JPH09511233A - 細胞接着インヒビターとしての置換ラクトース誘導体 - Google Patents
細胞接着インヒビターとしての置換ラクトース誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
セレクチンレセプターに結合し、そして細胞−細胞接着事象を調節することにより、炎症、ガン、および関連する疾患の進行を調節する、式(I)を有する化合物およびそれらの製造方法を記載する。該式において、R1は、それぞれ独立して、Hまたは低級アルキル（1-4C）であり；R2は、H、OHまたは低級アルキル(1-4C)または高級アルキル基(5-15C)のような親油基、アルキルアリール、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる糖残基であり；R3は、SO4 2-、PO4 2-、または関連する基を含む、負に荷電した部分であり；Yは、Hまたは低級アルキル（1-4C）であり；そしてXは、Hまたは-CHR4(CHOR1)2CHR5OR1であり、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、低級アルキル(1-4C)、あるいは一緒になって、O、S、およびNR1からなる群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含む、５員環または６員環を形成し；該５員環または６員環は、R1、CH2OR1、OR1、OOCR1、NR1 2、NHCOR1、およびSR1からなる群より選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、ただし、Xが、ヘキソース置換基を表す際には、R3およびR4は一緒になっても、ヘキソース置換基を提供し得ない。
Description
【発明の詳細な説明】
細胞接着インヒビターとしての置換ラクトース誘導体
本願は、1992年６月29日に提出された米国特許出願第07/910,709号の一部継続
出願である。技術分野
本発明は、炎症、アレルギー反応、自己免疫疾患、および関連する病態の治療
に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、セレクチンレセプターに結
合する置換されたラクトース、およびそれらを含む薬学的組成物に関する。本発
明はまた、これらのアナログおよび他のラクトース誘導体を得るに有用な合成方
法に関する。背景技術
細胞の相互作用が、少なくとも一部はレセプター／リガンド相互作用により仲
介されていることは、現在十分に確立されている。レセプターの１つのクラスは
、ペプチド部分配列「RGD」を認識することが知られており、他のレセプターは
、炭水化物リガンドを認識することが知られている。
炭水化物ベースのリガンドを認識するレセプターの１つのクラスは、刺激され
た血管内皮への、循環好中球の接着を仲介する。これは炎症反応の最初の事象で
あり、そしてこれはアレルギーおよび自己免疫応答にも包含されているようであ
る。数種のレセプターが、この相互作用に関与しており、１群の推定レクチンを
包含する。このレクチン群には、gp90MEL(Leu8)、ELAM-1、およびGMP-140（PADG
EM）、ならびに(Gong，J.-G.ら、Nature(1990)343:757；Johnston,G.I.ら、Cell
(1989)56:1033；Geoffrey,J.S.およびRosen,S.D.、J.Cell Biol.(1989)109:2463
；Lasky,L.A.ら、Cell(1989)56:1045)が包含される。これらのレクチンは、L-セ
レクチン、E-セレクチン、およびP-セレクチンと呼ばれている。
E-セレクチンは、おそらく、これら３種のセレクチンのうち、最も特徴付けら
れている。これは、IL-1またはTNFに応答する内皮細胞での一過性発現である(Be
vilacqua,M.P.ら、Science(1989)243:1160)ため、特に興味深い。この誘導され
た発現期間（２〜８時間）により、感染および外傷に応答する初期の好中球溢出
におけるこのレセプターの役割が示唆される。さらに、Bevilacquaら(Bevilacqu
a,M.P.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1987)84:9238を参照のこと)は、ヒト好中球
またはHL-60細胞が、E-セレクチンレセプターをコードするcDNAを含むプラスミ
ドを用いてトランスフェクトされたCOS細胞に接着することを示した。内皮細胞
−白血球接着分子をコードするDNA配列に関する情報は、1990年11月15日に公開
された、PCT出願公開第WO90/13300号で開示されている。
最近、いくつかの異なるグループが、E-セレクチンに対するリガンドに関する
論文を発表した。Loweら、(1990)Cell、63:475-484では、シアリルルイスｘ(sLe
x)オリゴ糖、Neu Nac α2-3-Gal-β1-4(Fuc α1-3)-G1cNAcの発現を用いて、HL-
60細胞変異物のE-セレクチン依存性接着と、トランスフェクトされた細胞株(lin
e)との間の正の相関が報告された。α(1,3/1,4)フコシルトランスフェラーゼを
含むプラスミドで細胞をトランスフェクトすることにより、非骨髄性COSまたはC
HO系を、E-セレクチンに依存して結合するsLex陽性細胞に変換し得た。抗sLex抗
体を用いてE-セレクチン依存性接着をブロックする試みは、該抗体による試験細
胞の凝集反応のために解釈不可能であった。シアリル化フコシル化ラクトサミノ
グリカンからなるオリゴ糖の群のうちの１種またはそれ以上のメンバーが、E-セ
レクチンのレクチンドメインに対するリガンドであると結論された。Phillipsら
、(1990)Sclence,250:1130-1132は、sLexに対して報告された特異性を有する抗
体を用いて、HL-60またはLEC11 CHO細胞の、活性化内皮細胞へのE-セレクチン依
存性接着を阻害した。非シアリル化Lex構造を有するリポソームは、部分的に阻
害性であったが、末端sLex構造を有するジフコシル化糖脂質を含むリポソームは
、接着を阻害した。Walzら、(1990)Science,250:1132-1135は、sLexに対するモ
ノクローナル抗体を用いて、またはsLex構造を有する糖タンパク質によって、HL
-60細胞へのE-セレクチン−IgGキメラの結合を阻害し得たが、CD65またはCD15抗
体を用いた阻害は示され得なかった。両グループは、sLex構造がE-セレクチンに
対するリガンドであると結論した。本譲渡人に譲渡され、そして本明細書中で参
考
として援用される、1991年４月11日に提出された米国特許出願第07/683,458号は
、上記の最小の四糖類構造を開示し、そして請求の範囲に記載しており、そして
ELAM-1レセプターと相互作用を有すると推定される基を同定している。
E-セレクチンとは対照的に、L-セレクチンおよびP-セレクチンに結合するリガ
ンドの特性は、充分解明されていない。L-セレクチンは、L-セレクチン認識を阻
害する、末梢リンパ節の高内皮性小静脈(high endothelial venule)のノイラミ
ニダーゼ処理に基づいて、シアル酸を有するリガンドに結合するようである。Tr
ueら、1990,J.Cell Biol.111,2757-2764。さらに、直接的結合／阻害アッセイで
可溶性L-セレクチンを用いる他の研究では、特定の炭水化物部分が、(特に硫酸
化またはリン酸化されるとき)マンノースおよびフコースを含む重要なリガンド
構成要素であり得ることが示唆されている。Imaiら、1990,J.Cell Biol.111,122
5-1232。より最近の研究では、L-セレクチンは、シアリルルイスxに結合するこ
とが示唆されている。Foxall,C.ら、Cell(1992)117:895-902。
P-セレクチンに対するリガンドは、シアリルルイスｘに関連したエピトープを
有すると考えられる。この結論は、活性化された血小板またはP-セレクチンを発
現するCOS細胞への、HL-60細胞のP-セレクチン仲介接着をブロックするという、
この特異性を有する抗体を用いる研究に基づいている。Larsenら、(1990)Cell 6
3,467-474。他の実験では、P-セレクチンでトランスフェクトされた細胞へのHL-
60細胞の接着は、ルイスxエピトープを有する、乳から単離された五糖類により
ブロックされることが示された。最近、P-セレクチンは、スルファチドに結合す
ることが示された。Aruffo,A.ら、(1991)Cell,67:35-44。
疾患（特に、ある一定の細胞タイプにおいて、セレクチン−リガンド結合を介
して起こる、所望されない細胞−細胞接着を含む疾患）でのセレクチンの役割の
ために、このようなセレクチン−リガンド結合の制御を可能にする、新規なリガ
ンドの同定および単離が非常に必要とされている。
細胞-細胞接着事象の調節を包含する本発明の化合物の作用の形態の１つは、
セレクチン-リガンド結合によると考えられる。しかし、本発明の化合物、なら
びにそれらの誘導体および塩の無数の医療活性を説明する、作用のさらなる生物
学的メカニズムが知られていないことは注目すべきである。発明の目的
本発明は、セレクチンレセプターに結合し、従って、細胞−細胞接着事象を調
節することにより、炎症、ガン、および関連した応答の経過を調節するアゴニス
トおよびアンタゴニストを提供する。この局面において、本発明は以下の式の化
合物に関する：
ここで、R1は、それぞれ独立して、Hまたは低級アルキル（1-4C）であり；
R2は、H、低級アルキル（1-4C）、高級アルキル基(5-15C)のような親油基、ア
ルキルアリール、あるいは１つまたはそれ以上の他の糖残基であり；
R3は、SO4 2-、PO4 2-、または関連する基を含む、負に荷電した部分であり；
Yは、H、OHまたは低級アルキル（1-4C）であり；そして
Xは、Hまたは-CHR4(CHOR1)2CHR5OR1であり、ここで、R4およびR5は、それぞれ
独立して、H、低級アルキル（1-4C）、あるいは一緒になって、O、S、およびNR1
よりなる群から選択されるヘテロ原子を必要に応じて含む５員環または６員環を
形成し；
該５員環または６員環は、R1、CH2OR1、OR1、OOCR1、NR1 2、NHCOR1、およびSR1
からなる群から選択される１つの置換基で必要に応じて置換され、ただし、Xが
ヘキソース置換基を表す際には、R4およびR5は一緒になっても、ヘキソース置換
基を提供し得ない。
他の局面において、本発明はラクトース誘導体を合成する方法に関する。その
方法は、以下の式の中間体：
ここで、R6は、それぞれ独立して、H、低級アルキル（1-4C）、または保護基
であり；そして
ここで、Y1は、H、OH、OOCR6、またはSR6であり；
ここで、少なくとも１つのR6は、置換されるべき位置にあり、そして、多くて
も１つの近接したR6がHであり、その他の全てのR6が保護基であり；そして
R7は保護基または高級アルキル基(5-15C)のような親油基である；
を求電子試薬供給部分と接触して生成物を得る工程を包含し、ここで、求電子試
薬は、置換されるべき位置で、OHのHに対して置換されている。
他の局面において、本発明は、式１の化合物を含有する薬学的組成物に関し、
そしてこれらの組成物を用いて炎症を治療する方法に関する。他の局面において
、本発明は、式２の化合物、およびセレクチン結合リガンドまたは他の有用なラ
クトシル残基含有部分の合成におけるさらなる中間体に関する。図面
図１は、急性肺損傷モデルのウサギにおける化合物13bの効果を示す。
図２は、急性肺損傷モデルのウサギにおける化合物31の効果を示す。
図３は、再灌流アッセイにおける化合物13bの用量応答の結果を示す。結果を
、放射性標識ヒト好中性球数/心臓の乾燥重量のmgとして表す。発明の実施の形態
本願は、1992年６月29日に提出された米国特許出願第07/910,709号の一部継続
出願である。本明細書中で論じられるかまたは記載されるすべての特許、特許出
願、および刊行物は、それぞれ個々の刊行物または特許出願が特別にかつ個々に
記載されるのと同程度に、その全体が参考として援用されることが理解される。
本発明は、セレクチンレセプターに結合する能力によって、炎症を治療するに
有用な化合物を提供する。例えば、炎症を仲介するときにセレクチンレセプター
の１つであるELAM-1によって行われると考えられている役割は、以下のように記
載され得る。血管には、ELAM-1表面レセプターを産生し得る内皮細胞が並んでい
る。血管内を循環しているリンパ球は、その表面にELAM-1レセプターと結合し得
る炭水化物リガンドを含む。これにより、血管壁を通って周囲の組織にリンパ球
が移動する。これはいくつかの状況において有用な効果を有し得るが、周囲の組
織が感染している場合のように、血管壁を通り組織にリンパ球が過度に移動する
