JPH09510993A - チロシンキナーゼ阻害剤としての水溶性３−アリールイデン−２−オキシインドール誘導体 - Google Patents

チロシンキナーゼ阻害剤としての水溶性３−アリールイデン−２−オキシインドール誘導体

Info

Publication number
JPH09510993A
JPH09510993A JP8522571A JP52257196A JPH09510993A JP H09510993 A JPH09510993 A JP H09510993A JP 8522571 A JP8522571 A JP 8522571A JP 52257196 A JP52257196 A JP 52257196A JP H09510993 A JPH09510993 A JP H09510993A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ylmethylene
oxindole
formula
compound
quinol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8522571A
Other languages
English (en)
Inventor
ブツエツテイ，フランコ
ブラースカ，マリア・ガブリエラ
ロンゴ，アントニオ
バリナーリ，ダリオ
Original Assignee
フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フアルマシア・エツセ・ピー・アー filed Critical フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Publication of JPH09510993A publication Critical patent/JPH09510993A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）｛式中、ｍは０、１又は２であり；Ａは、テトラリン、ナフタレン、キノリン及びインドールから選択される二環式環であり；Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ2−Ｃ6アルカノイルであり；Ｒ2及びＲ3の一方は独立に水素であり、他方は：１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基；−ＳＯ3Ｒ4（ここで、Ｒ4は水素、又は非置換若しくは１、２若しくは３個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；−ＳＯ2ＮＨＲ5〔ここで、Ｒ5は上記定義のＲ4と同じであるか、又は−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2基（ここでｎは２若しくは３である）である〕；−ＣＯＯＲ6(ここで、Ｒ6は、非置換又はフェニル若しくは１、２若しくは３個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルである）；−ＣＯＮＨＲ7（ここで、Ｒ7は、水素、フェニル、又は１、２若しくは３個のヒドロキシ基若しくはフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）；−ＮＨＳＯ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は非置換又はハロゲン若しくはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたフェニルである）；−Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＨＲ9又は−ＯＲ9（ここで、Ｒ9は、１、２若しくは３個のヒドロキシ基で置換されたＣ2−Ｃ6アルキルである）；−ＮＨＣＯＲ10、−ＯＯＣＲ10又は−ＣＨ2ＯＯＣＲ10（ここで、Ｒ10は、１、２若しくは３個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）；−ＮＨＣＯＮＨ2；−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−ＣＨ2ＮＨ2；−ＯＰＯ（ＯＨ）2；−ＣＨ2ＯＰＯ（ＯＨ）2；−ＰＯ（ＯＨ）2；あるいは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、又は（ｄ）基（ここで、ｐは、１、２若しくは３であり、Ｚは、−ＣＨ2−、−Ｏ−又は（ｅ）（ここで、Ｒ11は、水素、又は上記定義のＲ9と同じである）である〕から選択された置換基である｝に含まれる、チロシンキナーゼ活性を有する新規な水溶性３−アリールイデン−２−オキシインドール誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】 チロシンキナーゼ阻害剤としての水溶性３−アリールイデン−２−オキシインド ール誘導体 本発明は、新規な水溶性３−アリールイデン−２−オキシインドール誘導体、 その製造法、該誘導体を含む医薬組成物及び治療薬、特にチロシンキナーゼ阻害 剤としてのその使用に関する。 本発明は、以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、 ｍは０、１又は２であり； Ａは、テトラリン、ナフタレン、キノリン及びインドールから選択される二環 式環であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ2−Ｃ6アルカノイルであり； Ｒ2及びＲ3の一方は独立に水素であり、他方は： １、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル； −ＳＯ3Ｒ4（ここで、Ｒ4は水素、又は非置換若しくは１、２若しくは３個の ヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）； −ＳＯ2ＮＨＲ5〔ここで、Ｒ5は上記定義のＲ4と同じであるか、又は−（ＣＨ2 ）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2基（ここでｎは２若しくは３である）である〕 ； −ＣＯＯＲ6（ここで、Ｒ6は、非置換又はフェニル若しくは１、２若しくは３ 個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルである）； −ＣＯＮＨＲ7（ここで、Ｒ7は、水素、フェニル、又は１、２若しくは３個の ヒドロキシ基若しくはフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）； −ＮＨＳＯ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は非置換又はハロゲ ン若しくはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたフェニルである）； −Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＨＲ9又は−ＯＲ9（ここで、Ｒ9は、１、２若しくは３個 のヒドロキシ基で置換されたＣ2−Ｃ6アルキルである）； −ＮＨＣＯＲ10、−ＯＯＣＲ10又は−ＣＨ2ＯＯＣＲ10（ここで、Ｒ10は、１ 、２若しくは３個のヒドロキシ基 で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）； −ＮＨＣＯＮＨ2；−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−Ｃ Ｈ2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−ＣＨ2ＮＨ2；−ＯＰＯ（ＯＨ）2；−ＣＨ2ＯＰＯ （ＯＨ）2；−ＰＯ（ＯＨ）2；あるいは、 基〔ここで、ｐは、１、２若しくは３であり、Ｚは、−Ｃ 又は上記定義のＲ9と同じである）である〕から選択された置換基である｝ を有する新規な水溶性３−アリールイデン−２−オキシインドール誘導体；及び その医薬上許容し得る塩を提供する。 置換基Ｒ1Ｏ及びＲ2は独立にいずれの環部分上にあってもよいが、置換基Ｒ3 はベンゼン部分にのみ結合する。 本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性 体、特に、Ｚ−及びＥ−異性体及びその混合物、並びにその代謝物質及び代謝前 駆体又は生物前駆体（プロドラッグとしても知られている）を含む。 オキシインドリルイデン置換基は、Ａがタトラリン又は ナフタレンの場合には１位又は２位に、Ａがキノリンの場合には４位又は５位に 、Ａがインドールの場合には３位に結合するのが好ましい。 置換基Ｒ3は、オキシインドール環の５位に結合するのが好ましい。 オキシインドリルイデン置換基に関連する置換基Ｒ2は、Ａがテトラリンの場 合には同じ環部分に結合するのが好ましいが、Ａがナフタレン、キノリン又はイ ンドールの場合、他の環部分に結合するのが好ましい。 置換基ＯＲ1は、Ａがテトラリン、キノリン又はインドールの場合には同じベ ンゼン部分に位置するのが好ましいが、Ａがナフタレンの場合には異なるベンゼ ン部分に位置し得る。 ｍは、Ｒ2が水素でない場合には０であるのが好ましい。 置換基Ｒ1Ｏ及びＲ2の一方のみが同じ環位置に結合し得ることは勿論である。 アルキル基又はアルカノイル基中のアルキル部分は、分枝鎖又は直鎖のアルキ ル鎖であってよい。 Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅ ｃ−ブチル又はｔ−ブチル、特にメチル又はエチルであるのが好ましい。 Ｃ2−Ｃ6アルキル基は、Ｃ2−Ｃ4アルキル基、特にエチルであるのが好ましい 。 １〜３個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基は、例えば、１又は ２個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基、典型的には、−ＣＨ2Ｏ Ｈ、−ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）qＣＨ2ＯＨ基（ここで、ｑは ０又は１である）である。 ハロゲン原子は、例えば、クロロ、ブロモ又はヨード、特にクロロである。 フェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基は、典型的には、ベンジル又はフェ ニルエチルである。 Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基は、Ｃ2−Ｃ3アルカノイル基、特に、アセチル又はプ ロピオニルであるのが好ましい。 テトラリンという用語は、５，６，７，８−テトラ−ヒドロナフタレンを指す ものとする。 本発明化合物の医薬上許容し得る塩には、無機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸、又は有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ 酢酸、プロピオ ン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石 酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸及びサリチル酸との酸付加塩、及 び無機塩基、例えば、アルカリ金属、特に、ナトリウム若しくはカリウム塩基又 はアルカリ土類金属、特に、カルシウム若しくはマグネシウム塩基、又は、有機 塩基、例えば、アクリル若しくは環式アミン、好ましくはトリエチルアミン若し くはピペリジンとの塩が含まれる。 上記のように、本発明はさらにその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容 し得る生物前駆体（プロドラッグとしても知られている）、即ち、上記の式（Ｉ ）とは異なる式を有するが、ヒトに投与すると、ｉｎ ｖｉｔｒｏで式（Ｉ）の 化合物に直接又は間接的に変換される化合物をも含む。 好ましい本発明化合物は、式（Ｉ）〔式中、 Ａ及びｍは上記定義の通りであり； Ｒ1は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2及びＲ3の一方は独立に水素であり、他方は、−ＳＯ3Ｈ；−ＳＯ2ＮＨ2； ＣＯＯＲ6（ここで、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はベンジルである）；−ＣＯＮ ＨＲ7（ここ で、Ｒ7はフェニル若しくはベンジルである）；−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2；−Ｎ ＨＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ；−ＮＨＣＯＮＨ2；−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−Ｎ ＨＣＯＣ −Ｃ4アルキル；−ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ；−ＯＯＣＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2Ｎ Ｈ2；−ＣＨ2ＯＨ；−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ及び−ＯＰＯ（ＯＨ）2から選択された 置換基である〕 の化合物；及びその医薬上許容し得る塩である。 本発明の特定化合物の例は、適切な場合には、Ｚ−若しくはＥ−ジアステレオ マー又は該ジアステレオマーのＺ，Ｅ−混合物であってよい以下の化合物： ５−スルホ−３−［１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２ −オキシインドール； ５−スルファモイル−３−［１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン］−２−オキシインドール； ５−スルホ−３−［１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２−オキ シインドール； ５−スルファモイル−３−［１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］− ２−オキシインドール； ５−スルホ−３−［３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２−オキ シインドール； ５−スルファモイル−３−［３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］− ２−オキシインドール； ５−スルホ−３−［４−ヒドロキシテトラル−１−イルメチレン］−２−オキ シインドール； ５−スルファモイル−３−［４−ヒドロキシテトラル−１−イルメチレン］− ２−オキシインドール； ５−カルボメトキシ−３−［１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン］−２−オキシインドール； ５−カルボメトキシ−３−［３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］− ２−オキシインドール； ５−ジエタノールアミノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ テトラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−グアニジノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル −２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−グリセロイルアミド−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシテ トラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−グリコロイルオキシ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（１，４−ジヒドロキシテト ラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−アミジノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−ヒドロキシメチル−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−ホスホノオキシ−３−（１，４−ジヒドロキシテト ラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−スルホ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−スルファモイル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−カルボメトキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−ジエタノールアミノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（キノール−４−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−グアニジノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−グリセロイルアミド−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（キノール−４−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（キノール−４−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−グリコロイルオキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（キノール−４−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−アミジノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−ヒドロキシメチル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−ホスホノオキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−スルホ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−スルファモイル−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−カルボメトキシ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−ジエタノールアミノ−３−（インドール−３−イル メチレン）−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（インドール−３−イル メチレン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−グアニジノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−グルセロイルアミド−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（インドール−３−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−グリコロイルオキシ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（インドール−３−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−アミジノ−３−（インドール−３−イルメチレン） −２−オキシインドール； ５−ヒドロキシメチル−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−ホスホノオキシ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ３−（５−スルホインドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−スルファモイルインドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−（５−カルボメトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−（５−ジエタノールアミノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−インドリルメチレ ン］−２−オキシインドール； ３−（５−ウレイド−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−グアニジノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−グルセロイルアミド−３−インドリルメチレ ン）−２−オキシインドール； ３−［５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−インドリルメチレン ］−２−オキシインドール； ３−（５−メシルアミノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール ； ３−（５−グリコロイルオキシ−３−インドリルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−インドリルメチレン］ −２−オキシインドール； ３−（５−アミノメチル−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール ； ３−（５−アミジノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−ヒドロキシメチル−３−インドリルメチレン）−２−オキシインド ール； ３−（５−ホスホノオキシ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−スルホ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−スルファモイル−３−（ナフト−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−カルボメトキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−ジエタノールアミノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（ナフト−２−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−グアニジノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−グリセロイルアミド−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ、）−３−（ナフト−２−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−グリコロイルオキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（ナフ ト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−アミジノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシメチル−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−ホスホノオキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−スルホ−３−（１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−スルホ−３−（４−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（５−メトキシインドール −３−イルメチレン）−２−オキシインドール； ３−［５−（ｐ−クロルフェニル）スルホニルアミドインドール−３−イルメ チレン］−２−オキシインドール； ５−カルボエトキシ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−カルボエトキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−カルボエトキシ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ３−（５−カルボエトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−カルボベンジルオキシ−３−（３−ヒドロキシテトラル−３−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−カルボベンジルオキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−カルボベンジルオキシ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ３−（５−カルボベンジルオキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−フェニルカルバモイル−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−フェニルカルバモイル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−フェニルカルバモイル−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ３−（５−フェニルカルバモイルインドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ３−（５−ベンジルカルバモイルインドール−５−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−カルボエトキシ−３−（８−ヒドロキシキノール−５−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（８−ヒドロキシキノール−５−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（５−メトキシ−３−イ ンドリルメチレン）−２−オキシインドール； ５−スルホ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−アミジノ−３−（５−メトキシインドール−３−イ ルメチレン）−２−オキシインドール 及びその医薬上許容し得る塩である。 本発明の化合物及びその塩は、以下を含む方法により得ることができる： （ａ）式（II）： （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは上記定義の通りである）のアルデヒドを、式（II I）： （式中、Ｒ3は上記定義の通りである） の化合物と縮合させるか；又は、 （ｂ）式（IV）： （式中、Ｒ1、Ａ及びｍは、上記定義の通りであり、Ｒa及びＲbの一方は−ＮＨ2 であり、他方は水素である） の化合物をＮ−アルキル化して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は基−ＮＨ Ｒ9又は−Ｎ（Ｒ9）2（ここで、Ｒ9は上記定義の通りである）であり、他方は水 素である〕の化合物を得るか；又は、 （ｃ）上記定義の通りの式（IV）の化合物をＮ−アシル化して、式（Ｉ）〔式中 、Ｒ2及びＲ3の一方は、−ＮＨＣＯＲ10又は の通りである）であり、他方は水素である〕の化合物を得るか；又は、 （ｄ）上記定義の通りの式（IV）の化合物をＮ−スルホニル化して、式（Ｉ）〔 式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他方は−ＮＨＳＯ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は 上記定義の通りである）である〕の化合物を得るか；又は、 （ｅ）上記定義の通りの式（IV）の化合物をＮ−アミジン化して、式（Ｉ）〔式 中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他方は−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨである〕 の化合物を得るか；又は （ｆ）上記定義の通りの式（IV）の化合物をＮ−カルバモイル化して、式（Ｉ） (式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素で あり、他方は−ＮＨＣＯＮＨ2である)の化合物を得るか；又は、 （ｇ）式（Ｖ）： （式中、Ｒ1、ｍ及びＡは上記定義の通りであり、Ｒc及びＲdの一方は−ＯＨで あり、他方は水素である） の化合物をＯ−アルキル化して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は基−ＯＲ9 （ここで、Ｒ9は上記定義の通りである）であり、他方は水素である〕の化合物 を得るか；又は、 （ｈ）上記定義の通りの式（Ｖ）の化合物をＯ−アシル化して、式（Ｉ）〔式中 、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他方は基−ＯＯＣＲ10（ここで、Ｒ10は上記 定義の通りである）である〕を得るか；又は、 （ｉ）上記定義の通りの式（Ｖ）の化合物をＯ−リン酸化して、式（Ｉ）〔式中 、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他方は−ＯＰＯ（ＯＨ）2である〕の化合物 を得るか；又は、 （ｋ）式（VI）： 〔式中、Ｒ1、ｍ及びＡは上記定義の通りであり、Ｒe及びＲfの一方は−ＣＯＯ Ｈであり、他方は水素である〕 の化合物をエステル化して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、 他方は−ＣＯＯＲ6（ここで、Ｒ6は上記定義の通りである）である〕の化合物を 得るか；又は、 （１）式（VII）： （式中、Ｒ1、Ａ及びｍは上記定義の通りであり、Ｒg及びＲHの一方は−ＣＮで あり、他方は水素である） の化合物にアンモニアを付加して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素で あり、他方は−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨである〕の化合物を得るか；又は （ｍ）式（VIII）： （式中、Ｒ1、ｍ及びＡは上記定義の通りであり、Ｒk及びＲiの一方は−ＣＨ2Ｃ ｌであり、他方は水素である） の化合物をアミノ化して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他 方は、−ＣＨ2ＮＨ2又は ある〕の化合物を得、所望なら、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変 換し、及び／又は、所望なら、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換し、及び／又は 、所望なら、式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換し、及び／又 は、所望なら、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一異性体に分離する。 方法の段階（ａ）による式（II）の化合物と式（III）の化合物の縮合は、公 知方法、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １５，２０４（１９６ ７）にＧ．Ｊｏｎｅｓが記載しているように、クネベナーゲル反応の条件下に実 施し得る。適当な反応触媒は、ピリジン、ピペリジン、ジエチルアミン又はトリ エチルアミンのような有機塩基で である。 縮合は、ピリジン不活性溶媒、例えばピリジン、エタノール、メタノールのよ うな低級アルカノール、ベンゼンまたはジオキサン中で約０℃〜約１００℃の範 囲の温度で行うとよい。好ましくは、温めたエタノール溶液中でピペリジン触媒 の存在下で反応させる。 方法の段階（ｂ）によるＮ−アルキル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ． XI／Ｉ，ｐａｇｅ３１１（１９５７）に記載されているような公知方法で行うと よい。特に、式中のＲ2またはＲ3が−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2で示される式（Ｉ ）の化合物を得るためには、式（IV）の芳香族アミンを水、アルコールまたは水 性アルコール溶液中で例えば０℃〜１００℃の範囲の温度でエチレンオキシドと 反応させる。好ましくは、水性アルコール懸濁液中で約７０℃〜８０℃でエチレ ンオキシドガスを導入することによって反応を惹起する。式中のＲ2またはＲ3が 例えば−ＮＨＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨで示される式（Ｉ）の化合物を得るた めの方法の段階（ｂ）のＮ−アルキル化は、還元性アミノ化、即ち、例えば Ｔｉｅｔｚｅ ａｎｄ Ｅｉｃｈｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈ ｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌａｂｏｒａ ｔｏｒｙ，ｐａｇｅ７７（１９８８）に記載されているように、式（IV）の芳香 族アミンと式ＣＨ2ＯＨＣＨＯＨＣＨＯのアルデヒドとを還元剤の存在下で縮合 させることによって行うことができる。即ち、芳香族アミンとアルデヒドとのア ルコール溶液に、シアノホウ水素化ナトリウムを０℃〜還流温度の範囲の温度で 部分量ずつ添加する。 方法の段階（ｃ）によるＮ−アシル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍ ｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．Ｅ ．５，ｐａｇｅ９６０（１９８５）に記載されているような公知方法で行うとよ い。即ち、芳香族アミンと式Ｒ10−ＣＯＯＨまたは式： 〔式中、Ｒ10、Ｚ及びｐは前記と同義〕で示される対応するカルボン酸とを、ジ シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）のような縮合剤を用いて反応させる 。好ましくは、等モル量の アミンと酸とＤＣＣＤとをＴＨＦまたはベンゼンのような不活性溶媒中で約０℃ 〜５０℃の温度で使用する。 方法の段階（ｄ）によるＮ−スルホニル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ，Ｖｏｌ．IX，ｐａｇｅ６０９（１９５５）に記載されているような公知方法で 行うとよい。即ち、等モル量の芳香族アミンと一般式Ｒ8−ＳＯ2Ｃｌのスルホク ロリドとをピリジン溶液中で約−１０℃〜５０℃の温度で反応させる。 方法の段階（ｅ）によるＮ−アミジン化は、例えばＰ．Ｄ．Ｄａｖｉｓら，Ｊ ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，９９４に記載されているように行うとよ い。即ち、芳香族アミンを約１．５モル当量の３，５−ジメチル−ピラゾール− １−カルボキシアミジンと還流エタノール中で約１モル当量のＮａＨＣＯ3の存 在下で処理する。 方法の段階（ｆ）によるＮ−カルバモイル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ ｌ，Ｖｏｌ．Ｅ４，ｐａｇｅ３６２（１９８３）に記載されているように行うと よい。即ち、芳香族アミン塩、好ましくは塩酸塩をアルカリ金属シアン酸塩、好 ましくはＮａＯＣＮまたはＫＯＣＮと水性または水性アルコール性溶液中で約５ ０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させる。 方法の段階（ｇ）によるＯ−アルキル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖｏｌ．VI／３，ｐａｇｅ５４（１９６５）に記載されているように行うとよい 。即ち、フェノールを先ずアルカリ金属アルコラートまたは水酸化物またはアミ ドで処理することによってそのアルカリ金属塩に変換する。次いで、フェノラー トを一般式Ｒ9−Ｘ〔式中、Ｒ9は前記と同義、Ｘは塩素または臭素〕のハロゲン 化物とベンゼンまたはＴＨＦのような不活性溶媒中で室温から還流温度の範囲の 温度で反応させる。好ましくは、ベンゼン溶液中でフェノールを先ず化学量論的 量のＮａＮＨ2と室温で反応させ、次いで過剰量のハロゲン化物と還流温度で反 応させることによって反応を行う。 方法の段階（ｈ）によるＯ−アシル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖ ｏｌ．VIII，ｐａｇｅ５４３（１９５２）に報告されているような公知方法で行 うとよい。即ち、適当な有機溶媒中でフェノールを一般式Ｒ10−ＣＯＣｌ〔式中 、Ｒ10は前記と同義〕の酸ハロゲン化物とピリジンまたはトリエチルアミンのよ うな有機溶媒中の存在下で約０℃〜５０℃の範囲の温度で反応させる。または、 フェノールを一般式Ｒ10−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ10は前記と同義〕の酸とジシクロ ヘキシルカルボジ イミドのような適当な縮合剤の存在下で反応させる。好ましくは等モル量のフェ ノールとＤＣＣＤとを使用し、ＴＨＦまたはベンゼンのような不活性溶媒中で約 ０℃〜５０℃の範囲の温度で反応させる。 方法の段階（ｉ）によるＯ−リン酸化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖ ｏｌ．XII／２，ｐａｇｅ１４３（１９６４）に記載されているような公知方法 で行うとよい。即ち、フェノールをリン酸またはその誘導体と水または水性アル コール溶液中で室温から還流温度の範囲の温度で反応させる。好ましくは、反応 体及び溶媒として作用するポリリン酸（Ｈ3ＰＯ4とＰ2Ｏ5との混合物）中で約５ ０℃〜１００℃の範囲の温度で反応させる。 方法の段階（ｋ）によるエステル化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏ ｌ．VIII，ｐａｇｅ５０８（１９５２）に記載されているような公知方法で行う とよい。即ち、ベンゼン及びクロロホルムのような不活性溶媒に溶解させた酸と アルコールとの混合物をＨ2ＳＯ4またはＨＣｌのような無機酸の存在下で還流ま で加熱する。好ましくは、形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋコンデンサー中 の共沸蒸留によって除去する。 方法の段階（ｌ）によるニトリル変換は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖ ｏｌ．VIII，ｐｐ６９７及び７０２（１９５２）に記載されているような公知方 法で行うとよい。即ち、ニトリルのエーテルまたはクロロホルム溶液に等モル量 のエタノールを添加し、溶液を気体ＨＣｌで飽和させる。得られたイミノエーテ ル塩酸塩を次に、無水エタノール中のアンモニアと室温で反応させることによっ てアミジンに変換する。 方法の段階（ｍ）によるアミノ化は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ ．XI／Ｉ，ｐａｇｅ２４（１９５７）に報告されているような公知方法で行うと よい。即ち、クロロメチル化合物と第二級アミノ誘導体との混合物を約５０℃〜 約１５０℃の温度で反応が完了するまで処理する。または、アミノメチル化合物 を得るためのクロロメチル化合物のアミノ化を、Ｓ．Ｊ．