JPH09511666A - 医療装置で使用する付随的ポリマー系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 付随的ポリマー系でコートされた外科移植可能な装置である医療装置。該付随的ポリマー系は、ヒトまたは動物の体内に導入されると固体マトリックスを形成する。付随的ポリマー系は、該固体マトリックスから経時的に放出される薬剤または医薬を含有しうる。該付随的ポリマー系は外科移植可能な装置が移植されている体組織と接触する。

Description

【発明の詳細な説明】 医療装置で使用する付随的ポリマー系 発明の背景 ヒトおよび動物における数多くの適用に、医療装置が開発されている。これら には、縫合、ステープルおよびクリップのごとき傷閉鎖装置；包帯、織物、メッ シュ、布地または網のごとき傷被覆装置；骨板、整形ロッドおよびネジまたはカ テーテルのような傷修復装置；ならびに股関節部、膝および歯インプラントのご とき補綴装置が含まれる。これらの装置はすべて、体の治療において特異的な機 能を供する。しかしながら、装置を単独で使用する場合、ある種の問題が生じ得 る。 例えば、ヒトおよび動物の皮膚における縫合およびカテーテルは、病原生物に よる感染を防ぐため、および流出する体液を吸収するために、通常は包帯される 。縫合およびカテーテルのごときインプラントでの感染を引き起こす生物の存在 は、特に重要な懸念である。なぜならば、細菌は外来体でより活発となるようで あるからである。しかしながら、従来の包帯では、体液が流出し生物が侵入し得 る体内の傷または孔を十分に密閉できない。したがって、かかる傷を十分に密閉 し、それによって感染および体液損失の機会を減じることが望ましい。内部組織 中の傷を密閉する場合、該密閉は、外科的に除去する必要がないように生分解性 または生侵食性となり得ることが特に重要である。 傷被覆装置は、通常、治療部位を正常に覆い、縫合または粘着によって適所に 保持される。しかしながら、適所のこれらの被覆の縫合は、しばしば、面倒で時 間がかかり、多くの体部位には望ましくない。粘着は、通常、体の外部に用いら れ、冒された組織に直接適用されないが、隣接する健全な組織には適用される。 なぜならば、それは除去しなければならないからである。生体適合性材料は、織 物、メッシュおよび包帯のごとき傷被覆を冒された組織に直接粘着させるために 用いられ、組織回復時に除去する必要がないように生分解性であるのが望ましい 。 ネジまたは板のごときある種のインプラントは、組織付近に擦傷を引き起こす 粗表面を有し得る。クリップおよび縫合のごとき他のインプラントは不快を生じ 得、組織付近の機能を妨害し得る。したがって、不快さを減じ、付近の組織に対 する損傷を減じるために、インプラントの粗表面に平滑な被覆を設置するのが望 ましい。 人工股関節またはジョイントのごとき医療装置を移植するには、通常、感染を 減じるために局所的、経口的および/または静脈内的に投与する抗生物質の治療 様式が必要である。最近は、移植外科手術後７２時間またはそれ未満の時間、抗 生物質を静脈内投与することが推奨されている(Ｔotal Ｊoint Ｒeplacement，1 991，Ｗ.Ｂ．Ｓaunders Ｃompany，Ｎelson「Ｐrevention of Ｐostoperative Ｉnfections」p77-86参照)。加えて、局所抗生物質注流は、通常、操作法の間で ある。縫合またはステープルで傷を閉じるごとき、相対的にルーチンな方法の間 でさえ、バンコマイシン、ポリミキシンＢおよびネオスポリンの混合物のごとき 局所抗生物質軟膏クリームがしばしば適用されて感染が減じられている。細菌は 外来体でより活発となるようであるため、定期的な抗生物質の注射または投与に 頼るよりも、むしろインプラント部位に有効な抗生物質様式を供するのが望まし い。したがって、所定の期間にわたって前記した量の抗生物質を放出するインプ ラントを供するのが望ましい。 インプラントは、痛みを生じ得、かつ/または体宿主によって拒絶され易い。 したがって、感染を予防し、痛みを軽減し、回復を促進し、拒絶反応を抑制する 薬剤および医薬が、典型的には、インプラント外科医術を行う、または行った患 者に投与される。患者は、静脈内または経口投与薬剤の様式に付するよりもむし ろ、所定の期間、痛みを軽減し、回復を促進し、拒絶反応を抑制するなどの薬剤 または医薬をインプラント部位に供するのが望ましい。 発明の概要 本発明は、外科的に移植可能である医療装置をコーティングするための付随的 ポリマー系（adjunctive polymer system）；外科的に移植可能な装置の適合性 を高める方法；付随的ポリマー系でコートした包帯；体組織中の傷を密閉する方 法；固形マトリックスでコートした外科インプラント装置である医療装置；なら びに骨疾患を治療する方法を提供する。 医療装置は、外科的に移植可能な装置(ＳＩＤ)である第一要素および付随的ポ リマー系(ＡＰＳ)である第二要素の組合せである。該組合せは、付随的ポリマー 系と医療装置を移植する体組織との間を接触させるであろういずれの形態でも使 用し得る。一般的に、これらの形態には、移植前の外科的に移植可能な装置にお ける付随的ポリマー系のコーティングまたは含浸；付随的ポリマー系の体組織へ の適用につづく、外科的に移植可能な装置のその上への異色；ならびに、外科的 に移植可能な装置の移植につづく、付随的ポリマー系のその上へのコーティング が含まれる。 医療装置の第一要素、すなわち、外科的に移植可能な装置には、ヒトまたは動 物体内で用いる機械的インプラントが含まれる。一般的には、機械的インプラン トは、一時的、恒久的または半-恒久的に体組織または器官と組み合わせて使用 して問題を治癒し、外科的に除去し得、または体内の生分解性および/または生 侵食性によって除去され得る。例示的なインプラントには、包帯、縫合、ステー プル、クランプ、織物、メッシュ、帯紐、布地、網、炭素繊維、人工骨、ネジ、 骨板、整形ロッド、クギ、シリコンバルブ、股関節インプラント、膝インプラン ト、人工心臓、義歯、歯インプラント、カテーテルなどが含まれる。前掲した装 置の多くには、局所的および内的に適用し得る包帯、縫合、ステープルなどのご とき装置が含まれる。例えば、包帯は、皮膚もしくは粘膜のごとき外部組織、ま たは、肝臓のごとき内部組織に設置し得る。望むなら、外科的に移植可能な装置 には、それから放出し得る生物学的に活性な物質を含有させ得る。縫合繊維、布 地などは、期間にわたり薬剤を放出し得る。 該医療装置の第二要素、すなわち付随的ポリマー系は、それを水またはヒトも しくは動物体内に通常見い出される水-ベースの環境に接触した場合に固形マト リックスを形成する。体組織には、通常、固形マトリックスを形成するに十分な 水または流体が含まれる。付随的ポリマー系には、(ａ)水またはヒトもしくは動 物の体液に実質的に不溶性である、医薬上許容され、生分解性の水熱可塑性ポリ マー、ならびに該ポリマーを可溶化し、水またはヒトもしくは動物体液中に混和 または分散性である生体適合性の有機溶媒；あるいは(ｂ)医薬上許容され、生分 解性のインシトゥ（in situ）反応性のプレポリマーが含まれる。熱可塑性ポリ マーについては、水またはヒトもしくは動物体液と接触させた際に、有機溶媒が 分散し、熱可塑性ポリマーが凝集して固形マトリックスを形成する。イン・サイ チュ反応性のプレポリマーは、それが重合して固形インプラントを形成する体内 に導入する直前に、触媒または開始剤と混合する。 付随的ポリマー系の熱可塑性ポリマー要素は、生体適合性で、医薬上許容でき 、かつ、細胞作用および/または体液の作用によって生分解性であるいずれの熱 可塑性ポリマーまたはコポリマーとすることもできる。好ましくは、該熱可塑性 ポリマーは、ポリラクタイド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトンまたはそ れらのコポリマーである。付随的ポリマー系の有機溶媒要素は、熱可塑性ポリマ ー要素を可溶化し、生体適合性で、医薬上許容でき、水溶性であるいずれの溶媒 ともすることができる。