ことはまた、過度であり得、所望でない炎症を引き起こし得る。いかなる特定の
理論によっても制限されることは望まないが、セレクチンレセプターを結合する
本発明の化合物は、循環しているリンパ球の表面リガンドの作用を拮抗し、従っ
て、周囲の組織内で炎症を引き起こすそれらの血管壁を通る移動を妨げると考え
られる。
特定のガンが患者の身体のいたるところに拡散するには(このプロセスは転移
と呼ばれる)、細胞-細胞接着が起こるに違いない。特に、ガン細胞はそれらの発
生部位から移動し、血管に侵入して、遠位でのコロニー化を容易にするに違いな
い。このプロセスの最も重要な局面は、周囲の組織に移動する前のステップであ
る血管壁に並ぶ内皮細胞へのガン細胞の接着である。このプロセスは、一般的に
細胞-細胞接着のブロックを促進する本発明の化合物の投与により妨害され得る
。従って、本発明の化合物は、式１または２の化合物に接着するレセプターを示
すガン細胞の拡散を遅延させるために使用され得る。リガンドを同定するアッセイ
セレクチンリガンドとして作用するラクトース誘導体を同定するためのアッセ
イは、最も一般的な形態では、適切なセレクチン、L-セレクチン、E-セレクチン
、またはP-セレクチンを推定リガンドと接触させ、そしてその結合特性を測定す
ることを包含する。
いくつかのアッセイから、L-セレクチン、E-セレクチン、またはP-セレクチン
に結合する化合物の能力を測定することが可能であり、そしてこのようなアッセ
イは、当該分野で周知である。例えば、セレクチンおよび推定リガンドの両方を
、充分な時間、溶液中において、セレクチンおよびリガンドからなる複合体を形
成させ、次いで複合体を形成していないセレクチンおよびリガンドからこの複合
体を分離し、そして形成された複合体の量を測定し得る。あるいは、複合体を形
成していないセレクチンまたは化合物の量を測定し得る。
第２の、そして好ましいアッセイ形式は、セレクチンまたは推定リガンドのい
ずれかを固体表面上に固定化する工程、および固定化した反応物を固定化してい
ない反応物と接触させることにより、固体表面上にセレクチン−リガンド複合体
を形成する工程からなる。このセレクチン−リガンド複合体を、複合体を形成し
ていない反応物から分離し、そして複合体中に存在する固定化していない反応物
の量を測定することにより、形成された複合体の量を測定し得る。例えば、推定
リガンドは、マイクロタイターウェルに固相化され得、次いで所望のセレクチン
をウェルに添加し、そしてリガンドに結合したセレクチンの量を測定し得る。
上記アッセイの変法は、遺伝子工学的に細胞を操作して、細胞表面に高レベル
のL-セレクチン、E-セレクチン、またはP-セレクチンを発現させ、そしてその細
胞を精製したセレクチンの代わりに用いることである。放射性標識したCOS細胞
が、このタイプのアッセイに用いられており、そしてL-セレクチン、E-セレクチ
ン、またはP-セレクチンをコードするcDNAを用いてトランスフェクトされ得る。
この細胞を、充分な時間、リガンドをコートしたマイクロタイターウェルに接着
させた後、非接着細胞を除去し、そして接着細胞の数を測定する。接着細胞の数
は、セレクチンに結合するリガンドの能力を反映する。
このタイプのアッセイの代表的適用は、E-セレクチンリガンドの同定である。
例えば、ELAM-1レセプターの完全なcDNAは、IL-1刺激ヒト臍静脈内皮から単離し
た全RNAを用いて開始するPCRによって得られた。得られたcDNAを、CDM8プラスミ
ド（Aruffo,A.およびSeed,B.、Proc．Natl．Acad．Sci．USA(1987)84:8573を参
照）中に挿入し、そしてこのプラスミドをE.coli内で増幅した。個別のコロニー
から得たプラスミドDNAを単離し、そしてこれを用いてCOS細胞をトランスフェク
トした。ポジティブなプラスミドを、それらがHL-60細胞接着を支持するCOS細胞
を生成する能力により選択した。DNA塩基配列決定により、これらのクローンの
１つがELAM-1をコードするものとして、ポジティブに同定された（Bevilacqua,M
.P.ら、Science、(1989)243:1160；Polte，T.ら、Nucleic Acids Res.(1990)18:
1083；Hession，C.ら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA(1990)87:1673）。これらの
刊行物は、ELAM-1およびその生産物をコードする遺伝物質の開示に関し、本明細
書中で参考として援用される。ELAM-1 cDNAの完全なヌクレオチド配列およびELA
M-1タンパク質の予測アミノ酸配列は、上記のBevilacquaらの論文中に掲載され
ている。これらのDNAおよびアミノ酸配列は、本明細書中で参考として援用され
る（本明細書中で参考として援用される、1990年11月15日に公開されたPCT特許
出願公開WO90/13300号も参照のこと）。
ELAM-1をコードする完全長cDNAは、非翻訳のフランキング配列に対して相補的
なプライマーを用いて、IL-1刺激ヒト膳静脈内皮細胞から抽出した全RNA１μgを
用いた、35サイクルのポリメラーゼ連鎖反応によって得られた。上記配列は以下
の通りである：
生成した２Kb挿入物をゲル精製し、ポリリンカーへのSalI部位の挿入により改変
された噛乳動物発現ベクターCDM8に複製方向にクローン化し、E.coli(MC1061/p3
)中で増殖した。プラスミドを個別のコロニーから単離し、そしてこれを用いてC
OS細胞をトランスフェクトした。推定E-セレクチンをコードするプラスミドを、
これらのトランスフェクトされたCOS細胞の、トランスフェクト後72時間におけ
るHL-60細胞接着を支持する能力に基づいて選択した。
E-セレクチンの発表された配列（ここでは２つの核酸置換を有する）に対応す
るポジティブcDNAを、全ての実験で用いた。COS細胞を、3.5〜5.0×105個の細胞
当たりこのプラスミドDNA１μｇ、DEAE-デキストラン400μg/ml、およびクロロ
キン100μＭを用いて、４時間トランスフェクトし、次いで、PBS中の10％DMSOに
短時間曝した。細胞を、代謝的に、キャリアを含まない32PO4で一晩放射性標識
し、そしてトランスフェクション後72時間で、細胞接着の研究で使用するために
0.02％のアジドおよび２mMのEDTAを追加したPBS中に回収した。
上記方法により産生された、E-セレクチンでトランスフェクトされたCOS細胞
を用いて、グルクロニル糖脂質リガンドについてアッセイし得る。同様に、COS
細胞は、L-セレクチンおよび／またはP-セレクチンをコードするcDNAを用いてト
ランスフェクトされ得る。L-セレクチン-IgGキメラ構造体の産生および特徴付け
は、Watson，S.R.ら、(1990)J.Cell Biol．110:2221-2229により以前に記載され
ている。このキメラは、天然での発現と同様に、２個の補体結合ドメインを含む
。Watson，S.R.ら、(1991)J.CellBiol．115:235-243を参照のこと。P-セレクチ
ンキメラを、Walz,G.,ら、(1990)Science 250,1132-1135およびAruffo,A.ら、(1
991)Cell,67,35-44にそれぞれ記載の方法と同様の手段で構築した。これらのキ
メラは、適切な宿主細胞、例えば、293細胞中で発現され、そして精製され得る
。プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーが、好ましい精製方法である
。E-セレクチンおよびP-セレクチンは、キメラのサイズを標準化し、そしてこれ
らの分泌を促進する短縮形補体結合ドメインを用いて構築され得る。上記アッセ
イの１つの変法は、細胞を遺伝子工学的に操作して、高レベルのL-セレクチン、
E-セレクチン、またはP-セレクチンを細胞表面に発現させ、そして精製したセレ
クチンの代わりにこれらの細胞を用いることである。放射性標識したCOS細胞が
、このタイプのアッセイで用いられており、そしてL-セレクチン、E-セレクチン
、またはP-セレクチンをコードするcDNAを用いてトランスフェクトされ得る。こ
れらの細胞を充分な時間、リガンドをコートしたマイクロタイターウェルに接着
させた後、非接着細胞を除去し、そして接着細胞の数を測定する。接着細胞の数
は、リガンドがセレクチンに結合する能力を反映する。
従って、式１のいかなる候補化合物も、上述のアッセイにおける陽性の結果に
より、セレクチンレセプターを結合することが証明され得る。これらのアッセイ
により、式１の化合物からなる群の種々のメンバーの相対的な効果を決定するた
めの簡単なスクリーニングが提供される。式１の化合物の非治療的使用
以下にさらに記載するように、式１の化合物は、炎症の治療または予防におけ
る使用に加えて、インビトロおよびインビボの両方の診断および予備の手順に有
用である。
式１の化合物は、固体基質に結合され得、そして生物学的試料からのセレクチ
ンレセプタータンパク質の精製に使用され得る。これは、アフィニティークロマ
トグラフィーカラムとして結合した基質を配置して、セレクチンレセプタータン
パク質が吸着するが不純物質は吸着しないという条件下で、セレクチンレセプタ
ータンパク質を含有していると推定される試料をアフィニティーカラムにかける
ことによって、最も首尾良く行われる。次いで、セレクチンレセプタータンパク
質は、例えば、式１の化合物の競合量を含むように溶離液を調節することによっ
て、あるいは、pHまたは塩のパラメーターを調節することによって、続けて溶出
される。アフィニティー精製のための技法は充分理解されており、そして定型の
最適化された実験により、この手順を行うための適切な条件が作り出される。
式１の化合物はまた、セレクチンまたは関連の炭水化物結合レセプターリガン
ドの有無を決定するための検出試薬としても有用である。こうした診断アッセイ
での使用に対して、セレクチンレセプタータンパク質、またはそれに非常に関連
のあるレセプタータンパク質を含有すると予想される生体試料は、レセプタータ
ンパク質および式１の化合物の間で複合体形成が起こる条件下において、式１の
化合物で処理されて、複合体の形成が検出される。広範な種々のプロトコルは、
免疫アッセイに用いられるプロトコルと類似の手順で有用であり得る。従って、
形成された複合体の量が直接測定される直接アッセイが有用であり得；あるいは
、標識したセレクチンレセプタータンパク質が生体試料と共に供給され、そして
生体試料と競合する、競合アッセイが使用され得る。いくつかの形態のアッセイ
では、複合体が直接検出されるように、標識した形で式１の化合物を供給するこ
とが好都合である；それに代わる手順では、複合体は、サイズ分離、２次標識試
薬、またはそれに代わる他の手段によって検出され得る。適切な標識は、当業者
に公知であり、そして放射性標識、蛍光標識、酵素標識、色素原標識またはこれ
らのアプローチを複合したものを包含する。
式１の化合物はまた、競合的診断試薬としても使用され得、生体液中の表面リ
ガンドのようなセレクチンレセプター結合成分の量を検出する。このようなアッ
セイを行うには、式１の化合物を上記のように標識し、生体試料と混合し、そし
て適切なレセプタータンパク質と接触させる；生体試料中の存在下でのセレクチ
ンレセプターへの標識した式１の化合物の結合の減少が、次いで測定される。
式１の化合物はまた、インサイチュでのセレクチンレセプターの場所を決定す
るためのインビボでのイメージング研究で使用され得る。このようなアッセイで
使用するために、式１の化合物は、インジウム111、テクネチウム99、ヨウ素131
などを包含するシンチグラフィー標識のような、インビボでのイメージング技法
によって検出され得る標識と共に供給される。
式１の化合物のような化合物を標識、クロマトグラフィーの支持体、または関
連する手順において化合物を使用するのに有用な他の部分に結合するための技法
は、当該分野において充分理解される。
抗体もまた、適切な担体にこれらの化合物を結合させて、アジュバントを適切
に含有させる標準免疫プロトコルにおいて咄乳類または他の脊椎動物被験体に結
合した物質を投与することよって、式１の化合物に対して調製され得る。適切な
免疫原性担体には、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、破傷風
トキソイド、ウシ血清アルブミン(BSA)のような種々の血清アルブミン、および
ロタウイルスのVP6プロテインのような特定のウイルスタンパク質が包含される
。次いで、これらの結合した物質を、ウサギ、ラット、またはマウスのような被
験体に繰り返し注射して投与し、そして抗体力価を標準免疫アッセイ技法によっ
てモニターする。得られた抗血清がそれ自体で使用され得るか、または免疫によ
って生産された抗体分泌細胞が標準技法を用いて不死化され得、そして式１の化
