JPH09512248A - ５−ｈｔ▲下１▼作動薬としてのインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(I)の化合物 （上記式中、ＲおよびＲ¹は水素またはＣ_1〜4アルキルであるか、または結合して環を形成し、Ａはシクロアルキルまたはアルキル−シクロアルキルであり、ｎは０〜３の整数であり、Ｗは場合によっては置換された５または６員の複素環式環であるか、またはＷは場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはチオフェノキシ基であるか、またはＷは基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁶Ｒ⁷または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁶Ｒ⁷である）は、「５−ＨＴ₁−様」レセプター作動薬が必要とされる臨床症状の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ₁作動薬としてのインドール誘導体 本発明は、新規な化合物、それらの製造、それらを含む薬学処方、およびそれ らの医療、特に片頭痛の予防および治療での使用に関する。 ５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用を媒介するレセプターは、哺 乳動物では末梢部および脳のいずれにおいても同定されている。現在では、７種 類程度の５−ＨＴレセプターが提案されているが(Hoyerら、Pharmacol．Rev.,46 ，157-203，1994)、５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂、５−ＨＴ₃、および５−ＨＴ₄と指定 された種類だけが生理作用が立証されている。欧州特許第０３１３３９７号明細 書には、特定型の５−ＨＴ₁レセプターにおいて選択的に作用しかつこの種のレ セプターの選択的作動薬が指示される臨床的症状の治療に有効な治療薬である５ −ＨＴ作動薬の種類が記載されている。例えば、問題となっているレセプターは 、選択的な頭側動脈狭窄および第五（三叉）神経の活性化によって引き起こされ る硬膜中への結晶タンパク質溢出の阻害を媒介する。従って、この欧州特許明細 書に記載の化合物は、これらの作用が指摘される症状、例えば片頭痛、頭側血管 系に関連した症状および／または神経によって引き起こされる炎症の拡大の治療 または予防に有効である。しかしながら、標的組織が任意の組織であって、作用 が前記の種類の５−ＨＴ₁レセプターによって媒介されることは、先行出願の範 囲内にある。 ＥＰ−Ａ−０４８６６６６号明細書には、前記の５−ＨＴ₁において顕著な活 性を有し、経口投与に続いて優れた吸収を示す化合物のクラスが開示されている 。これらの特性によって、化合物はある種の医療用途、特に片頭痛、群発性頭痛 、および血管の異常に関連した頭痛であって、以後「片頭痛」と総称するものの 予 防および治療に特に有用となっている。 代謝安定性が改善されかつ必要な５ＨＴ₁レセプターの作動作用を示すだけで なく、神経性炎症および頭痛の伝播に関与する神経経路の潜在的に選択的阻害を も示す化合物のクラスが見いだされた。これらの化合物は５ＨＴ₁レセプターに おいて部分的作動作用も示し、従って従来から知られている５ＨＴ₁レセプター 作動薬と比較して副作用を少なくすることができた。 従って、本発明の一つの態様によれば、式(I)の化合物、およびその塩、溶媒 和物および生理学的機能を有する誘導体であって、 但し、前記化合物が、 ３−［シス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５−（ １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール、または ３−［トランス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５ −（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール ではないものが提供される。 （上記式中、 ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して水素またはＣ_1〜4アルキルであるか、または ＲおよびＲ¹が結合してアゼチジン環を形成し、 ＡはＣ_3〜6シクロアルキルまたはＣ_1〜3アルキル−Ｃ_3〜6シクロアルキルであ り、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｗは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む ５または６員環であって、場合によってはＣ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキ ル、カルボニルまたはスルホニルから独立に選択される１個以上の置換基によっ て置換されている環であり、場合によってはこの環はフェニル環と融合しており 、またはＷは１〜８個の炭素原子を有するアリール、ヘテロアリール、アリール オキシまたはチオフェノキシ基であって、場合によってはＣ_1〜4アルキル、フェ ニル、アミノ、またはモノ−またはジ−Ｃ_1〜4アルキルアミノから独立に選択さ れる１個以上の置換基によって置換されている基でありかつ前記ヘテロアリール 基が窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する ものであり、またはＷは基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁶Ｒ⁷または−Ｃ（ Ｏ）ＮＨＲ⁶Ｒ⁷であって、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素、場合によってはアリール基によ って置換されたＣ_1〜4アルキルまたはＣ_1〜4アルコキシである。） 式(I)の化合物において、ＡがＣ_3〜6シクロアルキルであるものが特に好適で ある。 好ましくは、ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して水素またはＣ_1〜4アルキルであ る。 式(I)の好適な化合物では、Ｗは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される １〜３個のヘテロ原子を有する５または６−員環であって、前記環が場合によっ てはＣ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル、カルボニルまたはスルホニルから 独立に選択される１個以上の置換基によって置換されているものでありかつ場合 によっては前記環はフェニル環に融合しており、またはＷは基ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷で あって、Ｒ⁶およびＲ⁷が独立に水素またはＣ_1〜4アルキルであるものである。 特に好適な式(I)の化合物としては、 ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して水素またはＣ_1〜4アルキルであり ＡはＣ_3〜6シクロアルキルであり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｗは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む ５または６−員環であって、場合によってはＣ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアル キル、カルボニルまたはスルホニルから独立に選択される１個以上の置換基によ って置換されている環であり、場合によってはこの環はフェニル環と融合してお り、または Ｗは基-ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であって、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素またはＣ_1〜4アルキルで あるもの、およびその塩、溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体が挙げら れ、 但し、前記化合物は ３−［シス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５−（ １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール、または ３−［トランス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５ −（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール ではない。 ＡがＣ₃またはＣ₄シクロアルキルである式(I)の化合物が特に好適であり、Ａ がＣ₄シクロアルキルである化合物が好ましい。 従って、第二の態様では、本発明は、式(Ia)の化合物、およびその塩、溶媒和 物、および生理学的機能を有する誘導体であって、 但し、前記化合物が、 ３−［シス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５−（ １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール、または ３−［トランス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５ −（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール ではないものが提供される。 （上記式中、 ＲａおよびＲａ¹はそれぞれ独立して水素またはＣ_1〜4アルキルであり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｗａは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含 む５または６員環であって、場合によってはＣ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアル キル、カルボニルまたはスルホニルから独立に選択される１個以上の置換基によ って置換されている環であり、場合によってはこの環はフェニル環と融合してお り、またはＷａは基−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹であって、Ｒ⁸およびＲ⁹が独立して水素ま たはＣ_1〜4アルキルであるものである。） 式(I)のＷまたは式(Ia)のＷａとしては、下記の基(i)、(ii)、(iii)、(iv)、( v)、(vi)、(vii)、(viii)または(ix)が挙げられる。 ［上記式中、 Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は水素またはＣ_1〜4アルキルであり、 Ｒ⁵は水素またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は水素またはＣ_1〜4アル キル）であり、 Ｅは−Ｃ＝またはＮであり、 Ｆは、Ｅが−Ｃ＝であるときにはＮであり、またはＦは、ＥがＮであるときに は＝Ｃ−であり、 Ｘは−Ｏ-、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ₂−であり、 Ｙは酸素または硫黄であり、 Ｚは−ＮＨ−または−Ｓ−であり、 ＢはＣ３〜８シクロアルキルであり、式(i)または(ii)の不斉中心はその（Ｓ ）または（Ｒ）型であるかまたは任意の割合のそれらの混合物である。］ Ｘは−Ｏ−であるのが好適である。更に好適な基ＷまたはＷａは、Ｙが酸素で あるものである。好ましい基ＷおよびＷａは、式(i)および(ii)の基である。特 に好ましい基ＷまたはＷａは、式(i)においてＸが−Ｏ−であり、Ｙが酸素であ り、Ｒ²が水素であるものである。 本発明の好ましい化合物の例としては、下記のものが挙げられる。 ４−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イ ルメチル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イ ルメチル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オンアセテート、 ４−［３−（シス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イルメ チル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オンアセテート、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ５−（５，５−ジメチル）−３−｛２−［３−トランス−３−ジメチルアミノシ クロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エチル｝イミダゾリジン−２，４ −ジオン、 ３−｛２−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イン ドール−５−イル］エチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、 ３−｛２−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール− ５−イル］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、 ３−｛２−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イン ドール−５−イル］エチル｝フタルアミド、 ３−｛２−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イン ドール−５−イル］エチル｝−３−アザスピロ［５，５］ウンデカン−２，４− ジオン、 Ｎ−メチル［−３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イ ンドール−５−イル］メタンスルホンアミド、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］−（４Ｒ）オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］−３−メチル（４Ｓ）−オキサゾリジン−２−オン、 ５，５−ジメチル−３−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル） −１Ｈ−インドール−５−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、 ３−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、 ５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブト−１−イルメチル）−１ Ｈ−インドール−５−イルメチル］（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−メチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール− ５−イルメチル］（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］−３−メチル（４Ｒ）オキサゾリジン−２−オン、 ３−（トランス）−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５ −イルアセタミド、 ４−［３−シス−３−ジメチルアミノシクロブチル−１Ｈ−インドール−５−イ ルメチル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ５−フェノキシ−３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドー ル、 ５−フェノキシ−３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ− インドール、 Ｎ−ベンジル−３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イ ンドール−５−イルアセタミド、 ５−Ｎ−ベンジルカルボキサミド−３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロ ブチル）−１Ｈ−インドール、 ３−メチル−５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）インド ール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール、 ３−メチル−５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）インド ール−５−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾール、 ３−メチル−５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）インド ール−５−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール、 （Ｓ）−２−（５−（２−オキソ−４−オキサゾリジニルメチル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル）シクロプロピルアミン、 ５−カルボキサミド−３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１ Ｈ−インドール。 生理学的に許容可能な塩は、親化合物、すなわち塩基性化合物に比較して水溶 性が大きいので、医療用に特に好適である。このような塩は、生理学的に許容可 能なアニオンを持たなければならないのは明らかである。本発明の化合物の好適 な生理学的に許容可能な塩としては、酢酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、リンゴ 酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、硫酸、乳酸、または酒石酸から誘導され るものが挙げられる。コハク酸塩および塩化物塩は、医療目的に特に好ましい。 生理学的に許容可能でないアニオンを有する塩は、生理学的に許容可能な塩の製 造のための有用な中間体として、および／または治療以外の、例えばイン・ビト ロの状況で使用するために本発明の範囲内にある。 本発明の第三の態様によれば、治療薬として、具体的には「５−ＨＴ₁−様」 レセプター作動薬として、例えば頸動脈血管収縮薬としてまたは片頭痛の予防お よび治療における神経性炎症の阻害薬として使用するための式(I)または(Ia)の 化合物、またはその生理学的に許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能を 有する誘導体が提供される。しかしながら、指摘されるように、頸動脈血管系以 外の本発明の化合物の標的器官は、本発明の範囲内にある。 所望な生物学的効果を得るのに必要な式(I)または(Ia)の化合物、またはその 塩または溶媒和物の量は、具体的な化合物、目的とする用途、投与手段、および 被投与者(recipient)など多数の要因によって変化する。片頭痛の治療のための 典型的用量は、体重１ｋｇ当たり０．０１〜５ｍｇの範囲にあると考えることが できる。単位用量は式(I)または(Ia)の化合物１〜１００ｍｇを含むことができ 、例えば注射用アンプルは１〜１０ｍｇを含むことができ、錠剤またはカプセル などの経口投与可能な単位投与処方物は１〜１００ｍｇを含むことができる。こ のような単位用量は１日１回以上、それらを別々にまたは平行に服用することが できる。静脈内投与量は、０．０１〜０．１５ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考える ことができ、典型的には０．０００３〜０．１５ｍｇ／ｋｇ／分の輸液として投 与することができる。この目的に好適な輸液溶液は０．０１〜１０ｍｇ／ｍｌを 含むことができる。 活性化合物が式(I)の化合物の塩または溶媒和物であるときには、投与量はカ チオン（塩について）または溶媒和していない化合物に基づいている。 以後、「式(I)または(Ia)の（１種類以上の）化合物」という表現は、その生 理学的に許容可能な塩および溶媒和物を包含するものと理解される。 従って、本発明の第四の態様によれば、活性成分として、少なくとも１種類の 式(I)または(Ia)の化合物および／または生理学的に許容可能なその塩または溶 媒和物を少なくとも１種類薬学担体または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物が 提供される。これらの医薬組成物は、「５−ＨＴ₁−様」レセプター作動薬が必 要とされる（indicated）臨床症状、例えば片頭痛の予防または治療に用いるこ とができる。担体は、被投与者にとって薬学上許容可能でなければならず、組成 物中の他成分と適合する、すなわち有害な作用を持たないものでなければならな い。担体は固形物または液体であることができ、好ましくは単位投与処方物、例 えば活性成分０．０５〜９５重量％の活性成分を含むことができる錠剤として、 少なくとも１種類の式(I)または(Ia)の化合物と共に処方される。所望ならば、 他の生理学的活性成分を、本発明の医薬組成物に配合することもできる。 可能な処方物としては、経口、口腔(buccal)、非経口（例えば、皮下、筋肉内 、または静脈内）、直腸、局部および鼻内投与に好適なものが挙げられる。特定 の患者に投与する最適な手段は、治療を行なう状態の性質および重篤度および活 性化合物の性状によって変化するが、可能ならば経口投与が好ましい。 経口投与に好適な処方物は、錠剤、カプセル、カシェ剤、またはロゼンジなど 、それぞれが所定量の活性化合物を含むもの、散剤または顆粒、水性または非水 性液体の溶液または懸濁液、水中油または油中水エマルジョンなどの個別単位と して提供することができる。 舌下または口腔投与に適する処方としては、活性化合物、および典型的には砂 糖、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの香味付けした基剤を含んでなる ロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなど の不活性基剤中に活性化合物を含んでなる香錠が挙げられる。 非経口投与に適する処方は、典型的には所定濃度の活性化合物を含む無菌水溶 液であり、この溶液は目的とする被投与者の血液と等張性であるのが好ましい。 このような溶液は静脈内に投与するのが好ましいが、皮下または筋肉内注射によ って投与することもできる。 直腸投与に適する処方は、好ましくは活性成分、および座薬基剤を形成する１ 種類以上の固形担体、例えばカカオ脂を含んでなる単位投与座薬として提供され る。 局所または鼻内投与に適する処方としては、軟膏、クリーム、ローション、ペ ースト、ゲル、スプレー、エアゾールおよび油剤が挙げられる。このような処方 に好適な担体としては、石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アル コール、およびそれらの組合せが挙げられる。活性成分は、典型的には０．１〜 １５％（重量／重量）の濃度でこのような処方に含まれる。 本発明の処方物は、任意の適当な方法によって、典型的には（２種類以上の） 活性化合物を液体または微細に分割した固形担体または両方と所定の割合で均一 かつ密接に混合した後、必要ならば、生成する混合物を所望な形状に成型するこ とによって製造することができる。 例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒と１種類以上の任意成分、例えば 結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤などとを含んでなる密接な 混合物を圧縮し、または粉末状にした活性成分および不活性な液状希釈剤との密 接な混合物を成型することによって製造することができる。 被経口投与用の水溶液は、典型的には活性化合物を十分な量の水に溶解して所 望な濃度を得た後、生成する溶液を無菌および等張性にすることによって製造さ れる。 従って、本発明の第五の態様によれば、「５−ＨＴ₁−様」レセプター作動薬 が必要とされる臨床症状、例えば片頭痛を予防または治療するための医薬の製造 における式(I)または(Ia)の化合物の使用が提供される。 第六の態様によれば、「５−ＨＴ₁−様」レセプター作動薬が必要とされる哺 乳動物、例えばヒトにおける臨床症状の予防または治療法において、前記哺乳動 物に式(I)または(Ia)の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物 、または生理学的機能を有する誘導体の治療上有効量を投与することを特徴とす る方法が提供される。 もう一つの態様では、本発明は、式(II)の化合物 （上記式中、ｎおよびＷは前記で定義した通りである）を、式(III)の化合物 （上記式中、Ａは前記で定義した通りであり、Ｚはベンジルオキサカルボニル基 である）と反応させて、式Ｉの化合物（但し、ＲおよびＲ¹は両方とも水素であ る）を得る、式(I)の化合物の製造法を提供する。この反応は、典型的にはこれ らの化合物を、好適には５０〜１００℃の範囲の非極限温度、好ましくは約８０ ℃で、硫酸などの鉱酸水溶液の存在下で加熱した後、パラジウム／炭素のような 触媒の存在下にてギ酸／メタノールなどの極性溶媒系中で還流することによって ベンジルオキシカルボニル基を除去することによって行なわれる。 式(Ia)の化合物は、式(II)の化合物（但し、ＷはＷａである）を式(III)の化 合物（但し、Ａはシクロブチルである）と反応させることによって製造すること ができる。 標準的Ｎ−アルキル化法を用いて、式(I)または(Ia)の化合物（但し、Ｒおよ びＲ¹は水素である）をＲおよび／またはＲ¹がＣ_1〜4アルキルである相当する化 合物に転換することができる。 