JPH09509979A - ポリマー抱合マロン酸誘導体並びに薬剤および診断剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は生体内においてそのままでも分解産物の形態でも不耐性反応を引き起こさない抗接着性を有する、それぞれの場合において式Ｉ （式中、Q¹は-CH₂-または-C(=O)-であり、Q²は-NH-または-C(=0)-NH-であり、ｐは１〜６の数であり、そしてｒは０または１である）のスペーサーにより少なくとも１個の式II （式中、R¹およびR²は一緒になって少なくとも１個の環置換基R⁴、R⁵およびR⁶を有する６員の炭素環式または複素環式基を形成し、R³はＨ、(CH₂)mXまたはCH₂O(CH₂)mX¹であり、ＡおよびＢは互いに独立してＯ、Ｓ、NH、HN-CO、OC-NH、O-CO、OC-O、NH-CO-O、O-CO-NH、S-CO、SC-O、O-CS-S、S-CS-O、NH-CS-S、S-CS-NHまたはCH₂であり、Ｚはピラノース、フラノース、開鎖ポリアルコールまたはY-X⁶であり、Ｙは-O-(CX²,X³)_n、-(CX²,X³)_n、-CH₂-(CX²,X³)n、少なくとも１個の置換基R⁹を有する飽和または不飽和の６員の炭素環式または複素環式基、あるいは炭素鎖-O-(CX²,X³)_nまたは-(CX²,X³)_nと炭素環式または複素環式基の組み合わせであり、R⁴、R⁵およびR⁶は互いに独立してＨ、OH、-O-(CH₂)_qX⁴、CH₂O(CH₂)_qX⁵またはHNO(O)CH₃であり、Ｘ、X¹、X²およびX³は互いに独立してＨ、NH₂、COOH、OH、CH₂OH、CH₂NH₂、C₁〜C₂₀-アルキルまたはC₆〜C₁₀-アリールであり、X⁴およびX⁵は互いに独立して-NH-または-O-であり、X⁶はOHまたは-CR₃(COOH)₂であり、そしてｍ、ｎおよびｑは互いに独立して１〜20の数である）の基と１個の環置換基R⁴、R⁵またはR⁶を介して結合されるポリアミノ酸からなる、多価ポリマーに基づくマロン酸誘導体、それらの製造法およびそれらの薬剤または診断剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリマー抱合マロン酸誘導体並びに薬剤および 診断剤としてのそれらの使用 本発明は生体内においてそのままでも分解産物の形態でも不耐性反応を引き起 こさない抗接着性を有する多価ポリマーに基づくマロン酸誘導体、それらの製造 法、並びにそれらの薬剤および診断剤としての使用に関する。 真核細胞の表面上に存在する複合糖質はセレクチンと呼ばれる膜内外タンパク 質に対して特異的な結合同位体である。血管リンパ管系の内皮および様々な循環 性細胞にあるこれらのセレクチンはそれぞれ他のタイプの細胞の炭水化物エピト ープ（リガンド）と特異的な相互作用をする(K.A. Karlsson, TIPS12 265〜272( 1991年))。 したがって、セレクチンリガンドの合成類似体は抗炎症剤および抗凝血剤の有 望な候補である。炭水化物リガンドはまた、ウイルス、細菌および毒素の認識ド メインとして、したがってその対応する疾患の初期（細菌性およびウイルス性感 染、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、アレルギー、梗塞後症候群、ショック、卒 中、急性および慢性の臓器拒絶、血管炎、敗血症、肺ショックなどの予防、診断 または治療）においてもまた決定的な役割を果たす。 ガン細胞は健康な細胞とは異なるパターンのこれらの炭水化物構造を有するた め、これらの模擬体を一方では標識として、また他方では特に転移性腫瘍におけ る腫瘍細胞の撲滅に使用することができる(S.I. Hakomoriの「ガン細胞」、第３ 巻、第12号(1991年12月))。 シアリル化および／またはフコシル化炭水化物、例えばシアリル−ルイスＸお よびシアリル-ルイスＡは細胞接着の媒介物質として 特に重要である（Loweらの「細胞」，63，475〜85（1990年））。 より簡単な構造はすでに提案されており、ある場合にはそれらの対応するセレ クチンとの結合親和性を保持または改善しながら、これらの化合物の非常に複雑 な合成を簡単にする目的で合成されている。したがって、例えばノイラミン酸は 乳酸またはグリコール酸と置換され、そして／またはフコースはグリセロールま たはトリフルオロメチルフコースと置換され、そして／またはＮ−アセチルグル コサミンはグルコサミンまたはグルコースと置換されている(PCT／US 92／09870 )。硫酸塩またはリン酸塩によるノイラミン酸の置換もまた開示されている(PCT ／CA 92／00245)。少なくとも２個の炭素原子からなる炭素鎖によるグルコサミ ンの置換もまた開示されている（WO 92／18610）。 天然に存在するリガンドの代わりに受容体と結合するといわれている遊離のオ リゴ糖を有する炎症性疾患の治療は大量のオリゴ糖が投与され、受容体とオリゴ 糖の親和性が低い（一価ガラクトシドと対応するレクチンの相互作用のK_D＝〜10^-4 ；D.T. ConnollyらのJ．Biol．Chem．257，939(1982年))ためうまくいかない 。 ある場合において特定の受容体とより良好な結合を有する二価構造はWongらの J．Am．Chem．Soc．115，7549(1993年)およびUS5,254,676に開示されている。 受容体とリガンドの相互作用の増加は幾つかのリガンドを表面に結合させるこ とにより達成されることもまた知られている。細胞表面上のノイラミン酸と結合 する、ウイルス性タンパク質赤血球凝集素の例を使用して、この多価効果を有す るポリマーの使用がどのようにリガンド−受容体相互作用において有意な効果を 与えるか証明 することができた(一価K_D＝２×20^-4Ｍ、多価K_D＝３×10^-7Ｍ；A．Spaltenstein らのJ．Am．Chem．Soc．113，686(1991年))。 これまで使用されている表面はリボソーム（N．Yamazaki，Int．J．Biochem． 24，99(1991年)；WO 91／19501；WO 91／19502)、ポリアクリルアミド(R.C. Rat hiらのJ．Polym．Sci. パートＡ，Polym．Chem．29，1895(1991年)；S.I. Nishi muraらの「高分子」24，4236(1991年))、ポリリシンまたは硫酸化多糖である。 これらの多価構造は生体内での安定性が低い、またはそれらが毒性代謝産物に分 解するため生体内での耐性がないという欠点を有する。ポリリシンまたは硫酸化 多糖の場合、細胞表面構造との非特異的相互作用が生じる。 本発明の目的は生体内においてそのままでも分解産物の形態でも不耐性反応を 引き起こさない抗接着性を有する多価ポリマーに基づくマロン酸誘導体を提供す ることである。