JPH09512251A

JPH09512251A - 金属含有ステロイド模擬体およびその製造に有用なリガンド

Info

Publication number: JPH09512251A
Application number: JP7526470A
Authority: JP
Inventors: ラジャゴパラン，ラガバン
Original assignee: マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1994-04-08
Filing date: 1995-04-06
Publication date: 1997-12-09
Also published as: EP0754177A4; US5602236A; WO1995027701A1; EP0754177A1

Abstract

(57)【要約】金属含有ステロイド模擬錯体を提供する。また、ステロイド骨格構造に組み込んだ金属イオンを含有する組成物、およびそのような組成物の製造に有用なリガンドを提供する。金属イオンは、好ましくは、テクネチウム、レニウム、またはガリウムなどの放射性核種である。更に、診断および治療目的に金属錯体を使用する方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】金属含有ステロイド模擬体およびその製造に有用なリガンド発明の背景発明の分野本発明は、一般的には、ステロイドの骨格構造をまねた金属含有組成物に関し、より詳細には、選択した金属イオンを、ステロイド構造中の炭素原子が占有していた位置を占有させることにより、ステロイド骨格構造中の第３級（tertiary ）または第４級（quaternary）中心に組み込んだ組成物類に関し、これらは診断または治療目的で金属を標的部位に輸送するのに有用である。背景情報の説明選択した金属イオンを標的の生物学的部位に輸送する能力がある放射性医薬品の開発は、生物学および医学分野で多くの研究の焦点となっている。実際、開発されている放射性医薬品は、特異的部位を標的とする能力があるものであり、診断、放射線治療における、また疾患予知の道具としての使用が見い出されている。最近、腫瘍の診断、造影、および／または治療提供に放射性医薬品の使用が増大している。最近の研究では、胸癌および前立腺癌中に見いだされるような腫瘍細胞中のステロイド受容体が、腫瘍の状態や効果的な治療コースの選択に対する重要な予知情報を提供し得ることも示されている。Rayter,Ｚ.“Steroid Recept ors in breast cancer,”Br.J.Surg.(1991)，78巻，528-535頁，W.L.“Prognost icFactors,”Cancer Supplement(1992)，70巻，6号，1755-1764頁；Wilding,G. “The Importance of Steroed Hormones in Prostate Cancer”Cancer Surveys Volume 14:Growth Regulation by Nuclear Hormone Receptors,(1992)113-130頁。腫瘍細胞または他の生物学的組織上のステロイド受容体の存在を有利に探査できる放射性医薬品が入手できれば、当分野における発展と見なされるであろう。腫瘍または他の生物学的組織上のステロイド受容体が利用され得る方法の１つは、放射性標識した金属錯体を受容体に結合するステロイド分子に結合させるものである。様々なエフェクター分子、例えば、薬剤類、酵素類、ケモトキシン類、プローブ類、および同等物が、受容体特異的キャリアー分子、例えば、抗体またはペプチドをそれらに共有結合させることにより、生物学的部位へと標的輸送するために製造された。Halpern等、Diagnostic Imaging，1983，40；Hnatowich等、Science，1983，220，613。この研究法は、“外部二官能性”研究法と呼ばれ、いくつか成功例が見られる。しかしながら、キャリアーが低分子である場合、即ち、分子量約５００ダルトン以下である場合、しばしばエフェクター分子の結合がキャリアー分子の受容体結合能力を破壊することもまた分かっている。ステロイドは、代表的には分子量およそ４００ダルトンの分子量を有する低分子であり、放射性金属錯体とステロイドとの共有結合は、ステロイドが受容体に結合する能力を妨害することがある。そのため、ステロイドベースの放射性医薬品は、ステロイドの結合特性に反対の影響を与えないものであるべきである。更に、有効なステロイドベースの放射性医薬品は、ステロイド分子の相対的なサイズ、形状および構造を維持するべきである。その他は、ステロイドを模擬することを目的とする放射性核種錯体の製造を試みたものである。ChiおよびKatzenellenbogen，J.Am.Chem.Soc.(1993)115，7045 -7046頁には、テクネチウムおよびレニウムのヘテロ二量体ビス−二座配位子アミノチオール錯体が製造されており、それによるとステロイド分子のサイズおよび形状に非常良く似たものであるとのことである。しかしながら、ChiおよびKat zenellenbogenにより記載された錯体は、放射性核種を典型的なステロイド構造のペルヒドロシクロペンタノフェナントレン環系に組み込むものではない。このように、ChiおよびKatzenellenbogen研究法は、ある意味で、ステロイドまたは他の生体分子のサイズおよび形状に近い既知のリガンドを結合させることを試みたものであるが、生体分子の基本構造を鋳型として使用するものではない。生体分子模擬体を提供するために利用されているもう一つの研究は、“内部二官能性”研究法と呼ばれるものであり、選択したイオンを、得られた構造が元の分子と位相的に類似するような方法でキャリアー分子の分子骨格に直接組み込むものである。この研究法は、主に、抗体類、酵素類、および受容体類が多特異的であるという事実によるもので、催眠性アルカロイド模擬体を製造するのに使用されており、ここに参照して組み込んである、１９９１年１２月６日に出願された出願番号０７／８０４，８５２を有する本発明者の米国同時係属出願に記載している。しかしながら、これまで、ステロイドベースの放射性医薬品の製造に対する内部二官能性研究法の使用が、開示または提案されたことはない。