式(I)または(Ia)の化合物（但し、Ｒ＝Ｒ¹＝Ｃ_1〜4アルキル）は、Ｒ＝Ｒ¹＝ Ｈである相当する化合物から当業者には周知のＮ，Ｎ−ジアルキル化の方法、例 えば、メタノールのような極性溶媒中で水素化シアノホウ素ナトリウムな どの還元系の存在下にて適当なアルデヒドで処理することによって製造すること ができる。 式(I)または(Ia)の化合物（但し、ＲまたはＲ¹＝Ｃ_1〜4アルキルである）は、 Ｒ＝Ｒ¹＝Ｈである相当する化合物から、エタノールなどの極性溶媒中でベンズ アルデヒドおよび水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤を用いてＮ−ベ ンジル化を行なった後、典型的にはＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中で 無水炭酸カリウムなどの塩基の存在下にて、適当なジアルキル硫酸塩などの適当 な薬剤を用いてＮ−アルキル化し、最後に典型的にはエタノールなどの極性溶媒 中でＰｄ／Ｃなどを用いる接触水素化によって脱Ｎ−ベンジル化によって製造す ることができる。 式(III)の化合物は、適当な３−メチレンシクロアルキレン−１−カルボン酸( J．Amer．Chem．Soc.，1959，81，p2723)から、ＥＰ−Ａ−０３６６０５９号明 細書に記載の方法でジフェニルホスホリルアジデートとベンジルアルコールとを 反応させることによって製造することができる。あるいは、ｔ−ブチルアルコー ル、または４−ニトロベンジルアルコールを用いることもできる。反応は、トル エン、ベンゼン、キシレンまたはピリジンなどの芳香族溶媒中で行なうことがで きる。クロロホルムのような塩素化溶媒、およびグリムおよびジメチルホルムア ミドのような極性の非プロトン性溶媒も好適である。中間体であるカルバメート は前記の酸の反応によって相当するアジ化アシルを形成させ、転位を行なってイ ソシアネートを形成させることによって製造することもできる。このイソシアネ ートは、次にアルコールと反応させて、カルバメートを形成することができる。 式(III)の化合物は、中間体カルバメートから、適当な遷移金属触媒の存在下 にて水素ガスおよび一酸化炭素を用いるヒドロホルミル化反応（オキソ反応とし ても知られる）によって製造することができる。ロジウム、ルテニウム、コバル トまたは白金触媒を用いることができる。クロロトリス（トリスフェニルホスフ ィン）ロジウム(I)およびカルボニルヒドリドトリス（トリスフェニルホスフィ ン）ロジウム(I)が好ましい触媒である。好適な水素圧は１〜１００気圧の範囲 であり、約２０気圧の圧力が好ましい。一酸化炭素の圧力は、１〜１００気圧の 範囲が好適であり、約１０気圧が好ましい。ヒドロホルミル化反応は、トルエン 、キシレンまたはベンゼンなどの芳香族溶媒、ヘキサン、ヘプタンまたは石油留 分などの非芳香族性炭化水素、またはジメチルホルムアミドなどの双極性非プロ トン性溶媒中で行なうことができる。トルエンが好ましい溶媒である。反応は、 好適には２０〜１００℃の範囲の非極限温度で行なうことができ、好ましくは約 ７０℃で行なわれる。 式(III)の化合物は新規であると考えられので、第八の態様では、本発明は、 式(III)の新規な中間体を提供する。 式(II)のヒドラジンは、Crippsら、J．Amer．Chem．Soc.，81 (1959)，p2723 およびＥＰ−Ａ−０４８６６６６に記載の方法によって製造することができる。 これらのヒドラジンを製造するための他の方法は、以下の実施例で説明する。 Ｗが式(v)の基 である式(II)のヒドラジンについては、複素環式残基はLinら、J．Org．Chem.， (1979)，44，p4160-4164に記載の方法を用いて構築することができる。 式(I)の化合物の製造のための典型的な反応工程は、下記の通りである。 （上記式中、Ｚ＝ベンジルオキシカルボニルである。） 式(I)または(Ia)の化合物を合成する別経路は、式(II)の化合物を式(IV)の化 合物 （上記式中、ＢＯＣは第三ブトキシカルボニル基である）と反応させて、式(I) の化合物（但し、Ｒ＝Ｒ¹＝Ｈ）を得て、場合によってはこの化合物を前記の標 準的アルキル化法によって式(I)の化合物（但し、Ｒおよび／またはＲ¹＝Ｃ_1〜4 アルキル）に転換することによる。 反応は、硫酸などの鉱酸水溶液の存在下にて、非極限温度で、典型的には５０ 〜１００℃の範囲で、好ましくは約８０℃で行なうのが適当である。 式(IV)の化合物は、下記の方法で製造することができる。式(X)のアミド は、既知の３−ベンジルオキシシクロアルカン−１−カルボン酸(M．Maximら、C hem.Ber.，1957，90，1425)をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、 酸塩化物を介して、またはジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボ ニルジイミダゾールまたはジフェニルホスホロアジデートのようなアミドカップ リング剤を用いてカップリングすることによって製造することができる。カップ リングは、活性化エステルを用いることによってまたは混合無水物によっても行 なうことができる。酸塩化物の使用が好ましい。酸塩化物は、塩化チオニル、五 塩化リン、または塩化オキザリルを用いることによって製造することができるが 、塩化チオニルが好ましい。カップリングに好適な溶媒としては、ピリジン、ト ルエンまたはアセトニトリル、またはピリジンなどの塩基の存在下でのジクロロ メタンが挙げられる。ジクロロメタンが好ましい。 式(IX)のアミン は、式(X)の化合物から、遷移金属触媒および水素供給源を用いてベンジルオキ シ基の水素化分解を行なって、中間体アルコールを形成させることによって製造 することができる。このアルコールを、例えばそのトシレートまたはメシレート 誘導体に転換することによって脱離基に転換した後、アジドイオンの供給源と反 応させてアジドを形成させる。このアジドを、遷移金属触媒と水素の供給源を用 いて還元すると、式(IX)のアミンが形成される。 水素化分解段階の典型的な触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウ ム／炭素、パラジウム黒、および酸化白金が挙げられる。水酸化パラジウム／炭 素が好ましい。好適な水素の供給源としては、１〜１００気圧の水素ガス、ギ酸 アンモニウムおよびギ酸が挙げられる。好ましい水素の供給源は、１５気圧の水 素ガスである。反応は、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたは酢酸のよう な有機溶媒中で行なうのが適当であり、エタノール中で行なうのが好ましい。 トシレートまたはメシレート誘導体は、ピリジン、トリエチルアミン、または ４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下にて塩化ｐ−トルエンスルホ ニルまたは塩化メタンスルホニルを用いて形成することができる。適当な溶媒と しては、ピリジン、ジクロロメタンおよびトルエンが挙げられる。ピリジン中で 塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いるのが好ましい。 アジ化ナトリウムはアジドイオンの好ましい供給源であり、反応はジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの極性の 非プロトン性溶媒中で好適には４０〜１７０℃の範囲の高温で行なうのが適当で ある。反応は、ジメチルホルムアミド中で約８０℃で行なうのが好ましい。 アジドの還元は、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、パラジウム黒 または酸化白金のような遷移金属触媒を用いて、塩酸などの鉱酸または酢酸など の有機酸を含む好適な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールのようなアルコ ール中で行なわれる。水素の供給源としては、１〜１００気圧の水素ガス、ギ酸 アンモニウムおよびギ酸が挙げられる。還元は、水酸化パラジウム／炭素を用い て、水素１気圧下で酢酸を含むエタノール中で行なうのが好ましい。 式(IV)のｔ−ブチルオキシカルボニル−エノールエーテルは、式(IX)のアミン から、適当な試薬を用いてアミン基を例えばそのｔ−ブチルオキシカルボニル誘 導体として保護することによって製造される。次に、Ｎ，Ｎ′−ジメチルヒドロ キシルアミド残基を、水素化物還元剤を用いて還元してアルデヒドとする。アル デヒドを適当な試薬を用いてWittig反応を行なうことによって、式(IV)の化合物 が得られる。 保護段階は、溶媒の存在下にて、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートまたはＮ−（ ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドのような試薬を用いて行なうこ とができる。適当な溶媒は、ジクロロメタン、トルエンおよびジオキサンなどの 有機溶媒である。反応は、典型的には４−ジメチルアミノピリジンのようなアミ ン触媒の存在下にて行なわれる。 Ｎ，Ｎ′−ジメチルヒドロキシルアミド残基の還元は、典型的には、例えば、 好ましくは水素化アルミニウムリチウム、または水素化ジイソブチルアルミニウ ムを有機溶媒中で用いて行なわれる。適当な溶媒としては、トルエン、テトラヒ ドロフランおよびジエチルエーテルが挙げられる。テトラヒドロフランが好まし い溶媒であり、還元は約０℃の温度で行なうのが好ましい。 Wittig反応は、例えば強塩基の存在下にて臭化メトキシメチルトリフェニルホ スホニウムを用いて行なわれるが、臭化メトキシメチルトリフェニルホスホニウ ムおよび強塩基が好ましい。好適な塩基は、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリ ウム、ナトリウムアミド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。反応は、 典型的には溶媒中で行なわれる。適当な溶媒は、テトラヒドロフランまたはグリ ムのようなエーテル性溶媒、またはジメチルホルムアミドのような極性の非プロ トン性溶媒である。テトラヒドロフランが好ましい溶媒であり、反応は０〜１０ ０℃で行なうのが適当であり、約８０℃で行なうのが好ましい。 式(IV)の中間体は新規であると考えられるので、もう一つの態様では、本発明 は式(IV)の化合物を提供する。 式(Ia)の化合物は、式(IV)の化合物（但し、Ａはシクロブチルである）を式(I I)の化合物（但し、ＷはＷａである）と反応させることによって製造される。 典型的な反応工程は下記の通りである。 試薬：(i)ＳＯＣｌ₂／ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ；(ii)Ｐｄ／Ｃ／Ｈ₂； (iii)ＴｓＣｌ／ピリジン；(iv)ＮａＮ₃／ＤＭＦ；(v)Ｐｄ／Ｃ／Ｈ₂； (vi)（ＢＯＣ）₂Ｏ；(vii)ＬｉＡｌＨ₄；(viii)Ｐｈ₃ＰＣＨ₂ＯＭｅ ／ＫＯｔＢｕ；(ix)ＡｃＯＨ２５％当量。 Ａがシクロプロピル基である化合物は、式(V)の化合物 （上記式中、ＢＯＣは第三ブトキシカルボニル基である）を式(II)のヒドラジン と反応させることによって適当に製造することができる。 式(V)の中間体は新規であると考えられるので、もう一つの態様では、本発明 は式(V)の化合物を提供する。 典型的な反応工程は、下記の通りである。 試薬：(i)Ｎ₂ＣＨＣＯ₂Ｅｔ／（ＲｈＯＡｃ）₂；(ii)ＫＯＨ／Ｈ₂Ｏ； (iii)ＤＰＰＡ／ｔＢｕＯＨ／ＰｈＭｅ；(iv)ＢＨ₃／ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ₂ ＯＨ^-；(v)ＤＭＳＯ／（ＣＯＣｌ）₂。 式(v)のアルデヒドは、アルコール（^*）の酸化によって製造することができる 。このアルコールは米国特許第４９８８７０３号明細書に記載されているが、立 体化学については以前はまったく指摘されていなかった。本発明者らは、アルコ ール（^*）をその純粋なトランス型で製造することができる方法を見いだした。 従って、式(iii)の化合物の製造について上記した方法に従って２−エチレンシ クロプロパンカルボン酸のCurtius反応によってカルバメート生成物が得られる 。この場合には、好ましいアルコールはｔ−ブチルアルコールであり、トランス −Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エテニルシクロプロピルアミンが単離され る。 この様にして単離されたトランス−エテニル化合物を、ハイドロボレーション 反応を行ない、中間体ボランを過酸化水素で酸化することによって末端アルコー ルに転換する。典型的な試薬としては、ボラン−溶媒錯体、または水素化ホウ素 ナトリウム−三フッ化ホウ素−エーテレートが挙げられる。テトラヒドロフラン 中でボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用するのが好ましい。アルコール（^* ）のアルデヒド(V)への酸化は、有機または無機酸化剤によって行なうことがで きる。有機酸化剤としては、塩化オキザリル／ジメチルスルホキシドが挙げられ 、無機酸化剤としてはクロム、マンガンおよびモリブデン錯体が挙げられる。Ｎ −メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド／テトラプロピルアンモニウムペルルテネ ートのような混合有機／触媒系も好適である。