JPH09509960A - 薬剤含有接着複合体の経皮放出デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 感熱性および揮発性薬剤のための経皮薬剤放出デバイスの製造方法について記す。デバイスは、遠位表面に積層された非透過性裏地材料、および近位表面に積層された、薬剤を皮膚または粘膜に投与するために取り除くようにしてある、剥離可能非透過性裏地材料を有する薬剤含有接着剤複合体を含む。図は、実質的に薬剤非透過性の遠位裏地（１４）、薬剤を有する接着剤複合体（１８）および実質的に薬剤非透過性の近位剥離ライナー（２２）を含む経皮薬剤放出デバイス（１０）の部分断面図である。接着剤複合体（１８）は遠位接着剤層（１９）、近位接着剤層（２０）、およびこれらの間に配置されたゲル化された薬剤層（２１）よりなる。デバイスは、ゲル状薬剤を第１または第２接着剤ラミネートの少なくとも１つの露出面に押し出し、接着剤層およびゲル化された薬剤を合体して、各裏地材料によって覆われた遠位および近位表面を有する薬剤含有接着剤複合体層を形成することによって製造される。この方法は、ニコチン含有パッチの形成に特に適応させうる。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤含有接着複合体の経皮放出デバイス発明の背景 本発明は一般に、経皮および経粘膜薬剤放出（ＴＤＤ）デバイス（ｄｅｖｉｃ ｅ）に関する。さらに詳しくは、本発明は、薬剤をゲルとして接着層に押し出し 、その後、ゲルを押し出した接着層の表面に第２の接着層を重ねて、薬剤含有接 着複合体デバイスを形成する、感熱性また揮発性薬剤を放出するためのＴＤＤデ バイスに関する。薬剤の皮膚または粘膜の通過を容易にするための化学的促進剤 を、薬剤と混合したり、または複合体に混合することもできる。従って、本発明 は、押し出し工程を用いて、ゲル化された薬剤を乾燥接着層に合体するＴＤＤデ バイスの製造方法、並びにこの方法を用いて製造された薬剤放出デバイスを包含 する。これらの方法およびデバイスは、ニコチンの体内への放出に特に有用であ る。 シガレットの喫煙は冠状動脈に起因する心臓疾患の主な危険因子であり、全て のガンによる死因のほぼ３０％になる。しかしながら、喫煙を止めるのは難しく 、どのような禁煙治療でもシガレットの薬理学的および心理学的依存症の両方を 治療しなければならない。これらの２つの要因の治療を別々に行うことにより、 例えば、心理学的常用癖を別に治療しながら、薬理学的渇望をニコチンピルまた はチューインガムで満足させることにより、まあまあの成功を得てきた。 最も成功した解決法の１つは、ニコチンチューインガムによるものであり、こ れは口内吸収によりニコチンの体循環への直接放出を行うものである。しかしな がら、ニコチンチューインガムの味は悪く、口の潰瘍および胸やけの原因となっ たり、歯の装置を壊してしまう。さらに、効果を上げるには患者の協力が重要で ある。経口投与したニコチンについての他の問題は、例えば胃腸の不調、吐き気 、急速なニコチンの分解、および不規則なかつ予想外の血中濃度である。 シガレットの喫煙の薬理学的依存症の治療を一層有利にする別の解決法は、ニ コチンの経皮放出である。皮膚は通常、物質が環境から体内へ移動するのに対し て非常に効果的なバリヤーである。しかしながら、ニコチンは非常に揮発性であ り、脂質に高度に可溶性であり、皮膚に容易に浸透する。例えば、他の経皮投与 薬剤の皮膚への平均浸透速度と比較すると、ニトログリセリンのスキンフラック スは１０〜２５μｇ／ｃｍ²・ｈ、スコポラミン２〜８μｇ／ｃｍ²・ｈ、エスト ラジオール０．０１〜０．０３μｇ／ｃｍ²・ｈ、クロニジン０．５μｇ／ｃｍ² ・ｈ、およびニコチン１００〜３００μｇ／ｃｍ²・ｈである。しかしながら、 ニコチンはまた皮膚に刺激性であり、かつ非常に毒性である。従って、許容され るニコチン放出ＴＤＤデバイスの開発は、有効投与量の該物質を供給する一方で 、刺激および安全性の問題をできるだけ少なくする方法を見いだす必要がある。 多くのニコチン放出ＴＤＤデバイスが示されてきた。日本特許公開公報第６１ −２５１６１９号には、少量の物質を含み、そして皮膚の比較的広い面積（７０ ｃｍ²）を覆う非調整放出デバイスが報告されている。Ｅｔｓｃｏｒｎの米国特 許第４，５９７，９６１号には、約４５分間だけ有効なように、微孔質膜がニコ チンの皮膚への放出をできるだけ少なくするように調整するデバイスが記載され ている。Ｒｏｓｅ等の米国特許第４，９２０，９８９号および第５，０１６，６ ５２号には、患者の口に放出するニコチンエーロゾルスプレーとの併用が好まし いニコチンパッチが記載されている。Ｂａｋｅｒ等の米国特許第４，９４３，４ ３５号には、ニコチン貯蔵部、および皮膚を通してのニコチンの拡散を調整する 速度調整重合体マトリックスを含む、ニコチンを１２〜２４時間放出する経皮パ ッチが記載されている。Ｇｏｖｉｌ等の米国特許第４，９０８，２１３号には、 ニコチンの経皮投与で生じるひどい痒みを消す痒み止め含有経皮ニコチンパッチ が記載されている。Ｒｅｅｄの米国特許第４，８７７，６１８号は、経皮拡散が 長時間にわたって比較的一定速度である、接着剤層と層間層とが交互に積層され た経皮ニコチンパッチを教示している。 ＴＤＤデバイスの製造方法は特許文献においてあまり注目を集めてこなかった 。Ｂａｋｅｒ等の米国特許第４，９４３，４３５号には、ニコチン放出速度を調 整する不活性重合体マトリックスにニコチンが好ましく溶解されている、ニコチ ンパッチの製造方法が記載されている。ニコチンの重量％は一体マトリックス層 に おける所望配含量によって変えることができるが、重合体の約５０重量％以上で あると注型後に正しく固化することができず、ゲルまたは液状のままとなる。従 って、このニコチンパッチの製造方法は、混合したときに正しく重合する重合体 およびニコチン配合量に限定される。 重合体および揮発性薬剤を含有する薬剤放出デバイスの別の問題は、重合を薬 剤の存在下で行うことができても、重合体と薬剤とを組み合わせたものを乾燥し なければならないことである。特に、重合体をオーブンで加熱して乾燥を促進す ると、乾燥中に揮発性薬剤濃度が低下してしまうので、これはニコチンのような 揮発性薬剤にとっては問題である。従って、揮発性薬剤を重合体に添加した後、 加熱または乾燥を必要とする製造方法は避けるのが有利である。 Ｂａｋｅｒはまた、ＴＤＤデバイスの構成成分の多くの一般的な材料、例えば 裏地、接着剤、膜、マトリックスおよび剥離ライナーが、ニコチンによって溶解 されたり、または分解されることを教示している。例えば、Ｂａｋｅｒは、接着 剤が糸をひいたり、粘着性がなくなったり、あるいはニコチン配合量が多量にな るために皮膚に当てたときにニコチンがどっと放出されることを教示している。 Ｂａｋｅｒによると、一般的なグレードのポリイソブチレン、アクリレート、ま たはシリコーン系接着剤は、１週間でもニコチンにさらすとこのようになる。Ｂ ａｋｅｒはさらに、ニコチンの存在下で著しく膨潤したり、崩壊したり、または 完全に溶解する重合体の例は、多くのグレードのポリ塩化ビニル、ポリカーボネ ート、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレート、ポリウレ タン、エチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニルの割合が低いものは除く）、 およびポリ塩化ビニリデンであることを教示している。 Ｍｉｒａｎｎｄａ等の米国特許第４，９１５，９５０号には、定着接着剤層を 薬剤透過性裏地へ積層する、ＴＤＤデバイスの製造方法が記載されている。同様 に、感圧接着剤を剥離ライナーに積層する。次に、吸着剤源層を、好ましくは触 圧接着剤または定着接着剤上に付着させる。次いで、液状薬剤を吸着源層の露出 面にプリントする。最後に、定着接着剤／裏地ラミネートを吸収源／触圧接着剤 ／剥離ライナーラミネート上に積層して最終デバイスを形成する。プリント工程 は、多くの技術のいずれかによって実質的に均質に液状薬剤を吸着源層上に付着 させるものである。