JPH09509953A - ジクロフェナックナトリウム含有持続放出錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は活性物質としてジクロフェナックナトリウム及び持続放出剤としてメチルヒドロキシプロピルセルロースを含有する持続放出錠剤に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ジクロフェナックナトリウム含有持続放出錠剤 本発明の目的は、活性物質を持続的に放出するジクロフェナックナトリウム含 有錠剤を提供することである。 活性物質としてジクロフェナックナトリウムを含有する錠剤は既知である。し かし乍ら、長期間（＞12時間）後であってもジクロフェナックナトリウムの有効 血漿濃度が保証されるように、活性物質を持続的に放出する持続放出錠剤を提供 することが望ましい。 この目的は、本発明に従って活性物質としてジクロフェナックナトリウム及び 持続放出剤としてメチルヒドロキシプロピルセルロース並びに慣用の添加剤を含 有する持続放出錠剤によって満たされる。 １錠当たり150.0mgのジクロフェナックナトリウム及び35.0mgのメチルヒドロ キシプロピルセルロースの総含有量を有する錠剤が概ね８時間に亘って持続して 100％まで放出されることがインビトロ実験で示されている（方法：米国薬局方 ＸＸII、Paddle装置）。しかし乍ら期待に反して、この持続放出効果はインビボ では存在せず、むしろ概ね１時間しか遅延を達成できないことが見い出された。 従って、メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウムの 比率を変えてインビボで満足できる持続的放出を得ることができると期待するこ とはできなかった。それ故例えば、１錠剤当たりジクロフェナックナトリウムの 総含有量が150.0mgでありそして持続放出部分中のメチルヒドロキシプロピルセ ルロース対ジクロフェナックナトリウムの比が122.5：125.0でありそして初期部 分中のメチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウムの比 が0：25である本発明による二層持続放出錠剤によって概ね15時間の持続的放出 をインビボで達成できることは予測できなかった。 本発明の好ましい実施態様によれば、メチルヒドロキシプロピルセルロース対 ジクロフェナックナトリウムの比は0.3以上である。 特別の実施態様によれば、本発明による持続放出錠剤は （ａ）メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウム の比が≧0.3であるジクロフェナックナトリウムとメチルヒドロキシプロピルセ ルロースを含有する錠剤部分、及び （ｂ）メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウム の比が＜0.3であるジクロフェナックナトリウムとメチルヒドロキシプロピルセ ルロースを含有するか又はメチルヒドロキシプロピルセルロースを有していない 追加的な錠剤部分、 並びに上記の各々に慣用の添加剤を含んでおり、そして該持続放出錠剤は上記錠 剤部分（ａ）と（ｂ）を互いに別々に作り、その後一緒にしそして完成持続放出 錠剤を製造することによって得ることができる。 上記部分（ａ）と（ｂ）は、特に多重層錠剤になるように一緒に圧縮すること ができる。 本発明をここで、実施例及び図を参照して更に詳細に説明する。 図１は、実施例２、実施例３又は比較例１による錠剤から得られるジクロフェ ナックナトリウムのインピトロ放出を示し； 図２は、実施例１による錠剤と市販の標準的な錠剤のジクロフェナックナトリ ウムのインビボ放出を示し;そして 図３は、実施例２による錠剤と市販の標準的な錠剤の血漿値を示し； 図４は、実施例３による錠剤の単回経口投与後の血漿値（標準偏差を付した） を示す。 実施例１及び２：初期部分を有していない持続放出錠剤。 着色剤（4）を水（5）中に撹拌した。ジクロフェナックナトリウム（1）、ラ クトース（2)及びメチルヒドロキシプロピルセルロース（3）を流動床造粒器に 加えそして着色剤水溶液と共に造粒した。得られた顆粒並びにステアリン酸マグ ネシウム（6）及び高分散二酸化シリコン（7）は強制篩（1.25mm）を通過させそ して混合容器中で均質にした。得られた混合物を回転テーブル錠剤機で圧縮して 錠剤とした。 実施例２による錠剤の米国薬局方ＸＸIIに従うジクロフェナックナトリウムの 放出は図１に見ることができる。 実施例３：初期及び持続放出部分を有する錠剤（二層錠剤）。 実施例１を繰り返した。上記成分(８)から(15)は強制篩(0.8mm)を通過させそ して混合容器中で均質にした。得られた塊を初期部分又は第二層として実施例１ による持続放出部分上に圧縮して二層錠剤を形成した。 米国薬局方ＸＸIIに従うジクロフェナックナトリウムの放出は図１に見ること ができる。 比較例１： 二層錠剤。 二層錠剤は上記成分を用いて実施例３のようにして製造した。 米国薬局方ＸＸIIに従うジクロフェナックナトリウムの放出は時間の関数とし て図１に見ることができる。 使用実施例１ ジクロフェナックナトリウムの平均血漿濃度は８人の被験者を用いて次のよう にして測定した。即ち、１日当たり実施例３による錠剤１個（１日当たりジクロ フェナックナトリウム150mg）の反復経口投与（各錠剤は8.00時に与えた）後４ 日目に開始して４日間追跡した。この血漿濃度のグラフは図２の白四角で示す。 使用実施例２ 実施例２による錠剤を用いてジクロフェナックナトリウムの平均血漿値を12人 の被験者で測定し、そのグラフは図３の連続線によって示した。 使用比較例１ 以下のことを除いて使用実施例１を繰り返した。即ち、ジクロフェナックナト リウムの平均濃度は市販の標準的なジクロフェナックナトリウム錠剤（１錠当た りジクロフェナックナトリウム50mg）の反復経口投与（これら錠剤は8.00、16.0 0及び0.00時に投与した）後４日目に測定を開始した。この血漿濃度のグラフは 図２に星印で示す。 使用実施例１と使用比較例１では共に、１日当たり150mgのジクロフェナック ナトリウムが投与された。