それ故に、内部二官能性研究法により選択した金属イオンをステロイドの構造に組み込んでいる金属含有ステロイド模擬体およびかかるステロイド模擬体の製造に有用なリガンドを提供することが望まれている。発明の概要本発明は、ステロイド骨格構造に組み込んだ金属イオンを含んでなる組成物、およびかかる組成物の製造に有用なリガンドに関する。特に、ステロイド骨格構造の第３級または第４級中心の少なくとも１つに金属イオンを有し、さらにステロイド骨格構造中の金属イオンに隣接する位置に金属イオンに結合する能力のあるドナー原子を有するステロイド骨格構造、を含んでなる組成物を提供する。金属イオンは、好ましくは放射性イメージングまたは放射性療法に有用な放射性核種である。放射性核種は、得られた組成物がサイズ、形状、および分子位相の点で非修飾ステロイドと類似しており、かつステロイド分子の相対結合特性を保持するような方法でステロイド分子の分子骨格に直接組み込む。本発明は更に、放射性核種組成物の製造に有用な、構造：式中、Ｒ¹とＲ²は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカロイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は同一かまたは異なり、それぞれが水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ¹は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；さらにＹ¹は−ＳＨまたは−ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なり、それぞれＲ¹およびＲ³と同じ方法で定義される、を有するリガンド；または、構造：式中、Ｒ⁸とＲ⁹は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカロイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、およびＲ¹²は同一かまたは異なり、それぞれが水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ²は−ＳＨまたは−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴からなる群から選択され、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一かまたは異なり、それぞれＲ⁸およびＲ¹⁰と同じ方法で定義され；さらにＺ¹は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、および−Ｃ＝Ｏからなる群から選択される、を有するリガンドに関する。本発明はまた、構造：式中、Ｒ¹⁵とＲ¹⁶は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカロイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ¹⁷は水素、アルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は同一かまたは異なり、それぞれが水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ³は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；Ｙ³は−Ｓ−または−ＮＲ²⁰Ｒ²¹からなる群から選択され、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞれＲ¹⁵およびＲ¹⁸と同じ方法で定義され；さらにＭ¹はテクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、コバルト、銅、イットリウム、テルビウム、サマリウム、ホルミウム、ルテチウム、ガドリニウム、マンガン、および鉄からなる群から選択されるを有する、金属放射性核種錯体、または、構造：式中、Ｒ²²とＲ²³は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ²⁴およびＲ²⁵は水素、アルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ²⁶は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ⁴は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；Ｙ⁴は−ＳＨまたは−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸からなる群から選択され、Ｒ²⁷およびＲ²⁷は同一かまたは異なり、それぞれＲ²¹およびＲ²⁶と同じ方法で定義され；さらにＭ²はテクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、コバルト、銅、イットリウム、テルビウム、サマリウム、ホルミウム、ルテチウム、ガドリニウム、マンガン、および鉄からなる群から選択される、または、構造：式中、Ｒ²⁹とＲ³⁰は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ³¹およびＲ³²は水素、アルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ³³は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ⁵は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；Ｙ⁵は−ＳＨまたは−ＮＲ³⁴Ｒ³⁵からなる群から選択され、Ｒ³⁴およびＲ³⁵は同一かまたは異なり、それそれＲ²⁹およびＲ³²と同じ方法で定義され；Ｍ³はテクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、コバルト、銅、イットリウム、テルビウム、サマリウム、ホルミウム、ルテチウム、ガドリニウム、マンガン、および鉄からなる群から選択され、さらにＺ²が−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏからなる群から選択される、または、構造：式中、Ｒ³⁶とＲ³⁷は