合物と免疫反応性であるモノクローナル調製物の供給源として使用され得る。得
られた抗体は、関連する式１の化合物の存在および／または量を決定するための
アッセイ系において有用である。このようなアッセイは、以下に記載のような治
療処置において、式１の化合物の循環レベルをモニターするのに有用である。抗炎症性プロトコルでの投与
本発明の化合物は、炎症を予防的に妨げるかまたは炎症が起こった後に緩和す
るのに必要である場合、被験体に投与される。本明細書中に用いられる「治療」
は、炎症および／または炎症に伴う症候を予防または改善することを意味する。
化合物は、好ましくは、薬学的に受容可能な担体とともに投与され、その担体の
性質は、例えば、通常は固体担体を用いる経口投与、および液体の塩溶液担体を
用いる静脈内投与の投与の形態で異なる。代表的には、注射可能な組成物は、液
体溶液または懸濁液として調製される；注射前に液体媒体に溶解するのに、また
は懸濁するのに適切な固体形態もまた調製され得る。化合物はまた乳化され得る
か、または活性成分がリポソーム媒体中にカプセル化され得る。
適切な媒体は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エ
タノールなど、およびそれらの組み合わせである。さらに、もし所望であれば、
上記媒体は、湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤などの補助物質を少量含み
得る。このような用量形態の実際的な調製方法は、当業者には公知であるか、ま
たは明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publ
ishing Company，Easton，PA，17版、1985年を参照のこと。
処方物は、薬剤グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、サッカリンセルロースナトリウム、炭酸マグネシウムなどを含
む種々の賦形剤を使用し得る。経口用組成物は、溶剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カ
プセル剤、徐放性処方物、または散剤の形態をとり得る。DMSOのような浸透増強
剤を含む経皮用処方物として本発明のリガンド分子を直接投与することが特に有
用である。他の局所用処方物は、皮膚の炎症を治療するために投与され得る。さ
らに、経粘膜投与は、必要に応じてさらなる洗浄剤分子と組合せて、胆汁酸塩ま
たはフシジン酸誘導体のような浸透剤を使用して効果的になり得る。これらの処
方物は、例えば、坐剤、または鼻腔噴霧剤の調製に有用である。坐剤として、媒
体組成物は、従来の結合剤および担体（ポリアルキレングリコールまたはトリグ
リセリドなど）を含む。このような坐剤は、約0.5％から約10％（w/w）、好まし
くは約１％から約２％の範囲の活性成分を含有する混合物から形成され得る。
鼻腔内用処方物は、通常、鼻の粘膜に対する刺激を引き起こさないか、または
繊毛の機能をほとんど妨害しない媒体を含有する。水、生理食塩水溶液、または
他の公知の物質のような希釈剤が本発明に用いられ得る。鼻腔用処方物もまた、
クロロブタノールおよび塩化ベンザルコニウムのような保存剤を含有するが、こ
れらに限定されるものではない。界面活性剤が鼻の粘膜によって対象のタンパク
質の吸収を高めるために存在し得る。
代表的には、本発明の組成物は、１％未満から約95％まで、好ましくは約10％
から約50％までの活性成分を含む。好ましくは、約10mgと50mgとの間で子供に投
与され、そして約50mgと1000mgとの間で成人に投与される。投与の頻度は、患者
の応答性に基づいて与えられる配慮(care)によって決定される。他の効果的な用
量は、通常の治験で確立する用量応答曲線から、当業者によって容易に決定され
得る。
投与すべき用量を決定する上で、特定のタイプの全てのセレクチンレセプター
を完全にブロックすることが望ましいものであり得ないことに注意すべきである
。正常な治癒プロセスが進行するためには、少なくともいくつかの白血球または
好中球が、あらゆる創傷、感染、または病状が生じている患部組織へ運び込まれ
なければならない。ブロッキング剤として投与されるセレクチンリガンドの量は
、治療されている疾患のタイプのような種々のファクターを考慮しながら、患者
個々の必要性に基づいて、注意深く調節されなければならない。
本発明の化合物は、広範な疾患、例えば、リウマチ様関節炎および多発性硬化
症のような自己免疫疾患の治療に有用である。本発明の組成物は、免疫系が組織
損傷、腫脹、炎症、および／または疼痛を引き起こす程度にまで組織内に白血球
を蓄積させる身体に対して向けられている、いかなる病状の治療にも適応し得る
。
再灌流損傷は臨床心臓学における主要な問題である。虚血心筋において白血球
接着を減少させる治療薬は、顕著に血栓溶解剤の治療効率を増強させ得る。組織
プラスミノーゲンアクチベーターまたはストレプトキナーゼのような薬剤を用い
る血栓溶解療法は、逆転不可能な心筋細胞死の前の重篤な心筋虚血を有する多く
の患者において、冠状動脈障害を緩和し得る。しかし、このような患者の多くは
依然、血流の回復にもかかわらず心筋神経症を患っている。この「再灌流損傷」
は虚血領域の血管内皮への白血球の接着に関連することが知られており、おそら
く一部は、血小板および内皮を白血球に対して接着性にするトロンビンおよびサ
イトカインによる血小板および内皮の活性化によるものである(Romsonら、Circu lation
67:1016-1023、1983)。これらの接着性白血球は内皮を通じて移動し、そ
して虚血心筋に入り込み得、それにより虚血心筋が血流の回復によりレスキュー
される。
虚血および再灌流が、白血球の血管表面への接着により仲介される器官損傷を
生じさせる多くの他の一般的な臨床的障害がある。これは発作、腸間膜および末
梢血管疾患、臓器移植、ならびに循環性ショック（この場合多くの器官が血流の
回復後に損傷を受け得る)を包含する。
本発明の処方物はまた、心臓発作に起因する組織損傷の望ましくない後遺症を
予防するためにも投与され得る。心臓発作が起こり、例えば抗凝血薬または血栓
溶解剤（例えば、tPA）の適用によって患者が回復した場合、凝血塊が形成され
た内皮内層はしばしば損傷を受ける。抗血栓剤が凝血塊を除去した場合、凝血塊
の下の損傷を受けた組織、および内皮内層中の酸素が欠如していた他の損傷を受
けた組織が活性化される。次いで、活性化された内皮細胞は、細胞が損傷を受け
てから数時間以内にセレクチンレセプター、例えば、ELAM-1レセプターを合成す
る。このレセプターは血管中にまで達し、白血球表面の糖脂質リガンド分子に接
着する。大量の白血球が素早く捕獲され、そして活性化された内皮細胞の領域の
周囲の組織中へもたらされて、炎症、腫脹、および壊死が起こり、これによって
患者の回復の見込みが減少する。
心臓発作から生じる傷害を受けた患者を治療することに加えて、身体のある領
域が重傷を負った後に通常生じる炎症および腫脹の量を軽減するために、本発明
の処方物を用いて実際に物理的な外傷を受けた患者を治療し得た。本発明の処方
物を用いて治療し得るその他の状態は、種々のタイプの関節炎、および成人呼吸
促進症候群を包含する。本開示を読んだ後、当業者により、本発明の処方物を投
与することによって治療および／または緩和され得る他の疾患の状態および／ま
たは症状が理解される。式２の化合物の適用
式２の化合物は、ラクシトル単位を含む化合物を調製する際の中間体である。
式２の化合物は、顕著に本明細書中でその使用が上述されている式１の化合物の
調製に有用である。式１の化合物に加えて、ラクトース残基を含む他の化合物も
また調製され得、それは、例えば、
4-O-(3-O-カルボニメチル-β-D-ガラクトピラノシル)-3-O-[(2R,S)-グリセリ
ル]-D-グルコピラノース；
4-O-(3-O-カルボニメチル-β-D-ガラクトピラノシル]-3-O-[(2R,S)-2,3-ジデ
オキシ-2,3-ジフルオロ-プロピル]-D-グルコピラノース；
4-O-[3-O-{(1R,S)-1-(カルボキシ)エチル}-β-D-ガラクトピラノシル]-3-O-[(
2R,S)-グリコシル]-D-グルコピラノース；
4-O-[3-O-{(1R,S)-1-(カルボキシ)エチル}-β-D-ガラクトピラノシル]-3-O-(
α-L-フコピラノシル)-D-グルコピラノース；
4-O-[3-O-(α-Neu5Ac)-β-D-ガラクトピラノシル]-3-O-[(2R,S)-グリセリル]-D
-グルコピラノース；
4-O-[3-O-(α-Neu5Ac)-β-D-ガラクトピラノシル]-3-O-[(2R,S)-2,3-ジデオキ
シ-2,3-ジフルオロ-プロピル]-D-グルコピラノースである。レセプター結合リガンドの多価性形態
レセプターに対する本発明のリガンドの親和性は、好ましくは、担体部分によ
って提供される土台を用いて、リガンドの非常に近い多数のコピーを提供するこ
とにより強化され得る。この部分間の最適な間隔を有するこのような多価性を与
えることにより、レセプターに対する結合が劇的に改善することが示された。例
えば、Lee，R.ら、Biochem（1984）23:4255には、ラクトースが多価性物として
供給されるとき、ラクトースの多価性形態を与えることにより、標識したASORが
哺乳類の肝細胞になおさら効果的に結合するのを阻害することを示した；IC50は
、１価のラクトースについての500μMから、２価のラクトシル化合物については
９まで、３価のラクトシル化合物については４まで、そして理想ではまたは３つ
のラクトース部分間の最適な間隔では0.007μMまで減少した。
多価性および間隔は、適切な担体部分を選択することによって制御し得る。こ
のような部分は、本発明のリガンドと会合した官能基と反応し得る官能基の多価
性を有する、分子支持体を包含する。特に好ましいアプローチは、本発明のラク
トース誘導リガンドが、還元的アミノ化によって担体のアミノ基にカップリング
することを包含する。還元的アミノ化は、最初にシッフ塩基を形成し、次いで、
水素化物還元剤のような還元剤で複合体を処理することにより、遊離アミノ基に
アルデヒド部分を結合させる、特に好適な方法である。代表的には、担体を有す
るアミノ基は、約pH９で炭水化物部分と混合し、そしてシッフ塩基を形成し得る
；溶媒を代表的にはエバポレートし、そして高pHで、還元剤を添加することによ
り、反応を完了させる。
本発明のリガンドの多価性形態を得るための特に好適な担体部分は、タンパク
質およびペプチド、特に、結合に利用可能なε-アミノ基を有するリシル残基を
含むものを包含する。また少なくとも１つのチロシン残基をペプチドまたはタン
パク質中に有することが有用である。なぜなら、これは、例えば放射性ヨウ素で
標識するのに好適な部位を提供するからである。３価結合を得るための特に好適
な担体は、ペプチドLys-Tyr-Lysである。このペプチド上での本発明のリガンド
と遊離アミノ基との完全な反応は、３価部分をもたらす。従って、次式の本発明
の化合物：
（ここで、Ｘ、Ｙ）ならびにR1およびR3は上記に定義された通りである）は本発
明の多価性化合物を例示する。確かに、BSAまたはHSAのようなタンパク質、例え
ばペンタペプチド、デカペプチド、ペンタデカペプチドなどを包含する、ペプチ
ドの多価性を包含する、種々の担体が用いられ得る。好ましくは、ペプチドまた
はタンパク質は、それらの側鎖に遊離アミノ基を有する所望の数のアミノ酸残基
を含む；しかし、スルフヒドリル基またはヒドロキシル基のような他の官能基も
また、安定な結合を得るために用いられ得る。例えば、本発明の炭水化物リガン
ドは、アミドを形成する遊離アミノ基またはエステルを形成するヒドロキシル基
のいずれかで誘導体化され得る還元末端で、カルボキシル基を含有するように酸
化され得る。式１の化合物の調製
式１の本発明の化合物は、式２の中間体を用いて合成され得る。１つの実施態
様では、式２の中間体は、標準的な手順を用いてD-ラクトースから直接調製され
得る。この変換では、D-ラクトースは、Hudson，C.,およびKuns，A.,J Am Chem Soc
(1925)47:2052に記載の方法で、95％を上回る収率で、結晶形でオクタアセテ
ートに変換される。オクタアセテートは、順次、Hudson，C.の方法（上記）、ま
たは、Fischer，E.およびFischer，H.,Ber(1910)43;2521の方法によって、90％
より多い収率で、対応する臭化ラクトシルに変換され、これもまた結晶性化合物
である。保護された臭化ラクトシルは、Jansson，K.,ら,J Org Chem(1988)53:56
29の方法によって、60％を上回る収率で対応するアシル化トリメチルシリルエチ
ルラクトースに変換され、これは定量的収率で脱アシル化によって脱保護され得
、2-（トリメチルシリル）エチルラクトシド、すなわち、2-（トリメチルシリル