好ましくは、該有機溶媒は、少なくとも一部分は、それ らの溶媒和能およびそれらの生体適合性による、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、２- ピロリドン、ジメチルスルフォキシド、プロピレンカーボネートおよび乳酸エチ ルである。 付随的ポリマー系のインシトゥ反応性のプレポリマー要素は、インシトゥで架 橋して、生体適合性で、医薬上許容でき、かつ、細胞作用および/または体液の 作用によって生分解性である熱硬化性ポリマー性またはコポリマー性の固形物を 形成する。好ましくは、該インシトゥ反応性のプレポリマーは、アクリル酸エス テル-終結の生分解性プレポリマーである。インシトゥ反応性のプレポリマーに は、プレポリマーの架橋反応を促進し得る、生体適合性の加硫剤または触媒を含 ませ得る。アクリル酸エステル-末端生分解性プレポリマーに好ましい加硫剤は 過酸化ベンゾイルである。組成は正味液体とすることができ、あるいはそれには 水および体液中で可溶性である医薬上許容される有機溶媒を含ませ得る。 付随的ポリマー系には、所望の速度で所望の期間にわたって固形マトリックス から放出され得る生物学的に活性な物質、および該生物学的に活性な物質の放出 速度を制御する剤のごときさらなる要素が含まれ得る。生物学的に活性な物質に は、ヒトまたは動物体内で局所的または全身的に作用する、生物学的、生理学的 、または薬理学的に活性な物質が含まれる。例示的な生物学的に活性な物質には 、抗生物質、鎮痛薬、成長促進剤、凝固剤、麻酔剤、防腐剤、抗酸化剤などが含 まれる。好ましくは、該固形マトリックスは、移植部位にて有効量の生物学的に 活性な剤を放出して、局所組織において、感染、痛みなどを減少させ、あるいは 回復、成長などを促進する。速度調節剤を用いて、該生物学的に活性な物質の放 出速度を制御し得る。 付随的ポリマー系には、固形マトリックスに孔を形成する孔形成剤が含まれ得 る。孔形成剤には、ヒトまたは動物体液に溶解する有機溶媒および水溶性物質が 含まれる。固形マトリックスに孔を作成して該固形マトリックスが流体を通せる ように、または組織内成長し得るように、あるいは該固形マトリックスからの生 物学的に活性な物質の放出速度を制御できるようにするのが望ましい。 移植可能な装置および付随的ポリマー系の組合せは、通常意図される移植可能 な装置として使用し得る。付随的ポリマー系は、外科的に移植可能な装置と体組 織との適合性を向上する。例えば、該付随的ポリマー系はインプラント上に平滑 な表面を供することができ、それによってインプラント上の粗い角によって引き 起こされる組織付近の擦傷の発生を減じる。それは、金属ネジ、クギ、骨板、整 形ロッド、歯インプラント、縫合、ステープル、クリップ、包帯などに適用して 、粗表面を被覆し、かつ/またはそれを適所に保持し得る。縫合またはステープ ル結紮上に適用する場合、該付随的ポリマー系は、さらに、結紮が滑るのを防ぐ 。 加えて、該付随的ポリマー系は、インプラントによって生じた組織中の孔/空 隙に侵入して、コーク(caulk)として作用して、体液の損失および感染の機会を 減じる移植付近の厳密な密閉を供し得る。例えば、付随的ポリマー系は、それが 外科的な切開に浸透し、固化し、経皮カテーテルを組織に粘着させ、厳密な密閉 を形成して細菌感染の機会を減じ得る該カテーテル部位付近に適用し得る。同様 にして、付随的ポリマー系は、金属ネジ、骨板、整形ロッド、歯インプラントな どの付近に適用して空隙を埋め、より良好な粘着または適合および/または保持 が供され、感染機会が減少される。また、それは、保護する必要がある胃または 腸への開口部がある人工肛門形成術にも使用し得る。 付随的ポリマー系は、軽微または薄いコーティング、ならびに厚いコーティン グに適用し得る。該付随的ポリマー系は、移植可能な医療装置を移植する前また は後に適用し得、シリンジ、ニードル、カニューレ、ポンプなどの手段によって 、はけ塗り、噴霧、浸漬、押し出し、射出などにより適用し得る。 外科的敷物、メッシュなどを含む傷手当および修復装置は、補助的ポリマー系 と組み合わせて使用でき、パッチまたは被覆として器官または組織に適用し得る 。かかる織物装置は、例えば、脈管系移植片および傷を治療するに使用し得る。 敷物またはメッシュは強度を供し、補助的ポリマー系は粘着性を供する。 織物装置は、それを組織または器官に適用する前に、付随的ポリマー系に浸漬 し得る。別法として、該付随的ポリマー系は、傷に直接適用し得、望むなら、部 分的に凝集させて、織物装置をその上に適用し得、あるいは該敷物装置は傷に直 接適用し得、補助的ポリマー系は織物装置上に適用し得る。望むなら、該付随的 ポリマー系は傷に侵入して、回復過程の間の汚染に抵抗する密閉を提供する間に 、組織が互いに保持するのを補助し得る。 水またはヒトもしくは動物体液と接触させると、付随的ポリマー系は固形マト リックスに凝集または加硫するが、移植可能な装置および器官または組織と接触 したままである。体組織への付随的ポリマー系の適用と固形マトリックスの形成 との間の時間の長さは、熱可塑性ポリマー系については、組織の中または付近の 水分量、およびポリマーからの溶媒の拡散または分散速度の関数である。速度は 、外部水を添加することによって加速し得る。熱硬化性ポリマー系については、 加硫時間が反応性プレポリマー他の反応速度の関数である。期間中、固形マトリ ックスは、体内で生分解または生侵食され、さらなる外科医術を要することなく 代謝されて放出される。縫合および包帯のごとき多くの移植可能な装置も、体内 で生分解性または生侵食性に同様に設計し得る。 骨疾患は、骨ステント(osteostent)または骨ポート(osteoport)を介して生物 学的に活性な物質を含有する付随的ポリマー系を骨髄に直接入れることによって 治療し得る。例えば、慢性貧血症は、エリスロポイエチン(ＥＰＯ)を含む付随的 ポリマー系をそれが骨髄と接触する骨ステントまたは骨ポートに注射することに よって治療し得る。付随的ポリマー系が固形マトリックスを形成する場合、そこ からエリスロポイエチンが拡散し始め、骨髄幹細胞を刺激してさらなる赤血球細 胞を産生する。 発明の詳細な記載 本明細書にて用いる場合、「ヒトまたは動物」なる語は、哺乳動物、動物、鳥 類、爬虫類などを包含するいずれの生物をもいう。 本発明の医療装置は、外科移植可能な装置である第１の構成部品と、付属的ポ リマー系である第２の構成部品とからなる組み合わせである。該組み合わせは実 質的に患者の体のいずれの場所でも用いることができる。例えば、使用する場所 として、筋肉または脂肪などの軟組織；骨などの硬組織；または歯周、口腔、膣 、直腸、鼻腔または眼の盲嚢のような腔または嚢が挙げられる。該組み合わせを 用いることができる体の別の場所は、本発明の教示に従って容易に認識されるで あろう。外科移植可能な装置 第１の構成部品、すなわち、外科移植可能な装置は、膝部および臀部インプラ ント、金属プレート、スクリュ、爪、ステンレス製スチールロッド、骨代替品、 シリコーン弁または他のシリコーン補綴、人工心臓、義歯および顎部代替品など の構造または補綴装置；縫合材、ステープル、クロス、網、膜などの組織を適所 に保持する装置；および流体の注入および／または採取を可能とするか、または カテーテルなどの通路を開放した状態に保持するように設計されている装置を包 含する。 外科移植可能な装置は、体にて経時的に放出することができる生物学的に活性 な物質を組み入れることができる。その外科移植可能な装置に組み入れることの できる生物学的に活性な物質の種類および量は、付随的ポリマー系に関する本発 明の教示に従って、または公知の生成物によって決定することができる。例えば 、縫合糸は、経時的に組織中に放出されうる生物学的に活性な物質を含有し得る 。 付随的ポリマー系と組み合わせて用いることができる種々の外科移植可能な装 置は以下の本発明の教示より容易に認識されるであろう。付随的ポリマー系 第２の構成部品、すなわち、付随的ポリマー系は、（ａ）実質的に水またはヒ トもしくは動物の体液に不溶性である医薬上許容される、生物分解性の熱可塑性 ポリマー、および該ポリマーを可溶化し、水またはヒトもしくは動物の体液と混 和しまたは分散しうる生体適合性有機溶媒；または（ｂ）医薬上許容される生物 分解性のインシトゥ反応性ポリマー；またはその両方の混合物を含有する。熱可 塑性ポリマーの場合、水またはヒトもしくは動物の体液と接触すると、有機溶媒 が分散し、ポリマーが凝集して固体マトリックスを形成する。