ＡｕｇｙａｌがＯｒｇ ａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ８，１９７（１９５９）に記載しているような Ｄｅｌｅｐｉｎｅ反応に従って行ってもよい。即ち、ベンジルハライドを先ずヘ キサメチレンテトラミンと反応させて第四級アンモニウム塩とし、この塩を次に 酸加水分解によって開裂する。 式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、塩から対応する遊離化合物 への変換、異性体混合物から単一異性体への分離、式（Ｉ）の化合物から別の式 （Ｉ）の化合物への変換、なども公知方法で行うことができる。例えば、式中の Ｒ2またはＲ3が−ＳＯ2ＮＨＲ5または式： 〔式中、Ｒ5及びＺは前記と同義〕 である式（Ｉ）の化合物を得るための、式中のＲ2またはＲ3が−ＳＯ3Ｈを示す 式（Ｉ）の化合物のアミド化は、例えば方法の段階（ｄ）で記載したような公知 方法で行うとよい。式中のＲ2またはＲ3が−ＣＨ2ＮＨ2を示す式（Ｉ）の化合物 から、式中のＲ2またはＲ3が−ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨを示す式（Ｉ）の 化合物への変換は、例えば方法の段階（ｅ）で記載したような公知のアミジノ化 で行うとよい。 式中のＲ2またはＲ3が−ＣＨ2ＯＯＣＲ10〔Ｒ10は前記と同義〕を示す式（Ｉ ）の化合物を得るための、式中のＲ2またはＲ3がＣＨ2ＯＨを示す式（Ｉ）の化 合物のエステル化は、方法の段階（ｋ）と同様の方法で行うとよい。 式中のＲ2またはＲ3が−ＣＨ2ＯＨを示す式（Ｉ）の化合 物から、式中のＲ2またはＲ3が−ＣＨ2ＯＰＯ（ＯＨ）2を示す式（Ｉ）の化合物 への変換は、方法の段階（ｉ）で記載したように行うことができる。 式中のＲ2またはＲ3が−ＣＯＯＲ6を示し、Ｒ6が好ましくはメチルを示す式（ Ｉ）の化合物から、式中のＲ2またはＲ3が−ＣＯＮＨＲ7を示し、Ｒ7がフェニル またはベンジルを示す式（Ｉ）の化合物への変換は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅ ｙｌ，Ｖｏｌ．Ｅ５，ｐａｇｅ９８３（１９８５）に報告されているようなアミ ノリシスによって行うことができる。好ましくは、カルボメトキシ化合物を式Ｈ2 ＮＰｈまたはＨ2ＮＣＨ2Ｐｈのアミン化合物と還流温度で反応させ、形成され たメタノールを蒸留によって連続的に除去する。 同様に、カルボメトキシ化合物を式： 〔式中、Ｚは前記と同義〕の化合物と還流温度で反応させ、形成されたメタノー ルを蒸留によって連続的に除去してもよい。この場合、式中のＲ2及びＲ3の一方 が式： であり他方が水素である式（Ｉ）の化合物が得られる。 式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、塩から遊離化合物への変換、異性体混合物か ら単一異性体への分離は公知方法で行うとよい。例えば、幾何異性体の混合物、 例えばシス形及びトランス形の異性体の混合物を適当な溶媒から分別結晶化する かまたはカラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体クロマトグラフィーのよう なクロマトグラフィー処理によって分離し得る。 式（II）の化合物は式（IX）： 〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは前記と同義〕の化合物から公知方法で得られる。 例えば、式中のＡがインドールを示し、Ｒ1、Ｒ2及びｍが前記と同義である式（ II）の３−ホルミルインドール化合物は、一般式（IX）のインドール化合物をＮ −メチルホルムアニリドとＰＯＣｌ3とによって公知のＶｉｌｓ ｍｅｙｅｒ−Ｈａａｋ法でホルミル化することによって得られる（Ｗ．Ｇ．Ｊａ ｃｋｓｏｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３，５３３参照） 。３位が空位でないときに２−ホルミルインドール誘導体が得られる。 化合物（IX）がフェノール基を含む場合、即ちＲ1Ｏがヒドロキシの場合、公 知のＲｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ法を適用し得る。即ち、フェノール化合物を 水性または水性アルコール溶液中でＣＨＣｌ3及び水酸化アルカリによって処理 する。芳香族アルデヒドまたはフェノールアルデヒドを合成するための別の有用 な方法は、Ｈ．ＧｒｏｓｓらによってＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６３，９６，３０ ８に報告されている。従って、式中にＯＲ1が任意に存在する式（IX）の化合物 をＣＨ2Ｃｌ2またはＰｈＮＯ2のような不活性溶媒中でＴｉＣｌ4またはＡｌＣｌ3 のようなフリーデル・クラフツ触媒の存在下で１，１−ジクロロジメチルエー テルによって約０℃〜６０℃の温度で処理し得る。 式IV、Ｖ、VI、VII及びVIIIの化合物は、適当な２−オキシインドールと適当 な式（II）の化合物とを上述の方法の段階（ａ）に従って縮合させることによっ て得られる。 物及びその調製に使用される中間生成物中に、上述の反応を式（III）及び（IX ）の化合物は公知であるかまたは公知化合物から公知方法によって調製されても よい。本発明の新規な化合実施する前に保護される必要がある基が存在するとき は、反応を惹起する前に保護し、次いで反応の終了後に有機化学における公知方 法で脱保護するとよい。薬理学 本発明化合物は、特異的なチロシンキナーゼ阻害活性を有している。チロシン キナーゼ阻害物質は、コントロールを失った細胞増殖、即ち、細胞増殖障害をコ ントロールするために極めて重要であると考えられている。 最近では悪性形質転換が分子的規模で研究され、癌遺伝子と命名された遺伝子 のファミリーが同定され、これらの遺伝子の異常発現が腫瘍化の原因であること が判明した。例えば、ＲＮＡ腫瘍ウイルスは、その発現によって感染細胞の悪性 変換を決定するような癌遺伝子配列を有している。これらの癌遺伝子によってコ ードされた複数のタンパク質、例えばｐｐ６０v-src、ｐ７０gag-yes、ｐ１３０gag-fps 及びｐ７０gag-fgrは、タンパク質チロシンキナーゼ活性を示す。即ち、 これらのタンパ ク質は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のγ−リン酸基をタンパク質基質中のチ ロシン残基に転移させる。正常細胞中では、複数の成長因子受容体、例えば、Ｐ ＤＧＦ、ＥＧＦ、α−ＴＧＦ及びインスリンの受容体がチロシンキナーゼ活性を 示す。 成長因子（ＧＦ）と結合すると、受容体のチロシンキナーゼが活性化されて自 己リン酸化及びチロシンの隣接分子のリン酸化が生じる。従って、これらのチロ シンキナーゼ受容体のリン酸化はシグナル形質導入に重要な役割を果たしており 、正常細胞中のチロシンキナーゼ活性の主要な機能は細胞増殖を調節することで あると考えられている。過剰に産生される癌原性チロシンキナーゼ及び／または 変質した基質特異性を示す癌原性チロシンキナーゼによってこの活性が撹乱され ると、増殖の失調及び／または悪性形質転換が生じるであろう。従って、特異的 チロシンキナーゼ阻害物質は、発癌、細胞の増殖及び分化のメカニズムの研究に 有用であり、また、癌及びその他の病的増殖障害の予防及び化学療法に有効であ る。従って、本発明化合物は、ヒトを含む哺乳動物の病的増殖障害の治療に有用 であり得る。ヒトまたは動物、例えば哺乳動物は、本発明の化合物の１種を治療 有効量で投与する方法によって治療できる。このよう にしてヒトまたは動物の状態を改善し得る。ヒトまたは動物が罹患している疾病 状態または障害の軽減が得られる。このような障害の典型例は、良性または悪性 の腫瘍、例えば、骨髄芽球白血病のような白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、 ウィルムス腫瘍、膀胱、乳房、肺もしくは甲状腺の悪性新生物、乳癌のような上 皮原発の腫瘍形成である。更に、乾癬のような表皮性過増殖の治療にも有用であ り得る。本発明化合物はまた、アテローム斑の発達阻止、再発狭窄症の阻止、血 管形成のコントロールに有用であり、抗転移剤としても有用であり、また糖尿病 合併症の治療にも有用である。本発明化合物はまた、免疫系疾患にタンパク質チ ロシンキナーゼが関与している限り、免疫系疾患をコントロールするために例え ば免疫抑制剤として有用である。 本発明化合物の特異的チロシンタンパク質キナーゼ活性は、例えば、以下のｉ ｎ ｖｉｔｒｏ 及びｉｎ ｖｉｖｏ試験において活性であるという事実によって 証明される。ｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイ ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼ精製 これらの試験では、Ａｂｅｌｓｏｎチロシンキナーゼの触媒 ドメインを表すｐ４５ ｖ−ａｂｌチロシンキナーゼ（Ａｂｅｌｓｏｎネズミ白 血病ウイルスから単離）を酵素として使用した。ＷａｎｇらによってＪ．Ｂｉｏ ｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，６４（１９８５）に記載され、Ｆｅｒｇｕｓｏｎらによ ってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，３６５２（１９８５）及びＢｉｏｃｈｅ ｍ．Ｊ．２５７，３２１（１９８９）に記載された手順でｐ４５ ｖ−ａｂｌキ ナーゼを産生し単離した。ｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼ活性 ２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０と１０ｍＭのＭｇＣｌ2と０．１ｍ Ｍのジチオトレイトールとを含む５０μｌのバッファ（キナーゼバッファ）中で 、（Ｖａｌ5）−アンギオテンシンIIを、４０ｎｇの精製ａｂｌ−キナーゼ及び （γ32−ｐ）−ＡＴＰと共にインキュベーションすることによってリン酸化した 。反応混合物を３０℃で指定された時間だけインキュベートし、５０μｌの５％ トリクロロ酢酸を添加することによって反応を停止させた。氷上で短時間インキ ュベーション後、試験管を遠心した。上清をホスホセルロース紙片（Ｗｈａｔｍ ａｎ Ｐ−８１）にスポットし、酢酸で十分に洗浄した。乾燥したホスホセルロ ース紙片に結合した放射能を液体シンチレー ションカウンターで測定した。三回の重複試験の各実験点の測定値からＩＣ50の 値を算出した。一定濃度のペプチド（２ｍＭ）及びＡＴＰ（５０μＭ）の存在下 で、阻害物質の各々を０〜４００μｇの範囲の濃度で試験した。Ｉｎ−ｖｉｖｏアッセイ Ｋ５６２細胞成長阻害アッセイ ヒト骨髄性白血病細胞系であるＫ５６２細胞を漸増濃度の化合物の存在下の２ ４ウェルの組織培養皿（Ｆａｌｃｏｎ ３０４７）に播種した（１００００／ウ ェル）。７２時間後、細胞を採取し、細胞カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕ ｎｔｅｒ−ＺＭ）を用いてカウントした。非処理対照細胞に対する阻害パーセン トを算定した。 ｉｎ ｖｉｔｒｏのｐ４５ ｖ−ａｂｌキナーゼアッセイ及びｉｎ ｖｉｖｏ のヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞成長阻害アッセイの双方で得られた本発明 化合物の２つの代表例の阻害活性データを以下の表Ｉに示す。 本発明化合物が有効な生物学的特性を有することは表Ｉに示した活性データか ら理解されよう。 本発明化合物は高活性及び低毒性であるため、医薬として安全に使用できる。 本発明は化合物は、多様な剤形で投与でき、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣 錠剤または膜被錠剤、溶液剤または懸濁液剤の形態で経口的に、座薬剤の形態で 経直腸的に、筋肉内注射、静注または潅注の形態で非経口的に、または局所的に 投与できる。薬用量は患者の年齢、体重、容態及び投与経路に左右される。例え ば、化合物５−スルホ−３−（３−ヒドロキシテトラリル−２−イルメチレン） −２−オキシインドールを成人に経 口投与するときに採用される薬用量は毎回約１０〜約１５０−２００ｍｇの範囲 を毎日１〜５回投与するとよい。勿論、最適な治療応答を与えるように薬用量の 処方を調節できる。 本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を、医薬とし て許容される賦形剤（担体または希釈剤から成り得る）と共に含有する医薬組成 物を包含する。 本発明化合物を含有する医薬組成物は通常は、慣用の方法に従って調製され、 医薬として適当な形態で投与される。 例えば、固体状経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えば乳糖、ブドウ 糖、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン； 潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもし くはステアリン酸カルシウム及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例 えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチル セルロースもしくはポリビニルピロリドン；凝固防止剤、例えばデンプン、アル ギン酸、アルギン酸塩もしくはナトリウムデンプングリコラート；起泡混合物； 染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェー トを含有し、更に、医薬製剤に使用される薬 理学的に不活性の無毒の物質一般を含有する。このような医薬製剤は、混合、造 粒、錠剤形成、糖衣または膜被処理のような公知の手順によって製造し得る。 経口投与に適した分散液剤としては例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液 がある。 シロップは担体として例えばショ糖を含有するかまたはショ糖とグリセリン及 び／またはマンニトール及び／またはソルビトールとを含有し得る。 懸濁液及びエマルジョンは担体として例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリ ビニルアルコールを含有し得る。 筋肉内注射に適した懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、医薬として許容 される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類例え ばプロピレングリコールを含有し、また、所望の場合には適量のリドカイン塩酸 塩を含有している。 静注または潅注に適した溶液は、担体として例えば滅菌水を含有してもよく、 または好ましくは滅菌した等張生理食塩水溶 液の形態でもよい。 座薬剤は、活性化合物と共に、医薬として許容される担体、例えばカカオバタ ー、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界 面活性剤またはレシチンを含有し得る。 局所投与に適した組成物、例えば、クリーム、ローション、またはパスタは、 有効成分を慣用の油性または乳化性賦形剤と混合することによって調製できる。 本発明の別の主題は、癌に罹患したヒトを含む哺乳動物の癌を治療するためま たは病状を軽減するための併用治療方法である。この方法は、（１）本発明の化 合物または医薬として許容されるその塩と、（２）他の抗腫瘍剤とを、有効な治 療効果を生じさせる十分な量及び十分に接近した時間で投与することから成る。 また、抗癌療法で同時使用、分離使用または順次使用するために、本発明の化 合物または医薬として許容されるその塩と、他の抗腫瘍剤とを配合製剤として含 有する製品を提供することも本発明の主題である。 臨床の現場では、「抗腫瘍剤」なる用語は、単一種類の抗腫 瘍薬、及び、「カクテル」即ちこのような薬剤の混合物の双方を意味する。本発 明化合物と共に配合され得るかまたは併用治療方法で投与され得る抗腫瘍剤とし ては例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、 エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレオマ イシン、ビンブラスチン及びマイトマイシンまたはこれらの２種以上の混合物が ある。 従って、本発明化合物は、癌の緩和治療に使用され得る。これらの化合物は、 例えば上記のドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンまたはイダルビシ ンのようなアントラサイクリン系グリコシドから成る抗腫瘍剤で治療可能な癌に 罹患した患者にこれらの抗腫瘍剤と共に投与され得る。 本発明化合物及びアントラサイクリン系グリコシドのような抗腫瘍剤は、骨髄 芽球性白血病のような白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、ま たは、膀胱、乳房、肺もしくは甲状腺の悪性新生物に罹患した患者の状態を軽減 するために投与され得る。 以下の実施例は本発明を非限定的に説明する。実施例１ ５−スルファモイル−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２ −オキシインドール ３−ヒドロキシ−２−テトラリンアルデヒド（１．７６２ｇ，１０ｍｍｏｌ） 、５−スルファモイル−２−オキシインドール（１．８０２ｇ，１０ｍｍｏｌ） 及びピペリジン（０．２５５ｇ，３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶 液を３時間還流加熱した。この反応混合物を５〜１０℃に冷却し、沈殿物を濾過 し、残留物を氷冷エタノールで洗浄し、次いで真空乾燥した。このようにして、 純度がほぼ１００％の表題化合物が約８０％の収率（２．７０７ｇ）で得られた 。エタノールから結晶化させると、より高純度の化合物が得られた。 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4 計算値：Ｃ６１．６１ Ｈ４．９０ Ｎ７．５６ Ｓ８．６６ 実測値：Ｃ６１．５５ Ｈ４．８５ Ｎ７．５１ Ｓ８．５５ ＭＳ ｍ／ｚ ３７０。 