、１、２または３であり； Ｔ'は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ ＯＮＨ2、またはＡr（但し、Ａrは置換されていないかまたは置換されているア リールであって、該アリールはフェニル、ナフチル、５または６員環の置換され ていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および 窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの か、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合し た二環式の芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同 じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものである） であり； Ｒyは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり； Ｒzは結合、またはＲyと３つの隣接する炭素原子とともに、１つの原子が−Ｏ −、−Ｓ−、または−ＮＨ−であってよい炭素原子５〜８の飽和の炭素環を形成 する） であり； ｒは１、２または３であり； そして Ｇはｓが０〜５である−(ＣＨ2)s−Ｒ、ｔが０〜３である−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｃ Ｈ2)t−Ｒであるか、 または、 Ｇは、 （式中、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり； ｋは０または１であり； ｂは０または１であり； ＭはＳ、Ｏ、またはＮＨであり； 各Ｗは独立してＮまたはＣＨであり；そして であるか； または、 および芳香族のまたはヘテロ芳香族の環 の置換されていない炭素原子以外の１つないしすべてがフルオロ置換基を有して いてもよい］ を有する化合物またはその薬学上許容し得る塩；または、 該化合物またはその塩の薬学上許容し得る溶媒和物。 （但し、Ｇが、−(ＣＨ2)s−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｙが置換されてい ないプロリニル（Ｒpは水素である）であり、 シカルボニルでもなく； さらに、 ｒ＝１およびｓ＝０であるとき、Ｒはアミノでもグアニジノでもなく； さらに、 Ｇが、−(ＣＨ2)s−Ｒ であり、 である）または４−ヒドロキシプロリニル（ＲpはＯＨである）であり、 Ｒ'は水素であり、 Ｔはシクロヘキシルであって、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、Ａは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、メチルスルホニ ルまたは−(ＣＨ2)g−Ｒmでなく； さらに、 Ｇが、−(ＣＨ2)s−Ｒ であり、 Ｙは、置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）または４−メチルチ オプロリニル（Ｒpは−ＳＣＨ3である）であり、 Ｑが、−ＮＨ−Ａであるとき、Ｒ"ＳＯ2は、アリールスルホニルではなく； さらに、 であり、 であり、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、ＡはＲ"ＳＯ2−ではない。） ２．Ｘがプロリニル、ホモプロリニル、 であり； ＴはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、 であり； ａは０または１であり； Ｑは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり； Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ"ＳＯ2−、Ｒ"ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ"Ｃ（Ｏ）− 、または−(ＣＨ2)g−ＣＯＯＨであり； ｇは１、２、または３であり； Ｂは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ"は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、−(ＣＨ2)d−Ｃ ＯＯＨ、または置換されていないか置換されているアリール（但し、アリールは 、フェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されて いる芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかま たは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の 置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環で あって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個 のヘテロ原子を有するものである） であり； ｄは１、２、または３であり； ｍは０、１、または２であり； ｎは０、１、または２であり；そして ｚは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、また はＲaがＣ1−Ｃ4アルキルであるＲaＳＯ2ＮＨ−であり； （式中、Ｒgは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−(ＣＨ2)p −Ｌ−(ＣＨ2)q−Ｔ'であり； Ｒpは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−(ＣＨ2)p −Ｌ−(ＣＨ2)q−Ｔ'（ここでｐは、０、１、２、３、または４であり； Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり； ｑは０、１、２または３であり； Ｔ'は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ ＯＮＨ2、またはＡr（但し、Ａrは置換されていないかまたは置換されているア リールであって、該アリールがフェニル、ナフチル、５または６員環の置換され ていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって硫黄、酸素および窒 素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、 または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二 環式の芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じか または異なる１または２個のヘテロ原子を有するものである） であり； Ｒyは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり； Ｒ2は、結合、またはＲyと３つの隣接する炭素原子とともに、１つの原子が− Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であってよい５〜８原子の飽和の炭素環を形成す る） であり； ｒは１または２であり； そして ＧはＳが０〜５である−(ＣＨ2)s−Ｒ、ｔが０〜３である−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｃ Ｈ2)t−Ｒ、 （式中、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり； ｋは０または１であり； ｂは０または１であり； ＭはＳ、Ｏ、またはＮＨであり； 各Ｗは独立してＮまたはＣＨであり； である請求の範囲第１項に記載の化合物またはその塩または溶媒和物またはその 薬学上許容し得る塩、または該化合物若しくはその塩の薬学上許容し得る溶媒和 物。 （但し、 Ｇは−(ＣＨ2)s−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、 Ｙは置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）であり、 ボニルでもなく； さらに、 ｒ＝１およびｓ＝０であるとき、Ｒはアミノでもグアニジノでもなく； さらに、 Ｇは−(ＣＨ2)s−Ｒ であり、 である）または４−ヒドロキシプロリニル（ＲpはＯＨである）であり、 Ｒ'は水素であり、 Ｔはシクロヘキシルであって、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、メチルスルホニル または−(ＣＨ2)g−ＣＯＯＨではなく； さらに、 Ｇは−(ＣＨ2)s−Ｒ Ｙは置換されていないプロリニル（Ｒp水素である）または４−メチル−チオ プロリニル（Ｒpは−ＳＣＨ3である）であり、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、Ｒ"ＳＯ2はアリールスルホニルではなく； さらに、 Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、ＡはＲ"ＳＯ2−ではない。） ３．