ここで血漿濃度を比較すると、本発明による錠剤は投 与15時間後でさえ容易に評価できる血漿濃度を観察することができ、一方比較錠 剤では血漿濃度は既に概ね６時間後に匹敵する値にまで低下していたことが示さ れる。 使用比較例２ この使用比較例では、市販の標準的なジクロフェナックナトリウム錠剤（１錠 当たり100mg）の血漿値（平均１２人を超える被験者）を使用実施例２のように して測定した。血漿値のグラフは図３の破線で示す。 使用実施例３ 実施例３による錠剤（初期部分125.0mg及び持続放出部分25.0mgのジクロフェ ナックナトリウム）によるジクロフェナックナトリウムの平均血漿値を12人の被 験者で24時間に亘って追跡し、そのグラフは図４の白四角で再現した。標準偏差 は垂直の棒で示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年３月２６日 【補正内容】 明細書 ジクロフェナックナトリウム含有持続放出錠剤 本発明の目的は、活性物質を持続的に放出するジクロフェナックナトリウム含 有錠剤を提供することである。 活性物質としてジクロフェナックナトリウム及び担体としてヒドロキシプロピ ルメチルセルロース並びに添加剤を含有する錠剤はＷＯ−Ａ−9 501 781から既 知である。しかし乍ら、長期間（＞12時間）後であってもジクロフェナックナト リウムの有効血漿濃度が保証されるように、活性物質を持続的に放出する持続放 出錠剤を提供することが望ましい。 この目的は、本発明に従って活性物質としてジクロフェナックナトリウム及び 持続放出剤としてメチルヒドロキシプロピルセルロース並びに慣用の添加剤を含 有する持続放出錠剤によって満たされ、そして該錠剤においてメチルヒドロキシ プロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウムの比は≧0.3である。 １錠当たり150.0mgのジクロフェナックナトリウム及び35.0mgのメチルヒドロ キシプロピルセルロースの総含有量を有する錠剤が概ね８時間に亘って持続して 100％まで放出されることがインビトロ実験で示されている（方法：米国薬局方 ＸＸII、Paddle装置）。しかし乍ら期待に反して、この持続放出効果はインビボ では存在せず、むしろ概ね１時間しか遅延を達成できないことが見い出された。 従って、メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウムの 比率を変えてインビボで満足できる持続的放出を得ることができると期待するこ とはできなかった。それ故例えば、１錠剤当たりジクロフェナックナトリウムの 総含有量が150.0mgでありそして持続放出部分中のメチルヒドロキシプロピルセ ルロース対ジクロフェナックナトリウムの比が122.5：125.0でありそして初期部 分中のメチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウムの比 が0：25である本発明による二層持続放出錠剤によって概ね15時間の持続的放出 をインビボで達成できることは予想できなかった。 特別の実施態様によれば、本発明による持続放出錠剤は （ａ）メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウム 請求の範囲 １．活性物質としてジクロフェナックナトリウム及び持続放出剤としてメチル ヒドロキシプロピルセルロース並びに慣用の添加剤を含有し、メチルヒドロキシ プロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウムの比が≧0.3であることを特 徴とする持続放出錠剤。 ２．（ａ）メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウ ムの比が≧0.3であるジクロフェナックナトリウムとメチルヒドロキシプロピル セルロースを含有する錠剤部分、及び （ｂ）メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウ ムの比が≦0.3であるジクロフェナックナトリウムとメチルヒドロキシプロピル セルロースを含有するか又はメチルヒドロキシプロピルセルロースを有していな い追加的な錠剤部分、 並びに上記の各々中の慣用の添加剤、そして上記錠剤部分（ａ）と（ｂ）を互い に別々に作り、その後一緒にしそして完成持続放出錠剤を製造することによって 得ることができることを特徴とする請求項１に記載の持続放出錠剤。 ３．上記部分（ａ）と（ｂ）が一緒に圧縮されることを特徴とする請求項２に 記載の持続放出錠剤。 ４．上記部分（ａ）と（ｂ）が一緒に圧縮されて多重層錠剤になることを特徴 とする請求項３に記載の持続放出錠剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性物質としてジクロフェナックナトリウム及び持続放出剤としてメチル ヒドロキシプロピルセルロース並びに慣用の添加剤を含有する持続放出錠剤。 ２．メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウムの比 が≧0.3であることを特徴とする請求項１に記載の持続放出錠剤。 ３．（ａ）メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウ ムの比が≧0.3であるジクロフェナックナトリウムとメチルヒドロキシプロピル セルロースを含有する錠剤部分、及び （ｂ）メチルヒドロキシプロピルセルロース対ジクロフェナックナトリウ ムの比が≦0.3であるジクロフェナックナトリウムとメチルヒドロキシプロピル セルロースを含有するか又はメチルヒドロキシプロピルセルロースを有していな い追加的な錠剤部分、 並びに上記の各々中の慣用の添加剤、そして上記錠剤部分（ａ）と（ｂ）を互い に別々に作り、その後一緒にしそして完成持続放出錠剤を製造することによって 得ることができることを特徴とする請求項１に記載の持続放出錠剤。 ４．上記部分（ａ）と（ｂ）が一緒に圧縮されることを特徴とする請求項３に 記載の持続放出錠剤。 ５．上記部分（ａ）と（ｂ）が一緒に圧縮されて多重層錠剤になることを特徴 とする請求項４に記載の持続放出錠剤。