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Dérivés de l'indole utiles comme médicaments et procédé et intermédiaIres pour leur préparation
La présente invention concerne des derives de l'indole utiles comme médicaments et un procédé et des intermddiaires pour leur préparation. L'invention concerne en particulier des composés et des compositions utiles pour le traitement de la migraine.
La douleur migraineuse est associée à une dilatation excessive du Systeme vasculaire cranien et les traitements connus de la migraine comprennent l'administration de composés ayant des propriétés vasoconstrictrices, tels que l'ergotamine. Cependant, l'ergotamine est un vasoconstricteur non sélectif qui contracte les vaisseaux sanguins de l'ensemble du corps et qui a des effets secondaires inddsirables et dangereux. La migraine peut également être traitée par administration d'un analgésique, généralement en combinaison avec un antiémétique, mais ces traitements ont une valeur limitée.
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On recherche donc un inddicament sar et efficace pour le traitement de la migraine que l'on puisse utiliser à titre prophylactique ou pour soulager une céphalée établie et un composd ayant une activité vasoconstrictrice sélective jouant ce rôle.
La Demanderesse a découvert un groupe de dérivés de l'indole ayant une activité vasoconstrictrice puissante et sélective.
L'invention fournit des derives d'indole de
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formule générale I
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dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en
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C, cycloalkyle en C--C-,, ou phenylalkyl (C.-C.) R2 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ca-C3; R-reprdsente ne en C1-C3 ; R4 et , qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydroqbne, un groupe
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alkyle A reprdsente-CO-ou'SO-- et n représente un entier de 2 à 5 que R1 ne représente pas un hydrogène lorsque A représente -SO2-1 et les sels et solvates (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables de ceux-ci.
L'invention couvre tous les isomeres optiques des composds de formule I et leurs mélanges, y compris
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leurs
Dans la formule générale I, les groupes alkyles peuvent être des groupes alkyles à chalne droite ou A chaine ramifiée, tels que les groupes mdthyle, éthyle ou isopropyle. Le groupe cycloalkyle peut par exemple etre un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle.
Le fragment alkyle d'un groupe phénylalkyle (C-C.) peut etre par exemple un fragment méthyle ou éthyle.
Dans une catdgorie des composés de formule I le groupe R, peut etre un groupe alkyle en C1-C6, phényle ou phenylalkyl (C1-C4).
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En general, le groupe R1 est de préférence un groupe méthyle ou phdnyle.
Dans les composes de formule I, n peut être un des entiers 3,4 ou 5, mais de préférence l'entier 2.
Une catégorie préférée des composés reperdsentés par la formule générale I est celle dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. Une autre catégorie préférée des composés est celle dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.
Une autre catégorie préférée des composés est celle dans laquelle R4 et Rus, qui peuvent etre semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogbne ou un groupe méthyle ou éthyle. On préfère que le nombre total des atomes de carbone de R4 et Re
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ne dépasse pas 2.
Un compost particulièrement important selon l'invention est le N-- indole-5-yl]-ethyl]-n) et ses sels et solvates (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables.
Les sels physiologiquement acceptables appropriés des indoles de formule generale I comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides mineraux ou organiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, oxalates, tartrates, citrates, fumarates, maleates, succinates et sulfonates, par exemple mesylates. D'autres sels peuvent être utiles pour la préparation des composes de formule I par exemple les produits d'addition du créatininesulfate.
11 convient de noter que l'invention s'etend aux autres équivalents physiologiquement acceptables des composes selon l'invention, c'est-à-dire les composés
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physiologiquement acceptables qui sont transformés in vivo en le composé parent. Des exemples de tels équivalents comprennent les ddrivds N-acylés présentant une labilité métabolique qui sont physiologiquement acceptables.
Les composés de l'invention provoquent une constriction sélective du lit artériel carotidien chez le chien anesthésié tout en ayant un effet négligeable sur la pression sanguine. Leur action vasoconstrictrice sélective a été démontrée in vivo.
Les composés de l'invention sont utiles pour le traitement de la douleur resultant de la dilatation du lit vasculaire carotidien, en particulier de la migraine et de la céphalée vasculaire de Horton.
L'invention fournit également une composition pharmaceutique convenant à l'emploi en médecine humaine qui comprend au moins un composé de formule I ou un sel ou solvate (par exemple hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci et prsente pour l'administration selon une voie appropriée quelconque. Ces compositions peuvent etre présentées de façon classique par emploi d'un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceuti- quement acceptables.
Donc, les composés selon l'invention peuvent etre présentés pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation.
Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme par exemple de comprimés ou de capsules pr6par6s de facon classique avec des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que
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des liants (par exemple de l'amidon de mais prégélatinisé, de la polyviylpyrrolidone ou de l'hydroxypropylmdthylcellulose) ? des charges (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium) des lubrifiants (par exemple le stearate de magnésium, le talc ou la silice) ; des ddsintdgrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou I'amidon-glycolate de sodium) ; ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium).
Les comprimes peuvent être enrobés selon des procédés bien connus dans l'art. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent être par exemple sous forme de solutions, de sirops ou de suspensions ou elles peuvent etre présentées sous forme d'un produit sec destind & âtre reconstitué avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'emploi.
Ces préparations liquides peuvent être préparées de facon classique avec des additifs pharmaceutiquement acceptables, tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la methylcellulose ou des graisses comestibles hydrogénées) ; des agents émulsifiants (par exemple la lecithine ou la gomme arabique) ; des vdhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amandes, des esters huileux ou l'alcool éthylique) ; et des conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique).
Pour l'administration buccale, les compositions peuvent âtre sous forme de comprimes ou de pastilles préparés de façon classique.
Les composés de l'invention peuvent etre présentés pour l'administration parenterale par injection. Les compositions injectables peuvent etre presen- tées sous des formes unitaires d'administration, par
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exemple des ampoules ou dans des récipients multidoses avec addition d'un conservateur.
Les compositions peuvent être sous forme de suspensions, de solutions ou d'emulsions dans des vdhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de compositions, tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Sinon l'ingredient actif peut être sous forme d'une poudre destinée à être reconstitude avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant l'emploi.
Les composés de l'invention peuvent egalement être présentés sous forme de compositions rectales, telles que des suppositoires ou des lavements ä garder contenant par exemple des bases classiques pour suppositoire, telles que du beurre de cacao ou d'autres glycerydes.
Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont de façon pratique présentés sous forme d'un aérosol délivré par des récipients sous pression avec emploi d'un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifluoromdthane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotdtrafluorodthane, le bioxyde de carbone ou un autre gaz approprié ou à l'aide d'un nebut- liseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, la dose unitaire peut être déterminée grace A une valve délivrant une quantité dosée.
Des capsules ou des cartouches, par exemple en gelatine, pour l'emploi dans un inhalateur ou un insufflateur peuvent etre présentées pour contenir une poudre mixte faite d'un composé de l'invention et d'une base appropriée en poudre telle que du lactose ou de l'amidon.
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Une posologie proposée'des composés de l'invention pour l'administration orale, parentérale, buccale ou rectale à l'homme (ayant un poids corporel moyen d'environ 70 kg par exemple) pour le traitement de la migraine est de 0, 1 A 100 mg de l'ingredient actif par dose unitaire pouvent être administrée par exemple 1 à 4 fois par jour. 11 convient de noter qu'il peut être ndcessaire de modifier comme 11 est habituel la posologie selon l'sage et le poids du patient ainsi que la gravité de l'état à traiter.
Pour l'administration orale, une dose unitaire contient de preference de 2 A 50 mg d'ingrédient actif. Une dose unitaire pour l'administration parentérale contient de préférence 0, 2 A 5 mg de l'ingredient actif.