インシトゥ反応性 プレポリマーは、体内に挿入する直前に硬化剤と組み合わせると、重合するかま たは架橋し、固体マトリックスを形成する。固体マトリックスはまた、本明細書 にて「マトリックス」および「ポリマーマトリックス］と称する。 有機溶媒が付随的ポリマー系より分散し、熱可塑性ポリマーが凝集するため、 またはインシトゥ反応性プレポリマーが硬化し、熱硬化性ポリマーを形成するた め、付随的ポリマー系は水またはヒトもしくは動物の体液の存在下で固体マトリ ックスを形成する。所望により、生物学的に活性な物質が付随的ポリマー系にあ ってもよく、その後、固体マトリックスに組み入れられ、そこから経時的に放出 される。加えて、付随的ポリマー系は生物学的に活性な物質の放出速度を補助的 に制御する薬剤および／または固体マトリックスにおける孔径に作用する薬剤を 含有しうる。すなわち、生物学的に活性な物質が孔を設けた固体マトリックス中 に存在するならば、その物質は流体が詰まった孔を通り制御された速度で発散す る。生物学的に活性な物質が該ポリマーマトリックスを介して発散できず、かつ 孔が存在しない場合、または孔が小さすぎる場合、生物学的に活性な物質が固体 マトリックスを発する速度を、該ポリマーが生物分解する速度と相関させること がで きる。 付随的ポリマー系およびそれにより形成される固体マトリックスは、医薬上許 容され、かつヒトまたは動物の体内で生物分解可能および／または生物腐食可能 である。生物分解は、ポリマーマトリックスを除去するのにさらに手術をするこ となく、該マトリックスが該患者により除去されるように、患者がポリマーマト リックスを代謝することを可能とする。付随的ポリマー系および固体マトリック スは生体適合性を有するため、挿入過程、付随的ポリマー系の存在、およびその 後に体内にある固体マトリックスは、移植部位で実質的な組織刺激または壊死を 生じさせない。 本発明は、ヒトまたは動物の組織と一緒になって接着剤として用いることがで きる生物分解性、生体適合性の付随的ポリマー系の接着特性のため、特に有利で ある。付随的ポリマー系は水またはヒトもしくは動物の体液の存在下で固体マト リックスを形成するため、固化後に接触した他の組織に吸着せず、液状にて接触 した組織に吸着したままである。固体マトリックスをコーティングすることで、 滑らかにすることができる。これは、他の外科用接着剤が隣接する器官または組 織に付着することによって問題が生じるような隙間のない場所にて移植装置およ び付随的ポリマー系を用いる場合に重要である。 付随的ポリマー系は、その設計された特定の用途に応じて広範な粘度を有して もよい。例えば、付随的ポリマー系の粘度は水のように小さく、または糖蜜のよ うに高くまたはより高くすることもできる。粘度はポリマーまたはインシトゥ反 応性プレポリマーあるいは本明細書にて用いる他の成分を選択することにより、 および該ポリマーの生体適合性溶媒中濃度により変えることができる。ポリマー 分子量および架橋度がどのくらい粘度に影響を及ぼすかは容易に分かるであろう 。かくして、付随的ポリマー系の粘度は個々に適するように設計することができ る。移植された医療装置にて薄層フィルムを形成させることを意図とするならば 、付随的ポリマー系は低濃度とすることができる。これは、関節のような緻密な 場所に用いられている場合に、または縫合材、ステープル、カテーテルなどによ り形成される組織中の小穴にしみ込ませる場合に必要であるかもしれない。また 、付 随的ポリマー系は、傷口をシールし、または骨スクリュの粗い端部に対するバリ アーを提供するためのシックナーとして用いることを意図とする場合、より粘性 とすることもできる。 以下に、本発明に有用な付随的ポリマー系を製造することができる成分をさら に詳細に示す。 ａ）医薬上許容される、生物分解性の熱可塑性ポリマー 付随的ポリマー系に用いることができる医薬上許容される、生物分解性の熱可 塑性ポリマーは、水またはヒトもしくは動物の体液に不溶性である。好ましくは 、該熱可塑性ポリマーは、水または体液に実質的に不溶性、より好ましくは基本 的に完全に不溶性である。かくして、水性媒体にて、該ポリマーは凝集し、固体 マトリックスを形成する。 熱可塑性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどとするこ とができる。固体マトリックスを形成するのに用いることができる適当な熱可塑 性ポリマーの例は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ 無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル 、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカルボネート、ポリ オルトカルボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒド ロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート 、ポリ（リンゴ酸）ポリマー、ポリマレイン酸無水物、ポリ（メチルビニル）エ ーテル、ポリ（アミノ酸）、キチン、キトサンおよびコポリマー、ターポリマー 、または前記した物質の、および他の物質との組み合わせもしくは混合物を包含 する。 好ましい熱可塑性物質はポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロタクトン およびそのコポリマーおよびターポリマーである。これらのポリマーは優れた生 体適合性を示すため、該ポリマーは、幾分、付随的ポリマー系の利益に供するの に用いることができる。それらは、あるとしても、組織刺激、炎症、壊死または 毒性をほとんど生じさせない。水の存在下、これらのポリマーは、各々、体内で 容易に代謝される、乳酸、グリコール酸およびヒドロキシカプロン酸を生産する 。ポリラクチドおよびポリカプロラクトンはまたグリコリドモノマーを組み入れ 、得られたポリマーの分解を向上させることもできる。 得られた固体マトリックスの所望の柔軟性および可撓性、生体活性物質の放出 速度および強度、分解速度などに応じて、ポリマーの量および種類を変え、所望 の結果を得ることができる。例えば、比較的柔軟かつ可撓性のポリマー系では、 低Ｔｇのコポリマー、主としてラクチド／カプロタクトンのコポリマーを用いる ことができる。さらに、グリコリドのラクチドないしカプロラクトンに対する割 合を変え、より親水性モノマーの量を増加させることに伴い増加する、水吸収を 効果的にすることができる。これらのモノマーの親水性はカプロラクトン＜ラク チド＜グリコリドの順で増加する。 熱可塑性ポリマーの付随的ポリマー系にある有機溶媒への溶解性または混和性 は、結晶化度、親水性度、水素結合についての許容量およびポリマーの分子量な どの因子で変化するであろう。結果的に、分子量および溶媒中のポリマーの濃度 は、所望の混和性、ならびに組み入れられた生物活性な物質についての所望の放 出速度を達成するために調整される。さらに好ましい熱可塑性ポリマーは、低度 の結晶化、低度の水素結合、水中低溶解性、および有機溶媒中高溶解性を有する ものである。 本発明の実施によれば、医薬上許容される、生物分解性の熱可塑性ポリマーお よび溶媒の付随的ポリマー系は安定な液体物質である。生物活性な物質を用いる と、生物活性な物質の有機溶媒中の均質な溶液、または生物活性な物質の溶媒中 の懸濁液もしくは分散液が得られる。いずれの場合においても、該ポリマーは実 質的に有機溶媒に溶解する。水性媒体中に置くと、溶媒は分離し、ポリマーが固 化して、所望により生物活性な物質を含有していてもよい、固体ポリマーマトリ ックスを形成する。 ｂ）生体適合性有機溶媒 付随的ポリマー系に使用することのできる生体適合性有機溶媒は、熱可塑性ポ リマーを可溶化でき、水またはヒトもしくは動物の体液と混合可能であるかまた はこれらに分散するものである。好ましくは、溶媒は、たとえあったとしても、 注入ならびに移植部位において比較的軽度の組織刺激または壊死しか引き起こさ ないものである。溶媒は水溶性であり、ポリマー組成物から体液のごとき水性媒 体中に速やかに分散するものである。