）エチルβ-D-ガラクトピラノシル-β-D-グルコピラノシドを得る。二糖の１位
の他の保護基もまた、使用され得る。
式２の化合物のこの前駆体は、以下の式の通りであり：
ここでR7は保護基、好ましくはSEまたはBnまたは高級アルキル基（５〜15Ｃ）
のような親油基であって、ここでSEは-CH2CH2SiMe3を表し、そしてBnはベンジル
を表す。
反応スキーム１は、この中間体由来の式２の化合物の１つの実施態様の形成を
概略し、ここでBzはベンゾイルを表す。
反応スキームの工程１において、保護されたラクトース、例えばトリメチルシ
リルエチル誘導体は、過剰の2,2-ジメトキシプロパンで処理し、そして乾燥カン
ファースルホン酸を反応混合物に添加し、それをおよそ室温で2〜3日間撹拌する
。トリエチルアミンのような適切な塩基を添加し、そして10〜20分間撹拌し続け
る；次いで、混合物を、乾燥するまで濃縮し、そして塩基を除去する。ベンジル
ラクトシドの場合、用いられる方法は、D.Beith-Halahmiら、Carbohydr．Res.，
(1967)5:25の方法であり、この方法では、ベンジルラクトシドを、4-トルエンス
ルホン酸を含有する大過剰の乾燥アセトン中で３〜４時間煮沸する。この反応混
合物を標準的な手法を用いて処理し、生成物6a,b（または19）を回収する。この
中間体を、次いで適切な条件下で、例えば、塩化ベンゾイルを用いて、ベンゾイ
ル化し、反応スキームに7a,b（または20）として示される中間体化合物を得る。
中間体7a,b（または20）は、次いでグルコシド残基の３位の遊離ヒドロキシル
基でさらに誘導体化され得るか、またはこの位置が保護され得、そして化合物は
ガラクトシル残基の３位および４位で脱保護され、そして３位でさらに誘導体化
される。ガラクトシル残基の４位は相対的に非反応性である。この鍵となる中間
体7a,b（または20）の利用に対する代表的なスキームを、反応スキーム2Aに示す
。（このスキームにおいて、Bzはベンゾイル（PhCO-）であり、そしてBnはベン
ジル（PhCH2-）である）。
反応スキーム2Aに示すように、中間体7a,b（または20）は、適切な条件下で保
護されたメチル１-チオ-L-フコシドで処理することにより、２つの工程で中間体10a,b
（または22）に変換される。この反応は、臭化第二銅、臭化テトラブチル
アンモニウム、およびモレキュラーシーブの存在下で、非水溶非プロトン性溶媒
中で行う。（S.Satoら、Carbohydr．Res.(1986)155:C6）。次いで、10a,bとして
示される、得られた化合物を、文献の手順に従って、中間体を単離することなく
、3,4-オルトエステルを経ることによって、D-ガラクトピラノシル残基の４位を
選択的にアセチル化（R.U.LemieuxおよびH.Drigwez、J.Amer.Chem.Soc.,(1975)9 7
:4069)して、中間体11a,b（または23）を得る。中間体11a,b（または23）の硫
酸化により、中間体12a,b（または24）を生成し、これを脱アセチル化し、そし
て水素化して、最終生成物13a,b（または26）、セレクチンリガンドを生成する
。
反応スキーム2Bに示される、本発明の他の実施態様では、中間体11a,bまたは2 3
をリン酸化して中間体14a,bまたはcをそれぞれ生成し得、脱アセチル化および
水素化により最終生成物15a,bまたはcを生成する。これらの化合物は、セレクチ
ンリガンドとして作用すると予想される。
反応スキーム３に示される、本発明の他の実施態様では、19から中間体27およ
び28を経て生成する中間体29を硫酸化またはリン酸化して、中間体30aまたはbを
それぞれ生成し、これを脱アシル化および水素化することにより、最終生成物31 aまたはb
をそれぞれ生成する。これらの化合物は、セレクチンリガンドとして作
用すると予想される。
本発明の化合物および好ましい実施態様
本明細書中に使用しているように、アルキル（1-6C）は、1-6Cを含む飽和直鎖
または分枝鎖あるいは環式ヒドロカルビル残基を示し；低級アルキルは、同様に
定義されるが1-4Cしか含まず、高級アルキルは、同様に定義されるか5-15Cしか
含まない。
本明細書中に使用しているように、アルキルアリールは式(CH2)m-Arであり、
ここでｍは1〜10であり、そしてArは単環式または二環式芳香族残基であり、１
種またはそれ以上のヘテロ原子を任意に含む。Arの代表的な実施態様は、フェニ
ル、ナフチル、キノリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンズチアゾイル、ベンズ
イミダゾイルなどを包含する。
R7は、糖残基に適切な保護基または親油基である。代表的な保護基は、ベンジ
ル、ベンゾイル、トリメチルシリルエチル（SE）のような種々のシリルアルキル
基など、および上記で定義された高級アルキル基（5-15C）のような親油基を包
含する。
本発明の式１の化合物の例は、R3がSO4 2-、PO4 2-、または他の類似の荷電した
部分である化合物である。
式１の化合物の他の例は、Xが以下であるものを包含する：
6-メチル-3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、
6-アセチル-3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、
6-プロピルアミド-3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、
6-プロピルアミド-2,3,4-トリメトキシピラン-2-イル、
6-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシピラン-2-イル、
6-N-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3,4-エトキシピラン-2-イル、
3,4,5-トリ-n-プロピルオキシピラン-2-イル、
3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、
2,3,4-トリメトキシフラン-2-イル、
2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシフラン-2-イル、
2-ヒドロキシ-3,4-エトキシフラン-2-イル、
3,4,5-トリ-n-プロピルオキシフラン-2-イル、および
3,4,5-トリヒドロキシフラン-2-イル；
または、ここでR5およびR6の両方がＨであり、そしてＸ中の全てのR1がＨまた
はメチルであり；
または、ここで、Ｘが2,3,4-トリヒドロキシベンゾイルであり；
または、ここで、ＸがＨである。
従って、式１の特に好ましい化合物は、全てのRlがＨまたはメチルであり、Ｙ
がＨ、OH、OCH3、またはOAcであり；および／または、Ｘが-CH2(CHOH)3H、3,4,5
-トリヒドロキシピラン-2-イル、3,4,5-トリヒドロキシ-6-メチルピラン-2-イル
、3,4,5-トリメトキシピラン-2-イル、3,4,5-トリメトキシ-6-メチルピラン-2-
イル、3,4,5-トリヒドロキシフラン-2-イル、3,4,5,-トリメトキシフラン-2-イ
ル、2,3,4-トリヒドロキシベンゾイル、または2,3,4-トリヒドロキシナフトイル
であり；そして、R3がSO4 2-、PO4 2-、または他の類似の荷電した部分である。
式１の最も好ましい化合物は、全てのR1がＨであり、R2がＨ、または-CH2(CH2
)6CH3であり、ＹがＨ、OR1、または低級アルキルである。
中間体を表す式２の化合物については、好ましい形態は、R6によって表される
保護基が、ベンジルまたはベンゾイルであり、R7によって表される保護基が、ト
リメチルシリルエチルまたはベンジル、あるいは高級アルキル基（5-15C）のよ
うな親油基であり、そしてここでY1が、Ｈ、OR6であり、ここでR6が上述のよう
にベンジルまたはベンゾイルであり、そして、ここで遊離ヒドロキシル基が、グ
ルコシル部分の３位、またはガラクトシル部分の３位および４位にある。ガラク
トシル部分の３位および４位に対する他の好ましい保護基は、イソプロピリデン
である。
次の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明を限定することを意図し
ていない。
実施例１ 2-(トリメチルシリル)エチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3 ,4-O-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノシル)-β-グルコピラノシド（7a） の調製
2-(トリメチルシリル)エチル4-O-(3,4-O-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピ
ラノシル)-β-D-グルコピラノシド（K.Janssonら、J.Org.Chem.(1988)53:5629-5
647；6.6g、13.75ミリモル）を乾燥ピリジン(120mL)に溶解した。この混合物を-
45℃まで冷却し、そして塩化ベンゾイル（9.07mL、77.4ミリモル）を滴下しなか
ら撹拌し、そして-45℃で４時間撹拌し続けた。
T.1.c(8.5:1.5トルエン−酢酸エチル）により、出発アセタールよりも移動が
速い主生成物の存在が明らかになった。少量の、さらに移動が速い生成物（ペン
タベンゾエート）も、t.l.c.により明らかになった。この混合物を、氷水に注ぎ
、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。このジクロロメタン溶液を、引き続
いて、水、NaHCO3水溶液、および水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮した
。濃縮物を、9:1 トルエン−酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムにかけ
、そして固体を得、これをメタノールから結晶化して7a（5.2g、42.3％）を得た
。[α]D＋17.5（c、1.1、クロロホルム）であった。
実施例２ ベンジル2,6-ジ-O-ベンゾイル-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリ デン-β-D-ガラクトピラノシル)-β-D-グルコピラノシド（7b）の調製
撹拌しそして冷却（-45℃、浴）した、ベンジル4-O-(3,4-O-イソプロピリデン
-β-D-ガラクトピラノシル)-β-D-グルコピラノシド（5g、10.6ミリモル；D.Bei
th-Halahmiら、Carbohydr Res.(1967)5:25)の乾燥ピリジン(120mL)溶液を、塩化
ベンゾイル(6mL、51.8ミリモル)を滴下して処理し、そして-45℃で４時間撹拌し
続けた。t.l.c(8.5:1.5トルエン−酢酸エチル）により、出発アセタールよりも
移動の速い主生成物の存在が明らかになった。少量の、さらに移動の速い生成物
（ペンタベンゾエート）も、t.l.c.により明らかになった。この混合物を、
氷水に注ぎ、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。このジクロロメタン溶液
を、引き続いて、水、NaHCO3水溶液、および水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そし
て濃縮した。次いで、濃縮物を、シリカゲルカラムにかけ、そして9:1 トルエン
−酢酸エチルを用いて溶出した。濃縮で、主生成物に対応する画分は、固体残渣
を与え、これを熱メタノールから結晶化して7b(5.53g、59％)を得た；融点159〜
161℃;[α]D -4.2°（c,．1.3、クロロホルム）。
実施例３ ベンジル2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシ ル)-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノ シル)-β-D-グルコピラノシド（9b）の調製
湿気から保護した5:1 ジクロロエタン-N,N-ジメチルホルムアミド(120mL)中の
、化合物7b(4g、4.5ミリモル)、メチル2,3,4-トリ-O-ベンジル-1-チオ-α-L-フ
コピラノシド８(3.6g、7.75ミリモル)、および粉末状4Aモレキュラーシーブ(10g
)の混合物を室温で２時間撹拌した。臭化第二銅(2g、9ミリモル)および臭化テト
ラブチルアンモニウム（0.29g、0.9ミリモル）を添加し、そして室温で35時間撹
拌し続けた。さらにドナー８(1.2g、2.6ミリモル、5:1ジクロロエタン-N,N-ジメ
チルホルムアミド14.4mL中)、臭化第二銅(0.67g、0.3ミリモル)、およびモレキ
ュラーシーブ4A(2g)を添加し、そして室温で16時間撹拌し続けた。次いで、t.l.