Les compositions en adrosol sont de préférence conçues pour que chaque dose ou "bouffée" délivrée par un aérosol sous pression contienne 0,2 A 2 mg d'un compose de l'invention et que chaque dose administrde par des capsules ou des cartouches dans un inhalateur ou un insufflateur contienne 0,2 à 20 mg. La posologie journalière globale par inhalation est dans la gamme de 1 mg à 100 mg. L'administration peut etre répétée plusieurs fois par jour, par exemple 2 à 8 fois avec chaque fois prise de 1,2 ou 3 doses.
Les composés de l'invention peuvent si on le désire être administrés en association avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques tels que des analgésiques, des agents anti-inflammatoires et des antinauséeux.
Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule I et leurs sels ou solvates (par
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exemple hydrates) physiologiquement acceptables peuvent être préparés selon les procédés généreux précités. Dans
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les procédés suivants, RR,R,RR, et n sont comme définis pour la formule générale I sauf indication contraire.
Selon un procédé général (A), onpeutpourprd- parer un composd de formule gndrale I, faire réagir un composé de formule générale II
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ou un sel de celui-ci (par exemple un sel d'addition d'acide organique ou minéral tel qu'un composé d'addition de type chlorhydrate, bromhydrate, maléate, sulfate ou crdatininesulfate) ou un ddrivé N-silylé de celui-ci ou un dérivé protégé de celui-ci avec un agent intro-
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duisant le groupe R1A.
Des agents appropries servant à introduire le groupe R1A comprennent les acides de formule générale R1AOH ou les agents d'acylation leur correspondant.
Les agents d'acylation que l'on peut utiliser en pratique dans le procédé ci-dessus comprennent les halogénures d'acides (par exemple les chlorures d'acides carboxyliques et les chlorures de sulfonyle), les esters alkyliques (par exemple l'ester méthylique ou éthyliquel, les esters actives (par exemple l'ester 2- methyl-
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pyridylique)), les anhydrides symétriques, les anhydrides mixtes ou d'autres derives activés d'acides carboxyliques tels que ceux classiquement utilisés dans la synthbse des peptides.
Le procédé peut être réalisé dans un milieu rdactionnel aqueux ou non aqueux approprid, de façon pratique à une température de - 70 à + 1500C. Donc, le procédé utilisant un halogdnure d'acide, un ester activé ou un. anhydride peut être réalisé dans un milieu réactionnel approprié tel qu'un amide (par exemple le N, N-dim6thyl- formamide) ou l'hexaméthylphosphoramide, un dther (par exemple le tétrahydrofuranne), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle), un nitrile (par exemple laceto- nitrile), un halogdnoalcane (par exemple le dichlorométhane) ou leurs melanges, facultativement en presence d'une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triethylamine ou la pyridine, ou une base minérale,
telle que le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium. La base organique peut également servir de solvant réactionnel. La réaction est de préférence effectuée à une température de - 5 à + 25OC.
La réaction utilisant un ester alkylique peut être effectuée dans un milieu réactionnel approprié tel qu'un alcool (par exemple le méthanol), un amide (par exemple le dimethylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou leurs mélanges et de façon pratique
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à une température de 0
Lorsque A représente -CO-, on peut dgalement utiliser des acides carboxyliques de formule R1COOH dans la préparation des composés de formule I. La réaction est de facon souhaitable effectuée en présence d'un agent de couplage, par exemple le N,N'-carbonyldiimidazole ou un
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carbodiimide tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
La réaction peut etre effectuée dans un milieu réactionnel approprié tel qu'un halogenoalcane (par exemple le dichlorométhane), un nitrile (par exemple l'acétonitrile), un amide (par exemple le dimethylformamide) ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) de facon pratique à une température de - 50 à + 50"C, de préférence de - 5 à + 30 C. La réaction peut également être effectuée en l'absence d'un agent de couplage dans un milieu réactionnel approprié, tel qu'un hydrocarbure (par exemple le tolubne ou le xylène), de façon pratique à une tem-
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pérature de 50 A 120oC.
On peut, pour préparer un composé de formule generale I dans laquelle R1A représenté -CHO, chauffer un composé de formule générale II avec du formiate d'éthyle, éventuellement en présence d'un solvant, par exemple l'ethanol.
Les composés de formule générale 11 sont nouveaux et font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale II dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés par exemple par réduction d'un composé correspondant ayant un groupe réductible approprié comme substituant de la position 5, tel que -(CH2)n-1 CN ou un groupe alcényle cyano-substitué correspondant. La reduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique ou avec un agent rdducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium.
De tels nitriles sont nouveaux et font partie de l'invention. Ces composes peuvent être préparés par exemple par cyclisation d'une hydra zone appropriée de façon analogue au procédé general décrit ci-après.
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Sinon, les intermédiaires ayant un substituant 5- (cyanoalcényle) peuvent être préparés par réaction d'un indole-
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5-carboxaldéhyde approprié avec un phosphonate de cyanoalkyle.
Les composés de formule générale II dans laquelle R2 est un groupe alkyle peuvent etre préparés par exemple par rdduction d'un nitrile correspondant en présence d'une amine R2NH2 ou par rdaction d'un composé de formule 11, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, avec un agent d'alkylation approprié.
Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés de formule I par cyclisation d'un composd de formule générale III :
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dans laquelle Q est le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé de celui-ci) ou un groupe ou atome labile tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy (par exemple un groupe acyloxy carboxylique
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ou sulfonique, tel qu'un groupe acetoxy, chloroacétoxy, dichloroacétoxy, trifluoroacétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy),
La réaction peut de facon pratique être effectuée dans des milieux réactionnels aqueux ou non aqueux et à des températures de 20 à 200 C, de prdférence de 50 A 125OC.
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Des modes de réalisation particulièrement pratiques du procédé sont decrit ci-après.
Lorsque Q est le groupe NR4RS (ou un ddrivd protégé de celui-ci), le procédé est de façon souhaitable effectué en presence d'ester polyphosphate dans un milieu rédactionnel qui peut comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hydrocarbures halogdnds tels que le chloroforme, le dichloromdthane ; le dichloroethane, le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges.
L'ester polyphosphate est un mélange d'esters que l'on peut préparer à partir de pentoxyde de phosphore, d'éther diéthy11que et de chloroforme selon le procédé décrit dans "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser et Fieser, John Wiley and Sons, 1967).
Sinon, la cyclisation peut être effectuée dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux en prd- sence d'un catalyseur acide. Lorsqu'on emploie un milieu aqueux, ce peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne ou le tdtrahydrofuranne) ainsi que des mélanges de tels solvants.
Le catalyseur acide peut être par. exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique concentrés ou un acide organique tel que l'acide acétique (dans certains cas, le catalyseur acide peut également agir comme solvant de la réac- tion). Dans un milieu réactionnel anhydre qui peut comprendre par exemple un ou plusieurs éthers (tels que ceux précédemment décrits) ou esters (tels que l'acetate d'éthyle) le catalyseur acide est généralement un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure de magnésium.
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Lorsque Q est un atome ou groupe labile tel qu'un atome de chlore ou de brome, la réaction peut etre effectuée dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple ie méthanol, l'ethanol ou l'isopropanol) en l'absence d'un catalyseur acide, de
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façon pratique à une temperature de 20 ä 200*C, de pré- férence de 50 ä 125 C. Ce procédé provoque la formation d'un composé de formule I dans laquelle R4 et RS sont tous deux des atomes d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier de ce procédé, on peut préparer directement les composés de formule I par reaction d'un composé de formule générale IV :
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(dans laquelle T est un groupe -NR3NH2)
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ou un sel de celui-ci, avec un composé de formule V :
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(dans laquelle Q est comme défini ci-dessus) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci (tel qu'un acétal ou cétal, formé par exemple avec un orthoformiate d'alkyle ou un diol approprié, ou protégé sous forme d'un complexe
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d'addition bisulfitique) en utilisant les conditions appropriées décrites ci-dessus pour la cyclisation d. s composés de formule générale III.