好ましい酸化剤系は、塩化オキザ リル／ジメチルスルホキシドである（Swern酸化として知られる）。適当な溶媒 としては、塩素化および非塩素化有機溶媒が挙げられる。ジクロロメタンが好ま しい。 式(i)または(Ia)の化合物（但し、ＲまたはＲ¹の一方は水素であり、他方はＣ_1〜4 アルキルである）の合成のもう一つの工程は、次の通りである。 試薬：(i)（ＥｔＯ）₃ＣＨ／ｐＴｓＯＨ；(ii)ＮａＨ／ＲＩ； (iii)１％Ｈ₂ＳＯ₄／８０°； (iv)Ｐｄ（ＯＨ）₂／１０％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＯＨ還流。 本発明を、下記の実施例によって例示のためだけに説明する。 式(III)のアルデヒドは、ジアルキルアセタール誘導体（但し、アルキル基は Ｃ₁〜Ｃ₅であることができ、かつ非環状または環状であることができる）として 保護することができる。ジエチルアセタールが好ましい。この保護は、有機また は鉱酸またはルイス酸のような酸触媒の存在下にてトリアルキルオルトホルメー トまたはジアルコキシプロパンのような試薬によって行なうことができる。ｐ− トルエンスルホンの存在下でのトリエチルオルトホルメートが好ましい。 アセタールは、塩基および適当なアルキル化剤を用いてアルキル化することが できる。適当なアルキル化剤としては、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホネ ートまたはジアルキルスルフェートが挙げられる。ヨウ化メチルが好ましいアル キル化剤である。反応に適する溶媒としては、極性の非プロトン性溶媒、エーテ ル性溶媒およびアルコールが挙げられる。ジメチルホルムアミドが好ましい。こ こで、アルキル化アセタールを上記の式(II)のヒドラジンと反応させて、カルバ メート保護基を除いて、モノアルキル化生成物を得ることができる。 実施例１： ４−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−５−インドリ ルメチル）−（４Ｓ）−オキサゾリジン−２−オンおよび４−［３−（シス−３ −アミノシクロブチル）−５−インドリルメチル）−（４Ｓ）−オキサゾリジン −２−オンアセテート (a) シスおよびトランス−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ベンジルオキシシ クロブタン−１−カルボキサミド(I) ３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸（８．２３ｇ、３９．９５ ミリモル）に、塩化チオニル（５０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴） を加えた。反応を２時間還流した後、塩化チオニルをロータリーエバポレーター で除去した。酸塩化物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却し た。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２９ｇ、４４ミリモル） の後に、ピリジン（９．７１ｇ、１００ミリモル）を加えた。反応を室温まで暖 め、一晩攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーター上で除去し、残渣を １０％塩酸水溶液に溶解して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫 酸ナトリウム上で乾燥した。 カラムクロマトグラフィを行なったところ、透明油状物として生成物（７．７ ｇ、３１ミリモル、７７％）を得た。 Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₃に対するＨＲＭＳ：計算値２４９．１３６４９、 実測値２４９．１３５４。 (b) シスおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロ ブタン−１−カルボキサミド ベンジルエーテル（７．７ｇ、３０．９ミリモル）をエタノール（２５０ｍｌ ）中で、１０％水酸化パラジウム／炭素（１ｇ）上で１５気圧のＨ₂で水素化し た。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製したところ、４．０２ｇ、２ ５．２ミリモル、８２％を得た。 Ｃ₇Ｈ₁₃ＮＯ₃に対するＨＲＭＳ：計算値１５９．０８９５４、 実測値１５９．０８９２。 (c) シスおよびトランス−３−アジド−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタ ン−１−カルボキサミド ピリジン（４０ｍｌ）中のアルコール（４．０２ｇ、２５．２ミリモル）に、 ０℃で塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．２９ｇ、２７．７ミリモル）を加えて 、反応を１６時間攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーター上で除去し 、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中に溶解し、３％塩酸水溶液／飽和塩水（２ ×１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥した。クロマトグラフィを行なったところ、トシル化化合物（７ ．４７ｇ、２３．１ミリモル、９２％）を得て、これを直ちに次の段階に用いた 。 このトシレートをジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解したものに、アジ 化ナトリウム（１．４９ｇ、２３ミリモル）を加えて、反応を８０℃まで４時間 加熱した。追加量のアジ化ナトリウム（０．７５ｇ、１１．５ミリモル）を加え 、加熱を２時間継続した。冷却した反応を水（２００ｍｌ）に投入して、酢酸エ チルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフ ィを行なったところ、生成物（４．１ｇ、２２．３ミリモル、８８％）を油状物 として得た。 Ｃ₇Ｈ₁₂Ｏ₂に対するＨＲＭＳ：計算値１８４．０９６０３、 実測値１８４．９７７。 (d) シスおよびトランス−３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタ ン−１−カルボキサミド エタノール（６０ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）中のアジド（４．１ｇ、２２． ３ミリモル）を、１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）上で水素化した（１気 圧Ｈ₂）。カラムクロマトグラフィを行なったところ、生成物（１．２８ｇ、８ ．１ミリモル、３６％）を油状物として得た。 Ｃ₇Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂に対するＨＲＭＳ：計算値１５８．１０５５３、 実測値１５８．１０３３。 (e) シスおよびトランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ −Ｎ−メチル−１−シクロブタンカルボキサミド アミン（１．２８ ，８．１ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジンを ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解したものに、ジ−ｔ−ブチルカーボネート（ ３．５４ｇ、１６．２ミリモル）を一回で加え、反応を１６時間攪拌した。水（ ５０ｍｌ）を加えて、反応を３０分間攪拌した。ジクロロメタンを分離し、硫酸 ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィを行なったところ、生成物を 油状物として得た（１．４６ｇ、５．６６ミリモル、７０％）。微量分析：計算 値Ｃ５５．８１，Ｈ８．５３，Ｎ１０．８５、実測値Ｃ５５．６２，Ｈ８．８７ ，Ｎ１０．４９。 (f) シスおよびトランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタン −１−カルボキシアルデヒド メトキシメチルアミド（２５８ｍｇ、１ミリモル）を−５０℃でテトラヒドロ フラン（５ｍｌ）に溶解したものに、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍト ルエン溶液１．１モル）を加え、３０分間放置して０℃まで戻した後、水（２０ ｍｌ）_を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾 燥した。カラムクロマトグラフィを行なったところ、純粋な生成物を得た。 微量分析：計算値Ｃ６０．３０，Ｈ８．８４，Ｎ７．０４、 実測値Ｃ６０．３０，Ｈ８．８７，Ｎ７．０２。 (g) シスおよびトランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−メトキシ エテニル）シクロブタン−１−アミン 臭化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム／ナトリウムアミド（０．２３ ミリモル）にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えて、反応を３０分間攪拌した 。アルデヒド（３０ｍｇ、０．１５１ミリモル）をテトラヒドロフラン（０．５ ｍｌ）に溶解したものを滴加し、反応を８０℃まで４時間加熱した。冷却した反 応混合物を水（２０ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。 抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。カラムクロマトグラフィを行なったとこ ろ、生成物（１４．３ｍｇ、０．６３ミリモル、４２％）を油状物として得た。 (h) ４−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−５−インドリルメチ ル）−（４Ｓ）−オキサゾリジン−２−オン＝アセテートおよび４−［３−（シ ス−３−アミノシクロブチル）−５−インドリルメチル］−（４Ｓ）−オキサゾ リジン−２−オン＝アセテート 適当なヒドラジン（３１０ｍｇ、１．５ミリモル）を１％硫酸水溶液（１０ｍ ｌ）に溶解したものに、メチルエノールエーテル（約１ミリモル）を加え、反応 を８０℃に６時間加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで洗浄した。酸性層を塩 化ナトリウムで豊和市、テトラヒドロフランで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウ ム上で乾燥した。カラムおよびＨＰＬＣクロマトグラフィにより、トランス生成 物（ガム状）ＨＲＭＳ：Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂に対する計算値２８５．１４７７３、実 測値２８５．１４７７、およびシス生成物、融点１８０〜１８１℃、 ＨＲＭＳ：計算値２８５．１４７７３、実測値２８５．１４５８を得た。 実施例２： トランス−４−［３−（３−（ジメチルアミノシクロブチル）−５ −インドリルメチル］−（Ｓ）−１，３−オキサゾリジン−２−オン (a) トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−シクロブタンアミン−３ −アセトアルデヒド トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチレンシクロブタンア ミン（１８ｇ、８３ミリモル）（ＥＰ−Ａ−０３６６０５９号明細書に記載の方 法で製造）および塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（４００ｍｇ 、０．４３ミリモル）を、トルエン（２５０ｍｌ）中でＣＯ：Ｈ₂（１：１混合 物）１００気圧下にて１８時間７０℃に加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ リカ上でクロマトグラフィ処理を行ない、２５％酢酸エチル／シクロヘキサンで 溶出した。第一の溶出生成物（ｒ．ｆ．〜０．２５）シスおよびトランスの分岐 鎖アルデヒドの混合物。第二の溶出生成物（ｒ．ｆ．〜０．１）シスおよびトラ ンスの直鎖アルデヒドの混合物。トランス異性体は白色針状結晶としてエーテル から結晶した（融点＝６６〜６７℃）。 Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₃に対する微量分析： 計算値Ｃ６８．０２，Ｈ６．８８，Ｎ５．６７、 実測値Ｃ６７．９２，Ｈ６．９０，Ｎ５．６３。 (b) ４−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール− ５−イルメチル−（４Ｓ）−オキサゾリジン−２−オン 適当なヒドラジン（６．