c(9:1 トルエン−酢酸エチル）により、7bよりも移動の速い主生成物の存在が示
された；痕跡量の未変化の7bも、t.l.c.により明らかになった。この混合物を
濾過し（セライト床）、そして固体をクロロホルムで徹底的に洗浄した。濾液お
よび洗浄液を合わせ、そしてNaHCO3水溶液および水を用いて洗浄し、乾燥し、そ
して濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムにかけ、そして9.5:0.5 トルエン−酢
酸エチルを用いて溶出した。主生成物に対応する画分の濃縮により固体が得られ
、これをエーテルから結晶化して反応した7bに基づく9b(3.68g、76％)を得た。
化合物9bは、融点180〜181℃；[α]D-８°（c、1.1、クロロホルム）を有してい
た。
実施例４ 2-(トリメチルシリル)エチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル -α-L-フコピラノシル)-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリデン-β -D-ガラクトピラノシル)-β-D-グルコピラノシド（9a）の調製
湿気から保護された5:1ジクロロエタン-N,N-ジメチルホルムアミド(135mL)中
の、化合物7a(5.2g、5.78ミリモル)、化合物８(4.68g、10.17ミリモル)、および
粉末状4Aモレキュラーシーブ(6g)の混合物を室温で２時間撹拌した。臭化第二銅
(2.6g、11.7ミリモル)および臭化テトラブチルアンモニウム(3.77g、11.7ミリモ
ル)を添加し、そして室温で合計48時間撹拌し続け、24時間後にさらなる量の８(
2.34g、5.09ミリモル、5:1ジクロロエタン-N,N-ジメチルホルムアミド60mL中）
、臭化第二銅(1.3g、5.85ミリモル)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.9g、5.8
5ミリモル)、および4Aモレキュラーシーブ(3g)を添加した。t.l.c(9:1 トルエン
−酢酸エチル）により、7aよりも移動の速い主生成物の存在が明らかになり、い
くらかの未反応の7aもt.l.c.により明らかになった。7b（9bを与えた）について
記載したように処理した後、カラムクロマトグラフィーにかけ、非結晶性固体と
して化合物9a(6.7g、88％)を得た；陽イオンLSIMS：1442.6(M+Na)+、1340.8(M-N
aSO3)+、陰イオンLSIMS：1396.2(M-Na)-。
実施例５ ベンジル2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシ ル)-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノシル)-β-D-グルコピラノ シド（10b）の調製
70％酢酸水溶液(600mL)中の化合物9b(1.0g)を、85〜90℃で撹拌し、t.l.c.(4:
1トルエン−酢酸エチル)により反応の進行をモニターした。2.5時間後、出発ア
セタール9bのほとんどは、移動のより遅い生成物に変換された。t.l.c.により、
α-L-フコシル結合の幾分かの開裂も示された。これは、２種の副生成物の存在
によって証拠づけられ、これらのうち一方は、生成物（トリベンジルフコース）
よりも移動が速く、そして他方は、硝酸化がより遅い（二糖生成物）。酢酸を減
圧下で（約40℃）エバポレートし、最終痕跡量を、幾分か添加したトルエンとの
共蒸発（co-evaporation）により除去した。このようにして得た残渣を、溶離液
として9:1トルエン−酢酸エチルを用いて、シリカゲルのカラムで精製し、非結
晶性固体として10b(0.6g、61.8％)を得た。
実施例６ 2-(トリメチルシリル)エチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル -α-L-フコピラノシル)-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノシル)- β-D-グルコピラノシド（10a）の調製
化合物9a(3g、2.3ミリモル)を70％酢酸水溶液(300mL)中に取り、そして混合物
を85〜90℃(浴)で撹拌しながら２時間加熱した。t.l.c.(4:1トルエン−酢酸エチ
ル)により、10bに相当するクロマトグラフィー移動度を有する主生成物の存在が
示された。9b（10bを与えた）について記載したように処理し、次いでカラムク
ロマトグラフィーにかけることにより、非結晶性固体として三糖ジオール10a(2.
3g、79％)を得た；[α]D -20,6°（c、1.1、クロロホルム）。
実施例７ ベンジル2,6-ジ-O-ベンゾイル-4-O-(4-O-アセチル-2,6-ジ-O-ベンゾイル-β-D- ガラクトピラノシル)-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシル)-β-D -グルコピラノシド（11b）の調製
化合物10b(0.56g)を、4-トルエンスルホン酸(0.15g)を含有する、ベンゼン(30
mL)とトリエチルオルト酢酸(30mL)との混合物に溶解し、そしてこの混合物を室
温で１時間撹拌した。酸を少量のトリエチルアミンで中和し、そしてこの混合物
をエバポレートして乾燥した。次いで、これを80％酢酸水溶液(50mL)に取り、そ
して室温で40分間撹拌した。t.l.c.(4:1トルエン−酢酸エチル）により、ジオー
ル10bよりも移動の速い主生成物の存在が示された。酢酸を減圧下で除去し、そ
して少量のトルエンを添加し、そして残渣からエバポレートして、非結晶性固体
として11b(0.56g、96.6％)を得た。[α]D-14.3°（c、1.1、クロロホルム）であ
った。
実施例８ 2-(トリメチルシリル)エチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-4-O-(4-O-アセチル-2,6-ジ-O -ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノシル)-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フ コピラノシル)-β-D-ガラクトピラノシド（11a）の調製
化合物10a(1.87g)の、4-トルエンスルホン酸(0.25g)を含有するベンゼン(50mL
)とトリエチルオルト酢酸(50mL)との混合物溶液を、室温で１時間撹拌した。次
いで、酸を数滴のトリエチルアミンで中和し、そしてこの混合物をエバポレート
して乾燥した。残渣を80％酢酸水溶液(100mL)と混合し、そしてこの混合物を室
温で40分間撹拌した。10b（11bを与えた）について記載したように処理して、標
題の化合物11a(1.86g、89％)を得た；白色の非結晶性固体;[α]D-2.7°（c、1.1
、クロロホルム）。
実施例９ ベンジル2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシ ル)-4-O-(ナトリウム4-O-アセチル-2,6-ジ-O-ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノ シル3-スルフェート)-β-D-グルコピラノシド（12b）の調製
乾燥ピリジン(50mL)中の、化合物11b(0.6g、0.46ミリモル)および三酸化イオ
ウ−ピリジン複合体(0.6g、6.3ミリモル)の混合物を、55〜60℃（浴）で２時間
撹拌し、次いで室温で16時間撹拌した。t.l.c．（6:1クロロホルム−メタノール
）により、11bの消失および移動のより遅い単一の生成物の存在が示された。メ
タノール（５mL）を添加し、そしてこの混合物を15分間撹拌し（過剰の試薬を分
解し）た。次いで、これを濃縮し、そして10:1、次いで6:1のクロロホルム−メ
タノールを用いた溶離により、シリカゲルのカラムで精製した。濃縮で、生成物
に対応する画分により、固体残渣を得、これを1:1クロロホルム−メタノール
(30mL)に溶解し、そしてAmberlite IR 120(Na+)カチオン交換樹脂を用いて処理
し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこれを濾過し、そしてエバポ
レートして乾燥し、非結晶性固体として12b(0.58g、89％)を得た，[α]D -5.1°
（c、1.8、1:1クロロホルム−メタノール）；陽イオンLSIMS：1433(M+Na)+、141
1.1(M+H)+、陰イオンLSIMS：1563.9(M+mNBA)-、1386.7(M-Na)-。
実施例10 2-(トリメチルシリル)エチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル -α-L-フコピラノシル)-4-O-(ナトリウム4-O-アセチル-2,6-ジ-O-ベンゾイル-β -D-ガラクトピラノシル3-スルフェート)-β-D-グルコピラノシド（12a）の調製
乾燥ピリジン(25mL)中の、化合物11a(0.45g、0.39ミリモル)および三酸化イオ
ウ−ピリジン複合体(0.45g)4.7ミリモル)の混合物を、55〜60℃で２時間撹拌し
、次いで、室温で１晩撹拌した。上記と同様の方法で処理および精製した後、非
結晶性固体として化合物12a(0.46g、95.8％)を得た；[α]D+2.2°(c、1.5、1:1
クロロホルム−メタノール)；陽イオンLSIMS：1442.6(M+Na)+、1341.1(M-NaSO3)-
、陰イオンLSIMS：1395.5(M-Na)-。
実施例11 O-α-L-フコピラノシル-(1→3)-O-[ナトリウムβ-D-ガラクトピラノシル3-スル フェート-(1→4)]-D-グルコピラノース(13b)の調製
触媒量のナトリウムメトキシドを含有するメタノール(50mL)中の化合物12b(0.