溶媒の分散と同時に、ポリマーは固体マト リックス中に凝集する。ポリマーが凝集するにつれて、溶媒の分散によって孔が ポリマー組成物に形成される。一般的には、凝集したポリマーは微小孔を有する だろう。 溶媒の極性の強さは、水中への少なくとも１０％の溶解度を提供し、ポリマー 成分の溶解、分散または懸濁に効果的であるべきである。溶液中のポリマー濃度 を調節して、溶媒が迅速かつ効果的に散るようにすることができる。この濃度は 、約０.０１ｇ／ｍｌから飽和溶液の濃度までの範囲であってよい。 適当な溶媒は、上記基準に合致する液体有機化合物を包含する。例は、Ｎ−メ チル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；２−ピロリドン（２−ピロール）；Ｃ₂〜Ｃ₆ アルカノール類；２−エトキシエタノール；酢酸２−エトキシエチル、酢酸エチ ル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルタル酸ジエチル、クエン 酸トリブチル、クエン酸アセチル−トリ−ｎ−ヘキシル、コハク酸ジエチル、ト リブチリン、ミリスチン酸イソプロピルのごときアルキルエステル類；プロピレ ンカーボネート、ジメチルカーボネートのごときカーボネート類；エチレングリ コールジメチルエーテル；プロピレングリコール；１,３−ブチレングリコール ；ε−カプロラクトン；γ−ブチロラクトン；ジメチルホルムアミド；ジメチル アセトアミド；ジメチルスルホキシド；ジメチルスルホン；カプロラクタムのご とき環状アルキルアミド；デシルメチルスルホキシド；オレイン酸；Ｎ,Ｎ−ジ メチル−ｍ−トルアミド；ソルケタール；および１−ドデシルアザシクロヘプタ ン−２−オンを包含するが、これらに限らない。少なくとも一部には溶媒和能お よび生体適合性のため、好ましい溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピ ロ リドン、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネートおよび乳酸エチルであ る。 付随的ポリマー系のための溶媒を、ポリマーの生体適合性および適当な溶解性 に関して選択する。通常には、低分子量の熱可塑性ポリマーは、高分子量ポリマ ーよりも容易に溶媒に溶解するであろう。結果的に、種々の溶媒に溶解する熱可 塑性ポリマーの濃度は、ポリマーのタイプおよびその分子量によって異なる。逆 に言えば、高分子量熱可塑性ポリマーは、非常に低分子量の熱可塑性ポリマーよ りも速やかに凝集または固化する傾向があるだろう。そのうえ、高分子量ポリマ ーは、低分子量材料よりも高い溶液粘度を生じる傾向がある。よって、付随的ポ リマー系についての所望の適用例に応じて、溶媒中のポリマーの分子量および濃 度を調節する。 溶媒混合物を用いて、遅い凝集速度を示す熱可塑性ポリマーの凝集速度を増加 させることができる。かかる系において、典型的には、混合物の１の成分は熱可 塑性ポリマーにとり良好な溶媒であり、もう１つの成分はあまり良好でない溶媒 であるかまたは非溶媒である。熱可塑性ポリマーが可溶性のままであるが、生理 学的環境における水のごとき非溶媒の量が極めてわずかに増加すると沈殿するよ うな割合で、その２種の液体を混合する。必要があって、溶媒系は、熱可塑性ポ リマーおよび水の両方と混合可能でなければならない。かかる２成分溶媒系の例 は、低分子量ＤＬ−ＰＬＡについてのＮＭＰおよびエタノールの使用である。Ｎ ＭＰ／ポリマー溶液へのエタノールの添加は、その凝集速度を有意に増加させる 。 熱可塑性液体組成物を水性媒体に添加する場合、有機溶媒は周囲の媒体（体液 または外部の水媒体）中に分散し、ポリマーは凝集して、孔、好ましくは微小孔 を有する固体マトリックスを形成する。同時に起こる拡散および凝集が多くても 少なくても、存在するならば、生物学的に活性な材料の放出速度および程度に対 する所望の調節を確立する際のファクターであると一部には考えられているコア および皮膚構造を有するマトリックスが生成する。 ｃ）医薬上許容される生分解性インシトゥ反応性プレポリマー 付随的ポリマー系において使用できる、医薬上許容される生分解性インシトゥ 反応性プレポリマーは、水または体液の存在下において硬化して熱硬化性ポリマ ーを形成しうる。所望ならば、硬化触媒のごとき硬化剤を用いて反応性プレポリ マーを硬化させることができる。得られた熱硬化性ポリマーは医薬上許容され、 生分解性で水またはヒトもしくは動物の体液に不溶性である。 反応性プレポリマーは液体であってもよく、そして／または液体を生成するた めに上記生体適合性有機溶媒と混合されていてもよい。すでに熱可塑性系に関し て記載され、架橋可能基または硬化可能基を有するかまたは有するように改変さ れている生分解性ポリマーのいずれを用いてもよい。プレポリマーを用いること ができる。しかしながら、低分子量オリゴマーが好ましい。通常は、これらは室 温において液体である。好ましくは、それらはさらに、塩化アクリロイルと反応 してアクリル酸エステルでキャップされたプレポリマーを生成する末端基で官能 化される。アクリル酸またはメタクリル酸のごときカルボン酸とアルコールとの 反応；アクリル酸メチルまたはメタクリル酸メチルのごときカルボン酸エステル とアルコールとのエステル交換による反応；塩化アクリロイルのごときカルボン 酸塩化物とアルコールとの反応、およびメタクリル酸イソシアネートエチルのご ときアクリル酸イソシアネートアルキルとアルコールとの反応を包含する種々の 方法（これらの方法に限らない）により、液体組成物に使用するアクリル酸プレ ポリマーを合成することができる。これらの方法は当該分野において知られてい る。 ポリ（ＤＬ−ラクチド−カプロラクトン）または「ＤＬ−ＰＬＣ」から、好ま しい生分解性ポリマー系を製造する。これらの材料から製造される低分子量ポリ マーまたはオリゴマーは室温で流動性液体である。ＤＬ−ＰＬＣポリマーマトリ ックスを製造するために、まず、ＤＬ−ラクチドまたはＬ−ラクチドおよびε− カプロラクトンを多官能性ポリオイル重合開始剤および触媒と共重合させること によりヒドロキシ末端を有するＰＬＣプレポリマーを合成する。好ましくは、こ れらのプレポリマーの製造に有用な触媒は塩基性もしくは中性エステルインター チェ ンジ（エステル交換触媒）である。例えば、これらは、ギ酸、酢酸、ラウリン酸 、ステアリン酸および安息香酸のごとき１８個までの炭素原子を含むカルボン酸 の金属エステルを包含する。スタンナスオクトエート（stannous octoate）およ び塩化すずが好ましい触媒である。 上記反応において、二官能ポリエステルが望ましい場合には、エチレングリコ ールのごとき二官能ポリオール鎖重合開始剤を用いる。三官能ポリエステルが望 ましい場合には、トリメチロールプロパンのごとき三官能ポリオール鎖重合開始 剤を用いる。使用する鎖重合開始剤の量は、得られるポリマーまたはコポリマー の分子量を決定する。例えば、高濃度の二官能鎖重合開始剤は、各ポリマー鎖に つき１の重合開始剤分子を提供するが、低濃度の二官能鎖重合開始剤は、２本の ポリマー鎖ごとに１の重合開始剤を提供する。 いずれかの適当な方法により、例えば、ショッテン−バウマン（Schotten-Bau mann）法による塩化アクリロイルでのアルコール末端のアクリル化により、ジオ ールまたはポリオール末端プレポリマーをアクリル酸エステルプレポリマーに変 換する。 触媒のごとき硬化剤をアクリル酸プレポリマー混合物に添加して、プレポリマ ーの架橋ならびに生成したポリマーのその後の固化を促進してマトリックスを形 成してもよい。例えば、過酸化ベンゾイルのごとき過酸化物を上記アクリル酸プ レポリマーに添加してもよい。所望ならば、硬化剤を添加する前に他のアクリル 酸モノマーをアクリル酸プレポリマー混合物に添加してもよい。 生体活性材料が生分解性インプラントからうまく放出されうる場合はいつでも この熱硬化性ポリマー形成系を用いることができる。硬化剤添加後短時間のうち は反応性プレポリマーは液体のままであるので、好ましくは、液体プレポリマー ／生体活性材料／硬化剤混合物を、その直後に水性媒体中に導入する。既知方法 を用いて、例えば、硬化剤存在下または不存在下での放射線照射により硬化工程 を遂行することができる。 