On notera que dans ce mode de réalisation du procédé de cyclisation (B), il se forme comme intermediaire un composé de formule générale III que l'on peut faire réagir in situ pour former le composé désiré de formule générale I.
Les composés de formule générale III peuvent, si on le désire, être isolés comme intermédiaires pendant le procédé de préparation des composés de formule I dans lequel on fait réagir un composé de formule IV ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec un composé de formule v ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, dans l'eau ou dans un solvant approprié, tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol), à une température par exemple de 20 a 30 C. Si on utilise un acétal ou un cétal d'un composé de formule'V, i1 peut être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique).
Les composés de formule générale IV peuvent être préparés par exemple a partir des composés nitro correspondant (c'est-à-dire ceux dans lesquels T est -NO2), selon des modes opératoires classiques.
Un autre procédé général (C) pour préparer les composés de formule générale I comprend la réaction d'un compos6 de formule generale VI :
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(dans laquelle Y est un atome ou groupe facile à déplacer) ou un dérivé protégé de celui-ci avec une amine de formule
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R.
La réaction de déplacement peut de façon pratique être effectuée sur les composés de formule VI dans laquelle Y est un atome d'halogene (par exemple de chlore,
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de brome ou d'iode) ou un groupe ORe oö OR6 est par exem- ple un groupe acyloxy qui peut dériver d'un acide carboxylique ou sulfonique, tel qu'un groupe acétoxy, chloroacétoxy, dichloroacdtoxy, trifluoroacetoxy, pnitrobenzyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthane- sulfonyloxy.
La réaction de déplacement peut de facon pratique etre effectuée dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau) dont des exemples comprennent des alcools, par c exemple l'ethanol ; des éthers cycliques, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ; des éthers acycliques par exemple l'ether diéthylique ; des esters, par exemple l'acétate d'éthyle ; des amides, par exemple le N, N-dimndthylformamide ; et des cétones, par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone, à une température de-10 à + 150"C, de préférence de 20 à 50"C.
Les composés de formule generale VI dans laquelle Y est un atome d'halogène peuvent etre préparés par réaction d'une hydrazine de formule générale IV avec un aldehyde ou une cétone (ou un dérivé protégé de celle-ci) de formule V dans laquelle Q est un atome d'halogène, dans un alcool aqueux (par exemple le méthanol) contenant un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique). Les composés de formule VI dans laquelle Y est le groupe OR6 peuvent être prepares
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à partir du composé correspondant dans lequel Y est un grcupe hydroxyle, par acylation avec l'espbce activée appropriée (par exemple l'anhydride ou le chlorure de sulfonyle) en utilisant des techniques classiques.
L'alcool intermédiaire peut être préparé par cyclisation d'un composé de formule III dans laquelle Q est un groupe hydroxyle (ou un dérivé protégé de celui-ci} dans des conditions standard.
Les composés de formule I peuvent également être préparés selon un autre procddé general (D) comprenant la reduction d'un composé de formule générale VII :
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sans laquelle W est un groupe pouvant être réduit pour
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fournir le groupe- < CH) NR, ou pour fournir un dEivprotgde-(CH) NR. et B représente le
R- requisgroupe -(CH2)n-comme défini ici ou un groupe pouvant être réduit en - (CH2)n- ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci.
Les groupes - (CH2)2-et -NR4R5 requis dans la position 3 peuvent être formés selon des stades de réduction qui s'effectuent séparément ou ensemble de
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façon appropriée.
Les groupes B qui peuvent être réduits pour fournir le groupe- (CHg) n- requis comprennent les groupes
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insaturés correspondants tels que les groupes alcényles ou alcynyles en C-Cc.
Des exemples des groupes représentés par
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le substituant W comprennent-(CHL)N0 - (CHL) ;-CH Z - (OH) CH-NRR;-(CH)NRCOR' ;-CH=CHNO- CH2COZ (où Z est un groupe azydo ou le groupe -NR4 Rc ou un dérivé protégé de celui-ci et RIS est un atome d'hydrogène ou un groupe mdthyle ou éthyle ou R'5 représente le groupe OR7 où R7 est un groupe alkyle ou aralkyle).
Les groupes que l'on peut réduire en le fragment -(CH2)2- comprennent le groupe insaturd correspondant et les groupes correspondants contenant un ou plusieurs groupes hydroxyles ou fonctions carbonyles.
Les groupes que l'on peut rdduire en le groupe -NR4R5 où R4 et R5 sont tous deux un hydrogène comprennent les groupes nitro, azido, hydroxyimino et nitriles.
Dans le dernier cas, la réduction fournit le groupe -CH2NH2 et donc un groupe méthylène du fragment
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- ) -.
Un composé de formule générale I dans laquelle Rc est un atome d'hydrogène peut également être préparé par réduction d'un composé correspondant dans lequel R5 est un groupe benzyle, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que du
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charbon pa1ladié à
Le goupe -NR4 Re- requis dans lequel R4 et/ou R5 sont autres qu'un hydrogène peut etre préparé par réduction d'un nitrile -CH2CN ou d'un aldehyde -CH2CHO en presence d'une amine R$4R5NH.
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I
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Un procédé particulièrement approprié pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R4 et/ou R5 est autre qu'un hydrogène est l'alkylation par reduction du composé correspondant dans lequel R4 et/ou Ru représentent un hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone appropriés (par exemple l'acétaldéhydr ou l'acétone) en présence d'un agent réducteur approprié.
Des agents réducteurs appropriés à l'emploi dans ce procédé comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur mdtallique ou un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium) en utilisant les conditions décrites ci-dessous pour la réduction des composés de formule VII.
Dans certains cas (par exemple pour l'introduction du groupe R5 où R5 est un méthyle), l'aldehyde (par exemple l'acétaldéhydr) peut être condensé avec l'amine et l'intermédiaire ainsi formé peut ensuite être réduit par emploi d'un agent réducteur approprié.
Le groupe -NR4 Re requis dans lequel R4 et/ou R sont autres qu'un hydrogène peut aussi être préparé par réduction d'un groupe amide correspondant, par exemple de
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formule- < CH-)NRCOR'eoüR'est comme pyecedemmentdécrit.
Il convient de noter que le choix de l'agent rdducteur et les conditions de réaction dépend de la nature des groupes W, B et des autres groupes déjà présents sur la molécule. Il faut également noter que lorsque A repré- sente-CO-, le groupe W ne doit pas contenir de fonction amide.
Les agents réducteurs appropriés que l'on peut utiliser dans le procédé ci-dessus pour la réduction des composes de formule VII où W reprdsente par exemple
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les groupes- ) NO ,- ) N CN (CH-CH2CH=NOH et -CH(OH)CH2NR4 R5 comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique par exemple le nickel de Raney ou un catalyseur à metal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium ou le rhodium, qui peut être porté par exemple sur du charbon, du kieselguhr ou de l'alumine.
Dans le cas du nickel de Raney, l'hydrazine peut egalement etre utilisée comme source d'hydrogène. Ce procédé peut de façon pratique être realise dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tdtrahydrofuranne, un amide par exemple le diméthylformamide ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, et à une température de - 10 à + 50"C, de préférence due 5 A + 30 C.
L'opération de réduction peut également être effectuée sur des composés de formule VII dans laquelle W représente par exemple les groupes
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- (CH) NO )-N NRRg ;-CH=CHNOou -COCH2Z (où Z est comrne précédemment ddfini), en utilisant un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium ou de calium, cette opération.
pouvant être effectuée da façon pratique dans un alcool tel que le propanol ou l'Äthanol ou un nitrile, tel que l'acétonitrile et ä une temperature de 10 h 100OC, de preference de 50 h 100 C. Dans certains cas, la réduction utilisant un borohydrure peut être effectuée en préssence de chlorure cobalteux.