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ³⁸およびＲ³⁹は水素、アルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ⁴⁰は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ⁶は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；Ｙ⁶は−ＳＨまたは−ＮＲ⁴¹Ｒ⁴²からなる群から選択され、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は同一かまたは異なり、それぞれＲ³⁶およびＲ⁴⁰と同じ方法で定義され；Ｍ⁴はテクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、コバルト、銅、イットリウム、テルビウム、サマリウム、ホルミウム、ルテチウム、ガドリニウム、マンガン、および鉄からなる群から選択され、さらにＺ³が−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏからなる群から選択される、を有する放射性核種錯体に関する。本発明により、イメージング、診断または治療目的のために、薬理学的に許容され得るキャリアー中の本発明の放射性核種錯体組成物を個体に投与することにより用いる方法もまた提供される。診断的方法は、診断上有効量の放射性核種錯体を個体に投与することにより、それに関連する特定のステロイド受容体を有する生物学的組織の存在または不存在を検出することを可能にするものである。治療的方法は、個体に錯体を投与することにより、それに関連する特定のステロイド受容体を有する生物学的部位へ、治療量の放射性核種錯体の輸送を可能にするものである。本発明の様々な利点の中には、放射性核種−ステロイド錯体を利用して、ステロイド分子の分子位相をまねる放射性核種錯体；天然ステロイド分子と同様の仕方でステロイド受容体に結合する能力のある放射性核種錯体；細胞および核膜に浸透して、細胞の核においてステロイド受容体に結合することができるサイズのステロイドベースの放射性核種錯体；および放射性核種−ステロイド錯体を用いてステロイド受容体を含有する生物学的組織にイメージング法または治療法を提供することがある。本明細書に開示した本発明のその他のまたは更なる利点は、当業者には明らかであろう。例えば、この内部二官能性研究法を利用して、ステロイド骨格中のあらゆる部位にリン原子を配することができる。この場合、隣接原子は、炭素またはヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、または窒素のいずれかであり得る。図面の簡単な説明図１および２は、本発明のある化合物類を製造するのに使用され得る化学合成プロトコールを表す。好ましい実施態様の詳細な説明本発明によると、ステロイド骨格構造の四面体炭素中心の少なくとも１つは、隣接中心を金属イオンに結合して放射性核種錯体を提供できる適切なドナー原子で置き換えた場合に、金属イオンで置き換えることができることが分かった。このような錯体の合成では、金属イオンが四面体または四角錐構造をとることができる。この方法で、分子位相、サイズおよび結合特性においてステロイド構造をまねる放射性核種錯体を提供する。放射性核種−ステロイド模擬体の製造に有用なリガンドを提供して、適切な錯体形成条件下、適切な金属と錯体形成して、本発明の放射性核種−ステロイド模擬体組成物を形成することができることもまた判明した。このようにして、非修飾ステロイド分子と類似の分子位相、サイズ、および結合特性などの物理的および生物学的特性を有する、ステロイドのペルヒドロシクロペンタノフェナントレン環構造（ステロイド骨格構造）をまねた放射性核種錯体が提供される。本発明に従い製造した放射性核種は、放射性造影剤、放射線療法剤として、または疾患状態分析用の予知道具として、使用できる。ステロイド受容体がある腫瘍細胞、特に、胸癌および前立腺癌細胞で見いだされ、かつステロイド受容体の存在と癌との間にある関連が存在することが知られている。結果として、本発明の放射性核種ステロイド模擬体は、放射性造影剤、放射線療法における、またはそれに関連するステロイド受容体を有する腫瘍または他の生物学的組織の状態の予知を助けるものとして、特定の用途を見いだしている。ステロイドベースの放射性核種または“模擬体”は、天然ステロイド分子との構造の類似性および特異的結合が生じる可能性の増大のため、一層確実な結果を提供する可能性があると思われる。代表的なステロイド分子は、ペルヒドロシクロペンタノフェナントレン環構造からなり、脂肪族または芳香族ステロイドのいずれかであり得る。これらの一般的な構造は、以下“ステロイド骨格構造”と称し、下記に構造VIIおよびVIIIとしてそれぞれ例示説明する：ステロイド環構造に使用するのに採択される標準的な命名法および番号付け法を用いて、構造VIIの５、８、９、１４および１７位の炭素中心および構造VIII の８、９、１４および１７位の炭素中心を第３級中心とみなし、構造VIIの１０および１３位の炭素中心および構造VIIIの１３位の炭素中心を第４級中心とみなす。本発明の好ましい実施態様では、選択した金属イオンをステロイド構造の第３級または第４級中心に配置し、ドナー原子、即ち、金属イオンに結合する能力のあるヘテロ原子を炭素原子の代わりに金属イオンを配置した位置に隣接する炭素中心に配置する。ドナー原子は、好ましくは、チオール、アミド、カルボキシレート、またはアミン基を含有する。特に、選択した金属イオンの位置に近接するドナー原子は、テクネチウム、レニウム、およびガリウムのような金属イオンの原子価を満たすためにＮ₃ＳまたはＮ₂Ｓ₂キレート形成コアを与えるものである。金属イオンをステロイド骨格の第２級中心に組み込むことも可能であるが、第３級および第４級中心を利用するのが好ましい。好ましい実施態様では、本発明の放射性核種錯体は、下記略式構造（IX−XIX ）の１つを有する。式中、Ｍは金属イオンであり、Ｘ、Ｙ、およびＷは、金属イオンに結合し、放射性核種を形成する能力があるドナー原子である。勿論、その他の反応性部分またはリガンド類が、上記略式構造において金属イオンの原子価を満たし、安定な金属錯体を提供するために必要である場合もあること、および様々な側鎖が特定のステロイド構造に対するステロイド骨格の残りの炭素中心のいずれかに存在する場合もあることが、理解される。