これらは天然に存在するリガンドと比べて受容性との比肩しうる またはより強力な相互作用を有し、また天然に存在する炭水化物リガンドと比べ て大量に製造することがより簡単である。 さらに、本発明の目的はこれらのポリマー性多価マロン酸誘導体に基づいて、 細菌性またはウイルス性感染、転移性腫瘍または炎症性過程を含む疾患の治療ま たは予防のための薬剤および診断のための組成物を提供することである。 この目的は本発明に従って、それぞれの場合において式Ｉ （式中、Q¹は-CH₂-または-C(=O)-であり、 Q²は-NH-または-C(=O)-NH-であり、 ｐは１〜６の数であり、そして ｒは０または１である）のスペーサーにより少なくとも１個の式II （式中、R¹およびR²は一緒になって少なくとも１個の環置換基R⁴、R⁵およびR⁶を 有する６員の炭素環式または複素環式基を形成し、 R³はＨ、(CH₂)_mXまたはCH₂O(CH₂)_mX¹であり、 ＡおよびＢは互いに独立してＯ、Ｓ、NH、HN-CO、OC-NH、O-CO、OC-O、NH-CO- O、O-CO-NH、S-CO、SC-O、O-CS-S、S-CS-O、NH-CS-S、S-CS-NHまたはCH₂であり 、 Ｚはピラノース、フラノース、開鎖ポリアルコールまたはY-X⁶であり、 Ｙは-O-(CX²,X³)_n、-(CX²,X³)_n、-CH₂-(CX²,X³)_n、少なくとも１個の置換基R⁹ を有する飽和または不飽和の６員の炭素環式または複素環式基、あるいは炭素鎖 -O-(CX²,X³)_nまたは-(CX²,X³)_nと炭素環式または複素環式基の組み合わせであり 、 R⁴、R⁵およびR⁶は互いに独立してＨ、OH、-O-(CH₂)_qX⁴、CH₂O(CH₂)_qX⁵またはH N-(O)CH₃であり、 Ｘ、X¹、X²およびX³は互いに独立してＨ、NH₂、COOH、OH、CH₂OH、CH₂NH₂、C₁ 〜C₂₀-アルキルまたはC₆〜C₁₀-アリールであり、 X⁴およびX⁵は互いに独立して-NH-または-O-であり、 X⁶はOHまたは-CR₃(COOH)₂であり、そして ｍ、ｎおよびｑは互いに独立して１〜20の数である）の基と１個の環置換基R⁴ 、R⁵またはR⁶を介して結合されるポリアミノ酸からなる化合物により達成される 。 ポリアミノ酸は好ましくはポリスクシンイミド、ポリアスパルタミド、ポリグ ルタメートまたはポリリシンフマルアミドであり、あるいはポリアミノ酸はポリ スクシンイミドおよびポリアスパルタミドのコポリマー、ポリヒドロキシエチル アスパルタミドおよびポリアスパルタミドのコポリマーまたはポリスミシンイミ ド、ポリアスパルタミドおよびポリヒドロキシエチルアスパルタミドのコポリマ ーである。 本発明の化合物は好ましくは、式IIの基においてR¹およびR²が一緒になって置 換テトラヒドロピラン環を形成し、ＡおよびＢがＯであり、Ｚがフコピラノシル 基であり、Ｙが(CX²,X³)_nであり、R³、X²およびX³がＨであり、そしてｎが５で ある。 好ましくは、テトラヒドロピラン環の置換基R⁴およびR⁵はそれぞれＨであり、 テトラヒドロピラン環において環のヘテロ原子Ｏと環置換基-A-Zとの間の置換基 R⁶は-CH₂O(CH₂)_qX⁵であり、そしてX⁵は-NH-であり、ｑは特に好ましくは２であ る。 テトラヒドロピラン環は好ましくはピラノースである。 ピラノースは特に好ましくはＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンである。 好ましくは、本発明の化合物において、R¹およびR²は一緒になって６員の炭素 環式基であり、A-Zは-NH-(C=O)-(CX²,X³)_n-CH₂-X⁶であり、-B-Y-は-NH-(C=O)-(C X²,X³)_n-CH₂-であり、R³およびX²はＨであり、X³およびX⁶はOHであり、そしてｎ は４であり、あるいはX⁶ は-CH(COOH)₂である。 上記の目的はさらに、ポリマーと式III （式中、（Ｄ）は-NH-、-O-または-CH₂-であり、 Ｅはｒ＝１の場合、-O-(CH₂)_q-NH-、-O-(CH₂)_q-O-、-CH₂O(CH₂)_q-NH-または-C H₂O(CH₂)_q-O-であり、そしてｒ＝０の場合、-O-(CH₂)_q-、-O-(CH₂)_q-、-CH₂O(CH₂ )_q-または-CH₂O(CH₂)_q-O-であり、 Q³は-OH、-NH₂または-C(=O)-OHであり、そして 他の記号は上記の意味を有する）の化合物の共有結合を反応性基および活性基 の反応により達成することからなる、上記の化合物の製造法により達成される。 本目的はさらに、本発明の化合物および適当ならば医薬担体を含有する薬剤に より達成される。 本発明の化合物は有利には、細菌性またはウイルス性感染、炎症性過程、ある いは転移性腫瘍を含む疾患の治療または予防のための薬剤の製造に適している。 また、本発明の化合物は有利には、細菌性またはウイルス性感染、炎症性過程 、あるいは転移性腫瘍を含む疾患の診断のための組成物の製造に適している。 本発明を特にその好ましい態様について下記で詳しく説明する。 多価ポリマーに基づくマロン酸誘導体は生理学的に耐性があり、 好ましくは70kD未満の分子量を有する。良好な耐性とは本化合物により不耐性反 応が引き起こされないことを意味する。マロン酸誘導体およびポリマーはそれら 自体、生体内で有機体に有害であってはならない。すなわち溶血、抗原、または 凝血形成作用を有するべきでない。多価マロン酸誘導体は生理学的に分解可能で ある。すなわちそれは生体内で完全な分子として排出することができ、または生 体内で生理学的に許容される小さい単位に分解し、この形態で排出することがで きる（生分解性）。これは特にポリマーに当てはまる。特定の受容体における滞 留時間、したがって作用時間は生体内での分解性によりコントロールされる。し たがって、例えば分解性はポリマー単位およびそれらの結合の選択によりコント ロールすることができる。化合物が過剰の場合、生体内の蓄積はこのようにして 妨ぐことができる。 受容体およびリガンドは次のように定義される。受容体はその配置のため１個 、まれにはもっと多くのシグナル物質の特異的結合のための結合部位を有する細 胞表面上の高分子である。このシグナル物質はリガンドと呼ばれる。リガンドを 受容体に結合させる目的は情報を細胞に伝達し、その後細胞代謝を変更すること である。 マロン酸誘導体を有するポリマーの占有度は反復単位の全数に基づく、それに マロン酸誘導体が結合されたポリマーの反復単位の含有率（％）を示す。 一般に、合成はスペーサーを介してマロン酸誘導体とポリマーの共有結合によ り行なわれる。 スペーサーはマロン酸誘導体とポリマーの空間的分離の役割を果たす生理学的 に許容される、天然に存在するまたは合成された化合 物である。