58g)を、45〜50で１晩撹拌した。t.l.c.(13:6:1クロロホルム−メタノール−水
）により、移動のより遅い単一の生成物の存在が示された。室温まで冷却した後
、この混合物が中性になるまで（pH試験紙）、Amberlite IR 120(H+)カチオン交
換樹脂を添加した。次いで、この混合物を、Amberlite IR 120(Na+)カチオン交
換樹脂を含むフラスコ中に直接濾過し、そして混合物を45分間撹拌した。次いで
、これを濃縮し、そしてヘキサン−エーテル混合物で繰り返し抽出して安息香酸
メチルを除去した。そのようにして得られた、部分的に保護された中間体(0.3
8g)は、充分に純粋であり、次の工程に直接使用した；陰イオンLSIMS：928.1(M-
Na)-。一部分(0.35g)を、さらに精製せずに、10％パラジウム炭素(0.35g)を含有
する80％メタノール水溶液(30mL)に取った。この混合物を、室温で１晩、H2のわ
ずかな過圧下で撹拌した。このときt.l.c.(5:4:1または13:6:1クロロホルム−メ
タノール−水）により、移動のより遅い生成物の存在が、痕跡量の、移動のより
速い数種の夾雑物（恐らく、不完全な加水分解による）と共に示された。この混
合物を、直接、Amberlite IR 120(Na+)カチオン交換樹脂上に濾過し（セライト
床）、そして固体をメタノール水溶液で徹底的に洗浄した。樹脂と共に１時間撹
拌した後、混合物を濾過し、そして濃縮して小容量にし、これをシリカゲルのカ
ラムにかけ、そして5:4:1クロロホルム−メタノール−水で溶出した。生成物に
対応する画分をプールし、濃縮して小容量にし、そしてAmberlite IR 120(Na+)
カチオン交換樹脂を用いて処理した。樹脂を濾去し、そして水で洗浄し、そして
濾液および洗浄液を合わせて、再濾過し（0.2μM 酢酸セルロースシリンジフィ
ルター）、そして凍結乾燥して13bを得た(183mg、84.3％；[α]D-20.5°(c、0.6
、水)。
実施例12 2-(トリメチルシリル)エチルO-α-L-フコピラノシル-(1→3)-O-[ナトリウムβ-D -ガラクトピラノシル3-スルフェート-(1→4)]-β-D-グルコピラノシド(13a)の調 製
化合物12a(0.45g)を、正確に10について記載した通りにして、メタノール性ナ
トリウムメトキシド(50ml)中で0-脱アセチル化し、対応する部分的にベンジル化
された中間体(0.29g)を得た。この中間体は、陽イオンLSIMS：983.9(M+Na)+、88
2.1(M-NaSO3)、陰イオンLSIMS：938.0(M-Na)-を示した。この化合物(0.24g)を、
さらに精製せずに、80％メタノール水溶液(30mL)中、10％パラジウム炭素(0.24g
)の存在下で、触媒的加水分解にかけ、次いで上記と類似の方法で処理して、白
色
の綿毛状物質として化合物13a(125mg、72.7％)を得た，[α]D-49.2°（c、0.6、
水)。
実施例13
多価リガンド、N,6N,6N'トリス（20）Ｌys-Tyr-Lysの調製
実施例12で調製した化合物13aまたは13bを、ペプチドLys-Tyr-Lysに誘導体化
して、ペプチドの２つのε-アミノリジン基およびα-アミノＮ末端において誘導
体化された３価の複合体を得る。この３価の化合物を得るために、100mMの炭酸
ナトリウム（pH9）中の2mMのペプチドLys-Tyr-Lys50μl（100ナノモル）を、200
mMの20を５μl（1ミリモル）含む小さいエッペンドルフチューブに入れ、そして
試料を約30分間スピードバック（SpeedVac）中でエバポレートして乾燥する。
エバポレートした後、100mMの炭酸ナトリウム（pH9）中の800mMのNaCN・BH3 5
0μl（再結晶化、40マイクロモル）を添加し、そして混合物を55℃で48時間イン
キュベートする。インキュベートして得られた混合物を、GPCペプチドHPLCサイ
ジングカラムにかけて、画分を収集し、そしてBCAタンパク質アッセイによって
タンパク質含量についてアッセイする。タンパク質含有画分をプールし、凍結乾
燥し、そして質量分析を行う。
化合物13aまたは13bを１、２、または３個含む、誘導体化されたペプチドの生
成の結果を示す。
この３価誘導体は、Lee,R.ら、Biochem（1984）23:4255に記載のように行った
アッセイにおいて、肝細胞に対するラクトースの結合を阻害することに、特に効
果的である。
実施例14 オクチル4-O-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシル)-2,3,6-ト リ-O-アセチル-β-Dグルコピラノシド（17）の調製
1:1ベンゼン-エーテル（250ml）中のn-オクタノール（20ml）、酸化銀(10g)、
ドライライト（dririte）（25g）の混合物を、無水条件下で、室温にて１時間撹
拌した。アセトブロモラクトース（16、25g、35.7ミリモル）を加え、混合物を
室温で一晩撹拌した。次いで、固体をセライト床で濾過し、クロロホルムで洗浄
した。濾液を濃縮し、ヘキサン（4×50ml）を生成物に加え、残渣からデカント
し、粗生成物をシリカゲルカラム（3:1続いて2:1のヘキサン-酢酸エチル）で精
製して、17（15.8g、59％）を非結晶性白色固体として得た。分析用の試料を、
ジクロロメタン-エーテル-ヘプタンから結晶化した；融点83〜85℃；[α]D-14.7
°（c、1.1、クロロホルム）、t.l.c．（1:1 酢酸エチル-ヘキサン）。
実施例15
オクチル4-O-β-D-ガラコピラノシル-β-D-グルコピラノシド（18）の調製
化合物17（30g）を触媒量のナトリウムメトキシドを含む乾燥メタノール（150
ml）に溶解し、この混合物を室温で撹拌した。約30分間で、脱アセチル化物質の
結晶化が確実となり、この混合物を室温で一晩撹拌した。塩基を氷酢酸で中和し
、結晶物質を濾過し、メタノール-エタノールの混合物で洗浄し、そして空気中
、次いで減圧下で乾燥して、18（15.2g、83.5％）を得た；融点179〜181℃；[α
]D -10.9°(c、1.0、メタノール)、t.l.c．（13:6:1 クロロホルム-メタノール-
水または3:2:1酢酸エチル-プロパノール-水）。
脱イオン化および母液の濃縮後、さらなる量の18（1.6g）を得た（全収率92％）
。
実施例16 オクチル4-O-(3,4-O-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノシル)-β-D-グルコ ピラノシド（19）の調製
方法（ａ）：2,2-ジメトキシプロパン（200mL）中、18（5g）およびカンファ
ースルホン酸（0.2g）の混合物を、室温で48時間撹拌した。酸をトリエチルアミ
ンで中和し、混合物を濃縮した。残渣をトルエンと混合し、そしてエバポレート
して、微量のトリエチルアミンを除去した。残渣を10:1メタノール-水（200mL）
中に取り、一晩煮沸した。この混合物を濃縮し、残渣をエタノールと共に共蒸発
した。アセトン-ヘプタンからの結晶化により、化合物19（3.6g、66.2％）を得
た；融点145〜147℃；[α]D+6.4°（c、1.25、クロロホルム）、t.l.c．（9:1ク
ロロホルム-メタノール）。
方法（ｂ）：アセトン（500mL）中の18（5g）および4-トルエンスルホン酸（1
g）の混合物を約４時間煮沸した。酸をトリエチルアミンの添加によって中和し
、混合物を濃縮した。アセトン-ヘプタンを添加して、19（4g、73.5％）を結晶
化させた。
実施例17 オクチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-4-O(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリデ ン-β-ガラクトピラノシル)-β-D-グルコピラノシド（20）の調製
ピリジン（35mL）中の塩化ベンゾイル（8.1mL、67.5ミリモル）の溶液を、-45
℃でピリジン（140mL）中の19（7.5g、15.2ミリモル）の溶液に滴下し、この混
合物を-40〜-45℃で3〜4時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタ
ン（３×50ml）で抽出した。ジクロロメタン溶液を、水、氷冷した５％H2SO4水
溶液、NaHCO3水溶液、水で連続的に洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濃縮した
。
粗生成物をメタノール-2-プロパノール（3:1 v/v）から結晶化し、所望のテトラ
ベンゾエート20（8.2g、59.4％）を得た。分析用の試料を、ジクロロメタン-メ
タノールからの再結晶によって得た。融点133〜134℃；[α]D+16.9°（c、0.9、
クロロホルム）、t.l.c．（8.5:1.5 トルエン-酢酸エチル）。
実施例18 オクチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシ ル)-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノ シル)-β-D-グルコピラノシド（21）の調製
湿気から保護された、5:1ジクロロエタン-N,N-ジメチル-ホルムアミド（150mL
）中の化合物20（7g、7.7ミリモル）、メチル2,3,4-トリ-O-ベンジル-1-チオ-L-
フコピラノシド（８、6.5g、14.1ミリモル）および粉末状4Aモレキュラーシーブ
（10g）の混合物を、室温で２時間撹拌した。臭化第二銅（4g、18ミリモル）お
よび臭化テトラブチルアンモニウム（2g、6.2ミリモル）を添加し、そしてこの
混合物を室温で一晩撹拌した。さらにドナー８（5:1ジクロロエタン-N,N-ジメチ
ルホルムアミド12mL中、2g、4.3ミリモル）および臭化第二銅（1.2g、2.6ミリモ
ル）を加え、撹拌を室温で16時間続けた。混合物をセライトを通して濾過し、固
体をジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、10％ N
a EDTA溶液と共に15分間撹拌した。有機溶液を分離し、このプロセスを繰り返し
た（２×10％ Na EDTA、続いて２×５％ Na EDTA溶液）。有機相を水で洗浄し、
乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮して濃密なシロップを得た。残渣をエーテル-
ヘプタンから結晶化し、21（8.5g、83％）を得た。21の分析的に純粋な試料を、
ジ
クロロメタン-エーテルからの結晶化によって得た。融点152〜153℃；[α]D+2.5
°（c、1.1、クロロホルム）、t.l.c．（8.5:1.5 トルエン-酢酸エチル）。
実施例19 オクチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシ ル)-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノ シル)-β-D-グルコピラノシド（22）の調製
トリフルオロ酢酸（18mL）および水（3〜4mL）を含むクロロホルム（300mL）
中の21（8g）の溶液を、室温で10時間激しく撹拌し、反応をt.l.c．（19:1また
は9:1クロロホルム-アセトン）でモニターした。これにより移動のより遅いジオ
ール22の増加と同時に21の連続的な減少が示された。22よりもわずかに移動の速
いスポット（トリベンジルフコースと同一のクロマトグラフ移動度）、および移
動のより遅い生成物（おそらく、ラクトシドトリオール）のt.l.c.における存在
によって示されるように、フコピラノシル残渣のいくらかの除去も起こった。t.
l.c.はまた、少量の未反応の21の存在も示したが、過剰の脱フコシル化を避ける
ために、反応を終結した。混合物を氷冷した飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、15分間撹
拌した。クロロホルム溶液を分離し、再びNaHCO3溶液、続いて水で洗浄し、乾燥
し（Na2SO4）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン中の5〜20％酢酸
エチル）を用いて精製し、未反応の21（0.8g）、トリベンジルフコース、および22
（5.4g、69.6％）が発泡体として得た；[α]D-20.2°（c、1.1、クロロホルム
）。
実施例20 オクチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-4-O-(4-O-アセチル-2,6-ジ-O-ベンゾイル-β-D- ガラクト-ピラノシル)-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシル)-β- D-グルコピラノシド（23）の調製
化合物22（5g）を、4-トルエンスルホン酸（0.2g）を含む、ベンゼンとトリエ
チルオルト酢酸（110mL）の1:1混合物に溶解し、そしてこの混合物を室温で１時
間撹拌した。酸をトリエチルアミンで中和し、混合物をエバポレートして、乾燥
した。残渣を80％酢酸水溶液（75mL）に溶解し、室温で40分間撹拌した。酢酸を
減圧下でエバポレートし、残りの微量をトルエンとの共蒸発によって除去し、23
（4.7g、91.3％）を得た。[α]D-4.5°（c、0.8、クロロホルム）、t.l.c．（5:
1酢酸エチル-トルエン）。
実施例21 オクチル2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシ ル)-4-O-(ナトリウム4-O-アセチル-2,6-ジ-O-ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノ シル3-スルフエート)-β-グルコピラノシド（24）の調製
乾燥ピリジン（65mL）中の23（4.5g）と三酸化イオウ-ピリジン複合体（4.5g
）との混合物を55〜60℃で約40分間撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール
（5mL）を加え、混合物を20分間撹拌し、濃縮し、残渣をトルエンと共に共蒸発
した。残渣を、シリカゲルカラム（19:1続いて9:1クロロホルム-メタノール）で
精製した。生成物に対応する画分のエバポレートの際、このようにして得られた
残渣を1:1クロロホルム-メタノールに溶解し、Amberlite IR 120(Na+)カチオン
交換樹脂を用いて室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過し、クロロホルム-メタノ
ールで洗浄し、溶液をエバポレートし、24（3.2g、84.7％）を非結晶性固体と
して得た；[α]D+5.3°（c、1.1、クロロホルム-メタノール1:1 v/v）、t.l.c.
