JPH09510201A - 臨床的効用を有する二重特異性分子 - Google Patents

臨床的効用を有する二重特異性分子

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JPH09510201A JP7523559A JP52355995A JPH09510201A JP H09510201 A JPH09510201 A JP H09510201A JP 7523559 A JP7523559 A JP 7523559A JP 52355995 A JP52355995 A JP 52355995A JP H09510201 A JPH09510201 A JP H09510201A
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マイケル・ダブリユー フアンガー，
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Abstract

(57)【要約】 標的細胞特異性リガンドおよびエフェクター細胞特異性抗体または機能性抗体フラグメントからなる二重特異性分子が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 臨床的効用を有する二重特異性分子発明の背景 単球、好中球およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような数種のエフェクタ ー細胞は免疫グロブリンのＦｃ部分に結合する表面受容体を有する。かかる細胞 が免疫グロブリン抗体でオプソニン化された標的細胞に出会う場合、それらは複 合体を形成し、関与するエフェクター細胞型、標的細胞型および特異性Ｆｃ受容 体型（ＦｃＲ）に依存して、標的細胞を細胞溶解または食作用する。 標的細胞とエフェクター細胞との複合化と細胞溶解もまた、抗Ｆｃ受容体抗体 および標的細胞エピトープに対する抗体の両者から作成された共有結合的に架橋 された二重特異性異種抗体によって誘発され得ることが明らかにされた。エフェ クター細胞がかかる異種凝集体をそれらのＦｃ受容体に結合させる場合、それら は、オプソニン化されなかったが、適切な標的抗原を示す標的細胞と特異的に結 合し細胞溶解することができる（例えば、米国特許出願第９７２，８７１号明細 書；Ｋａｒｐｏｖｓｋｙ等（１９８４）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１６０：１６８ ６−１７０１参照）。Ｓｅｇａｌ等は、一方の末端で単球のＦｃ受容体と、他方 の末端で腫瘍細胞エピトープとを結合させる異種抗体が結合されたマウス単球に よって、腫瘍細胞が細胞溶解されることを報告している（米国特許第４，６７６ ，９８０号明細書参照）。最近、種々の二重特異性モノクローナル抗体と免疫毒 性が、試験管中および生体内でも抗腫瘍効果 を奏することが示された（国際特許第９２０８８９２号明細書；Ｐａｎ等（１９ ９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４５：２６７−２７５；Ｔｒａｉｌ等（１９９ ３），Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．），２６１：２１２− ２１５；Ｗｅｉｎｅｒ等（１９９３），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２８７ ７−２８８６：Ｌｉｎｋ等（１９９３），Ｂｌｏｏｄ，８１：３３４３−３３４ ９：およびＶａｌｌｅｒａ等（１９９４），Ｂｌｏｏｄ，８３：３０９−３１７ 参照）。 ＦｃＲへの異種抗体の結合は抗体のＦｃ領域によって仲介される。この結合は 通常、免疫グロブリンの生理学的濃縮による阻害に対して感受性である。しかし 、内因性免疫グロブリンの場合の結合部位とは異なる、Ｆｃ受容体上の部位に結 合するモノクローナル抗体が作り出された（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ等，Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１：１２８５６（１９８６）；およびＳｈｅｎ等， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３７：３３７８−３３８２（１９８６）参照）。これ らの抗体は、血清免疫グロブリンが標的のエフェクター細胞の死滅を妨害しない から、異種抗体のエフェクター特異性部分として有用である。 異種抗体はサイズが大きく、それ故臨床的に使用される場合にある種の困難性 がある。標的細胞とエフェクター細胞に結合することができ、かつＡＤＣＣを開 始することができるより小さい分子があると有用であると考えられる。発明の要旨 一つの態様では、本発明は、標的細胞特異性リガンド、およびエフェクター細 胞に特異的である抗体または機能的抗体フラグメントを含んでなる二重特異性分 子に関する。好適な態様では、抗体または機能的抗体 フラグメントは、エフェクター細胞のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に対して特異的であ る。最も好適には、本発明の二重特異性分子は、内因性免疫グロブリンの場合の 結合部位と異なる部位でＦｃＲに結合するエフェクター細胞特異性抗体または機 能性フラグメント；および腫瘍細胞受容体、最も好適には肺の小細胞癌（ＳＣＣ Ｌ）細胞によって発現されたガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体に結合す る標的細胞特異性リガンドを含んでなる。 他の態様では、本発明は、新規な二重特異性分子を製造する方法、およびその 分子を治療的に、例えば抗体依存性エフェクター細胞仲介性細胞毒性（ＡＤＣＣ ）を誘発するように、またはワクチンとして予防的に使用する方法に関する。 本明細書に記載の新規な二官能分子は一般的に異種抗体よりサイズが小さく、 そして標的細胞に結合する標的細胞特異性リガンドは正常な生理機能と似ている 。それ故、本二重特異性分子はある種の治療的利点（例えば、免疫原性の減少） を提供する。 本発明の上記および他の多くの特徴および利点は、添付図面と関連させて、以 下の詳細な説明を参照することによってより良く理解される。図面の簡単な説明 図１はＬｙｓ3−ボンベシンとｍＡｂ２２もしくはそのＦ（ａｂ′）2フラグメ ントとを複合化するスキームを示す。 図２は、肺の小細胞癌（ＳＣＣＬ）細胞株の４種、ＳＨＰ７７、Ｈ６９、ＤＭ Ｓ２７３およびＨ３４５に結合している二重特異性分子（Ｌｙｓ3−ボンベシン −ｍＡｂ２２）のフローサイトメトリーを示す。 