薬剤を液状で用いるのは、積層の際に薬剤がデバイスの周囲 に絞り出されるのを実質的に妨げるように、薬剤が吸収源層表面を湿らせなけれ ばならないので、大きな問題となる。付着後、薬剤は隣接接着剤層の一方または 両方に拡散する。従って、吸収源を構成する布材料およびその表面特性は、布へ の吸い上げ作用が慎重に調整されるように入念に選択しなければならない。従っ て、液体薬剤の吸収源層へのプリント速度および接着剤ラミネートへのその後の 積層は慎重に調節しなければならず、その上、これは実施が難しい。 よる経皮パッチの製造方法が記載されている。発明の目的および概要 本発明の目的は、揮発性または感熱性薬剤、促進剤、またはオーブンによるよ うな乾燥もしくは加熱を行うことができない他の成分に適合した積層ＴＤＤデバ イスの製造方法を提供することである。 本発明の別の目的は、液体薬剤配合物の吸収剤層への吸収または吸い上げを必 要としない積層ＴＤＤデバイスの製造方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、薬剤放出特性の選択および最適化が可能な積層Ｔ ＤＤデバイスの製造方法を提供することである。 これらのおよび他の目的は、次の工程 （ａ） 一方の面は遠位裏地材料が積層され、反対の面は露出している第 １薬剤透過性接着剤層よりなる第１接着剤ラミネートを準備すること； （ｂ） 一方の面は近位の剥離可能な剥離ライナーが積層され、反対の面 は露出している第２接着剤層よりなる第２接着剤ラミネートを準備すること； （ｃ） ゲル状の該薬剤を該第１または第２接着剤ラミネートの少なくと も１つの露出面に押し出すこと；そして （ｄ） 第１または第２接着剤ラミネートの露出面どおしを積層し、それ によって、接着剤層およびゲル化された薬剤を合体して、遠位裏地材料が一方の 面を覆い、そして近位の剥離可能な剥離ライナーがその反対面を覆う薬剤含有接 着剤複合層を形成すること を含んでなる、ＴＤＤデバイスの製造方法によって達成しうる。 換言すると、任意に促進剤、防腐剤、酸化防止剤、痒み止め、可溶化剤等を含 有するゲル状の薬剤を、第１または第２接着剤層の露出面の一方または両方に押 し出し、次に、一緒に積層すると、薬剤含有接着剤複合体を形成することができ る。 本方法の別の態様は、デバイスの製造中、第１または第２接着剤層の露出面を 、工程内剥離ライナーで保護することであり、剥離ライナーを除去した後に、ゲ ル化された薬剤を接着剤面に押し出し、そして２つの接着剤層の露出面を積層し て、薬剤／接着剤複合体を形成する。この態様では、ゲル化された薬剤の押し出 しは、積層前に、いずれかの接着剤層上に行うことができる。さらに、必要なら ば、ゲル化された薬剤の押し出しは両方の接着剤層に行ってもよい。 本方法のさらに別なより特殊な態様は、禁煙治療のためにニコチンを投与する ＴＤＤデバイスを製造するものである。ゲル化されたニコチンは、ヒドロキシプ ロピルセルロースのようなゲル化剤と共に混合することによって配合される。防 腐剤および酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエンを、さらに配合物に 加えてもよい。図面の簡単な説明 図１は、本発明のＴＤＤデバイスの部分断面図である。 図２は、図１のＴＤＤデバイスを製造する際に用いる、積層された第１接着剤 中間体の部分断面図である。 図３は、図１のＴＤＤデバイスを製造する際に用いる、積層された第２接着剤 中間体の部分断面図である。 図４は、近位剥離ライナータブを重ねた、図１の完成ＴＤＤデバイスの部分断 面図である。発明の詳細な説明 本発明の経皮および経粘膜薬剤放出デバイスの製造方法について説明する前に 、本発明はここに記載の特定の製造工程および材料に限定されるものではなく、 こ れらの製造工程および材料は多少変更しうることを理解すべきである。また、本 発明の範囲は請求の範囲によってのみ限定されるので、ここで用いる用語は単に 具体的な態様の説明のために用いるのにすぎず、本発明を限定するものでないこ とは無論のことである。 本明細書および請求の範囲で用いる名詞は、断りがなければ、複数の場合も含 まれることに留意しなければならない。従って、例えば、”薬剤”含有積層構造 とある場合、２種以上の薬剤混合物も含まれ、”接着剤”とある場合、２種以上 の接着剤も含まれ、そして”促進剤”とある場合、２種以上の促進剤も含まれる 。 本明細書および請求の範囲において、次の用語は以下に示す定義に従って使用 する。 ここで用いる”活性ゲル”、”ゲル化された薬剤”、”ゲル状薬剤”等は、積 層パッチへ施すために、選択された流れ特性および表面張力特性を得るため、ゲ ル化剤を分散させた薬剤を意味する。従って、活性ゲルは、粘性であるがなお流 動状態の液体薬剤であり、薬剤およびゲル化剤のコロイド状／２相または溶解混 合物である。液体薬剤は、それ自体が液体である薬剤、あるいは選択された溶媒 または賦形剤に溶解、懸濁または分散した薬剤を意味する。そのような溶媒は液 体、例えばエタノール、水等、または押し出すことができる低粘性半固体、例え ば低分子量重合体、ワックス、石油ゼリー等である。活性ゲルはまた、配合物に 加えると、薬剤の皮膚または粘膜を通しての体内への移送を容易にすることがで きる促進剤を含んでいてもよい。活性ゲルはまた、薬剤、ゲル化剤、促進剤、防 腐剤、酸化防止剤、痒み止め、可溶化剤等の組み合わせであってもよい。”ゲル ”という用語は、ゲルの技術的定義を満たしても、満たさなくとも、粘稠薬剤成 分の機能的性質に当てはまることを意味する。 ここで用いる”薬剤”または”薬理学的に活性な薬剤”または他の類似用語は 、当業界で公知の方法によるおよび／または本発明の教示する方法による、経皮 的または経粘膜的投与に適した化学的もしくは生物学的物質または化合物を意味 し、これは所望の生物学的または薬理学的効果を誘導し、限定されないが、それ らの効果は（１）生活プロセスに影響を及ぼし、（２）生物に予防的作用をもた らし、 そして感染防止のような不所望な生物学的作用を防ぎ、（３）疾患による症状を 軽くする、例えば疾患による痛みまたは炎症を軽くする、および／または（４） 生物の疾患を軽くする、減じる、もしくは完全に治癒するものである。効果は、 局部麻酔作用をもたらすような局所的なものであっても、あるいは全身的なもの であってもよい。本発明は新しい薬剤または新しい種類の活性剤を引き出すもの ではない。むしろ、当業界に存在するまたは後に活性薬剤として導入される薬剤 であり、かつ本発明による放出に適している薬剤を放出するための、上記デバイ スおよびその製造方法に限定される。そのような物質は、例えば、皮膚および粘 膜のような体表面および膜等を通して体内に通常放出される広い種類の化合物で ある。一般に、その例は抗感染症薬、例えば抗生物質および抗ウイルス剤；鎮痛 薬および鎮痛薬の組み合わせ；食欲抑制薬；駆虫薬；抗関節炎薬；抗ぜん息薬； 抗けいれん薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬； 抗片頭痛薬；吐き気止め；抗腫瘍薬；抗パーキンソン病薬；痒み止め；抗精神病 薬；解熱薬；抗けいれん薬；抗コリン作動薬；交感神経作用薬；キサンチン誘導 体；心臓血管薬、例えばカリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー、ベー タブロッカー、アルファーブロッカーおよび抗不整脈薬；抗高血圧薬；利尿薬お よび抗利尿薬；血管拡張薬、例えば一般的な冠状、抹消および大脳血管拡張薬； 中枢神経系刺激薬；血管収縮薬;せきおよびかぜの薬、例えばうっ血除去薬；エ ストラジオールおよび他のステロイドのようなホルモン、例えばコルチコステロ イド；催眠薬；免疫抑制剤；筋肉弛緩薬；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静 薬；トランキライザー；並びにニコチンおよびその酸付加塩である。 皮膚または粘膜を通り抜ける薬剤の流れは、抵抗（拡散係数）または推進力（ 拡散のグラジエント）のいずれかを変えることによって増加させることができる 。