Lorsque A représente -SO2-, la réduction des composés de formule VII dans laquelle W représente
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par exemple-(CH)JMO?-CH=CHNO?-(CHM - < CH)NRCOR'g CH=NOH NR. -COCONR.Re;-CH-COZet-COCHZ(oüR'et Z sont comme précédemment ddf inis) peut également être effectuée par emploi d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. Ce procédé peut gtre réalisé dans un solvant, par exemple un éther tel que le tétera- hydrofuranne, et de façon appropriée à une température de - 10 à + 100oC, de préférence de 50 à 100oC.
Un mode de réalisation particulier du procédé général (D) comprend la réduction d'un composé de formule VII dans laquelle W est le groupe-CH-CN, par exemple par réduction catalytique avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladid ou l'alumine rhodiée, facultativement en presence d'une
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amine HNR.
Des agents réducteurs appropriés que l'on peut utiliser dans la réduction du groupe B comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique. Les conditions et les catalyseurs métalliques appropriés A l'opération de réduction sont ceux décrits pour la
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reduction du groupe W.
Les matières de départ ou les composés intermédiaires de formule VII peuvent etre préparés selon des procédés analogues à ceux décrits dans la demande de brevet britannique publiée nO 2035310 et dans "A Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles Part II", Chapitre VI, édité par W. J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New-York.
Les composés de formule VII dans laquelle W est le groupe -CH2CHO peuvent être prepares par oxydation (par exemple avec le réactif de Jenes) d'un
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compose de formule VI dans laquelle Y est un groupe hydroxyle. On peut, pour préparer un composd de formule VII dans laquelle West le groupe-CH CH=NOH, traiter l'aldehyde correspondant avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en utilisant des conditions standard.
Le compos6 intermédiaire de formule VII dans laquelle W est le groupe -(CH2)2N3 peut être préparé à partir d'un composd de formule VI dans laquelle Y est un atome d'halogene en utilisant des modes opératoires standard.
Des agents réducteurs standard tels que le borohydrure de sodium peuvent être utilisés pour préparer un composé de formule VII dans laquelle W est le groupe -CH(OH)CH@NR4R5 à partir du composé correspondant de formule VII dans laquelle W est le groupe -COCH2NR4R5.
On peut préparer un composé de formule VII dans laquelle W est le groupe -(CH2)2NR4COR'5 par acylation de l'amine non substitude correspondante en utilisant des modes opératoires classiques.
Les composes intermédiaires de formule VII dans laquelle B représente un groupe a1cényle en C2-CS peuvent être préparés par reaction d'un composé de formule générale VIII :
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(dans laquelle W est comme défini pour la formule generale VII et n est zero ou un entier de 1 à 3) avec par exemple un sel de phosphonium approprié en utilisant des conditions standard.
Selon un autre procédé général (E), on peut transformer un composd de formule I selon l'invention ou un sel ou dérivé protdgd de celui-ci en un autre composé de formule I en utilisant des modes opdratoires classiques.
Par exemple, on peut préparer un compost de formule exemple, I dans laquelle un ou plusieurs de R3' R4et/ouR5sontdesgroupesalkylesàpartirdescomposés correspondants de formule 1 dans laquelle un ou plusieurs
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reaction avec un agent compos x groupe R3'R4 ou Rus et L représente un atome ou groupe labile tel qu'un atome d un groupe toxylate) ou un sulfate (R) L'agent d'alkylation x de R3'R4 et RS représentent des atomes d'hydrogène, parpeut donc entre par exemple un halogdnure d'alkyle (par exemple l'iodure de metal ou d'éthyle) un tosylate d'alkyle (par exemple le tosylate de mdthyle) ou un sulfate de dialkyle (par exemple le sulfate de dimdthyle).
La réaction d'alkylation peut de fagon pratique etre effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le dimethylformamide), un ether (par exemple le tetrahydro- furanne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base. Des bases appropriées comprennent par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium ou de potassium, des amidures de métaux alcalins tels que
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l'amidure de sodium, des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate, l'éthylate ou le tert.-butylate de sodium ou de potassium ou le fluorure de tetrabutylammonium.
Lorsqu'on emploie un halogénure d'alkyle comme agent d'alkylation, la réaction peut également etre effectuée en présence d'un agent fixant les acides tel que l'oxyde de propylène ou d'éthylène.
La réaction peut de façon pratique être effectuée à une temperature de-20 A 100'C.
Les composés de formule I dans laquelle un de R3 et R4 ou les deux représentent un propényle peuvent etre préparés de façon semblable en utilisant un composé approprié de formule RxL ou (Rx)2SO4.
Selon un autre procédé général (F) on peut, pour préparer un composé de formule generale I selon l'invention ou un sel de celui-ci, soumettre un dérivé protégé de formule générale I ou un sel de celui-ci à une réaction pour éliminer le ou les groupes protecteurs.
Ainsi, dans un stade précose de la séquence réactionnelle de préparation d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger un ou plusieurs groupes sensibles dans la molécule pour éviter des réactions secondaires indésirables. Par exemple, il peut etre nécessaire de protéger le groupe NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 représentent un hydrogène par protonation ou avec un groupe facile à éliminer à la fin de la sequence réactionnelle.
Ces groupes peuvent comprendre par exemple des groupes aralkyles tels que benzyle, diphénylméthyle ou tri- phenylmethyle ; ou des groupes acyles tels que
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N-benzyloxycarbonyle ou tert.-butoxycarbonyle ou phtaloyle.
Dans certains cas, il peut également être souhaitable de protéger l'azote de l'indole par exemple avec un groupe aralkyle tel que benzyle.
Le clivage ultérieur du ou des groupes protecteurs peut être effectud selon des modes opdratoires classiques. Ainsi, on peut cliver un groupe aralkyle, tel que benzyle, par hydrogenolyse en présence d'un
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catalyseur (par exmeple du charbon palladié) ou du sodium et de l'ammoniac liquide ; un groupe acyle tel que N-benzyloxycarbonyle peut être élimine par hydrolyse avec par exemple le bromure d'hydrogène dans l'acide acétique ou par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. Le groupe phtaloyle peut être éliminé par hydrazinolyse (par exemple par traitement avec l'hydrate d'hydrazine) ou par traitement avec une amine primaire (par exemple la mdthylamine).
11 convient de noter que dans certains des procédés généraux (A) à (E) précédemment ddcrits, il peut etre nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles dans la moldcule comme il vient d'être décrit. Ainsi, un stade réactionnel comprenant la dd- protection d'un dérivé protégé de formule générale I ou d'un sel de celui-ci peut être effectué après l'un quelconque des procédés (A) b (E) précédemment ddcrits.
Donc, selon un autre aspect de l'invention, les reactions suivantes dans un ordre approprié quelconque peuvent au besoin et/ou si on le désire être effectuées après l'un quelconque des procédés (A) à (E) :
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(i) élimination de groupes protecteurs ; et (ii) conversion dun compose de formule generale I ou d'un de ses sels en un sel ou solvate (par exemple hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci.
Lorsqu'on desire isoler un compose de l'invention sous forme d'un sel, par exemple sous forme d'un
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sel d'addition d'acide, cela peut être effectud par traitement de la base libre de formule générale I avec un acide approprié de préférence en une quantité dquivalente ou avec le créatinine-sulfate dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol aqueux).
Les matières de depart ou les composés intermédiaires pour la preparation des composes selon l'invention peuvent être préparés selon des procédés analogues à ceux décrits dans la demande de brevet britannique publide nO 2035310.
De même que dans le dernier stade principal de la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués ci-dessus pour la preparation des composés de l'invention peuvent dgalement etre utilisés pour introduire les groupes désirés en un stade intermediaire de la préparation du composé requis. Ainsi, par exemple, le groupe requis dans la position 5 peut être introduit avant ou après la cyclisation pour former le noyau indole. 11 convient donc de noter que dans de tels procédés à stades multiples, l'ordre des réactions doit Atre choisi de façon à ce que les conditions réactionnelles n'aient pas d'effet sur les groupes présents dans la molécule qui doivent demeurer dans le produit final.