図３は、ｍＡｂ２２に結合したＬｙｓ3−ボンベシンを含んでなる二 重特異性分子が、種々のエフェクター細胞対標的細胞比で、４種のＳＣＣＬ細胞 株の細胞溶解（フローサイトメトリーによって決定される）を誘発する能力をを 示す。結合能力は、染色された細胞の絶対パーセントおよび全細胞集団の平均蛍 光強度（ＭＦＩ）として表される。 図４は、各種濃度の二重特異性分子（Ｌｙｓ3−ボンベシン−ｍＡｂ２２）が 、細胞株ＳＨＰ−７７からのＳＣＣＬ細胞の細胞溶解を誘発する能力を示す。腫 瘍細胞の細胞溶解を仲介する活性のピークは、２５〜２５，０００ｎｇ／ｍｌの 広範囲の二重特異性分子濃度で認められた。発明の詳細な説明 本発明は、特定の標的細胞に特異性であるリガンドが、標的細胞に対する特異 性抗体依存性エフェクター細胞仲介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を生起させるのに有 用であり得るという知見に基づいている。一つの態様では、本発明は、標的細胞 に特異性であるリガンドおよびエフェクター細胞に特異性である抗体もしくは機 能性抗体フラグメントを含んでなる二重特異性分子を特徴とする。 本明細書で使用される場合、次の用語および成句は以下の通りに定義される。 「二重特異性分子」は、エフェクター細胞上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合する ことができる抗体部分；および標的細胞上の受容体または抗体によって結合され ることができるリガンド部分とを有する分子を意味する。 本明細書中で使用される「標的細胞特異性リガンド」は、標的細胞と、例えば 標的細胞表面受容体または抗体によって、特異的に相互反応する分子（例えば、 ペプチド、ポリペプチドまたはプロテイン）をいう。本発明の好適なリガンドは 生体内に投与された場合、優勢的に標的細胞と 結合し、他の細胞とは結合しない。好適には、リガンドは、標的細胞によって優 勢的に発現される受容体または抗体との結合対の一員である。 本発明の好適な態様では、標的細胞特異性リガンドは、肺の小細胞癌（ＳＣＣ Ｌ）細胞によって発現されたガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）のためのリガン ドである。本明細書で示されるように、ＳＣＣＬ細胞のＧＲＰ受容体は特異的に 、ＧＲＰと類似体、ボンベシン、ＧＲＰのそれとと同一であるカルボキシ末端ヘ プタペプチド配列を含有するアミノ酸１４個のペプチドと結合する。従って、本 発明の好適なリガンドとして、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ） およびそれらの機能的フラグメントまたは類似体が挙げられる。用語「それらの フラグメントまたは類似体」は、対立変種のような、全長の天然ボンベシンまた はＧＲＰから、一つまたはそれ以上のアミノ酸の置換、付加または欠失で相違す るアミノ酸配列を含むことが意図される。ボンベシンおよびＧＲＰの好適なフラ グメントおよび類似体は、ＳＣＣＬ細胞のボンベシン／ＧＲＰ受容体に結合する 能力を有し、そして天然ボンベシンまたはＧＲＰのアミノ酸配列と少なくとも約 ５０％相同、さらに好適には約６０％相同、最も好適には少なくとも約７０％相 同である。ＳＣＣＬ細胞のボンベシン／ＧＲＰ受容体に結合する能力を有し、そ して天然ボンベシンまたはＧＲＰのアミノ酸配列と少なくとも約９０％、さらに 好適には少なくとも約９５％、最も好適には少なくとも約９８−９９％の相同性 を有するペプチドも本発明の範囲内にある。相同性とは、ＳＣＣＬ細胞のボンベ シン／ＧＲＰに結合する能力を有する２種のペプチドの間の配列類似性をいう。 相同性は、比較の目的のために一列にされ得る各配列中の位置を比較することに よって決定することができる。比較された配列中 の位置が同一の塩基またはアミノ酸で占められている場合、分子はその位置で相 同である。配列間の相同度は、両配列によって共有された整合位置または相同位 置の数の関数である。 ＳＣＣＬは、ボンベシン／ＧＲＰの外に、増殖のために他のホルモン性増殖因 子を必要とする神経内分泌腫瘍である。これらの他の増殖因子としては、例えば 、インスリン様増殖因子Ｉ、トランスフェリン、血管作用性腸管ペプチド、ニュ ーロテンシン、ニューロメジンＢ、ニューロフィシン、腫瘍壊死因子、トランス フォーミング増殖因子アルファ、血小板由来増殖因子、トランスフェリン受容体 および他のペプチドが挙げられる。これらの増殖因子のための受容体の幾つかは ＳＣＣＬ細胞表面上で発現されることが示された。それ故、これらの増殖因子も また本発明で標的細胞特異性リガンドとして使用することができる。ＳＣＣＬ細 胞について上記したもののような、特定の標的細胞に特異性である種々のリガン ドで生成された本発明の二重特異性分子は、単独でまたは数種と共に投与して、 標的細胞の死滅を誘導することができる。各増殖因子は異なるシグナル形質導入 経路を刺激することができるから、二重特異性分子の同時投与も相乗効果を奏す ることができる。 本発明のリガンドには、標的細胞の受容体に対する拮抗物質も含まれる。拮抗 物質リガンドは、標的細胞が不在下でも潜在的に、標的細胞と結合したとき、そ の増殖を阻止するという追加の治療的利点を提供する。事実、ＧＲＰに対する幾 つかの拮抗物質は、試験管内でＳＳＣＬ細胞の増殖を阻止する極めて強い活性を 有することが示された。しかし、それらは、生体内で標的細部位例えば腫瘍部位 に到達することができる前に、血清プロテアーゼによって急速に分解される（Ｍ ｏｏｄｙ等（１９９３） Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，５２：１１６１−１１７３参照）。しかし、本発明 の二重特異性分子中に小ペプチド拮抗物質が存在すると、それらの生体内分解が 大幅に遅延される。それ故、本発明はまた、拮抗物質が本発明の二重特異性分子 中にリガンドとして使用される場合、標的細胞受容体拮抗物質の効能を向上する という利点を提供する。ボンベシン／ＧＲＰ受容体の拮抗物質を製造する方法は 例えばＭｏｋｏｔｏｆｆ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：４６９６−４７０ ３（１９９２）に開示されている。 ＳＣＣＬの外に、他の「標的細胞」には、リガンドが生成され得る特異性受容 体または抗体を発現するものであれればいずれの腫瘍細胞も含まれる。かかる標 的細胞としては、例えば、骨髄球性白血病、卵巣癌または結腸癌細胞が挙げられ る。本発明の二重特異性分子によって標的にされ得る、望まれない他の種類の細 胞として、例えば、自己免疫病の治療のための自己抗体産生リンパ球またはアレ ルギーの治療のためのＩｇＥ産生リンパ球が挙げられる。標的はまた、微生物（ 細菌もしくはウイルス）または可溶性抗原（リウマチ様因子もしくは他の自己抗 体）とすることができる。 