この空間的分離はリガンドが最適に受容体に近づくのに必要である。 スペーサーとマロン酸誘導体の結合を確実にするため、スペーサーは二官能性で なければならない。 生分解性の親水性ポリマーは当業者に知られている方法により製造される。こ れらは例えばH.G. Eliasの「高分子」、第１および２ D．Braun，H．Cherdron，W．Kernの「応用高分子有機化学」、 において、多価マロン酸誘導体の構成成分であり、診断的にまたは治療的に使用 されうるポリマーは原則として、生理学的に良好な耐性を有するために幾つかの 必要条件を満たさなければならない。 ・免疫反応を引き起こさない。 ・非特異的相互作用および細網内皮系での蓄積を回避する。 定義によれば、ポリマーは互いに直線状または分枝状に結合される少なくとも ２つの同一または異なるモノマー単位からなり、分子量分布を有することができ る。 ポリマーは好ましくは、70kD以下の分子量を有し、ポリアミドまたはポリ無水 物として結合されるポリアミノ酸である。ポリマーは好ましくは、低分子量の担 体と比べて増大した血中の滞留時間を達成するため２kDの最小サイズを有する。 ポリマーに基づくマロン酸誘導体の製造に特に適しているポリアミノ酸はポリ アスパルタミド、ポリスクシンイミド、ポリグルタメート、ポリリシンフマルア ミドおよびこれらのコポリマーである。 スペーサーを介してのマロン酸誘導体によるポリマーの占有度は0.5〜50モル ％、好ましくは２〜25モル％である。 ポリマーはスペーサーを介して結合された幾つかのマロン酸誘導体の担体であ ってよく、またはたった１つのマロン酸誘導体を担持することもできる。ポリマ ーにより担持されるマロン酸誘導体の数は本発明の多価マロン酸誘導体の治療的 用途および活性に依存する。 ポリマーとスペーサーまたは共有結合されたスペーサーおよびマロン酸誘導体 からなる化合物との共有結合は反応性基および活性基の反応により達成される。 ここで、スペーサーまたは共有結合されたスペーサーおよびマロン酸誘導体から なる化合物の末端にある反応性基とポリマーの側鎖上の活性基、あるいはスペー サーまたは共有結合されたスペーサーおよびマロン酸誘導体からなる化合物の末 端にある活性基とポリマーの側鎖上の反応性基の反応が可能である。 マロン酸誘導体またはスペーサーの側鎖上の反応性基はOH、NH₂またはCOOH基 である。ポリマーまたはスペーサーの側鎖上の活性基はカルバメート、例えばニ トロフェニルカルバメート、ヒドロキシスクシンイミド誘導体、カルボン酸無水 物、またはペプチド化学で知られている方法により遊離カルボン酸から得られる 活性エステル（例えばスクシンイミドエステル、ヒドロキシスクシンイミドエス テル、混合無水物など）である。 反応性基および活性基の反応はアルキル化、アシル化または二重結合の付加に ついて当業者に知られている方法により行なわれる。これらの方法は文献（Laro ck，R.C.の「総合有機変換」、VCH，Verlagsgesellschaft Weinheim(1989年)） から当業者に知られている。 活性基がアミノ基であり、そして反応性基がカルボン酸である場合、共有結合 はペプチド化学で慣用の活性化法（カルボジイミド、活性エステル、混合無水物 ）により達成される。 本発明のポリマー抱合マロン酸誘導体は下記の細胞接着アッセイにより証明さ れるように、天然に存在する炭水化物リガンドよりも天然の受容体、例えばＥ- およびＰ-セレクチンに対して高い親和性を有することができる。 １．96ウエルのマイクロタイター試験プレート（Nunc．Maxisorb（登録商標） ）を50mMのトリス（pH9.5）で希釈（１＋100）された100μlのヤギ抗ヒトIgG抗 体（Sigma（登録商標））を用いて室温で２時間インキュベートする。抗体溶液 を除去した後、プレートをPBSで１回洗浄する。 ２．150μlのブロック緩衝液をウエルに入れて室温で１時間放置する。ブロッ ク緩衝液の組成は0.1％のゼラチン、１％のBSA、５％の仔ウシ血清、0.2mMのPMS F、0.02％のアジ化ナトリウムである。ブロック緩衝液を除去した後、プレート をPBSで１回洗浄する。 ３．それぞれの場合において、対応するトランスフェクションし、発現したCO S細胞からの100μlの細胞培養上澄みをピペットでウエルに入れる。インシュベ ーションを室温で２時間行なう。細胞培養上澄みを除去した後、プレートをPBS で１回洗浄する。 ４．20μlの結合緩衝液をウエルに入れる。結合緩衝液の組成は50mMのヘペス （pH7.5）、100mMのNaCl、１mg／mlのBSA、２mMのMgCl₂、１mMのCaCl₂、３mMのM nCl₂、0.02％のアジ化ナトリウム、0.2mMのPMSFである。５μlの試験物質をピペ ットで入れ、プレートを振とうすることにより成分を混合し、そして室温で10分 間インキ ュベートする。 ５．１mlあたり200,000個の細胞を有する50mlのHL60細胞培養物を350gで４分 間遠心分離する。ペレットを10mlのRPMI 1640中で再懸濁し、細胞を再び遠心分 離する。細胞を標識するために、50μgのBCECF-AM（Molecalar Probes（登録商 標））を５μlの無水DMSOに溶解し、次に1.5mlのRPMI 1640をBCECF-AM／DMSO溶 液に加える。細胞をこの溶液中で再懸濁し、37℃で30分間インキュベートする。 350gで２分間遠心分離した後、標識細胞ペレットを11mlの結合緩衝液中で再懸濁 し、そして再懸濁細胞をマイクロタイタープレートのウエルに100μlのアリコー トで分配する。プレートを室温で10分間放置して細胞を試験プレートの底に沈降 させる。このようにして細胞は被覆プラスチックに接着する機会を有する。 ６．試験を停止するために、マイクロタイタープレートを45°の角度で停止緩 衝液(25mMのトリス（pH7.5）、125mMのNaCl、0.1％のBSA、２mMのMgCl₂、１mMの CaCl₂、３mMのMnCl₂、0.02％のアジ化ナトリウム)中に完全に浸漬する。逆さに することにより停止緩衝液をウエルから除去し、その操作をさらに２回繰り返す 。 ７．ウエル中でしっかりと接着するBCECF-AM標識細胞を細胞蛍光計（Millipor e（登録商標））において４の感度設定、485／22nmの励起波長および530／25nm の発光波長で測定する。 本発明のポリマー抱合マロン酸誘導体はすべて、今まで知られているセレクチ ン（内皮および他の細胞表面上で発現し、特定の炭水化物リガンドと結合するタ ンパク質）に対する潜在的なリガンドである。 したがって、本発明のポリマー抱合マロン酸誘導体は抗接着治療 剤として使用することができ、また炎症の場合、刺激された内皮細胞上のELAM-1 受容体が白血球の表面上のシアリル-ルイスＸ構造に結合するのを防止すること ができる。