（9:1クロロホルム-メタノール）。
実施例22 オクチルO-α-L-フコピラノシル-(1→3)-O-[ナトリウムβ-D-ガラクトピラノシ ル3-スルフェート-(1→4)]-β-D-グルコピラノシド（26）の調製
触媒量のナトリウムメトキシドを含むメタノール（100mL）中の化合物24（4.4
g）を、45〜50℃で一晩撹拌した（t.l.c．6:2:1酢酸エチル-2-プロパノール-水
）。この混合物を室温まで冷却し、Amberlite IR 120(H+)カチオン交換樹脂で中
和し（pH試験紙）、Amberlite IR 120(Na+)カチオン交換樹脂を含むフラスコ内
に直接濾過し、室温で45分間撹拌した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、濾
液および洗浄液を合わせ、濃縮した。ヘキサンを数回に分けて加え、残渣からデ
カントし、部分的に保護された中間体25（2.7g、90％）を得た；[α]D -54.1°
（c、0.8、メタノール）、t.l.c．（6:2:1酢酸エチル-2-プロパノール-水）；陽
イオンLSMIS：995.6（M+Na）+、陰イオンLSIMS：949.7（M−Na）。
10％パラジウム炭素（2.6g）を含む、4:1メタノール-水（100mL）中の25（2.6
g）の溶液を、水素雰囲気下で、室温にて一晩撹拌した。この混合物をセライト
で、Amberlite IR 120(Na+)カチオン交換樹脂上に直接濾過し、固体をメタノー
ル水溶液で徹底的に洗浄した。この混合物を樹脂と共に約１時間撹拌し、濾過し
、そして濃縮した。マススペクトロメトリーでこの物質を検討すると、783（M-N
a＋Bz）の質量を有するイオンによって示されるように、ベンゾイル基を有する
少量の化合物が混入していることが示された。この物質を再び、正確に前述され
るようなZemplenトランス-エステル化にかけた。通常のプロセスの後、この物質
をシリカゲルカラム（13:6:1クロロホルム-メタノール-水）で精製した。生成物
に対応する画分をプールし、濃縮して、残渣を得、これを水に再溶解し、濾過し
（0.2μMセルロースアセテートシリンジフィルター）、そして凍結乾燥し、26（
1.68g、89.8％）を白色の綿毛状固体として得た；[α]D-58.6°（c、0.7、メタ
ノール）、t.l.c．（13:6:1クロロホルム-メタノール-水）；陰イオンLSIMS：67
9.6(M-Na)-、701.7(M-H)-。
実施例23 オクチルO-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラ ノシル-(1→4)-2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノシド（27）の調製
19（2.5g、5ミリモル）のピリジン溶液（50mL）を塩化ベンゾイル（4.5mL、37
.5ミリモル）で処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注
ぎ、ジクロロメタン（３×30mL）で抽出した。合わせた有機層を水、冷5%H2SO4
、冷飽和NaHCO3、および水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、シロップを得、
これをメタノールから結晶化し、27（4.7g、91.6％）を得た；融点156〜157℃；
[α]D+40.5°（c、1.3、クロロホルム）、t.l.c．（8.5:1.５トルエン-酢酸エチ
ル）。
実施例24 オクチルO-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノシル)-(1→4)-2,3,6-ト リ-O-ベンゾイル-β-グルコピラノシド（28）の調製
化合物27（4.5g）のクロロホルム溶液（200mL）をトリフルオロ酢酸（25mL）
および水（３mL）で処理し、この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷冷
した飽和NaHCO3および水て洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、非結晶性の28（4.
15g、96％）を得た；[α]D+38.6°（c、1.6、クロロホルム）、t.l.c．（4:1ト
ルエン-酢酸エチル）。
実施例25 オクチルO-(4-O-アセチル-2,6-ジ-O-ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノシル-(1→ 4)-2,3,6-トリ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノシド（29）の調製
4-トルエンスルホン酸（200mg）を含む、ベンゼンとトリエチルオルト酢酸と
の1:1混合物（100mL）中の28（4g）の溶液を、室温で１時間撹拌した。酸をトリ
エチルアミンで中和し、混合物を濃縮し、80％酢酸水溶液に溶解し、そして室温
で40分間撹拌した。酢酸を減圧下でエバポレートし、トルエンと共に共蒸発し、29
（4g、95.9％）を得た；[α]D+17.85°（c、1.35、クロロホルム）。
実施例26 オクチル4-O-（ナトリウムβ-D-ガラクトピラノシル3-スルフェート）-β-グル コピラノシド（31）の調製
ピリジン（60mL）中の29（3.8g）と三酸化イオウ-ピリジン複合体（3.8g）と
の混合物を、55〜60℃で約40分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、メタ
ノール（5mL）を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。これを濃縮し、トルエ
ンと共に共蒸発した。残渣をシリカゲルカラム（19:1および9:1（v/v）クロロホ
ルムーメタノール）で精製し、30（3.5g、83.3％）を得た；陰イオンLSIMS：109
5.2(M-Na)-。
化合物30を、触媒量のナトリウムメトキシドを含むメタノール（100mL）に溶
解し、そしてこの混合物を約45〜50℃で一晩撹拌した。通常の方法のプロセスの
後、残渣をシリカゲルカラム（13:6:1クロロホルム-メタノール-水）で精製し、31
（1.65g、94.8％）を得た；[α]D-4.5°（c、1.5、メタノール）；陰イオンLS
IMS：533.4（M＋Na)-、555.4(M−H)-。
実施例27
ラクトース誘導体のセレクチンリガンド特性
化合物13a、13b、26および31を、Ｅ、ＬおよびＰセレクチンに結合する能力に
ついて試験した。使用したELISAアッセイは、2,3sLex糖脂質を１ウェル当たり25
ピコモルで、ミクロタイターウェル上にエバポレートし、次いで過剰分を水で洗
い流す工程からなる。このウェルは、室温で１時間5%BSAで保護され、次いで1mM
Caを含むPBSで洗浄する。プレートを保護する一方、ビオチンで標識したヤギの
F(ab')2IgG（Fc特異的）および1% SA-PBS（1mM Ca）中で1:1500に希釈されたス
トレプトアビジン-アルカリホスファターゼを、200ng/mLでＥ、ＬまたはＰセレ
クチンIgGキメラ（L91-10）のいずれかと合わせ、37℃で15分間インキュベート
し、複合体を形成する。これは、可溶性の「多価」レセプターを提供する。化合
物13aおよび13bを1.5〜5.0mMの範囲の最終濃度で、可溶性のレセプターに加え、
37℃で45分間反応させた。次いで、この溶液を保護された後で洗浄されたミクロ
タイターウェル内に置き、このプレートを37℃で45分間インキュベートし、公知
の天然のリガンド、2,3sLex糖脂質に結合させた。陽性のコントロールは、ミク
ロタイターウェルにエバポレートされたリガンドのみと反応した可溶性の「多価
」レセプターによって生産されるシグナルであった。これは、「100％結合」と
考えられた。以前インヒビターと反応したレセプターによって生産されたシグナ
ルを、陽性のコントロールによって生産されたシグナルで割り、100を掛け、イ
ンヒビターの存在下で結合したレセプターの％を計算した。これの逆数が％阻害
である。
表１から、化合物13a、13bおよび26がEセレクチンの2,3sLex糖脂質への結合を
阻害することは明らかである。試験した３つの濃度では、13bが5mMの濃度で明ら
かに最も大きな差異を有するより優れたインヒビターであった。この濃度で、13 b
は、13aの48％に比較して82.5％の阻害を示した。
表２から、13aおよび13bの両化合物もまた、Ｌセレクチンの2,3sLex糖脂質へ
の結合を阻害することは明らかである。しかし、ここでの差異は、Ｅセレクチン
への結合に対する阻害の％における差異よりもかなり大きかった。例えば、1.25
mMで、13bは、驚くことに90％阻害を示した。2mMおよび5mMでは、100％阻害を観
察した。著しく対照的に、13bは1.25mMでは13％阻害しか示さす、5mMでは47％の
最大阻害を示した。化合物26は、試験したすべての濃度で30％阻害を示した。化
合物31は、Ｅ-およびＬ-セレクチンのsLexへの結合の阻害において不活性である
。
表３は、化合物26がＰ-セレクチン（Ｌ−セレクチンと比較して）の2,3sLex糖
脂質への結合のより優れたインヒビターであることを示している。
実施例28
急性肺損傷アッセイ
酸吸入損傷に続く肺内皮および肺胞上皮への好中球依存性損傷を減少させる能
力において、化合物13bまたは31の有効性を決定するために、実験を行った。
ニュージーランド白色ウサギの雌（群当たり各１匹、各々約２KG）にハロタン
で麻酔をかけ、酸素を補充した陽圧換気で換気した。血管カテーテルを頸動脈に
おいて、内頸動脈につなげて配し、陽圧換気のために気管切開を行った。低pH溶
液（HCl、pH 1.5）を、乳酸加リンガー液（浸透圧＝約100）中で3ml/kgの用量で
気管内に点滴注入し、胃吸入によって誘導される肺の損傷を刺激した。低pH溶液
の気管内点滴注入を行う５分前に、化合物13bまたは31を注射した（10mg/kg/時
間静脈内）。この点滴注入は、１時間毎の注射を行うことにより実験の終わりま
で続けた。適切なコントロールを用いた。血管内および肺胞内の放射性標識タン
パク質トレーサーを、肺内皮および肺胞上皮のタンパク質透過性を定量するため
に注射した。動脈血中ガス、体血圧、および気道をモニターした。６時間後に肺
を摘出し、エアスペース（airspace）中の天然タンパク質の濃度および放射性標
識タンパク質の濃度を測定するために、両肺から肺胞液をサンプリングし、肺血
管および肺上皮の透過性を計算した。また、肺のエアスペース内に存在する好中
球数を計数するために、一方の肺を洗浄した。洗浄しなかった肺で、血管外の肺
の水分の測定を行った。この肺の選択部分から、組織試料を採取した。
化合物13bまたは31のどちらかで処理した動物は、コントロールの動物と比較
して、肺胞の動脈血酸素勾配の減少を示した。図１および２は、急性肺損傷モデ
ルのウサギに対する化合物13bおよび31それぞれの効果を示す。
化合物31（実施例27を参照）は、Ｅ-セレクチンおよびＬ-セレクチンのsLexへ
の結合の阻害において、インビトロで不活性であったが、急性肺損傷モデルにお
いて、酸吸入損傷に続く肺内皮および肺胞上皮への好中球依存性損傷を効果的に
減少させたことは注目すべきである。化合物31はインビボでフコシル化され、そ
れによって急性肺損傷モデルにおける化合物31の正の活性を説明することが可能
である。
実施例29
再灌流損傷アッセイ
ウサギの分離した心臓におけるヒト好中球の接着の減少における化合物13bの
有効性を決定するために実験を行った。ヒト血漿をウサギの分離した心臓に加え
ると、血漿内に見出される補体成分が活性化し、これが次に好中球の蓄積の増加
を促進する。このモデルは、補体によって誘導される好中球の接着を阻害するラ
クトース誘導体の効果を決定するために使用される。
ニュージーランド白色ウサギ由来の心臓を切除し、改変されたLangendorff装
置に取り付け、Krebs-Heinseleit緩衝液で灌流した。心臓の機能的パラメーター
を、Grass Model 79Dポリグラフ機械でモニターした。4%の通常ヒト血漿（NHP）
を、再循環緩衝液に加えた。血漿の添加10分後、13b（0.1mg/ml）を灌流液に加
えた。血漿を用いた灌流の15分後、51-クロムで標識したヒト好中球（１×105/m
l）を灌流液に加え、さらに15分間再循環させた。この時間の終わりに、心臓を
新鮮な緩衝液で洗浄して非特異的に結合した好中球を除去し、乾燥し、ウェルタ
イプのガンマカウンターで計数した。0.001、0.01、および0.1mg/mlの濃度を用
いて、濃度応答曲線を作成した。６つの心臓をこれらの濃度のそれぞれで用いた
。
表４は、好中球の蓄積の阻害％として表した結果を記載する。濃度-応答研究
の結果を、図３に示す。これらの結果は、放射性標識ヒト好中球数/心臓の乾燥
重量のmgとして表される。
化合物13bの0.001mg/mlの濃度で見られる好中球の数が、コントロールの数と
同様であることは注目すべきである。化合物13bは、濃度依存様式で好中球の接
着を阻害し、0.1mg/mlの用量を用いるとき最も有意な阻害度が生じた。これらの
データは、化合物13bがこのモデルにおいて好中球の接着を減少させることに成
功した証拠を提供する。Ｐ-セレクチンに由来する多くのペプチドおよびＰ-セレ
クチンに対する抗体およびCD11b/CD18複合体（Ma,Xin-liangら、Circulation（1
993）88-2:649）を含む、薬理学的物質を用いて見られる最大阻害度が40％であ
ったことも注目すべきである。化合物13bは、今まで試験されたいかなる薬理学
的物質にも類似の阻害度を提供する。
上記の結果に基づき、本発明の化合物が、疾患、好ましくは炎症成分を有する
疾患、成人呼吸促進症候群（ARDS）、虚血、ならびに発作、腸間膜血管疾患およ
び末梢血管疾患、臓器移植、および循環性ショック（この場合、多くの器官は血
流の回復後、損傷を受け得る）を包含する再灌流損傷を治療するのに有用である
ことは明らかである。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ
Ｃ０７Ｈ 17/04 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 17/04
(72)発明者 アサ，ダーウィン
アメリカ合衆国 ミシガン 49053， ゲ
イレスバーグ， サウス 35ティーエイチ
3608
(72)発明者 ムッサー， ジョン エイチ.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 94070,
サン カルロス，マイケル コート 23
(72)発明者 ナッシュド， ミナ エイ.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 94501,
アラメダ，ナンバー３， セントラル
アベニュー 600