本明細書中で使用される成句「エフェクター細胞特異性抗体」とは抗体または 機能性抗体フラグメントをいう。本発明中で使用される好適な抗体は、内因性免 疫グロブリンによって結合されない部位で、エフェクター細胞のＦｃ受容体に結 合する。最も好適には、抗Ｆｃγ受容体抗体はヒト・モノクローナル抗体であり 、その結合はヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）によって妨害されない。これらの好 適なモノクローナル抗体の生産と特性決定はＦａｎｇｅｒ等によってＰＣＴの国 際公開第８８／００ ０５２号明細書および米国特許第４，９５４，６１７号明細書中に記載され、そ の全教示内容は本明細書中に引用することによって取り込まれている。これらの 抗体は、受容体のＦｃγ結合部位と異なる部位で，ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩま たはＦｃγＲＩＩＩのエピトープに結合し、従って、それらの結合は生理学的濃 度のＩｇＧによって実質的に妨害されない。本発明中で有用な特異性抗ＦｃγＲ Ｉ抗体はｍＡｂ２２、ｍＡｂ３２、ｍＡｂ４４、ｍＡｂ６２およびｍＡｂ１９７ である。ｍＡｂ３２を産生するハイブリドーマはアメリカン・タイプ・カルチャ ー・コレクション（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃ ｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）ＡＴＣＣ、受託番号ＨＢ９４６９から入手できる。抗Ｆｃ γＲＩｍＡｂ２２、ｍＡｂ２２のＦ（ａｂ′）2フラグメントはＭｅｄａｒｅｘ 社（Ａｎｎａｎｄａｌｅ，Ｎ．Ｊ．）から入手することができる。 抗ＦｃＲ抗体のフラグメントも本発明の二重特異性分子中で使用することがで きる。例えば、以下の実施例中で示されるように、Ｌｙｓ3−ボンベシンとｍＡ ｂ２２のＦ（ａｂ′）2フラグメントとの間の二重特異性分子が構築され、標的 細胞とエフェクター細胞の両方と同様の結合プロフィールを示すことが示され、 そしてＬｙｓ3−ボンベシンと全ｍＡｂ２２との間の二重特異性分子と比較して 、ＳＣＣＬ細胞に対する細胞溶解を誘発する活性がほんの少しだけ低い（表１、 ４および５を参照のこと）。さらに、Ｆ（ａｂ′）2フラグメントのような抗体 フラグメントは全抗体分子よりも小さいから、それらは生体内で腫瘍部位により 容易に到達することができ、それ故、臨床効能が一層大きい。 本発明の二重特異性分子は、リガンドと抗体もしくは機能性抗体フラ グメントとを、当業界では既知のいずれかの方法を使用して、抱合する（例えば 、イオン的または共有的に）ことによって製造することができる。例えば、種々 の結合剤または架橋剤は、標的細胞特異性リガンドとエフェクター細胞特異性抗 体とを共有結合的に抱合するのに使用することができる。架橋剤の例としては、 プロテインＡ、カルボイミド、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチル−チオアセ テート（ＳＡＴＡ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロ ピオネート（ＳＰＤＰ）、およびスルホスクシンイミジル＝４−（Ｎ−マレイミ ドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）が挙げ られる（例えば、Ｋａｒｐｏｖｓｋｙ等（１９８４）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１ ６０：１６８６；Ｌｉｕ，Ｍ．Ａ．等（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：８６４８参照）。他の方法として、Ｐａｕｌｕｓ（ Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓｔ．Ｍｉｔｔ．（１９８５）Ｎｏ．７８，１１８−１３ ２）；Ｂｒｅｎｎｎ等（Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２２９：８１−８３）；お よびＧｅｎｎｉｅ等（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８７）１３９：２３６７−２ ３７５）によって記載された方法が挙げられる。好適な抱合剤はＳＡＴＡとスル ホ−ＳＭＣＣであり、両者はＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｒｏｃｋｆｏ ｒｄ，ＩＬ．）から入手できる。 標的細胞に対するＡＤＣＣを誘発するためのエフェクター細胞としては、ヒト 白血球、マクロファージ、単球、活性化好中球およびできる限り活性化されたナ チュラルキラー（ＮＫ）細胞と好酸球が挙げられる。好適なエフェクター細胞は ＦｃγＲＩを発現し、そして例えば単球および活性化好中球を含む。ＦｃγＲＩ の発現はインターフェロンガンマ（Ｉ ＦＮ−γ）によって上方調節されることが見出だされた。このように発現が活発 になると、ＳＣＣＬ細胞のような標的細胞に対する単球と好中球の細胞障害活性 が増加する。従って、エフェクター細胞は好適には、本発明の二重特異性分子と 接触する前に、細胞の表面上のＦｃγＲＩの存在を増加させるために、インター フェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）または他のサイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子 、リンフォトキシン、結腸刺激因子およびインターロイキン２）で活性化される 。 本発明の二重特異性分子は、標的細胞に対する抗体依存性エフェクター細胞仲 介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を誘発するのに使用することができる。この目的のた めに、本発明の二重特異性分子は、生理学的に許容できる溶液中で自由に投与す るか、または被験者に投与される前に、最初にエフェクター細胞に結合させ、「 活性化エフェクター細胞」を形成することができる。本明細書中で使用される「 活性化エフェクター細胞」は、上記のように、エフェクター細胞が特異性リガン ド仲介性結合によって特定の標的細胞と接触するように、二重特異性分子に結合 した、上記に定義された、エフェクター細胞を含むことが意図されている。 活性化エフェクター細胞は、生理学的に許容される溶液中の細胞の懸濁液とし て生体内に投与することができる。投与される細胞の数は、１０8−１０9の位数 とすることができるが、治療目的によって変えられる。一般的に、その量は、標 的細胞でのエフェクター細胞の局在を得るために、そしてＡＤＣＣおよび／また は食作用による細胞の死滅を行うのに十分なものとする。