JPH09510970A

JPH09510970A - 低コレステロール化剤として有用な置換されたアゼチジノン化合物

Info

Publication number: JPH09510970A
Application number: JP7525184A
Authority: JP
Inventors: マイケルピー．クックアップ，; サンディープドゥガー，; バンダーポールビー．シャンカー，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1994-03-25
Filing date: 1995-03-22
Publication date: 1997-11-04
Anticipated expiration: 2019-05-10
Also published as: CN1144522A; AU2159695A; NO964008D0; NO964008L; DE69511687T2; KR970702246A; HU221309B1; AU686361B2; HU9602616D0; CA2186364C; DK0751934T3; US5688990A; CA2186364A1; SK119796A3; FI963817A7; HUT74887A; EP0751934B1; US5627176A; WO1995026334A1; CZ281596A3

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の置換されたアゼチジノン低コレステロール化薬または薬学的に許容可能なそれらの塩（ここで：Ar¹はR³-置換アリールであり；Ar²はR⁴-置換アリールであり；Ar³はR⁵-置換アリールであり；ＹおよびＺは独立して、-CH₂-、-CH(低級アルキル)-または-C(２個の低級アルキル)-であり；Ａは-O-、-S-、-S(O)-または-S(O)₂-であり；R¹は-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹または-O(CO)NR⁶R⁷であり；R²は水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはR¹およびR²は合わせて=0であり；ｑは１、２または３であり；ｐは０、１、２、３または４であり；R⁵は-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁹、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷R⁸、-NR⁶SO₂-低級アルキル、-NR⁶SO₂-アリール、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、S(O)_0-2-アルキル、S(O)_0-2-アリール、-O(CH₂)_1-10COOR⁶、-O(CH₂)_0-10CONR⁶R⁷、o-ハロゲノ、m-ハロゲノ、o-低級アルキル、m-低級アルキル、-(低級アルキレン)-COOR⁶および-CH=CH-COOR⁶から独立して選択される１〜３の置換基であり；R³およびR⁴は、R⁵、水素、p-低級アルキル、アリール、-NO₂、CF₃およびp-ハロゲノから独立して選択される1-3の置換基であり；R⁶、R⁷およびR⁸は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール置換された低級アルキルであり；そしてR⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換された低級アルキルである）が開示され、ならびに当該化合物を投与することにより血清コレステロールを低下させる方法、それらを含む薬学的組成物、アテローム性動脈硬化症の処置および予防のための置換されたアゼチジノンとコレステロール生合成阻害剤との組合わせ、新規な中間体および当該中間体を調製する方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】低コレステロール化剤として有用な置換されたアゼチジノン化合物発明の背景本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において低コレステロール化薬剤として有用な置換されたアゼチジノン、アテローム性動脈硬化症の処置および予防のための本発明の置換されたアゼチジノンとコレステロール生合成阻害剤との組み合わせ、当該アゼチジノンおよび組み合わせを含む薬学的組成物、当該アゼチジノンの合成において有用な中間体の調製方法、および当該方法により調製される新規な中間体に関する。アテローム性動脈硬化症による冠状の心疾患は、西洋では死亡および心臓血管の病的状態の主要な原因を示す。アテローム性動脈硬化症による冠状の心疾患の危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家系、男性、喫煙および血清コレステロールが含まれる。全コレステロールレベルが225-250mg/dlを越える場合、危険性の有意な増加を伴う。コレステロールエステルは、アテローム性動脈硬化症病巣の主要な成分であり、そして動脈壁細胞におけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレステロールエステルの形成はまた、食事性コレステロールの腸管吸収におけるキーステップでもある。少数のアゼチジノン化合物が、コレステロールの低下および／または哺乳動物の血管壁におけるコレステロール含有病巣の形成阻害に有用であるとは報告されている。米国特許第4,983,597号において、N-スルホニル-2-アゼチジノンが抗コレステロール薬剤として開示され、Ramらは、Indian J Chem.，Sect．B，29B，1 2(1990)，1134-7頁で、エチル4-(2-オキソアゼチジン-4-イル)フェノキシ-アルカノエートを低脂化薬剤として開示している。欧州特許公報第264,321号では、1 -置換-4-フェニル-3-(2-オキソアルキリデン)-2-アゼチジノンが血小板凝集阻害剤として開示されている。欧州特許第199,630号および欧州特許出願第337,549号では、種々の病状（例えば、アテローム性動脈硬化症）に伴う組織破壊を引き起こす炎症状態の処置に有用と言われるエラスターゼ阻害の置換アゼチジノンが開示されている。WO93/02048号では、置換されたβ-ラクタムが低コレステロール化剤として有用であることが開示されている。食事性コレステロールの制御に加えて、ヒトおよび動物における全身のコレステロール恒常性の制御は、コレステロールの生合成、胆汁酸の生合成、およびコレステロール含有血漿のリポタンパク質の代謝の調節を含む。肝臓は、コレステロールの生合成および代謝を担う主要な器官であり、このために、血漿のコレステロールレベルの決定が第一に行われる。肝臓は、非常に低密度のリポタンパク質(VLDL)の合成および分泌部位であり、VLDLはその後、循環において低密度リポタンパク質(LDL)に代謝される。LDLは、血漿中の有力なコレステロール-運搬リポタンパク質であり、その濃度の増加は、進行したアテローム性動脈硬化症と相関付けられる。腸管でのコレステロール吸収が何らかの原因により減少した場合、より少ない量のコレステロールが肝臓に運搬される。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質(VLDL)の産生は減少し、血漿コレステロールの、主としてLDLとしての肝臓のクリアランスが増加する。従って、腸管のコレステロール吸収阻害の正味の効果は、血漿中のコレステロールレベルの減少である。 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ(EC1.1.1.34) 阻害剤によるコレステロール生合成の阻害は、血漿コレステロールを減少させる有効的な方法（Witzum，Circulation，80，５(1989)，1101-1114頁）であることが示され、そしてアテローム性動脈硬化症を減少させる。HMG CoAレダクターゼ阻害剤と胆汁酸遮蔽剤との混合治療は、ヒトの高脂血症患者において、単一治療におけるいずれかの薬剤よりもより有効的であることが示された（Illingworth ，Drugs，36(Suppl．3)(1988)，63-71頁）。