例えば、上記のステロイド模擬リガンドは４つのドナー原子を提供するものであり、また更なる部位を有する金属の場合では、これらが水、水酸化物、塩化物原子団、または他のリガンドで満たされていてもよい。ステロイド骨格構造に組み込まれた金属イオンは、治療、造影に、または疾患の予知に有用ないずれかの金属イオンであることができる。好ましくは、金属の放射性アイソトープを診断的イメージングおよび治療的施用に使用するが、非放射性金属イオンもＭＲＩおよびＸ線診断法に使用できる。診断用放射性医薬品の場合、有用な放射性核種金属は、Ｔc−９９m、Ｉn−１１１、Ｔl−２０１、Ｃo −５７、Ｃu−６７、Ｇa−６７、およびＲe−１８６などのガンマ放出核種であるが、これらの限定されない。有用な治療用放射性核種金属は、Ｙt−９０、Ｓr −８９、Ｓm−１５３、Ｈo−１６６、Ｒe−１８６、Ｒe−１８８、Ｐb−２１２およびＴb−１６１などのベータおよび／またはアルファ放出核種であるが、これらに限定されない。ＭＲＩおよび／またはＸ線造影剤に有用な診断用金属は、Ｇd、Ｍn、Ｆe、Ｄy、Ｂi、ＷおよびＰbであるが、これらに限定されない。放射性核種の一覧表は、本明細書に参照して組み込んである文献“Table of Isotope s”、第７版（LedererおよびShirley編、John Wiley and Sons,Inc.）に見ることができる。本発明の放射性核種の製造に有用なリガンド類は、放射性核種錯体に対する前駆体として製造されるものであり、有用な組成物である。このリガンドは、放射性核種錯体の製造に有用であり、その場合典型的にはリガンドは商業用途の放射性核種とは別に提供される。それ故に、本発明のリガンド類は、放射性核種錯体を製造するキットの成分として有用である。放射性核種含有溶液は、放射性核種ジェネレーターから既知の方法で得ることができる。例えば、テクネチウム錯体を形成する場合、過テクネテート溶液は、テクネチウムジェネレーターから既知の方法で得ることができる。その場合、放射性核種錯体形成反応は、適当な反応条件下で起こる。例えば、テクネチウム９９m錯体形成反応は、テクネチウム錯体形成温度、例えば、２０℃ないし約１００℃で１０分ないし数時間で起こる。一般に、放射性核種錯体形成量以上の過剰の適切なリガンドを使用する。そうして、本発明により、下記構造のリガンドを提供する：（I、II、ＸＸV−ＸＸVII ）上記リガンドを選択した金属と錯体形成させて、上記した構造IＸ−ＸIＸの１つを有する放射性核種錯体を生成させる。放射性核種錯体のフォーメーションは、当業者にはよく知られている。２つの例示的なＮ₂Ｓ₂およびＮ₃Ｓ金属ベースのステロイド模擬体の合成の略図は、図１および２にそれぞれ示している。出発物質、即ち、化合物１、３、６および８は、標準的な官能基トランスフォーメーションにより商業的に入手できる化学品、即ち、３−メトキシフェネチルアミン、３−ヒドロキシフェニルアニン、２,３−ジメルカプトプロパノール、およびメルカプトエチルアミンから製造できる。ジヒドロイソキノリン誘導体２または７の製造は、既知のビシュラー−ナピエラルスキィ反応（T.R.Govindachari等、Organic Reactions,６巻）により行う。別法として、テトラヒドロイソキノリン誘導体類は、適切なβ−フェネチルアミン誘導体およびアルデヒドを用いてピクテット−スペングラー法により製造できる。この合成のキイ工程は、臭化物２または７を用いるアミン３または８のアルキル化である。続く工程は、定形かつ標準的な官能基トランスフォーメーションである。構造Ｉを有するリガンドの好ましい実施態様では、Ｒ¹は−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ²は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ³は−ＣＨ₃であり；Ｒ⁴は− ＣＨ₂ＳＨであり；Ｒ⁵は−Ｈであり；Ｘ¹は−ＣＨ₂または−Ｃ＝Ｏであり；Ｙ¹ は−ＳＨまたは−ＮＨＣＯＣＨ₃である。構造IIを有するリガンドの好ましい実施態様では、Ｒ⁸は−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ⁹は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃ であり；Ｒ¹⁰は−ＣＨ₃であり；Ｒ¹¹は−ＣＨ₂ＳＨであり；Ｒ¹²は−Ｈであり；Ｘ²は−ＣＨ₂または−Ｃ＝Ｏであり；Ｙ²は−ＳＨまたは−ＮＨＣＯＣＨ₃であり；Ｚ¹は−ＣＨＯＨまたは−Ｃ＝Ｏである。構造IIIの金属錯体の好ましい実施態様では、Ｒ¹⁵は−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ¹⁷は−ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁸は−ＣＨ₂Ｓ^-であり；Ｒ¹⁹は−Ｈであり；Ｘ³ は−ＣＨ₂または−Ｃ＝Ｏであり；Ｙ³は−Ｓ^-または−ＮＣＯＣＨ₃である。構造 IVを有する金属錯体の好ましい実施態様では、Ｒ²²は−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ²³は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ²⁴は−ＣＨ₃であり；Ｒ²⁵およびＲ²⁶は−Ｈであり；Ｘ⁴は−ＣＨ₂Ｓ^-であり；Ｙ⁴は−Ｓ^-または−ＮＣＯＣＨ₃である。構造Ｖを有する金属錯体の好ましい実施態様では、Ｒ²⁹は−ＯＨまたは− ＯＣＨ₃であり；Ｒ³⁰は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ³¹は−ＣＨ₃であり；Ｒ³²は−ＣＨ₂Ｓ^-であり；Ｒ³³は−Ｈであり；Ｘ⁵は−ＣＨ₂または−Ｃ＝Ｏであり；Ｙ⁵は−Ｓ^-または−ＮＣＯＣＨ₃であり；Ｚ²は−ＣＨＯＨまたは−Ｃ＝Ｏである。構造VIを有する金属錯体の好ましい実施態様は、Ｒ³⁶は−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ³⁷は−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ³⁸は−ＣＨ₃であり；Ｒ³ ⁹ およびＲ⁴⁰は−Ｈであり；Ｘ⁶は−ＣＨ₂Ｓ^-であり；Ｙ⁶は−Ｓ^-または−ＮＣＯＣＨ³であり；Ｚ³は−ＣＨＯＨまたは−Ｃ＝Ｏである。