L'invention est de plus illustrée par les exemples suivants dans lesquels toutes les temperatures sont en oc.
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La chromatographie est effectuée soit de facon classique par emploi de gel de silice, (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) ou par chromatographie-eclair (W. C. Still, M. Kahn et A. Mitra, J. Org. Chem. 2933, 43, 1978) sur silice (Merck 9385) et par chromatographie en couche mince (CCM) sur silice (Macherly-Nagel, Polygram) sauf indication contraire.
Les abréviations suivantes définissent les 4tuants utilisés pour la chromatographie et la CCM : (A) acétate d'éthyle-2- propanol-eau-ammoniaque 0,88 ; 25/15/8/2, (B) CH2Cl2ethanol-ammoniaque 0, 88 : 89/10/1, (C) acétate d'ethylen (D) CH2Cl2-éthanol-ammoniaque 0,88 : 83/5/15/1, 5, (E) acétate d'éthyle-cyclohexane : 1/1, (F) étherméthanol : 9/1, (G) acétate d'éthyle-méthanol : 9/1, (H) éther, (I) acétate d'éthyle-2-propanol-eau- ammoniaque 0, 88 : 200/15/8/2, (J) acétate d'éthyle-
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2-propanol-eau-ammoniaque d'éthyle-2-propanol-eau-ammoniaque 0, (L) CH2C12-ethanol-ammoniaque :
87/12/1, 2, (M) (N) Les intermédiaires sont soumis A un controle ordinaire de la pureté par CCM avec emploi de la lumière ultraviolette pour la detection et de réactifs pulvérisés tels que le permanganate de potassium (KMnO.). De plus, on détecte les intermédiaires indoliques par pulvérisation avec du sulfate cérique (Ce IV) aqueux et les tryptamines par pulvérisation avec une solution d'acide iodoplatinique (IPA) ou de sulfate crique.
Les spectres de résonance magnétique nu-
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cléaire protonique (RMN) sont obtenus soit à 90 MHz en utilisant un appareil Varian EM 390, soit A 250 MHz en utilisant un appareil Bruker AM ou WM 250 : s = singulet, d=doublet, t=triplet, m=multiplet et q = quadruplet.
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INTERMEDIAIRE 1 Chlorhydrate de 4-Hydrazinobenzène-acétonitrile
On ajoute goutte à goutte une solution de 4, 0 g de nitrite de sodium dans 34 ml d'eau entre - 50 et - 20 à une suspension de 7,6 g de 4-aminobenzène- acétonitrile dans 80 ml d'acide chlorhydrique concentré et on poursuit l'agitation à - 20 pendant 20 minutes.
On filtre le mélange et on ajoute le filtrat goutte à goutte entre 00 et 50 à une solution de 65 g de chlorure detain (II) dihydratd dans 130 ml d'acide chlorhydrique concentre. On laisse le melange se réchauffer à la température ordinaire pendant une nuit (17 heures), on sépare le précipité par filtration, on lave avec de l'acide chlorhydrique concentré, de 1'éthanol absolu froid et de l'éther anhydre et on sèche pour obtenir le sel du titre sous forme d'une poudre (6, 05 g), p. f. 207-2100 (mousse).
INTERMEDIAIRE 2 3- [2-(1,3-dihydrol-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-éthyl]- 1H-indole-5-acétonitrile
On chauffe à reflux pendant 2 heures un melange de 3, 15 g de l'intermédiaire 1 et 4, 95 9 d'acétal diethylique du 4- (1, 3-dihydro-1, 3-dioxo-2H-iso-indole-2yl)-butanal dans 150 ml d'acide acétique aqueux (25 %), on refroidit, on sépare le précipité par filtration et
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on lave avec de l'eau (2 x 20 ml) puis de l'ether (100 On triture le produit brut avec de l'acetate ml).d'éthyle pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (3, 2 g), p. f. 185-186 .
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3 Sulfate de 2- 1H-iso-indole-1, 3- On hydrogène sur PdO sur charbon (pâte aqueuse à 50 %, 0, 96 g) à la temperature ordinaire et à pendant 24 heures une suspension de 0, de l'intermediaire 2 dans 100 ml de méthanol contenant 0, 58 g d'acide sulfurique concentré. On sépare le catalyseur par filtration, on lave avec du methanol et on évapore le filtrat à sec pour obtenir le composd du titre sous forme d'une huile (1, 4 g).
INTERMEDIAIRE 4 Chlorhydrate de 2- [} - 6thylJ-1H-iso-indole-1, On hydrogbne, sur PdO sur charbon (pate aqueuse à 50 s, 3, 0 g) à la temperature ordinaire et sous pression pendant 24 heures, une solution de 1, de l'intermédiaire dans 400 de mdthanol contenant 0, chlorhydrique concentre. On sépare le catalyseur par filtration, on lave avec du methanol et on évapore le filtrat pour obtenir le composé du titre sous forme d'une mousse (1, 2 g), CCM (A) : Rf 0, 6.
INTERMEDIAIRE 3- [2- (1, 1H-indole-5-carboxaldéhyde, 1/4 H20 On ajoute environ 2 g de nickel de Raney i une solution agitée de 4, 98 g de 3- 3dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-thyl]-iH-indole-S-carbonitrile et 10, d'hypophosphite de sodium dans 100ml
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de pyridine, 50 ml d'eau et 50 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange ä environ 50Q pendant 6 heures en rajoutant périodiquement du nickel de Raney (5 x environ 2 g). Après refroidissement, on filtre le melange et on dilue le filtrat avec 1. 250 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 500 ml).
On lave les extraits organiques combinés avec de l'acide chlorhydrique (2N ; 2 x 500 ml), on sèche (MgSO4), on évapore sous vide et on effectue une distillation azeotrope avec du toluène (2 x 100 ml) pour obtenir l'aldéhyde du titre sous forme d'un solide (4, 6 g). On purifie un échantillon (0,53 g) par chromatographie (C) pour obtenir l'aldehyde du titre pur sous forme d'un solide (0, 49 g), p. f.
202-2030.
INTERMEDIAIRE 6
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On ajoute lentement une solution de 1, 6 ml de cyanométhylphosphonate de diéthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre à une suspension agitde
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de NaH (80 % ; 0, g) dans 40 ml de THF sous azote.
30Après 10 minutes, on ajoute a la solution limpide obtenue une solution de 1, 70 g de l'intermediaire 5 dans 40 ml de THF et on agite le melange à la temperature ordinaire pendant 19 heures. On soumet ensuite la solution A un partage entre 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N contenant 50 g de NaCl et de l'acetate d'éthyle (3 x 150 ml). On sèche les extraits organiques combinés (MgSO.) et on évapore à sec pour obtenir un solide (1, 53 g) que l'on purifie par chromatographie (E) pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide cristallin (1, 13 g), p. f. 232-2340.
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INTERMEDIAIRE 7 4-ss- acetonitril On ajoute 9, de 4, dimethylbutanamine une suspension agitée de 9, 2 g de [4- (diméthylamino)-butylidene]-hydrazino]-benzene-l'intermediaire 1 dans 200 ml d'eau désionisée à la temperature ordinaire sous azote, on ajoute 22 ml d'acide chlorhydrique 2 N (pH 2) et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 5 heures. On alcalinise la solution limpide avec
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200 ml de NaHCO.. aqueux A 8 et on extrait avec CECI %(3 x200 ml). On sèche les couches organiques (MgSO4) et on évapore pour obtenir le composé du titre sous forme d'une huile (15, 6 g). CCM (silice, B) : Rf = 0, 35.
INTERMEDIAIRE 8 Oxalate de 5-(cyanométhyl)-N,N-diméthyl-1H-indole-3dthanamine
On chauffe 15, 4 g de l'intermédiaire 7 sous reflux avec 108 g d'ester polyphosphate dans 200 ml de CHC13 avec agitation sous azote pendant 8 minutes. On verse le mélange sur de la glace, on ajoute 500 ml de NaHC03 aqueux à 8 % et, après 20 minutes d'agitation, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec CHC13 (3 x 400 ml).