ＩＲ ｃｍ-1：３５００−２６００（ＮＨ，ＯＨ），１７００，１６９５（アミ ド），１６００，１５８０（芳香族） 上述の手順に従い、式（II）及び式（III）の適切な化合物をそれぞれ出発材 料として、以下の化合物を個々のＥ又はＺ異性体及びそのＥ，Ｚ−混合物として 製造することができる： ５−スルファモイル−３−［１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ］−２−オキシインドール； ５−スルファモイル−３−［１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２ −オキシインドール； ５−スルファモイル−３−［３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２ −オキシインドール； ５−スルファモイル−３−［４−ヒドロキシテトラル−１−イルメチレン］−２ −オキシインドール； ５−カルボメトキシ−３−［１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ］−２−オキシインドール； ５−カルボメトキシ−３−［３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２ −オキシインドール； ５−［Ｎ，Ｎ−（４−ヒドロキシエチル）ピペラジニルカルバミル］−３−［１ ，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２−オキシインドール； ５−ジエタノールアミノ−３−（１，４−ジヒドロキシテ トラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシテ トラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２ −オキシインドール； ５−グアニジノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−グリセロイルアミド−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシテト ラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン） −２−オキシインドール； ５−グリコロイルオキシ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（１，４−ジヒドロキシテトラ ル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン） −２−オキシインドール； ５−アミジノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２ −オキシインドール； ５−ヒドロキシメチル−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−スルホ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−スルファモイル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−カルボメトキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−ジエタノールアミノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（キノール−４−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−グアニジノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−グリセロイルアミド−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（キノール−４−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−グリコロイルオキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（キノール−４−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−アミジノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシメチル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−スルファモイル−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−カルボメトキシ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−ジエタノールアミノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（インドール−３−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−グアニジノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−グリセロイルアミド−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（インドール−３−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−グリコロイルオキシ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（インドール−３−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−アミジノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−ヒドロキシメチル−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ３−（５−スルファモイルインドール−３−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ３−（５−カルボメトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキシインド ール； Ｃ19Ｈ14Ｎ2Ｏ3 計算値：Ｃ７１．６９ Ｈ４．４３ Ｎ８．８０ 実測値：Ｃ７１．５５ Ｈ４．４５ Ｎ８．７５ ＭＳ ｍ／ｚ ３１８ ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ）： ３．８９（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９５（ｄ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５／７．５／１．１Ｈｚ），７．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝７．５／７．５／１．１Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７ ．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６／１．６Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ９．５ １（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｓ，１Ｈ）； ３−（５−ジエタノールアミノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインド ール； ３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−インドリルメチレン ］−２−オキシインドール； ３−（５−ウレイド−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−グアニジノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−グリセロイルアミド−３−インドリルメチレン）−２−オキシインド ール； ３−［５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−インドリルメチレン） −２−オキシインドール； ３−（５−メシルアミノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−グリコロイルオキシ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインド ール； ３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−インドリルメチレン］− ２−オキシインドール； ３−（５−アミノメチル−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−アミジノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−ヒドロキシメチル−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−スルファモイル−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−カルボメトキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−ジエタノールアミノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（ナフト−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−グアニジノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−グリセロイルアミド−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（ナフト−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−グリコロイルオキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（ナフト−２−イルメチレン） −２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−アミジノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシメチル−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−スルホ−３−（１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキシ インドールナトリウム塩； Ｃ19Ｈ16ＮＯ5ＳＮａ 計算値：Ｃ５８．０１ Ｈ４．１０ Ｎ３．５６ Ｓ８．１５ Ｎａ５．８３ 実測値：Ｃ５７．９５ Ｈ４．１５ Ｎ３．４５ Ｓ８．０５ Ｎａ５．７９ ＭＳ ｍ／ｚ ３９３。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）： １．５−１．８（ｍ，４Ｈ），２．５−２．９（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ ，Ｊ＝８．ＯＨｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び１．５Ｈｚ，１Ｈ ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６ （ｂｓ，１Ｈ）。 ５−スルホ−３−（４−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキシ インドールナトリウム塩 Ｃ19Ｈ16ＮＯ5ＳＮａ 計算値：Ｃ５８．０１ Ｈ４．１０ Ｎ３．５６ Ｓ８．１５ Ｎａ５．８３ 実測値：Ｃ５７．８５ Ｈ４．０５ Ｎ３．５５ Ｓ８．１０ Ｎａ５．６９ ＭＳ ｍ／ｚ ３９３。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）： １．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．４−２．８（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び１．５Ｈｚ，１Ｈ ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６ （ｂｓ，１Ｈ）。 （Ｅ，Ｚ）−５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（５−メトキシ インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール塩酸塩； Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ3 計算値：Ｃ６４．９３ Ｈ６．０８ Ｃ１７．３７ Ｎ１１．６５ 実測値：Ｃ６４．８５ Ｈ５．９５ Ｃ１７．２５ Ｎ１１．５８ ＭＳ ｍ／ｚ ４８１。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）： １．２−２．０（ｍ，６ＨE，６ＨZ），２．８−３．６（ｍ，８ＨE，８ＨZ）， ３．８８（ｓ，３ＨZ），３．８２（ｓ，３ＨE），６．７−７．０（ｍ，２ＨE ，２ＨZ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１ＨE），７．２０−７．５（ｍ， ２ＨE，２ＨZ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１ＨZ），７．８６（ｓ，１ ＨE），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１ＨZ），７．９９（ｓ，１ＨZ），８ ．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１ＨE），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１ＨE ），９．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１ＨZ），９．８（ｂｓ，１ＨE，１ＨZ） 。 ３−［５−（ｐ−クロロフェニル）スルホニルアミドインドール−３−イルメチ レン］−２−オキシインドール Ｃ23Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ 計算値：Ｃ６１．４０ Ｈ３．５９ Ｃ１７．８８ Ｓ７．１３ 実測値：Ｃ６１．３８ Ｈ３．５６ Ｃ１７．５５ Ｓ７．０５ ＭＳ ｍ／ｚ ４４９。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）： ６．８２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３ ６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．８（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｍ ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１ ０．０（ｂｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ）。 ５−カルボエトキシ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２ −オキシインドール； ５−カルボエトキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−カルボエトキシ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン）−２ −オキシインドール； Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ4 計算値：Ｃ６９．６０ Ｈ５．０１ Ｎ７．７３ 実測値：Ｃ６９．５５ Ｈ４．９５ Ｎ７．６５ ＭＳ ｍ／ｚ ３６２。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： １．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２ＨＺ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．４Ｈｚ ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４及び１．５Ｈｚ），７．８３（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ．５Ｈｚ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｂｓ，１Ｈ），１２．０（ｂ ｓ，１Ｈ）； ３−（５−カルボエトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−カルボベンジルオキシ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−カルボベンジルオキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−カルボベンジルオキシ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ３−（５−カルボベンジルオキシインドール−３−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−フェニルカルバモイル−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−フェニルカルバモイル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−フェニルカルバモイル−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ３−（５−フェニルカルバモイルインドール−３−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン ）−２−オキシインドール； Ｃ26Ｈ21Ｎ3Ｏ3 計算値：Ｃ７３．７４ Ｈ５．００ Ｎ９．９２ 実測値：Ｃ７３．７１ Ｈ４．９９ Ｎ９．８５ ＭＳ ｍ／ｚ ４２３。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８６（ｍ ，２Ｈ），７．１−７．５（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝ ５．９Ｈｚ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｂｓ，１Ｈ），１２．０（ ｂｓ，１Ｈ）； ３−（５−ベンジルカルバモイルインドール−３−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−カルボエトキシ−３−（８−ヒドロキシキノール−５−イルメチレン）−２ −オキシインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（８−ヒドロキシキノ−ル−５−イルメチレン ）−２−オキシインドール；及び ５−スルホ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ＭＳ ｍ／ｚ ３７０。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）： ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８１（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６及び２．４Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１及び１．８Ｈｚ），７．７４ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８． １４（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｂｓ，１Ｈ），１１． ８（ｂｓ，１Ｈ）； ５−アミジノ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール塩酸塩； ＭＳ ｍ／ｚ ３６８。 Ｃ19Ｈ7ＣｌＮ4Ｏ2 計算値：Ｃ６１．８７ Ｈ４．６５ Ｃ１９．６１ Ｎ１５．１９ 実測値：Ｃ６１．５５ Ｈ４．５５ Ｃ１９．５５ Ｎ１５．０１。実施例２ ５−スルホ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキシ インドール ３−ヒドロキシ−２−テトラリンアルデヒド（１．７６２ｇ，１０ｍｍｏｌ） 及び２−オキシインドール−５−スルホン酸（２．５５９ｇ，１２ｍｍｏｌ）の 無水エタノール（１０ｍｌ）溶液を１時間還流加熱した。この反応混合物を氷水 で冷却し、沈殿物を濾過し、残留物を氷冷エタノールで洗浄し、真空乾燥した。 純度がほぼ１００％の表題化合物が約７０％の収率（２．６００ｇ）で得られた 。 Ｃ19Ｈ17ＮＯ5Ｓ 計算値：Ｃ６１．４４ Ｈ４．６１ Ｎ３．７７ Ｓ８．６３ 実測値：Ｃ６１．３５ Ｈ４．４５ Ｎ３．７１ Ｓ８．６５ Ｍｓ ｍ／ｚ ３７１。 ＩＲ ｃｍ-1：３５００−２５００（ＮＨ，ＯＨ），１６９０，１６３０（アミ ド），１６００（芳香族）。 