リガンドの標識は、保護基をそのままにしておいても達成できる。チオケタール類およびヘミチオケタール類は、水銀または銀などの重金属イオンを用いると酸性条件下で開裂することが知られている（T.Greene，Protective Groups in O rganic Synthesis，J.Wiley：New York，1991）。Ｓ−テトラヒドロピラニル（Ｓ−ＴＨＰ）基含有Ｎ₃Ｓリガンドは、保護基を先に除去せずともＴcおよびＲe で能率良く標識される（Srinivasan等、米国特許第5,021,556号）。Ｓ−ＴＨＰ基は、中性および穏やかなアルカリ性条件下で効率的に除去されることもまた示されている。そのため、保護したリガンド７および１３は、保護基を先に除去せずとも使用できる。２つの特に有用なステロイド模擬体は、ステロイド類コルチゾンとエステラジオールをまねるものである。本明細書に記載した方法に従い製造した場合、下記構造ＸＸVIIIおよびＸＸIＸは、コルチゾンおよびエストラジオール模擬体として働く２つの放射性核種錯体の構造を表すものである。実用には、本発明の放射性核種錯体は、診断かつ治療目的に使用することができる。診断法を用いて、個体内の標的部位の存在または不存在を検出することができる。この方法は、金属または酸化金属が放射性核種であり、かつステロイド模擬体がその標的部位上のステロイド受容体に結合する能力がある上記放射性核種錯体の１つを診断上有効用量、個体に投与する工程からなる。この工程の後に個体中の放射性核種の生体分布を検出して、宿主中の標的部位の存在または不存在を測定する工程が続く。本発明に従う診断剤の量は、満足のいく影像を提供するのに十分であるべきである。例えば、水性溶液を使用する場合、その投与量は、一般に、約１から約５０mＣiであり、より好ましくは約１０から約３０mＣiである。診断剤は、患者の体内に、約１ないし３時間、ただし、より長い期間およびより短い期間のいずれも許容できる、留どまるように投与するべきである。従って、水性溶液１ないし１０mlを含有する便利なアンプルを製造できる。勿論、診断目的の場合の正確な用量は、使用した特定の放射性核種錯体およびその対応する受容体に対する新和製によって変わる。診断剤は、静脈内および腫瘍内投与を含む様々な手段で投与できる。好ましい放射性核種は、Ｔc−９９mおよびＲe−１８６である。治療法を用いて、個体内の標的部位に放射性核種錯体を輸送することができる。この方法は、金属がアルファまたはベータ放出金属または酸化金属であり、かつ模擬体が標的部位に結合する能力がある上記放射性核種錯体の上記１つを治療上有効用量、個体に投与する工程からなる。治療上有効用量は、一般に、約２０ mＣiから約３００mＣiである。当業者ならば、上記投与量に関する記述を考慮して、正確な用量を決定できる。好ましい放射性核種はＲe-１８６、Ｒe-１８８、Ｃu−６７、Ｒh−１０５、Ａu−１９８、Ａu−１９９、およびＢi−２１２である。下記実施例は、本発明の好ましい実施態様を記載するものである。請求の範囲内の他の実施態様は、本明細書に記載した本発明の説明および実施例を考慮すれば当業者には明らかであろう。詳細な説明は実施例と共に単なる例示説明であり、発明の範囲および精神は、これらの実施例の後にある請求の範囲により示されていることを意図している。実施例１本実施例は構造：を有するリガンドの合成および製造を例示説明する。この合成は、図１に概略を示している。１,２−ジクロロエタン（２０ml）中、３−ブロモ−Ｎ−[β−(３−メトキシ)フェネチル]プロピオンアミド（３.３g 、１０ミリモル）および酸塩化リン（１.７g、１１ミリモル）の混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を冷まし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）で処理し、周辺温度で３０分間撹拌した。有機層を分離、乾燥(ＭgＳＯ₄)、濾過し、濾液を減圧下で乾固させた。残渣をシリカゲル（１００g）のクロマトグラフィーにより精製した。クロロホルムで溶出し、所望の臭化物１を淡赤黄色のゴム状物として得た。乾燥グリム（２５ml）中、臭化物１(３.２g、１０ミリモル)、アミン３（１. ０g、１０ミリモル）、微細に砕いた無水炭酸カリウム(１.５g、１１ミリモル) 、およびヨウ化ナトリウム（０.３g、２ミリモル）の混合物を還流下で４時間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で乾固させる。次いで、残渣をシリカゲル（１５０g）のクロマトグラフィーにかけ、チオケタール４を得る。エタノール（２０ml）中、チオケタールーイミン（４.０g、１０ミリモル）の溶液をホウ化水素ナトリウム（０.４g、１１ミリモル）で処理し、周辺温度で１２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン（３×２５ml）で抽出する。次いで、集め合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）および濾過し、濾液を減圧下で乾固させる。次いで、残渣をシリカゲル（１５０g）のクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物５を得る。メタノール（２５ml）中テトラヒドロイソキノリン５（３.３g、１０ミリモル）と塩化水銀（２.９g、１１ミリモル）の混合物を周辺温度で２時間撹拌する。その後、Ｈ₂Ｓガスをその溶液に１５分間通気すると硫化水銀が沈澱する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で乾固させて、ジチオールＸＸIIを得る。ジチオールの空気感受性のため、この物質は直ちに使用するのが好ましい。実施例２本実施例は、実施例１に記載の構造ＸＸIIを有するリガンドからのＴc−９９m ベースのステロイド模擬体の製造を例示説明する。この放射性核種錯体の形成は、図１にも示している。リガンドＸＸII（１mg）、０.０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.１ml）、およびエタノール（０.９ml）の混合物を酒石酸テクネチウム溶液（０.２ml）で処理する。混合物全体を１００℃で１５分間加熱する。