同様に、体外での収集または分析のために皮膚または粘膜を通り抜ける分析物 （体内での濃度または活性度を知りたい、生物学的膜を通過するのに適した化学 的または生物学的物質）の流動性を増加させることもできる。流動性はいわゆる 浸透または化学的促進剤を用いることによって増加させてもよい。化学的促進剤 は２種類の主な成分、すなわち、細胞包膜の働きを乱す化合物および溶媒、また は細 胞包膜の働きを乱す化合物と溶媒とを含有する２成分系よりなる。 細胞包膜の働きを乱す化合物は、皮膚を通しての分析物の取り出しにおいても 、一般的な局所的薬剤および作用として当業界では公知である。これらの化合物 は、角質層細胞包膜の脂質構造を乱すことによって皮膚浸透を助けるものと考え る。これらの化合物に含まれるものは１９８２年６月１３日発行のヨーロッパ特 許出願第４３，７３８号に記載されており、これは参照することによってここに 記載されたものとする。細胞包膜の働きを乱すどのような化合物も本発明に有用 であると考えられる。細胞包膜の働きを乱す化合物の例は下記の式によって表さ れる化合物である Ｒ−Ｘ （式中、Ｒは炭素原子数約７〜１６の直鎖アルキル、炭素原子数約７〜２２の非 末端アルケニル、または炭素原子数約１３〜２２の分枝鎖アルキルであり、Ｘは ソルビタン、グリセリン、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₃、−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅、−ＯＣＯ ＣＨ₃、−ＳＯＣＨ₃、−Ｐ（ＣＨ₃）₂Ｏ、−ＣＯＯＣ₂Ｈ₄ＯＣ₂Ｈ₄ＯＨ、−ＣＯ ＯＣＨ（ＣＨＯＨ）₄ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ ＣＨ（ＯＲ″）ＣＨ₂ＯＲ″、−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_mＯＨ、−ＣＯＯＲ′または− ＣＯＮＲ′₂であり、Ｒ′は−Ｈ、−ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｈ₅、−Ｃ₃Ｈ₇または−Ｃ₂Ｈ₄ ＯＨであり；Ｒ″は−Ｈまたは炭素原子数７〜２２の非末端アルケニルであり； そしてｍは２〜６であり；ただし、Ｒ″がアルケニルであり、Ｘが−ＯＨまたは −ＣＯＯＨであるとき、少なくとも１つの二重結合はシス配置である）。 細胞包膜の働きを乱す化合物の好ましい例はミリスチン酸イソプロピル、ラウリ ン酸メチル、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロール、 ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グ リセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコー ル、およびソルビタンエステル、並びにこれらの混合物である。 適した溶媒の例は水；ジオール、例えばプロピレングリコールおよびグリセロ ール；モノアルコール、例えばエタノール、プロパノールおよび高級アルコール ；ＤＭＳＯ；ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−ピロ リドン；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１ −ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、および他のＮ−置換−アルキル−ア ザシクロアルキル−２−オン（アゾン）等である。 Ｃｏｏｐｅｒの１９８５年８月２７日付け米国特許第４，５３７，７７６号に は、透過性促進に特定の２成分系を使用する従来技術および背景に関する情報の 優れた要約が記載されている。説明を完全なものにするために、用いられている 情報および用語は参照することによってここに記載されたものとする。 同様に、上記ヨーロッパ特許出願第４３，７３８号では、親油性の薬理学的に 活性な化合物の放出のために、溶媒としての選択されたジオールを、広い範囲の 細胞包膜の働きを乱す化合物と共に用いることを教示している。細胞包膜の働き を乱す化合物およびジオールの詳しい説明のために、ヨーロッパ特許出願第４３ ，７３８号の説明を参照することによってまたここに記載されたものとする。 メトクロプラミドの浸透を促進するための２成分系は、１９８５年８月２１日 発行のＵＫ特許出願ＧＢ ２，１５３，２２３ Ａ号に記載されており、Ｃ_8-32 脂肪族モノカルボン酸（Ｃ_18-32ならば、不飽和および／または分枝鎖）の１価 アルコールエステルまたはＣ_6-24脂肪族１価アルコール（Ｃ_14-24ならば、不飽 和および／または分枝鎖）およびＮ−環状化合物、例えば２−ピロリドン、Ｎ− メチルピロリドン等からなる。 ジエチレングリコールモノエチルまたはモノメチルエーテルと、モノラウリン 酸プロピレングリコールおよびラウリン酸メチルとからなる促進剤の組み合わせ は、プロゲストゲンおよびエストロゲンのようなステロイドの経皮放出を促進す るものとして、米国特許第４，９７３，４６８号に記載されている。薬剤を経皮 放出するためのモノラウリン酸グリセロールおよびエタノールからなる２成分促 進剤は、米国特許第４，８２０，７２０号に記載されている。米国特許第５，０ ０６，３４２号には、Ｃ_2-4アルカンジオールの脂肪酸エステルまたは脂肪アル コールエーテル（エステル／エーテルの各脂肪酸／アルコール部分の炭素原子数 は８〜２２である）からなる経皮薬剤投与のための多数の促進剤が挙げられてい る。米国特許第４，８６３，９７０号には、特定量の１種以上の細胞包膜の働き を乱す化合物、例えばオレイン酸、オレイルアルコール、およびオレイン酸のグ リセロールエステル；Ｃ₂またはＣ₃アルカノールおよび不活性希釈剤、例えば水 を含有する浸透促進賦形剤に含まれる、活性浸透物質よりなる局所塗布用の浸透 促進組成物が示されている。 他の化学的促進剤は、必ずしも２成分系ではないが、例えばＤＭＳＯ、または Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許第３，５５１，５５４号、Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒの ３，７１１，６０２号、およびＨｅｒｓｃｈｌｅｒの米国特許第３，７１１，６ ０６号に教示されるようなＤＭＳＯの水溶液、およびＣｏｏｐｅｒの米国特許第 ４，５５７，９４３号に記載のようなアゾン（Ｎ−置換−アルキルーアザシクロ アルキル−２−オン）である。 いくつかの化学的促進剤系は毒性および皮膚の痒みのようなマイナスの副作用 を有する。米国特許第４，８５５，２９８号には、皮膚に痒みをもたらす化学的 促進剤を含有する組成物による痒みを減じるために、痒み止め作用をもたらすの に十分な量のグリセリンを含有させた組成物が記載されている。従って、痒み止 めは本発明の範囲の薬剤／促進剤組成物に加えると有利になることがある。 ここに記載の接着剤ラミネートに用いるいくつかの接着剤への、特定の薬剤の 溶解度が低いと不利になることがある。溶解促進剤、可溶化剤または溶解性変更 剤を薬剤配合物に加えると、薬剤の溶解性、それゆえ、接着剤ラミネート中の薬 剤濃度を向上させることができる。接着剤ラミネート中の薬剤濃度が高くなると 、皮膚または粘膜を通り抜ける流れも増加する。そのような可溶化剤の例は溶媒 、例えば低級アルコール、ジオールおよびトリオール；低分子量重合体、例えば ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール；並びに薬剤の接着剤 層への溶解度を高めるのに適した他の物質である。 図１〜４に記載の態様では、活性薬剤としてのニコチンについて示した。しか しながら、ニコチンの代わりに、経皮または経粘膜放出することができる活性ゲ ル中に含まれるどのような他の液体薬剤も用いうることは、当業者に明らかなこ とである。本発明は、高温を必要とする条件下で容易に配合することができない 揮発性もしくは感熱性である配合物の薬剤、促進剤、または他の成分の配合に特 にふさわしいことを強調する。”