上述の手順に従い、式（II）及び式（III）の適切な化合物をそれぞれ出発材 料として、以下の化合物を個々のＥ又はＺ異性体及びそのＥ，Ｚ−混合物として 製造することができる： ５−スルホ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２− オキシインドール； ５−スルホ−３−（１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−スルホ−３−（４−ヒドロキシテトラル−１−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−スルホ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−スルホ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−スルホインドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−スルホ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−ホスホノオキシ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−ホスホノオキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−ホスホノオキシ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−（５−ホスホノオキシ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール ；及び ５−ホスホノオキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドー ル。実施例３ ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（キノール−４−イルメチ レン）−２−オキシインドール ５−アミノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール（ ２．８７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）攪拌溶液に、無水塩化 メチルアンモ ニウム（０．６０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、シアノホウ水素化ナ トリウム（０．３７８ｇ，６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。最後に、グリセル アルデヒド（０．９０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、この溶液を 室温で５０時間攪拌した。気体（ＨＣＮ）の発生が停止して、溶液ｐＨが２にな るまで氷冷６Ｎ ＨＣｌを添加した。メタノールを真空蒸発させ、残留水溶液を ＣＨＣｌ3で洗浄した。ｐＨが１２になるまで固体ＫＯＨを添加した。固体Ｎａ Ｃｌを飽和するまで添加し、この溶液をＣＨＣｌ3で２度抽出した。ＣＨＣｌ3抽 出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、蒸発させた。残留物を、 ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフ ィーにかけた。 このようにして、純度１００％の表題化合物が約６０％の収率で得られた。 Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ3 計算値：Ｃ６９．７９ Ｈ５．３０ Ｎ１１．６３ 実測値：Ｃ６９．７５ Ｈ５．２５ Ｎ１１．５５ ＭＳ ｍ／ｚ ３６１。 ＩＲ ｃｍ-1：３５００−２５００（ＮＨ，ＯＨ），１ ７００，１６４０，１６２０（アミド），１６００，１５８０（芳香族）。 上述の手順に従って、以下の化合物を製造することができる： ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシテ トラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（インドール−３−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−インドリルメチレン ］−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（ナフト−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール；及び （Ｅ，Ｚ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（５−メトキ シ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ＭＳ ｍ／ｚ ３７９。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）： ２．７−３．３（ｍ，２ＨE＋２ＨZ），３．５−３．８（ｍ，１ＨE＋１ＨZ）， ３．８０，３．８６（２つのシ ングレット，３ＨE＋３HZ），４．５−５．２（ｂｓ，３ＨE＋３ＨZ），６．４ ５（ｍ，１ＨE＋１ＨZ），６．５８，６．６２（２つのｄ，１ＨE＋１ＨZ，Ｊ＝ ６．８及び６．８Ｈｚ），６．８５（ｍ，１ＨE＋１ＨZ），７．１３（ｄ，１ＨE ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１ＨZ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２３（ｄ ，１ＨE，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４０（２つのｄ，１ＨE＋１ＨZ，Ｊ＝８．７ 及び８．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈz，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７６（ｓ， １ＨE），７．９４（ｓ，１ＨZ），８．１７（ｓ，１ＨE），９．３８（ｓ，１ ＨZ），１０．００，１０．０５（２つのｓ，１ＨE＋１ＨZ），１１．７−１２ ．１（ｂｓ，１ＨE＋１ＨZ）。実施例４ ５−グリセロイルアミド−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール ５−アミノ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール（２ ．８７３ｇ；１０ｍｍｏｌ）及びグリセリン酸（１．０６１ｇ；１０ｍｍｏｌ） の攪拌溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０６３ｇ；１０ｍｍｏｌ） を添加した。得られた懸濁液を５０〜６ ０℃で１時間攪拌し、その後室温で３日間攪拌した。次に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロ ヘキシル尿素を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、残留物を、溶離液として ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛 けた。このようにして、純粋な標記化合物を約６０％の収率で得た。 Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ4： 計算値 Ｃ ６７．１９； Ｈ ４．５７； Ｎ １１．１９ 実測値 Ｃ ６７．１３； Ｈ ４．４６； Ｎ １１．０７ ＭＳ ｍ／ｚ： ３７５。 ＩＲ ｃｍ-1： ３５００〜２５００（ＮＨ、ＯＨ）、１７００、１６８０、１ ６２０（アミド）。 上述の操作に従い、次の化合物 ５−グリセロイルアミド−３−（インドル−３−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ３−（５−グリセロイルアミド−３−インドリルメチレン）−２−オキシインド ール；及び ５−グリセロイルアミド−３−（ナフト−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール を製造し得る。実施例５ ５−メシルアミノ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール 冷却下に０〜５℃において、５−アミノ−３−（キノル−４−イルメチレン） −２−オキシインドール（２．８７３ｇ；１０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに塩化メシル（１．１４６ｇ；１０ｍｍｏｌ ）を徐々に添加した。反応混合物を０〜５℃で約５時間攪拌し、その後室温で１ ５時間攪拌した。混合物を氷−水混合物上へ注ぎ、沈澱物を濾過によって除去し 、残留物を水で徹底的に洗浄し、その後溶離液としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合 物を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けた。このようにして、純 粋な標記化合物を約７０％の収率で得た。 Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ： 計算値 Ｃ ６２．４５； Ｈ ４．１４； Ｎ １１．５０； Ｓ ８．７７ 実測値 Ｃ ６２．３９； Ｈ ４．１５； Ｎ １１．３８； Ｓ ８．７３ ＭＳ ｍ／ｚ： ３６５。 ＩＲ ｃｍ-1： ３６００〜３０００（ＮＨ）、１７１０、１６３０、１６２０ （アミド）。 類似の操作で、次の化合物 ５−メシルアミノ−３−（インドル−３−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ３−（５−メシルアミノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； 及び ５−メシルアミノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール を製造し得る。実施例６ ５−グアニジノ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール ５−アミノ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール（２ ．８７３ｇ；１０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（０．１６８ｇ；２ｍｍｏｌ ）を還流エタノール（１００ｍｌ）に加えた混合物を３，５−ジメチルピラゾー ル−１−カルボキサミジン硝酸塩（３．０１８ｇ；１５ｍｍｏｌ）で２０時間処 理した。冷却した溶液から溶媒を除去し、残留物を、勾配溶離（ＣＨＣｌ3中 の１→５％ ＥｔＯＨ）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛け、 それによって純粋な標記化合物を約５０％の収率で得た。 Ｃ19Ｈ15Ｎ5Ｏ： 計算値 Ｃ ６９．２９； Ｈ ４．５９； Ｎ ２１．２６ 実測値 Ｃ ６９．２１； Ｈ ４．４５； Ｎ ２１．１５ ＭＳ ｍ／ｚ： ３２９。 ＩＲ ｃｍ-1： ３５００〜２５００（ＮＨ）、１７００（アミド）、１６８０ （Ｃ＝ＮＨ）、１６２０（アミド）、１５８０（芳香族）。 上述の操作に従って、次の化合物 ５−グアニジノ−３−（インドル−３−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ３−（５−グアニジノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール；及 び ５−グアニジノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール を製造し得る。実施例７ ５−ウレイド−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール ５−アミノ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール（２ ．８７３ｇ；１０ｍｍｏｌ）を氷水（２０ｍｌ）に加えた混合物に５Ｎ ＨＣｌ （２ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）を攪拌下に添加した。次に、混合物を７０〜８０℃に 加熱し、これにシアン酸ナトリウム（０．７１５ｇ；１１ｍｍｏｌ）を少しずつ 添加し、攪拌を前記温度で更に４時間継続した。冷却後、粗生成物をＣＨＣｌ3 で抽出し、有機層を食塩溶液で洗浄して中和し、脱水し、真空下に蒸発させた。 残留物を、溶離液としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲル上での クロマトグラフィーに掛け、それによって純粋な標記化合物を約５０％の収率で 得た。 Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ2： 計算値 Ｃ ６９．０８； Ｈ ４．２７； Ｎ １６．９６ 実測値 Ｃ ６９．０１； Ｈ ４．１５； Ｎ １６．８５ ＭＳ ｍ／ｚ： ３３０。 ＩＲ ｃｍ-1： ３５００〜２５００（ＮＨ）、１７０５、１６６０、１６４０ 、１６２０（アミド）、１５８０（芳香族）。 類似の操作で、次の化合物 ５−ウレイド−３−（インドル−３−イルメチレン）−２ −オキシインドール； ３−（５−ウレイド−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール；及び ５−ウレイド−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール を製造し得る。実施例８ ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（キノル−４−イルメチレン） −２−オキシインドール ５−ヒドロキシ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール （２．８８３ｇ；１０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に ８０％ ＮａＨ（０．３００ｇ；１０ｍｍｏｌ）を窒素下に少しずつ添加した。 塩化完了後、３−タロロ−１，２−プロパンジオール（１．５４７ｇ；１４ｍｍ ｏｌ）を添加し、混合物を５時間加熱して還流させた。冷却後、水を添加し、有 機相を洗浄し、蒸発乾固させた。残留物を、溶離液としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ 混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーに掛け、それによって純粋な標記 化合物を約７０％の収率で得た。 Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ4： 計算値 Ｃ ６９．６０； Ｈ ５．０１； Ｎ ７．７３ 実測値 Ｃ ６９．５５； Ｈ ４．９５； Ｎ ７．６５ ＭＳ ｍ／ｚ： ３６２。 ＩＲ ｃｍ-1： ３５００〜２６００（ＮＨ、ＯＨ）、１７００、１６４０（ア ミド）、１６００、１５８０（芳香族）。 類似の操作で、次の化合物 ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（インドル−３−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−インドリルメチレン］− ２−オキシインドール；及び ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（ナフト−２−イルメチレン） −２−オキシインドール を製造し得る。実施例９ ５−グリコロイルオキシ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール 冷却下に０〜５℃において、５−ヒドロキシ−３−（キノル−４−イルメチレ ン）−２−オキシインドール（２．８８３ｇ；１０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ ｍｌ）に溶 解させた溶液を攪拌し、これに塩化グリコロイル（０．９４５ｇ；１０ｍｍｏｌ ）を徐々に添加した。反応混合物を０〜５℃で約４時間攪拌し、その後室温で１ ５時間攪拌した。混合物を氷−水混合物上へ注ぎ、沈澱物を濾過によって除去し 、残留物を水で徹底的に洗浄し、その後溶離液としてＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ混合 物を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けた。このようにして、純 粋な標記化合物を約６０％の収率で得た。 Ｃ20Ｈ14Ｎ2Ｏ4： 計算値 Ｃ ６９．３６； Ｈ ４．０７； Ｎ ８．０９ 実測値 Ｃ ６９．３１； Ｈ ４．０１； Ｎ ７．９５ ＭＳ ｍ／ｚ： ３４６。 ＩＲ ｃｍ-1： ３５００〜２６００（ＮＨ、ＯＨ）、１７４０（エステル）、 １７００、１６４０（アミド）、１６００、１５８０（芳香族）。 類似の操作で、次の化合物 ５−グリコロイルオキシ−３−（インドル−３−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ３−（５−グリコロイルオキシ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインド ール；及び ５−グリコロイルオキシ−３−（ナフト−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール を得ることができる。実施例１０ ５−ホスホノオキシ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドー ル ５−ヒドロキシ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール （２．８８３ｇ；１０ｍｍｏｌ）と、８５％リン酸（１３ｇ）と、五酸化リン（ １０ｇ）との混合物を６０℃で２時間加熱した。普通の後処理を行ない、標記化 合物を約５０％の収率で得た。 Ｃ18Ｈ13Ｎ2Ｏ5Ｐ： 計算値 Ｃ ５８．７１； Ｈ ３．５６； Ｎ ７．６１ Ｐ ８．４１ 実測値 Ｃ ５８．６５； Ｈ ３．５１； Ｎ ７．４５ Ｐ ８．３５ ＭＳ ｍ／ｚ： ３６８。 ＩＲ ｃｍ-1： ３５００〜２５００（ＯＨ）、１７００、１６４０、１６２０ （アミド）、１６００、１５８０（芳香族）。 上述の操作に従い、次の化合物 ５−ホスホノオキシ−３−（インドル−３−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ３−（５−ホスホノオキシ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール ；及び ５−ホスホノオキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドー ル を得ることができる。実施例１１ ５−カルボメトキシ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドー ル ５−カルボキシ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール （３．１６３ｇ；１０ｍｍｏｌ）、メタノール（３．２ｇ；１００ｍｍｏｌ）及 び９５％Ｈ2ＳＯ4（１ｇ）をベンゼン（１００ｍｌ）に加えた溶液をＳｏｘｈｌ ｅｔ装置で１０時間加熱した。留出物を連続的に脱水するために、Ｓｏｘｈｌｅ ｔの蓋に無水ＭｇＳＯ4を装入した。冷却後、水を添加し、有機相を水で繰り返 し洗浄し、その後真空下に蒸発させた。このようにして、ほぼ純粋な標記化合物 を約９０％の収率で得た。 Ｃ20Ｈ14Ｎ2Ｏ3： 計算値 Ｃ ７２．７２； Ｈ ４．２７； Ｎ ８．４８ 実測値 Ｃ ７２．６５； Ｈ ４．２３； Ｎ ８．３５ ＭＳ ｍ／ｚ： ３３０。 ＩＲ ｃｍ-1： ３５００〜２５００（ＮＨ）、１７２０（エステル）、１７０ ０、１６４０（アミド）、１６００、１５８０（芳香族）。 