反応混合物を周辺温度まで冷まし、得られた混合物を逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣにより精製して、ＭがＴcである所望の錯体ＸＸIIIを得る。実施例３本実施例は、実施例１に記載の構造ＸＸIIを有するリガンドからのレニウム− １８６ベースのステロイド模擬体の製造を例示説明する。リガンド（２００Ｍg）、クエン酸（５０Ｍg）、塩化スズ（２０Ｍg）、および過レニウム酸ナトリウム溶液（０.５ml）の混合物を１００℃で１５分間加熱する。反応混合物を周辺温度まで冷まし、得られた溶液を逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣにより精製して、ＭがＲeである所望のレニウム錯体ＸＸIIIを得る。実施例４本実施例は、構造：を有するリガンドの合成および製造を例示説明する。このリガンドの合成は、図２に概略を示してある。１,２−ジクロロエタン（２０ml）中、３−ブロモ−Ｎ[１−(３−メトキシ)− ２−(カルボメトキシ)フェネチル]プロピオンアミド６（３.９g、１０ミリモル）と三塩化リン（１.７g、１１ミリモル）の混合物を還流下で６時間加熱する。反応混合物を冷まし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）で処理し、周辺温度で３０分間撹拌する。有機層を分離、乾燥（ＭgＳＯ⁴）、濾過し、濾液を減圧下で乾固させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の臭化物７を得る。乾燥グリム（２５ml）中、臭化物７（３.３g、１０ミリモル）、アミン８（１ .８g、１１ミリモル）、微細に砕いた無水炭酸カリウム（１.５g、１１ミリモル）、およびヨウ化ナトリウム（１０.３g、２ミリモル）の混合物を減圧下で４時間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で乾固させる。残渣をシリカゲル（１５０g）のクロマトグラフィーにより精製し、チオケタール９を得る。エタノール（２０ml）中、チオエーテル−イミン９（４.２g、１０ミリモル）の溶液をホウ化水素ナトリウム（０.４g、１１ミリモル）で処理し、周辺温度で１２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン（３×２５ml）で抽出する。次いで、集め合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）、濾過し、濾液を減圧下で乾固させる。残渣をシリカゲル（１５０g）のクロマトグラフィーにより精製し、構造１０を有する所望のＳ−保護化リガンドを得る。これは標識（金属錯体形成）操作中に除去されることが多いのでＴＨＰ基を脱保護する必要はない。実施例５本実施例は、実施例４に記載の構造１０を有するリガンドからのＴc−９９mベースのステロイド模擬体の製造を例示説明する。この合成は、図２にも概略を示してある。エタノール（０.７ml）中リガンド１０（１mg）の溶液をｐＨ６の酢酸緩衝液０.３mlおよび酒石酸テクネチウム溶液０.２mlで処理した。混合物全体を不活性雰囲気下で１５分間加熱し、周辺温度まで冷まし、逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣにより精製してＭがＴcである所望の錯体ＸＸIVを得る。実施例６本実施例は、実施例４に記載の構造１０を有するリガンドからのレニウム−１８６ベースのステロイド模擬体の製造を例示説明する。リガンド１０（２００Ｍg）、クエン酸（５０Ｍg）、塩化スズ（２０Ｍg）および過テクネチウム酸ナトリウム溶液（０.５ml）の混合物を不活性雰囲気下１５分間加熱し、周辺温度まで冷まし、逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣにより精製してＭがＲeである所望の錯体ＸＸIVを得る。実施例７本実施例は、金属イオンをステロイド骨格構造の９、８、および１３位に配置するステロイドベースの放射性核種錯体の製造に有用なリガンドを合成できるプロトコールを例示説明する。上記の構造ＸＶ、ＸVI、およびＸVIIを有する放射性核種錯体を製造するためのリガンドは、構造ＸＸV、ＸＸVI、およびＸＸVIIとして下記に示す。これらのリガンドは、それぞれの放射性核種錯体のレトロ合成分析により決定されるキイ中間体の組み立てにより、下記に示したようにして製造できる。レトロ合成的に誘導したフラグメントは全て、容易に入手できるかまたは既知の出発物質から製造でき、既知の反応および反応条件を用いて結合させて所望のリガンドを得ることができる。構造ＸＸVを有するリガンドの製造では、リガンドのレトロ合成フラグメントとして誘導した下記化合物を製造し、結合させてそのリガンドを得ることができる。例えば、化合物１１は２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジンから製造でき、また化合物１３は２−シクロペンタノンカルボン酸メチルから製造でき、このとき、Ｒは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカロイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分は、１ないし１０炭素原子を含有する。金属が８位にあるように金属イオンと錯体形成できるリガンドの製造は、構造ＸＸVIを有するリガンドの合成を必要とする。リガンドのレトロ合成分析により、下記に示した３つのフラグメントを得る。化合物１４は、３−メトキシベンズアミドから製造でき、化合物１５はＲが上記定義の通りであるプロリンから製造できる。金属イオンが１３位にある放射性核種錯体の製造に有用なリガンドの製造は、構造ＸＸVIIを有するリガンドの合成を必要とする。このリガンドのレトロ合成分析により、２つのフラグメントを得、そのうち１６は、商業的に入手できる（Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトン）。化合物１７は、１−シアノ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレンから製造できる（S.Amin等、1981，J.0r g.Chem.46，2394）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｆ 5/00 9450−4ＨＣ０７Ｆ 13/00 Ｚ 13/00 9450−4ＨＡ 9450−4Ｈ 15/00 Ａ 15/00 9450−4Ｈ 15/02 15/02 9450−4Ｈ 15/06 15/06 7433−4ＣＣ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 8615−4ＣＡ６１Ｋ 43/00 9454−4Ｃ 49/02 Ａ