インフルエンザ治療の場合、ポリマー抱合マロン酸誘導体はウスルス が細胞表面上のノイラミン酸に結合するのを防止し、したがってウイルス粒子の エンドサイト-シスもまた防止する。 これらの事柄はセレクチンが関与する疾患の予防、診断または治療の可能性を もたらす。これらの疾患の例を次に挙げる： １．自己免疫疾患 リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性骨疾患、狼瘡、重症筋無力症、アレ ルギー、骨関節炎、喘息、接触皮膚炎、乾せん、成人呼吸障害症候群、移植拒絶 。 ２．感染 風邪、インフルエンザ、ヘリコバクターピロリ、マラリア、敗血性ショック。 ３．ガン 結腸、胸部、卵巣、前立腺。 ４．中枢神経系 卒中、外傷。 ５．再潅流損傷 心筋梗塞、血管形成、不安定狭心症、全身ショック。 ６．その他 骨粗鬆症、創傷、重度火傷。 本発明の薬剤は一般に静脈内的、経口的または非経口的に、あるいは移植錠と して投与されるが、経腸的使用もまた原則として可能 である。適当な固体または液体の製剤形態は例えば顆粒剤、散剤、錠剤、コーチ ング錠、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル 剤、滴剤、アンプル形態の注射剤または活性化合物の放出が遅延される製剤であ り、その製造には通常、基剤、添加剤および／または補助剤、例えば崩壊剤、結 合剤、コーチング剤、膨潤剤、潤滑剤、滑沢剤、芳香剤、甘味剤または可溶化剤 が使用される。しばしば使用される基剤および補助剤の例としては、炭酸マグネ シウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タ ンパク質、ゼラチン、スターチ、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物 および植物油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば滅菌水、アルコール 、グリセロールおよび多価アルコールが挙げられる。 製剤は好ましくは、投与単位で製造され、投与される。固体の投与単位は錠剤 、カプセル剤および坐剤である。 患者の治療には、化合物の活性、投与方法、病気の性質および程度、患者の年 令および体重に応じて異なる１日量が必要とされる。しかしながら、ある場合に は高めまたは低めの１日量が適当である。１日量の投与は１個の投与単位または 数個の小投与単位の形態で１回投与することにより、あるいは分割量を所定の間 隔で数回投与することにより行なうことができる。投与される１日量はさらに、 病気の経過中に発現した受容体の数に依存することもある。病気の初期ではほん の僅かの受容体しか細胞表面上に発現せず、そのため投与される１日量は重症の 患者の場合よりも低いことが考えられる。 本発明の薬剤は本発明のポリマー抱合マロン酸誘導体を慣用の基剤、適当なら ば添加剤および／または補助剤と共に適当な投与形態 にすることにより製造される。 本発明の化合物はまた、入手しにくい、十分に免疫原性がない、または知られ ていないリガンドの診断測定のための抗体の製造に適している。 多くの自己免疫疾患および腫瘍の場合、特定のリガンドおよび抗原は細胞膜上 で大きく調節される。しかしながら、これらは大抵知られておらず、純粋な形態 で単離することができない、または十分に免疫原性がないためそれから抗体を製 造することができない。 本発明の化合物は天然に存在する知られていない、または入手不可能なリガン ドのエピトープと交差反応を行なう抗体の単離に使用することができる。このよ うにして単離された抗体については、診断上の使用の他に、治療上の使用もまた 考えられる（A.N. Houghton，D.A. ScheinbergのSemin，Oncol．13，165〜179（ 1986年））；W.C. Eckelmannの「モノクロナール抗体を用いたヒト腫瘍の生体内 診断および治療」、Pergamon Press（1988年）；M.H. Ravind ranath，D.L. Mor ton，R.F. IrieのCancer Res．49，3891〜3897（1989年））。 下記の実施例により、本発明のポリマー抱合マロン酸誘導体の合成について詳 しく説明する。 実施例 実施例 １ 4,6-イソプロピリデン-1,2-ジデオキシグルコース（１）の合成 ジオキサン(400ml)中におけるトリ-Ｏ-アセチル-Ｄ-グルカン（30ｇ、110.17 ミリモル）の溶液を水素雰囲気下で24時間、木炭上のパラジウム（10％、３ｇ） で水素化した。混合物を多孔質珪藻 土を通して濾過し、濃縮した。アセチル基を除去するため、残留物をメタノール (500ml)に取り、１Ｍのナトリウムメタノレート溶液（６ml）を加えた。90分後 、混合物をアンバーライトIR-120で中和し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留 物をトルエン（３×250ml）と一緒に共蒸発させ、DMF（500ml）に取った。ジメ トキシプロパン（140ml、114.6ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（400m g）を溶液に加えた。18時間後、トリエチルアミン（３ml）を加え、混合物をさ らに15分間撹拌し、高真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（トルエン／アセ トン４：１）により１ｄ（33ｇ、80％）を得た。 ¹H NMR(300 MHz，CDCl₃): δ=1.41，1.51(2s，6H，2CH₃)，1.76(ddd，1H，2-H )，2.0(ddd，1H，2-H)，2.8(d，1H，OH)，3.16(m，1H，1-H)，3.46(dd，1H，6-H )，3.53(m，1H，1-H)，3.7(dd，1H，6-H)，3.86(dd，1H，4-H)，3.96(m，1H，5- H)。 ４-アリルオキシ-１-ｐ-トルエンスルホニルオキシ-ペンタン（２）の合成 ペンタンジオール（21.8ml、207ミリモル）、臭化アリル（11.7ml、138ミリモ ル）、炭酸カリウム（21ｇ、151.8ミリモル）およびジベンゾ-18-クラウン-６の 混合物を超音波浴中で24時間処理した。次に、それを塩化メチレン(250ml)で希 釈し、水で２回（それぞれ100ml）洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濃縮し、残留物をピリジン（50ml、600ミリモル）、塩化メチレン（700ml ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（40ｇ、207ミリモル）と一緒に撹 拌した。