アルキルはそれ自身または他の置換基の一部として、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、およびsec− ブチルであり、 ペルフルオロアルキルはそれ自身または他の置換基の一部として、トリフルオ ロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロ−ｎ−プロピル、ペルフルオロイ ソプロピル、ペルフルオロ−ｎ−ブチル、ペルフルオロ−ｔ−ブチル、ペルフル オロイソブチル、およびペルフルオロ−sec−ブチルであり、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルはシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルまたはシク ロオクチルであり、 ハロはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであり、 ５または６員環のヘテロ環はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキ サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニ ル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニルおよびチアジニルであり、 ９または１０員環のヘテロ環はインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、 ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、 イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、 さらに、ＡｒまたはＲ”の定義に挙げられた芳香族またはヘテロ芳香族の基の いずれかが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミ ノ（−ＮＨ2）、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−（ＣＨ2）jＣＯＯＨ、メ ルカプト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アル キル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）h ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（但 し、ｈは、０、１または２であり、ｊは、０、１、２、３、または４である）か ら独立に選択される、安定な構造を供するであろう１または２個の置換基で独立 に置換されていないかまたは置換されている請求の範囲第１項または第２項に記 載の化合物またはその塩または溶媒和物。 ４．Ｘは たは３−Ｔiq、または１−または３−Ｐiqであり、 Ｙはプロリニルであり、 ＱはＮＨＡ（Ａは水素またはＲ"ＳＯ2−である）であり、 Ｒ'は水素であり、 Ｚは水素であって、 Ｂは水素であり、そして Ｒはグアニジノ、またはアミジノ基である請求の範囲第１項、第２項、または 第３項に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。 ５．Ｇが４−アミジノフェニル基である請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載 の化合物またはその塩または溶媒和物。 ６．Ｘが ［式中、Ｔはシクロヘキシルであり、 ａは１であり、 Ｒ'は水素であって、 Ｑは−ＮＨ−Ａ（Ａは水素、Ｒ"ＳＯ2−または−(ＣＨ2)g−ＣＯＯＨ）である ］ である請求の範囲第１項、第２項または第３項のいずれかに記載の化合物または その塩または溶媒和物。 ７．ＡがＲ"ＳＯ2−であり、Ｒ"がエチルである請求の範囲第６項に記載の化合 物またはその塩または溶媒和物。 ８．Ａが−(ＣＨ2)g−ＣＯＯＨであり、ｇが１である請求の範囲第６項に記載の 化合物またはその塩または溶媒和物。 ９．Ｙが（Ｌ）−プロリニル、（Ｓ）−cis−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール −２−カルボニルまたはＮ−（２−フェニルエチル）グリシルである請求の範囲 第１〜３項または第６〜８項のいずれかに記載の化合物またはその塩または溶媒 和物。 １０．化合物が、 ａ）式（Ｉａ）： ［式中、ベンズアミジン環は置換されていないかまたは１または２個のフルオロ 置換基を有していてもよい］ で示される化合物、 ｂ）式（Ｉｂ）： で示される化合物、および ｃ）式（Ｉｃ）： ［式中、ＤはＮまたはＣＨである］ で示で示される化合物から選択され、Ｘが請求の範囲第１〜４項および第６〜８ 項のいずれかに記載の定義のいずれかを有するものである化合物またはその薬学 上許容し得る塩または溶媒和物。 １１．ベンズアミジン環が置換されていない式（Ｉ）の化合物である請求の範囲 第１０項に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。 １２．Ｘが ［式中、Ｒ'は水素であり、 ａは１であり、 Ｔはシクロヘキシルまたはフェニルであって、 Ｑが−ＮＨ−Ａ（Ａは水素、エチルスルホニルまたはカルボキシメチルである ）である］ である請求の範囲第１０項または第１１項に記載の化合物またはその塩または溶 媒和物。 １３．化合物が ａ）Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メ チル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｂ）Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−１−［［（４ａ Ｓ，８ａＳ）−デカヒドロ−１（Ｒ）−イソキノリニル］カルボニル］−Ｌ−プ ロリンアミド、 ｃ）Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノ イミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｄ）（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］− １−［Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルグリシル］−１Ｈ−インドール −２−カルボキシアミド、 ｅ）（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−フェニル］メチル］ −１−［Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル］−１Ｈ−インドー ル−２−カルボキシアミド、 ｆ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノ イミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｇ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（ アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｈ）（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル−１ −［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル］−１Ｈ−インド ール−２−カルボキシアミド、 ｉ）Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニ ル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｊ）Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４ −（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｋ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［１−（ アミノイミノメチル）−ヘキサヒドロピロリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−プ ロリンアミド、 ｌ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［５−（ アミノイミノメチル）チオフェン−２−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｍ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［５−（ アミノイミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｎ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［５−（ アミノイミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル］メ チル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｏ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［６−（ アミノイミノメチル）ピリダジン−３−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｐ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［１−（ アミノイミノメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メ チル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｑ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（ ア ミノイミノメチル）−２−フルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｒ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（ アミノイミノメチル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリン アミド、 ｓ）Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（ アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｔ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−Ｎ−［［４−（ アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｕ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ホモフェニルアラニル−Ｎ−［［４−（ア ミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｖ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４ −（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、および ｗ）Ｎ−（メチルスルホニルアセチル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［ ［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミドから選 択されるものである請求の範囲第１項に記載の化合物またはその塩または溶媒和 物。 １４．化合物が ｉ）（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］− １−［Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル］−１Ｈ−インドール −２−カルボキシアミド、 ii）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノ イミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 iii）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４− （アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 iv）Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニ ル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 ｖ）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［５−（ ア ミノイミノメチル）チオフェン−２−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド、 vi）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［１−（ アミノイミノメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メ チル］−Ｌ−プロリンアミド、 vii）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４− （アミノイミノメチル）−２−フルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミ ドおよび viii）Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４− （アミノイミノメチル）−２,６−ジフルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリ ンアミドから選択されるものである請求の範囲第１項に記載の化合物またはその 塩または溶媒和物。 １５．化合物がＮ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ− ［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミドであ る請求の範囲第２項に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。 １６．化合物がＮ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ− ［［５−（アミノイミノメチル）チオフェン−２−イル］メチル］−Ｌ−プロリ ンアミドである請求の範囲第２項に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。 １７．薬学上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とともに、請求の範囲第１〜 １６項のいずれかに記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の 化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物を含有する医薬組成物。 １８．ａ）式（II） (P)X-Y-NH-(CH2)r-G(P) II ［式中（Ｐ）Ｘは、Ｘが塩基性のＮＨ部分を含む式（Ｉ）の化合物についてはア ミノ酸保護基Ｐ、およびＸがカルボキシ残基を含む式（Ｉ）の化合物については カルボキシ保護基Ｐから独立に選択される１またはそれ以上の保護基Ｐを有して いてもよいＸを表し、Ｇ（Ｐ）は独立に選択された１またはそれ以上のアミノ保 護基Ｐを有していてもよい基Ｇを表す］ の対応する化合物の保護基Ｐを同時または順次に脱離するか、または ｂ）Ｒが 式（Ｉ）の化合物の塩が必要ならば薬学上許容し得る酸と塩を形成することから なる請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の式（Ｉ） X-Y-NH-(CH2)r-G I を有する化合物の製造方法。 １９．請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許 容し得る塩または溶媒和物の効果的な量をトロンビン阻害を必要とする哺乳類に 投与することからなる、哺乳類においてトロンビンを阻害する方法。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044171A1 (en) 1999-12-14 2001-06-21 Showa Denko K. K. Process for producing salt of cyanobenzylamine or derivative
JP2002502852A (ja) * 1998-02-09 2002-01-29 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤、特にウロキナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミジン、メチルアミジンおよびグアニジン
JP2002532467A (ja) * 1998-12-14 2002-10-02 アストラゼネカ アクチボラグ 新規アミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのそれらの使用
JP2002536446A (ja) * 1999-02-09 2002-10-29 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての、ヘテロアリールアミジン類、メチルアミジン類およびグアニジン類
JP2010515729A (ja) * 2007-01-10 2010-05-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2014500280A (ja) * 2010-12-21 2014-01-09 ザ メディスンズ カンパニー （ライプチヒ） ゲーエムベーハー トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤、その調製、ならびに凝固因子ＩＩａおよびＸａの選択的阻害剤としての使用
JP2014523897A (ja) * 2011-07-07 2014-09-18 カルビスタ・フアーマシユーテイカルズ・リミテツド 血漿カリクレインの阻害薬としてのベンジルアミン誘導体
JP2015528798A (ja) * 2012-07-06 2015-10-01 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド Ｎ−［（ｒ）−１−［（ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニルエチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩の多形体

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
DE4443390A1 (de) * 1994-12-06 1996-06-13 Basf Ag Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
MX9705970A (es) * 1995-02-10 1997-11-29 Basf Ag Inhibidores de trombina.