発明の要旨本発明の化合物は、以下の式Ｉで示される：あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、 Ar¹はR³-置換アリールであり； Ar²はR⁴-置換アリールであり； Ar³はR⁵-置換アリールであり；ＹおよびＺは、-CH₂-、-CH(低級アルキル)-および-C(２個の低級アルキル)-からなる群より独立して選択され；Ａは-O-、-S-、-S(O)-または-S(O)₂であり； R¹は、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹および-O(CO)NR⁶R⁷からなる群より選択され；R²は水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはR¹およびR²は合わさって=0であり；ｑは１、２または３であり；ｐは０、１、２、３または４であり； R⁵は、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁹、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶ R⁷、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷R⁸、-NR⁶SO₂-低級アルキル、-NR⁶S O₂-アリール、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-S(O)_0-2-アルキル、-S(O)_0-2-アリール、-O(CH₂)_1-10COOR⁶、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、o-ハロゲノ、m-ハロゲノ、o- 低級アルキル、m-低級アルキル、-(低級アルキレン)-COOR⁶、-CH=CH-COOR⁶からなる群より独立して選択される1-3の置換基であり； R³およびR⁴は、独立して、R⁵、水素、p-低級アルキル、アリール、-NO₂ ,-CF₃およびp-ハロゲノからなる群より独立して選択される1-3の置換基であり； R⁶、R⁷およびR⁸は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；そして R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ar¹がR³-置換されたフェニル、特に、(4-R³ )-置換されたフェニルである。Ar²は、好ましくはR⁴-置換フェニル、特に、(4- R⁴)-置換フェニルである。Ar³は、好ましくはR⁵-置換フェニル、特に、(4-R⁵)- 置換フェニルである。Ar¹、Ar²およびAr³のそれぞれのモノ置換体が好ましい。ＹおよびＺは、それぞれ、好ましくは-CH₂-である。R₂は水素が好ましい。R¹ は-OR⁶が好ましく、この場合、R⁶は、水素、またはヒドロキシル基に容易に代謝され得る基（例えば、上記で定義される、-O(CO)R⁶、-O(CO)R⁹および-O(CO)NR⁶R⁷ ）である。R¹およびR²が合わさって=0である化合物もまた好ましい。ｐおよびｑの総和は、１または２が好ましく、１がより好ましい。ｐが０で、ｑが１である化合物が好ましい。ｐが０で、ｑが１で、Yが-CH₂-で、そしてR¹が -OR⁶（特に、R⁶が水素である場合）である化合物がより好ましい。別の群として、Ar¹がR³-置換されたフェニルで、Ar²がR⁴-置換されたフェニルで、そしてAr³がR⁵-置換されたフェニル基である群が好ましい。Ar¹がR³-置換されたフェニルで、Ar²がR⁴-置換されたフェニルで、Ar³がR⁵-置換されたフェニルで、そしてｐおよびｑの総和が１または２、特に１である化合物もまた好ましい。Ar¹がR³-置換されたフェニルで、Ar²がR⁴-置換されたフェニルで、Ar³がR⁵-置換されたフェニルで、ｐが０で、そしてｑが１である化合物がより好ましい。Ａは、-O-が好ましい。 R³は、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-S(O)_0-2-アルキル、-S(O)_0-2- アリール、-NO₂またはハロゲノが好ましい。R³のより好ましい定義はハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。 R⁴は、水素、低級アルキル、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CO)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷ 、-COR⁶またはハロゲノが好ましく、この場合、R⁶およびR⁷は、独立して水素または低級アルキルが好ましく、そしてR⁹は低級アルキルが好ましい。R⁴のより好ましい定義として、水素またはハロゲノ（特に、フルオロまたはクロロ）である。 R⁵は、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-(低級アルキレン )-COOR⁶または-CH=CH-COOR⁶が好ましく、この場合、R⁶およびR⁷は、独立して水素または低級アルキルが好ましく、そしてR⁹は低級アルキルが好ましい。R⁵のより好ましい定義は、-OR⁶、-(低級アルキレン)-COOR⁶または-CH=CH-COOR⁶であり、この場合、R⁶は水素または低級アルキルが好ましい。本発明はまた、式（II）のキラルなβ-アミノエステル中間体を調製するための新規なプロセスに関し；ここで、Ar²⁰は、Ar²、適切に保護されたヒドロキシ-置換のアリールまたは適切に保護されたアミノ-置換のアリールであり、Ar³⁰は、Ar³、適切に保護されたヒドロキシ-置換のアリールまたは適切に保護されたアミノ-置換のアリールであり、そして-C(O)OR¹⁰はキラルアルコールのアシルラジカルであり、以下の式で示されるキラルな3-非置換のアゼチジノンの調製において有用である：ここで、Ar²⁰およびAr³⁰は、上記で定義した通りである。式（II）の化合物を調製するためのプロセスは、以下の工程を包含する：式R¹⁰OC(O)CH₂Br（ここで、R¹⁰OHは光学的に純粋なキラルアルコールである）で表されるキラルアルコールのブロモアセテートと、式Ar²⁰-N=CH-Ar³⁰（ここで、Ar²⁰およびAr³⁰は上記で定義した通りである）で表されるイミンと、亜鉛とを反応させて、式（II）で表されるβ-アミノエステルを得る工程。式（II）の中間体は、グリニャール試薬を用いて式（II）のβ-アミノエステルを環化することによって式（III）のキラルな3-非置換アゼチジノンに変換され得る。本発明はまた、式（II）の新規な中間体（すなわち、式（II）の化合物）に関する：ここで、Ar²⁰は、R⁴-置換されたアリール、適切に保護されたヒドロキシ-置換のアリールまたは適切に保護されたアミノ-置換のアリールであり； Ar³⁰は、R⁵-置換されたアリール、適切に保護されたヒドロキシ-置換のアリールまたは適切に保護されたアミノ-置換のアリールであり； -C(O)OR¹⁰は、1-メンチル、イソピノ-カンフェイル、(1S)-エンド-ボルニル、イソメンチル、トランス-2-フェニルシクロ-ヘキシルまたはフェニルメンチルからなる群より選択される光学的に純粋なキラルアルコールのアシルラジカルであり； R⁵は、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁹、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷ 、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷R⁸、-NR⁶SO₂-低級アルキル、-NR⁶SO₂- アリール、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-S(O)_0-2-アルキル、-S(O)_0-2-アリール、-O(CH₂)_1-10COOR⁶、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、o-ハロゲノ、m-ハロゲノ、o-低級アルキル、m-低級アルキル、-(低級アルキレン)-COOR⁶、-CH=CH-COOR⁶からなる群より独立して選択される1-3の置換基であり； R⁴は、R⁵、水素、p-低級アルキル、アリール、-NO₂,-CF₃およびp-ハロゲノからなる群より独立して選択される1-3の置換基であり； R⁶、R⁷およびR⁸は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換された低級アルキル基からなる群より独立して選択され；そして R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換された低級アルキルである。本発明はまた、血漿コレステロールレベルの減少およびそのような処置を必要とする哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の処置または予防のために、低コレステロール血症薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用に関する。別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に式（Ｉ）の置換されたアゼチジノンを含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、血漿コレステロールレベルの減少およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防のために、低コレステロール血症薬剤としての当該薬学的組成物の使用、および式（Ｉ）の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合することによる当該組成物の調製方法に関する。