本明細書に使用される 用語「生理学的に許容される溶液」は、例えば、食塩水、緩衝水溶液、溶媒、抗 菌剤と抗カビ剤、等張剤などを含めて、生体内に投与される場合、目標とするエ フェクター 細胞を安定化するものであればいずれの担体をも含むことを意図している。 従って、本発明の他の態様は、生理学的に許容される媒体中の本発明の二重特 異性分子または活性化エフェクター細胞を被験者に投与することを含んでなる、 被験者中の細胞に対する特異性ＡＤＣＣを誘発する方法を提供する。投与の経路 は変わり得るが、静脈内、筋肉内および腹腔内投与が挙げられる。二重特異性分 子の投与の前または同時に、被験者を、二重特異性分子の標的細胞特異性リガン ドが結合する特定の受容体または抗体の、標的細胞中での発現が増加する方法で 治療することができる。例えば、被験者に、標的細胞表面上の特定の受容体また は抗体の発現を上方調節する薬剤を投与することができる。本発明の好適な態様 では、ヒト抗ＦｃＲモノクローナル抗体に結合したボンベシンまたはその類似物 を含んでなる二重特異性分子は、小細胞肺癌に罹っている被験者に、単独でまた はエフェクター細胞と結合させて（即ち、活性化エフェクター細胞）投与して、 ＳＣＣＬ細胞に対するＡＤＣＣを誘発することができる。 本発明おさらなる態様では、二重特異性分子を免疫抗原として使用する方法を 提供する。例えば、標的特異性リガンドが自己分泌増殖因子である場合、自己分 泌増殖因子リガンドを含む二重特異性分子を予防的に投与して、標的細胞の増殖 を遅延させることができる。ワクチンとして使用する場合、本発明の二重特異性 分子は、薬学的に許容される溶液中で、標的特異性リガンドに対する免疫反応を 生起させる用量で投与することができる。最適用量は宿主の免疫状態のような因 子によって変化し得る。多くの場合、免疫反応（免疫反応を測定するいずれかの 標準法に よって決定される）を起こすのに必要な標的細胞特異性リガンドの用量は、標的 細胞特異性リガンドを単独で投与した場合に必要とする投与量よりも低くあるべ きである。 以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明を限定することを意 図するものでは全くない。実施例 ：Ｌｙｓ3−ボンベシンとｍＡｂ２２との二官能分子の構築および肺の小 細胞癌（ＳＣＣＬ）細胞の 単球仲介性細胞溶解を誘発するためのそれらの使用 ヒト抗ＦｃγＲＩモノクローナル抗体に結合したＬｙｓｉｎ3−ボンベシンを 含んでなる二重特異性分子を製造し、小細胞肺癌（ＳＣＣＬ）細胞に対する抗体 依存性エフェクター細胞仲介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を誘発するそれらの能力に ついて、以下の通り測定した。１ 材料と方法 細胞株 ：ＳＣＣＬ細胞株、ＮＣＩ−ｈ６９、ＮＣＩ−Ｈ３４５、およびＳＨＰ− ７７は、５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ ／ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を補足したＲＰＭＩ−１６４０培 地（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中に、５％ＣＯ2 を含有する湿潤雰囲気中で３７℃で保持した。他のＳＣＣＬ細胞株、ＤＭＳ２７ ３（Ｂａｌｌ，Ｅ．Ｄ．未発表の観察）は、１０％ＦＣＳを補足したＷａｙｍｏ ｕｔｈ’ｓ ＭＢ７５２／１培地（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａ ｎｄ，ＮＹ）中で保持した。抗体と試薬 ：抗ＦｃγＲＩ（ｍＡｂ２２）、ｍＡｂ２２のＦ（ａｂ′）2 フラグメント、およびＦＩＴＣ標識ｍＡｂ２２はＭｅｄａｒｅｘ社（Ａｎｎａｎ ｄａｌｅ，ＮＪ）から入手した。ＳＣＣＬ−１、ＳＣＣＬ細胞の表面上のトラン スフェリン受容体と反応するＩｇＧ２ａｍＡｂは、Ｐｅｔｒｏｎｉ等（１９８８ ）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０：３４６７−３４７２の方法に従って製造した 。Ｌｙｓｉｎｅ3−ボンベシン（Ｌｙｓ−ＢＮ）、ＢＮ／ＧＲＰ受容体に同様の 結合親和性を持つボンベシン（ＢＮ）類似体（ＭｃＤｏｎａｌｄ等（１９７９） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，９０：２２７−２ ３３、およびＳｐｉｎｄｅｌ等（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ ｃｉ．ＵＳＡ．，８１：５６９９−５７０３）、およびヒドロキシアミンはＳｉ ｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から 購入した。複合化学品、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチル−チオアセテート （ＳＡＴＡ）とスルホスクシンイミジル＝４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロ ヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）はＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ社（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から入手した。プロテイン抱合 ：図１は3−Ｌｙｓｉｎｅとボンベシンとを複合化するのに使用 された方法の略図である。得られた抱合体、Ｌｙｓ−ＢＮは、２．５ｍＭ ＥＤ ＴＡを含有する０．１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に新しく溶 解し、ＳＡＴＡは１００％ジメチルホルムアミド中に新しく溶解した。ＳＡＴＡ をＬｙｓ−ＢＮと１０：１の最終モル比で混合した。室温で３０分間の反応の後 、Ｌｙｓ−ＢＮ−ＳＡＴＡ複合体を未反応Ｌｙｓ−ＢＮとＳＡＴＡから、Ｖｙｄ ａｃ Ｃ１８分析カラム上の逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｒ−ＨＰＬＣ） によって分 離した。Ｌｙｓ−ＢＮ−ＳＡＴＡを含有するＲ−ＨＰＬＣ溶出液を、１Ｍリン酸 ナトリウム（ｐＨ８．０）を添加することによって、ｐＨ４．０−５．０に調節 した。ヒドロキシアミンを用いて４℃で２時間脱アセチル化して、遊離スルフヒ ドリル基が生成させた。第二回のＲ−ＨＰＬＣを行って、Ｌｙｓ−ＢＮ−ＳＨを 分離した。Ｌｙｓ−ＢＮ−ＳＨを含有するフラクションを収集し、ｐＨ７．０に 中和した。