類似の操作で、次の化合物 ５−カルボメトキシ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−カルボメトキシ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２ −オキシインドール； ５−カルボメトキシ−３−（インドル−３−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ３−（５−カルボメトキシインドル−３−イルメチレン）−２−オキシインドー ル；及び ５−カルボメトキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドー ル を得ることができる。実施例１２ ５−アミジノ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール塩酸 塩 ５−シアノ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２− オキシインドール（２．９７３ｇ；１０ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１ ００ｍｌ）に溶解させた溶液に化学量論量のエタノール（０．４６０ｇ；１０ｍ ｍｏｌ）を添加し、この溶液をＨＣｌガスで飽和させた。溶液を一晩冷蔵庫に入 れ、イミノエーテル塩酸塩を沈澱させた。沈澱したイミノエーテル塩酸塩をエタ ノール（５０ｍｌ）に溶解させ、これにアンモニアの無水アルコール溶液を添加 した。その後、溶液を数日間室温に維持し、沈澱した少量のＮＨ4Ｃｌを濾過に よって除去した。溶液を真空下に蒸発させ、それによってほぼ純粋な標記化合物 を得た。 Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ・ＨＣｌ： 計算値 Ｃ ６５．０５； Ｈ ４．３１； Ｎ １５．９７ Ｃｌ １０．１１ 実測値 Ｃ ６５．０１； Ｈ ４．２５； Ｎ １５．８５ Ｃｌ １０．０５ ＭＳ ｍ／ｚ： ３５０。 上述の操作に従い、次の化合物 ５−アミジノ−３−（インドル−３−イルメチレン）−２−オキシインドール塩 酸塩； ５−アミジノ−３−（５−メトキシインドル−３−イルメ チレン）−２−オキシインドール塩酸塩； ３−（５−アミジノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール塩酸塩 ；及び ５−アミジノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール塩酸 塩 を得ることができる。実施例１３ ５−アミノメチル−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール ４０〜５０℃において、５−クロロメチル−３−（キノル−４−イルメチレン ）−２−オキシインドール（３．２０８ｇ；１０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（５０ ｍｌ）に溶解させた溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（１．４０２ｇ；１０ｍ ｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。冷却後、得ら れた第四級塩を濾別した。次に、結晶質の残留物を、エタノール（５．５ｇ；１ ２０ｍｍｏｌ）と３２％ ＨＣｌ（３ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）との混合物に溶解さ せ、生成したジエトキシメタンを蒸留によって除去した。前記除去操作を２回繰 り返した。稀釈ソーダ溶液でアルカリ性にした後、粗生成物をＣＨＣ ｌ3で抽出し、有機層を洗浄して中和し、脱水し、蒸発させた。残留物を、溶離 液としてＣＨＣｌ3−ＥｔＯＨを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ ィーに掛け、このようにして純粋な標記化合物を６５％の収率で得た。 Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｏ： 計算値 Ｃ ７５．７３； Ｈ ５．０２； Ｎ １３．９４ 実測値 Ｃ ７５．６５； Ｈ ４．９５； Ｎ １３．８９ ＭＳ ｍ／ｚ： ３０１。 ＩＲ ｃｍ-1： ３５００〜２６００（ＮＨ）、１６９５、１６４０、１６２０ （アミド）、１５８０（芳香族）。 類似の操作で、次の化合物 ５−アミノメチル−３−（インドル−３−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ３−（５−アミノメチル−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； 及び ５−アミノメチル−３−（ナフト−２−イルメチレン）２−オキシインドール が得られる。実施例１４ ５−スルホ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメ チレン）−２−オキシインドールナトリウム塩 ５−スルホ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキ シインドール（３．７１４ｇ；１０ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ；１ ０ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液にイソプロパノール（３０ｍｌ）を添加し、混合 物を攪拌下に０〜５℃に冷却した。沈澱したナトリウム塩を濾別し、氷冷イソプ ロパノールで洗浄し、真空下に脱水した。 Ｃ19Ｈ16ＮＯ5ＳＮａ： 計算値 Ｃ ５８．０１； Ｈ ４．１０； Ｎ ３．５６ Ｓ ８．１５； Ｎａ ５．８５ 実測値 Ｃ ５７．９５； Ｈ ４．０５； Ｎ ３．４５ Ｓ ８．２０； Ｎａ ５．７５ ＭＳ ｍ／ｚ： ３９３。 類似の操作で、次の塩 ５−スルホ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２− オキシインドールナトリウム塩； ５−スルホ−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドールナトリ ウム塩； ５−スルホ−３−（インドル−３−イルメチレン）−２− オキシインドールナトリウム塩； ３−（５−スルホインドル−３−イルメチレン）−２−オキシインドールナトリ ウム塩； ５−スルホ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドールナトリ ウム塩； ５−スルホ−３−（１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキシ インドールナトリウム塩； Ｃ19Ｈ16ＮＯ5ＳＮａ： 計算値 Ｃ ５８．０１； Ｈ ４．１０； Ｎ ３．５６ Ｓ ８．１５； Ｎａ ５．８３ 実測値 Ｃ ５７．９５； Ｈ ４．１５； Ｎ ３．４５ Ｓ ８．０５； Ｎａ ５．７９ ＭＳ ｍ／ｚ： ３９３。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）： １．５〜１．８（ｍ，４Ｈ）、２．５〜２．９（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び１．５Ｈｚ，１Ｈ ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６ （ｂｓ，１Ｈ）；及び ５−スルホ−３−（４−ヒドロキシテトラル−２−イルメ チレン）−２−オキシインドールナトリウム塩； Ｃ19Ｈ16ＮＯ5ＳＮａ： 計算値 Ｃ ５８．０１； Ｈ ４．１０； Ｎ ３．５６ Ｓ ８．１５； Ｎａ ５．８３ 実測値 Ｃ ５７．８５； Ｈ ４．０５； Ｎ ３．５５ Ｓ ８．１０； Ｎａ ５．６９ ＭＳ ｍ／ｚ： ３９３。 ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）： １．６〜１．８（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．８（ｍ，４Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び１．５Ｈｚ，１Ｈ ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６ （ｂｓ，１Ｈ） を得ることができる。実施例１５ ５−アミノメチル−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドール 塩酸塩 ５−アミノメチル−３−（キノル−４−イルメチレン）−２−オキシインドー ル（３．０１４ｇ；１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させた溶液 に１Ｎ塩 酸（２ｍｌ；２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を真空下に蒸発乾固させ、 それによって純粋な標記化合物を約１００％の収率で得た。 Ｃ19Ｈ17Ｎ3ＯＣｌ2： 計算値 Ｃ ６０．９７； Ｈ ４．５８； Ｎ １１．２３ Ｃｌ １８．９５ 実測値 Ｃ ６０．８５； Ｈ ４．４５； Ｎ １１．１５ Ｃｌ １８．９０ ＭＳ ｍ／ｘ： ３７４。実施例１６ １錠当たり０．１５０ｇの重量を有し、かつ２５ｍｇの活性物質を含有する錠 剤を次のように製造し得る。 組成（１０，０００錠当たり）： ５−スルホ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２− イルメチレン）−２−オキシインドール ２５０ｇ ラクトース ８００ｇ コーンスターチ ４１５ｇ タルタ粉末 ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ ５−スルホ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イル メチレン）−２−オキシインドールと、ラクトースと、半量のコーンスターチと を混合する。得られた混合物をメッシュ寸法０．５ｍｍの篩に押しつけ、該篩を 通過させる。 コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）中に懸濁させ、得られたペース トを用いて粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、メッシュ寸法１．４ｍｍの篩上で 粉砕し、その後残量のスターチ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加し 、入念に混合し、錠剤に加工する。実施例１７ １錠当たりの薬量が０．２００ｇで、１錠当たり２０ｍｇの活性物質を含有す るカプセル剤を製造し得る。 組成（５００錠当たり）： ５−スルファモイル−３−（３−ヒドロキシテトラル−２− イルメチレン）−２−オキシインドール １０ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 上記組成の組成物を２部分から成る硬カプセルに封入し、その際カプセル１個 当たりの薬量を０．２００ｇとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ (72)発明者 バリナーリ，ダリオ イタリー国、イー20097・エツセ．・ドナ ート・ミラネーゼ、ビア・チー．・ヤノツ ツイー・８

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ｛式中、 ｍは０、１又は２であり； Ａは、テトラリン、ナフタレン、キノリン及びインドールから選択される二環 式環であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ2−Ｃ6アルカノイルであり； Ｒ2及びＲ3の一方は独立に水素であり、他方は： １、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基； −ＳＯ3Ｒ4（ここで、Ｒ4は水素、又は非置換若しくは１、２若しくは３個の ヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）； −ＳＯ2ＮＨＲ5〔ここで、Ｒ5は上記定義のＲ4と同じであるか、又は−（ＣＨ2 ）n−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2 基（ここでｎは２若しくは３である）である〕； −ＣＯＯＲ6（ここで、Ｒ6は、非置換又はフェニル若しくは１、２若しくは３ 個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルである）； −ＣＯＮＨＲ7（ここで、Ｒ7は、水素、フェニル、又は１、２若しくは３個の ヒドロキシ基若しくはフェニルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）； −ＮＨＳＯ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は非置換又はハロゲ ン若しくはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されたフェニルである）； −Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＨＲ9又は−ＯＲ9（ここで、Ｒ9は、１、２若しくは３個 のヒドロキシ基で置換されたＣ2−Ｃ6アルキルである）； −ＮＨＣＯＲ10、−ＯＯＣＲ10又は−ＣＨ2ＯＯＣＲ10（ここで、Ｒ10は、１ 、２若しくは３個のヒドロキシ基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）； −ＮＨＣＯＮＨ2；−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−Ｃ Ｈ2ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−ＣＨ2ＮＨ2；−ＯＰＯ（ＯＨ）2；−ＣＨ2ＯＰＯ （ＯＨ）2；−ＰＯ（ＯＨ）2；あるいは、 基〔ここで、ｐは、１、２若しくは３であり、Ｚは、−Ｃ 又は上記定義のＲ9と同じである）である〕から選択された置換基である｝ を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩。 ２．請求項１に記載の式（Ｉ）〔式中、Ａ及びｍは請求項１に定義の通りであり 、Ｒ1は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は独立に水素であ り、他方は、−ＳＯ3Ｈ；−ＳＯ2ＮＨ2；ＣＯＯＲ6（ここで、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4 アルキル又はベンジルである）；−ＣＯＮＨＲ7（ここで、Ｒ7はフェニル若しく はベンジルである）；−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2；−ＮＨＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2Ｏ Ｈ；−ＮＨＣＯＮＨ2；−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ；−ＮＨＣＯＣＨＯＨＣＨ2Ｏ ル；−ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ；−ＯＯＣＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＮＨ2；−ＣＨ2 ＯＨ；−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ及び−ＯＰＯ（ＯＨ）2から選択された置換基である 〕 の化合物及びその医薬上許容し得る塩。 ３．適切な場合には、Ｚ−若しくはＥ−ジアステレオマー又は該ジアステレオマ ーのＺ，Ｅ−混合物であってよい、以下の化合物： ５−スルホ−３−［１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２ −オキシインドール； ５−スルファモイル−３−［１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン］−２−オキシインドール； ５−スルホ−３−［１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２−オキ シインドール； ５−スルファモイル−３−［１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］− ２−オキシインドール； ５−スルホ−３−［３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］−２−オキ シインドール； ５−スルファモイル−３−［３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］− ２−オキシインドール； ５−スルホ−３−［４−ヒドロキシテトラル−１−イルメチレン］−２−オキ シインドール； ５−スルファモイル−３−［４−ヒドロキシテトラル−１−イルメチレン］− ２−オキシインドール； ５−カルボメトキシ−３−［１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン］−２−オキシインドール； ５−カルボメトキシ−３−［３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン］− ２−オキシインドール； ５−ジエタノールアミノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシ テトラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−グアニジノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン） −２−オキシインドール； ５−グリセロイルアミド−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（１，４−ジヒドロキシテ トラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−グリコロイルオキシ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（１，４−ジヒドロキシテト ラル−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−アミジノ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−ヒドロキシメチル−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−ホスホノオキシ−３−（１，４−ジヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−スルホ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−スルファモイル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−カルボメトキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−ジエタノールアミノ−３−（キノール−４−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（キノール−４−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−グアニジノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−グリセロイルアミド−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（キノール−４−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−グリコロイルオキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（キノール−４−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−アミジノ−３−（キノール−４−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−ヒドロキシメチル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−ホスホノオキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−スルホ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−スルファモイル−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−カルボメトキシ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−ジエタノールアミノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（インドール−３−イル