本発明はまた、血漿コレステロールレベルの減少方法、およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防方法に関し、このような処置を必要とする哺乳動物に、本発明の置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤とを組み合わせた有効量を投与する工程を包含する。すなわち、本発明は、アテローム性動脈硬化症を処置または予防するために、あるいは血漿コレステロールレベルを減少させるために、コレステロール生合成阻害剤と組み合わせて使用される置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤の使用（および、同様に、置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて使用されるコレステロール生合成阻害剤の使用）に関する。さらに別の局面において、本発明は、置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤、コレステロール生合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリアの有効量を含む薬学的組成物に関する。アテローム性動脈硬化症を処置または予防し、あるいは血漿コレステロールレベルを減少させるための当該組成物の使用もまた意図され、置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤と、コレステロール生合成阻害剤と、薬学的に受容可能なキャリアとの混合による当該組成物の調製も意図される。最後の局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤を一つの容器に含み、かつ薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のコレステロール生合成阻害剤を別の容器に含むキットに関する。詳細な説明本明細書で使用されるように、「低級アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。同様に、「低級アルキレン」は、１個から６個の炭素原子の、直鎖または分枝状の、２価のアルキル鎖を意味する。「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラハイドロナフチルまたはインダニルを意味する。「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードラジカルを示す。上記の記述において、R⁶、R⁷およびR⁸は、置換基の群より独立して選択されるということは、R⁶、R⁷およびR⁸が独立して選択されることを意味し、さらにR⁶、 R⁷またはR⁸の変形が分子内において一つより多く存在する場合、これらの変形が独立して選択されること（例えば、R¹が-OR⁶（この場合、R⁶は水素である）である場合、R⁴は-OR⁶（この場合、R⁶は低級アルキルである）であり得る）もまた意味する。同様に、R³、R⁴およびR⁵は、置換基の群より独立して選択され、そして一つより多くのR³、R⁴および／またはR⁵が存在する場合、置換基は独立して選択される；当業者は、置換基の大きさおよび性質は存在し得る置換基の数に影響を与えることを認識する。本発明の化合物は、少なくとも一つの非対称炭素原子を有し、それ故に、ジアステレオマーおよび回転異性体を含むすべての異性体は、本発明の一部であると見なされる。本発明は、dおよびl異性体を、両者の純粋な形態で、およびラセミ混合物を含む混合物で含む。異性体は、光学的に純粋かまたは光学的に濃くした出発物質を反応させるか、あるいは式（Ｉ）の化合物の異性体を分離するかのいずれかにより、通常の技術を用いて調製され得る。当業者は、式（Ｉ）の特定の化合物に対して、一方の異性体が他方の異性体よりも大きな薬理的活性を示すことを認識する。アミノ基を有する本発明の化合物は、有機および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適する酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。塩は、遊離の塩基体と、塩を生成するに充分量の所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離の塩基体は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）で塩を処理することにより再生し得る。遊離塩基体は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解度）においてその各塩形態とは若干異なるが、それ以外の点で、塩は本発明の目的においてその各遊離塩基体と等価である。本発明の特定の化合物は酸性である（例えは、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機および有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩がある。さらに、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンと共に形成される塩が挙げられる。本発明の組み合わせに使用されるコレステロール生合成阻害剤は、以下を含む：HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、シムバスタチンおよびCI-981）；HMG CoAシンテターゼ阻害剤（例えば、L-659,699(E,E-11-[3'R-(ヒドロキシ-メチル)-4'-オキソ-2'R-オキセタニル]-3,5,7R-トリメチル-2,4-ウンデカジエン酸)）；スクワレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、NB-598((E)-N-エチル-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-3-[(3,3'-ビチオフェン-5-イル)メトキシ]ベンゼン-メタンアミン塩酸塩)）。好ましいHMG CoA レダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチンである。式Ｉの化合物は、公知の方法で調製し得る。例えば、式Ｉの化合物（ここで、 Ar¹、Ar²、Ar³、R²およびZ_Pは上記の記載の通りであり、Ｙは-CH₂-であり、ｑは１であり、R¹はOHであり、そしてAは-O-または-S-である（すなわち、式Iaの化合物））の調製を方法１に示す：方法１：式Ｉのエポキシド置換されたアゼチジノンは、式Ar¹-A'-Mの化合物（ここで、 A'は-O-または-S-であり、そしてMはナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウムのような金属である）用いて、室温でテトラハイドロフラン(THF)のような不活性溶媒中でそしてN₂のような不活性雰囲気下で処理され、式Iaの化合物が得られ得る。式１の化合物を調製後、ただちに、THFのような不活性溶媒中でAr¹-OHまたはAr¹-SHの溶液を、アルカリ金属水素化物の縣濁液（またはMがマグネシウムである場合、イソプロピルマグネシウムブロミドのようなアルキルグリニャール試薬の溶液）で、同一溶媒中にて処理する反応が行われる。あるいは、式１の化合物は、式Iaの化合物を得るために、ZnCl₂のような試薬の存在下でAr¹-OHまたはAr¹-SHで処理され得る。式１の出発物質の調製を、以下のプロセスにより示す（ｐが０である（すなわち、Zが存在しない）化合物を例示する）。ここで、プロセスＡは、β-ラクタム 3-および4-位で相対的に「トランス」配向を有する式1aの化合物の調製であり、そしてプロセスＢは、β-ラクタム3-および4-位で相対的に「シス」配向を有する式1bの化合物の調製である。プロセスＡ：第１工程において、クロトニルクロリド(２)を、CH₂Cl₂またはTHFのような不活性な溶媒中で、トリ-n-ブチルアミン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、式３のイミン（ここで、Ar²およびAr³ は上記で定義される通りである）と還流して、式４のトランス-置換された3-ビニル-2-アゼチジノンを得る。次いで式４の化合物を、CH₂Cl₂のような不活性な溶媒中で、MCPBAのような酸化剤で処理し、Na₂SO₃水溶液のような試薬で反応を停止し、そして従来の抽出および分離技術を用いて、HPLCで分離し得る3-オキシラニル-2-アゼチジノンエピマーの混合物を得る。プロセスＢ：式４の3-ビニル-2-アゼチジノンは、THFのような適切な溶媒中で、低温（例えば、-78℃）でリチウムジイソプロピルアミド(LDA)のような強塩基で処理され得る。