熱硬化性液体組成物は、微小孔のあるマトリックスを形成するために１種また はそれ以上の材料を含有していてもよい。これらは、糖類、塩類、およびポリマ ーのごとき水溶性材料、または溶媒を包含する。溶媒を用いる場合、多孔性マト リックスを形成するのに適当な量の溶媒が存在していてもよいが、実質的にプレ ポリマーを希釈して得られたポリマーがごくわずかに架橋されたものになるほど 多量に存在してはならない。 ｄ）生物学的活性物質 本明細書で用いる場合、「薬物」、「薬剤」または「生物活性物質」（すなわ ち、生物学的に活性な物質）なる用語は、ヒトまたは動物の身体において局所的 または全身的に作用する、生物学的に、生理学的に、または薬理学的に活性な物 質を含む。 生物学的に活性な薬剤が固体マトリックスによって放出されるべきである場合 、該薬剤を、付随的ポリマー系に溶解させて均質溶液を形成するか、または、付 随的ポリマー系において分散させて懸濁液を形成する。固体マトリックスから隣 接する組織または体液中に放出され得る薬剤または生物学的に活性な物質の種々 の形態を用いることができる。該薬剤は、少なくとも非常にわずかに水溶性であ り、好ましくは、適度に水溶性であり、ポリマー組成物を介して拡散できる。そ れらは、酸性、塩基性または両性塩であってよい。それらは、非イオン性分子、 極性分子、または水素結合能を有する分子錯体であってよい。それらは、ヒトま たは動物の身体中に導入されると、生物学的に活性である、エーテル、エステル 、アミドなど、またはポリマー薬物コンジュゲートなどの形態であってよい。 一般に、水性環境に溶解または分散させることができる薬物または生物活性物 質は、付随的ポリマー系中で利用することができる。本発明の付随的ポリマー系 または固体マトリックスにおいて用いることができる代表的な薬物または生物活 性物質としては、限定されないが、ペプチド薬物、タンパク薬物、減感物質、抗 体、抗生物質、抗微生物薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌類薬およびそれらの 組合せなどの抗感染症薬、抗アレルギー薬、男性ホルモンステロイド、鬱血除去 薬、催眠薬、ステロイド系抗炎症薬、抗コリン作動薬、交換神経作用薬、鎮静薬 、縮動薬、抗鬱薬(psychic energizer)、トランキライザ、ワクチン、エストロ ゲ ン、プロゲステロン薬(progestational agent)、体液性薬(humoral agent)、プ ロスタグランジン、鎮痛薬、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、心臓作用 薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗パーキンソン薬、抗高血圧薬、β−アドレナリ ン作動性遮断薬、栄養剤、およびベンゾフェナントリジンアルカロイドが挙げら れる。該薬物は、さらに、興奮薬、鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、抗痙攣薬などとし て作用する能力を有する物質であってもよい。 付随的ポリマー系は、単一または組み合わせて、多数の生物学的に活性な薬物 を含有することができる。生物学的に活性な薬物は、付随的ポリマー系に溶解、 分散または飛沫同伴させる制御放出成分（controlled release component）中に あってもよい。制御放出成分としては、ミクロ構造、マクロ構造、コンジュゲー ト、複合体、低水溶性塩などが挙げられる。ミクロ構造としては、ナノ粒子、シ クロデキストリン、マイクロカプセル、ミセル、リポソームなどが挙げられる。 マクロ構造としては、繊維、ビーズなどが挙げられる。制御放出組成物は、１９ ９４年４月８日に出願された「液体デリバリー組成物」と題する係属中のＵ.Ｓ. 特許出願第 号に記載されている(出典明示により本明細書の一部とす る)。 付随的ポリマー系に含有されており、該付随的ポリマー系から放出される生物 学的に活性な薬物は、付随的ポリマー系と合わせられる医療用具の利点を補充お よび／または改良するものである。これらの生物学的に活性な薬物の例としては 、限定されないが、以下のものが挙げられる： ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルドロチゾン、トリアムシノロン、デキ サメタゾン、ベタメタゾンなどの抗炎症薬。 ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、ポリマイシ ン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ストレプト マイシン、キノロンなどの抗菌薬。 ナイスタチン、ゲンタマイシン、ミコナゾール、トルナフテート、ウンデシレ ン酸およびその塩などの抗真菌類薬。 サリチル酸、サリチル酸エステルおよび塩、アセトアミノフェン、イブプロフ ェ ン、モルヒネ、フェニルブタゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、 ゾメピラックなどの鎮痛薬。 コカイン、ベンゾカイン、ノボカイン、リドカインなどの局所麻酔薬。 生物活性物質は、細胞および組織の成長および生存を促進する能力、または、 例えば、血球、ニューロン、筋肉、骨髄、骨細胞および組織などの機能性細胞の 活性を増大させる能力を有する、基質、またはその代謝前駆体であってもよい。 例えば、生物活性物質は、神経成長促進物質、例えば、ガングリオシド、ホスフ ァチジルセリン、神経成長因子、脳誘導神経栄養性因子であってもよい。生物活 性物質は、また、軟性または線維性結合組織、例えば、線維芽細胞成長因子、表 皮細胞成長因子、内皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、インスリン様成長因 子、歯周靭帯細胞成長因子、セメント質付着抽出物(cementum attachment extra ct)、およびフィブロネクトリンであってもよい。 骨成長を促進するために、生物学的に活性な物質は、骨誘導性（osteoinducti ve）または骨伝導性（osteoconductive）物質であってもよい。好適な骨成長促 進剤としては、例えば、骨誘導性因子(ＯＩＦ)、骨形態形成タンパク（ＢＭＰ） またはそれに由来するタンパク、無機質脱落骨マトリックス、およびその放出因 子が挙げられる。さらに、該薬剤は、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウ ム、ジ−またはポリホスホン酸、抗エストロゲン、フッ化ナトリウム調製物、天 然の骨と同様のカルシウム比に対するリン酸塩を有する物質などの骨成長促進物 質であってもよい。骨成長促進物質は、例えば、骨チップ、骨結晶または骨およ び／または歯の無機質フラクション、合成ヒドロキシアパタイトの形態または他 の好適な形態であってもよい。該薬剤は、さらに、例えば、骨吸収を阻害するこ と、骨無機質化を促進すること、または、石灰化を阻害することによる、異常カ ルシウムおよびリン酸代謝などの代謝性骨障害治療能を有してもよい。該活性な 薬剤を用いて、例えば、コロニー刺激因子、およびエリトロポイエチンなどの血 球の増殖および生存を促進してもよい。 生物学的に活性な薬剤は、例えば、非荷電分子(uncharged molecule)、分子錯 体、塩、エーテル、エステル、アミド、ポリマー薬物コンジュゲートなどの形 態、または有効な生物学的または生理学的活性を提供する他の形態の組成物に含 まれる。 生物活性物質は、ポリマーおよび／または溶媒中に混和可能であり、ポリマー との均質混合物を提供するか、または、ポリマーおよび／または溶媒中に不溶で あり、ポリマーとの懸濁液または分散体を形成することができる。熱硬化性ポリ マー形成性組成物を移植部位に投与するほとんど直前に、生物学的に活性な物質 を熱硬化性ポリマー形成性組成物と混合するのが非常に好ましい。さらに、生物 活性物質は、熱硬化性ポリマーの架橋結合を妨害する官能基を含有しないのが好 ましい。これらの条件は、生物活性物質の構造および熱硬化性ポリマーの反応分 子を比較することによって簡単に当業者によって容易に決定される。 