On alcalinise de plus la couche aqueuse à pH 9 avec 200 ml de Na2C03 2 N, on ajoute du NaCl solide et on extrait le melange avec CHIC1- (3 x 400 ml). On sèche les couches organiques combinées (MgSO4) et on évapore pour obtenir une huile (40, 2 g).-
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On soumet l'huile à un partage entre 200 ml d'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 2 N (4 x 40 ml) ; on alcalinise les couches aqueuses (200 ml de NaOH 2 N
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et 20 ml de NaOH 5 N) et Qn extrait avec de l'acetate d'éthyle (4 x 100 ml). On lave les dernières couches organiques avec de l'eau salde, on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir une huile (9, 3 g).
La purification par chromatographie éclair (B et D) fournir une première récolte (1, 91 g) sous forme d'une huile et une seconde récolte (4, 0 g) également sous forme d'une huile. On dissout l'huile de la seconde récolte dans 10 ml de méthanol chaud et on ajoute 1, 59gd'acide oxalique dans du mdthanol chaud.
Par refroidissement, des cristaux déposent et après refroidissement dans la glace, on sépare les cristaux par filtration, on lave au methanol et on sèche pour obtenir le composé du
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titre (4, INTERMEDIAIRE 9 Dioxalate de N3, N"-dimethyl-lH-indole-3, 5-diéthanamine On soumet 3, de 1'intermédiaire 8 à un partage entre 100 ml de NaHC03 aqueux à 8 % et CH2C12 (3 x 80 ml), on sèche les couches organiques (MgSO.) et on évapore pour obtenir la base libre sous forme d'une huile (2, 41 g). On hydrogène l'huile à 400 et 4,8 bars sur 1,0 g d'alumine rhodiée à 5 % dans 200 ml d'ammoniac ethanolique à 7 % p/p pendant 15,5 h. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant pour obtenir une huile (2, 58 g).
On dissout une portion (t, 37 g) de l'huile dans 6 ml de méthanol et on ajoute 1, 12 g d'acide oxalique dans 2 ml de méthanol. L'addition de 80 ml d'ether anhydre fournit une gomme que l'on triture avec de l'ether anhydre pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (1, 79 g), p. f. 160-170Q (mousse).
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INTERMEDIAIRE 10 DichlorhydratedeN3, N3-diméthyl-1H-indole-3,5-di- dthanamine
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On hydrogène 2, de l'intermediaire 8 b 3, 8 sur du charbon palladid à 10 % (pate aqueuse
40 gà 50 % ; au départ 1, 2 g, puis addition de 2, 4 9 après 25 heures et de 1,2 g apyres 70 heures) dans 240 ml d'ethanol contenant 2, 4 ml d'acide chlorhydrique con- centré pendant 138 heures. On sdpare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant pour obtenir une mousse (2, 81 g) dont ou soumet un échantillon {environ 0,7 g) Ai un partage entre 100 ml de Na2CO3 aqueux saturé et de la butanone (3 x 70 ml).
On lave les couches organiques avec de l'eau salée, on seche (MgSO) et on évapore pour obtenir une huile (0, 57 g).
On purifie un échantillon (169 mg) de l'huile par chromatographie Eclair pour obtenir une huile (46 mg).
CCM (A) : Rf = 0, 35.
EXEMPLE 1
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Composé du 3- mdthane-sulfonamide de la créatinine, de l'acide et de 1'eau (1 (i) éthy On traite une solution de 1, diaire 3 dans 10 ml de pyridine h 5 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après 24 heures à la température ordinaire, on verse le melange sur 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 g de glace.
On recueille le solide obtenu et on purifie par chromato-
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graphie (F) pour obtenir le composd du titre sous forme d'une mousse (0, 45 g). CCM (C) : Rf = 0, 2.
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(ii) du N-ss- ethylj-methanesulfonamide de la crdatinine, de l'acide sulfurique et de 1'eau 1 : 1)
On traite une solution de 0, 29 g du produit du stade (i) dans 5 ml d'ethanol et 2 ml de tétrahydrofuranne avec 0, 2 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on évapore la solution à sec et on soumet le solide obtenu à un partage entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'une solution saturde de K2CO3.
On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), on sèche la couche organique (MgSO4) et on évapore pour obtenir une huile. On dissout celle-ci dans 20 ml d'un mélange chaud d'dthanol et d'eau (9/1) et on traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique
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(1/1 2 M du titre cristallise (0, 16 g), p.
RMN < $ (DO) comprend et CHCHNH et créatinine N-Me) ; 7, 2 (1H, et i7, 5-7, 7 (2H, m, indole-4 et indole-7).
EXEMPLE 2
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Composd du N- ethyT]-methanesulfonamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (i) N-C2- 5-yl-ethyl]-formamide, 1/4 H20 On porte à reflux pendant 48 heures une solu- tion de 0, 98 g du produit de l'Exemple 1 sous forme de la base libre dans 50 ml de formiate d'éthyle et 50 ml d'etha- nol. On évapore le solvant sous vide et on soumet le résidu
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à un partage entre 25 ml d'acide sulfurique t N et 50 tnl d'acetate d' thyl. On extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organi-
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ques combinés avec 25 ml d'eau salée, on sèche sur MaSO. et on évapore sous vide pour obtenir une huile. La purification par chromatographie sur colonne (C et F) fournit une mousse.
Par trituration avec de l'acetate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'un solide (0, 15 g), p. f. 89-91D.
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(ii) du indole-5-yl]-6thyL]-n) de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (2:2:2:1)
On ajoute goutte à goutte sous azote une solution de 0, 6 g du produit du stade (i) dans 200 ml de tetrahydrofuranne (THF) anhydre à une suspension agitde de 0, 7 g de LiAlH. dans 15 ml de THF anhydre. On porte le melange à reflux pendant 5 heures, on refroidit dans la glace et on décompose l'exces de réactif par addition
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ménagée d'eau à 10 % dans le THF. On ajoute 50 ml d'eau salée et 100 on sépare par filtration la matibre insoluble et on extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'acétate d'éthyle.
On lave les extraits organiques combinés avec 50 ml d'eau salée, on sèche (NaSOj et on évapore sous vide pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans un mélange chaud de
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24 ml d'ethanol et 3 ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1 ; 2 M; 0, 5 ml). La filtration du mélange refroidi fournit le composé du titre sous forme d'un solide (0, 37 g), p. f.222-224 .
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RMNS CHNHMe et CHCH, et créatinine N-Me).'
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(D20) comprend : 2, 6-3, 6 (17H, m, CHEXEMPLE 3 composé du N-[3-[3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yl]-propyl]-
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mdthanesulfonamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de (1) Hémisulfate de la 2- yl]-ethyl]-1H-iso-indole-1, 3- (2H)-dione
IleauOn hydrogène A la temperature ordinaire et sous pression, une solution de 0,95 g de l'intermédiaire 6 dans 550 ml de méthanol et 1,0 ml d'acide sulfurique sur du charbon palladié à 10 % préalablement réduit (pâte
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aqueuse la ne catalyseur vide N-D-ss-D' <
On agite dnergiquement A la température ordinaire pendant 24 heures un mélange de 4, 7 g du produit du stade (i), 1,0 ml de chlorure de mdthanesulfonyle,
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300 ml d'une solution à 8 % de NaHC03 et 250 ml d'acétate d'éthyle en rajoutant 1,0 ml de chlorure de méthanesulfonyle après 17 heures. On sépare le mélange (qui contient un solide insoluble) et on extrait de plus la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml).