その後、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(BHT)、氷酢酸またはイソ吉草酸のようなバルキーな酸で処理し、対応するシス-3-ビニル-2-アゼチジノン (4a)を得る。式4aの化合物は、式Ibの化合物を得るために、プロセスＡに記載したのと同様な方法で酸化され得る。以下の方法２は、式Ｉの化合物（ここで、Ar¹、Ar²、Ar³、R¹、R²、Y_qおよびZ_P は上記の記載の通りであり、そしてAは-O-または-S-である（すなわち、式Icの化合物））の調製を示す：方法２：式５の活性化されたカルボン酸誘導体（例えば、酸クロリド（ここで、Qはクロロであり、そしてLはハライドのような脱離基である））は、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはトリ-n-ブチルアミン）のような塩基の存在下で、室温または高温で、CH₂Cl₂またはトルエンのような不活性な溶媒中で、式３のイミンと反応し得る。次いで、式６の中間体は、式Icの化合物を得るために、方法１で記載される式Ar¹-A'-Mの化合物と反応し得る。方法３は、式Id（ここで、Ar¹、Ar²、Ar³およびY_qは上記の記載の通りであり、R¹はOHであり、R²はHであり、ｐは０であり、そしてA'は-O-または-S-である）の化合物の調製を示す。方法３：式７の3-非置換アゼチジノンを、LDAまたはリチウムジシクロヘキシルアミドのような強塩基を用いて、低温（例えば、-70℃から-78℃）でTHFのような不活性溶媒中で処理する。次いで、式８のアルデヒドとの反応を行う。3-非置換アゼチジノンがキラルである場合、アルデヒド８との反応生成物はラセミではない。式２、３、５、７および８の出発物質は公知であり、または当業者に公知の方法により調製される。式IIIのキラルな出発物質（その中で、７は一例である）は、式IIのキラルな β-アミノエステル中間体（これは、上記の新規なプロセスにより調製される）の環化により調製され得る。式IIIの化合物を調製するための手順を、以下の反応スキームに示す：ここで、Ar²⁰、Ar³⁰およびR¹⁰は上記で定義したとおりである。Ar²⁰およびAr³⁰ において、ヒドロキシ-またはアミノ-置換されたアリール基の適切な保護基を、以下の表に例示する。典型的なR¹⁰OH、光学的に純粋なキラルアルコールは、1- メンチル、イソピノ-カンフェイル、(1S)-エンド-ボルニル、イソメンチル、トランス-2-フェニルシクロヘキシルおよびフェニルメンチルからなる群より選択される。式IIIの好ましい化合物を調製するために、好ましい光学的に純粋なアルコールは、1-メンチル、(-)-イソピノ-カンフェイル、(1S)-エンド-(-)ボルニル、(+)イソメンチル、(-)-トランス-2-フェニルシクロ-ヘキシルおよび(-)フェニルメンチルである。第１工程において、当モル量の式９のブロモアセテートおよび式３のイミンを、無水ジオキサン、THFまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中で、好ましくはヨウ素のような亜鉛活性化試薬の存在下で、10℃から30℃、好ましくは23 ℃から25℃の温度で、約24時間から48時間、亜鉛末と反応させる。反応はまた、好ましくは超音波を用いて行われる。生成するβ-アミノエステルを、従来の方法（例えば、亜鉛末をろ別し、過剰のイミンを晶出させ、そして次いでβ-アミノエステルを晶出させる）で精製する；フラッシュクロマトグラフィーによりβ- アミノエステルはさらに回収され得る。第２工程において、β-アミノエステルは、THFのようなエーテル系の溶媒中で、-40℃から40℃、好ましくは０℃から室温で、イソプロピルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬を用いた処理により環化される。環化後、保護基は、当業者に周知の手順により必要により除去し得る。式９の出発物質は、対応するキラルアルコールのナトリウムアルコキシドとブロモアセチルクロリドとを、-40℃から室温、好ましくは-20℃から室温で、THF またはジエチルエーテルのような不活性溶媒中で反応することにより調製される。種々のキラルアルコールの出発物質として、以下のエナンチオマー比が、対応する3-非置換アゼチジノンにおいて測定された：キラルアルコール比メントール 60:40 ボルネオール 60:40 イソメントール 75:25 イソピノカンフェオール 75:25 フェニルシクロヘキサノール 99:1 フェニルメントール 99:1 式Ｉの化合物（ここで、Aは-S(O)-または-S(O)₂-である）は、対応する化合物（ここで、Aは-S-である）を、m-クロロ過安息香酸(MCPBA)のような酸化剤で処理することにより調製され得る。上記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後標準的な手順により除去し得る通常の保護基を用いて反応中保護され得る。以下の表１に、幾つかの典型的な保護基を示す。本発明者らは、本発明の化合物は血清の脂質レベル、特に血清コレステロールレベルを低下させることを見出した。本発明に化合物は、コレステロールの腸管吸収を阻害することおよび動物モデルにおける肝臓でのコレステロールエステルの形成を著しく減少させることを見出した。このように、本発明の化合物は、コレステロールのエステル化および／または腸管吸収を阻害する能力を有する低コレステロール化薬剤であり；それ故、それらは、哺乳動物、特にヒトのアテローム性動脈硬化症の処置および予防に有用である。本化合物の局面に加えて、本発明はまた、従って、血清コレステロールレベルを低下させる方法に関し、この方法は、そのような処置の必要とする哺乳動物に、本発明の式Ｉの化合物の低コレステロール化に有効な量を投与する工程を包含する。本化合物は、好ましくは、経口投与に適する薬学的に受容可能なキャリア中で投与される。本発明はまた、本発明の式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを包含する薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、縣濁剤または水剤のような任意の従来の経口投薬形態で投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加物ならびに従来の技術を用いて調製し得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加物は、毒性がなく、適合可能な充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、矯正剤、増粘剤、色剤、乳化剤などを含む。式Ｉの化合物の通常の低コレステロール化の用量は、１日当たり約0.1から約3 0mg/kg体重、好ましくは約0.1から約15mg/kgである。70kgの平均体重に対しては、従って、用量レベルは、１日当たり約５から約2000mgの薬剤であり、好ましくは約５から約1000mgであり、それらは単回または2-4回に分けて投与される。しかし、正確な用量は、かかっている臨床医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。本発明の組合わせ（ここで、置換されたアゼチジノンは、コレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与される）では、コレステロール生合成阻害剤の典型的な日常用量は、単回または分割で投与、通常１日当たり１回または２回投与され、１日当たり0.1から80mg/kg哺乳動物重量である：例えば、HMG CoAレダクターゼ阻害剤では、１投与当たり約10mgから約40mgを、１日当たり１回〜２回投与（１日当たり約10mgから80mgの全日常的用量）し、そして他のコレステロール生合成阻害剤では、１投与当たり約１mgから1000mgを、１日当たり１回〜２回投与（１日当たり約１mgから約２gの全日常的用量）する。投与される組合わせの任意の成分の正確な用量は、かかっている臨床医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。組合わせの成分を別個に投与する場合、１日当たり投与される各成分の投薬の数は、必ずしも同一であり得ず（例えば、ある成分が活性の長い持続期間を有し得る場合）、そしてそれ故に、より少ない頻度での投与を必要とし得る。本発明は、活性な構成成分（ここで、当該活性成分は別個に投与され得る）の組合わせを用いる処置による血漿コレステロールレベルの低下に関し、本発明はまた、キット形態で別個の薬学的組成物を組合わせることに関する。すなわち、キットは、２つの分かれたユニットを組合わせる場合が考えられる：コレステロール生合成阻害剤の薬学的組成物および置換されたアゼチジノンの吸収阻害剤の薬学的組成物。キットは、好ましくは個々の成分の投与に対する指示を包含する。