付随的ポリマー系からの固体マトリックスの形成により、生物学的に活性な物 質は、ポリマーマトリックス中に取り込まれる。生物活性物質は、拡散およびポ リマー分解メカニズムによってマトリックスから隣接組織または体液中に放出さ れるであろう。これらのメカニズムの操作は、制御された速度での生物活性物質 の周囲への放出に影響を及ぼすこともできる。例えば、ポリマーマトリックスは 、生物活性物質の有効なおよび／または実質的な量がマトリックスから放出され た後に分解するように製剤化することができる。例えばペプチドまたはタンパク のような低い水溶性を有する物質の放出は、典型的には、該物質を周囲の組織体 液に直接曝露するためにポリマーマトリックスの実質的な部分の分解を必要とす る。かくして、生物学的に活性な物質のマトリックスからの放出は、特に、例え ば、生物活性物質の水溶解度、生物活性物質のマトリックス内の分布またはポリ マーマトリックスの大きさ、形態、多孔性、溶解度および生物分解能によって変 えることができる。生物学的に活性な物質の放出は、孔形成を促進することがで きる。生物学的に活性な物質のマトリックスからの放出は、ポリマー組成物、分 子量、および／またはポリマー濃度を変えることによって、および、前記のよう に、所望の放出期間および速度を得るための速度改変剤（rate modifying agent ）を添加することによって、その固有速度に対して制御される。 ポリマー系は、所望の生物学的、生理学的および／または治療学的効果を提供 するのに有効な量で生物活性物質を含有するように製剤化される。本発明のポリ マー組成物中に取り込まれる生物学的に活性な物質の「有効な量」は、所望の放 出プロフィール、所望の生物学的効果のために必要な生物活性物質の濃度、およ び生物活性物質が所望の治療のために放出されるのが必要である期間などの種々 の因子に左右される。最終的に、この量は、患者に治療を提供するのに適切な生 物活性物質の種類および量を指図することにおける経験および知識を利用するで あろう患者の医師によって決定される。一般的に、ポリマー溶液に取り込まれる 生物活性物質の量の臨界的な上限はない。唯一の制限は、好都合な適用のための 物理的制限である。すなわち、生物活性物質は、溶液または分散体粘性が使用す るのに高すぎるような高濃度では存在しないようにすべきである。ポリマー系中 に取り込まれた生物活性物質の下限は、典型的には、生物活性物質の活性および 治療のために望まれる期間だけに左右される。 ｅ）孔形成剤 他の添加剤は、マトリックスの構造および生物活性物質の放出速度または体液 の拡散速度に影響を及ぼす固体マトリックスにおける孔径を制御するのに好都合 であるように用いることができる。例えば、熱可塑性ポリマー液体組成物が水ま たは組織内方成長（tissue ingrowth）に対して不浸透性すぎる場合、孔形成剤 を添加して、マトリックスにおいてさらに孔を生じさせることができる。孔形成 剤として生物学的適合性水溶性物質を用いることができる。これらの薬剤は、付 随的ポリマー系に溶解するか、または、単に、付随的ポリマー系内に分散される こともできる。それらは、孔および微孔性チャンネルを生じる凝集性および／ま たは反応性ポリマーマトリックスに溶解するか、拡散するか、または分散する能 力を有する。付随的ポリマー系内の孔形成剤の量（および、所望により、かかる 孔形成剤の分散粒子の大きさ）は、ポリマーマトリックスにおける孔の大きさお よび数に直接影響を及ぼすであろう。 孔形成剤としては、実質的に水および体液中に混和でき、形成性および形成マ トリックスから、迅速に水溶性物質に分解する水性媒質または体液または水不混 和性物質中に散逸するであろう医薬的に許容される有機または無機物質が挙げら れる。孔形成剤は、本発明の熱硬化性ポリマー液体組成物に溶解しても溶解しな くてもよい。さらに、孔形成剤を有機溶媒に混和または分散させて、均一混合物 を形成するのが好ましい。好適な孔形成剤としては、例えば、スクロースおよび テキストロースなどの糖、塩化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの塩、なら びにヒドロキシルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチ レングリコール、およびポリビニルピロリドンなどのポリマーが挙げられる。孔 の大きさおよび程度は、ポリマー系中に取り込まれた孔形成剤の分子量およびパ ーセンテージを変化させることによって、広範囲にわたって変化させることがで きる。外科的に移植可能な装置と付随的ポリマー系との組合せ 付随的ポリマー系はいずれの従来技術によっても適用し得る。例えば、該付随 的ポリマー系は、シリンジ、ニードル、カニューレ、ポンプ、カテーテルなどを 包含する手段により、はけ塗り、噴霧、押し出し、浸漬、注射などによって適用 し得る。付随的ポリマー系は、フィルム、コルクほかの形態で適用し得る。しか しながら、体組織に対する粘着を高めるためには、該組織表面から過剰な水また は体液を除去するのが望ましい。体組織は湿らせることができ、湿らせなければ ならないが、付随的ポリマー系をその上に粘着させることを意図する場合には、 その上に流体層を有する必要はない。別法として、付随的ポリマー系は、例えば コルクとして、それが機能している時に該体組織に粘着させるのが望ましくない 場合には、さらなる水を組織表面に添加するのが望ましいであろう。 付随的ポリマー系は、移植の前、間または後のいずれの時点でも移植可能な装 置に適用し得る。例えば、付随的ポリマーはカテーテルに適用し、コートしたカ テーテルを収縮ラップフィルムに包装し、該包装カテーテルを用いるまでそれを 保存するのが望ましいであろう。同様にして、包帯は、将来使用するために、付 随的ポリマー系と組み合わせて包装し得る。別法として、インプラント外科医術 前の骨ネジもしくは縫合糸のごときインプラント上に、または組織に、付随的ポ リマー系を適用するのが望ましい。 十分な水または体液存在下では、付随的ポリマー系は固形マトリックスに凝集す る。望むなら、付随的ポリマー系と接触する水の量は、固形マトリックス形成速 度を制御するようにコントロールし得る。 本発明の１つの具体例において、付随的ポリマー系および移植可能な装置の組 合せは組織を適所に保持する。組織を互いに保持するのに用いる従来の移植可能 な装置を、本発明に用いることができる。かかる装置には、縫合、紐、ステープ ル、クリップ、包帯、帯紐などが含まれる。しかしながら、かかる装置上を付随 的ポリマー系でコートすることにより、所望により、該装置の組織への粘着性お よび/または適合性を有利に高め、傷を密閉して体液の損失および感染の機会を 減じ、該装置上に平滑な表面を供し、かつ、所望の部位に薬剤または医薬を直接 投与できる。前記で論じたごとく、生物学的に活性な剤を付随的ポリマー系に添 加して、感染を減じ、回復を促進し、痛みを軽減するほかが可能である。 一般的に、付随的ポリマー系は、はけ塗りおよび噴霧によって、縫合、ステー プルなどに適用し得る。しかしながら、付随的ポリマー系は、当該付随的ポリマ ー系を使用して組織を互いに保持する前に、当該付随的ポリマー糸を通して縫合 フィラメントに浸漬または引き込むことによって適用し得る。有利には、付随的 ポリマー系は、縫合またはステープルによってできた孔にしみ込みまたは浸透し 、該孔を密閉し、それによって血液、尿、内蔵物質などが縫合孔を通して漏れる のを防ぎ、細菌または他の夾雑物が傷に侵入するのを防ぐ。別法として、付随的 ポリマー系は、粘着を供し、かつ/または、生物学的に活性な剤を領域に迅速に 投与することを補助するために、縫合の前または間に該領域に適用し得る。 切開または裂けた組織に適用する場合、付随的ポリマー系は該組織が粘着する のを補助し、該傷を密閉して体液が漏れるのを防ぎ、傷が微生物または他の夾雑 物によって汚染されるのを防ぎ得る。付随的ポリマー系が傷に浸透すると、それ は水または体液と混合し、固形マトリックスに凝集または加硫する。一般的に、 動脈および静脈、肝臓、膵臓ほかのごとき内部組織および器官においては、通常 、該組織または器官中に十分な体液が存在し、固形マトリックスが完全に形成さ れる。