揮発性”または”感熱性”という用語は相対的 なものであると考えられるので、配合物の薬剤、促進剤または他の成分が、約１ ００℃以下、特に約７５℃以下、最も詳しくは約５０℃以下の融点を有するか、 またはこの温度で分解もしくは不活性化するとき、これらは”揮発性”または” 感熱性”であるとここでは定義する。 図１において、本発明の方法で製造されるＴＤＤデバイスは１０で一般に示さ れる。デバイス１０は、傷ついていない皮膚または粘膜の予め決められた部分に 接着するようにした、積層された薬剤含有接着剤複合体層の形をしている。デバ イス１０の個々の層は、実質的に薬剤非透過性の遠位裏地１４、皮膚または粘膜 に接着するようにしてある薬剤含有接着剤複合体１８、および実質的に薬剤非透 過性の近位剥離ライナー２２を含む。接着剤複合体１８は遠位接着剤層１９、近 位接着剤層２０、およびこれらの間に配置されたゲル化された薬剤層２１よりな る。これらの層についてさらに詳しく説明する。 遠位裏地層１４は、使用の際に、環境に面した、すなわち皮膚または粘膜から 遠い位置にあるパッチの側と定義する。裏地層１４の作用は、パッチを保護する こと、および環境へのニコチン（または他の液体もしくは揮発性薬剤）の損失を 妨げる不浸透性層を提供することである。従って、選択される材料は耐ニコチン 性であり、かつニコチンをできるだけ透過しないものであるべきである。裏地材 料は不透明であると、ニコチンの紫外腺による分解を妨げることができる。さら に、裏地層１４はデバイスの他の層に結合し、かつこれらを支持しうるものであ るべきであり、さらにデバイス１０を使用する人の動きに応じて柔軟なものであ るべきである。好ましい材料はポリエステルまたはアルミニウム被覆ポリエステ ル、例えば３Ｍ社からスコッチパック１００９または１１０９の登録商標名で市 販されているようなポリエステル薬用フィルムである。アルミニウム被覆ポリエ ステルのニコチン透過度は約０．２μｇ・１００μｍ／ｃｍ²・ｈ未満である。 貯蔵または使用の間、ニコチン配合量が適切に保持されるよう十分にニコチン非 透過性である材料に限られる。しかしながら、変性してまたは変性せずに用いう る他の低透過性材料は、金属ホイル、金属被覆ポリホイル、複合ホイルまたはフ ィ ルムよりなる群から選択されるものであり、これらはポリエステルテレフタレー トのようなポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン（”ＴＥＦＬＯＮ”）系 材料、もしくは相当物、ポリエーテルブロックアミド共重合体（例えば”ＰＥＢ ＡＸ”共重合体）、”ＮＵＫＲＥＬＬ”重合体のようなポリエチレンメチルメタ クリレートブロック共重合体、”ＰＥＬＬＡＴＨＡＮＥ”もしくは”ＥＳＴＡＮ Ｅ”重合体のようなポリウレタン、ポリ塩化ビニル（Ｓａｒａｎ、登録商標）、 ナイロン、シリコーンエラストマー、ゴム型ポリイソブチレン、スチレン、スチ レン−ブタジエンおよびスチレン−イソプレン共重合体、ポリエチレン、並びに ポリプロピレンを含むものである。 これらの材料の多くは、ニコチンとの使用に適していないものとして、Ｂａｋ ｅｒの米国特許第４，９４３，４３５号に挙げられているが、ここに記載の方法 で配合すると、これらの材料は、ニコチンによる分解に対して十分に耐えて、本 発明に有用なものとなる。約０．００１〜０．００４インチの厚さが好ましく、 ０．００２〜０．００３インチの厚さがより好ましい。 接着剤／薬剤複合体１８の形成に用いられる接着剤は、ニコチンと相溶性であ り、かつニコチンの流れを有用なものにするものでなければならない。近位接着 剤層２０および遠位接着剤層１９は、ニコチンのデバイス１０からの放出速度の 決定に主な投割を果たす。近位接着剤層２０を構成する材料は、薬学的に許容さ れる材料よりなる、感圧性の皮膚に接する接着剤である。これはまた、生体適合 性、易施用性、および易除去性を含めた経皮パッチに用いる接着剤の一般基準を 満たすべきである。近位接着剤層２０および遠位接着剤層１９の接着剤は、ニコ チンかゆるやかに拡散する材料のものが好ましい。平衡の後、物質は接着剤複合 体１８全体に拡散する。これは放出速度の調整に有用なことである。従って、接 着剤複合体１８に用いる材料を慎重に選択することによって、ニコチンの系全体 への分布を調整することができる。他の有用な基準には、貯蔵部容量を提供する 接着剤層への適切な薬剤溶解度がある。接着剤複合体の厚さは好ましくは約０． ００１〜０．０２０インチ、より好ましくは０．００２〜０．０１０インチ、最 も好ましくは０．００２〜０．００５インチである。本発明の実施の際に用いる 適当な接着剤はアクリル接着剤、例えばモンサント社からＲＡ２４８４、ＲＡ２ ３３３、ＲＡ２３９７、Ｒ３６３およびＲ３６２の登録商標名で市販されている ようなもの；他のアクリル接着剤、例えば”ＤＵＲＯＴＡＫ（登録商標）８０− １１９６（ナショナル スターチ社、架橋または非架橋アクリル共重合体）、Ｓ Ｐ１８３０５（登録商標）（アベリー インターナショナル社）、ＭＳＸ４３５ （登録商標）（３Ｍ社）および”ＮＥＯＣＲＹＬ（登録商標）”（ポリビニル ケミカル社）；酢酸ビニル接着剤、例えばエアー プロダクツ社のＦｌｅｘｃｒ ｙｌ（登録商標）−１６１４、−１６１７、−１６１８および−１６２５；並び に天然および合成ゴム、例えばポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエン およびポリイソプレン等である。他の適した材料は例えば、エチレン酢酸ビニル 共重合体、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、および可塑化重 量（ｗｅｉｇｈｔ）ポリエーテルブロックアミド共重合体（”ＰＥＢＡＸ”共重 合体）である。裏地材料の場合におけるように、これらの材料のうちのいくつか はＢａｋｅｒの米国特許第４，９４３，４３５号において、ニコチンによって溶 解、攻撃または分解されるものとして報告されているが、本発明に従って正しく 配合すると、ニコチン含有放出デバイスの製造に適した材料となる。 遠位接着剤層１９および近位接着剤層２０を構成する接着剤は同じものでも異 なるものでもよい。これらが異なるものであるなら、接着剤の選択は接着剤複合 体１８内の薬剤分布の調整に用いることができる。例えば、薬剤が、近位層２０ を構成する接着剤よりも遠位層１９を構成する接着剤に可溶性かつ透過性である と、近位層２０を構成する接着剤は、薬剤のデバイス１０から皮膚または粘膜表 面への拡散速度を限定するものとなる。また遠位層１９および近位層２０の厚さ を選択すると、貯蔵部容量を所望の量にしたり、拡散調整をすることができる。 薬剤が近位層２０においてより可溶性かつ透過性であると、近位層２０から選択 された量の薬剤を急速に放出し、そして遠位層１９から選択された量の薬剤を選 択された時間にわたって持続放出することが可能である。別の可能な配置は、遠 位層１９または近位層２０または両者を複合体にすることである。例えば、近位 層２０が、薬剤が非常に可溶性かつ透過性である近位層と、薬剤がそれほど可溶 性かつ透過性でない遠位層との複合体であるなら、薬剤は近位層２０の近位層か ら急速に放出され、遠位層１９からの放出は、近位層２０の遠位層の速度を限定 する性質によって調整される。当業者であれば、これらの原理に基づいて他の有 用な配置を考案することは可能であろう。 近位剥離ライナー２２は、デバイスを使用するまで、ＴＤＤデバイス１０の皮 膚に面する側、すなわち近位側を覆う。従って、近位剥離ライナー２２は、裏地 １４と類似の同じ性質を有すべきであり、同じ材料であるのが好ましい。デバイ スを使用する直前に、近位剥離ライナー２２を除去して、皮膚または粘膜表面に 接触または接着するために、ニコチン含有接着剤複合体層１８を露出させる。 次に示すように、薬剤含有接着剤１８は実際に、ゲル状のニコチンを２つの接 着剤層の少なくとも一方の表面に付着し、２つの接着剤層を合わせることによっ て形成される複合体である。