キットの形態は、個々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口的および非経口的）で投与されなければならないか、または異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。以下に、3-非置換アゼチジノン出発物質のおよび式Ｉの化合物の調製例を示す。示された立体化学は、特に記載しない限り、相対的立体化学である。シスおよびトランスという用語は、β-ラクタムの3-位および4-位での相対的な配向を意味する。工程１：(+)-トランス-2-フェニルシクロヘキシルブロモアセテートの調製 (+)-トランス-2-フェニルシクロヘキサノール（0.0113モル）を無水THFに溶解し、-15℃に冷却し、NaH（1.2当量）を少しづつ添加し、そして30分間攪拌する。ブロモアセチルクロリド（1.5当量）を滴下し、１夜室温で攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、t-ブタノール（５ml）および水（10mlを滴下）を用いて停止する。混合物を室温まで加温し、エチルアセテート（EtOAc）で希釈し、そして水（２×50ml）および食塩水(brine)（２×50ml）を用いて続けて洗浄する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。生成残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン→５％ EtOAc／ヘキサンで溶出することにより精製する。工程２：以下の物質の調製無水ジオキサン（50ml）中で亜鉛末（2.88g、44mmol）およびヨウ素（0.3g、1.2 mmol）の溶液を１時間還流し、次いで室温まで冷却する。フラスコを超音波浴中に沈め、工程１の生成物（7.4mmol）および4-ベンジルオキシベンジリジン-(4- フルオロ)アニリン（1.87g、6mmol）の混合物を添加し、そして48時間室温でソニケートする。セライト上で亜鉛末をろ別し、ろ液を濃縮する。生成した残渣を最少量のEtOAcで再度溶解する；１時間後、結晶化した未反応のイミンをろ別する。ろ液を真空下で濃縮し、そして生成する残渣を最少量のCH₃OHで再度溶解し、所望のβ-アミノエステル（1.2g、2.2mmol）を結晶化させる。母液を濃縮し、そしてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、10％ヘキサン／EtOA cで溶出することにより、さらにβ-アミノエステル（0.3g）を得る。M.p．129-1 31℃；C₃₄H₃₄FNO₃に対する元素分析計算値は、C，78.01；H，6.50；N，2.67；実測C，77.62；H，6.65；N，2.74。工程３：THF（５ml）中で工程２の生成物（0.18mmol）の溶液を０℃でエチルマグネシウムブロミド（1.2当量）で処理し、４時間攪拌し、そして反応物を室温まて加温する。NH₄Cl水溶液（10ml）で反応を停止し、そしてエーテル（50ml）で抽出する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮する。シリカゲルプレート上の分取クロマトグラフィーにより、20％ EtOAc／ヘキサンで溶出することにより生成物を単離する。i-プロパノール：ヘキサン（20/80）で溶出するキラル分析HPLC AS カラムを用いて生成物を分析する：２つのエナンチオマーに対する保持時間は、 0.5ml／分の流速で、15.3分と16.4分であった。実施例１工程１： CH₂Cl₂（50ml）中のクロトニルクロリド（1.81ml、0.02モル）の溶液を、CH₂Cl₂ （100ml）中のトリ-n-ブチルアミン（7.23ml、0.03モル）およびp-メトキシベンジリジンアニリン（3.19g、0.015モル）の還流溶液に、１時間かけて滴下する。添加終了後16時間還流し、次いで室温まで冷やす。水（２×100ml）および食塩水（１×100ml）を用いて洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。生成した油状物質を過剰のヘキサンで攪拌し、そしてろ過して、黄色固体（2.5g）を得る。EtOAc／ヘキサン（1:5）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色固体（2.0g、49％収率）を得る。m.p．119-120℃ 、EIMS：M⁺=279。工程２： CH₂Cl₂（40ml）中の工程１の生成物（化合物Ａ）（1.0g、0.0036モル）の室温での攪拌溶液に、MCPBA（1.9g、0.01モル）を少しづつ添加する。36時間後、10％ Na₂SO₃水溶液の滴下により反応を停止する。水層を分離し、そして有機層を、５％ NaHCO₃（２×50ml）、水（１×50ml）および食塩水（１×50ml）で続けて洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮する。EtOAc／ヘキサン（2:1）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成残渣を精製し、淡白色(off-white)固体としてエポキシドエピマーの混合物（1.00g、96％収率）を得る。HPLCにより、５％ EtOAc/ CH₂Cl₂で溶出しさらに精製して以下を得る：偏光のより小さいエポキシド：0.27g、m.p．85-88℃、EIMS： M⁺=295。偏光のより大きいエポキシド：0.54g、m.p．138-141℃、EIMS： M⁺=295。工程３：室温でTHF（35ml）中のNaH（オイル中の60％分散物0.53g、0.013モル）の縣濁液に、4-フルオロフェノール（2.26g、0.02モル）を添加し、30分攪拌して、透明溶液を得る。工程２の主生成物（化合物B-1）（2.0g、0.0067モル）を添加し、そして室温で３日間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水（１×3 0ml）次いで食塩水（２×３ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色の油状物質（3.1g）を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより油状物質を精製し、EtOAc／ヘキサン（1:2）で溶出することにより、表題の化合物をラセミ混合物（1.23g、45％収率）（Rel(1'S,3S,4S)-1-フェニル-3-[1-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-(4-メトキシフェニル)-2-アゼチジノン）として得る。ムを用いて、工程３のラセミ体の分割を行い、以下の結果を得た。実施例２工程１： CH₂Cl₂（70ml）中の化合物Ｃ（5.0g、13.4mmol）の溶液に、MCPBA（7g、40mmol ）およびNaHCO₃（3g）を添加する。N₂下、36時間攪拌し（約95％完了の反応）、次いで少量の(CH₃)₂S（約１ml）を添加して30分攪拌する。NaHCO₃水溶液に酸性副生物を抽出し、捨てる。食塩水で有機層を洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして溶媒を真空下で除く。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、20％エチルアセテート(EtOAc)／ヘキサン→30％ EtOAc／ヘキサンで溶出することにより、以下を得る異性体１（化合物D-1）、1.7g、EIMS：M⁺=389；異性体２（化合物D-2）、2.3g、EIMS：M⁺=389。工程２： THF（20ml）中の4-フルオロフェノール（0.715g、6.38mmol）の溶液に、THF中の80％ NaH（100mg、3.5mmol、ヘキサンで前もって洗浄された）の縣濁液を添加する。発泡が終了した後、この溶液に、THF中の工程１の生成物（化合物D-1）（ 0.45g、0.00115モル）の溶液を添加し、そして反応をN₂下、室温で２日間保つ。反応混合物をNa₂CO₃水溶液（20ml）で処理し、生成物をEtOAcで抽出し、MgSO₄で乾燥し、そして溶媒を真空下で除く。生成残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５％ EtOAc／CH₂Cl₂→40％ EtOAc／CH₂Cl₂で溶出する。工程３：工程２の生成物（化合物Ｅ）（0.185g、0.00037モル）のエタノール溶液を10％ Pd/C（120mg）で処理する。アスピレーター真空下で攪拌し、次いでN₂ ガスを導入する。この手順を数回繰り返して、酸素を除く。水素ガスを導入し、そして１気圧で１８時間維持する。真空下で水素を除き、そしてN₂を再度導入取TLC用いて精製し、15％ EtOAc／CH₂Cl₂で溶出し、0.102ｇの表題の化合物（r el(1'S,3S,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[1-ヒドロキシ-2-[4-フルオロフェノキシ]エチル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノン）を得る。