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．下式の化合物およびその塩： ここで、R1は、それぞれ独立して、Hまたは低級アルキル（1-4C）であり； R2は、高級アルキル基(5-15C)であり； R3は、-SO3 1-および-PO3 1-よりなる群から選択される負に荷電した部分であり ； Yは、H、OH、または低級アルキル（1-4C）であり；そして Xは、H、-CHR4(CHOR1)2CHR5OR1、ここでR4およびR5はそれぞれ独立してHまた は低級アルキル(l-4C)であり、 6-メチル-3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、 6-アセチル-3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、 6-プロピルアミド-3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、 6-プロピルアミド-2,3,4-トリメトキシピラン-2-イル、 6-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシピラン-2-イル、 6-N-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3,4-エトキシピラン-2-イル、 3,4,5-トリ-n-プロピルオキシピラン-2-イル、 3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、 2,3,4-トリメトキシフラン-2-イル、 2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシフラン-2-イル、 2-ヒドロキシ-3,4-エトキシフラン-2-イル、 3,4,5-トリ-n-プロピルオキシフラン-2-イル、 3,4,5-トリヒドロキシフラン-2-イル、 または2,3,4-トリヒドロキシベンゾイルである。 ２．すべてのR1がHである、請求項１に記載の化合物。 ３．R3が-SO3 1-である、請求項１に記載の化合物。 ４．R2が-CH2(CH2)6CH3である、請求項１に記載の化合物。 ５．YがHまたはOHである、請求項１に記載の化合物。 ６．Xが、-CH2(CHOH)3H、2,3,4-トリヒドロキシベンゾイル、3,4,5-トリヒド ロキシピラン-2-イル、3,4,5-トリヒドロキシフラン-2-イル、3,4,5-トリメトキ シピラン-2-イル、または3,4,5-トリメトキシフラン-2-イルである、請求項１に 記載の化合物。 ７．R4およびR5のうち一方がHであり、そして他方がH、低級アルキル（1-4C） またはフェニルである、請求項１に記載の化合物。 ８．R4またはR5のうち一方がメチル基である、請求項７に記載の化合物。 ９．R4およびR5が共にHである、請求項７に記載の化合物。 １０．R3が-SO3 1-であり、そしてXがフコシル残基である、請求項１に記載の 化合物。 １１．すべてのR1がHであり、R3がSO3 1-であり、そしてXがフコシル残基であ る、請求項１に記載の化合物。 １２．すべてのR1がHであり、R2が-CH2(CH2)6CH3であり、R3がSO3 1-であり、 そしてXがフコシル残基である、請求項１に記載の化合物。 １３．すべてのR1がHであり、R2が-CH2(CH2)6CH3であり、R3がSO3 1-であり、 そしてXがHである、請求項１に記載の化合物。 １４．ラクトース誘導体を合成する方法であって、下式の化合物： ここで、R6は、それぞれ独立して、H、低級アルキル(1-4C)、または保護基で あり； ここで、Y1は、H、OH、OR6OOCR6、またはSR6であり； ここで、少なくとも１つのR6は、置換されるべき位置にあり、そして、多くて も１つの近接したR6はHであり、そしてその他の全てのR6は保護基であり； ここで、R7は高級アルキル基(5-15C)であり； を求電子試薬供与部分と接触して生成物を得る工程を包含し、ここで該求電子試 薬は、置換されるべき位置で、OHのHに対して置換される、方法。 １５．前記式の化合物が、 オクチル-6-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシル )-4-O-(6-O-ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノシル)-β-D-グルコピラノシド； オクチル-6-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-d-L-フコピラノシル ）-4-O-(6-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリデンβ-D-ガラクトピラノシル)-β -D-グルコピラノシド； オクチル-3-O-(2,3,-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシル)-4-O-(3,4-O-イ ソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノシル)-β-D-グルコピラノシド； オクチル-2,6-ジ-O-ベンゾイル-3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラ ノシル)-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピ ラノシル)-β-D-グルコピラノシド； オクチル-2,6-ジ-O-ベンゾイル-4-O-(2,6-ジ-O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピ リデン-β-D-ガラクトピラノシル)-β-D-グルコピラノシド；および オクチル-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-L-フコピラノシル)-(1-3-[O-(2,6-ジ -O-ベンゾイル-3,4-O-イソプロピリデン-β-D-ガラクトピラノシル)-(1-4)]-2,6 -ジ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノシドよりなる群から選択される、請求項１ ４に記載の方法。 １６．請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。 １７．治療を必要とする患者における疾患の治療方法であって、該患者に治療 有効量の以下の構造式を有する化合物およびその塩を投与する工程を包含し、 ここで、R1は、それぞれ独立してHまたは低級アルキル基(1-4C)であり； R2は、高級アルキル基(5-15C)であり； R3は-SO3 1-および-PO3 1-よりなる群から選択される負に荷電された部分であり ； Yは、H、OH、または低級アルキル(1-4C)であり；そして Xは、H、-CHR4(CHOR1)2CHR5OR1、ここで、R4およびR5は、それぞれ独立してH または低級アルキル(1-4)であり、 6-メチル-3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、 6-アセチル-3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、 6-プロピルアミド-3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、 6-プロピルアミド-2,3,4-トリメトキシピラン-2-イル、 6-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシピラン-2-イル、 6-N-エチルアミノ-2-ヒドロキシ-3,4-エトキシピラン-2-イル、 3,4,5-トリ-n-プロピルオキシピラン-2-イル、 3,4,5-トリヒドロキシピラン-2-イル、 2,3,4-トリメトキシフラン-2-イル、 2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシフラン-2-イル、 2-ヒドロキシ-3,4-エトキシフラン-2-イル、 3,4,5-トリ-n-プロピルオキシフラン-2-イル、 3,4,5-トリヒドロキシフラン-2-イル、 または2,3,4-トリヒドロキシベンゾイルである、方法。 １８．前記疾患が、炎症、自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、虚血および再灌 流損傷、発作、およびガンよりなる群から選択される、請求項１７に記載の方法 。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015164947A (ja) * | 2007-10-16 | 2015-09-17 | プロジェン ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規硫酸化オリゴ糖誘導体 |
Families Citing this family (42)
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|---|---|---|---|---|
| CA2157489A1 (en) * | 1993-03-04 | 1994-09-15 | Masaaki Numata | Lewis-associated compound, process for producing the same, and anti-inflammatory |
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| US5874411A (en) * | 1995-11-13 | 1999-02-23 | Glycomed Incorporated | Oligosaccharide glycosides having mammalian immunosuppresive and tolerogenic properties |
| ATE358492T1 (de) * | 1996-09-27 | 2007-04-15 | Univ Columbia | Behandlung einer ischämischen störung und zur verbesserung des infarktergebnis |
| US8128963B2 (en) | 1996-09-27 | 2012-03-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide |
| EP1019064A4 (en) | 1997-02-28 | 2006-11-08 | Univ California | Inhibition of cell-cell binding by lipid assemblies |
| US6352722B1 (en) * | 1997-12-23 | 2002-03-05 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Derivatized carbohydrates, compositions comprised thereof and methods of use thereof |
| AU2003235741B8 (en) * | 2002-01-07 | 2009-01-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Deazapurines and uses thereof |
| US6973508B2 (en) * | 2002-02-12 | 2005-12-06 | Fisher-Rosemount Systems, Inc. | Highly versatile process control system controller |
| JP5183010B2 (ja) * | 2002-05-16 | 2013-04-17 | グリコミメティクス， インコーポレイテッド | セレクチンによって媒介される機能を阻害するための化合物および方法 |
| CA2490703A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving angiogenesis |
| US20040219158A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving infection with pseudomonas bacteria |
| US20050187171A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-08-25 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic antagonists for both E-and P-selectins |
| WO2005051920A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Glycomimetics, Inc. | Specific antagonist for both e- and p-selectins |
| WO2005077963A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Institut Superieur Agricole De Beauvais | DErivEs de saccharides et d'itols possEdant un groupement O-alkyle ou un groupement O-alkyle et un groupement O-n-butanoyle. Applications comme mEdicaments dans les pathologies prolifEratives tumorales ou bEnignes. |
| US8201377B2 (en) * | 2004-11-05 | 2012-06-19 | Faus Group, Inc. | Flooring system having multiple alignment points |
| US20090036386A1 (en) * | 2005-05-25 | 2009-02-05 | Glycomimetics, Inc | Heterobifunctional compounds for selectin inhibition |
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| WO2007143052A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Glycomimetics, Inc. | Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas |
| WO2008060378A2 (en) | 2006-10-12 | 2008-05-22 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
| AU2008216794A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Glycomimetics, Inc. | Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and N-acetyl hexosamines |
| WO2008137891A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Lung injury treatment |
| US7947065B2 (en) * | 2008-11-14 | 2011-05-24 | Ortho Innovations, Llc | Locking polyaxial ball and socket fastener |
| US8039442B2 (en) * | 2007-07-18 | 2011-10-18 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for treatment of sickle cell disease or complications associated therewith |
| WO2009126556A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Glycomimetics, Inc. | Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity |
| CN102088983B (zh) * | 2008-06-13 | 2013-01-30 | 糖模拟物有限公司 | 利用选择的糖模拟化合物的血液癌症的治疗 |
| WO2010126888A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectins and cxcr4 chemokine receptors |
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| CN105085585B (zh) * | 2014-05-11 | 2019-02-05 | 扬州蓝色生物医药科技有限公司 | 一种鼠李糖苷类化合物及其作为抗多药耐药肿瘤药物的应用 |
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4661345A (en) * | 1985-02-26 | 1987-04-28 | The Rockefeller University | Method for treating pertussis |
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| US5580662A (en) * | 1995-03-09 | 1996-12-03 | Chunghwa Picture Tubes, Ltd. | Antistatic coating for video display screen |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015164947A (ja) * | 2007-10-16 | 2015-09-17 | プロジェン ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規硫酸化オリゴ糖誘導体 |
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