On lave les extraits organiques combinés avec 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N, on sèche (MgS04) et on évapore pour obtenir une huile (0, 49 g) que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice (H). Lorsqu'on laisse les fractions appropriées reposer, le compose du titre cristallise rapidement sous forme d'un
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solide (0, 1
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g), p. f. 165-167".(iii) Composd du N-[3-[3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yl]propyl]-méthanesulfonamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (1 : 1 : 1 : 1)
On traite une solution de 0, 48 g du produit du stade (ii) dans 100 ml d'méthanol avec 1, 0 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux pendant 1 heure
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20 minutes.
Après refroidissement, on évapore la solution sous vide et on soumet à une distillation azéotrope avec de l'ethanol (2 x 50 ml) pour obtenir un solide que l'on soumet à un partage entre 100 ml d'une solution 2 N de Na2CO3 et de l'acétate d'éthyle (3#100 ml). On sèche les extraits organiques combinés (MgSO.) et on évapore à sec pour obtenir une huile que l'on dissout dans un mélange chaud de 64 ml d'ethanol et 8 ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1 : 1 2 K : 0, 56 ml). Par refroidissement, le sel du titre cristallise (0, 43 g), p. f. 212-2140.
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RMN MHSOMe, CHCH, et crdatinine N-Me) ; (4H, et 10, EXEMPLE 4 Composdu 2-ss- acétamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (10 (i) N- [2- -1]- -acétamide,
On refroidit au bain glacé une solution de 0, 3 g de l'intermediaire 4 dans 10 ml de pyridine et on traite goutte A goutte avec agitation avec 0, 3 ml d'anhydride acétique. On agite la solution à la température ordinaire pendant 1 heure, on dilue avec 15 ml d'eau et on agite pendant 15 minutes. On verse la solution
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obtenue dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on extrait
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avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml).
On lave les extraits combinés avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2 N, 50 ml de Na2C03 2 H, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide pour obtenir une mousse que l'on purifie par chromatographie (C) pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0, 125 g) ; p.f. 165-168 .
(ii) Composé du N-[2-[3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yl]- ethyl-acetamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique
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et de l'eau (10 : 12 : 11 : 20)On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution de 0, 5 g du produit du stade (. i) dans 100 ml d'méthanol contenant 1, 0 ml d'hydrate d'hydrazine, on évapore sous vide et on réévapore avec de l'ethanol (2 x 20 ml). On soumet le solide obtenu ä un partage
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entre 100 ml d'une solution 2 N de Na2C03 et del'acétate d'éthyle (2 x 100 ml).
On sèche les extraits organiques combinés (Na2SO4) et on évapore sous vide pour obtenir une huile que l'on dissout dans un mélange chaud de 16 ml d'ethanol et 2 ml d'eau et qu'on traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1 ? 2 M ; 0, 5 ml). Par refroidissement, le sel du titre cristallise (0, 3 g) ; p. f. 211-2140.
RMN # (D2 O) comprend 2, 95 (3H, s, NHCOMe) ; et 2, 7-3, 6 (11H, m, CH2 CH2 NHCO, CH2 CH2 NH2 et crdatinine N-Me).
EXEMPLE 5
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Oxalate de N-/]-\) - -5-Yl] -éthyl]-acétamide
On ajoute 0, 4 g de l'intermédiaire 10 ä la température ordinaire ä une solution agitée de 0, 5 ml de triethylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous azote et on poursuit l'agitation ä la température
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ordinaire pendant 5 minutes. On refroidit le mélange à 0 , on ajoute 0, 15 ml d'anhydride ascétique et on poursuit l'agitation pendant 4 heures entre 00 et 100. On soumet le mélange à un partage entre 65 ml d'une solu-
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tion saturée de de la butanone (3 x 50 ml) 2 3 on lave les couches organiques avec de l'eau salde, on sèche (MgSO.) et on évapore pour obtenir une huile (0, 64 g).
La purification par chromatographie eclair (B et D) fournit une huile (139 mg) que l'on dissout dans 2 ml de méthanol et que l'on combine avec un autre
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échantillon (57 mg) que l'on a préparé de facon semblable. On ajoute 77 mg d'acide oxalique dans 0, ml de méthanol. L'addition forme un préci-
5pité que l'on sépare par filtration, qu'on lave avec de l'ether anhydre et qu'on seche pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (205 mg), p. f. 85-930 (mousse).
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RMN 6 (DMSO) comprend 1, (BH, 7,98 (1H, t, CONH) et 10, 9 (1H, d, indole-1).
EXEMPLE 6
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Oxalate de N- 5-yl[-ethyl]-methanesulfonamide [2-D- [2- (dlmethylamino)-ethyl]-lH-indole-On ajoute 0, 905 g de l'intermediaire 10 à une solution agitée de 1,26 ml de triéthylamine dans 50 ml de CH2C12 anhydre 4 la temperature ordinaire sous azote et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 5 minutes. On ajoute 0,282 ml de chlorure de méthanesulfonyle en refroidissant ä 0"et on laisse le mélange se réchauffer A la température ordinaire avec agitation pendant 5 heures.
On verse le mélange dans 60 ml d'une solution 2 N de Na 2C03 et on extrait avec
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CH2C12 (3 x 50 ml) ; on sèche les couches organiques (MgSO4) et on évapore pour obtenir une gomme (0, 85 g)'.
La purification par chromatographie sur une colonne courte (B, D, I, J et K) fournit une huile (65 mg) que l'on dissout dans 1 ml de méthanol. On ajoute 25 mg d'acide oxalique dans 0, 5 ml de methanol. L'addition d'éther anhydre forme un précipité qu'on lave avec de l'ether anhydre et qu'on seche pour obtenir le sel du titre sous forme d'un solide (38 mg) ; p. f. 159-165Q (mousse).
RMN 6 (DMSO) comprend 2, 9-3, 0 (11H, m, NMe2 et
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); et SO 7, 15 et 10,
MeSO2NHCH:CHEXEMPLE 7 Oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-1H-indole- 5-yl] -éthyl]-benzamide
On ajoute 0, 53 ml de chlorure de benzoyle z une solution agitée de 0, 95 g de l'intermediaire 9 sous forme de la base libre et 0, 7 ml de triethylamine dans 40 ml de CH2Cl2 anhydre A la temperature ordinaire sous azote et on poursuit l'agitation ä la temperature ordinaire pendant 1 heure 40 minutes. On lave le mélange,
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avec 20 ml de NaHC03 laqueux 8 % et de l'eau on sèche (MgS04) et on évapore le solvant.
On combine l'huile obtenue (1, 47 g) avec une autre portion préparée de facon semblable et on purifie par chromatographie éclair (B et L) pour obtenir une mousse que l'on dissout dans 2 ml de méthanol et on ajoute une solution de 230 mg d'acide oxalique dans 1 ml de méthanol. L'addition de 80 ml d'éther anhydre forme un précipité qu'on lave à l'ether anhydre et qu'on seche pour obtenir le sel du titre sous forme d'un solide (0,873 g), p. f. 158-160 .
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I RMN 2) ; 2, CONHCHCH2) CONHCHt ) et indole-4) ; 8, 63 et 10, EXEMPLE 8 de N- [2- [3 0-1 H-indoleOxalate (DMSO5-yl]-éthyl]-benzènesulfonamide
On ajoute 0, 61 ml de chlorure de benzbnesulfonyle A une solution agitée de 0, 98 g de l'intermédiaire 9 sous forme de la base libre et 0, 72 ml de triethylamine dans 40 ml de CH-Cl anhydre à la température ordinaire sous azote et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 1 heure 40 minutes.
On lave le mélange avec 20 ml de NaHCO3 aqueux à 8 % et de l'eau (2# 20 ml), on sèche (MgSO.) et on évapore pour obtenir une mousse (0,98 g). On la combine avec un produit prepare de façon semblable et on purifie les échantillons combinés par chromatographie (M et N).
On dissout la mousse obtenue (0, 607 g) dans 2 ml de méthanol et on ajoute 154 mg d'acide oxalique dans 1 ml de méthanol. L'addition de 80 ml d'éther anhydre forme un précipité qu'on lave par décantation avec de l'ether anhydre, qu'on sépare par filtration et qu'on seche pour obtenir le sel du titre sous forme d'un solide (0,702 g), p.f. environ 80-90 (mousse).