HRMS FAB： C₂₃H₂₀NO₄F₂(M⁺1)計算412.1360；実測412.1368。元素分析：計算：C=67.15、H=4 .64、N=3.41、F=9.25；実測：C=67.00、H=4.87、N=3.26、F=9.09。 -ヒドロキシ-2-[4-フルオロフェノキシ]-エチル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-2- アゼチジノンを分割し、このときヘキサン-イソプロパノール（70:30）で溶出し、以下の結果を得た。実施例３実施例１の工程２のより偏光の小さい異性体（化合物B-2）を用いて、実施例１の工程３の手順を行うことにより、表題の化合物（Rel(1'R,3S,4S)-1-フェニル- 3-[1-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-(4-メトキシフェニル)-2 -アゼチジノン）をラセミ体として得る。M.p．125-129℃、HRMS FAB：M⁺1 計算= 408.1611、実測=408.1600。実施例４実施例１、工程３と同様な手順（4-フルオロフェノールの代わりに4-フルオロチオフェノールを用い、そしてEtOAcの代わりにエーテルで希釈する）を用いる。抽出生成物の濃縮後、エーテル-ヘキサンから結晶化させることにより、白色固体（0.3ｇ、70％）を得る。m.p．129-130℃、MS：HRMS FAB：計算424.1383、実測424.1394。実施例５０℃でCH₂Cl₂（20ml）中の実施例４の生成物（0.27g、0.637mmol）の溶液に、MC BPA（0.12g、0.695mmol）を少量づつ添加し、そして２時間攪拌する。(CH₃)₂S（ 0.5ml）で反応を止め、CH₂Cl₂で希釈し、５％ NaHCO₃（２×20ml）、水（１×20 ml）そして食塩水（１×20ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過しそして濃縮する。生成残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc／ヘキサン（1:1）および（2:1）で溶出することにより、２つの成分を得る： 5A：より偏光の大きい成分：0.22g； 5B：より偏光の小さい成分：0.0259g、HRMS FAB：計算456.1281、実測456.1 280。 HPLCにより5Aをさらに精製し、25％ヘキサン／EtOAcで溶出することにより、異性体ＡおよびＢを得る：異性体Ａ（より偏光の小さい、5A-1）：m.p．141-143℃；HRMS FAB：計算44 0.1332、実測440.1348；異性体Ｂ（より偏光の大きい、5A-2）：m.p．176-179℃；HRMS FAB：計算44 0.1332、実測440.1352。実施例６工程１： THF中でジシクロヘキシルアミンの冷（０℃）溶液を１当量のn-ブチルリチウム（5.7mmol、1.6Ｍヘキサン溶液の3.6ml）で処理することにより、THF（40ml）中のリチウムジシクロヘキシルアミド（5.7mmol）の溶液を調製する。溶液を-70℃ に冷却し、そしてTHF中の化合物Ｆ（1.74g、5mmol）の予冷（-70℃）した溶液をカニューレを通して添加する。15分後、ゆっくりとそして攪拌しながら、THF中の4-フルオロフェノキシアセトアルデヒド（1g、6.5mmol）の溶液を添加する。3 0分後、-78℃で、氷酢酸（0.6ml）を用いて反応を止める。生成物をエーテル中に抽出し、エーテル層をNaHCO₃水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下で溶媒をエバポレートする。生成した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、3:1ヘキサン／EtOAc→1:1 EtOAc／ヘキサンで溶出する。所望の画分を濃縮して、３つの化合物、G1、G2およびG3を得る：工程２：実施例２、工程３に記載の手順と同様の手順を用い、化合物G1、G2およびG3からベンジル基を除去して、化合物6a、6bおよび6cを得る：そのエナンチオマーに分離し、このときヘキサン／イソプロピルアルコール（70 :30）で溶出する（化合物6aは、実施例２の生成物と同じである）。 6b：M.p．130-131℃。 6c：HRMS FAB：計算412.1360、実測412.1364。実施例７アゼチジノン（化合物Ｈ）（1.7g、7mmol）を無水THF（50ml）に溶解し、-78℃ に冷却する。フレッシュなLDA（1.2当量）をTHF溶液（10ml）として添加し、45 分間、-78℃で攪拌する。THF（5ml）中のフルオロフェノキシアセトアルデヒド（1.3g、1.2当量）を滴下して加え、４時間攪拌する。反応混合物を０℃に加温し、NH₄Cl水溶液（50ml）で止める。エーテル（200ml）で抽出し、有機相をMgSO₄ で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。生成残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン→15％ EtOAc／ヘキサンで溶出する。NMR およびクロマトグラフィー分析は、7Aは実施例１の生成物と同一であり、そして 7Bは実施例３の生成物と同一であることを示す。実施例８ THF中で実施例１、工程３の生成物（0.15g、0.37mmol）の溶液を、NaH（オイル中の60％の0.017g、0.42mmol）の縣濁液で室温にて処理する。15分後、CH₃I（0. 07ml、1.12mmol）を攪拌しながら添加し、そして室温で16時間保つ。混合物をEt OAcで希釈し、食塩水(brine)で抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥し、そして真空下で溶媒をエバポレートする。生成した油状物質をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーで精製し、EtOAc／ヘキサン（1:3）で溶出して、60mgの表題化合物を得る。HRMS FAB(M+1)：計算422.1768；実測422.1763。実施例９ CH₂Cl₂中の実施例１、工程３の生成物（0.3g、0.7mmol）の溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム（0.55g、2.5mmol）および塩基性アルミナ（0.4g）で処理する。室温で３日間攪拌し、セライトのパッドを通してろ過し、そしてCH₂Cl₂で洗浄する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、EtOAc／ヘキサン（1:3 ）で溶出することにより、0.23gの表題化合物を得る。HRMS FAB(M+1)：計算406. 1455、実測406.1422。実施例１０実施例１、工程２のエポキシド（化合物B-1）を実施例１、工程３に記載の方式（4-フルオロフェノールの代わりにフェノールを用いる）と同様の方式で処理して、表題化合物を得る。m.p．132-135℃、MS FAB：(M+1)390。実施例１１実施例７に記載の手順に従って、調製１のアゼチジノンを処理し、次いで、実施例２、工程３に記載されるようにベンジル保護基を除去して表題化合物を得る。異性体Ａ：m.p．147-150℃；HRMS FAB(M+1)：計算426.1517、実測426.1520。異性体Ｂ：m.p．146-148℃；HRMS FAB(M+1)：計算426.1517、実測426.1508。実施例１２実施例９に記載される手順に従って、実施例２、工程２の生成物を処理し、次いで、実施例２、工程３に記載されるようにベンジル保護基を除去して表題化合物を得る：m.p．129-130℃、HRMS FAB(M+1)：計算410.1216、実測410.1204。実施例１３ CH₂Cl₂（５ml）中で実施例２からのエナンチオマーＢ（0.025g、0.06mmol）およびピリジン（0.024ml、0.296mmol）の溶液に、過剰のアセチルクロリド（0.01ml 、0.14mmol）を添加し、２時間室温で攪拌する。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na₂SO₂で乾燥し、そして溶媒をエバポレートする。生成した油状物質を分取HPLCで精製し、EtOAc：ヘキサン（1:3）で溶出して、表題化合物を得る：HRMS計算：496.1558；実測：496.1572。以下の処方物は、本発明の特定の投薬形態を例示する。それぞれにおいて、「活性化合物」という用語は式Ｉの化合物を指す。実施例Ａ製造方法 No.１および２を適切な混合機で10〜15分間混合する。混合物をNo.３と共に顆粒状にする。必要ならば、粗いスクリーン(screen)（例えば、1/4"、0.63cm）にかけて湿った粒を粉砕する。