16時間後、混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥し 、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル６：１→５：１）によ り化合物２（19.9ｇ、53％）を得た。 ¹H NMR(300 MHz，CDCl₃): δ=1.39，1.53，1.66(3m，6H，-CH₂-CH₂-CH₂-)，2. 45(s，3H，CH₃トシル)，3.38(t，2W，OCH₂-)，3.93(m，2H，O-CH₂-CH=CH₂)，4.0 1(t，2H，OCH₂-)，5.20(m，2H，O-CH₂-CH=CH₂)，5.88(m，1H，O-CH₂-CH=CH₂)，7 .34，7.78(2m，4H，トシルH芳香族）。 ４-アリルオキシ-１-ヒドロキシブチル-（１→３）-1,2-ジデオキシグルコース （３）の合成 水素化ナトリウム（1.56ｇ、65ミリモル）をジメチルホルムアミド（100ml） 中における１（10ｇ、53.47ミリモル）の溶液に加えた。30分後、２（19ｇ、63. 8ミリモル）の溶液を滴加した。18時間後、水（５ml）を加え、混合物をエーテ ルで希釈し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(150 ml)および１Ｍ塩酸（５ml）に取り、混合物を60℃に加熱した。90分後、それを 真空濃縮し、残留物をトルエンと一緒に共蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（１ ：１→１：３）でクロマトグラフィー処理した。３（12.1ｇ、83％）を得た。 ¹H NMR(300 MHz，CDCl₃): δ=2.02(m，1H，2-H)，2.58(bt，1H，OH)，3.93(m ，2H，O-CH₂-CH=CH₂)，5.22(m，2H，O-CH₂-CH=CH₂)，5.92(m，1H，O-CH₂-CH=CH₂ )。 ４-アリルオキシ-１-ヒドロキシブチル-（１→３）-６-Ｏ-ｐ-トルエンスルホニ ル-1,2-ジデオキシグルコース（４）の合成 塩化トシル(15.9ｇ、83.2ミリモル)をピリジン（100ml）中における３（19ｇ 、69.3ミリモル）の氷冷溶液に加えた。０℃で18時間 後、混合物を真空濃縮し、残留物をトルエンと一緒に共蒸発させ、エーテルに取 り、混合物を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物 をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により処理した。収量： 28.5g（96％）。 ¹H NMR(300 MHz，CDCl₃): δ=¹H NMR(300 MHz，CDCl₃): δ=2.02(m，1H，2-H) ，2.4(s，3H，CH₃)，2.73(bs，1H，4-OH)，3.95(m，2H，O-CH₂-CH=CH₂)，5.22(m ，2H，O-CH₂-CH=CH₂)，5.9(m，1H，O-CH₂-CH=CH₂)，7.32，7.80(2m，4H，Hトシ ル)。 ４-アリルオキシ-１-ヒドロキシブチル-（１→３）-２-アジド-１-ヒドロキシエ チル-（１→６）-1,2-ジデオキシグルコース（５）の合成 水素化ナトリウム（1.56ｇ、65ミリモル）をジメチルホルムアミド(100ml)中 におけるアジドエタノール（５ｇ、57.5ミリモル）の溶液に加えた。30分後、４ （4.93ｇ、11.5ミリモル）の溶液を滴加した。18時間後、水（５ml）を加え、混 合物をエーテルで希釈し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をクロマトグ ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１→１：１）により精製した。収量：3.58 ｇ（91％）。 ¹H NMR(300 MHz，CDCl₃): δ=2.02(m，1H，2-H)，2.78(d，1H，4-OH)，3.96(m ，2H，O-CH₂-CH=CH₂)，5.22(m，2H，O-CH₂-CH=CH₂)，5.9(m，1H，O-CH₂-CH=CH₂) 。 ４-アリルオキシ-１-ヒドロキシブチル-（１→３）-〔（2,3,4-トリ-Ｏ-ベンジ ル-α-Ｌ-フコピラノシル）-（１→４）〕-２-アジド-１-ヒドロキシエチル-（ １→６）-1,2-ジデオキシグルコース（６）の合成 0.1Ｍのトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート溶液（0.51ml）を エーテル（30ml）中における５（1.76ｇ、5.13ミリモル）の溶液に加え、次に０ -（2,3,4-トリ-Ｏ-ベンジル-Ｌ-フコピラノシル）トリクロロアセトイミデート の溶液を15分間にわたって滴加した。さらに15分後、混合物を重炭酸ナトリウム （0.5ｇ）で中和し、濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（塩化メチ レン／メタノール80：１）により６（3.43ｇ、88％）を得た。 1,4-ジヒドロキシブチル-（１→３）-〔（2,3,4-トリ-Ｏ-ベンジル-α-Ｌ-フコ ピラノシル）-（１→４）〕-２-アジド-１-ヒドロキシエチル-（１→６）-1,2- ジデオキシグルコース（７）の合成 THF(５ml)中における予備水素化したビス（メチルジフェニルホスフィン）シ クロオクタジエンイリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（52mg、0.06ミ リモル）の溶液をテトラヒドロフラン（34ml）中における６（3.43ｇ、4.52ミリ モル）の溶液に加えた。90分後、水（２ml）および沃素（1.07６ｇ）を加え、混 合物をさらに２時間撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、20％濃度のチオ硫 酸ナトリウム溶液、次に水で洗浄した。濃縮して得られた残留物をクロマトグラ フィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１→２：１）により処理した。化合物７（2. 21ｇ、68％）を得た。 ４-トシルオキシ-１-ヒドロキシブチル-（１→３）-〔(2,3,4-トリ-Ｏ-ベンジル -α-Ｌ-フコピラノシル)-（１→４）〕-２-アジド-１-ヒドロキシエチル-（１→ ６）-1,2-ジデオキシグルコース（８）の合成 塩化トシル（212mg、1.11ミリモル）をピリジン（５ml）中におけ る７（618mg、0.86ミリモル）の氷冷溶液に加えた。