３ｇ、３０ミリモル）およびトランス−Ｎ−（ベンジ ルオキシカルボニル）シクロブタンアミン−３−アセトアルデヒド（６．３ｇ、 ２５．５ミリモル）を、１％硫酸（水溶液）（１００ｍｌ）およびエタノール（ １５０ｍｌ）中で８０℃に７時間加熱した。反応混合物を真空留去し、塩水を加 えた。酢酸エチルで抽出したところ、粗生成物（１０．５ｇ、８５％）を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２０（Ｍ＋１）⁺。 上記からの生成物を、１０％ギ酸−メタノール中で水酸化パラジウム／炭素（ １ｇ）と共に７時間還流した。溶媒を真空留去し、塩水を加えた。次いで、溶液 を酢酸エチルで洗浄した後、希水酸化アンモニウム溶液で塩基性（ｐＨ１０〜１ ２）にした。ＴＨＦで抽出したところ、粗生成物が得られ、これをフラッシュク ロマトグラフィ（２：１４：８４ ＮＨ₃、ＥＴＯＨ₃）によって精製した（２ｇ 、２８％）。ＭＳ（ＦＡＢ）２８６（Ｍ＋１）⁺。 (c) トランス−４−［３−（３−ジメチルアミノシクロブチル）−５−インド リルメチル］−（Ｓ）−１，３−オキサゾリジン−２−オン ホルムアルデヒド（０．１８ｍｌ、２．２２ミリモル）をメタノール（５ｍｌ ）に溶解したものを段階(b)の生成物（２５０ｍｇ、０．８８ミリモル）、酢酸 （０．２６ｍｌ、４．５５ミリモル）および水素化シアノホウ素ナトリウム（７ ０ｍｇ、１．１７ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解したものに加え、 室温で窒素雰囲気下にて一晩攪拌した。 水を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄した。次に、水性相を炭酸カリウムでｐ Ｈ１０に調整し、塩化ナトリウムで飽和した。 酢酸エチルで抽出すると粘稠なガム状生成物が得られ、これをシリカ上でクロ マトグラフィ処理を行ない、１％０．８８ＮＨ₃溶液／メタノールで溶出し、灰 白色粉末状生成物を得た（ｒ．ｆ．〜０．４）。 Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂０．３５ＣＨＣｌ₃に対する元素分析： 計算値Ｃ６２．０５，Ｈ６．６３，Ｎ１１．８３、 実測値Ｃ６２．２１，Ｈ６．７６，Ｎ１１．５５。 融点＝７７〜７８℃でガム状になる。 この溶媒和化合物は８０℃で真空乾燥して実施例４の無水化合物を生成するこ とができる。 下記の化合物を、適当な出発材料を選択し、実施例２に記載の方法に従って製 造した。 実施例２０： ４−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−５−インド リルメチル］−（４Ｓ）−オキサゾリジン−２−オン：実施例１の化合物の代替 合成法 トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−シクロブタンアミン−３−ア セトアルデヒド（１ｇ、４ミリモル）をヒドラジン（１．２ｇ、５．８ミリモル ）を１％硫酸水溶液（５０ｍｌ）中で６時間８０℃に加熱した。冷却後、固形生 成物を濾去し、真空乾燥した。粗生成物を次の段階に用いた。融点＝９５〜１０ ０℃。Ｃｂｚ保護したインドール（５００ｍｇ、１．２ミリモル）および水酸化 パラジウム／炭素（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）を、１０％ギ酸／メタノール （２５ｍｌ）中で３時間還流した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下にて蒸発させた 。塩水を残渣に加えて、０．８８アンモニウム溶液でｐＨを１１に調整した。エ マルジョンをテトラヒドロフランで抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥して、真空留去 すると、フォーム状の遊離塩基を得た。ＨＲＭＳ：計算値２８５．１４７７、実 測値２８５．１４８５。 実施例２１： （＋）−５−［３−トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル ）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン (a) ５−ベンジル−２−オキサゾリジノン ２，３−エポキシプロピルベンゼン（６０ｇ、４４８ミリモル）およびシアン 酸カリウム（７０ｇ、３６４ミリモル）を、ＤＭＦ（６００ｍｌ）および水（３ ００ｍｌ）中で４時間還流した。溶媒を真空留去して、水を加えた。次に水溶液 を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。酢酸エチルから再 結晶したところ、生成物（２８．２ｇ、３６％）を得た。融点１０６〜１０７℃ 、ＭＳ（ＥＩ）１７７（Ｍ＋）、１３３．８６。 (b) ５−（４−ニトロベンジル）−２−オキサゾリジノン ４−ベンジル−２-オキサゾリジノン（５ｇ、２８ミリモル）、硝酸カリウム （２．９ｇ、２９ミリモル）およびｐ−ヨードトルエン（０．５ｇ、２ミリモル ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中で一晩攪拌した。次に、混合物を氷に投入 し、酢酸エチルで抽出した。これを重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（７０：３０酢酸エチル ／ヘキサン）を行なったところ、生成物（２．２ｇ、３５％）を得た。融点１５ ０〜１５１℃、ＭＳ（ＥＳ）２２３（Ｍ＋１）⁺。 (c) ５−（４−アミノベンジル）−２-オキサゾリジノン ４−（４−ニトロベンジル）−２−オキサゾリドン（９．９ｇ、４５ミリモル ）および１０％パラジウム／炭素（９００ｍｇ）を、水素雰囲気下にて、メタノ ール（２００ｍｌ）および２．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）中で室温で４時 間攪拌した。反応混合物を濾過して、蒸発させた。水を加えて、溶液を酢酸エチ ルで洗浄した。次に、水性相を希ＮａＯＨ溶液で塩基性にして、ＴＨＦで抽出し たところ、粗生成物（６．２ｇ、７２％）を得た。融点１３５〜１３８℃、ＭＳ （ＥＩ）１９２（Ｍ＋）、１０６。 ５−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリジノン（１．７ｇ、８．９ミリ モル）を濃ＨＣｌ（２ｍｌ）および水（７．５ｍｌ）に溶解した後、５℃以下に 冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．６１ｇ、７ミリモル）を水（７．７ｍｌ）に 溶解したものを、次に滴加した。次いで、溶液を約５０℃で２０分間攪拌した。 次に、これを、亜硫酸ナトリウム（３．４ｇ、２７ミリモル）を水（１５ｍｌ） に溶解して冷却した物（５℃以下）に徐々に加えた。溶液を２０分間攪拌した後 、室温まで温度を上昇させ、次いで徐々に６０℃まで加熱した。次に、濃ＨＣｌ （３ｍｌ）を加えて、６０℃で一晩加熱を継続した。次に、溶液を水（１５ｍｌ ）およびエタノール（３０ｍｌ）で希釈した。次いで、トランス−Ｎ−（ベンジ ルオキシカルボニル）シクロブタンアミン−３−アセトアルデヒド（１．５ｇ、 ６ミリモル）を加えて、混合物を８０℃まで７時間加熱した。部分的に蒸発させ た 後、ＴＨＦで抽出すると、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ （５：９５メタノール／クロロホルム）によって精製した（１．７ｇ、４６％） 。ＭＳ（ＦＡＢ）４２０（Ｍ＋１）⁺。 次に、この段階の生成物を実施例２に記載の方法によって処理して、（±５− ［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５ −イルメチル］オキサゾリジン−２-オンを得た。 実施例２２： ４−［３−（トランス−３−メチルアミノシクロブチル）−１Ｈ −インドール−５−イルメチル］−（４Ｓ）−オキサゾリジン−２−オン (a) トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）シクロブタンアミン−３− アセトアルデヒド＝ジエチルアセタール トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）シクロブタンアミン−３−アセ トアルデヒド（１ｇ、４ミリモル）、トリエチルオルトギ酸（１．３５ｍｌ、８ ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を、エタノール中で３ 時間還流した。反応混合物を真空留去し、フラッシュクロマトグラフィ（１０： ９０酢酸エチル／シクロヘキサノン）によって精製すると、無色油状生成物（１ ．２ｇ、９４％）を得た。 (b) トランス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルシクロブタンアミ ン−３−アセトアルデヒド＝ジエチルアセタール トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）シクロブタンアミン−３−アセ トアルデヒド＝ジエチルアセタール（１．２ｇ、３．７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ （１０ｍｌ）に溶解したものを、水素化ナトリウム（６０％油溶液）（１６５ｍ ｇ、４．１ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁して冷却した物に滴加し た。添加が終了した後、混合物を１０℃で０．５時間攪拌した。次に、ヨウ化メ チル（０．２３ｍｌ、３．７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したもの を滴加した。次に、混合物を室温まで温度を上昇させ、２時間攪拌した。反応 を、次に氷上に投入し、エーテルで抽出した。フラッシュクロマトグラフィ（１ ０：９０酢酸エチル／シクロヘキサン）を行なったところ、生成物を無色油状生 成物として得た（１ｇ、８３％）。 次に、この段階の生成物を、実施例２に記載の方法によって処理して、４−［ ３−（トランス−３−メチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イ ルメチル］−（４Ｓ）−オキサゾリジン−２−オンを得た。 実施例２３： ５−Ｎ−ベンジルカルボキサミド−３−トランス−３−ジメチル アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール (a) ３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−カルボン酸 実施例２に記載の方法を用いて製造した５−カルボキサミド−３−（トランス −３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール（０．４ｇ、１．６ミ リモル）を、１０Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ） 中で７時間還流した。精製する溶液を氷中で冷却して、希ＨＣｌで中和した。次 に、これを真空中で蒸発乾固し、粗生成物を得た。 (b) ５−Ｎ−ベンジルカルボキサミド−３−トランス−３−ジメチルアミノシ クロブチル）−１Ｈ−インドール 粗製の３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドー ル−５−カルボン酸（０．４ｇ、１．６ミリモル）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリア ゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム＝テトラフ ルオロボレート（０．５７ｇ、１．８ミリモル）、ベンジルアミン（０．１８ｍ ｌ、１．６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５、１．８ミリモル）を 、室温で乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で５時間攪拌した。反応を水で停止し、酢酸 エチルで抽出した。これを乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発すると、粗生成物を得て 、これをフラッシュクロマトグラフィ（１：１０：８９ ０．８８ＮＨ₃、 ＭｅＯＨ、ＣＨＣｌ₃）によって精製した（１７５ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＩ ）３４７（Ｍ＋）。 実施例２４： ２−｛２−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル ）−１Ｈ−インドール−５−イル］エチル｝フタルアミド 実施例２に記載の方法で製造したＣｂｚ保護した中間体（０．５ｇ、１．６ミ リモル）、三フッ化ホウ素エーテレート（２ｍｌ、１６ミリモル）、およびエチ ルメルカプタン（３．４ｍｌ、４６ミリモル）を４８時間還流した。次に、混合 物を真空で蒸発させ、塩水を加えた。次いで、ｐＨを希ＮａＯＨ溶液で調整して 、ｐＨ１０〜１２とした。ＴＨＦで抽出すると粗生成物が得られ、これをシリカ 上でクロマトグラフィ処理を行ない、１：９９ ０．８８ＮＨ₃／ＭｅＯＨで溶 出した。