Claims

【特許請求の範囲】１．ステロイド骨格構造の第３級または第４級中心の１つに金属イオンを有し、さらにステロイド骨格構造中の金属イオンに隣接する位置に金属イオンに結合する能力のあるドナー原子を有するステロイド骨格構造、を含んでなる組成物。２．金属イオンが放射性核種である、請求の範囲第１項記載の組成物。３．金属イオンがテクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、コバルト、銅、イットリウム、テルビウム、サマリウム、ホルミウム、ルテチウム、ガドリニウム、マンガン、および鉄からなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の組成物。４．少なくとも３つのドナー原子がステロイド骨格構造中に存在する、請求の範囲第１項記載の組成物。５．ドナー原子が窒素および硫黄からなる群から選択される、請求の範囲第４項記載の組成物。６．構造：式中、Ｒ¹とＲ²は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカロイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵は同一かまたは異なり、それぞれが水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ¹は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；さらにＹ¹は−ＳＨまたは−ＮＲ⁶Ｒ⁷からなる群から選択され、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なり、それそれＲ¹およびＲ³と同じ方法で定義される、を有する、組成物。７．Ｒ¹が−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ²が−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ³が−ＣＨ₃であり；Ｒ⁴が−ＣＨ₂ＳＨであり；Ｒ⁵が−Ｈであり；Ｘ¹が−ＣＨ₂または−Ｃ＝Ｏであり；Ｙ¹が−ＳＨまたは−ＮＨＣＯＣＨ₃である、請求の範囲第６項記載の組成物。８．構造：式中、Ｒ⁸とＲ⁹は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカロイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、およびＲ¹²は同一かまたは異なり、それぞれが水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ²は−ＳＨまたは−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴からなる群から選択され、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は同一かまたは異なり、それぞれＲ⁸およびＲ¹⁰と同じ方法で定義され；さらにＺ¹は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、および−Ｃ＝Ｏからなる群から選択される、を有する、組成物。９．Ｒ⁸が−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ⁹が−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ¹⁰が−ＣＨ₃であり；Ｒ¹¹が−ＣＨ₂ＳＨであり；Ｒ¹²が−Ｈであり；Ｘ²が −ＣＨ₂または−Ｃ＝Ｏであり；Ｙ²が−ＳＨまたは−ＮＨＣＯＣＨ₃であり；Ｚ¹ が−ＣＨＯＨまたは−Ｃ＝Ｏである、請求の範囲第８項記載の組成物。 10．構造：式中、Ｒ¹⁵とＲ¹⁶は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカロイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ¹⁷は水素、アルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は同一かまたは異なり、それぞれが水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ³は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；Ｙ³は−Ｓ−または−ＮＲ²⁰Ｒ²¹からなる群から選択され、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞれＲ¹⁵およびＲ¹⁸と同じ方法で定義され；さらにＭ¹はテクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、コバルト、銅、イットリウム、テルビウム、サマリウム、ホルミウム、ルテチウム、ガドリニウム、マンガン、および鉄からなる群から選択されるを有する、組成物。 11．金属イオンが放射性核種である、請求の範囲第１０項記載の組成物。 12．Ｒ¹⁵が−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ¹⁶が−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ¹⁷が−ＣＨ₃であり；Ｒ¹⁸が−ＣＨ₂Ｓ−であり；Ｒ¹⁹が−Ｈであり；Ｘ³ が−ＣＨ₂または−Ｃ＝Ｏであり；Ｙ³が−Ｓ^-または−ＮＣＯＣＨ₃である、請求の範囲第１１項記載の組成物。 13．