24時間後、混合物を真空濃 縮し、残留物をトルエンと一緒に共蒸発させ、エーテルに取り、混合物を水で洗 浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。クロマト グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１→２：１）により化合物８（533mg、7 1％）を得た。 ¹H NMR(300 MHz，CDCl₃): δ=1.09(d，3H，6-Hフコ)，2.43(s，3H，CH₃)，5.0 5(d，1H，1-H)。 ４-ジメチルマロニル-１-ヒドロキシブチル-（１→３）-〔（2,3,4-トリ-Ｏ-ベ ンジル-α-Ｌ-フコピラノシル）-（１→４）〕-２-アジド-１-ヒドロキシエチル -（１→６）-1,2-ジデオキシグルコース（８）の合成 ８（986mg、1.13ミリモル）、ジメチルマロネート（17ml）、炭酸カリウム（1 .08ｇ）およびジベンゾ−18−クラウン−６の混合物を100℃で１時間撹拌した。 それを酢酸エチルで希釈し、シリカゲルで濾過し、残留物を高真空下、70℃で濃 縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１→２：１）により８ （684mg、73％）を得た。 ¹H NMR(300 MHz，CDCl₃): δ=1.12(d，3H，6-Hフコ)，3.72(2s，6H 2CH₃)，5. 05(d，1H，1-H)。 ４-マロニル-１-ヒドロキシブチル-（１→３）-〔α-Ｌ-フコピラノシル-（１→ ４）〕-２-アミノ-１-ヒドロキシエチル-（１→６）-1,2-ジデオキシグルコース （９）の合成 ２Ｍ水酸化ナトリウム溶液をメタノール中における８（506mg、0.608ミリモル ）の溶液に沈殿する直前の量で連続的に加えた。加水分解の完了後、混合物をア ンバーライト（登録商標）IR-120で中和 し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジオキサン／水（９：１、15ml）に取り 、木炭上のパラジウム（10％、400mg）を加え、水素化を水素雰囲気下で18時間 行なった。濾過し、バイオゲル（登録商標）P2を用いたクロマトグラフィーによ り９（281mg、91％）を得た。 ¹H NMR(300 MHz，D₂O): δ=1.06(d，3H，6-Hフコ)，1.18(m，4H，2CH₂)，1.45 (2m，3H，1-H，CH₂)，1.60(m，2H，CH₂)，2.14(m，1H，1-H)，4.26(q，1H，5-H フコ)，4.74(d，1H，1Hフコ)。 実施例 ２ ポリ-D,L-スクシンイミド-コ-α,β-（５-カルボキシペンチル）-D,L-アスパル タミド 500mgのPSI（分子量9600）を２mlにDMFに溶解し、８mlのホルムアミドに溶解 した1.38ｇの６−アミノヘキサン酸および１mlのトリエチルアミンを加えた。混 合物を45℃で13時間撹拌し、次に１−ブタノールで沈殿させた。ポリマーをメタ ノールで洗浄した後、水に取り、凍結乾燥した。収量：350mg。NMRによる置換率 ：８％のアミノヘキサン酸 実施例 ３ ポリ-D,L-スクシンイミド-コ-α,β-（５-カルボキシペンチル）-D,L-アスパル タミド １ｇのPSI（分子量24000）を４mlのDMFに溶解し、10mlのホルムアミドに溶解 した2.1ｇの６-アミノヘキサン酸および25mgのDMAPを加えた。混合物を室温で３ 日間、45℃で９時間撹拌し、次に１-ブタノールで沈殿させた。ポリマーをメタ ノールで洗浄した後、水に取り、凍結乾燥した。収量：980mg。NMRによる置換率 ：18％のアミノヘキサン酸 実施例 ４ ポリ-D,L-スクシンイミド-コ-α,β-（２-カルボキシエチル）-D,L-アスパルタ ミド ５ｇのPSI（分子量9600）を20mlのDMFに溶解し、50mlのホルムアミドに溶解し た7.5ｇのβ−アラニンおよび100mgのDMAPを加えた。混合物を室温で３日間、45 ℃で９時間撹拌し、次に１−ブタノールで沈殿させた。ポリマーをメタノールで 洗浄した後、水に取り、凍結乾燥した。収量：3.9ｇ。NMRによる置換率：14％の β-アラニン 実施例 ５ ポリ-D,L-スクシンイミド-コ-α,β-（２-（２-ヒドロキシメチル）-カルボキシ エチル）D,L-アスパルタミド １ｇのPSI（分子量9600）を４mlのDMFに溶解し、８mlのホルムアミドに溶解し た1.5ｇのＬ−セリンおよび４mlのトリエチルアミンを加えた。混合物を室温で ３日間、45℃で９時間撹拌し、次に１−ブタノールで沈殿させた。ポリマーをメ タノールで洗浄した後、水に取り、凍結乾燥した。収量：１ｇ。NMRによる置換 率：14％のＬ-セリン 実施例 ６ 実施例２からのポリマーと（実施例１からの）化合物９の結合 実施例２からの100mgのPCPAを２mlの水に溶解し、20mgの（実施例１からの（ 化合物９を加えた。それぞれ20mgの１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル ）-カルボジイミド塩酸塩(EDC)を４回、36時間にわたって加えた。透析および凍 結乾燥後、生成物を得た。 収量：112mg。NMRによる置換率：５％の化合物９ 実施例 ７ 実施例３からのポリマーと（実施例１からの）化合物９の結合 実施例３からの100mgのPCPAを２mlの水に溶解し、20mgの（実施例１からの） 化合物９を加えた。それぞれ20mqの１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル ）-カルボジイミド塩酸塩(EDC)を４回、36時間にわたって加えた。透析および凍 結乾燥後、生成物を得た。 収量：90mg。NMRによる置換率：12％の化合物９