（１９０ｍｇ、３３％）ＭＳ（ＦＡＢ）３６０（Ｍ＋１）⁺。 この段階の生成物を、次に実施例２に記載の方法によって処理して、２−｛２ −［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール− ５−イル］エチル｝フタルアミドを得た。 実施例２５： ３−［トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル］−１Ｈ−イ ンドール−５−イルアセタミド （ａ）４−ｔドラジノフェニル酢酸塩酸塩 濃ＨＣｌ（７６ｍｌ）および４−アミノフェニル酢酸（１０ｇ、６６ミリモル ）を含む溶液に４℃で亜硝酸ナトリウム（４．５６ｇ、５５ミリモル）を水（１ ０ｍｌ）に溶解したものを、温度を０〜４℃に保持しながら滴加した。混合物を ３０分間攪拌し、ＳｎＣｌ₂（７４．５ｇ、３３１ミリモル）を濃ＨＣｌ（５０ ｍｌ）に溶解して冷却したもの（０℃）に加えた。混合物を一晩放置して室温ま で温度を上昇させた。形成した沈澱を濾過して、水（５０ｍｌ）、５０％ＨＣｌ 水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し た。固形生成物を真空乾燥して、生成物１３ｇを得た。融点２２０〜２２３℃、 分解。 ＭＳ：１６６（Ｍ＋）、１５１、１３５、１２１。 ＮＭＲ［３６０ＭＨｚ、¹Ｈ］ｐｐｍ３．５（ｓ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ） ，７．１（ｄ，２Ｈ），１０．７（ｂｓ）。 (b) ３−［トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−アミノシクロ ブチル］−１Ｈ−インドール−５−イル酢酸 ４−ヒドラジノフェニル酢酸ＨＣｌを１％硫酸水溶液（７５ｍｌ）に溶解した ものに、トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）シクロブタンアミン−３ −アセトアルデヒド（５ｇ、２０ミリモル）を加えた。混合物を９０℃に７時間 加熱した。精製した半固形生成物を濾過して、１％Ｈ₂ＳＯ₄および水で洗浄した 。次に、固形生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥した（ ＭｇＳＯ₄）。生成物は、粘稠な固形生成物として得られた。収率：６．５ｇ（ ７４％）。 (c) ３−［トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−アミノシクロ ブチル］−１Ｈ−インドール−５−イルアセタミド ３−［トランス−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）シクロブタンアミン］− １Ｈ−インドール−５−イル酢酸（０．５ｇ、１．３８ミリモル）をＤＭＦ（５ ｍｌ）に溶解したものに、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３− ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム ＝テトラフルオロボレート［ＴＢＴＵ］（０．４４ｇ、１．３８ミリモル）およ びＥｔ₃Ｎ（０．２１ｍｌ、１．５２ミリモル）を加えた。次に、無水アンモニ アを、室温で、必要ならば氷で冷却しながら１時間溶液中に通じた。混合物を室 温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカ上でＭｅＯＨ（１０％ ）／クロロホルム（８９％）／８８０ ＮＨ₃（１１％）を用いてクロマトグラ フィ処理を行なった。収率０．２８ｇ（５６％）。ＭＳ２６９，２５３，１８２ 。 ＮＭＲ［３６０ＭＨｚ、¹Ｈ］２．４９（ｔ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３ ．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，３Ｈ），６．７８（ ｂｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ ，９Ｈ），７．７（ｄ，６．８Ｈｚ，１Ｈ）。 この段階の生成物を、次に実施例２に記載の方法で処理して、３−［トランス −３−ジメチルアミノシクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イルアセタミド を得た。 実施例２６： Ｎ−ベンジル−３−［トランス−３−ジメチルアミノシクロブチ ル］−１Ｈ−インドール−５−イルアセタミド (a) Ｎ−ベンジル−３−［トランス−３−（ベンジルオキソカルボニルアミノ ）シクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イルアセタミド ３−［トランス−Ｎ−（ベンジルオキソカルボニル）−３−アミノシクロブチ ル］インドール−５−イル酢酸（１ｇ、２．７６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ） に溶解したものに、ＴＢＴＵ（０．９７ｇ、３．０４ミリモル）、Ｅｔ₃Ｎ（０ ．４２ｍｌ、３．０４ミリモル）、およびベンジルアミン（０．３３ｍｌ、３． ０４ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空かにて蒸発 し、残渣をシリカ上で５％ＭｅＯＨ／９４％ＣＨＣｌ₃／１％８８０ＮＨ₃でクロ マトグラフィ処理を行なうと、淡黄色油状生成物を得た。収率：０．８１ｇ（８ ０％）、ＭＳ４６８（Ｍ＋１），３９２，３３３。 次に、この段階の生成物を湿２に記載の方法で処理して、Ｎ−ベンジル−３− ［トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イル アセタミドを得た。 実施例２７： ３−メチル−５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロ ブチル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾー ル (a) Ｎ−［（ジメチルアミノ）エチリデン］−３−［トランス−３−（ベンジ ルオキシカルボニルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イルアセ タミド ３−［トランス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノシクロブチル］イ ンドール−５−イルアセタミド（４．６８ｇ、１３ミリモル）をトルエン（１０ ｍｌ）に含む溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドジメチルアセタール（４０ｍ ｌ）を加えた。次に、混合物をディーン−スターク条件下にて１２０℃で２時間 加熱した。溶液の色が極めて濃くなった。溶媒を真空下にて蒸発させ、Ｎ−［（ ジメチルアミノ）エタニリデン］−３−［トランス−３−（ベンジルオキシカル ボニルアミノ）シクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イルアセタミドを得た 。 収率：５．７ｇ粗生成物。 (b) ５−｛３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−トランス−３−ジメチ ルアミノシクロブチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３−メチル−１，２ ，４−オキサジアゾール ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１０ｍｇ、１．６ミリモル）、５Ｎ ＮａＯＨ（ ０．２ｍｌ）、ｐ−ジオキサン（３ｍｌ）および７０％酢酸（１０ｍｌ）を含む 混合物に、アミジン（５００ｍｇ、１．６ミリモル）を加え、混合物を１２０℃ に１．５時間加熱した。溶媒を真空下にて蒸発させ、残渣をシリカおよび４０％ ＥｔＯＡｃ／６０％シクロヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理を行なったと ころ、生成物を得た。 収率：１５０ｍｇ（３０％）、フォーム。 ＭＳ４１７（Ｍ＋１），２９６。 次に、この段階の生成物を実施例２に記載の方法によって処理し、３−メチル −５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドー ル−５−イルメチル］１，２，４−オキサジアゾールを得た。 実施例２８： ３−メチル−５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロ ブチル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール (a) 前記実施例３５(a)と同様の方法で製造したアミジン（３ｇ、６．９９ミ リモル）を７０％酢酸水溶液（１００ｍｌ）に溶解したものに、ヒドラジン水和 物（１０．９ｍｌ、８．３９ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で５時間攪拌 した。混合物を減圧濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈した。水相を酢酸エチル（ ２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣 を、１０％ＭｅＯＨ／８９％ＣＨＣｌ₃／ ＮＨ₃を用いてクロマトグラフィ処理 を行ない、油状生成物を得た。 収率：２００ｍｇ。 ＭＳ４１６（Ｍ＋１），４１５（Ｍ⁺），３２６。 次に、この段階の生成物を実施例２に記載の方法によって処理し、３−メチル −５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドー ル−５−イルメチル］１，２，４−トリアゾールを得た。 実施例２９： （Ｓ）−２−（５−（２−オキソ−４−オキサゾリジニルメチル ）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピルアミン a) エチル＝２−エテニルシクロプロパンカルボキシレート −７０°で凝縮したブタジエン（２００ｍｌ、Aldrich）をガラスでライニン グしたオートクレーブ容器に移し、ジアゾ酢酸エチル（２０ｇ、０．１７５モル 、Aldrich）および酢酸ロジウム二量体（０．３ｇ、Aldrich）を加えた。懸濁液 を、密封したオートクレーブ中で、周囲温度で２４時間攪拌した。内容物を２％ ジエチルエーテル／ペンタンで希釈し、シリカパッド（５０ｇ）中を通過させた 。パッドを少量のエタノールで洗浄し、更にエーテル−ペンタンで洗浄した。エ タノールを含む溶出液を個別に処理した。有機相を減圧濃縮し（＜５°）、短路 バ ルブ−バルブ蒸留に付し（９０〜１０５°、１２ｍｍ）、無色溶液として生成物 （１４．６ｇ）を得た。 b) ２−エチレンシクロプロパンカルボン酸 上記エステル（１１．７９ｇ、８４．２１ミリモル）をテトラゾリル（ＴＨＦ ）（１６ｍｌ）に溶解して、水酸化カリウム（７．３２ｇ）／水（７５ｍｌ）で 処理し、緩やかに還流させながら５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を 水に溶解した。これを濃塩酸で酸性にしてｐＨ４とし、エマルジョンをジエチル エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、残渣油状生成物を蒸留したとこ ろ（１００〜１２０°、３ｍｍ）、無色液体として生成物（８．７ｇ）を得た。 c) トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エテニルシクロプロピルアミ ン 上記の酸（８．６６ｇ、７７．４３ミリモル）を無水トルエン（４０ｍｌ）に 溶解し、０°に冷却して、乾燥トリエチルアミン（１１．９ｍｌ）で処理した後 、ジフェニルホスホリルアジド（２３．４ｇ、Aldrich）をトルエン（２５ｍｌ ）に溶解したもので滴加して処理した。溶液を８０°に加温して、８０〜８５° に４５分間保温した。無水ｔ−ブタノール（３６ｍｌ）およびトルエン（１０ｍ ｌ）を素早く加えて、溶液を１０２°で６時間加熱した。反応混合物を放冷し、 ジエチルエーテルで希釈して、１Ｎ正リン酸（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣の油状生成物をクロ マトグラフィ（シリカ：３５０ｇ、ヘキサン:酢酸エチル９５：５）によって精 製し、無色油状物として生成物（３．９１ｇ）を得た。 d) トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）シ クロプロピルアミン 前記アルケン（３．９１ｇ、２１．３７ミリモル）を無水TＨＦ（２０ｍｌ） に溶解したものを０°に冷却し、ボラン：ＴＨＦ錯体（４２．７ｍｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、Aldrich）で処理した。０°で２．５時間攪拌した後、放置して周 囲温度に戻し、再度−５°に冷却し、順次６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４． ８ｍｌ）および３０％過酸化水素水溶液（７．