メチレン）−２−オキシインド−ル； ５−ウレイド−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−グアニジノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−グルセロイルアミド−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（インドール−３−イルメ チレン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−グリコロイルオキシ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（インドール−３−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−アミジノ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−ヒドロキシメチル−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシ インドール； ５−ホスホノオキシ−３−（インドール−３−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ３−（５−スルホインドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−スルファモイルインドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−（５−カルボメトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−（５−ジエタノールアミノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−インドリルメチレ ン］−２−オキシインドール； ３−（５−ウレイド−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−グアニジノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−グルセロイルアミド−３−インドリルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−［５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−インドリルメチレン ］−２−オキシインドール； ３−（５−メシルアミノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール ； ３−（５−グリコロイルオキシ−３−インドリルメチレン）−２−オキシイン ドール； ３−［５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−インドリルメチレン］ −２−オキシインドール； ３−（５−アミノメチル−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール ； ３−（５−アミジノ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−ヒドロキシメチル−３−インドリルメチレン）−２−オキシインド ール； ３−（５−ホスホノオキシ−３−インドリルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−スルホ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−スルファモイル−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−カルボメトキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−ジエタノールアミノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（ナフト−２−イルメチ レン）−２−オキシインドール； ５−ウレイド−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−グアニジノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール ； ５−グリセロイルアミド−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（ナフト−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−メシルアミノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−グリコロイルオキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイ ンドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（ナフト−２−イルメチレン ）−２−オキシインドール； ５−アミノメチル−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドー ル； ５−アミジノ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシメチル−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−ホスホノオキシ−３−（ナフト−２−イルメチレン）−２−オキシインド ール； ５−スルホ−３−（１−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−スルホ−３−（４−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−（３−ピペリジノプロピオニルアミノ）−３−（５−メトキシインドール −３−イルメチレン）−２−オキシインドール； ３−［５−（ｐ−クロルフェニル）スルホニルアミドインドール−３−イルメ チレン］−２−オキシインドール； ５−カルボエトキシ−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−カルボエトキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−カルボエトキシ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ３−（５−カルボエトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキシイン ドール； ５−カルボベンジルオキシ−３−（３−ヒドロキシテト ラル−３−イルメチレン）−２−オキシインドール； ５−カルボベンジルオキシ−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−カルボベンジルオキシ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ３−（５−カルボベンジルオキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−フェニルカルバモイル−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−フェニルカルバモイル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−フェニルカルバモイル−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ３−（５−フェニルカルバモイルインドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（３−ヒドロキシテトラル−２−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（キノール−４−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（５−メトキシイン ドール−３−イルメチレン）−２−オキシインドール； ３−（５−ベンジルカルバモイルインドール−５−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−カルボエトキシ−３−（８−ヒドロキシキノール−５−イルメチレン）− ２−オキシインドール； ５−ベンジルカルバモイル−３−（８−ヒドロキシキノール−５−イルメチレ ン）−２−オキシインドール； ５−スルホ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オキ シインドール； ５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−（５−メトキシ−３−イ ンドリルメチルメチレン）−２−オキシインドール； ５−アミジノ−３−（５−メトキシインドール−３−イルメチレン）−２−オ キシインドール からなる群から選択された化合物及びその医薬上許容し得る塩。 ４．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩の製造法で あって、 （ａ）式（II）： （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びｍは請求項１に定義の通りである）のアルデヒドを、 式（III）： （式中、Ｒ3は請求項１に定義の通りである） の化合物と縮合させるか；又は、 （ｂ）式（IV）： （式中、Ｒ1、Ａ及びｍは、請求項１に定義の通りであり、Ｒa及びＲbの一方は −ＮＨ2であり、他方は水素である） の化合物をＮ−アルキル化して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は基−ＮＨ Ｒ9又は−Ｎ（Ｒ9）2（ここで、Ｒ9は請求項１に定義の通りである）であり、他 方は水素である〕の化合物を得るか；又は、 （ｃ）上記定義の通りの式（IV）の化合物をＮ−アシル化 して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は、−ＮＨＣＯＲ10又は １に定義の通りである）であり、他方は水素である〕の化合物を得るか；又は、 （ｄ）上記定義の通りの式（IV）の化合物をＮ−スルホニル化して、式（Ｉ）〔 式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他方は−ＮＨＳＯ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は 請求項１に定義の通りである）である〕の化合物を得るか；又は、 （ｅ）上記定義の通りの式（IV）の化合物をＮ−アミジン化して、式（Ｉ）〔式 中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他方は−ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨである〕 の化合物を得るか；又は （ｆ）上記定義の通りの式（IV）の化合物をＮ−カルバモイル化して、式（Ｉ） （式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他方は−ＮＨＣＯＮＨ2である）の化 合物を得るか；又は、 （ｇ）式（Ｖ）： （式中、Ｒ1、ｍ及びＡは請求項１に定義の通りであり、Ｒc及びＲdの一方は− ＯＨであり、他方は水素である） の化合物をＯ−アルキル化して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は基−ＯＲ9 （ここで、Ｒ9は請求項１に定義の通りである）であり、他方は水素である〕の 化合物を得るか；又は、 （ｈ）上記定義の通りの式（Ｖ）の化合物をＯ−アシル化して、式（Ｉ）〔式中 、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他方は基−ＯＯＣＲ10（ここで、Ｒ10は請求 項１に定義の通りである）である〕を得るか；又は、 （ｉ）上記定義の通りの式（Ｖ）の化合物をＯ−リン酸化して、式（Ｉ）〔式中 、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他方は−ＯＰＯ（ＯＨ）2である〕の化合物 を得るか；又は、 （ｋ）式（VI）： 〔式中、Ｒ1、ｍ及びＡは請求項１に定義の通りであり、 Ｒe及びＲfの一方は−ＣＯＯＨであり、他方は水素である〕 の化合物をエステル化して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、 他方は−ＣＯＯＲ6（ここで、Ｒ6は請求項１に定義の通りである）である〕の化 合物を得るか；又は、 （ｌ）式（VII）： （式中、Ｒ1、Ａ及びｍは請求項１に定義の通りであり、Ｒg及びＲHの一方は− ＣＮであり、他方は水素である） の化合物にアンモニアを付加して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素で あり、他方は−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨである〕の化合物を得るか；又は （ｍ）式（VIII）： （式中、Ｒ1、ｍ及びＡは請求項１に定義の通りであり、 Ｒk及びＲiの一方は−ＣＨ2Ｃｌであり、他方は水素である） の化合物をアミノ化して、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2及びＲ3の一方は水素であり、他 方は、−ＣＨ2ＮＨ2又は る）である〕の化合物を得、所望なら、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合 物に変換し、及び／又は、所望なら、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換し、及び ／又は、所望なら、式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換し、及 び／又は、所望なら、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一異性体に分離する ことを含む前記方法。 ５．適当な担体及び／又は希釈剤、並びに活性成分として、請求項１に記載の式 （Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩を含む医薬組成物。 ６．チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の 化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ７．増殖防止剤として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそ の医薬上許容し得る塩。 ８．抗腫瘍剤として用いるための、請求項１に記載の式 （Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 ９．血管形成の調節、転移防止剤として、糖尿病合併症の治療、表皮性過増殖症 の治療、アテローム斑の発生及び再発狭窄症の防止に用いるための、請求項１に 記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 １０．抗癌療法に同時、分離又は順次使用するための配合製剤として、請求項１ に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩及び追加の抗腫瘍剤を含 む製品。
JP8522571A 1995-01-26 1995-12-22 チロシンキナーゼ阻害剤としての水溶性３−アリールイデン−２−オキシインドール誘導体 Pending JPH09510993A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9501567.3 1995-01-26
GBGB9501567.3A GB9501567D0 (en) 1995-01-26 1995-01-26 Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
PCT/EP1995/005176 WO1996022976A1 (en) 1995-01-26 1995-12-22 Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09510993A true JPH09510993A (ja) 1997-11-04

Family

ID=10768639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8522571A Pending JPH09510993A (ja) 1995-01-26 1995-12-22 チロシンキナーゼ阻害剤としての水溶性３−アリールイデン−２−オキシインドール誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5840745A (ja)
EP (1) EP0752985B1 (ja)
JP (1) JPH09510993A (ja)
AU (1) AU697673B2 (ja)
CA (1) CA2186508C (ja)
DE (1) DE69511253T2 (ja)
ES (1) ES2137562T3 (ja)
GB (1) GB9501567D0 (ja)
IL (1) IL116851A (ja)
WO (1) WO1996022976A1 (ja)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9507298D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted indolylmethylene-oxindale analogues as tyrosine kinase inhibitors
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6846839B1 (en) * 1995-06-07 2005-01-25 Sugen, Inc. Methods for treating diseases and disorders related to unregulated angiogenesis and/or vasculogenesis
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
GB9610964D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted tetralylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9611797D0 (en) * 1996-06-06 1996-08-07 Pharmacia Spa Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
DE69734521T9 (de) * 1996-08-23 2006-12-07 Sugen, Inc., South San Francisco Kombinatorische indolinonbibliotheken und verwandte produkte und verfahren zur behandlung von erkrankungen