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年２月２２日 【補正内容】 この目的は本発明に従って、それぞれの場合において式Ｉ （式中、Q¹は-CH₂-または-C(=O)-であり、 Q²は-NH-または-C(=O)-NH-であり、 ｐは１〜６の数であり、そして ｒは０または１である）のスペーサーにより少なくとも１個の式II （式中、R¹およびR²は少なくとも１個の環置換基R⁴、R⁵およびR⁶を有する６員の 炭素環式または複素環式基に属し、 R³はＨ、(CH₂)mXまたはCH₂O(CH₂)_mX¹であり、 ＡおよびＢは互いに独立してＯ、Ｓ、NH、HN-CO、OC-NH、O-CO、OC-O、NH-CO- O、O-CO-NH、S-CO、SC-O、O-CS-S、S-CS-O、NH-CS-S、S-CS-NHまたはCH₂であり 、 Ｚはピラノース、フラノース、開鎖ポリアルコールまたはY-X⁶であり、 Ｙは-O-(CX²X³)_n、-(CX²X³)_nまたは-CH₂-(CX²X³)_nであり、 R⁴、R⁵およびR⁶は互いに独立してＨ、OH、-O-(CH₂)_qX⁴、CH₂O(CH₂)_qX⁵またはH N-(O)CH₃であり、 Ｘ、X¹、X²およびX³は互いに独立してＨ、NH₂、COOH、OH、CH₂OH、CH₂NH₂、C₁ 〜C₂₀-アルキルまたはC₆〜C₁₀-アリールであり、 X₄およびX₅は互いに独立して-NH-または-O-であり、 X₆はOHまたは-CR₃(COOH)₂であり、そして ｍ、ｎおよびｑは互いに独立して１〜20の数である）の基と１個の環置換基R⁴ 、R⁵またはR⁶を介して結合されるポリアミノ酸からなる化合物（ｒ＝０の場合、 ポリアミノ酸は１個の環置換基R⁴、R⁵またはR⁶を介して、直接式IIの基と結合さ れる）により達成される。 ポリアミノ酸は好ましくはポリスクシンイミド、ポリアスパルタミド、ポリグ ルタメートまたはポリリシンフマルアミドであり、あるいはポリアミノ酸はポリ スクシンイミドおよびポリアスパルタミドのコポリマー、ポリヒドロキシエチル アスパルタミドおよびポリアスパルタミドのコポリマーまたはポリスミシンイミ ド、ポリアスパルタミドおよびポリヒドロキシエチルアスパルタミドのコポリマ ーである。 本発明の化合物は好ましくは、式IIの基においてR¹およびR²が置換テトラヒド ロピラン環に属し、ＡおよびＢがＯであり、Ｚがフコピラノシル基であり、Ｙが (CX²X³)_nであり、R³、X²およびX³がＨであり、そしてｎが５である。 好ましくは、テトラヒドロピラン環の置換基R⁴およびR⁵はそれぞれＨであり、 テトラヒドロピラン環において環のヘテロ原子Ｏと環置換基-A-Zとの間の置換基 R⁶は-CH₂O(CH₂)_qX⁵であり、そしてX⁵は-NH-であり、ｑは特に好ましくは２であ る。 テトラヒドロピラン環は好ましくはピラノースである。 ピラノースは特に好ましくはＮ-アセチル-Ｄ-グルコサミンである。 好ましくは、本発明の化合物において、R¹およびR²は６員の炭素環式基に属し 、A-Zは-NH-(C=O)-(CX²X³)n-CH₂-X⁶であり、-B-Y-は -NH-(C=O)-(CX²X³)_n-CH₂-であり、R³およびX²はＨであり、X³およびX⁶はOHであ り、そしてｎは４であり、あるいはX⁶は-CH(COOH)₂である。 上記の目的はさらに、ポリマーと式III （式中、（Ｄ）は-NH-、-O-または-CH₂-であり、 Ｅはｒ＝１の場合、-O-(CH₂)_q-NH-、-O-(CH₂)_q-O-、-CH₂O(CH₂)_q-NH-または-C H₂O(CH₂)_q-O-であり、そしてｒ＝０の場合、-O-(CH₂)_q-、-O-(CH₂)_q-、-CH₂O(CH₂ )_q-または-CH₂O(CH₂)_q-O-であり、 Q³は-NH₂または-C(=O)-OHであり、あるいはｒ＝０の場合、-OHであり、そして 他の記号は上記の意味を有する）の化合物の共有結合を反応性基および活性基 の反応により達成することからなる、上記の化合物の製造法により達成される。 請求の範囲 １．それぞれの場合において式Ｉ （式中、Q¹は-CH₂-または-C(=O)-であり、 Q²は-NH-または-C(=O)-NH-であり、 ｐは１〜６の数であり、そして ｒは０または１である）のスペーサーにより少なくとも１個の式II （式中、R¹およびR²は少なくとも１個の環置換基R⁴、R⁵およびR⁶を有する６員 の炭素環式または複素環式基に属し、 R³はＨ、(CH₂)_mXまたはCH₂O(CH₂)_mX¹であり、 ＡおよびＢは互いに独立してＯ、Ｓ、NH、HN-CO、OC-NH、O-CO、OC-O、NH-C O-O、O-CO-NH、S-CO、SC-O、O-CS-S、S-CS-O、NH-CS-S、S-CS-NHまたはCH₂であ り、 Ｚはピラノース、フラノース、開鎖ポリアルコールまたはY-X⁶であり、 Ｙは-O-(CX²X³)_n、-(CX²X³)_nまたは-CH₂-(CX²X³)_nであり、 R⁴、R⁵およびR⁶は互いに独立してＨ、OH、-O-(CH₂)_qX⁴、CH₂O(CH₂)_qX⁵また はHNO(O)CH₃であり、 Ｘ、X¹、X²およびX³は互いに独立してＨ、NH₂、COOH、OH、CH₂OH、CH₂NH₂、 C₁〜C₂₀-アルキルまたはC₆〜C₁₀-アリールであり、 X⁴およびX⁵は互いに独立して-NH-または-O-であり、 X⁶はOHまたは-CR₃(COOH)₂であり、そして ｍ、ｎおよびｑは互いに独立して１〜20の数である）の基と１個の環置換基 R⁴、R⁵またはR⁶を介して結合されるポリアミノ酸からなる化合物（ｒ＝０の場合 、ポリアミノ酸は１個の環置換基R⁴、R⁵またはR⁶を介して、直接式IIの基と結合 される）。 ２．ポリアミノ酸がポリスクシンイミドである請求項１記載の化合物。 ３．ポリアミノ酸がポリアスパルタミドである請求項１記載の化合物。 ４．ポリアミノ酸がポリグルタメートである請求項１記載の化合物。 ５．ポリアミノ酸がポリリシンフマルアミドである請求項１記載の化合物。 ６．ポリアミノ酸がポリスクシンイミドおよびポアスパルタミドのコポリマーで ある請求項１記載の化合物。 ７．ポリアミノ酸がポリヒドロキシエチルアスパルタミドおよびポリアスパルタ ミドのコポリマーである請求項１記載の化合物。 ８．ポリアミノ酸がポリスクシンイミド、ポリアスパルタミドおよびポリヒドロ キシエチルアスパルタミドのコポリマーである請求項１記載の化合物。 ９．R¹およびR²が置換テトラヒドロピラン環に属し、ＡおよびＢがＯであり、Ｚ がフコピラノシル基であり、Ｙが(CX²X³)_nであり、R³、X²およびX³がＨであり、 そしてｎが５である請求項１〜８の何れかの項記載の化合物。 10．テトラヒドロピラン環の置換基R⁴およびR⁵がそれぞれＨであり、テトラヒド ロピラン環において環のヘテロ原子Ｏと環置換基-A-Zとの間の置換基R⁶が-CH₂O( CH₂)_qX⁵であり、そしてX⁵が-NH-である請求項９記載の化合物。 11．ｑが22である請求項10記載の化合物。 12．テトラヒドロピラン環がピラノースである請求項９記載の化合物。 13．ピラノースがＮ-アセチル-Ｄ-グルコサミンである請求項12記載の化合物。 14．R¹およびR²は６員の炭素環式基に属し、A-Zは-NH-(C=O)-(CX²X³)_n-CH₂-X⁶で あり、-B-Y-は-NH-(C=O)-(CX²X³)_n-CH₂-であり、R³およびX²はＨであり、X³およ びX⁶はOHであり、そしてｎは４である請求項１〜８の何れかの項記載の化合物。 15．X⁶が-CH(COOH)₂である請求項14記載の化合物。 16．