スルフヒドリル基の存在はＥｌｌｍａｎ試薬による反応によって決定 することができた。同時に、ｍＡｂ２２およびｍＡｂ２２のＦ（ａｂ′）2フラ グメントをスルホ−ＳＭＣＣと反応させて、マレイミド活性化抗体を製造した。 活性化抗体は未反応スルホ−ＳＭＣＣからＣｅｎｔｒｉｃｏｎ３０装置（Ａｍｉ ｃｏｎ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）による遠心分離によって分離した。Ｌｙｓ−Ｂ Ｎ−ＳＨと活性化抗体との最終的な複合化は、等モル量で室温で一晩混合するこ とによって行った。未反応Ｌｙｓ−ＢＮ−ＳＨと他の副産物はＣｅｎｔｒｉｃｏ ｎ３０装置による遠心分離によって除去した。二重特異性分子の濃度はＢｉｏ− Ｒａｄ ＤＣプロテイン測定法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ）を使用して定量し、その純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥによ って調べた。免疫蛍光染色法 ：ＳＣＣＬ細胞を、０．１％ウシ血清アルブミンと０．１％ナト リウムアジドを含有する氷冷したリン酸緩衝食塩液（ＰＢＡ溶液）で２回洗浄し 、種々の量の二重特異性分子と共に、１００μｇ／ｍｌヒトＩｇＧの存在下で４ ℃で１時間インキュベートした。二重特異性分子の添加量は５×１０5細胞当た り１、５および１０μｇであった。ＰＢＡ溶液で３回洗浄した後、細胞を再懸濁 し、ＦＩＴＣ標識ヤギＦ（ａｂ′）2抗マウスＩｇ（Ｃａｌｔａｇ Ｌａｂ．， Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）と共に４℃で３０分間インキュベートした。洗浄し た後、ＰＢＡ溶液と２％パラホルムアルデヒドとを１：１比で添加して、細胞を 固定した。ＩＦＮ−γ刺激の前および後の単球をＦＩＴＣ標識ｍＡｂ２２で直接 に染色してＦｃγＲＩの発現を評価した。 ＳＣＣＬ細胞への二重特異性分子の結合はＦＡＣＳｃａｎフローサイトメトリ ー（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によって分 析した。ｍＡｂ２２とそのＦ（ａｂ′）2フラグメントはそれ自体ではＳＣＣＬ 細胞を染色しなかった。４種のＳＣＣＬ細胞株について二重特異性分子を使用す る典型的なフローサイトメトリーを図２に示す。結合は、細胞を染色するのに使 用された二重特異性分子の量に正比例した。このことは、表１に示すように、陽 性に染色された細胞の絶対パーセントの増加、および全細胞集団の平均蛍光強度 （ＭＦＩ）の増加の両方によって示された。二重特異性分子の量が２．５μｇ／ ｍｌから２５μｇ／ｍｌに増加した場合、陽性の細胞のパーセントが５０％から ８５％に増加し、そしてＭＦＩは１００未満から２００以上に増加した。一般的 に、ｍＡｂ２２の全抗体とＬｙｓ−ＢＮとの間に製造された二重特異性分子は、 ｍＡｂ２２のＦ（ａｂ′）2フラグメントとＬｙｓ−ＢＮとの間に製造されたも のよりも高いＭＦＩを有した。 正常な末梢リンパ球および２種の白血病細胞株への二重特異性分子の結合も試 験した。結果を表２に示す。二重特異性分子は、正常末梢リンパ球がＦｃγＲＩ を発現しなかったので、正常末梢リンパ球に結合しなかった。ｍＡｂ２２および ｍＡｂ２２のＦ（ａｂ′）2フラグメントはＨＬ−６０とＮＢ４細胞の両方を極 めてぼんやりした蛍光で染色した。それらの細胞を二重特異性分子で染色した場 合、陽性の細胞のパーセントが少し増加したが、ＭＦＩの顕著な増加はなかった 。 末梢単球の単離：Ｌｅｕｋｏ−ＰａｃｋｓはＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｃｅｎｔｒ ａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｂａｎｋから入手した。末梢単核性細胞をフィコール−ハイ パック勾配遠心分離法を使用して単離した。単核性細胞を、１ｍＭ ＥＤＴＡを 含有するＨａｎｋｓ平衡塩類溶液（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａ ｎｄ，ＮＹ）で２回洗浄し、次いで１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０ 培地のフラスコ中で３７℃で２時間培養した。非付着細胞を除去した。付着細胞 を分離し、単離された単球の純度を、抗ＣＤ１４、抗ＣＤ４５、抗ＣＤ３、抗Ｃ Ｄ１３および抗ＣＤ５６（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で染色すること によって決定した。結果をＦＡＣＳｃａｎフローサイトメトリーによって分析し た。 単球の活性化：ヒトｒＩＦＮ−γはＤｒ．Ｐａｕｌ Ｇｕｙｅｒ（Ｄａｒｔｍｏ ｕｔｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｌｅｂａｎｏｎ，Ｎ Ｈ）からの供与品であった。この研究に使用したｒＩＦＮ−γの濃度（２００単 位／ｍｌ）はｒＩＦＮ−γに対する受容体を飽和し、そして単球の表面上のＦｃ γＲＩの発現の最大の増加を誘発することが示された（Ｐｅｔｒｏｎｉ等（１９ ８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０：３４６７−３４７２；Ｍｅｎｄｅｌ（１ ９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４５：２６７−２７５参照）。単離された単 球を、１９％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中でｒＩＦＮ−γと共に 、３７℃で１８時間インキュベートした後、ＡＤＣＣ測定を行った。ｒＩＦＮ− γインキュベーションの前および後における、単球上のＦｃγＲＩの発現を、Ｆ ＩＴＣ標識ｍＡｂ２２で染色することによって決定し、ＦＡＣＳｃａｎフローサ イトメトリーによって分析した。 ２００単位／ｍｌのｒＩＦＮ−γとの１８時間のインキュベーションの前およ び後における、末梢単球への二重特異性分子の結合も試験した。結果を表３に示 す。ＭＦＩが３０未満から１２０以上に増加したことによって示されるように、 ｒＩＦＮ−γは劇的にヒト単球上のＦｃγＲＩの発現を増加させた。対照的に、 ヒト末梢リンパ球上のＦｃγＲＩの発現には変化がなかった。抗体へのＬｙｓ− ＢＮの複合化はＦｃγＲＩへその結合を妨害しなかった。 ＩＩ 抗体依存性エフェクター細胞仲介性測定法 測定法は９６ウエルの丸底マイクロタイタープレート（Ｒａｉｎｉｎ Ｉｎｓ ｔｒｕｍｅｎｔ社，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）中で行った。