構造：式中、Ｒ²²とＲ²³は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ²⁴およびＲ²⁵は水素、アルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ²⁶は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ⁴は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；Ｙ⁴は−ＳＨまたは−ＮＲ²⁷Ｒ²⁸からなる群から選択され、Ｒ²⁷およびＲ²⁷は同一かまたは異なり、それぞれＲ²¹およびＲ²⁶と同じ方法で定義され；さらにＭ²はテクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、コバルト、銅、イットリウム、テルビウム、サマリウム、ホルミウム、ルテチウム、ガドリニウム、マンガン、および鉄からなる群から選択されるを有する、組成物。 14．金属イオンが放射性核種である、請求の範囲第１３項記載の方法。 15．Ｒ²²が−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ²³が−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ²⁴が−ＣＨ₃であり；Ｒ²⁵およびＲ²⁶が−Ｈであり；Ｘ⁴が−ＣＨ₂Ｓ−であり；Ｙ⁴が−Ｓ^-または−ＮＣＯＣＨ₃である、請求の範囲第１４項記載の組成物。 16．構造：式中、Ｒ²⁹とＲ³⁰は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ³¹およびＲ³²は水素、アルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ³³は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ⁵は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；Ｙ⁵は−ＳＨまたは−ＮＲ³⁴Ｒ³⁵からなる群から選択され、Ｒ³⁴およびＲ³⁵は同一かまたは異なり、それぞれＲ²⁹およびＲ³²と同じ方法で定義され；Ｍ³はテクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、コバルト、銅、イットリウム、テルビウム、サマリウム、ホルミウム、ルテチウム、ガドリニウム、マンガン、および鉄からなる群から選択され、さらにＺ²が−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏからなる群から選択される、を有する、組成物。 17．金属イオンが放射性核種である、請求の範囲第１６項記載の方法。 18．Ｒ²⁹が−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ³⁰が−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ³¹が−ＣＨ₃であり；Ｒ³²が−ＣＨ₂Ｓ^-であり；Ｒ³³が−Ｈであり；Ｘ⁵が −ＣＨ₂または−Ｃ＝Ｏであり；Ｙ⁵が−Ｓ^-または−ＮＣＯＣＨ₃であり；Ｚ²が −ＣＨＯＨまたは−Ｃ＝Ｏである、請求の範囲第１７項記載の組成物。 19．構造：式中、Ｒ³⁶とＲ³⁷は同一かまたは異なり、それぞれが水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アリール、アルカリール、アルカロイル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルカリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびカルバモイルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から１０炭素原子を含有し；Ｒ³⁸およびＲ³⁹は水素、アルキル、アリール、アルカリール、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒ⁴⁰は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、またはメルカプトアルキルからなる群から選択され、炭素含有部分が１から６炭素原子を含有し；Ｘ⁶は−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨＣＯ₂Ｈからなる群から選択され；Ｙ⁶は−ＳＨまたは−ＮＲ⁴¹Ｒ⁴²からなる群から選択され、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は同一かまたは異なり、それぞれＲ³⁶およびＲ⁴⁰と同じ方法で定義され；Ｍ⁴はテクネチウム、レニウム、インジウム、ガリウム、コバルト、銅、イットリウム、テルビウム、サマリウム、ホルミウム、ルテチウム、ガドリニウム、マンガン、および鉄からなる群から選択され、さらにＺ³が−ＣＨ₂、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｏからなる群から選択される、を有する、組成物。 20．金属イオンが放射性核種である、請求の範囲第１９項記載の方法。 21．Ｒ³⁶が−ＯＨまたは−ＯＣＨ₃であり；Ｒ³⁷が−Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ³⁸が−ＣＨ₃であり；Ｒ³⁹およびＲ⁴⁰が−Ｈであり；Ｘ⁶が−ＣＨ₂Ｓ^-であり；Ｙ⁶が−Ｓ^-または−ＮＣＯＣＨ₃であり；Ｚ³が−ＣＨＯＨまたは−Ｃ＝Ｏである、請求の範囲第２０項記載の組成物。 22．ステロイド骨格構造の第３級または第４級中心の１つに金属イオンを有し、さらにステロイド骨格構造中の金属イオンに近接する位置に金属イオンに結合する能力のあるドナー原子を有するステロイド骨格構造、を含んでなる組成物の診断上有効量を個体に投与し；さらにその個体中の該組成物の存在または不存在を検出する、ことからなる、ステロイド受容体の存在または不存在について生物学的部位を診断する方法。 23．ステロイド骨格構造の第３級または第４級中心の１つに金属放射性核種イオンを有し、さらにステロイド骨格構造中の金属イオンに近接する位置に金属放射性核種イオンに結合する能力のあるドナー原子を有するステロイド骨格構造、を含んでなる組成物の治療上有効量を個体に投与する、ことからなる、個体中のステロイド受容体を含有する生物学的部位に放射性核種錯体を輸送する方法。