しかしながら、ある種の状況においては、該固形マトリックスを迅速かつ 完 全に形成するに十分な体液が存在しないこともある。例えば、付随的ポリマー系 が皮膚の外層を互いに支持する露出した縫合を被覆する場合、該付随的ポリマー 系に水を添加して固形マトリックスの形成速度を促進するのが有用となり得る。 体外からの細菌の侵入を防ぐために、露出した縫合上のフィルムとして、生分 解性付随的ポリマー系を適用することは、外部傷、歯科外科医術、首部外科医術 などにおいては特に重要である。さもなければ縫合が大気に露れるからである。 加えて、付随的ポリマー系を用いて、縫合およびステープル中の結紮鬱帯を改 善し、かつ、所望の長さの時間、クリップおよびクランプが安定し続けることを 確実にし得る。縫合結紮はゆるくなり易いため、結紮に粘着してそれをより強固 に保持させる生分解性組成物をそこに適用するのが望ましい。 同様にして、付随的ポリマー系は、経皮(トランスキューテニアスおよびパー キューテニアス)カテーテルのごときカテーテルで使用し得る。付随的ポリマー 系は、それが外科医術切開に浸透し、固化し、該カテーテルを組織に粘着させて 厳密な密閉を形成し、細菌感染を予防するカテーテル部位付近に適用し得る。前 記に論じたごとく、カテーテルは付随的ポリマー系で被覆して、それを使用する まで保存し得、あるいは、付随的ポリマー系はコークとして傷部位に適用し得る 。別法として、付随的ポリマー系は、カテーテルを移植する前に体組織に適用し 得る。したがって、カテーテルを挿入すると、固形マトリックスが傷部位周辺に 形成される。同様にして、付随的ポリマー系は、保護を要する胃または腸への開 口部が存在する結腸フィステル形成に使用し得る。 付随的ポリマー系は、金属ネジ、骨板、整形ロッド、歯インプラントなどのご とき他の医療装置に適用して、体組織への適合性を向上し得る。付随的ポリマー 系は、該装置が組織に粘着するのを補助し得、粗表面上に適用して他の組織への 擦傷を防ぎ得る。付随的ポリマー系は、コーク物質として作用し、装置と体組織 との間にできた空隙を埋め、所望の部位における生物学的に活性な剤の所望の投 与速度を供し得る。 骨組織付近、またはそれと結合して用いる場合、該付随的ポリマー系は、好ま しくは生物学的に活性な剤を含有して、感染を予防し、回復を補助する。例えば 、 成長因子は、該因子を制御して放出し、良好な骨の内成長を供する多孔性の焼結 金属またはヒドロキシアパタイト被覆と共に有利に用い得る。筋肉またはじん帯 修復のごとき軟組織の内成長が必要である他の装置に関しても同一のことを行う 。 付随的ポリマー系は、骨疾患の治療に用い得る。例えば、付随的ポリマー系は エリスロポイエチン(ＥＰＯ)を含有し得、生存する骨髄に入れて慢性貧血症の患 者を治療し得る。一般的に、付随的ポリマー系は、オステオステント(osteosten t)またはオステオポート(osteoport)を通して、生存する骨髄に注射する。ＥＰ Ｏは赤血球造成を刺激する。 以下の特異的な実施例に参照して本発明をさらに記載するが、この実施例は本 発明の範囲を限定することを意図するものではない。 実施例１（付随的ポリマー系） 付随的ポリマー系Ａ-Ｇは、室温下、ポリエチレン容器中にて以下に記載する 成分を混合することによって調製し得る。 系Ａ：５０：５０ ポリ(ＤＬ-ラクタイド-コ-カプロラクトン)(２０ｇ) Ｎ-メチル-２-ピロリドン(８０ｇ) 系Ｂ：７５：２５ ポリ(ＤＬ-ラクタイド-コ-グリコライド)(４０ｇ) Ｎ-メチル-２-ピロリドン(６０ｇ) 系Ｃ： ポリ(ＤＬ-ラクタイド)(４０ｇ) Ｎ-メチル-２-ピロリドン(６０ｇ) 系Ｄ：５０：５０ ポリ(ＤＬ-ラクタイド-コ-カプロラクトン)(１５ｇ) Ｎ-メチル-２-ピロリドン(８０ｇ) バンコマイシン(５ｇ) 系Ｅ：５０：５０ ポリ(ＤＬ-ラクタイド-コ-グリコライド)(４０ｇ) Ｎ-メチル-２-ピロリドン(５０ｇ) 脱ミネラル化骨マトリックス(１０ｇ) 系Ｆ：１５：８５ ポリ(ＤＬ-ラクタイド-コ-カプロラクトン)のアクリル酸 終結コポリマー(９.９ｇ) 過酸化ベンゾイル(０.１ｇ) 系Ｇ：５０：５０ ポリ(ＤＬ-ラクタイド-コ-グリコライド)(５０ｇ) Ｎ-メチル-２-ピロリドン(５０ｇ) エリスロポイエチン(１０ｇ) 実施例１ イヌの脚部を刈り込み、経皮カテーテル導入の準備をし得る。カテーテルを挿 入し、系Ａを傷部位に噴霧して、約２０秒間でマトリックスに固化するフィルム を形成し得る。 固形マトリックスは皮膚組織およびカテーテルに厳密に粘着するであろう。 実施例２ ブタを麻酔し、肝臓を半インチ切開し得る。切開を縫合し、系Ｂを縫合線上に はけ塗りし、約２分間で固形マトリックスに固化するであろうフィルムを形成し 得る。該フィルムは、肝臓組織および縫合に粘着し、傷を密閉するであろう。 実施例３ イヌを麻酔し、一本の脚部の脛骨から骨断片を除去する。ステンレススチール 板は、骨ネジで脛骨の２断片に結合し得る。ついで、系Ｃを骨板上にはけ塗りし 、捩入れてそれらを完全に被覆し得る。液体ポリマーは、約２分間で固形マトリ ックスに固化して、該板とネジとに厳密に粘着し、平滑な表面を供するであろう 。 実施例４ ウサギを麻酔し、背部の小さなセクションを刈り込み得る。半インチの切開を 背後に作成し、絹縫合で互いに縫合し得る。エアロゾール系を用いて傷および縫 合部位上に系Ｄを噴霧し得る。液体ポリマーは、傷および縫合周辺に浸透して、 ２０μｍフィルムを形成し、約２０秒で固化するであろう。 実施例５ イヌを麻酔し、下顎の臼歯セクションに小さなドリル孔を作成する。ついで、 小さなシリンジを用いて、系Ｅをドリル孔の表面に適用し得る。歯インプラント の基部セクションは、直ちにドリル孔に捩入れ、ここで液体ポリマーがインプラ ントおよび骨組織の間の接面を完全に被覆し、固化して、厳密な密閉、および脱 ミネラル化骨マトリックスデリバリー用のマトリックスを形成する。 実施例６ イヌを麻酔し、静脈のセクションを除去し得る。ダクロン(Ｄacron)ポリエス テルメッシュで作製した脈管系移植片は、系Ｆに浸漬して、適所に縫合し、ここ で液体プレポリマーが１０分間で加硫して生分解性ポリマーでコートされた非透 過性の移植片を形成し得る。 実施例７ ウサギを麻酔し、小さなドリル孔を骨髄に貫通するように脛骨に形成し得る。 オステオステントをドリル孔に捩入れて組織を適所に縫合し得る。ついで、系Ｇ を注射流入口を通してオステオステント装置に注射し得る。液体ポリマーは約２ 分で該オステオステントと固化し、そこで薬剤が骨髄に徐放されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 サウサード，ジェフリー・エル アメリカ合衆国80525コロラド州 フォー ト・コリンズ、カスター・ドライブ2042番 (72)発明者 アーヘイム，ジョン・イー アメリカ合衆国80525コロラド州 フォー ト・コリンズ、テイラー・レイン5417番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトまたは動物組織で用いるための外科移植可能な装置と、付随的ポリマ ー系とからなる医療装置であって、該付随的ポリマー系が： （ａ）実質的に水またはヒトもしくは動物の体液に不溶性である医薬上許容さ れる、生物分解性の熱可塑性ポリマー、および該ポリマーを可溶化し、水または ヒトもしくは動物の体液と混和しまたは分散しうる生体適合性の有機溶媒；また は （ｂ）医薬上許容される、生物分解性のインシトゥ反応性プレポリマー； からなることを特徴とする医療装置。 ２．外科移植可能な装置が、縫合材、ステープル、クランプ、織物、メッシュ 、クロス、網、膜、炭素繊維、人工骨、スクリュ、骨プレート、整形外科用ロッ ド、骨ステント、爪、シリコーン弁、臀部インプラント、膝部インプラント、人 工心臓、義歯、歯科インプラントおよびカテーテルからなる群より選択される請 求項１記載の医療装置。 ３．