標的ＳＣＣＬ細胞をＲＰ ＭＩ−１６４０培地で１回洗浄し、ナトリウム［51Ｃｒ］クロメート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）と３７℃で１時間イン キュベートした。数回洗浄した後、細胞を、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ− １６４０培地中に１×１０5／ｍｌの濃度まで再懸濁した。エフェクター細胞と して働く活性化単球をＲＰＭＩ−１６４０培地中に２×１０7／ｍｌの最終濃度 まで懸濁した。次いで、１００μｌのエフェクター細胞を第一列のウエルに添加 し、等容量のＲＰＭＩ−１６４０培地を用いて系列希釈を行った。次いで、１０ ０：１、５０：１、２５：１および１２：１のエフェクター細胞：標的細胞最終 比を得るように、１００μｌの標的細胞をウエル中に添加した。標準検定法では 、最後に５μｌの二重特異性分子を添加した。単球の活性を測定するために、陽 性の対照としてｍＡｂ ＳＣＣＬ−１を各測定中に複合化させた。 抗体無し、無関係のマウスＩｇＧ１有り、未複合化ｍＡｂ２２有りでの標的細 胞とエフェクター細胞のインキュベーション、および二重特異性分子単独有りで の標的細胞のインキュベーションを含めて、他の数種の対照もまた取り込んだ。 幾つかの測定では、二重特異性分子有りで、１０倍過剰量のＬｙｓ−ＢＮと未複 合化ｍＡｂ２２とを一緒にインキュベートして、腫瘍細胞の細胞溶解が親物質の いずれかによって遮断されるかどうかを決定した。 インキュベーションは３７℃で４時間行った。マイクロプレートを遠 心分離し、上澄液を収集して、51Ｃｒ放出を評価した。１００μｌの標的細胞に １００μｌの５％ＮＰ−４０を添加することによって、最高の細胞溶解が達成さ れた。細胞溶解のパーセントは、１００×（実験ｃｐｍ−自然放出平均ｃｐｍ） ／（最高放出平均ｃｐｍ−自然平均ｃｐｍ）として算出した。すべての測定にお いて、標的細胞からの自然放出は最高放出の２０％未満であった。結果は三重反 復のウエルの平均として表した。 用量−反応の測定の場合は、二重特異性分子を段階的に希釈し、添加した。こ れらの測定では、エフェクター対標的細胞比は１００：１であった。標準測定で 添加された二重特異性分子の量が２５μｇ／ｍｌであるから、その量の二重特異 性分子で達成された腫瘍細胞の細胞溶解のパーセントを１００％活性と定義した 。希釈された二重特異性分子で達成された腫瘍細胞の細胞溶解はこれに従って算 出した。 二重特異性分子が単球仲介性腫瘍細胞の細胞溶解を指示する能力を一連のクロ ム放出測定によって試験した。標的細胞としてＳＨＰ−７７細胞株を使用する３ 回の実験の結果を表４に示す。細胞溶解された全腫瘍細胞のパーセントとして結 果を表す。エフェクター細胞の給源と製造方法が細胞溶解に影響を与えるので、 細胞溶解の力価は各実験で変化した。細胞溶解はｒＩＦＮ−γによる単球の前処 理に依存性であった。かかる前処理がない場合、腫瘍細胞の細胞溶解は全部回避 された。また、それはエフェクター細胞対標的細胞比（Ｅ／Ｔ比）に依存性であ った。図３に示すように、１００：１のＥ／Ｔ比では、腫瘍細胞の約６０％が一 致して細胞溶解された。６：１のＥ／Ｔ比では、この細胞溶解は約２５％まで減 少した。ｍＡｂ２２それ自体は、刺激された単球の存在下で、１ ００：１の最高のＥ／Ｔ比で、ＳＣＣＬ細胞の幾らかの非特異性細胞溶解を誘発 することができた。Ｌｙｓ−ＢＮを添加しても、この非特異性細胞溶解はそれ以 上増加しなかった。表５に示すように、過剰量の非複合化ｍＡｂ２２またはＬｙ ｓ−ＢＮを添加することによって、二重特異性分子誘発ＳＣＣＬ細胞溶解を妨害 することができた。図５では、ボンベシンおよびｍＡｂ２２またはそれらのフラ グメントとの抱合体が腫瘍細胞の細胞溶解（ＳＣＣＬ細胞株ＳＨＰ−７７）に対 して有する効果が、遊離ボンベシン、ｍＡｂ２２およびそれらのフラグメントの 投与と比較して、示されている。無関係なマウスＩｇＧ１の存在は測定の結果に 影響を有しなかった。 また、各種濃度の二重特異性分子がＳＣＣＬ細胞の細胞溶解を誘発する能力を 試験するために、用量−反応の測定を行った。かかる２回の実験の結果を図４に 示す。腫瘍細胞の細胞溶解を仲介する活性のピークは２５〜２５０００ｎｇ／ｍ ｌの二重特異性分子の広範囲の濃度で認められた。 均等物 本発明をその好適な態様に関して説明してきたが、他の態様も同一の 結果を達成することができる。当業者は、定型的実験、本明細書に記載の具体的 な態様に対する数多くの均等物だけを使用していることを認識するかまたは確認 することができる。かかる均等物は本発明の範囲内にあると考えられ、そして以 下の請求の範囲に包含される。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年３月２１日 【補正内容】 本明細書で使用されるように、次の用語および成句は以下の通りに定義される 。「二重特異性分子」は、エフェクター細胞上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合す ることができる抗体部分；および標的細胞上の受容体または抗体によって結合さ れることができるリガンド部分とを有する分子を意味する。 本明細書中で使用される「標的細胞特異性リガンド」は、標的細胞と、例えば 標的細胞表面受容体または抗体によって、特異的に相互反応する分子（例えば、 ペプチド、ポリペプチドまたはプロテイン）をいう。本発明の好適なリガンドは 生体内に投与された場合、優勢的に標的細胞と結合し、他の細胞とは結合しない 。好適には、リガンドは、標的細胞によって優勢的に発現される受容体または抗 体との結合対の一員である。 本発明の好適な態様では、標的細胞特異性リガンドは、肺の小細胞癌（ＳＣＣ Ｌ）細胞によって発現されたガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）のためのリガン ドである。本明細書で示されるように、ＳＣＣＬ細胞のＧＲＰ受容体は特異的に 、ＧＲＰと類似体、ボンベシン、ＧＲＰのそれとと同一であるカルボキシ末端ヘ プタペプチド配列を含有するアミノ酸１４個のペプチドと結合する。従って、本 発明の好適なリガンドとして、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ） およびそれらの機能的フラグメントまたは類似体が挙げられる。用語「それらの フラグメントまたは類似体」は、対立変種のような、全長の天然ボンベシンまた はＧＲＰから、一つまたはそれ以上のアミノ酸の置換、付加または欠失で相違す るアミノ酸配列を含むことが意図される。ボンベシンおよびＧＲＰの好適なフラ グメントおよび類似体は、ＳＣＣＬ細胞のボンベシン／ＧＲＰ受容体に結合する 能力を有し、そして天然ボンベシンまたはＧＲＰ のアミノ酸配列と少なくとも約５０％相同、さらに好適には約６０％相同、最も 好適には少なくとも約７０％相同である。