ポリマーと式III （式中、（Ｄ）は-NH-、-O-または-CH₂-であり、 Ｅはｒ＝１の場合、-O-(CH₂)_q-NH-、-O-(CH₂)_q-O-、-CH₂O(CH₂)_q-NH-または -CH₂O(CH₂)_q-O-であり、そしてｒ＝０の場合、-O-(CH₂)_q-、-O-(CH₂)_q-、-CH₂O( CH₂)_q-または-CH₂O(CH₂)_q-O-であり、 Q³は-NH₂または-C(=O)-OHであり、あるいはｒ＝０の場合、-OH であり、そして 他の記号は請求項１記載の意味を有する）の化合物の共有結合を反応性基お よび活性基の反応により達成することからなる、請求項１〜15の何れかの項記載 の化合物の製造法。 17．請求項１〜15の何れかの項記載の化合物を適当ならば医薬用基剤と共に含有 する薬剤。 18．細菌性またはウイルス性感染、炎症性過程あるいは転移性腫瘍を含む疾患の 治療または予防のための薬剤の製造における請求項１〜15の何れかの項記載の化 合物の使用。 19．細菌性またはウイルス性感染、炎症性過程、あるいは転移性腫瘍を含む疾患 の診断のための組成物の製造における請求項１〜15の何れかの項記載の化合物の 使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０８Ｇ 69/10 ＮＲＮ 9286−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 69/10 ＮＲＮ 73/10 ＮＴＥ 9285−4Ｊ 73/10 ＮＴＥ (72)発明者 バールトニク，エカルト ドイツ連邦共和国デー−65205 ヴイース バーデン．カールスルーアーシユトラーセ ８ (72)発明者 シユミツト，ヴオルフガング ドイツ連邦共和国デー−65929 フランク フルト．ヨハネスアレー14 (72)発明者 ヘールシユ，ブリギツテ ドイツ連邦共和国デー−65830 クリフテ ル．ケーニヒスベルガーシユトラーセ49

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．それぞれの場合において式Ｉ （式中、Q¹は-CH₂-または-C(=O)-であり、 Q²は-NH-または-C(=O)-NH-であり、 ｐは１〜６の数であり、そして ｒは０または１である）のスペーサーにより少なくとも１個の式II （式中、R¹およびR²は一緒になって少なくとも１個の環置換基R⁴、R⁵およびR⁶ を有する６員の炭素環式または複素環式基を形成し、 R³はＨ、(CH₂)_mXまたはCH₂O(CH₂)_mX¹であり、 ＡおよびＢは互いに独立してＯ、Ｓ、NH、HN-CO、OC-NH、O-CO、OC-O、NH-C O-O、O-CO-NH、S-CO、SC-O、O-CS-S、S-CS-O、NH-CS-S、S-CS-NHまたはCH₂であ り、 Ｚはピラノース、フラノース、開鎖ポリアルコールまたはY-X⁶であり、 Ｙは-O-(CX²,X³)_n、-(CX²,X³)_n、-CH₂-(CX²,X³)_n、少なくとも１個の置換基 R⁹を有する飽和または不飽和の６員の炭素環式または複素環式基、あるいは炭素 鎖-O-(CX²,X³)_nまたは-(CX²,X³)_nと炭素環式または複素環式基の組み合わせであ り、 R⁴、R⁵およびR⁶は互いに独立してＨ、OH、-O-(CH₂)_qX⁴、CH₂O(CH₂)_qX⁵また はHNO(O)CH₃であり、 Ｘ、X¹、X²およびX³は互いに独立してＨ、NH₂、COOH、OH、CH₂OH、CH₂NH₂、 C₁〜C₂₀-アルキルまたはC₆〜C₁₀-アリールであり、 X⁴およびX⁵は互いに独立して-NH-または-O-であり、 X⁶はOHまたは-CR₃(COOH)₂であり、そして ｍ、ｎおよびｑは互いに独立して１〜20の数である）の基と１個の環置換基 R⁴、R⁵またはR⁶を介して結合されるポリアミノ酸からなる化合物。 ２．ポリアミノ酸がポリスクシンイミドである請求項１記載の化合物。 ３．ポリアミノ酸がポリアスパルタミドである請求項１記載の化合物。 ４．ポリアミノ酸がポリグルタメートである請求項１記載の化合物。 ５．ポリアミノ酸がポリリシンフマルアミドである請求項１記載の化合物。 ６．ポリアミノ酸がポリスクシンイミドおよびポアスパルタミドのコポリマーで ある請求項１記載の化合物。 ７．ポリアミノ酸がポリヒドロキシエチルアスパルタミドおよびポリアスパルタ ミドのコポリマーである請求項１記載の化合物。 ８．ポリアミノ酸がポリスクシンイミド、ポリアスパルタミドおよびポリヒドロ キシエチルアスパルタミドのコポリマーである請求項１記載の化合物。 ９．R¹およびR²が一緒になって置換テトラヒドロピラン環を形成し、ＡおよびＢ がＯであり、Ｚがフコピラノシル基であり、Ｙが (CX²,X³)_nであり、R³、X²およびX³がＨであり、そしてｎが５である請求項１〜 ８の何れかの項記載の化合物。 10．テトラヒドロピラン環の置換基R⁴およびR⁵がそれぞれＨであり、テトラヒド ロピラン環において環のヘテロ原子Ｏと環置換基-A-Zとの間の置換基R⁶が-CH₂O( CH₂)_qX⁵であり、そしてX⁵が-NH-である請求項９記載の化合物。 11．ｑが22である請求項10記載の化合物。 12．テトラヒドロピラン環がピラノースである請求項９記載の化合物。 13．ピラノースがＮ-アセチル-Ｄ-グルコサミンである請求項12記載の化合物。 14．R¹およびR²は一緒になって６員の炭素環式基であり、A-Zは-NH-(C=O)-(CX², X³)_n-CH₂-X⁶であり、-B-Y-は-NH-(C=O)-(CX²,X³)_n-CH₂-であり、R³およびX²はＨ であり、X³およびX⁶はOHであり、そしてｎは４である請求項１〜８の何れかの項 記載の化合物。 15．X⁶が-CH(COOH)₂である請求項14記載の化合物。 16．ポリマーと式III （式中、（Ｄ）は-NH-、-O-または-CH₂-であり、 Ｅはｒ＝１の場合、-O-(CH₂)_q-NH-、-O-(CH₂)_q-O-、-CH₂O(CH₂)_q-NH-または -CH₂O(CH₂)_q-O-であり、そしてｒ＝０の 場合、-O-(CH₂)_q-、-O-(CH₂)_q-、-CH₂O(CH₂)_q-または-CH₂O(CH₂)_q-O-であり、 Q³は-OH、-NH₂または-C(=O)-OHであり、そして 他の記号は請求項１記載の意味を有する）の化合物の共有結合を反応性基お よび活性基の反応により達成することからなる、請求項１〜15の何れかの項記載 の化合物の製造法。 17．請求項１〜15の何れかの項記載の化合物を適当ならば医薬用基剤と共に含有 する薬剤。 18．細菌性またはウイルス性感染、炎症性過程あるいは転移性腫瘍を含む疾患の 治療または予防のための薬剤の製造における請求項１〜15の何れかの項記載の化 合物の使用。 19．細菌性またはウイルス性感染、炎症性過程、あるいは転移性腫瘍を含む疾患 の診断のための組成物の製造における請求項１〜15の何れかの項記載の化合物の 使用。