ポリマーが熱可塑性であって、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプ ロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポ リオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカ ルボネート、ポリオルトカルボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチ レート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキ レンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メチルビニル エーテル）、キチン、キトサン、およびコポリマー、ターポリマー、およびその いずれかの組み合わせからなる群より選択される請求項１記載の医療装置。 ４．熱可塑性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクト ンならびにそのコポリマーおよびターポリマーからなる群より選択される請求項 ３記載の医療装置。 ５．さらに、医薬上許容される、生物分解性インシトゥ反応性プレポリマーの 架橋反応を促進することのできる生体適合性硬化剤を含有する請求項１記載の医 療装置。 ６．インシトゥ反応性プレポリマーがアクリル酸エステル末端の生物分解性プ レポリマーである請求項１記載の医療装置。 ７．さらに、生体適合性硬化剤として過酸化ベンゾイルを配合してなる請求項 ６記載の医療装置。 ８．水および体液と混和しまたは分散しうる医薬上許容される有機溶媒を、医 薬上許容される、生物分解性のインシトゥ反応性プレポリマーと組み合わせてな る請求項１記載の医療装置。 ９．生体適合性有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、 Ｃ₂−Ｃ₆アルカノール、２−エトキシエタノール、アルキルエステル、カルボネ ート、エチレングリコール、ジメチルエーテル、プロピレングリコール、１,３ ーブチレングリコール、ε−カプロラクトン、γ−ブチロラクトン、ジメチルラ クトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド 、ジメチルスルホン、環状アルキルアミド、デシルメチルスルホキシド、オレイ ン酸、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、ソルケタール、１−ドデシルアザシ クロヘプタン−２−オン、およびそのいずれかの組み合わせからなる群より選択 される請求項１記載の医療装置。 10．生体適合性有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、 ジメチルスルホキシド、プロピレンカルボネート、エチルラクテートおよびその いずれかの組み合わせからなる群より選択される請求項９記載の医療装置。 11．付随的ポリマー系がさらに生物学的に活性な物質を含有する請求項１記載 の医療装置。 12．生物学的に活性な物質が、抗生物質、鎮痛剤、成長促進剤、凝塊剤、麻酔 剤、防腐剤、酸化防止剤およびその混合物からなる群より選択される請求項１１ 記載の医療装置。 13．外科移植可能な装置が、生組織に移植された時に該装置からの放出能を有 する生物学的に活性な物質をその中に組み入れる請求項１記載の医療装置。 14．付随的ポリマー系が水またはヒトもしくは動物の体液の存在にて凝集能ま たは硬化能を有する請求項１記載の医療装置。 15．外科移植可能な装置の体における適合性の亢進方法であって、 次の工程： （ａ）付随的ポリマー系を外科移植可能な装置および体組織に適用する工程、 ここに該付随的ポリマー系が： （ｉ）実質的に水またはヒトもしくは動物の体液に不溶性である医薬上許容 される、生物分解性の熱可塑性ポリマー、および該ポリマーを可溶化し、水また はヒトもしくは動物の体液と混和しまたは分散しうる生体適合性有機溶媒；また は （ii）医薬上許容される、生物分解性のインシトゥ反応性プレポリマー； とからなり、 （ｂ）該外科移植可能な装置を体組織に移植する工程 からなることを特徴とする方法。 16．さらに、付随的ポリマー系を水またはヒトもしくは動物の体液の存在下で 凝集または硬化させることからなる請求項１５記載の方法。 17．外科移植可能な装置を移植する前に、付随的ポリマー系を該外科移植可能 な装置に適用する請求項１５記載の方法。 18．外科移植可能な装置を移植する前に、付随的ポリマー系を組織に適用する 請求項１５記載の方法。 19．外科移植可能な医療装置が、縫合材、ステープル、クランプ、織物、メッ シュ、クロス、網、膜、炭素繊維、人工骨、スクリュ、骨プレート、整形外科用 ロッド、骨ステント、爪、シリコーン弁、臀部インプラント、膝部インプラント 、人工心臓、義歯、歯科インプラント、カテーテルおよびポリマービーズからな る群より選択される請求項１５記載の方法。 20．付随的ポリマー系をカテーテルの回りに適用する請求項１５記載の方法。 21．医療装置が、縫合材、ステープル、クリップ、クランプ、織物、メッシュ 、クロス、網および膜からなる群より選択される請求項１５記載の方法。 22．付随的ポリマー系またはその誘導体でコートされている包帯であって、該 付随的ポリマー系が： （ａ）実質的に水またはヒトもしくは動物の体液に不溶性である医薬上許容さ れる、生物分解性の熱可塑性ポリマー、および該ポリマーを可溶化し、水または ヒトもしくは動物の体液と混和しまたは分散しうる生体適合性の有機溶媒；また は （ｂ）医薬上許容される、生物分解性のインシトゥ反応性プレポリマー； からなることを特徴とする包帯。 23．包帯が生物分解性であって、織物、メッシュ、膜、クロス、網およびその 組み合わせからなる群より選択される請求項２２記載の包帯。 24．生物学的に活性な物質を包帯、付随的ポリマー系またはその両方に組み入 れる請求項２２記載の包帯。 25．体組織の傷口をシールする方法であって、 次の工程： （ａ）付随的ポリマー系を包帯および体組織に適用する工程、ここに該付随的 ポリマー系が： （ｉ）実質的に水またはヒトもしくは動物の体液に不溶性である医薬上許容 される、生物分解性の熱可塑性ポリマー、および該ポリマーを可溶化し、水また はヒトもしくは動物の体液と混和しまたは分散しうる生体適合性有機溶媒；また は （ii）医薬上許容される、生物分解性のインシトゥ反応性プレポリマー； とからなり、 （ｂ）該付随的ポリマー系を体液の存在下で凝集または硬化させる工程 からなることを特徴とする方法。 26．外科移植用装置と、固体マトリックスとからなる医療装置であって、該固 体マトリックスが： （ａ）水またはヒトもしくは動物の体液を、実質的に水または動物の体液に不 溶性である医薬上許容される、生物分解性の熱可塑性ポリマー、および該ポリマ ーを可溶化し、水またはヒトもしくは動物の体液と混和したは分散しうる生体適 合性有機溶媒に加え；または （ｂ）触媒または開始剤を、移植前に、医薬上許容される、生物分解性のイン シトゥ反応性プレポリマーに添加する ことによって付随的ポリマー系より調製される医療装置。 27．固体マトリックスが微孔を有する請求項２６記載の医療装置。 28．微孔を有する固体マトリックスが生物学的に活性な物質を放出する請求項 ２７記載の医療装置。 29．移植装置が、縫合材、ステープル、クランプ、織物、メッシュ、クロス、 網、膜、炭素繊維、人工骨、スクリュ、骨プレート、整形外科用ロッド、爪、シ リコーン弁、臀部インプラント、膝部インプラント、人工心臓、義歯、歯科イン プラントおよびカテーテルからなる群より選択される請求項２６記載の医療装置 。 30．骨障害の治療法であって、 （ａ）付随的ポリマー系を生骨髄における骨ステントに置き、ここに該付随的 ポリマー系が、医薬的に有効な量の生物学的に活性な薬剤と、 （ｉ）実質的に水またはヒトもしくは動物の体液に不溶性である医薬上許容 される、生物分解性の熱可塑性ポリマー、および該ポリマーを可溶化し、水また はヒトもしくは動物の体液と混和しまたは分散しうる生体適合性有機溶媒；また は （ii）医薬上許容される、生物分解姓のインシトゥ反応性プレポリマー； とからなり、 （ｂ）該付随的ポリマー系を凝集または硬化させる ことからなる方法。 31．付随的ポリマー系を生骨髄における骨ステントまたは骨ポートに注入する 請求項３０記載の骨障害の治療法。 32．生物学的に活性な薬剤の医薬上有効量が、慢性貧血症を患っている患者に て赤血球生成を刺激するのにエリトロポイエチンが十分な量である請求項３０記 載の骨障害の治療法。