ＳＣＣＬ細胞のボンベシン／ＧＲＰ受 容体に結合する能力を有し、そして天然ボンベシンまたはＧＲＰのアミノ酸配列 と少なくとも約９０％、さらに好適には少なくとも約９５％、最も好適には少な くとも約９８−９９％の相同性を有するペプチドも本発明の範囲内にある。相同 性とは、ＳＣＣＬ細胞のボンベシン／ＧＲＰに結合する能力を有する２種のペプ チドの間の配列類似性をいう。相同性は、比較の目的のために一列にされ得る各 配列中の位置を比較することによって決定することができる。比較された配列中 の位置が同一の塩基またはアミノ酸で占められている場合、分子はその位置で相 同である。配列間の相同度は、両配列によって共有された整合位置または相同位 置の数の関数である。 ＳＣＣＬは、ボンベシン／ＧＲＰの外に、増殖のために他のホルモン性増殖因 子を必要とする神経内分泌腫瘍である。これらの他の増殖因子としては、例えば 、インスリン様増殖因子Ｉ、トランスフェリン、血管作用性腸管ペプチド、ニュ ーロテンシン、ニューロメジンＢ、ニューロフィシン、腫瘍壊死因子、トランス フォーミング増殖因子アルファ、血小板由来増殖因子、トランスフェリン受容体 および他のペプチドが挙げられる。これらの増殖因子のための受容体の幾つかは ＳＣＣＬ細胞表面上で発現されることが示された。それ故、これらの増殖因子も また本発明で標的細胞特異性リガンドとして使用することができる。ＳＣＣＬ細 胞について上記したもののような、特定の標的細胞に特異性である種々のリガン ドで生成された本発明の二重特異性分子は、単独でまたは数種と共に投与して、 標的細胞の死滅を誘導することができる。各増殖因子 は異なるシグナル形質導入経路を刺激することができるから、二重特異性分子の 同時投与も相乗効果を奏することができる。 本発明のリガンドには、標的細胞の受容体に対する拮抗物質も含まれる。拮抗 物質リガンドは、標的細胞が不在下でも潜在的に、標的細胞と結合したとき、そ の増殖を阻止するという追加の治療的利点を提供する。事実、ＧＲＰに対する幾 つかの拮抗物質は、試験管内でＳＳＣＬ細胞の増殖を阻止する極めて強い活性を 有することが示された。しかし、それらは、生体内で標的細部位例えば腫瘍部位 に到達することができる前に、血清プロテアーゼによって急速に分解される（Ｍ ｏｏｄｙ等（１９９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，５２：１１６１−１１７３ 参照）。しかし、本発明の二重特異性分子中に小ペプチド拮抗物質が存在すると 、それらの生体内分解が大幅に遅延される。それ故、本発明はまた、拮抗物質が 本発明の二重特異性分子中にリガンドとして使用される場合、標的細胞受容体拮 抗物質の効能を向上するという利点を提供する。ボンベシン／ＧＲＰ受容体の拮 抗物質を製造する方法は例えばＭｏｋｏｔｏｆｆ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ３５：４６９６−４７０３（１９９２）に開示されている。 ＳＣＣＬの外に、他の「標的細胞」には、リガンドが生成され得る特異性受容 体または抗体を発現するものであれればいずれの腫瘍細胞も含まれる。かかる標 的細胞としては、例えば、骨髄球性白血病、卵巣癌または結腸癌細胞が挙げられ る。本発明の二重特異性分子によって標的にされ得る、望まれない他の種類の細 胞として、例えば、自己免疫病の治療のための自己抗体産生リンパ球またはアレ ルギーの治療のためのＩｇＥ産生リンパ球が挙げられる。標的はまた、微生物（ 細菌もしくはウイ ルス）または可溶性抗原（リウマチ様因子もしくは他の自己抗体）とすることが できる。 本明細書中で使用される成句「エフェクター細胞特異性抗体」とは抗体または 機能性抗体フラグメントをいう。本発明中で使用される好適な抗体は、内因性免 疫グロブリンによって結合されない部位で、エフェクター細胞のＦｃ受容体に結 合する。最も好適には、抗Ｆｃγ受容体抗体はヒト・モノクローナル抗体であり 、その結合はヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）によって妨害されない。これらの好 適なモノクローナル抗体の生産と特性決定はＦａｎｇｅｒ等によってＰＣＴの国 際公開第８８／０００５２号明細書および米国特許第４，９５４，６１７号明細 書中に記載され、その全教示内容は本明細書中に引用することによって取り込ま れている。これらの抗体は、受容体のＦｃγ結合部位と異なる部位で，ＦｃγＲ Ｉ、ＦｃγＲＩＩまたはＦｃγＲＩＩＩのエピトープに結合し、従って、それら の結合は生理学的濃度のＩｇＧによって実質的に妨害されない。本発明中で有用 な特異性抗ＦｃγＲＩ抗体はｍＡｂ２２、ｍＡｂ３２、ｍＡｂ４４、ｍＡｂ６２ およびｍＡｂ１９７である。ｍＡｂ３２を産生するハイブリドーマはアメリカン ・タイプ・カルチャー・コレクション（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）ＡＴＣＣ、受託番号ＨＢ９４６９から 入手できる。抗Ｆｃ７ＲＩｍＡｂ２２、ｍＡｂ２２のＦ（ａｂ′）2フラグメン トはＭｅｄａｒｅｘ社（Ａｎｎａｎｄａｌｅ，Ｎ．Ｊ．）から入手することがで きる。 抗ＦｃＲ抗体のフラグメントも本発明の二重特異性分子中で使用することがで きる。例えば、以下の実施例中で示されるように、Ｌｙｓ3− ボンベシンとｍＡｂ２２のＦ（ａｂ′）2フラグメントとの間の二重特異性分子 が構築され、標的細胞とエフェクター細胞の両方と同様の結合プロフィールを示 すことが示され、そしてＬｙｓ3−ボンベシンと全ｍＡｂ２２との間の二重特異 性分子と比較して、ＳＣＣＬ細胞に対する細胞溶解を誘発する活性がほんの少し だけ低い（表１、４および５を参照のこと）。 請求の範囲 １．非免疫グロブリン腫瘍細胞特異性リガンド、および内因性免疫グロブリン によって阻害されない部位でエフェクター細胞のＦｃ受容体に結合する抗体を含 んでなる二重特異性分子。 ２．リガンドが自己分泌増殖因子である請求の範囲１に記載の二重特異性分子 。 ３．腫瘍細胞がヒト小細胞肺癌細胞である請求の範囲２に記載の二重特異性分 子。 ４．リガンドが、ヒト小細胞肺癌細胞のガストリン放出ペプチド受容体に結合 する請求の範囲３に記載の二重特異性分子。 ５．リガンドが、ボンベシンとガストリン放出ペプチド、またはそれらの類似 体からなる群から選ばれる請求の範囲４に記載の二重特異性分子。 ６．（削除） ７．（削除） ８．Ｆｃ受容体が、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩからなる 群から選ばれる請求の範囲１に記載の二重特異性分子。 ９．エフェクター細胞特異性抗体が、ｍＡｂ２２、ｍＡｂ３２、ｍＡｂ４４、 ｍＡｂ６２およびｍＡｂ１９７からなる群から選ばれる請求の範囲８に記載の二 重特異性分子。 １０．腫瘍細胞特異性リガンドがボンベシンまたはその類似体であり、そして エフェクター細胞特異性抗体がヒトＦｃγＲＩ特異性モノクローナル抗体である 請求の範囲１に記載の二重特異性分子。 １１．（ｉ）腫瘍細胞特異性リガンド、および （ｉｉ）内因性免疫グロブリンによって阻害されない部位でエフェクター細胞の Ｆｃ受容体に結合する抗体 を含んでなる、腫瘍細胞に対する抗体依存性エフェクター細胞仲介性細胞毒性を 誘発するための腫瘍細胞特異性エフェクター細胞。 １２．（削除） １３．腫瘍細胞がヒト小細胞肺癌細胞である請求の範囲１１に記載の腫瘍細胞 特異性エフェクター細胞。 １４．腫瘍細胞特異性リガンドが、ヒト小細胞肺癌細胞のための自己分泌増殖 因子である請求の範囲１３に記載の腫瘍細胞特異性エフェクター細胞。 １５．腫瘍細胞特異性リガンドがボンベシンとガストリン放出ペプチド、およ びそれらの類似体からなる群から選ばれる請求の範囲１４に記載の腫瘍細胞特異 性エフェクター細胞。 １６．エフェクター細胞のＦｃ受容体がＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃ γＲＩＩＩからなる群から選ばれる請求の範囲１１に記載の腫瘍細胞特異性エフ ェクター細胞。 １７．エフェクター細胞特異性抗体がｍＡｂ２２、ｍＡｂ３２、ｍＡｂ４４、 ｍＡｂ６２およびｍＡｂ１９７からなる群から選ばれる請求の範囲１６に記載の 腫瘍細胞特異性エフェクター細胞。 １８．薬学的に許容される媒体中の請求の範囲１、２、または３に記載の二重 特異性分子を被験者に投与することを含んでなる、被験者中に、腫瘍細胞に対す る特異性抗体依存性エフェクター細胞仲介性細胞毒性を誘発する方法。 １９．（削除） ２０．腫瘍細胞がヒト小細胞肺癌細胞である請求の範囲１８に記載の方法。 ２１．薬学的に許容される担体中の請求の範囲１に記載の二重特異性分子を被 験者に投与することを含んでなる被験者中の免疫反応を刺激する方法。 ２２．二重特異性分子の腫瘍細胞特異性リガンドが自己分泌増殖因子であり、 そしてエフェクター細胞特異性抗体がエフェクター細胞のＦｃ受容体に対して特 異性がある請求の範囲２１に記載の方法。 ２３．二重特異性分子の腫瘍細胞特異性リガンドが、インスリン様増殖因子Ｉ 、トランスフェリン、血管作用性腸菅ペプチド、ニューロテンシン、ニューロメ ジンＢ、ニューロフィシン、腫瘍壊死因子、トランスフォーミング増殖因子アル ファ、血小板由来増殖因子、トランスフェリン受容体およびそれらの類似体から なる群から選ばれる請求の範囲２２に記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．標的細胞特異性リガンドとエフェクター細胞特異性抗体を含んでなる二重 特異性分子。 ２．リガンドが腫瘍細胞の自己分泌増殖因子である請求の範囲１に記載の二重 特異性分子。 ３．腫瘍細胞がヒト小細胞肺癌細胞である請求の範囲２に記載の二重特異性分 子。 ４．リガンドがガストリン放出ペプチド受容体に結合する請求の範囲３に記載 の二重特異性分子。 ５．リガンドが、ボンベシンとガストリン放出ペプチド、またはそれらの類似 体からなる群から選ばれる請求の範囲４に記載の二重特異性分子。 ６．エフェクター細胞特異性抗体がエフェクター細胞のＦｃ受容体に結合する 請求の範囲１に記載の二重特異性分子。 ７．エフェクター細胞特異性抗体が、内因性免疫グロブリンによって阻害され ない部位でＦｃγ受容体に結合する請求の範囲６に記載の二重特異性分子。 ８．Ｆｃγ受容体が、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩからな る群から選ばれる請求の範囲７に記載の二重特異性分子。 ９．エフェクター細胞特異性抗体が、ｍＡｂ２２、ｍＡｂ３２、ｍＡｂ４４、 ｍＡｂ６２およびｍＡｂ１９７からなる群から選ばれる請求の範囲８に記載の二 重特異性分子。 １０．標的細胞特異性リガンドがボンベシンまたはその類似体であり、そして エフェクター細胞特異性抗体がヒトＦｃγＲＩ特異性モノクロー ナル抗体である請求の範囲１に記載の二重特異性分子。 １１．（ｉ）標的細胞特異性リガンド、および （ｉｉ）エフェクター細胞に結合しているエフェクター細胞特異性抗体を含んで なる、標的細胞に対する抗体依存性エフェクター細胞仲介細胞毒性を誘発するた めの標的細胞特異性エフェクター細胞。 １２．標的細胞が腫瘍細胞である請求の範囲１１に記載の標的細胞特異性エフ ェクター細胞。 １３．腫瘍細胞がヒト小細胞肺癌細胞である請求の範囲１２に記載の標的細胞 特異性エフェクター細胞。 １４．標的細胞特異性リガンドが、ヒト小細胞肺癌細胞の自己分泌増殖因子で ある請求の範囲１３に記載の標的細胞特異性エフェクター細胞。 １５．標的細胞特異性リガンドがボンベシンとガストリン放出ペプチド、およ びそれらの類似体からなる群から選ばれる請求の範囲１４に記載の標的細胞特異 性エフェクター細胞。 １６．エフェクター細胞のＦｃ受容体が、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦ ｃγＲＩＩＩからなる請求の範囲１１に記載の標的細胞特異性エフェクター細胞 。 １７．エフェクター細胞特異性抗体がｍＡｂ２２、ｍＡｂ３２、ｍＡｂ４４、 ｍＡｂ６２およびｍＡｂ１９７からなる群から選ばれる請求の範囲１６に記載の 標的細胞特異性エフェクター細胞。 １８．薬学的に許容される媒体中の請求の範囲１、６、９または１０に記載の 二重特異性分子を被験者に投与することを含んでなる、被験者中に、標的細胞に 対する特異性抗体依存性エフェクター細胞仲介性細胞毒性を誘発する方法。 １９．標的細胞が腫瘍細胞である請求の範囲１８に記載の方法。 ２０．腫瘍細胞がヒト小細胞肺癌細胞である請求の範囲１９に記載の方法。 ２１．薬学的に許容される担体中の二重特異性分子特異性リガンドを被験者に 投与することを含んでなる被験者中の免疫反応を刺激する方法。 ２２．二官能分子の標的細胞特異性リガンドが自己分泌増殖因子であり、そし てエフェクター細胞特異性抗体がエフェクター細胞のＦｃγ受容体に対して特異 性がある請求の範囲２１に記載の方法。 ２３．二官能分子の標的細胞特異性リガンドが、インスリン様増殖因子Ｉ、ト ランスフェリン、血管作用性腸菅ペプチド、ニューロテンシン、ニューロメジン Ｂ、ニューロフィシン、腫瘍壊死因子、トランスフォーミング増殖因子アルファ 、血小板由来増殖因子、トランスフェリン受容体およびそれらの類似体からなる 群から選ばれる請求の範囲２２に記載の方法。 ２４．二官能分子の標的細胞特異性リガンドが、ボンベシンとガストリン放出 ペプチドまたはそれらの類似体からなる群から選ばれる請求の範囲２３に記載の 方法。
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