CZ245797A3 (cs) 1995-02-17 1998-06-17 Basf Aktiengesellschaft Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5612369A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
FR2739858B1 (fr) * 1995-10-11 1997-11-14 Synthelabo Derives de n-sulfonyl- et n-sulfamoylpeptidylprolinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU709088B2 (en) * 1995-10-24 1999-08-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
RU2191193C2 (ru) * 1996-02-13 2002-10-20 Акцо Нобель Н.В. Ингибиторы серинпротеазы
IL120311A (en) * 1996-03-01 2001-10-31 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
IL120310A (en) * 1996-03-01 2002-02-10 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
CA2200163A1 (en) * 1996-03-22 1997-09-22 Michael Robert Wiley Antithrombotic diamides
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
CA2258915A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Michael Robert Wiley Anticoagulant agents
EP1110968B1 (en) * 1996-06-25 2003-10-01 Eli Lilly & Company Intermediate for the preparation of Thrombininhibitors as anticoagulant agents
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
IL121474A0 (en) * 1996-08-23 1998-02-08 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
US6214841B1 (en) 1997-05-15 2001-04-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic compound
AR013084A1 (es) * 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
DE19734445A1 (de) * 1997-08-08 1999-02-11 Basf Ag Lipophile polymere UV-Absorber
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO1999011658A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Proteus Molecular Design Ltd. Meta-benzamidine derivatives as serin protease inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
AU2424499A (en) * 1998-01-26 1999-08-09 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic amidines as callicrein protease inhibitors
EP1051431A1 (de) 1998-01-26 2000-11-15 Basf Aktiengesellschaft Thrombininhibitoren
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
WO1999055355A1 (en) 1998-04-24 1999-11-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
CA2334476A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Ajinomoto Co., Inc. Benzamidine derivative
WO2000038683A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
EP1150996B1 (en) 1999-01-13 2007-11-21 AstraZeneca AB New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
NZ515026A (en) 1999-04-09 2003-10-31 Abbott Gmbh & Co Heterocyclic amidine derivatives useful as prodrugs of thrombin inhibitors
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
FR2793248B1 (fr) * 1999-05-03 2001-06-29 Adir Nouveaux derives de 2,3-methano-aminoacides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2003502373A (ja) * 1999-06-23 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体アンタゴニスト
BR0015120A (pt) * 1999-10-28 2002-06-25 Sankyo Co Derivado de benzamidina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de benzamidina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
PT1336605E (pt) * 2000-11-22 2006-06-30 Astellas Pharma Inc Derivados de fenol substituidos ou seus sais como inibidores do factor x de coagulacao
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
JP2004516286A (ja) 2000-12-18 2004-06-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンジルアミン誘導体およびそれのトロンビン阻害薬としての使用
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
CA2436176A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US7838560B2 (en) 2002-03-11 2010-11-23 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Urokinase inhibitors, production and use thereof
US20050154229A1 (en) * 2002-03-22 2005-07-14 Aeri Kim Maleic acid salt of(2s)-n-{5-[amino(imino)methy]-2-thienyl}methyl-1-{(2r)-2-[(carboxymethyl)amino]-3,3-diphenylpropanoyl}-2-pyrrolidine carboxamide and a process for
JP2005526800A (ja) * 2002-03-22 2005-09-08 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド （２Ｓ）−Ｎ−５−［アミノ（イミノ）メチル］−２−チエニルメチル−１−（２Ｒ）−２−［（カルボキシルメチル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル−２−ピロリジンカルボキサミド・ｎＨ２Ｏの新しい結晶形