WO1998024432A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Sugen, Inc. Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases
AU743024B2 (en) 1997-03-05 2002-01-17 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
AU6887698A (en) * 1997-04-08 1998-10-30 Sugen, Inc. Study and treatment of diseases related to specific cellular functions of receptor protein tyrosine kinases
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
JP2002511852A (ja) * 1997-05-07 2002-04-16 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての２−インドリノン誘導体
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
HUP0004024A3 (en) 1997-09-26 2001-10-29 Zentaris Gmbh Azabenzimidazole-based compounds, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
CA2318403A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
CA2369172A1 (en) 1998-04-14 1999-10-21 Sugen, Inc. Ste20-related protein kinases
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
SK287132B6 (sk) 1998-05-29 2009-12-07 Sugen, Inc. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyrolom substituovaný 2-indolinón, súprava obsahujúca uvedenú kompozíciu a použitie pyrolom substituovaného 2-indolinónu
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
JP2002523455A (ja) 1998-08-31 2002-07-30 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての幾何学的に制限された２−インドリノン誘導体
HRP20010216A2 (en) 1998-09-25 2002-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma New substituted indolinones, their preparation and their use as medicaments
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
BR9916272A (pt) * 1998-12-17 2001-09-04 Hoffmann La Roche 4 e 5-alquiniloxindóis e 4 e 5-alqueniloxindóis
BR9916327A (pt) 1998-12-17 2001-09-18 Hoffmann La Roche Oxindóis de 4-alquenila (e alquinila) como inibidores de cinases dependentes de ciclina, em particular, cdk2
KR20010108024A (ko) 1998-12-17 2001-12-07 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 단백질 키나제 억제제로서의 4,5-피라진옥신돌
US6153634A (en) * 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
CN1136217C (zh) 1998-12-17 2004-01-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为jnk蛋白质激酶抑制剂的4-芳基羟吲哚
US6861442B1 (en) 1998-12-30 2005-03-01 Sugen, Inc. PYK2 and inflammation
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
US7064114B2 (en) 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
EP1165513A1 (en) * 1999-03-24 2002-01-02 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
EP1222273A2 (en) 1999-10-22 2002-07-17 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Drosophila g protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
ATE331514T1 (de) 1999-12-22 2006-07-15 Sugen Inc Indolinonderivate zur abänderung der c-kit tyrosinproteinkinase
JP3663382B2 (ja) 2000-02-15 2005-06-22 スージェン・インコーポレーテッド ピロール置換２−インドリノン蛋白質キナーゼ阻害剤
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
AU2001274894A1 (en) 2000-05-22 2001-12-03 Pharmacia And Upjohn Company Novel matrix metalloproteinases
MY128450A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Upjohn Co 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
JP2003535847A (ja) 2000-06-02 2003-12-02 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ／ホスファターゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体
US7067626B2 (en) 2000-07-05 2006-06-27 Pharmacia & Upjohn Company Human ion channel proteins
US6504034B2 (en) 2001-01-23 2003-01-07 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthostyrils
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US6599902B2 (en) 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US6960572B2 (en) * 2001-06-21 2005-11-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Indolinones and uses thereof
DE10134196B4 (de) * 2001-07-13 2005-08-18 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Technik Und Umwelt Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der unkontrollierten Vermehrung und/oder Induzierung der Apoptose von Zellen
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
AU2004229501B2 (en) 2003-04-11 2011-08-18 Medimmune, Llc Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof
EP2272566A3 (en) 2003-08-18 2013-01-02 MedImmune, LLC Humanisation of antibodies
LT2502911T (lt) 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
CA2602035C (en) 2005-03-18 2015-06-16 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
CA2634113A1 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2007290570C1 (en) 2006-08-28 2013-08-15 Kyowa Kirin Co., Ltd. Antagonistic human LIGHT-specific human monoclonal antibodies
CA2682292A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Medimmune, Llc Aqueous formulation comprising an anti-human interferon alpha antibody
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US9540443B2 (en) 2011-01-26 2017-01-10 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies
US20150064163A1 (en) 2011-09-02 2015-03-05 Lifenet Health BMP Peptides & Methods of Use
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
NZ630363A (en) 2012-07-25 2018-09-28 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
CA2887129A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Igenica, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
SG11201509982UA (ja) 2013-06-06 2016-04-28 Igenica Biotherapeutics Inc
AU2014332442B2 (en) 2013-08-26 2019-12-19 Biontech Research And Development, Inc. Nucleic acids encoding human antibodies to Sialyl-Lewis
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US9856324B2 (en) 2014-06-04 2018-01-02 MabVax Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2
US20170246259A1 (en) 2014-09-10 2017-08-31 Georgetown University Compositions and Methods of Using Interleukin-4 Induced Gene 1 (IL-4I1)
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
JP6800853B2 (ja) 2014-12-11 2020-12-16 ピエール、ファーブル、メディカマン 抗ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびその使用
KR20250005465A (ko) 2015-03-03 2025-01-09 키맵 리미티드 항체, 용도 및 방법
EP3383908A1 (en) 2015-12-02 2018-10-10 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator)
EP3383911B1 (en) 2015-12-02 2021-01-20 STCube & Co. Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
KR20200015602A (ko) 2017-05-31 2020-02-12 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도
CN111051346A (zh) 2017-05-31 2020-04-21 斯特库伯株式会社 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法
KR20200026209A (ko) 2017-06-06 2020-03-10 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1 또는 btn1a1-리간드에 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2019073069A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN)
CN112740043A (zh) 2018-07-20 2021-04-30 皮埃尔法布雷医药公司 Vista受体
CN111675647B (zh) * 2020-06-26 2022-03-01 深圳技术大学 2-吲哚酮类pak1抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用
ES3022196A1 (es) * 2023-11-27 2025-05-28 Univ Madrid Complutense Derivados de 2-indolinona y usos de los mismos
WO2025155711A1 (en) * 2024-01-17 2025-07-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Lrrk2 inhibitors and compositions and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3209271A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5300655A (en) * 1989-04-18 1994-04-05 Pfizer Inc. 2-carboxy-thiophene derivatives
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
GB9313638D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Erba Carlo Spa Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL116851A (en) 2000-06-01
US5840745A (en) 1998-11-24
AU4436396A (en) 1996-08-14
AU697673B2 (en) 1998-10-15
EP0752985B1 (en) 1999-08-04
IL116851A0 (en) 1996-07-23
CA2186508A1 (en) 1996-08-01
GB9501567D0 (en) 1995-03-15
EP0752985A1 (en) 1997-01-15
WO1996022976A1 (en) 1996-08-01
ES2137562T3 (es) 1999-12-16
DE69511253T2 (de) 2000-02-03
CA2186508C (en) 2006-10-31
DE69511253D1 (de) 1999-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09510993A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての水溶性３−アリールイデン−２−オキシインドール誘導体
JP3773257B2 (ja) 置換アザインドリリデン化合物及びその製造方法
US5719135A (en) Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
US5849710A (en) Substituted indolylmethylene-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
JP3507497B2 (ja) ビニレン−アザインドール誘導体及びその製造方法
US5656654A (en) Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation
JP3188701B2 (ja) メチレンオキシインドール誘導体及びその製造法
JP2018516278A (ja) プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用
JPH08511562A (ja) Ｎ−置換β−アリール−及びβ−ヘテロアリール−α−シアノアクリルアミド誘導体及びそれらの製造方法
KR20240021239A (ko) Cdk 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도
US5905149A (en) Substituted quinolymethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
US6147073A (en) Substituted tetralymethylen-Oxindoles analogues as tyrosine kinase inhibitors
JPWO2004024142A1 (ja) Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤
MXPA95004895A (es) Derivados de beta-aril- y beta-heteroaril-alfa-cianoacrilamida n-substituidos y proceso para supreparac

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061114

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070207

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070326

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070514

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20071009