各層を形成する接着剤は同じものでも異なるもので もよいが、互いに相溶性でなければならず、そしてニコチンを吸収することがで きるが、接着剤から皮膚または粘膜へ許容される流速でこれを拡散しうるもので なければならない。活性ゲル ニコチンは水とほぼ同じ粘度を有する透明な液体である。しかしながら、押し 出し被覆には粘性の液体が必要であり、粘度は被覆速度および付着の正確さに影 響を及ぼす。粘度は約１，０００〜２００，０００センチポアズ、より好ましく は約１，０００〜５０，０００センチポアズ、最も好ましくは約２，０００〜２ ０，０００センチポアズである。ニコチンを接着剤層へ制御可能な方法で、例え ば押し出しスロットダイを通して、効果的に押し出すには、薬剤を許容される粘 度にまで増粘しなければならない。 医薬グレードで入手しうる水溶性重合体であるヒドロキシプロピルセルロース （”ＨＰＣ”）は、ニコチンに加えるとその粘度を高めうる好ましいゲル化剤で ある。ＨＰＣは重金属レベルの国際規定要件を満たす。ＨＰＣはニコチンに約１ 〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２〜４％（ｗ／ｗ）、もっとも好ましくは 約２．５〜３．５％（ｗ／ｗ）で加えるのが好ましい。特に好ましいＨＰＣ供給 会社はアクアロン社（デラウエア州ウィルミントン）であり、これは登録商標名 ＫＬＵＣＥＬで販売されている。他のゲル化剤も有利に用いることができ、その ような例はアクリル重合体増粘剤［ＡＭＳＣＯ ６０３８Ａ（登録商標名）（Ｕ ｎｏｃａｌ）］、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニル ピロリドン、ポリビニルアルコール、低分子量重合体、石油ゼリー等である。 問題になることがあるニコチンの別の特徴は、光および空気の存在下で酸化さ れやすい傾向があることである。貯蔵中の酸化を避けるには、ニコチンを暗容器 、好ましくは暗キャビネット中に保持すべきである。貯蔵容器に窒素のような不 活性ガスをみなぎらせることによって、酸化を減じることもできる。ニコチンパ ッチの製造の間、酸化は、活性ゲルに酸化防止剤を加えることによって制御され る。好ましい酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。ＢＨ Ｔは好ましくは約０．０１〜１．０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．０３〜 ０．３％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）の範囲で ニコチンと混合する。他の適した酸化防止剤は、例えばブチル化ヒドロキシアニ ソール（ＢＨＡ）、メタ重硫酸ナトリウム、マレイン酸、ＥＤＴＡ、システイン ヒドロクロリド、およびα−トコフェノールである。 活性ゲルは、撹拌しながら、ゲルが凝集しないように注意を払いつつ、ＨＰＣ をニコチンへ加えることによって製造される。また、撹拌しながら、ＢＨＴを加 え、混合する。次に、ニコチン、ＨＰＣおよびＢＨＴの混合物を容器中に密封し 、長時間撹拌して、確実に、ゲル化剤が完全に溶解し、かつ混合物が均質となる ようにする。 実施例１ ９６．９％（ｗ／ｗ）の遊離塩基形のニコチン、３．０％（ｗ／ｗ）のＨＰＣ （ＫＬＵＣＥＬ ＧＦ（登録商標）、分子量が約３７０，０００の低分子量のＨ ＰＣ、および０．１％（ｗ／ｗ）ＢＨＴを室温で混ぜることによって、ゲルを製 造した。これらの成分を２６．５時間ローラーミルで混合し、次いで、活性ゲル を窒素雰囲気中で貯蔵した。第１中間接着剤ラミネート 図２は、図１に示すＴＤＤデバイス１０の製造工程で使用される第１中間接着 剤層ラミネート２６を示す。この第１中間ラミネート２６は、非透過性裏地１４ 、接着剤層１９、および工程内剥離ライナー３０からなる。裏地１４は、ＴＤＤ デバイスの外側、すなわち遠位カバーを形成する図１に示すのと同じ裏地１４で あり、すでに説明したものである。接着剤１９は、図１の最終デバイス１０の薬 剤配合接着剤複合体１８に関連してやはり記載したものであり、最終デバイス１ ０における遠位接着剤層１９を構成する。第１中間接着剤ラミネート２６の接着 剤層１９および第２中間接着剤ラミネート３４の接着剤層２０（図３参照）は、 ゲル化された薬剤と共に積層して、デバイス１０の薬剤含有接着剤複合体１８（ 図１）を形成するので、第１中間接着剤ラミネート２６の接着剤層１９の厚さは 、ＴＤＤとして製造されたときは、デバイス１０の配合接着剤複合体１８（図１ ）の厚さの一部となるにすぎない。好ましい製造方式では、第１中間体２６の製 造の間、工程内剥離ライナー３０を接着剤層１９に積層するが、デバイス１０の 製造工程の一部として再び除去される。しかしながら、ある状況下では、例えば 接着剤層１９を適切に保護することができるとき、工程内剥離ライナー３０はＴ ＤＤ製造工程から省略することができる。工程内剥離ライナー３０は、図１の近 位剥離ライナー２２について説明したいずれかの材料よりなるものでよい。しか しながら、すぐ上で説明したように、工程内剥離ライナー３０はニコチンと接触 することは決してなく、従って、ニコチンによる分解また透過に耐える材料でで きている必要はない。 第１中間接着剤ラミネート２６は、多くの確立された方法を用いる被覆機で製 造しうる。そのような方法の１つはスロットダイ押し出しであり、これは被覆溶 液の薄い均質フィルムを裏地材料上に押し出すものである。この方法の好ましい 態様では、キャスティング溶液である、接着剤材料を含む適当な溶媒の液体配合 物を、制御速度で押し出しスロットダイで剥離ライナー３０上へ送り、露出した 接着剤表面を有する”被覆ウェブ”を形成する。次に、接着剤被覆剥離ライナー の被覆ウェブすなわち連続ロールを乾燥オーブンに通し、そこで過剰の溶媒を接 着剤被覆すなわち層１９から除去する。次に、裏地フィルム１４を剥離ライナー ３０上の乾燥したキャスティング接着剤１９の露出面に積層して、第１ラミネー ト２６の形成を完了し、これをロール状に巻き取る。選択される接着剤に関係な く、最適な被覆パラメーターを決定しうる。範囲、キャスティング溶液の流動性 、および乾燥パラメーターを十分に調整することによって、この方法を各種接着 剤に用いることができる。接着剤は工程のこの時点では薬剤を含んでいない。キ ャスティング溶液を剥離ライナー３０上へ押し出す代わりに、キャスティング溶 液を裏地フィルム１４上へ押し出してもよい。 実施例２ 第１中間接着剤ラミネート２６を、アクリル接着剤被覆１９を用いて製造した 。アクリル接着剤（ナショナル スターチ ８０−１１９６）を溶媒に溶解して 、接着剤４５％、酢酸エチル８．２５％、イソプロピルアルコール２５．３０％ 、トルエン２．７５％およびヘプタン１８．７０％よりなるキャスティング溶液 を製造した。キャステンィング溶液は、２ゾーン被覆／乾燥／積層機で、スロッ トダイ押し出しによって珪素ポリエステル軽質剥離ライナー３０（リリース テ クノロジー ３ＥＳＴ−Ａ−Ｓ２４２Ｍ）上へ押し出した。機械の乾燥オーブン 内の加熱帯域は８０℃および１００℃であり、ライン速度は６フィート／分であ った。乾燥ラミネート、すなわち接着剤１９および剥離ライナー３０を次に、ア ルミニウム被覆した新しく着色されたＳｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１１０９ （３Ｍ社）の裏地フィルム１４で覆い、その後の使用のために再び巻き取った。第２中間接着剤ラミネート 図３には、工程内剥離ライナー３０と近位剥離ライナー２２との間に接着剤層 ２０が積層されている第２中間接着剤ラミネート３４を示す。これらの構成材料 の全ては上で説明したものである。第２中間接着剤ラミネート３４は、第１中間 接着ラミネート２６と類似の方法で製造される。接着剤２０のキャスティング溶 液を、スロットダイ押し出しによって、剥離ライナー２２上へ被覆し、そして乾 燥する。次に、裏地フィルムを第１中間接着ラミネートにおけるように積層する 代わりに、工程内剥離ライナー３０を接着剤剥離ライナー構造体へ積層する。活性ラミネートの製造 活性ラミネートＴＤＤ１０を、活性ゲル並びに上記の２つの中間ラミネート２ ６および３４から製造する。