US7084134B2 (en) 2002-05-02 2006-08-01 Merk & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
RU2241446C9 (ru) * 2002-06-27 2014-07-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГУП "НПО "Микроген") Фармацевтическая композиция, содержащая бактериофаги, и способ ее получения
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
RU2337099C2 (ru) * 2003-04-03 2008-10-27 Мерк Патент Гмбх Карбонильные соединения
PL377633A1 (pl) 2003-04-03 2006-02-06 Merck Patent Gmbh Związki karbonylowe
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
RU2372402C2 (ru) * 2004-03-19 2009-11-10 Чиссо Корпорейшн Производное тромбина и фармацевтическая композиция, содержащая его
FR2867780B1 (fr) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP5118029B2 (ja) 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
DE102005044319A1 (de) 2005-09-16 2007-03-22 Curacyte Chemistry Gmbh 2-(Aminomethyl)-5-Chlor-Benzylamid-Derivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa
KR101276847B1 (ko) 2006-01-12 2013-06-18 엘지전자 주식회사 다시점 비디오의 처리
EP1982518A4 (en) 2006-01-12 2010-06-16 Lg Electronics Inc PROCESSING MORE VIEW VIDEO
US7951823B2 (en) 2006-05-23 2011-05-31 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
AU2008355098B2 (en) 2008-04-21 2012-11-15 Gpcr Therapeutics, Inc Heterocyclic compounds
CN101724016B (zh) * 2008-10-28 2013-09-25 上海医药工业研究院 一类肽化合物、其制备方法及用途
CN102924567B (zh) * 2008-10-28 2014-06-04 上海医药工业研究院 一类肽化合物、其制备方法及用途
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
CN102464701B (zh) 2010-11-08 2015-10-21 上海医药工业研究院 一类新型化合物、其制备方法及用途
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
CN105218561B (zh) * 2014-06-25 2018-10-30 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶环衍生物、其制备方法及应用
GB201805174D0 (en) * 2018-03-29 2018-05-16 Univ Leeds Innovations Ltd Compounds
CN109224139B (zh) * 2018-05-09 2020-08-18 祖晓麟 热敏型心脏支架
CN112867706B (zh) 2018-05-29 2024-11-15 奥默罗斯公司 Masp-2抑制剂和使用方法
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
IL293550A (en) 2019-12-04 2022-08-01 Omeros Corp 2-masp inhibitor compounds, preparations containing them and their uses
JP7699389B2 (ja) 2019-12-04 2025-06-27 オメロス コーポレーション Ｍａｓｐ－２阻害剤および使用方法
EP4069676A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
BR112022010881A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-23 Omeros Corp Composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou distúrbio associado a serina protease-2 associada à lectina de ligação ao manan
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
NZ245039A (en) * 1991-11-12 1994-12-22 Lilly Co Eli N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
AU1025795A (en) 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002502852A (ja) * 1998-02-09 2002-01-29 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤、特にウロキナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミジン、メチルアミジンおよびグアニジン
JP2002532467A (ja) * 1998-12-14 2002-10-02 アストラゼネカ アクチボラグ 新規アミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのそれらの使用
JP2002536446A (ja) * 1999-02-09 2002-10-29 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての、ヘテロアリールアミジン類、メチルアミジン類およびグアニジン類
WO2001044171A1 (en) 1999-12-14 2001-06-21 Showa Denko K. K. Process for producing salt of cyanobenzylamine or derivative
JP2010515729A (ja) * 2007-01-10 2010-05-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2014500280A (ja) * 2010-12-21 2014-01-09 ザ メディスンズ カンパニー （ライプチヒ） ゲーエムベーハー トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤、その調製、ならびに凝固因子ＩＩａおよびＸａの選択的阻害剤としての使用
JP2014523897A (ja) * 2011-07-07 2014-09-18 カルビスタ・フアーマシユーテイカルズ・リミテツド 血漿カリクレインの阻害薬としてのベンジルアミン誘導体
JP2015528798A (ja) * 2012-07-06 2015-10-01 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド Ｎ−［（ｒ）−１−［（ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニルエチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩の多形体

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