湿った粒を乾燥する。必要ならば、乾燥粒をスクリーンにかける。No.４と混合し、そして10〜15分間混合する。No.５を加え、そして１〜３分間混合する。適切な錠剤機で、混合物を適する大きさおよび重さに圧縮する。実施例Ｂ製造方法 No.１、２、および３を適切な混合器で10〜15分混合する。No.４を加え、そして１〜３分間混合する。適切なカプセル化機で、混合物を適切な２ピースの固いゼラチンカプセルに充填する。コレステロール生合成阻害剤を含む代表的な処方物は、当該分野で周知である。２つの活性構成成分を単一の組成物として投与する場合、置換アゼチジノン化合物について上記で開示された投与形態は、当業者の知識を用いて容易に改変し得ることが意図される。式Ｉの化合物のインビボ活性は、以下の手順により決定され得る。高脂血症ハムスターを用いる低脂化薬剤のインビボアッセイハムスターを６つの群に分け、制御されたコレステロール食餌（0.5％のコレステロールを含むPurina Chow #5001）を７日間与える。餌の消費をモニターし、試験化合物の存在下における食餌性のコレステロール曝露を決定する。動物に、食餌の開始以降、毎日１回試験化合物を投与する。投与は、0.2mlのコーンオイル単独（コントロール群）またはコーンオイル中の試験化合物の溶液（または縣濁液）の経口的な強制投与(gavage)により行う。瀕死のまたは衰えた(poor)身体状態のすべての動物は、安楽死させる。７日後、動物をケタミンのIM注射により麻酔し、断頭に処する。血液を血漿の脂質分析にために、EDTAを含む真空(vacut ainer)チューブに集め、そして組織の脂質分析のために肝臓を切除する。データは、コントロールに対する脂質の百分率減少として報告する。上記に実質的に記載されるようなハムスターのインビボ試験手順を用いて、以下のデータが、式Ｉの代表的な化合物に対して得られた。化合物は、以下の表において、対応する実施例の番号により参照される；データはコントロールに対する百分率変化として報告され、従って、負の数字は、正の脂質低下作用を指示する。式Ｉのラセミ化合物あるいは式Ｉの化合物の活性なジアステレオマーまたはエナンチオマーについて、１〜10mg/kgの用量で投与される化合物は、コレステロールエステルにおいて-96％〜-15％の範囲の減少を示し、そして血清コレステロールにおいて-51％〜０％の減少を示す。コレステロールエステルの減少は活性のより重要な観測であり、そして活性な化合物は、コレステロールエステルにおいて、好ましくは-30％〜-96％の範囲、そしてより好ましくは-50％〜-96％の範囲の減少を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 311/19 7419−4ＨＣ０７Ｃ 311/19 311/37 7419−4Ｈ 311/37 319/20 7419−4Ｈ 319/20 323/62 7419−4Ｈ 323/62 // Ｃ０７Ｂ 53/00 7419−4ＨＣ０７Ｂ 53/00 ＧＣ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シャンカー，バンダーポールビー. アメリカ合衆国ニュージャージー 08876，ソマービル，ウェリントンコート 3405

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の構造式で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ここで： Ar¹はR³-置換アリールであり； Ar²はR⁴-置換アリールであり； Ar³はR⁵-置換アリールであり；ＹおよびＺは、-CH₂-、-CH(低級アルキル)-および-C(２個の低級アルキル )-からなる群より独立して選択され；Ａは-O-、-S-、-S(O)-または-S(O)₂-であり； R¹は-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹および-O(CO)NR⁶R⁷からなる群より選択され；R²は水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択され；またはR¹ およびR²は合わさって=0であり；ｑは１、２または３であり；ｐは０、１、２、３または４であり； R⁵は、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁹、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷ 、-NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷N⁸、-NR⁶SO₂-低級アルキル、-NR⁶SO² -アリール、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-S(O)_0-2-アルキル、-S(O)_0-2-アリール、-O(CH₂)_1-10COOR⁶、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、o-ハロゲノ、m-ハロゲノ、o-低級アルキル、m-低級アルキル、-(低級アルキレン)-COOR⁶および-CH=CH-COOR⁶からなる群より独立して選択される1-3の置換基であり； R³およびR⁴は、独立して、R⁵、水素、p-低級アルキル、アリール、-NO₂、 -CF₃およびp-ハロゲノからなる群より独立して選択される1-3の置換基であり； R⁶、R⁷およびR⁸は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；そして R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。２．Ar¹がR³-置換フェニルであり、ここでR³は、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂ NR⁶R⁷、-S(O)_0-2-アルキル、-S(O)_0-2-アリール、NO₂またはハロゲノであり；A r²がR⁴-置換フェニルであり、ここでR⁴は、水素、低級アルキル、-OR⁶、-O(CO)R⁶ 、-O(CO)OR⁹、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、COR⁶またはハロゲノであり、R⁶およびR⁷ は独立して水素または低級アルキルであり、そしてR⁹は低級アルキルであり；そしてAr³がR⁵-置換フェニルであり、ここでR⁵は、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、- O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-(低級アルキレン)-COOR⁶または-CH=CH-COOR⁶であり、R⁶ およびR⁷は独立して水素または低級アルキルであり、そしてR⁹は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。３．ＹおよびＺがそれぞれ-CH₂-であり、そしてｐとｑの和が１または２である、請求項１または２に記載の化合物。４．R¹が-OR⁶であり、R⁶が水素であり、そしてR²が水素であり、またはR¹および R²が合わさって=0である、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。５．以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物： rel-3(S)-[2-(4-フルオロフェノキシ)-1(S)-ヒドロキシエチル]-4(S)-(4-メトキシ-フェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； 3(S)-[2-(4-フルオロフェノキシ)-1(S)-ヒドロキシエチル]-4(S)-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[2-(4-フルオロフェノキシ)-1(S)-ヒドロキシエチル]-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-アゼチジノン； 3(S)-[2-(4-フルオロフェノキシ)-1(S)-ヒドロキシエチル]-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[2-(4-フルオロフェノキシ)-1(R)-ヒドロキシエチル]-4(S)-(4-メトキシ-フェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[2-[(4-フルオロフェニル)チオ]-1(S)-ヒドロキシエチル]-4(S)-( 4-メトキシ-フェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニル]-1(S)-ヒドロキシエチル ]-4(S)-(4-メトキシ-フェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニル]-1(S)-ヒドロキシエチル ]-4(S)-(4-メトキシ-フェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[2-(4-フルオロフェニル)スルホニル}-1(S)-ヒドロキシエチル]-4 (S)-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[2-(4-フルオロフェノキシ)-1(S)-メトキシエチル]-4(S)-(4-メトキシ-フェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[2-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソ-エチル]-4(S)-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； rel-3(S)-(1(S)-ヒドロキシ-2-フェノキシエチル)-4(S)-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[3-(4-フルオロフェノキシ)-1(R)-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[3-(4-フルオロフェノキシ)-1(S)-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノン； (3S,4S)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)-1-オキソエチル]-4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-アゼチジノン； rel-3(S)-[2-(4-フルオロフェノキシ)-1(R)-ヒドロキシエチル]-1-(4-フルオロフェニル)-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノン；および 3(S)-[1(S)-(アセチルオキシ)-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4(S)-[4- (アセチルオキシ)-フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-アゼチジノン。６．アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、あるいはこのような処置を必要とする哺乳動物の血漿コレステロールレベルを低下させる方法であって、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物の有効量を、単独で、またはコレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与する工程を包含する、方法。７．請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物のコレステロール低下に有効な量を単独で、またはコレステロール生合成阻害剤と組み合わせて、薬学的に受容可能なキャリア中に含む、薬学的組成物。８．アテローム性動脈硬化症の処置または予防のための、あるいは血漿コレステロールレベルの低下のための薬剤を調製するための、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物の使用であって、単独の、またはコレステロール生合成阻害剤と組合わされた請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを包含する、使用。９．アテローム性動脈硬化症を処置または予防するか、または血漿コレステロールレベルを低下させるために、組み合わせて使用される薬学的組成物を単一のパッケージ内の別個の容器に含むキットであって、１方の容器には、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量のコレステロール生合成阻害剤を含み、第２の容器には、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物を含む、キット。１０．式IIのキラルなβ-アミノエステルを調製するための方法であって、ここで、Ar²⁰は、請求項１で定義されるAr²、適切に保護されたヒドロキシ置換アリールまたは適切に保護されたアミノ置換アリールであり、Ar³⁰は、請求項１で定義されるAr³、適切に保護されたヒドロキシ置換アリールまたは適切に保護されたアミノ置換アリールであり、そして-C(O)OR¹⁰は、キラルアルコールのアシルラジカルであり、式R¹⁰OC(O)CH₂Brのキラルアルコールのブロモアセテートと、ここでR¹⁰OHは光学的に純粋なキラルアルコールであり、式Ar²⁰-N=CH-Ar³⁰ のイミンと、ここでAr²⁰およびAr³⁰は上記で定義される通りであり、亜鉛とを反応させ、式IIのβ-アミノエステルを得る工程を包含する、方法。１１．式IIのβ-アミノエステルここで、Ar²⁰は、R⁴置換アリール、適切に保護されたヒドロキシ置換アリールまたは適切に保護されたアミノ置換アリールであり； Ar³⁰は、R⁵置換アリール、適切に保護されたヒドロキシ置換アリールまたは適切に保護されたアミノ置換アリールであり； -C(O)OR¹⁰は、1-メンチル、イソピノ-カンフェイル、(1S)-エンド-ボルニル、イソメンチル、トランス-2-フェニルシクロ-ヘキシルまたはフェニルメンチルからなる群より選択される光学的に純粋なキラルアルコールのアシルラジカルであり； R⁵は、-OR⁶、-O(CO)R⁶、-O(CO)OR⁹、-O(CH₂)_1-5OR⁹、-O(CO)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、- NR⁶(CO)R⁷、-NR⁶(CO)OR⁹、-NR⁶(CO)NR⁷N⁸、-NR⁶SO₂-低級アルキル、-NR⁶SO₂-アリール、-CONR⁶R⁷、-COR⁶、-SO₂NR⁶R⁷、-S(O)_0-2-アルキル、-S(O)_0-2-アリール、-O(CH₂)_1-10COOR⁶、-O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷、o-ハロゲノ、m-ハロゲノ、o-低級アルキル、m-低級アルキル、-(低級アルキレン)-COOR⁶、-CH=CH-COOR⁶からなる群より独立して選択される1-3の置換基であり； R⁴は、R⁵、Ｈ、p-低級アルキル、アリール、-NO₂、-CF₃およびp-ハロゲノからなる群より独立して選択される1-3の置換基であり； R⁶、R⁷およびR⁸は、Ｈ、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；そして R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。１２．以下の工程を包含する、請求項１に記載の化合物を調製するための方法：プロセスＡ：式１のエポキシド置換されたアゼチジノンを、ここでAr²、Ar³、R²およびZ_pは請求項１に記載の通りであり、式Ar¹-A'-Mの化合物で、ここでAr¹は請求項１に記載の通りであり、A'は-O-または-S-であり、そしてMはナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウムのような金属であり、不活性溶媒中、室温、および不活性雰囲気下にて処理し、式Ｉの化合物、すなわち式Iaの化合物を得る工程であって、ここでAr¹、Ar²、Ar³、R²およびZ_pは請求項１に記載の通りであり、A' は-O-または-S-であり、Ｙは-CH₂-であり、ｑは１であり、そしてR¹はOHである、工程；プロセスＢ：プロセスＡで定義される式１の化合物を、Ar¹-OHまたはAr¹-SHで、ここでAr¹は請求項１に定義される通りであり、ZnCl₂のような試薬の存在下にて処理し、プロセスＡにおいて上記で定義される式Iaの化合物を得る工程；プロセスＣ：式６の化合物と、ここでAr²、Ar³、R¹、R²、Y_qおよびZ_pは請求項１に記載の通りであり、Lはハライドのような脱離基であり、プロセスＡに記載される式Ar ¹ -A'-Mの化合物とを反応させて、式Ｉの化合物、すなわち式Icの化合物を得る工程であって、ここでAr¹、Ar²、Ar³、R¹、R²、Y_qおよびZ_pは上記に記載の通りであり、そしてAは-O-または-S-である、工程；またはプロセスＤ：式７の3-非置換アゼチジノンを、ここでAr²およびAr³は請求項１に定義される通りであり、低温、不活性溶媒中にて強塩基で処理し、その後、式８のアルデヒドと反応させて、ここでAr¹およびY_qは請求項１に定義される通りであり、A'は-O- または-S-であり、式Ｉの化合物、すなわち式Idの化合物を得る工程であって、ここでAr¹、Ar²、Ar³およびY_qは上記に記載の通りであり、R¹はOHであり、R²はＨであり、ｐは０であり、そしてA'は-O-または-S-である、工程。