存在するならば、工程内剥離ライナー３０を第１中 間ラミネート２６および第２中間ラミネート３４から引き離す。次にゲル化され た薬剤を、第１中間ラミネート２６または第２中間ラミネート３４の接着剤層上 に押し出し、ラミネートを共に加圧して、接着剤層１９および２０並びにゲル化 された薬剤層２１を結合して接着剤複合体１８を得る。あるいは、接着剤層１９ および２０並びにゲル化された薬剤層２１を共に積層して接着剤複合体１８を形 成するので、ゲル化された薬剤を、接着剤層１９と２０との間の積層ニップに押 し出してもよい。いずれの方法でも、活性ラミネート１０が得られる。 活性ラミネート１０を製造した後、パッチを所望のサイズおよび形に切断する 。このための適当な手段の例は、標準ウェブトロン６５０ダイカッティング機の ような回転ダイカッターである。活性ラミネート１０は、必要な投与量に基づい て、実質的にどのようなサイズのパッチにカットしてもよい。ラミネート１０を ダイカッターにかけ、接着剤複合体１８を覆っている剥離ライナー２２を剥がす 。剥離ライナー２２の代わりに、剥離ライナー材料の狭いストリップを接着剤表 面に再び積層する。図４に示すように、幅の狭いストリップは少し重ねて、使用 時に剥離ライナーを容易に取り除けるように小さなタブ３６を形成する。タブ３ ６がパッチの中心となるように、切り抜きパターンは一般に幅の狭い剥離ライナ ーストリップの重なりの上の中心に置く。この種の剥離ライナーも、初期の製造 で用いられた剥離ライナーも、ＴＤＤデバイスの接着層の保護およびデバイス内 の薬剤保持という同じ作用をするので、いずれのライナーも同等のものと考える 。従って、一方の剥離ライナーを除き、別のライナーに置き代えることは、本発 明の範囲に入る。それゆえ、”剥離ライナー”および／または”剥離可能なフィ ルム”という用語は、保護ライナーおよび／またはフィルムのいずれかおよび全 てを包含するものである。次に、得られたパッチを加熱シールしてパウチにする 。 実施例３ 被覆／積層機を用いて、前記の２つの中間ラミネート２６および３４から活性 ラミネート１０を製造した。第２中間接着剤ラミネート３４を機械に供給し、工 程内剥離ライナー３０を剥がし、接着剤層２０と剥離ライナー２２とのウェブの 遠位面を露出させた。活性ニコチンゲルを、スロットダイによる押し出しによっ て接着剤層２０に塗布した。ゲル化された薬剤をスロットダイに送り、Ｚｅｎｉ ｔｈギヤーポンプ（０．０６６ｍｌ／回転容量）で接着剤表面に押し出した。第 １中間接着剤ラミネート２６の剥離ライナー３０を接着剤層１９から剥がし、第 １中間接着剤ラミネート２６の残りの接着剤／裏地フィルム（１９および１４） を第２中間接着剤ラミネート３４の活性ゲル被覆接着剤層２０上に積層して接着 剤複合体１８を形成した。得られたラミネートサンドイッチの接着剤重量は１６ ．２ｍｇ／ｃｍ³であった。活性ラミネートの薬剤含有量は、分析したところ、 ニコチン１．９８ｍｇ／ｃｍ²であった。この活性ラミネート１０をホイルバッ グ内に貯蔵し、光から保護して薬剤損失をできるだけ少なくした。 活性ラミネート１０をパッチにし、活性ラミネート製造後、できるだけ速やか にパウチ内に密封した。剥離ライナー２２を活性ラミネート１０から除去し、剥 離ライナー材料の幅の狭い重なったストリップに代えて、剥離ライナー２２を簡 単に取り除くためのタブ３６を形成した。標準ダイ工具を備えた回転ダイカッテ ィング機を用いて、１０ｃｍ²の活性パッチを活性ラミネートから切断した。切 断後、パッチを検査し、ポリエチレンでライニングしたアルミニウムホイルパウ チ内に密封した。完成したパッチを分析したところ、１．９６ｍｇ／ｃｍ²のニ コチンを含有することが分かった。 実施例４ 接着剤面１９および２０を同時に積層しながら、積層ニップにニコチンゲルを 直接押し出すことによって、ニコチンパッチを製造した。ニコチンゲルは実施例 １に記載のように製造し、１８０ｍｇ／分の注入ポンプを用いて積層ニップへ押 し出した。薬剤配合量は、積層ライン速度を１．６〜４．０フィート／分で変更 することによって変えた。次に、ニコチン配合接着剤ラミネートをホイルをライ ニングしたバッグ内で貯蔵した。パッチ（１０ｃｍ²）を回転ダイカッターを用 いてダイカットし、上記のような保護ポリエチレンをライニングしたホイルパウ チ内に密封した。ニコチンパッチをニコチン含有量について分析した。結果は表 １に示す。 実施例５ 変形フランツ拡散セルを用いて、試験管内での皮膚についての流動試験を行っ た。熱で引き離した人の表皮を、８８ Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０２（ １９６３）のＫｌｉｎｇｍａｎおよびＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒの方法により、死 体の完全な皮膚から用意した。十分な厚さの皮膚を６０℃の熱に６０秒さらし、 その後、角質層および外皮（表皮）の一部を真皮からそっとはがした。表皮およ びニコチンパッチを１ｃｍ²片に切断した。近位剥離ライナーをを取り除いた後 、露出したニコチン含有接着剤マトリックスを表皮の角質層表面に積層した。皮 膚／接着剤マトリックスサンドイッチを、表皮側が収容コンパートメントに向く ように拡散セル上に置き、適所にクランプした。次に、収容コンパートメントを ｐＨ４．０のクエン酸塩／リン酸塩緩衝液で満たした。次いで、セルを、皮膚表 面温度が３２±１℃に維持するようにした循環水浴に置いた。 所定の時間間隔で、収容コンパートメントの全体内容物をニコチン定量のため に集めた。収容コンパートメントは新しいクエン酸塩／リン酸塩緩衝液で再び満 たし、皮膚／緩衝液界面の気泡の除去に注意を払った。時間ｔにおける単位面積 当たりの透過薬剤累積量（Ｑ_t、μｇ／ｃｍ²）を、次式に従って測定した： （式中、Ｃ_nは相当する時間の収容室試料中の薬剤濃度（μｇ／ｍｌ）であり、 ４ｃｍ²）である）。 Ｑ_t対ｔのプロットに対して最もよく当てはまる直線の勾配が、定常状態の流動 性（Ｊ_ss、μｇ／ｃｍ²／ｈ）となる。 実施例４で製造した活性ラミネートの、試験管内での皮膚についての流動性の 結果を表２に示す。図２に示すように、ニコチンの皮膚の流れは薬剤配合量と共 に直線的に増加する。線の式はｙ＝−３１．５０５＋０．７１４４７ｘであり、 相関係数はＲ²＝０．９８７である。 実施例６ 実施例２に記載の方法を用い、そして透明な裏地フィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａ ｋ １０１２、３Ｍ社）を使用して、揮発性促進剤配合物を含有する活性アルブ テロールラミネートを製造した。促進剤はエタノール／水／モノオレイン酸グリ セロール／ラウリン酸メチル／ラウリルアルコールが７０／１５／５／５／５の 体積比の混合物からなっていた。アルブテロール遊離塩基を促進剤へ最終濃度１ ００ｍｇ／ｍｌで溶解した。酢酸でｐＨを５．５に調整し、混合物を２％ＨＰＣ （Ｋｌｕｃｅｌ ＧＦ）でゲル化した。活性ゲルを接着剤層の間に押し出して活 性ラミネートを形成した。活性ラミネートはただちに５ｃｍ²のパッチにダイカ ットし、ポリエチレンライニングしたホイルパウチ内に密封した。アルブテロー ル 含有量を分析したところ、４．１４±０．２９ｍｇ／パッチであった。実施例５ に記載のように測定した試験管内での皮膚についての流動性は、０．２μｇ／ｃ ｍ²/ｈであった。 上記の実施例および記載は、経皮放出に適した活性ニコチンラミネートの形成 を説明するものであり、同じ技術は他の活性透過性物質または薬剤の皮膚または 粘膜を通しての放出に利用することができる。従って、上記実施例は、本発明の 実施の際に用いうる完全なかつ好ましい態様を示しただけである。本発明は、各 種揮発性および／または感熱性薬剤の適切な配合物を、人または他の動物の角質 層または粘膜に放出するための経皮および経粘膜放出デバイスに配合しうること を見いだしたものである。従って、ここに示したガイドライン内で、最適な配合 物を得るための特定量を見いだす実験は、当業者が容易に行うことができる。従 って、本発明は以下の請求の範囲およびそれらに相当する作用の範囲にのみ限定 されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハイバー，ウェルナー アメリカ合衆国ユタ州84108，ソルト・レ イク・シティ，サウス 2300 イースト 1569 (72)発明者 ボルサディア，スレシュ アメリカ合衆国ユタ州84117，ソルト・レ イク・シティ，サウス 1710 イースト 4887