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RMN S et SONHCHCH) ;.
2,95-3, 1 (6H,m,SO2NHCH2, CH2 et CH2 CH2 NMe2) ; 7, 37 (1H, s large, SO2 NH) ; 7,55-7,7 (4H, m, Ph (m et p) et indole-4) et 10,9 (1H, s, indole-1).
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EXEMPLE 9 (i) indole-2-Yl) -benzamide et de l'acétate d'éthyle (2/1)
On ajoute goutte a goutte une solution de 1, 72 ml de chlorure de thionyle dans 20 ml-de tdtrahydro- furanne anhydre sous azote à une solution agitée et glacée de 1, 41 g d'acide benzolque dans un melange de 8, 00 ml de triethylamine et 80 ml de tdtrahydrofuranne anhydre. On agite la solution dans la glace pendant 1 heure, on ajoute 2,13 g de l'intermediaire 4 et on poursuit l'agitation pendant 0,75 heure.
On soumet la suspension obtenue à un partage entre 250 ml de Na2C03 2 N et de l'acétate d'éthyle (2 x 250 ml). On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau (2 x 250 ml) et 250 ml de Na2C03 2 N, on sèche (Na,, SO.) et on concentre sous vide. On chromatographie (E) l'huile rdsiduelle (3, 1 g). On combine les fractions requises et on concentre sous vide pour obtenir le composé du titre sous forme d'une mousse (0, 92 g) p. f. 75-820.
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( du N--[) ethy-Q-benzamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (1
On agite A reflux pendant 3, 5 heures une solution de 0, 90 ml d'hydrate d'hydrazine et 0, 67 g du produit du stade (i) dans 25 ml d'ethanol puis on laisse refroidir. On concentre la suspension obtenue sous vide
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et on soumet le solide résiduel a un partage entre 50 ml de Na2C03 2 N et de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On sèche ensuite les extraits organiques combinés (Na.,, SO ) et on concentre sous vide. On dissout la gomme résiduelle (0, 47 g) dans un mélange chaud de 40 ml d'ethanol et
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5 ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'dcide sulfurique (1/1 ; 2 M ; 0, 76 ml).
On sépare. par filtration le solide qui cristallise par refroidissement, on lave successivement avec 27 ml d'un mélange 8/1 d'ethanol et d'eau et 10 ml d'éthanol et on sèche à 600 pendant 8 heures pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0, 60 g) ; p.f. 228-229,5 .
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RMN D20) : 3, 25 (9H, CH2CH2NH2 et créatinine NMe) et 7, indole-4 et indole-7).
EXEMPLE 10 < i yl)-dthyq-1 ]-ben yl > -6thy w comprendOn ajoute goutte & goutte sous azote une solution de 1,38 ml de chlorure de benzènesulfonyle dans 25 ml de diméthylformamide anhydre à une suspension glacée agitée de 2, 0 g de l'intermediaire 4 dans un mélange de 3,0 ml de triethylamine, 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 25 ml de dimdthylformamide anhydre et on poursuit l'agitation pendant 2,75 heures. On laisse la suspension reposer à la température ordinaire pendant une nuit et on la soumet à un partage entre 500 ml de Na2CO3 2 N et de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau (2 x 500 ml) et 500 ml de Na2C03 2 N, on seche (Na2S04) et on concentre sous vide.
On chromatographie (E) la mousse résiduelle (2, 41 g). On combine les fractions requises et on concentre sous vide pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0, 73 g) ; p. f.183-184 .
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(ii)ComposéduN-[2-[3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yl]-
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ethyfl-benzenesulfonamide, de la créatinine, de l'acide dthyll-benzbnesulfonamide, de la crdatininer de 1 'acide sulfurique et de l'eau (1:1:1:1)
On agite à reflux pendant 4,25 heures une suspension de 0, 60 g du produit du stade (i) et 0,75 ml d'hydrate d'hydrazine dans 30 ml d'éthanol. On évapore sous vide la suspension obtenue et on soumet le solide résiduel à un partage entre 2S ml de Na2CO 2 N et de l'acétate d'ethyle 13 x 25 ml). On sèche ensuite les extraits organiques combinés (NaSO.) et on concentre sous vide. On dissout la gomme résiduelle (0,46 g) dans, un mélange chaud de 36 ml d'ethanol et 4,5 ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique. d/1 ? 2 M ; 0, 68 ml).
On separe par filtration le solide qui cristallise par refroidissement, on lave avec un mélange d'éthanol et d'eau (8/1 ; 2 x 5 ml) et de l'ethanol (2 x 5 ml) puis on sèche sous vide à 60 pendant 6 heures pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0,48 g) ; p.f. 216-217,5 .
RMN d (DMSO) comprend : 2,78 (2H,t,SO2NHCH2CH2) ; 2,85-3,2 (9H,mWO2NHCH2, CH2CH2NH2 et créatinine N-Me) ; 7,2-7, 4
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(3H, indole-7 et S02NH) ; phdnyle et indole-4) et 10, 9 Les exemples suivants illustrent des formulations pharmaceutiques selon l'invention, contenant comme ingrédient actif le N-L2-LJ-l2-Cméthy1aminO) IH--indole-5-yl7thyi7-methane-sulfonatnide'' m, indole-2,D'autres composés de l'invention peuvent être formulés d'une manière similaire.
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COMPRIMES POUR ADMINISTRATION ORALE COMPRESSION DIRECTE
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<tb>
<tb> mg/comprimé
<tb> Principe <SEP> actif <SEP> 2,4
<tb> Hydrognophosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 95, <SEP> 10 <SEP>
<tb> B. <SEP> P. <SEP> *
<tb> Croscarmellose <SEP> sodium <SEP> USP <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> B.P.
<SEP> 0,50
<tb> Poids <SEP> de <SEP> compression <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
* d'un degré adapté à la compression directe
L'ingredient actif est tamisé avant utilisation. L'hydrogdnophosphate de calcium, le croscarmellose sodium et l'ingrédient actif sont pesés dans un sac propre en polyéthylène. Les poudres sont mélangées par agitation vigoureuse puis le stéarate de magnésium est pesé et ajouté au mélange qui est encore agité. Le melange est alors comprimé en utilisant une machine à comprimés Manesty F3 equipe de poinçons plats de 5, 5 mm à angles biseautes, en comprimés, en vue d'atteindre un poids de compression de 100 mg.
Les comprimés peuvent aussi etre préparés par toute méthode conventionnelle telle que la granulation par voie humide.
Des comprimés ayant une résistance différente peuvent être préparés en changeant le rapport du principe actif au lactose ou le poids de compression et en utilisant des poinçons convenables.
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Les comprimés peuvent être revetus d'un film en utilisant des matdriaux adaptés à la formation du film, tel que l'hydroxypropylcellulose, en utilisant des techniques standard.
Alternativement, les comprimés peuvent etre revêtus de sucre.
INJECTION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE
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<tb>
<tb> mg/ml
<tb> Principe <SEP> actif <SEP> 0,6 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> BP <SEP> comme <SEP> nécessaire
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection <SEP> BP <SEP> 1,0 <SEP> ml
<tb>
Le chlorure de sodium peut être additionné pour ajuster la tonicité de la solution et le pH peut être ajusté, en utilisant un acide ou une base, de façon à obtenir une stabilité optimale et/ou à faciliter la solution du principe actif. Alternativement, des sels tampons convenables peuvent être utilisés.
La solution est préparée, clarifiée et remplie dans des ampoules de taille appropride, scellées par fusion du verre. L'injection est stérilisée par chauffage dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables.
Alternativement, la solution peut être stérilisde par filtration et remplie dans des ampoules steriles sous des conditions aseptiques. La solution peut être stockée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz convenable.