５３ｍｌ）で処理した。混合物を 室温で１０分間攪拌した後、過剰の固形炭酸カリウムで処理し、酢酸エチル（３ ×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を正リン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液 、塩水で１回洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣油状物をクロマトグラフィ （シリカ：３００ｇ、１％〜４％メタノール／ジクロロメタン）に付し、油状物 として生成物を得て、これを３°で放置したところ、結晶化した（４．１ｇ）。 e) トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−オキソ−エチル）シク ロプロピルアミン 塩化オキザリル（１７５ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍｌ）に 溶解したものを−６５°に冷却し、ジメチルスルホキシド（３１６ｍｇ）をＤＣ Ｍ（１ｍｌ）に溶解したもので処理し、１０分後に、上記アルコール（３９４ｍ ｇ、１．９６ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解したものを加えた。−６５° で１時間後に、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）を加え、反応を放置して０°に 戻し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）で希釈した。有機相を、水、１Ｎ正リン酸 、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去する と、淡黄色油状物として生成物（３４９ｍｇ）を得た。 f) （Ｓ）−２−（５−（２−オキソ−４−オキサゾリジニルメチル）−１Ｈ− インドール−３−イル）シクロプロピルアミン 上記アルデヒド（３４９ｍｇ、１．７５ミリモル）を３：１水：酢酸（２５ｍ ｌ）および（Ｓ）−４−（２−オキソ−４−オキサゾリジニルメチル）フェニル ヒドラジン（４４０ｍｇ、２．１２ミリモル）で処理した。混合物を窒素雰囲気 下にて８０〜８５°で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ、エタノー ル、８８０アンモニア（８５：１５：１）を加え、再度濃縮した。残渣をクロマ トグラフィ（シリカ：５０ｇ、ＤＣＭ、エタノール、アンモニア（８５：１５： １）を行ない、成分（Ｒｆ０．１０、シリカ−ＤＣＭ、メタノール、アンモニア （９０：１０：１）を単離した。後者を、調製用ＨＰＬＣ（Zorbax C₈、ＭｅＣ Ｎ−０．１Ｍ ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液）によって精製し、アセタール塩の形態で黄 色フォームとして標記化合物を得た。 ７．４５（１Ｈ，ｓ，２Ｈ），７．７０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．５７（１Ｈ ，ｓ，インドールＮＨ）。 精確な質量：２７１．１３２０８（Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂）。医薬処方例 下記の実施例において、「活性成分」は、任意の式(I)または(Ia)の化合物、 および／または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、または生理学的機能を 有する誘導体であることができる。 (1) 錠剤処方 (i) 経口 処方Ａ〜Ｃは、最初の６成分をポビドンを用いる湿式造粒を行なった後、ステ アリン酸マグネシウムを加え、圧縮することによって製造することができる。 (ii) 口腔 この処方は、混合した成分を直接圧縮することによって製造することができる 。 (2) カプセル処方 (i) 散剤 処方ＤおよびＥは、成分を混合して、生成する混合物を２つの部分の硬質ゼラ チンカプセルに充填することによって製造することができる。 (ii) 液体充填物 処方Ｆは、Macrogol 4000 BPを融解し、活性成分を融解物中に分散させ、２つ の部分からなる硬質ゼラチンカプセルにこれを充填することによって製造するこ とができる。処方Ｇは、レシチンおよびアラキス油に活性成分を分散させ、軟質 の弾性を有するゼラチンカプセルに分散液を充填することによって製造すること ができる。 (iii) 制御放出 この処方は、最初の４成分を混合して、押し出し、押出物を球形にして、乾燥 することによって製造することができる。乾燥したペレットに、放出抑制膜とし てエチルセルロースをコーティングし、２つの部分からなる硬質ゼラチンカプセ ルに充填する。 (3) 静脈内注射処方 活性成分をクエン酸緩衝液に溶解し、溶解に影響を与えかつｐＨを７に調整す るのに十分な塩酸を加える。生成する溶液を一定容積として、微細孔フィルター を通して濾過して、無菌ガラスバイアルにいれ、これを密封して、オーバーシー ルする。生物学的分析法 Ａ： ウサギ伏在静脈分析 合成実施例１〜１７で製造した式(I)の化合物を、下記の方法によって平滑筋 収縮を媒介する「５−ＨＴ₁−様」レセプターに対する作動薬としてのそれらの 活性についてそれぞれ試験した。 右および左横行伏在静脈（lateral saphenous veins）を、ペントバルビトン ナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射して殺した雄ニュージーランド・ホ ワイト・ウサギ（２．４〜２．７ｋｇ）から得た。それぞれの血管から調製した リング切片（３〜５ｍｍ幅）を２つのワイヤー鉤の間に懸垂し、下記の組成（ｍ Ｍ）のKrebs溶液（ｐＨ７．４）を含む２０ｍｌ器官浴に浸漬した。ＮａＣｌ１ １８．４１，ＮａＨＣＯ₃２５．００，ＫＣｌ ４．７５，ＫＨ₂ＰＯ₄１．１９ ，ＭｇＳＯ₄１．１９，グルコース１１．１０およびＣａＣｌ₂２．５０。Krebs 溶液は、実験を通じて交感神経ニューロンによるアミンの吸収を防止するため、 コカイン（３０μＭ）を含んでいた。Krebs溶液を３７℃に保持して、９５％酸 素／５％二酸化炭素を連続的にガス供給した。組織の等長力の増加を、Grass FT 03C力変位トランスデューサーを用いて測定し、Gould BD-212ペン記録計に記録 した。 １．０ｇの力をそれぞれの標本に加えて、引き続く３０分間２回再安定化した 。この期間中に、組織をパルギリン（５００μＭ）に暴露して、モノアミンオキ シ ダーゼを不可逆的に阻害し、フェノキシベンズアミン（０．１μＭ）に暴露して 、α₁−アドレナリン受容体を不活性化した。３０分後に、器官浴のKrebs溶液を 数回取り替えることによって阻害剤を除去した。 作動薬活性を試験化合物を模擬的に添加することによって評価し、更に添加し ても組織力が変化しなくなるまでその濃度を０．５ｌｏｇ₁₀単位増加量で増加さ せた。それぞれの実験において、試験化合物の活性を５−ＨＴの活性と比較した 。活性はｐ（Ａ₅₀］（−ｌｏｇ₁₀［Ｍ］、但し、Ｍは最大効果の半分を生じるの に要する作動薬のモル濃度）によって表した。化合物が拮抗薬で在ることが分か った場合には、結果をｐＫｂとして表す。合成実施例１〜１９および２１の化合 物について得られた結果を、第１表に示す。 Ｂ 子牛尾状核分析法 合成実施例１で製造した式(I)の化合物を更に、下記の方法によって平滑筋収 縮を媒介する「５−ＨＴ₁−様」レセプターに対する作動薬としてのそれらの活 性についてそれぞれ試験した。 子牛尾状核（calf caudate nucleus）のホモゲネートから膜を調製した。競合 的結合研究を、１５μＭメスレルギンおよび１５μＭ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴの存 在下にて、１ｍｌ／チューブの総容積での膜５ｍｇ湿時重量ｍｌ^-1を用いて、３ ．５ｎＭ［³Ｈ］−５ＨＴ（約２５Ｃｉｍｌ^-1）で行なった。結合データーはｐ ＩＣ₅₀の推計値を得るための４パラメーター・ロジスティック・関数(four para meter logistic function)に適合した。これらをCheng-Prussof方程式を用い て、ｐＫ値に変換した。 合成実施例１および２の化合物について得られた結果を、第２表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 209/48 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/54 209/54 9159−4Ｃ 401/04 ２０９ 401/04 ２０９ 9159−4Ｃ 403/04 ２０９ 403/04 ２０９ 9159−4Ｃ 413/04 ２０９ 413/04 ２０９ 9159−4Ｃ 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 セルウッド，デイビッド ローレンス イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし) (72)発明者 マーチン，グレイム リチャード イギリス国ケント、ベックナム、ラングレ ー、コート（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I)の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的機能を有する 誘導体 （但し、前記化合物から、 ３−［シス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５−（ １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール、または ３−［トランス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５ −（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール を除く）。 （上記式中、 ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して水素またはＣ_1〜4アルキルであるか、または ＲおよびＲ¹が結合してアゼチジン環を形成し、 ＡはＣ_3〜6シクロアルキルまたはＣ_1〜3アルキル−Ｃ_3〜6シクロアルキルであ り、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｗは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む ５または６員環であって、場合によってはＣ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキ ル、カルボニルまたはスルホニルから独立に選択される１個以上の置換基によっ て置換されている環であり、場合によっては前記環はフェニル環と融合して おり、またはＷは１〜８個の炭素原子を有するアリール、ヘテロアリール、アリ ールオキシまたはチオフェノキシ基であって、場合によってはＣ_1〜4アルキル、 フェニル、アミノ、またはモノ−またはジ−Ｃ_1〜4アルキルアミノから独立に選 択される１個以上の置換基によって置換されている基でありかつ前記ヘテロアリ ール基が窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有 するものであり、またはＷは基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁶Ｒ⁷または− Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁶Ｒ⁷であって、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素、場合によりアリール基によ って置換されたＣ_1〜4アルキルまたはＣ_1〜4アルコキシである。） ２． ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して水素またはＣ_1〜4アルキルであり、 ＡはＣ_3〜6シクロアルキルであり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｗは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む ５または６員環であって、場合によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル、 カルボニルまたはスルホニルから独立に選択される１個以上の置換基によって置 換されている環であり、場合によっては前記環はフェニル環と融合しており、ま たはＷは基ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であって、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素またはＣ_1〜4アルキル である、 式(I)の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的機能を有する誘導体で あって、 但し、前記化合物が、 ３−［シス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５−（ １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール、または ３−［トランス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５ −（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール ではないもの。 ３． 式(Ia)の化合物、およびその塩、溶媒和物、および生理学的機能を有す る誘導体 （但し、前記化合物から、 ３−［シス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５−（ １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール、または ３−［トランス−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５ −（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−Ｈ−インドール を除く）。 （上記式中、 ＲａおよびＲａ1はそれぞれ独立して水素またはＣ_1〜4アルキルであり、 ｎは０〜３の整数であり、 Ｗａは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含 む５または６員環であって、場合によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル 、カルボニルまたはスルホニルから独立に選択される１個以上の置換基によって 置換されている環であり、場合によってはこの環はフェニル環と融合しており、 またはＷａは基-ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹であって、Ｒ⁸およびＲ⁹が独立して水素またはＣ_1〜4 アルキルである。） ４． ＷまたはＷａが基(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii) または(ix)から選択される、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の式(I )または(Ia)の化合物。 ［上記式中、 Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は水素またはＣ_1〜4アルキルであり、 Ｒ⁵は水素またはＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（但し、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は水素またはＣ_1〜4アル キル）であり、 Ｅは−Ｃ＝またはＮであり、 Ｆは、Ｅが−Ｃ＝であるときにはＮであり、またはＦは、ＥがＮであるときに は＝Ｃ−であり、 Ｘは−Ｏ-、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ₂−であり、 Ｙは酸素または硫黄であり、 Ｚは−ＮＨ−または−Ｓ−であり、 ＢはＣ３〜８シクロアルキルであり、式(i)または(ii)の不斉中心はその（Ｓ ）または（Ｒ）型であるかまたは任意の割合のそれらの混合物である。］ ５． 下記の化合物からなる群から選択される式(I)の化合物。 ４−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イ ルメチル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イ ルメチル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オンアセテート、 ４−［３−（シス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イルメ チル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オンアセテート、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ５−（５，５−ジメチル）−３−｛２−［３−トランス−３−ジメチルアミノシ クロブチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エチル｝イミダゾリジン−２，４ −ジオン、 ３−｛２−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イン ドール−５−イル］エチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、 ３−｛２−［３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール− ５−イル］エチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、 ３−｛２−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イン ドール−５−イル］エチル｝フタルアミド、 ３−｛２−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イン ドール−５−イル］エチル｝−３−アザスピロ［５，５］ウンデカン−２，４− ジオン、 Ｎ−メチル−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イ ンドール−５−イル］メタンスルホンアミド、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］−（４Ｒ）オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］−３−メチル（４Ｓ）−オキサゾリジン−２−オン、 ５，５−ジメチル−３−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル） −１Ｈ−インドール−５−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、 ３−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、 ５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブト−１−イルメチル）−１ Ｈ−インドール−５−イルメチル］（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−メチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール− ５−イルメチル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］−３−メチル（４Ｒ）オキサゾリジン−２−オン、 ３−（トランス）−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール−５ −イルアセタミド、 ４−［３−シス−３−ジメチルアミノシクロブチル−１Ｈ−インドール−５−イ ルメチル］−（４Ｓ）オキサゾリジン−２−オン、 ５−フェノキシ−３−（トランス−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−インドー ル、 ５−フェノキシ−３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）、 Ｎ−ベンジル−３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イ ンドール−５−イルアセタミド、 ５−Ｎ−ベンジルカルボキサミド−３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロ ブチル）−１Ｈ−インドール、 ３−メチル−５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）インド ール−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール、 ３−メチル−５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）インド ール−５−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾール、 ３−メチル−５−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）インド ール−５−イルメチル］−１，２，４−トリアゾール、 （Ｓ）−２−（５−（２−オキソ−４−オキサゾリジニルメチル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル）シクロプロピルアミン、 ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−インドール −５−イルメチル］−３−メチル（４Ｒ）オキサゾリジン−２−オン、 ５−カルボキサミド−３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１ Ｈ−インドール。 ６． ４−［３−（トランス−３−ジメチルアミノシクロブチル）−１Ｈ−イ ンドール−５−イルメチル］−４（Ｓ）−オキサゾリジン−２−オン、または生 理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、または生理学的機能を有する誘導体であ る、請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７． 治療薬として使用される請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の 式(I)または(Ia)の化合物、または生理学的に許容可能なその塩、溶媒和物、ま たは生理学的機能を有する誘導体。 ８． 「５−ＨＴ₁−様」レセプター作動薬が必要と（indicate）される臨床 症状の予防および／または治療に用いられる、請求の範囲第１〜６項のいずれか １項に記載の式(I)または(Ia)の化合物。 ９． 片頭痛の予防および／または治療に用いられる、請求の範囲第１〜６項 のいずれか１項に記載の式(I)または(Ia)の化合物。 １０． 活性成分として請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の式(I) または(Ia)の少なくとも１種類の化合物、および／または生理学的に許容可能な その塩または溶媒和物を、少なくとも１種類の生理学的に許容可能な担体または 賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。 １１． 「５−ＨＴ₁−様」レセプター作動薬が必要とされる臨床症状の予防 または治療のための医薬の製造における請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に 記載の式(I) または(Ia)の化合物の使用。 １２． 臨床症状が片頭痛である、請求の範囲第１１項に記載の使用。 １３． 「５−ＨＴ₁−様」レセプター作動薬が必要とされる哺乳動物、例え ばヒトでの臨床症状の予防または治療法であって、請求の範囲第１〜６項のいず れか１項に記載の式(I) または(Ia)の化合物を有効量で投与することを含んでな る方法。 １４． 臨床症状が片頭痛である、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５． 式(I) の化合物の製造法において、 a) 式(II)の化合物 （上記式中、ｎおよびＷは前記で定義した通りである）を、式(III)の化合物 （上記式中、Ｚはベンジルオキサカルボニル基である）と反応させた後、ベンジ ルオキソカルボニル基を除去して式(I) の化合物（但し、Ｒ_a＝Ｒ¹＝Ｈ）を得て 、場合によってはこの化合物をＮ−アルキル化によって式(I) の化合物（但し、 Ｒおよび／またはＲ¹はＣ_1〜4アルキルである）に転換するか、または b) 式(II)の化合物を、式(IV)の化合物 （上記式中、ＢＯＣは第三ブトキシカルボニル基である）と反応させて、式(I) の化合物（但し、Ｒ＝Ｒ¹＝Ｈ）を得て、場合によってはこの化合物をＮ−アル キル化によって式(I) の化合物（但し、Ｒおよび／またはＲ¹＝Ｃ_1〜4アルキル ）に転換するか、または c) Ａがシクロプロピル基である化合物を製造することが所望なときには、式(I I)の化合物を式(V) の化合物 （上記式中、ＢＯＣは第三ブトキシカルボニル基である）と反応させ、場合によ ってはこの化合物をＮ−アルキル化によって式(I) の化合物（但し、Ｒおよび／ またはＲ¹はＣ_1〜4アルキルである）に転換する ことを含んでなる、方法。 １６． 式(III) の中間体化合物。 (上記式中、ＡおよびＺは前記で定義した通りである。) １７． 式(IV)の中間体化合物。 (上記式中、Ａは前記で定義した通りである。) １８． 式(V) の中間体化合物。 (上記式中、ＢＯＣは前記で定義した通りである。)