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 薬剤含有接着剤複合体層の遠位表面に積層された、該薬剤非透過性の遠位 裏地材料、および該複合体層の近位表面に積層された、実質的に該薬剤非透過性 であり、かつ薬剤を皮膚または粘膜へ投与するために取り除くようにしてある近 位剥離可能フィルムを有する、薬剤含有接着剤複合体層を含む、経皮または経粘 膜薬剤放出デバイスの製造方法であって、次の工程： （ａ） 一方の面は該遠位裏地材料が積層され、反対の面は露出している 第１薬剤透過性接着剤層よりなる第１接着剤ラミネートを準備すること； （ｂ） 一方の面は近位剥離可能フィルムが積層され、反対の面は露出し ている第２接着剤層よりなる第２接着剤ラミネートを準備すること； （ｃ） ゲル状の該薬剤を該第１または第２接着剤ラミネートの少なくと も１つの露出面に押し出すこと；そして （ｄ） 該第１接着剤ラミネートおよび該第２接着剤ラミネートの露出面 どおしを積層し、これらの少なくとも１つが該押し出されたゲル化された薬剤を 含有し、それによって、該第１および第２接着剤層並びに該ゲル化された薬剤を 合体して、該遠位裏地材料が一方の面を覆い、そして該近位剥離可能フィルムが その反対面を覆う薬剤含有接着剤複合体層を形成すること を含んでなる、上記の製造方法。 ２． 該ゲル化された薬剤の押し出し、および該ラミネートの該露出面どおしの 該積層が連続工程である、請求項１の方法。 ３． 押し出しおよび積層工程を実質的に同時に行う、請求項２の方法。 ４． 該薬剤の融点、分解または不活性化温度が約１００℃以下である、請求項 １の方法。 ５． 該温度が約７５℃以下である、請求項４の方法。 ６． 該薬剤がニコチンまたはその酸付加塩である、請求項１の方法。 ７． 該薬剤がニコチン塩基である、請求項６の方法。 ８． 該薬剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース 、 メチルセルロースおよびアクリル系増粘剤よりなる群から選択されるものを少量 加えることによりゲル化される、請求項１の方法。 ９． 該第１および第２接着剤層を構成する接着剤が、アクリル、酢酸ビニル、 天然および合成ゴム、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリシロキサン、ポリアク リレート、ポリウレタン、可塑化重量ポリエーテルブロックアミド共重合体、お よびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項８の方法。 １０． 該第１および第２接着剤層を構成する接着剤が異なる、請求項９の方法 。 １１． 該薬剤の透過度が、第２接着剤層を構成する接着剤におけるよりも、第 １接着剤層を構成する接着剤において大きく、そのため第２接着剤層が、薬剤の デバイスから皮膚または粘膜への拡散速度を限定する、請求項１０の方法。 １２． 該薬剤の透過度が、第１接着剤層を構成する接着剤におけるよりも、第 ２接着剤層を構成する接着剤において大きく、そのため薬剤は第２接着剤層から 急速放出され、そして第１接着剤層から持続放出される、請求項１０の方法。 １３． 第１接着剤層および第２接着剤層よりなる群の少なくとも１つが、近位 接着剤層および遠位接着剤層を有する複合体接着剤層よりなり、近位層および遠 位層を構成する接着剤は該薬剤の透過度が異なり、そのため、デバイスによる薬 剤放出に影響を及ぼす、請求項１０の方法。 １４． 該第１および第２接着剤層を構成する接着剤が同じである、請求項９の 方法。 １５． 該接着剤が架橋および非架橋アクリル共重合体よりなる群から選択され る、請求項１４の方法。 １６． ゲル化された薬剤が酸化防止剤も含有する、請求項９の方法。 １７． ゲル化された薬剤が浸透促進剤、痒み止めおよび可溶化剤よりなる群の ものを含有する、請求項３の方法。 １８． ゲル化された薬剤が、薬剤の皮膚または粘膜の通過を容易にするための 浸透促進剤を含有する、請求項１７の方法。 １９． 浸透促進剤が、有機溶媒および細胞包膜の働きを乱す化合物、並びにこ れらの混合物よりなる群から選択される、請求項１８の方法。 ２０． 有機溶媒が水、ジオール、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノール、ＤＭＳＯ、ジメチル ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−アルキルアザシクロ ヘプタン−２−オン、および１−アリールアザシクロアルキル−２−オンよりな る群から選択され、細胞包膜の働きを乱す化合物がミリスチン酸イソプロピル、 ラウリン酸メチル、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロ ール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリ ン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレング リコール、およびソルビタンエステルよりなる群から選択される、請求項１９の 方法。 ２１． 薬剤含有接着剤複合体層の遠位表面に積層された、該薬剤非透過性の遠 位裏地材料、および該複合体層の近位表面に積層された、薬剤を皮膚または粘膜 へ投与するために取り除くようにしてある、実質的に該薬剤非透過性の近位剥離 可能フィルムを有する、薬剤含有接着剤複合体層を含む、経皮または経粘膜薬剤 放出デバイスであって、上記の薬剤含有接着剤複合体層が次の工程 （ａ） 一方の面は該遠位裏地材料が積層され、反対の面は露出している 第１薬剤透過性接着剤層よりなる第１接着剤ラミネートを準備すること； （ｂ） 一方の面は近位剥離可能フィルムが積層され、反対の面は露出し ている第２接着剤層よりなる第２接着剤ラミネートを準備すること； （ｃ） ゲル状の該薬剤を該第１または第２接着剤ラミネートの少なくと も１つの露出面に押し出すこと；そして （ｄ） 該第１接着剤ラミネートおよび該第２接着剤ラミネートの露出面 どおしを積層し、これらの少なくとも１つが該押し出されたゲル化された薬剤を 含有し、それによって、該第１および第２接着剤層並びに該ゲル化された薬剤を 合体して、該遠位裏地材料が一方の面を覆い、そして該近位剥離可能フィルムが その反対面を覆う薬剤含有接着剤複合体層を形成すること を含んでなる製造方法によって形成された、上記のデバイス。 ２２． 該ゲル化された薬剤の押し出し、および該ラミネートの露出面どおしの 積層が連続工程である、請求項２１のデバイス。 ２３． 押し出しおよび積層工程を実質的に同時に行う、請求項２２のデバイス 。 ２４． 該薬剤の融点、分解または不活性化温度が約１００℃以下である、請求 項２１のデバイス。 ２５． 該温度が約７５℃以下である、請求項２４のデバイス。 ２６． 該薬剤がニコチンまたはその酸付加塩である、請求項２１のデバイス。 ２７． 該薬剤がニコチン塩基である、請求項２６のデバイス。 ２８． 該薬剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー ス、メチルセルロースおよびアクリル系増粘剤よりなる群から選択されるものを 少量加えることによってゲル化する、請求項２１のデバイス。 ２９． 該第１および第２接着剤層を構成する接着剤が、アクリル、酢酸ビニル 、天然および合成ゴム、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリシロキサン、ポリア クリレート、ポリウレタン、可塑化重量ポリエーテルブロックアミド共重合体、 およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２８のデバイス。 ３０． 該第１および第２接着剤層を構成する接着剤が異なる、請求項２９のデ バイス。 ３１． 該薬剤の透過度が、第２接着剤層を構成する接着剤におけるよりも、第 １接着剤層を構成する接着剤において大きく、そのため第２接着剤層が、薬剤の デバイスから皮膚または粘膜への拡散速度を限定する、請求項３０のデバイス。 ３２． 該薬剤の透過度が、第１接着剤層を構成する接着剤におけるよりも、第 ２接着剤層を構成する接着剤において大きく、そのため薬剤は第２接着剤層から 急速放出され、そして第１接着剤層から持続放出される、請求項３０のデバイス 。 ３３． 第１接着剤層および第２接着剤層よりなる群の少なくとも１つが、近位 接着剤層および遠位接着剤層を有する複合体接着剤層よりなり、近位層および遠 位層を構成する接着剤は該薬剤の透過度が異なり、そのため、デバイスによる薬 剤の放出に影響を及ぼす、請求項３０のデバイス。 ３４． 該第１および第２接着剤層を構成する接着剤が同じである、請求項２９ のデバイス。 ３５． 該接着剤が架橋および非架橋アクリル共重合体よりなる群から選択され る、請求項３４のデバイス。 ３６． ゲル化された薬剤が酸化防止剤も含有する、請求項２９のデバイス。 ３７． ゲル化された薬剤が浸透促進剤、痒み止めおよび可溶化剤よりなる群の ものを含有する、請求項２３のデバイス。 ３８． ゲル化された薬剤が、薬剤の皮膚または粘膜の通過を容易にするための 浸透促進剤を含有する、請求項３７のデバイス。 ３９． 浸透促進剤が、有機溶媒および細胞包膜の働きを乱す化合物、並びにこ れらの混合物よりなる群から選択される、請求項３８のデバイス。 ４０． 有機溶媒が水、ジオール、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノール、ＤＭＳＯ、ジメチル ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−アルキルアザシクロ ヘプタン−２−オン、および１−アリールアザシクロアルキル−２−オンよりな る群から選択され、細胞包膜の働きを乱す化合物がミリスチン酸イソプロピル、 ラウリン酸メチル、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロ ール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリ ン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレング リコール、およびソルビタンエステルよりなる群から選択される、請求項３９の デバイス。 ４１． 薬剤を皮膚または粘膜を通して放出する方法であって、 （ａ） 薬剤含有接着剤複合体層の遠位表面に積層された、該薬剤非透過性の 遠位裏地材料、および該複合体層の近位表面に積層された、薬剤を皮膚または粘 膜へ投与するために取り除くようにしてある、実質的に該薬剤非透過性の近位剥 離可能フィルムを有する、薬剤含有接着剤複合体層を含む、経皮または経粘膜薬 剤放出デバイスを準備し、該薬剤含有接着剤複合体層は次の工程： （１） 一方の面は該遠位裏地材料が積層され、反対の面は露出している 第１薬剤透過性接着剤層よりなる第１接着剤ラミネートを準備すること； （２） 一方の面は該近位剥離可能フィルムが積層され、反対の面は露出 している第２接着剤層よりなる第２接着剤ラミネートを準備すること； （３） ゲル状の該薬剤を該第１または第２接着剤ラミネートの少なくと も１つの露出面に押し出すこと；そして （４） 該第１接着剤ラミネートおよび該第２接着剤ラミネートの露出面 どおしを積層し、これらの少なくとも１つが該押し出されたゲル化された薬剤を 含有し、それによって、該第１および第２接着剤層並びに該ゲル化された薬剤を 合体して、該遠位裏地材料が一方の面を覆い、そして該近位剥離可能フィルムが その反対面を覆う薬剤含有接着剤複合体層を形成すること を含む方法によって形成され； （ｂ） 該近位剥離フィルムを該デバイスから取り除き、該皮膚または粘膜を 上記接着剤複合体層の近位表面と接触させる ことを含んでなる、上記の方法。 ４２． 該ゲル化された薬剤の押し出し、および該ラミネートの露出面どおしの 積層が連続工程である、請求項４１の方法。 ４３． 押し出しおよび積層工程を実質的に同時に行う、請求項４２の方法。 ４４． 該薬剤の融点、分解または不活性化温度が約１００℃以下である、請求 項４１の方法。 ４５． 該温度が約７５℃以下である、請求項４４の方法。 ４６． 該薬剤がニコチンまたはその酸付加塩である、請求項４１の方法。 ４７． 該薬剤がニコチン塩基である、請求項４６の方法。 ４８． 該薬剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー ス、メチルセルロースおよびアクリル系増粘剤よりなる群から選択されるものを 少量加えることによってゲル化する、請求項４１の方法。 ４９． 該第１および第２接着剤層を構成する接着剤が、アクリル、酢酸ビニル 、天然および合成ゴム、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリシロキサン、ポリア クリレート、ポリウレタン、可塑化重量ポリエーテルブロックアミド共重合体、 およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項４８の方法。 ５０． 該第１および第２接着剤層を構成する接着剤が異なる、請求項４９の方 法。 ５１． 該薬剤の透過度が、第２接着剤層を構成する接着剤におけるよりも、第 １接着剤層を構成する接着剤において大きく、そのため第２接着剤層が、薬剤の デバイスから皮膚または粘膜への拡散速度を限定する、請求項５０の方法。 ５２． 該薬剤の透過度が、第１接着剤層を構成する接着剤におけるよりも、第 ２接着剤層を構成する接着剤において大きく、そのため薬剤は第２接着剤層から 急速放出され、そして第１接着剤層から持続放出される、請求項５０の方法。 ５３． 第１接着剤層および第２接着剤層よりなる群の少なくとも１つが、近位 接着剤層および遠位接着剤層を有する複合体接着剤層よりなり、近位層および遠 位層を構成する接着剤は該薬剤の透過度が異なり、そのため、デバイスによる薬 剤の放出に影響を及ぼす、請求項５０の方法。 ５４． 該第１および第２接着剤層を構成する接着剤が同じである、請求項４９ の方法。 ５５． 該接着剤が架橋および非架橋アクリル共重合体よりなる群から選択され る、請求項５４の方法。 ５６． ゲル化された薬剤が酸化防止剤も含有する、請求項４９の方法。 ５７． ゲル化された薬剤が浸透促進剤、痒み止めおよび可溶化剤よりなる群の ものを含有する、請求項４３の方法。 ５８． ゲル化された薬剤が、薬剤の皮膚または粘膜の通過を容易にするための 浸透促進剤を含有する、請求項５７の方法。 ５９． 浸透促進剤が、有機溶媒および細胞包膜の働きを乱す化合物、並びにこ れらの混合物よりなる群から選択される、請求項５８の方法。 ６０． 有機溶媒が水、ジオール、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノール、ＤＭＳＯ、ジメチル ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−アルキルアザシクロ ヘプタン−２−オン、および１−アリールアザシクロアルキル−２−オンよりな る群から選択され、細胞包膜の働きを乱す化合物がミリスチン酸イソプロピル、 ラウリン酸メチル、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン酸グリセロ ール、ジオレイン酸グリセロール、トリオレイン酸グリセロール、モノステアリ ン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレング リコール、およびソルビタンエステルよりなる群から選択される、請求項５９の 方法。